JP2000178248A - 免疫賦活活性を有する化合物 - Google Patents

免疫賦活活性を有する化合物

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JP2000178248A
JP2000178248A JP10354863A JP35486398A JP2000178248A JP 2000178248 A JP2000178248 A JP 2000178248A JP 10354863 A JP10354863 A JP 10354863A JP 35486398 A JP35486398 A JP 35486398A JP 2000178248 A JP2000178248 A JP 2000178248A
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Atsushi Hagiwara
篤 萩原
Hisashi Shinkai
久 新海
Koji Inagaki
浩二 稲垣
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Japan Tobacco Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ1は芳香族炭化水素基、シクロアルキル基、
飽和又は芳香族ヘテロ環基、芳香族縮合ヘテロ環基を表
し、Ｒ2はＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基
又は水酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換され
たフェニル基；又は１乃至３個のトリフルオロメチル基
で置換されてもよい２−ベンゾチアゾリル基を表し、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１乃
至４のアルキル基を表し、Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立に酸
素原子又は硫黄原子を表し、ｍ、ｎはそれぞれ同一又は
異なって０又は１を表す。〕で示される化合物、その塩
又はその溶媒和物若しくはそのプロドラッグ。 【効果】 免疫賦活剤、特に抗ウイルス剤をはじめとす
る感染症治療剤、抗腫瘍剤、免疫不全症治療剤、自己免
疫疾患治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、免疫賦活作用を有
する新規化合物、及びそれら化合物を含有してなる、免
疫賦活剤、より具体的には抗ウイルス剤等の感染症治療
剤、抗腫瘍剤として有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】免疫系は、自然免疫系と獲得免疫系に分
けられる。自然免疫系では、病原体等の異物が体内に侵
入した場合、好中球、単球、マクロファージ等がこれを
攻撃して対応する。一方、獲得免疫系は、これら自然免
疫系が破られた場合に始動する免疫系である。後者の免
疫系においては、病原体等の異物を特異的に認識する能
力を持つリンパ球が主役である。これらリンパ球は基本
的にＴ細胞とＢ細胞に分類される。Ｂ細胞は、様々な抗
原に結合する抗体を産生し、病原体を攻撃する。Ｔ細胞
はいくつかのタイプに別れて様々な働きを分担してい
る。ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ）は、マクロファージ等の食
細胞から抗原提示を受けて抗体産生細胞であるＢ細胞の
分化や抗体産生能を増強する。また、細胞障害性Ｔ細胞
（cytotoxicT cells；ＣＴＬ）は、自己の細胞がウイル
ス等に感染した場合にそれを直接破壊し、サプレッサー
Ｔ細胞（suppressor T cells）は、免疫反応を抑制、終
焉させる。
【０００３】免疫応答は、マクロファージや樹状細胞等
の抗原提示細胞（ＡＰＣ）により提示された抗原をヘル
パーＴ細胞が認識することによって開始される。抗原提
示を受けたヘルパーＴ細胞はＴｈ１又はＴｈ２に分化す
る。このうち、Ｔｈ１は主にＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、Ｔ
ＮＦ−β（リンホトキシン；ＬＴ）などのサイトカイン
を産生することによって、細胞性免疫を調節し、一方、
Ｔｈ２はＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０な
どを産生することによって体液性免疫や即時型アレルギ
ーを抑制する。これらサイトカインの中でも、ＩＬ−２
は、Ｔ細胞増殖、Ｂ細胞増殖、抗体産生増強、ＮＫ細胞
の活性増強等の作用を有し、免疫機構において極めて重
要な役割を演じている。
【０００４】代表的な免疫系サイトカインであるＩＬ−
２は、抗原刺激あるいはコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ
Ａ）、ファイトヘマグルチニン（ＰＨＡ）などのマイト
ジェン刺激を受けた活性化Ｔ細胞から分泌される。マイ
トジェン刺激を与えた場合、ＣＤ４+Ｔ細胞（ヘルパー
Ｔ細胞）とＣＤ８+Ｔ細胞とが同じようにＩＬ−２を産
生するが、同種抗原で刺激した場合（混合リンパ球培
養；ＭＣＬ）には、ＣＤ４+Ｔ細胞のみがＩＬ−２を産
生する。このようにヒトでは、ＣＤ４+Ｔ細胞だけでな
く、ＣＤ８+Ｔ細胞にもＩＬ-２産生能があり、いずれの
サブセットも適当な刺激によって活性化されるとＩＬ-
２を産生する。ヒトのＮＫ細胞と考えられているlarge
granular lymphocytes（ＬＧＬ）もＰＨＡなどのマイト
ジェン刺激を受けることによってＩＬ−２を産生するこ
とが知られている（J. Immunol., 131, 305-310, 198
3)。また、正常なＴ細胞以外にもヒトＴリンパ腫由来の
ジャーカット（Jurkat）細胞や、ヒト急性白血病細胞株
などの腫瘍性のＴ細胞もＩＬ−２を産生する。
【０００５】Ｔ細胞によるＩＬ−２産生のメカニズム
は、次の通りである。Ｔ細胞の活性化には、抗原特異的
なＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）からの第１シグナルとコ
スティミュラトリー（costimulatory）分子間の相互作
用によって伝達される抗原特異的な第２の補助シグナル
（コスティミュラトリーシグナル）が必要であるといわ
れている。抗原刺激は、Ｔ細胞上のＴＣＲ／ＣＤ３複合
体が、マクロファージ等のＡＰＣ上の主要組織適合遺伝
子複合体（major histocompatibility complex；ＭＨ
Ｃ）と結合した抗原ペプチドを認識することによりＴ細
胞内に伝達される（第１シグナル）。しかし、この第１
シグナルのみでは最適なＴ細胞の活性化には不十分であ
り、少なくとももう１つの抗原非特異的な補助シグナル
（第２シグナル）がＡＰＣより与えられることが必要で
ある。抗原提示時に第２シグナルを抗体や融合蛋白を用
いて阻害すると、Ｔ細胞は十分に活性化されないばかり
か、それ以降もはや正常な抗原刺激（第１シグナルと第
２シグナルをともに有する）にも反応することができな
い、いわゆるクローナルアナジー（clonal anergy）に
陥る。第２シグナルに関与するＴ細胞上の分子はＣＤ２
８及びＣＴＬＡ−４であり、それに対するリガンドはＣ
Ｄ８０及びＣＤ８６と呼ばれる分子である。ＣＤ２８の
発現は、胸腺細胞、末梢Ｔ細胞に極限しており、ヒトの
末梢Ｔ細胞では、ＣＤ４+Ｔ細胞の大部分とＣＤ８+Ｔ細
胞の３分の２でＣＤ２８の発現が認められている。そし
て、そのＣＤ２８が対応するリガンドと結合すると、Ｔ
細胞の活性化に必要な前記第２シグナルが伝達され、そ
の結果、Ｔ細胞は増殖するとともに、ＩＬ−２を放出
し、ＣＴＬやＮＫやＢ細胞を活性化、増殖する。一方、
ＣＴＬＡ−４は、ＣＤ２８とは対照的にＴ細胞機能を抑
制する作用を有することが知られている。
【０００６】ＩＬ−２の主な生物学的作用としては、次
のようなものが知られている。 １）ＣＴＬ（cytotoxic T lymphocyte）前駆細胞から細
胞障害性Ｔ細胞への分化・増殖、 ２）ＮＫ細胞の増殖及びその活性の増強、 ３）リンホカイン活性化キラー（lymphokine activated
killer；ＬＡＫ）細胞の誘導、 ４）ＩＦＮ−γ産生の増強 ５）ＬＴやＴＮＦ産生の増強 ６）抗体産生に係るＢ細胞の増殖・分化。 ＣＴＬ、ＮＫ細胞、ＩＦＮ−γはウイルス等に対する感
染防御の主体であって、ＩＬ−２は、これら細胞を増殖
するとともに、これら生理活性物質の産生を促す作用を
有するので感染防御機構において極めて重要な役割を果
たしている。従って、ＩＬ−２産生を促進しうる物質
は、ヘルペスウイルス感染症、サイトメガロウイルス感
染症、エプスタインパーウイルス感染症、風疹感染症、
パポバウイルス感染症、肝炎ウイルス感染症、ヒト免疫
不全ウイルス感染症等のウイルス性疾患の治療剤として
有効であろう。また、ＩＦＮ−γはマクロファージを活
性化し、好中球による貪食殺菌に抵抗性を示す細菌や真
菌等の菌類の処理をもたらす故、ＩＬ−２産生促進物質
は、これら疾患の治療にも有効であろう。
【０００７】さらに、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞
は、いずれも腫瘍に対する免疫抵抗性において重要な役
割を担当している細胞であるので、ＩＬ−２産生促進物
質は、生体の抗腫瘍作用においても重要役割を果たすで
あろう。
【０００８】一方、最近になって、各種疾患、特に免疫
異常とＩＬ−２産生異常の関係が明らかにされつつあ
り、免疫不全症、自己免疫疾患、癌、悪性リンパ腫、エ
イズなどの疾患においてはＩＬ−２の産生能の低下ある
いはＩＬ−２に対する応答能が低下しているとの報告が
なされている。より具体的にいうなら、癌治療について
はＩＬ−２の単独投与や、ＬＡＫ細胞との併合投与が既
に試みられており、又、免疫不全症については、Lopez-
Botelらが、２４例の様々なタイプの免疫不全症の患者
（重傷複合免疫不全、Wiskot-Aldrich症候群、伴性無ガ
ンマグロブリン血症、後天性免疫不全症など）の末梢血
リンパ球のＩＬ−２産生能とＩＬ−２によるＰＨＡ反応
性の増強を調べ、さらにこれらの患者のうち、ＰＨＡに
対する反応性が低下していた例では、ＩＬ−２産生能が
明らかに低下していたと報告している（J. Immunol., 1
28, 879-885, 1982）。自己免疫疾患の一種である全身
性エリテマトーデス（systemic lupus erythematodes；
ＳＬＥ）患者では、ＩＬ−２の産生が正常人と比べて、
明らかに低下しているとの報告もあり（J. Immunol., 1
30, 2651-2655, 1983）、ＩＬ−２のＳＬＥ治療への応
用が期待される。エイズ（aquired immunodeficiency s
yndrome；ＡＩＤＳ）に関しては、元来エイズはＨＩＶ
（human immunodeficiency virus）がＩＬ−２産生細胞
であるＣＤ４+Ｔ細胞に感染し、破壊することによって
引き起こされる免疫不全症であるが、ＩＬ−２／ＩＬ−
２Ｒシステムを介した免疫系の破綻が日和見感染、カポ
ジ肉腫等の悪性腫瘍発症の原因となっている。従って、
ＩＬ−２はエイズ治療への応用も期待される。又、慢性
活動性ＥＢウイルス感染症や原発性免疫不全症において
もＩＬ−２産生不全が認められており、ＩＬ−２のこれ
ら疾患への適応も期待される。
【０００９】このように、ＩＬ−２は体内の免疫システ
ムを強力に活性化する作用を有するので、ＩＬ−２の産
生を促進するような物質は有力な免疫賦活剤となり得る
だろう。そしてそのような免疫賦活剤は、様々な感染
症、例えばヘルペスウイルス感染症、サイトメガロウイ
ルス感染症、エプスタインパーウイルス感染症、風疹感
染症、パポバウイルス感染症、肝炎ウイルス感染症、ヒ
ト免疫不全ウイルス感染症等のウイルス性感染症、細菌
や真菌等の菌類に起因する感染症；重傷複合免疫不全、
Wiskot-Aldrich症候群、伴性無ガンマグロブリン血症、
後天性免疫不全症等の免疫不全症；全身性エリテマトー
デス等の自己免疫疾患；癌、悪性リンパ腫等の腫瘍；エ
イズ、あるいは老化等に起因する免疫力低下の抑制等の
治療に有効であろう。
【００１０】Ｔ細胞を活性化する薬剤としては、特表平
７−５０４２０４号公報（国際公開ＷＯ９４／０７４７
９号明細書）に、Ｒ−ＣＯ−Ｒ1 〔Ｒは水素、置換フ
ェニルにより、あるいは２つのＣ1-4アルキル基および
水酸基により、任意に置換したメチル；Ｒ1はＣＨ2ＣＯ
Ｒ2基またはその互変異性体、ただしＲ2はＣＯ（Ｃ
Ｈ2）XＣＯ2Ｈ （Ｘは１〜７）基により任意に置換し
たメチル；またはＲ1はＡ−Ph基、ただしＡはＯ、Ｃ
Ｈ2、ＣＨ(ＣＨ3)、ＣＯまたは一重結合、およびPhは任
意置換したフェニル基；またはＲはＲ1と架橋し、９員
あるいは１０員の任意置換した二員環系を形成する。一
方の環はベンゼンまたは生理的に受け入れ可能なその
塩。〕の記載があり、代表的な化合物として４−（２−
ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシメチル）安息香酸
（Tucaresolと呼ばれる）が記載されている。これは、
Ｔ細胞表面上のカルボニル基又はアミノ基とシッフ塩基
又はヒドラゾンを形成して活性を発現すると述べられて
いる。この化合物は、ＩＬ−２産生の増強作用を有す
る。しかし、構造が本発明化合物と全く異なる上、後述
の試験例２、３から明らかなように、ＩＬ−２の産生量
は本発明化合物に比べて低い。
【００１１】又、特開平９−５２８３４号公報には、３
−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルコースが記
載されている。これは、免疫賦活剤に関するものであ
り、リンパ球共刺激作用を有すると述べられている。こ
の化合物は炭水化物誘導体であり、本発明化合物とは構
造が全く異なる。
【００１２】又、特表平１０−５０１５３３号公報（国
際公開ＷＯ９５／３５２９７号明細書）には、一般式Ｉ
【化３】 で表される化合物の記載があり、代表化合物としてＮ２
−（６−ジメチルアミノプリン−９−イル）−７−ペン
チルオキシカルボニル−Ｄ−アルギニンが記載されてい
る。この化合物は細胞障害性Ｔリンパ球の数を増加させ
ると記載されている。この化合物も本発明化合物とは構
造が全く異なる。
【００１３】又、ＩＬ−２の産生を増強させる化合物と
して、特開昭６１−２１５３８６号公報（ヨーロッパ特
許１９４３９３号明細書、米国特許４７５２１６４号明
細書、米国特許４７６１４９０号明細書、米国特許４７
６４４６１号明細書）に一般式
【化４】 （Ｑはセレン又はテルルを表す。）で表されるセレン又
はテルルを含有する化合物が記載されているが、これも
本発明化合物とは構造が全く異なる。
【００１４】又、国際公開ＷＯ９６／１８６５２号明細
書に、ＯＨＣ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｒ
ｏ−Ｔｒｐ−ＯＨ をはじめとするヘキサペプチドがＩ
Ｌ−２の産生を増強すると記載されているが、これもペ
プチドであるので本願発明とは全く異なる。
【００１５】又、抗ウイルス剤としてガンシクロビルが
知られているが、このものは核酸の誘導体であって、Ｄ
ＮＡポリメラーゼ阻害剤であり、本願発明とは作用機序
が全く異なる。
【００１６】一方、本願発明と構造が類似する化合物と
しては
【化５】 がケミカル アンド ファーマシューティカル ブルー
チン，４６巻３号，５１４〜５１７頁 （１９９８年）
[Chem. Pharm. Bull., 46(3) 514-517 (1998)]に記載さ
れている。しかしながら、これは植物成長調節剤に関す
るものである。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた免疫
賦活作用を有する新規化合物又はその塩を提供すること
を目的とする。又、本発明は、このような化合物又はそ
の塩を有効成分として含有してなる医薬組成物、特に抗
ウイルスや菌に起因する感染症治療剤、抗腫瘍剤、免疫
不全治療剤、自己免疫疾患治療剤等として有用な、免疫
賦活を作用機序とする医薬組成物を提供することを目的
とする。
【００１８】本発明者らは、上記課題に鑑み、抗ウイル
ス剤、抗腫瘍剤等の治療剤として有用な免疫賦活活性物
質を探索すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式
〔Ｉ〕で示される化合物を見い出し、本発明を完成し
た。又、これら化合物又はその塩が、優れたＩＬ−２産
生増強能及びＴ細胞活性化作用を有することを見出し、
本発明を完成するに至った。
【００１９】本発明化合物又はその塩は、このように優
れたＩＬ−２産生増強能及びＴ細胞活性化作用を有する
ので、免疫賦活剤、特に抗ウイルス剤や抗腫瘍剤等とし
て有用である。以下、本発明をより具体的に示す。
【００２０】（１） 一般式〔Ｉ〕
【化６】 〔式中、Ｒ1はフェニル、ナフチルから選ばれる芳香族
炭化水素基；炭素数３乃至７のシクロアルキル基；酸素
原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を少
なくとも一つ含む５員又は６員の飽和又は芳香族ヘテロ
環基；又はこれら芳香族ヘテロ環基とフェニル環が縮合
してなる芳香族縮合ヘテロ環基（これら芳香族炭化水素
基、シクロアルキル基、飽和又は芳香族ヘテロ環基、及
び芳香族縮合ヘテロ環基は、炭素数１乃至４のアルキル
基、炭素数１乃至４のアルコキシ基、水酸基から選ばれ
る１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）を表し、
Ｒ2は炭素数１乃至４のアルキル基、炭素数１乃至４の
アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
シアノ基、ニトロ基又は水酸基から選ばれる１乃至３個
の置換基で置換されたフェニル基；又は１乃至３個のト
リフルオロメチル基で置換されてもよい２−ベンゾチア
ゾリル基を表し；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立に水素
原子又は炭素数１乃至４のアルキル基を表し、Ｘ1、Ｘ2
はそれぞれ独立に酸素原子又は硫黄原子を表す。但し、
Ｘ1とＸ2が同時に酸素原子であることはない。ｍ、ｎは
それぞれ独立に０又は１を表す。〕で示される化合物、
その塩又はその溶媒和物若しくはそのプロドラッグ。
【００２１】（２） Ｘ1が硫黄原子である上記（１）
に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物若しくはその
プロドラッグ。
【００２２】（３） Ｒ1が置換されてもよいフェニル
基、置換されてもよいナフチル基、置換されてもよい炭
素数３乃至７のシクロヘキシル基、置換されてもよいフ
リル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよ
いテトラヒドロフリル基、置換されてもよいテトラヒド
ロピラニル基、置換されてもよいピリジル基、置換され
てもよいピペリジル基又は置換されてもよいベンゾチエ
ニル基（各基の置換基は炭素数１乃至４のアルキル基、
炭素数１乃至４のアルコキシ基、水酸基から選ばれる１
乃至３個の置換基である。）であり、Ｒ2は炭素数１乃
至４のアルキル基、炭素数１乃至４のアルコキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ
基又は水酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換さ
れたフェニル基であり、ｍが１である上記（１）乃至上
記（２）に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物若し
くはそのプロドラッグ。
【００２３】（４） Ｒ1がフリル基、チエニル基（該
フリル基又はチエニル基は低級アルキル基で置換されて
もよい。）であり、Ｒ2は炭素数１乃至４のアルキル
基、炭素数１乃至４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基から選ばれ
る２個の置換基で置換されたフェニル基である上記
（１）乃至上記（３）に記載の化合物、その塩又はその
溶媒和物若しくはそのプロドラッグ。
【００２４】（５） 上記（１）乃至上記（４）のいず
れか一つに記載の化合物、その塩又はその溶媒和物若し
くはそのプロドラッグの薬理学的に有効な量と、キャリ
アーを含有してなる医薬組成物。
【００２５】（６） 上記（１）乃至上記（４）のいず
れか一つに記載の化合物、その塩又はその溶媒和物若し
くはそのプロドラッグを薬理学的に有効な量含有してな
る免疫賦活剤。
【００２６】（７） 上記（１）乃至上記（４）のいず
れか一つに記載の化合物、その塩又はその溶媒和物若し
くはそのプロドラッグを薬理学的に有効な量含有してな
る感染症治療剤。
【００２７】（８） 上記（１）乃至上記（４）のいず
れか一つに記載の化合物、その塩又はその溶媒和物若し
くはそのプロドラッグを薬理学的に有効な量含有してな
る抗ウイルス剤。
【００２８】（９） 上記（１）乃至上記（４）のいず
れか一つに記載の化合物又はその塩若しくはそのプロド
ラッグを薬理学的に有効な量含有してなる抗腫瘍剤。
【００２９】（１０） 上記（１）乃至上記（４）のい
ずれか１つに記載の化合物又はその塩若しくはそのプロ
ドラッグを薬理学的に有効な量含有してなる免疫不全症
治療剤。
【００３０】（１１） 上記（１）乃至上記（４）のい
ずれか一つに記載の化合物又はその塩若しくはそのプロ
ドラッグを含薬理学的に有効な量有してなる自己免疫疾
患治療剤。
【００３１】（１２） 一般式〔II〕
【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎはそれぞれ前記
と同様の意味を表す。）で示される中間体化合物又はそ
の塩。
【００３２】本明細書において使用する用語の定義は次
の通りである。「芳香族炭化水素基」とは、フェニル基
又はナフチル基を意味し、好ましくはフェニル基であ
る。
【００３３】「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至
７の環状のアルキル基であり、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基又はシクロへプチル基等であり、好ましくは炭素数
５又は６のシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であ
る。
【００３４】「酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ば
れるヘテロ原子を少なくとも一つ含む５員又は６員の飽
和又は芳香族ヘテロ環基」とは、フリル基、チエニル
基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソ
オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、テ
トラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピリジ
ル基又はピペリジル基等であり、好ましくはフリル基、
チエニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラ
ニル基、ピリジル基又はピペリジル基のヘテロ原子を一
つ含む５員又は６員の飽和又は芳香族ヘテロ環基であ
り、特に好ましくはフリル基又はチエニル基のヘテロ原
子を一つ含む５員の芳香族ヘテロ環基である。
【００３５】「芳香族ヘテロ環基とフェニル環が縮合し
てなる芳香族縮合ヘテロ環基」とは、上記芳香族ヘテロ
環がフェニル基と縮合した基を意味し、具体的にはベン
ゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンズ
オキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダソ
リル基、キノリル基又はイソキノリル基等であり、好ま
しくはベンゾフリル基又はベンゾチエニル基等であり、
特に好ましくはベンゾチエニル基である。
【００３６】「アルキル基」とは、炭素数１乃至４個の
直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、好ましくは
炭素数１乃至３個のメチル基、エチル基、プロピル基又
はイソプロピル基である。
【００３７】「アルコキシ基」とは、炭素数１乃至４個
の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味し、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又
はブトキシ基等であり、好ましくは炭素数１乃至３個の
メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基等である。
【００３８】「ハロゲン原子」とは、塩素、臭素、フッ
素又はヨウ素であり、好ましくは塩素又は臭素である。
【００３９】一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合物にお
いて、Ｒ1は前記の通り、それぞれ１乃至３個の置換基
で置換されてもよい芳香族炭化水素基、炭素数３乃至７
のシクロアルキル基、飽和又は芳香族ヘテロ環基又は芳
香族縮合ヘテロ環基を表すが、好ましくはフェニル基、
炭素数５乃至７のシクロアルキル基、窒素原子，酸素原
子，硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を一つ含む５員又
は６員の飽和又は芳香族ヘテロ環基（これらは炭素数１
乃至４のアルキル基、炭素数１乃至４のアルコキシ基で
置換されてもよい。）が好ましく、より具体的には、Ｒ
1として好ましくはフリル基、チエニル基、メチル置換
フリル基、メチル置換チエニル基又はエチル置換フリル
基、エチル置換チエニル基であり、特に好ましくはフリ
ル基又はチエニル基である。
【００４０】Ｒ2は前記の通り、置換フェニル基又は２
−ベンゾチアゾリル基を表すが、好ましくは置換フェニ
ル基である。又、Ｒ2が２−ベンゾチアゾリル基の場合
は、Ｘ1は硫黄原子が好ましい。又、置換フェニル基の
置換基としては炭素数１乃至４のアルキル基、炭素数１
乃至４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、シアノ基、ニトロ基又は水酸基を挙げることが
できるが、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、炭
素数１乃至４のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、
シアノ基又はニトロ基である。置換基の最も好ましい数
は２個であり、しかもこれら置換基がメタ位の関係にあ
るのもが好ましい。より具体的には、好ましいＲ2は
３，５−ビストリフルオロフェニル基、３，５−ジメト
キシフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，
５−ジクロロフェニル基、３，５−ジブロモフェニル
基、３−シアノ−５−メトキシフェニル基、３−メトキ
シ−５−ニトロフェニル基、３−シアノ−５−メチルフ
ェニル基、３−メチル−５−ニトロフェニル基、３−シ
アノ−５−トリフルオロメチルフェニル基又は３−ニト
ロ−５−トリフルオロメチルフェニル基等であり、特に
好ましくは３，５−ビストリフルオロフェニル基、３−
シアノ−５−メトキシフェニル基、３−メトキシ−５−
ニトロフェニル基、３−シアノ−５−メチルフェニル
基、３−メチル−５−ニトロフェニル基、３−シアノ−
５−トリフルオロメチルフェニル基又は３−ニトロ−５
−トリフルオロメチルフェニル基等である。
【００４１】Ｒ3として好ましくは水素原子であり、Ｒ4
として好ましくは水素原子であり、Ｒ5として好ましく
は水素原子である。Ｘ1として好ましくは硫黄原子であ
り、Ｘ 2として好ましくは酸素原子である。なお、Ｘ1、
Ｘ2ともに酸素原子である化合物は、上記一般式〔Ｉ〕
で示される化合物の中間体として有益である。
【００４２】ｍとして好ましくは、Ｒ2が炭素数１乃至
４のアルキル基、炭素数１乃至４のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基
又は水酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換され
たフェニル基の時は１であり、Ｒ2が１乃至３個のトリ
フルオロメチル基で置換されてもよい２−ベンゾチアゾ
リル基の時は０である。ｎとして好ましくは１である。
【００４３】化合物の「塩」とは、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン
酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩；ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム等の無機塩
基塩；メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールア
ミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロ
ヘキシルアミン、エチレンジアミン、キニーネ、グアニ
ジン等の有機塩基塩；アスパラギン、グルタミン、アル
ギニン、ヒスチジン又はリジン等のアミノ酸の塩基塩が
含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】化合物の「溶媒和物」とは、結晶やアモル
ファス等の固体状態又は溶液中において、本発明化合物
が水、アルコール等の溶媒分子と、静電的相互作用や、
水素結合、電荷移動結合、配位結合等の比較的弱い結合
で結合したものを意味する。又、場合によっては、含水
物や含アルコール物等の固体状態中に溶媒が取り込まれ
ているものであってもよい。
【００４５】化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又
は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解
によって、又は生理的条件下で分解することによって医
薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。
【００４６】「感染症」とは、ヘルペスウイルス、サイ
トメガロウイルス、エプスタインパーウイルス、風疹ウ
イルス、パポバウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全
ウイルス等のウイルスに起因するウイルス性感染症、結
核菌等の細菌に起因する細菌性感染症、カンジダ等の真
菌類に起因する真菌性感染症等を意味するが、これらに
限定されるものではない。好ましくはヘルペスウイル
ス、サイトメガロウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不
全ウイルス等のウイルス性感染症である。
【００４７】
【発明の実施の形態】次に本発明化合物の製造方法の一
例を説明するが、本発明化合物の製造方法はこれらに限
定されるものでないことは勿論である。又、下記に示す
製造方法１〜４の各工程中、必要に応じて適宜保護、脱
保護を行えばよい。 製造方法１ ここで示す製造方法は、一般式〔Ｉ〕で示される化合物
のうち、ｍが１である化合物を製造するのに適する。
【００４８】
【化８】
【００４９】一般式（３）で表される化合物（Rcはメチ
ル基又はエチル基等のカルボン酸の保護基を表し、Hal
は前記と同様の意味を表す。）と一般式（４）で表され
る化合物（Ｒ2は前記と同様の意味を表す。）を、ジク
ロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又
はピリジン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン又は４−ジメチル
アミノピリジン等の塩基存在下でアシル化反応を行うこ
とにより、一般式（５）で表される化合物（Ｒ 2、Rcは
それぞれ前記と同様の意味を表す。）が得られる。
【００５０】次いで、Ｒ5として炭素数１乃至４のアル
キル基である化合物を所望の場合、一般式（５）で表さ
れる化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下で、一般
式（６）で表される化合物（Ｒ5’は炭素数１乃至４の
アルキル基を表し、Halは前記と同様の意味を表す。）
と反応させることにより、一般式（７）で表される化合
物（Ｒ2、Ｒ5’、Rcはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）が得られる。
【００５１】Ｘ2が硫黄原子である化合物を所望の場合
は、一般式（５）で表される化合物又は一般式（７）で
表される化合物をベンゼン、トルエン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又は１，４−ジ
オキサン等の溶媒中で、ローソン試薬［２，４−ビス
（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−
ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］又は五硫化二
リンを用いて反応させると、一般式（８）で表される化
合物（Ｒ2、Ｒ5、Rcはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）が得られる。
【００５２】一般式（８）で表される化合物の保護基Rc
を通常行われる方法で除去すると、一般式（９）で表さ
れる化合物（Ｒ2、Ｒ5はそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）が得られる。又、一般式（５）で表される化合物
又は一般式（７）で表される化合物の保護基Rcを同様の
方法で除去すると、一般式（１０）で表される化合物
（Ｒ2、Ｒ5はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）が得
られる。
【００５３】次いで、一般式（９）で表される化合物又
は一般式（１０）で表される化合物を、一般式（１１）
で表される化合物（Ｒ1、Ｒ3、ｎはそれぞれ前記と同様
の意味を表す。）を、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエ
タン又はクロロホルム等の溶媒中で、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩又はジフェニルホスホリルアジド等の縮合
剤の存在下でアミド化反応を行うと、一般式〔Ｉ−２〕
で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｎはそれぞれ
前記と同様の意味を表す。）又は一般式〔II−２〕で表
される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｎはそれぞれ前記
と同様の意味を表す。）が得られる。
【００５４】あるいは、一般式（８）で表される化合物
を、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン
等の溶媒中で、一般式（１１）で表される化合物と反応
させても、一般式〔Ｉ−２〕で表される化合物が得られ
る。
【００５５】ここで、一般式（１１）で表される化合物
のうち、Ｒ3が水素原子であり、ｎが１である化合物を
所望の場合は、Ｒ1−ＣＨＯ で表されるアルデヒド化
合物（Ｒ1は前記と同様の意味を表す。）をヒドロキシ
ルアミンと反応させてＲ1−ＣＨ＝ＮＯＨ で表される
オキシム化合物（Ｒ1は前記と同様の意味を表す。）と
し、次いで水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化
ホウ素リチウム等の還元剤で還元反応すればよい。Ｒ4
が炭素数１乃至４のアルキル基である化合物を所望の場
合は、この後通常行われるアミノ基のアルキル化反応を
行えばよい。
【００５６】あるいは、Ｒ1−ＣＮ で表されるシアノ
化合物（Ｒ1は前記と同様の意味を表す。）を前記還元
剤で還元反応してもよい。
【００５７】又、一般式（３）で表される化合物のう
ち、Ｒ3が炭素数１乃至４のアルキル基であり、ｎが１
である化合物を所望の場合は、Ｒ1−ＣＯ−Ｒ3’ で表
されるケトン化合物（Ｒ3’は炭素数１乃至４のアルキ
ル基を表し、Ｒ1は前記と同様の意味を表す。）をギ酸
アンモニウムと反応させた後、前記還元剤で還元反応す
ればよい。
【００５８】次いでＲ4として炭素数１乃至４のアルキ
ル基である化合物を所望の場合、一般式〔Ｉ−２〕で表
される化合物又は一般式〔II−２〕で表される化合物
と、一般式（１２）で表される化合物（Ｒ4’は炭素数
１乃至４のアルキル基を表し、Halは前記と同様の意味
を表す。）を、一般式（７）で表される化合物の製造方
法と同様の方法を行うと、一般式〔Ｉ−３〕で表される
化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4’、Ｒ5、ｎはそれぞれ前
記と同様の意味を表す。）又は一般式〔II−３〕で表さ
れる化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4’、Ｒ5、ｎはそれぞ
れ前記と同様の意味を表す。）がそれぞれ得られる。
【００５９】Ｘ1、Ｘ2がともに硫黄原子である化合物を
所望の場合、一般式〔Ｉ−２〕で表される化合物、一般
式〔Ｉ−３〕で表される化合物、一般式〔II−２〕で表
される化合物又は一般式〔II−３〕で表される化合物
を、一般式（８）で表される化合物の製造方法と同様の
方法を行うと、Ｘ2が硫黄原子である一般式〔Ｉ−４〕
で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎはそ
れぞれ前記と同様の意味を表す。）が得られる。
【００６０】又、一般式〔II−２〕で表される化合物又
は一般式〔II−３〕で表される化合物を、ローソン試薬
又は五硫化二リンを用いて、反応温度、試薬量等に注意
して反応させると、Ｘ2が酸素原子である一般式〔Ｉ−
４〕で表される化合物が得られる。あるいは、シンセシ
ス，１４９〜１５１頁（１９７３年）[Synthesis, 149-
151 (1973)]、シンセシス，１６２〜１６４頁（１９８
７年）[Synthesis, 162-164 (1987)]又はシンセティッ
ク コミュニケーションズ，２０巻１９号，３０８５〜
３０９５頁（１９９０年）[Synthetic Communications,
20(19), 3085-3095 (1973)]等に記載の、五硫化二リン
と炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ブチルリチウ
ム等の塩基を反応させてできる試薬を用いても、一般式
〔Ｉ−４〕で表される化合物が得られる。
【００６１】製造方法２ ここで示す製造方法は、製造方法１に示した方法の代わ
りに、Ｒ1側から構築する方法である。各反応工程は製
造方法１と同様であるので、説明は省略する。
【化９】
【００６２】製造方法３ ここで示す製造方法は、一般式〔Ｉ〕で示される化合物
のうち、ｍが０であって、Ｒ2が１乃至３個のトリフル
オロメチル基で置換されてもよい２−ベンゾトリアゾリ
ル基である化合物を製造するのに適する。
【００６３】
【化１０】
【００６４】一般式（１８）で表される化合物（Rnはｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルコキシカルボ
ニル基等のアミノ基の保護基を表す。）をジエチルエー
テル又はテトラヒドロフラン等の溶媒中、ｎ−ブチルリ
チウム、イソブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチ
ウム等の塩基存在下で、ジメチルジスルフィドを反応さ
せると、一般式（１９）で表される化合物（Rnは前記と
同様の意味を表す。）が得られる。
【００６５】一般式（１９）の保護基Rnを除去するため
に通常行われる方法を行えば、一般式（２０）で表され
る化合物が得られる。次いで、一般式（２０）で表され
る化合物を、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン
又は１，４−ジオキサン等の溶媒中、トリエチルアミン
又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在
下でトリフェニルホスフィン及び臭素の反応物と反応さ
せると、一般式（２１）で表される化合物が得られる。
【００６６】一般式（２１）で表される化合物を、ベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオ
キサン等の溶媒中、一般式（３）で表される化合物と、
加熱下、好ましくは加熱還流下で反応させると、一般式
（２２）で表される化合物（Rcは前記と同様の意味を表
す。）が得られる。
【００６７】次いで、一般式（２２）で表される化合物
と、一般式（１１）で表される化合物（ｎは前記と同様
の意味を表す。)を、一般式〔Ｉ−２〕で表される化合
物の製造方法と同様の方法を行うと、一般式〔Ｉ−７〕
で表される化合物（Ｒ1、Ｒ3 、ｎはそれぞれ前記と同様
の意味を表す。）が得られる。
【００６８】次いでＲ4として炭素数１乃至４のアルキ
ル基である化合物を所望の場合、一般式〔Ｉ−７〕で表
される化合物と一般式（１２）で表される化合物を、一
般式（７）で表される化合物の製造方法と同様の方法を
行うと、一般式〔Ｉ−８〕で表される化合物（Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4’、ｎはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
が得られる。
【００６９】次に、一般式〔Ｉ−７〕で表される化合物
又は一般式〔Ｉ−８〕で表される化合物を、一般式
（８）で表される化合物の製造方法と同様の方法を行う
と、一般式〔Ｉ−９〕で表される化合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ
4、ｎはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）が得られ
る。
【００７０】かくして得られる一般式〔Ｉ〕で示される
本発明化合物は、ヒトをはじめとする哺乳動物に対して
優れた免疫賦活作用を有する。本発明化合物を免疫賦活
剤、抗ウイルス剤等の感染症治療剤、抗腫瘍剤、免疫不
全治療剤、自己免疫疾患治療剤として用いる場合、通常
全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で投与され
る。
【００７１】投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人当た
り０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、一日一回から数回経
口あるいは非経口投与される。
【００７２】本発明化合物を経口投与のための固体組成
物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可
能である。このような固体組成物においては、一つ又は
それ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈
剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、
ブドウ等、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セル
ロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。
又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合
させてもよい。
【００７３】錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上
の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセ
ルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
【００７４】経口投与のための液体組成物にする場合
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロ
ップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる
希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又
は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に浸潤
剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のよ
うな補助剤を混合させてもよい。
【００７５】非経口のための注射剤に調製する場合は、
無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤
または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁
剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水シクロデ
キストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチル
アミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等が
ある。
【００７６】水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリ
ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の
界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは
水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、
植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にす
ることもできる。
【００７７】非経口投与のためのその他の組成物として
は、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知
の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
【００７８】
【実施例】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物
及びその製造方法を、以下の実施例によって具体的に説
明する。しかしながら本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものでないことは勿論である。
【００７９】参考例１ ５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド オキシム
【化１１】 ５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド(2.00g)を
エタノール(12ml)に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸
塩(1.64g)の水(3ml)溶液及び酢酸ナトリウム(2.60g)の
水(3ml)溶液を加えて、１時間加熱還流させた。反応液
を減圧濃縮して、クロロホルムで抽出し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧濃縮して表記化合物(2.09g)を得た。
【００８０】参考例２〜６ 参考例１と同様にして、参考例２〜参考例６の化合物を
得た。これらを表１に示す。
【表１】
【００８１】参考例５ ５−メチルチオフェン−２−イルメチルアミン
【化１２】 水素化リチウムアルミニウム(1.12g)をテトラヒドロフ
ラン(20ml)に懸濁させ、参考例１で得られた５−メチル
チオフェン−２−カルバルデヒド オキシムのテトラヒ
ドロフラン(20ml)溶液を滴下し、４５分間加熱還流させ
た。反応液に水(1ml)、１５％水酸化ナトリウム水溶液
(1ml)、水(3ml)を順次加えた後、硫酸ナトリウム(10g)
を加えて終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃
縮して、表記化合物(1.82g)を得た。1 H-NMR(δppm,CDCl3) 2.54(3H,s), 3.96(2H,s), 6.56-
6.59(1H,m), 6.67-6.69(1H,m)
【００８２】参考例６〜８ 上記参考例２〜参考例４の化合物を用い、参考例５と同
様にして参考例６〜参考例８の化合物を得た。これらを
表２に示す。
【表２】
【００８３】参考例９ １−（フラン−２−イル）エチルアミン
【化１３】 ２−アセチルフラン(4.10ml)、ギ酸アンモニウム(25.2
g)及びモレキュラーシーブス３Ａ(20g)を無水メタノー
ル(150ml)に懸濁させ、水素化シアノホウ素ナトリウム
(2.52g)を加えて室温で４日間撹拌した。不溶物をセラ
イトを用いて濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣に濃
塩酸(20ml)を加えて、ジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液(60ml)を加えて、ジエチルエ
ーテル(50ml)で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧濃縮して表記化合物(1.25g)を淡黄色
油状物として得た。
【００８４】参考例１０ Ｎ−（フラン−３−イルメチル）カルバミド酸 ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル
【化１４】 水素化リチウムアルミニウム(1.25g)をジエチルエーテ
ル(50ml)に懸濁させ、氷冷下硫酸(0.88ml)を滴下して、
室温に戻しながら１時間撹拌した。次いで３−フロニト
リル(1.0g)のジエチルエーテル(5ml)溶液を滴下した
後、１．５時間加熱還流させた。反応液に水(20ml)を滴
下し、次いで１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を滴
下した。不溶物をセライトを用いて濾別し、濾液に１，
４−ジオキサン(2ml)及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
ボネート(2.33g)を加えて１２時間撹拌した。反応液を
ジエチルエーテルで抽出し、硫酸水素カリウム水溶液、
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝９：１溶出液より、表記化合物
(1.969g)を無色油状物として得た。
【００８５】参考例１１ フラン−３−イルメチルアミン
【化１５】 参考例１０で得られたＮ−（フラン−３−イルメチル）
カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(1.969g)を氷
冷下で４Ｎ-塩化水素−1,4-ジオキサン(10ml)に溶解さ
せ、１時間放置した後、４Ｎ-塩化水素−1,4-ジオキサ
ン(5ml)を加えて１．５時間放置した。反応液にジエチ
ルエーテル及びジイソプロピルエーテルの混合溶液を加
えて上澄みを除去し、析出した結晶を濾取して、表記化
合物(947mg)を淡赤色結晶として得た。
【００８６】参考例１２ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）オキ
サミド酸 エチルエステル
【化１６】 ３，５−ビストリフルオロメチルアニリン(5.0ml)、塩
化エチルオキサリル(3.55ml)及びトリエチルアミン(5.3
5ml)をクロロホルム(50ml)に溶解させ、氷冷下６．５時
間撹拌した。反応液を硫酸水素カリウム水溶液、炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して得られた固体
をジエチルエーテル−n-ヘキサンで洗浄して、表記化合
物を白色固体として得た。
【００８７】参考例１３〜２２ 参考例１２と同様にして、参考例１３〜参考例２２の化
合物を得た。これらを表３及び表４に示す。
【表３】
【００８８】
【表４】
【００８９】参考例２３ ３，５−ビストリフルオロメチルフェニルアミノチオキ
ソ酢酸 エチルエステル
【化１７】 参考例１２で得られたＮ−（３，５−ビストリフルオロ
メチルフェニル）オキサミド酸 エチルエステル(4.88
g)をトルエン(150ml)に溶解させ、ローソン試薬［２，
４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−
２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］(3.3
0g)を加えて、室温で４．５時間撹拌した。ローソン試
薬(1.0g)を加えてさらに２．５時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１
溶出液より、表記化合物(4.317g)を赤色油状物として得
た。
【００９０】参考例２４ ３，５−ビストリフルオロメチルフェニルアミノチオキ
ソ酢酸
【化１８】 参考例２３で得られた３，５−ビストリフルオロメチル
フェニルアミノチオキソ酢酸 エチルエステル(4.317g)
をエタノール(9ml)に溶解させ、氷冷下１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液(18.7ml)を加えて、室温で２５時間撹拌
した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(12.5ml)を加えて
さらに６．５時間撹拌した。反応液をｎ−ヘキサン：ジ
エチルエーテル＝１：１混合溶媒で洗浄し、硫酸水素カ
リウム水溶液を加えて酸性とした。これを酢酸エチルで
２回抽出し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃
縮して、表記化合物(3.867g)を黄色固体として得た。
【００９１】参考例２５ Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）オキサミド酸
【化１９】 参考例１３で得られたＮ−（３，５−ジメトキシフェニ
ル）オキサミド酸 エチルエステル(2.0g)より、参考例
２４と同様にして、表記化合物(1.685g)を得た。
【００９２】実施例１ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニルアミ
ノ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−チオキソ
アセトアミド
【化２０】 参考例２４で得られた３，５−ビストリフルオロメチル
フェニルアミノチオキソ酢酸(634mg)及びフラン−２−
イルメチルアミン(0.203ml)をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド(5ml)に溶解させ、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・
ＨＣｌ）(421mg)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル(297mg)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで２回抽出した。有
機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で２回、
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、表記化合物(854
mg)を褐色油状物として得た。
【００９３】実施例２ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニルアミ
ノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２−チオ
キソアセトアミド 参考例２４で得られた３，５−ビストリフルオロメチル
フェニルアミノチオキソ酢酸(500mg)及びチオフェン−
２−イルメチルアミン(0.161ml)より、実施例１と同様
にして、表記化合物(666mg)を褐色油状物として得た。
【００９４】実施例３ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニルアミ
ノ）−Ｎ−（４−メチルチオフェン−２−イルメチル）
−２−チオキソアセトアミド 参考例２４で得られた３，５−ビストリフルオロメチル
フェニルアミノチオキソ酢酸(500mg)及び参考例６で得
られた３−メチルチオフェン−２−イルメチルアミン(2
00mg)より、実施例１と同様にして、表記化合物(605mg)
を褐色油状物として得た。
【００９５】実施例４ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニルアミ
ノ）−Ｎ−（４−エチルチオフェン−２−イルメチル）
−２−チオキソアセトアミド 参考例２４で得られた３，５−ビストリフルオロメチル
フェニルアミノチオキソ酢酸(634mg)及び参考例７で得
られた３−エチルチオフェン−２−イルメチルアミン(2
82mg)より、実施例１と同様にして、表記化合物(915mg)
を褐色油状物として得た。
【００９６】実施例５ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニルアミ
ノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−チオキソア
セトアミド 参考例２４で得られた３，５−ビストリフルオロメチル
フェニルアミノチオキソ酢酸(500mg)及び３−メトキシ
アニリン(176ml)より、実施例１と同様にして、表記化
合物(397mg)を黄色固体として得た。
【００９７】実施例２〜実施例５の化合物を表５に示
す。
【表５】
【００９８】ここで、本発明の実施例化合物を製造する
ための中間体化合物の製造方法を、製造例をもって記載
する。 製造例１ Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（フラン
−２−イルメチル）オキサミド
【化２１】 参考例２５で得られたＮ−（３，５−ジメトキシフェニ
ル）オキサミド酸(1.0g)より、実施例１と同様にして、
表記化合物(1.243g)を得た。
【００９９】製造例２ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−
Ｎ’−（チオフェン−２−イルメチル）オキサミド
【化２２】 参考例１２で得られたＮ−（３，５−ビストリフルオロ
メチルフェニル）オキサミド酸 エチルエステル(5.0g)
をエタノール(50ml)に溶解させ、チオフェン−２−イル
メチルアミン(2.03ml)を加えて室温で終夜撹拌した。析
出した結晶を濾取して、表記化合物(5.333g)を得た。1 H-NMR(δppm,CDCl3) 4.74(2H,d,J=6.1Hz), 6.97-7.01
(1H,m), 7.03-7.05(1H,m), 7.26-7.30(1H,m), 7.69(1H,
s), 7,82(1H,br s), 8.16(2H,s), 9.60(1H,brs)
【０１００】製造例３〜１４ 参考例１２、参考例１４〜参考例２２、及び参考例８の
化合物、チオフェン−２−イルメチルアミン又はフラン
−２−イルメチルアミンを用い、製造例２と同様にして
製造例３〜製造例１４の化合物を得た。これらを表６及
び表７に示す。 製造例３ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（チオフェ
ン−２−イルメチル）オキサミド 製造例４ Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ’−（チオフェ
ン−２−イルメチル）オキサミド 製造例５ Ｎ−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ’−（チオフェン−２−イルメチル）オキサミ
ド 製造例６ Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−Ｎ’−
（チオフェン−２−イルメチル）オキサミド 製造例７ Ｎ−（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ’−
（チオフェン−２−イルメチル）オキサミド 製造例８ Ｎ−（３−シアノ−５−メチルフェニル）−Ｎ’−（チ
オフェン−２−イルメチル）オキサミド 製造例９ Ｎ−（３−メチル−５−ニトロフェニル）−Ｎ’−（チ
オフェン−２−イルメチル）オキサミド 製造例１０ Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル）
−Ｎ’−（チオフェン−２−イルメチル）オキサミド 製造例１１ Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニル）
−Ｎ’−（チオフェン−２−イルメチル）オキサミド 製造例１２ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−
Ｎ’−（フラン−２−イルメチル）オキサミド 製造例１３ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（フラン−
２−イルメチル）オキサミド 製造例１４ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−
Ｎ’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）オ
キサミド
【０１０１】
【表６】
【０１０２】
【表７】
【０１０３】実施例６ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−
Ｎ’−（フラン−２−イルメチル）ジチオオキサミド
【化２３】 実施例１で得られた２−（３，５−ビストリフルオロメ
チルフェニルアミノ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチ
ル）−２−チオキソアセトアミド(854mg)をトルエン(6m
l)に溶解させ、五硫化二リン(666mg)を加えて６０℃で
２時間撹拌した後、１００℃で３．５時間撹拌した。不
溶物を濾別し、濾液を水で２回、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供
し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１溶出液より、表
記化合物(616mg)を得た。 融点 57.6℃1 H-NMR(δppm,CDCl3) 4.90(2H,d,J=5.1Hz), 6.39-6.43
(2H,m), 7.45(1H,dd,J=0.6, 1.2Hz), 7.81(1H,s), 8.51
(2H,s), 10.73(1H,br s), 12.36(1H,br s) FAB(+)MS(低分解能) 412
【０１０４】実施例７ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−
Ｎ’−（４−エチルチオフェン−２−イルメチル）ジチ
オオキサミド
【化２４】 実施例４で得られた２−（３，５−ビストリフルオロメ
チルフェニルアミノ）−Ｎ−（４−エチルチオフェン−
２−イルメチル）−２−チオキソアセトアミド(881mg)
より、実施例６と同様にして、表記化合物(597mg)を得
た。 融点 82.6℃1 H-NMR(δppm,CDCl3) 1.24(3H,t,J=7.8Hz), 2.63(2H,d
q,J=0.9, 7.8Hz), 5.02(2H,d,J=5.7Hz), 6.91(1H,t,J=
0.9Hz), 6.97(1H,s), 7.81(1H,s), 8.51(2H,s),10.34(1
H,br s), 12.37(1H,br s) FAB(+)MS(低分解能) 456
【０１０５】実施例８ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−
Ｎ’−（チオフェン−２−イルメチル）ジチオオキサミ
ド
【化２５】 実施例２で得られた２−（３，５−ビストリフルオロメ
チルフェニルアミノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメ
チル）−２−チオキソアセトアミド(590mg)をトルエン
(20ml)に溶解させ、ローソン試薬(318mg)を加えて室温
で１時間撹拌した。ローソン試薬(318mg)を加えてさら
に３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３０：１溶出液より、表記化合物
(410mg)を得た。 融点 84.8℃1 H-NMR(δppm,CDCl3) 5.08(2H,d,J=5.4Hz), 7.02-7.05
(1H,m), 7.14-7.16(1H,m), 7.31-7.34(1H,m), 7.81(1H,
s), 8.51(2H,s), 10.36(1H,br s), 12.36(1H,br s) FAB(+)MS(低分解能) 427
【０１０６】実施例９ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−
Ｎ’−（４−メチルチオフェン−２−イルメチル）ジチ
オオキサミド
【化２６】 実施例３で得られた２−（３，５−ビストリフルオロメ
チルフェニルアミノ）−Ｎ−（４−メチルチオフェン−
２−イルメチル）−２−チオキソアセトアミド(605mg)
より、実施例８と同様にして、表記化合物(569mg)を得
た。 融点 87℃1 H-NMR(δppm,CDCl3) 2.26(3H,s), 5.01(2H,d,J=5.5H
z), 6.88-6.89(1H,m),6.93-6.94(1H,m), 7.81(1H,br
s), 8.52(2H,s), 10.34(1H,br s), 12.37(1H,brs) FAB(+)MS(低分解能) 441
【０１０７】実施例１０ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（チオフェ
ン−２−イルメチル）ジチオオキサミド
【化２７】 製造例３で得られたＮ−（３，５−ジクロロフェニル）
−Ｎ’−（チオフェン−２−イルメチル）オキサミド(5
00mg)をキシレン(10ml)に溶解させ、アルゴン雰囲気
下、ローソン試薬(0.921g)を加えて１５０℃で２時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに供し、ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１５：１溶出液より得られた粗精製物をｎ−
ヘキサンで洗浄して、表記化合物(496mg)を得た。 融点 119℃1 H-NMR(δppm,CDCl3) 5.06(2H,d,J=5.2Hz), 7.01-7.05
(1H,m), 7.13-7.14(1H,m), 7.30-7.33(2H,m), 7.99(2H,
d,J=1.8Hz), 10.41(1H,br s), 12.17(1H,br s) FAB(+)MS(低分解能) 361
【０１０８】実施例１１〜１５ 製造例１、製造例３、製造例１３、製造例１４、実施例
５の化合物を用い、実施例１０と同様にして実施例１１
〜実施例１５の化合物を得た。これらを表８に示す。 実施例１１ Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ’−（チオフェ
ン−２−イルメチル）ジチオオキサミド 実施例１２ Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（フラン
−２−イルメチル）ジチオオキサミド 実施例１３ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（フラン−
２−イルメチル）ジチオオキサミド 実施例１４ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−
Ｎ’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ジ
チオオキサミド 実施例１５ Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３，５−ビス
トリフルオロメチルフェニル）ジチオオキサミド
【０１０９】
【表８】
【０１１０】実施例１６ Ｎ−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−２
−チオキソアセトアミド
【化２８】 製造例５で得られたＮ−（３−メトキシ−５−トリフル
オロメチルフェニル）−Ｎ’−（チオフェン−２−イル
メチル）オキサミド(1.0g)をトルエンに溶解させ、ロー
ソン試薬(560mg)を加えて９０℃で２時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに供し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
９５：５溶出液より、表記化合物(586mg)を得た。 融点 74℃1 H-NMR(δppm,CDCl3) 3.86(3H,s), 5.03(2H,d,J=5.7H
z), 6.96(1H,s), 6.99-7.02(1H,m), 7.10-7.13(1H,m),
7.28-7.33(1H,m), 7.46(1H,s) 7.50(1H,s), 9.63(1H,br
s), 10.21(1H,br s) FAB(+)MS(低分解能) 374
【０１１１】実施例１７〜２１ 製造例６〜製造例１０の化合物を用い、実施例１６と同
様にして実施例１７〜実施例２１の化合物を得た。これ
らを表１１に示す。 実施例１７ Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシフェニル）−２−（チ
オフェン−２−イルメチルアミノ）−２−チオキソアセ
トアミド 実施例１８ Ｎ−（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−（チ
オフェン−２−イルメチルアミノ）−２−チオキソアセ
トアミド 実施例１９ Ｎ−（３−シアノ−５−メチルフェニル）−２−（チオ
フェン−２−イルメチルアミノ）−２−チオキソアセト
アミド 実施例２０ Ｎ−（３−メチル−５−ニトロフェニル）−２−（チオ
フェン−２−イルメチルアミノ）−２−チオキソアセト
アミド 実施例２１ Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル）
−２−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−２−チ
オキソアセトアミド
【０１１２】
【表９】
【０１１３】実施例２２ Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニル）
−２−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−２−チ
オキソアセトアミド
【化２９】 製造例１１で得られたＮ−（３−ニトロ−５−トリフル
オロメチルフェニル） −Ｎ’−（チオフェン−２−イルメチル）オキサミド
(2.63g)をトルエン(30ml)に溶解させ、ローソン試薬(1.
28g)を加えて９０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１溶出液
より、表記化合物(914mg)を黄色固体として得た。 融点 65℃1 H-NMR(δppm,CDCl3) 5.06(2H,d,J=5.6Hz), 7.01-7.05
(1H,m), 7.13-7.15(1H,m), 7.31-7.34(1H,m), 8.30(2H,
s), 8.79(1H,s), 9.59(1H,br s), 10.53(1H,brs) FAB(+)MS(低分解能) 389
【０１１４】参考例２６ Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）オキサミド酸 メ
チルエステル
【化３０】 チオフェン−２−イルメチルアミン(0.84ml)、塩化メチ
ルオキサリル(0.75ml)及びトリエチルアミン(1.36ml)を
クロロホルム(10ml)に溶解させ、氷冷下１時間撹拌し
た。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表記化合物(1.4g)を淡
褐色固体として得た。
【０１１５】参考例２７〜３５ 参考例２６と同様にして、参考例２７〜参考例３５の化
合物を得た。これらを表１０に示す。
【表１０】
【０１１６】参考例３０の1H-NMR(δppm,CDCl3) 3.90
(3H,s), 4.53(2H,d,J=5.7Hz), 6.28-6.31(1H,m), 6.33-
6.36(1H,m), 7.35(1H,br s), 7.37-7.39(1H,m)
【０１１７】参考例３６ Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルオキサミ
ド酸 メチルエステル
【化３１】 参考例３０で得られたフラン−２−イルメチルオキサミ
ド酸 メチルエステル(900mg)をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド(5ml)に溶解した。水素化ナトリウム(295mg)を
ｎ−ヘキサンで洗浄したものを反応液に加え、室温で３
０分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(1.406g)を加えて
室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチ
ルで抽出して、１Ｎ−塩酸、水で順次洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出液より、表記化合物
(422mg)を無色油状物として得た。
【０１１８】参考例３７ チオフェン−２−イルメチルアミノチオキソ酸 メチル
エステル
【化３２】 参考例２６で得られたＮ−（チオフェン−２−イルメチ
ル）オキサミド酸 メチルエステル(1.0g)をベンゼン(3
0ml)に溶解させ、ローソン試薬(1.11g)を加えて３０分
間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、クロロ
ホルム：酢酸エチル＝５０：１溶出液より、表記化合物
(1.068g)を褐色油状物として得た。1 H-NMR(δppm,CDCl3) 3.93(3H,s), 5.00(2H,d,J=5.4H
z), 6.99-7.02(1H,m),7.09-7.11(1H,m), 7.28-7.31(1H,
m), 9.05(1H,br s)
【０１１９】参考例３８〜４５ 参考例２７、参考例２８、参考例３０、参考例３２〜参
考例３６の化合物を用い、参考例３７と同様にして参考
例３８〜参考例４５の化合物を得た。これらを表１１に
示す。
【表１１】
【０１２０】参考例４６ ４−エチルチオフェン−２−イルメチルアミノチオキソ
酸 エチルエステル
【化３３】 参考例２９で得られたＮ−（チオフェン−２−イルメチ
ル）オキサミド酸 エチルエステル(771mg)をトルエン
(10ml)に溶解させ、五硫化二リン(999mg)を加えて５０
℃で２時間撹拌した後、五硫化二リン(220mg)を加えて
さらに３０分間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに供し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１溶出
液より、表記化合物(627mg)を褐色油状物として得た。
【０１２１】参考例４７ Ｎ−［１−（フラン−２−イル）エチル］アミノチオキ
ソ酸 エチルエステル
【化３４】 参考例３１で得られたＮ−［１−（フラン−２−イル）
エチル］オキサミド酸エチルエステル(1.143g)より、参
考例４６と同様にして、表記化合物(705mg)を黄色油状
物として得た。
【０１２２】参考例４８ チオフェン−２−イルメチルアミノチオキソ酸
【化３５】 参考例３７で得られたチオフェン−２−イルメチルアミ
ノチオキソ酸 メチルエステル(1.068g)をメタノール(5
ml)に溶解させ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(7.44m
l)を加えて氷冷下２．５時間撹拌した。反応液に水を加
え、ジエチルエーテルで洗浄した。これに硫酸水素カリ
ウム水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表記化合物(929
mg)を褐色油状物として得た。
【０１２３】参考例４９〜５８ 参考例３８〜参考例４７の化合物を用い、参考例４８と
同様にして参考例４９〜参考例５８の化合物を得た。こ
れらを表１２に示す。
【表１２】
【０１２４】参考例５２の1H-NMR(δppm,CDCl3) 4.80
(3H,d,J=5.5Hz), 6.37-6.42(2H,m), 7.42-7.44(1H,m),
9.29(1H,m)
【０１２５】実施例２３ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２
−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−２−チオキ
ソアセトアミド
【化３６】 参考例４８で得られたチオフェン−２−イルメチルアミ
ノチオキソ酸(300mg)、３，５−ビストリフルオロメチ
ルアニリン(209μl)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3
ml)に溶解させ、氷冷下ＷＳＣ・ＨＣｌ(285mg)及び１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(228mg)を加えて室温で
３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝１５：１溶出液より得られた粗精製
物をジエチルエーテル−石油エーテルで洗浄して、表記
化合物(23mg)を得た。 融点 81℃1 H-NMR(δppm,CDCl3) 5.04(2H,d,J=5.6Hz), 7.00-7.04
(1H,m), 7.11-7.13(1H,m), 7.30-7.33(1H,m), 7.69(1H,
s), 8.16(2H,s), 9.59(1H,br s), 10.41(1H,brs) FAB(+)MS(低分解能) 413
【０１２６】実施例２４〜３８ 参考例４９〜参考例５８の化合物を用い、実施例２３と
同様にして実施例２４〜実施例３８の化合物を得た。こ
れらを表１３及び表１４に示す。 実施例２４ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２
−（５−メチルチオフェン−２−イルメチルアミノ）−
２−チオキソアセトアミド 実施例２５ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２
−（４−メチルチオフェン−２−イルメチルアミノ）−
２−チオキソアセトアミド 実施例２６ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２
−（４−エチルチオフェン−２−イルメチルアミノ）−
２−チオキソアセトアミド 実施例２７ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２
−（Ｎ’−フラン−２−イルメチル−Ｎ’−メチルアミ
ノ）−２−チオキソアセトアミド 実施例２８ Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（フラ
ン−２−イルメチルアミノ）−２−チオキソアセトアミ
ド 実施例２９ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２
−［１−（フラン−２−イル）エチルアミノ］−２−チ
オキソアセトアミド 実施例３０ Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（フラン−
２−イルメチルアミノ）−２−チオキソアセトアミド 実施例３１ Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（フラン−
２−イルメチルアミノ）−２−チオキソアセトアミド 実施例３２ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（フラン−２
−イルメチルアミノ）−２−チオキソアセトアミド 実施例３３ Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）−２−（フラ
ン−２−イルメチルアミノ）−２−チオキソアセトアミ
ド 実施例３４ Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−２−（フラン−２
−イルメチルアミノ）−２−チオキソアセトアミド 実施例３５ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２
−（フラン−３−イルメチルアミノ）−２−チオキソア
セトアミド 実施例３６ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２
−（２，３，４，５−テトラヒドロフラン−２−イルメ
チルアミノ）−２−チオキソアセトアミド 実施例３７ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２
−アニリノ−２−チオキソアセトアミド 実施例３８ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２
−（３−メトキシフェニルアミノ）−２−チオキソアセ
トアミド
【０１２７】
【表１３】
【０１２８】
【表１４】
【０１２９】参考例５９ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）カル
バミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】 ３，５−ビストリフルオロメチルアニリン(2.5g)をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド(25ml)に溶解させ、ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボネート(2.38g)及びＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン(2.31g)を加えて７０℃で終夜
撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(3.14
g)を加えて１２０℃でさらに２時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、０．５Ｎ−塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝１５：１溶出液より、表記化合物(609mg)を得た。
【０１３０】参考例６０ Ｎ−（２−メチルチオ−３，５−ビストリフルオロメチ
ルフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】 アルゴン雰囲気下−２０℃で、参考例５９で得られたＮ
−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）カルバ
ミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(300mg)をジエチル
エーテル(6ml)に溶解させ、１．１６Ｍ ｔｅｒｔ−ブ
チルリチウムテトラヒドロフラン溶液(2.26ml)を加えて
−１０℃で２時間撹拌した。−２０℃に冷却してジメチ
ルジスルフィド(236μl)を加えて−２０℃から室温に徐
々に昇温しながら終夜撹拌した。反応液に塩化アンモニ
ウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
て、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに供し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１
９：１溶出液より表記化合物(254mg)を得た。
【０１３１】参考例６１ ２−メチルチオ−３，５−ビストリフルオロメチルアニ
リン
【化３９】 参考例６０で得られたＮ−（２−メチルチオ−３，５−
ビストリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸 ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル(250mg)をメタノール(3ml)及びテ
トラヒドロフラン(1ml)の混合溶媒に溶解させ、濃塩酸
(0.5ml)を加えて室温で２時間、５０℃で４時間、さら
に室温で終夜撹拌した。反応液をトルエンを用いて共沸
濃縮させ、表記化合物(170mg)を得た。
【０１３２】参考例６２ （２−メチルチオ−３，５−ビストリフルオロメチルフ
ェニルイミド）トリフェニルホスホラス
【化４０】 トリフェニルホスフィン(147mg)及び臭素(29μl)をベン
ゼン(3ml)に溶解させ、氷冷下２時間撹拌した。次い
で、参考例６１で得られた２−メチルチオ−３，５−ビ
ストリフルオロメチルアニリン(175mg)及びトリエチル
アミン(170mg)のベンゼン(3ml)溶液を加えて１２時間加
熱還流させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して、
表記化合物(309mg)を褐色油状物として得た。
【０１３３】参考例６３ ５，７−ビストリフルオロメチル−１，３−ベンゾチア
ゾール−２−カルボン酸 エチルエステル
【化４１】 参考例６２で得られた（２−メチルチオ−３，５−ビス
トリフルオロメチルフェニルイミド）トリフェニルホス
ホラス(309mg)をトルエン(3ml)に溶解させ、塩化エチル
オキサリル(77mg)のトルエン(3ml)溶液を加えて、１２
５〜１３０℃で７０時間加熱還流させた。反応液を減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに供し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１〜
９：１溶出液より、表記化合物(166mg)を得た。
【０１３４】実施例３９ Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−５，７−ビスト
リフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−カ
ルボキサミド
【化４２】 参考例６３で得られた５，７−ビストリフルオロメチル
−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸 エチル
エステル(96mg)をエタノール(2ml)に溶解させ、チオフ
ェン−２−イルメチルアミン(62mg)を加えて５０℃で２
４時間撹拌し、さらに６０℃で３時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮して得られた固体をジエチルエーテル−n-ヘ
キサンで洗浄して、表記化合物(92mg)を得た。1 H-NMR(δppm,CDCl3) 4.89(2H,d,J=6.3Hz), 6.99-7.03
(1H,m), 7.10-7.12(1H,m), 7.28-7.31(1H,m), 7.71(1H,
br s), 8.02(1H,s), 8.50(1H,s)
【０１３５】実施例４０ Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−５，７−ビストリフ
ルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボ
キサミド
【化４３】 参考例６３で得られた５，７−ビストリフルオロメチル
−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸 エチル
エステル(100mg)より、実施例３９と同様にして、表記
化合物(115mg)を得た。1 H-NMR(δppm,CDCl3) 4.72(2H,d,J=5.7Hz), 6.36-6.38
(2H,m), 7.41-7.43(1H,m), 7.69(1H,br s), 8.02(1H,
s), 8.51(1H,s)
【０１３６】実施例４１ Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−５，７−ビスト
リフルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−カ
ルボチオアミド
【化４４】 アルゴン雰囲気下、実施例３９で得られたＮ−（チオフ
ェン−２−イルメチル）−５，７−ビストリフルオロメ
チル−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
(90mg)をトルエン(5ml)に溶解させ、ローソン試薬(89m
g)を加えて１３０℃で１．５時間撹拌した。反応液を減
圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに供し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１溶
出液より、表記化合物(91mg)を黄色固体として得た。 融点 116℃1 H-NMR(δppm,CDCl3) 5.20(2H,d,J=5.3Hz), 7.03-7.06
(1H,m), 7.33-7.35(1H,m), 7.97(1H,s), 8.46(1H,s),
9.35(1H,br s) FAB(+)MS(低分解能) 427
【０１３７】実施例４２ Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−５，７−ビストリフ
ルオロメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボ
チオアミド
【化４５】 実施例４０で得られたＮ−（チオフェン−２−イルメチ
ル）−５，７−ビストリフルオロメチル−１，３−ベン
ゾチアゾール−２−カルボキサミド(110mg)より、実施
例４１と同様にして、表記化合物(108mg)を得た。 融点 102℃1 H-NMR(δppm,CDCl3) 5.03(2H,d,J=5.4Hz), 6.40-6.47
(2H,m), 7.46-7.47(1H,m), 7.97(1H,s), 8.48(1H,s),
9.38(1H,br s) FAB(+)MS(低分解能) 411
【０１３８】［試験例］次に、本発明化合物の生物活性
について、試験した。 試験例１ コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）刺激マウス脾細胞の増殖
能の増加作用 ９６穴平底培養プレート（Falcon製）に、１０％ウシ胎
児血清（ＦＣＳ）、５０Ｕ／ｍｌペニシリン（Gibco BR
L製）、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Gibco BRL
製）を含有させたＲＰＭＩ １６４０培地（日研生物医
学研究所製）を分注した。次いで、５×１０6細胞／ｍ
ｌ濃度に調整したマウス脾細胞浮遊液１００μｌ及び、
１％ジメチルスルホキシド溶液に溶解させた被験化合物
溶液、抗ＣＤ２８モノクローナル抗体（clone 37.51）
溶液、比較化合物としてのＴｕｃａｒｅｓｏｌ溶液それ
ぞれ５０μｌ、あるいは対照としての１％ジメチルスル
ホキシド溶液５０μｌを加えて、５％ＣＯ2インキュベ
ーター内で３７℃にて培養した。５０分後、５００μｇ
／ｍｌ濃度の抗ＣＤ２８モノクローナル抗体ファブフラ
グメント（Fab fragment）溶液１０μｌを各ウエルに加
えてインキュベーションした。１０分後、４μｇ／ｍｌ
濃度に調製したＣｏｎＡ（Vector Laboratory製，ＵＳ
Ａ）溶液５０μｌを各ウエルに添加して、さらに５％Ｃ
Ｏ2インキュベーター内で３７℃にて２日間培養を継続
した。培養終了の１６時間前に、０．２５μＣｉの3Ｈ
−チミジン１０μｌを各ウエルに添加した。培養終了
後、セルハーベスター（Packard製）を用いて細胞を回
収し、細胞内3Ｈ−チミジン取り込み量をトップカウン
ト（Packard製）を用いて測定した。結果を表１５に示
す。この試験結果によれば、本発明化合物の存在によ
り、ＤＮＡ合成に必要なチミジンの取り込みは明らかに
促進されており、本発明化合物が脾細胞の増殖能を有し
ていることがわかる。
【０１３９】
【表１５】
【０１４０】試験例２ ＣｏｎＡ刺激健常人末梢血単核細胞のＩＬ−２産生増加
作用 健常人の末梢血にヘパリンを加え、Ficoll-Paque（Phar
macia製）を用いて比重遠心法で単核細胞（ＰＢＭＣ）
を得た。これを２×１０6細胞／ｍｌ濃度に調製して、
１０％ＦＣＳを含有させたＲＰＭＩ １６４０培地に浮
遊させ、浮遊液１００μｌを９６穴平底培養プレートに
分注した。次いで、１％ジメチルスルホキシド溶液に溶
解させた被験化合物溶液、抗ＣＤ２８モノクローナル抗
体溶液、比較化合物としてのＴｕｃａｒｅｓｏｌ溶液そ
れぞれ５０μｌ、あるいは対照としての１％ジメチルス
ルホキシド溶液５０μｌをそれぞれ加え、５％ＣＯ2イ
ンキュベータ内で３７℃にて６０分間培養した。更に、
４０μｇ／ｍｌ濃度のＣｏｎＡ溶液を５０μｌ添加して
培養を継続した。ＣｏｎＡ溶液添加１８〜２０時間後の
培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡキット（Interleukin-2
enzyme immunoassaykit、Cayman Chemical Co.，ＵＳ
Ａ）を用いてＩＬ−２量の測定を行った。結果をコント
ロールに対する割合として、表１６に示す。また、抗Ｃ
Ｄ２８モノクローナル抗体刺激によるＩＬ−２産生量
は、コントロールが１３９０±２３ｐｇ／ｍｌである時
に、１μｇ／ｍｌ用量で４８２６±８６ｐｇ／ｍｌであ
った。又、Ｔｕｃａｒｅｓｏｌ刺激によるＩＬ−２産生
量は、抗ＣＤ２８モノクローナル抗体の測定と同時の測
定で、２５μＭ用量で１８３７±２４ｐｇ／ｍｌであ
り、１２５μＭ用量で２８５８±３９ｐｇ／ｍｌであっ
た。この試験結果によれば、本発明化合物がヒト末梢血
単核細胞のＩＬ−２産生を有意に増加していることが明
らかである。
【０１４１】
【表１６】
【０１４２】試験例３ 抗ＣＤ３モノクローナル抗体刺激ジャーカット（Jurka
t）細胞のＩＬ−２産生増加作用 ９６穴平底培養プレートに、ＲＰＭＩ １６４０培地中
で２×１０6細胞／ｍｌ濃度のジャーカット細胞（clone
E6.1，ＡＴＣＣ）を浮遊させた液１００μｌを分注し
た。次いで、１％ジメチルスルホキシド溶液に溶解させ
た被験化合物溶液、抗ＣＤ２８モノクローナル抗体（cl
one CD28.2、Immunotech製）溶液、比較化合物としての
Ｔｕｃａｒｅｓｏｌ溶液５０μｌ、あるいは対照として
の１％ジメチルスルホキシド溶液５０μｌをそれぞれ加
え、５％ＣＯ2インキュベータ内で３７℃にて６０分間
培養した。更に、４μｇ／ｍｌ濃度の抗ＣＤ３モノクロ
ーナル抗体（clone UCHT-1、Immunotech製）溶液５０μ
ｌを添加し、５％ＣＯ2インキュベータ内で３７℃にて
培養を継続した。抗ＣＤ３モノクローナル抗体溶液添加
１８〜２０時間後の培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡキッ
ト（Interleukin-2enzyme immunoassay kit、Cayman Ch
emical Co.，ＵＳＡ）を用いてＩＬ−２量の測定を行っ
た。結果を表１７に示す。
【０１４３】
【表１７】
【０１４４】試験例４ マウスサイトメガロウイルス（ＭＣＭＶ）感染後のウイ
ルス増殖抑制作用 動物はＢＡＬＢ／ｃ雌性マウス６週齢（チャールズリバ
ー）を用いて各群５匹で実験した。マウスの腹腔内に、
ＭＣＭＶを１０6ＰＦＵの量を含有させた溶液０．２ｍ
ｌを接種し、感染させた。被験化合物を１０ｍｌ／ｋｇ
の用量で、２０％ポリエチレングリコール４００を含む
１％Ｔｗｅｅｎの滅菌蒸留水（大塚）に溶解させ、感染
前日から８日間連続腹腔内に投与した。又、比較化合物
としてのＴｕｃａｒｅｓｏｌを８％炭酸水素ナトリウム
を含む１％Ｔｗｅｅｎの滅菌蒸留水に溶解させ投与し
た。対照にはそれぞれのｖｅｈｉｃｌｅを投与した。感
染７日後に脾臓を摘出し、摘出した脾臓を、３５％ソル
ビトールを含有させたハンクス液中で、金属メッシュを
用いて脾細胞浮遊液を調製した。細胞浮遊液を−８０℃
で凍結させ、融解させた後にバス式超音波破砕器を用い
て細胞を破壊した。細胞破砕液を１，０００回転にて５
分間遠心分離して、上清を得た。得られた上清を測定試
料として、ウイルス量をプラークアッセイ（Plaque Ass
ay）により測定した。測定試料をＭＥＭ溶液で適宜希釈
した後、予めマウス胎児繊維芽細胞を培養しておいた２
４穴プレートに、各ウエル当たり４００μｌを重層さ
せ、室温で１，７５０回転にて４０分間遠心させた。遠
心後、５％ＣＯ2インキュベータ内で３７℃にて１時間
インキュベーションさせ、試料溶液を捨ててＭＥＭ溶液
で１回ウエルを洗浄し、新たにＭＥＭ溶液を１ｍｌずつ
分注した。これを５％ＣＯ2インキュベータ内で３７℃
にて５日間インキュベーションした。各ウエルに生理食
塩水−リン酸緩衝液（ＰＢＳ）を加え、５％ホルマリン
溶液を加えて３７℃で６時間細胞を固定し、クリスタル
バイオレット溶液で染色した。ウエル中に生じたプラー
クは顕微鏡下で計数し、脾臓１ｇあたりのプラーク数
（ＰＦＵ／ｇ）としてウイルスの感染量を算出した。結
果を表１８に示す。
【０１４５】
【表１８】
【０１４６】試験例５ １−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＤＮＦＢ）
誘発ラット耳介浮腫抑制作用 動物はＳＤ雄性ラット（チャールズリバー）を用い、各
群６匹、体重で群分けした後、実施した。動物の腹部を
刈毛し、エーテルで軽麻酔した後、ＤＮＦＢを２ｍｇ／
ｍｌの濃度になるようにアセトン：オリーブオイル＝
４：１溶液に溶解し、１００μｌを腹部に塗布した。被
験化合物を０．５％メチルセルロースで懸濁させ、ＤＮ
ＦＢ塗布前に５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与し、以降１
日１回２日間投与した。ＤＮＦＢ感作６日後、エーテル
で軽麻酔して、左右耳介の厚さをダイアルメーター（Mi
tutoyo製）を用いて測定した。その後、ラットの左右の
耳介内側皮膚に５ｍｇ／ｍｌの濃度のＤＮＦＢ溶液を２
５μｌ塗布した。耳介内側皮膚へのＤＮＦＢ塗布２４時
間、４８時間後に左右耳介の厚さを測定し、浮腫率は以
下の式で算出した。
【数１】 結果を表１９に示す。
【０１４７】
【表１９】
【０１４８】試験例６ ルイス肺癌転移抑制作用 動物はＢＤＦ１雄性マウス（７週齢、チャールズリバ
ー）を用い、１群１０匹で実施した。３ＬＬ細胞を、Ｆ
１２培地に懸濁、浮遊させ、１０6細胞／０．１ｍｌの
用量をマウスの側腹部の皮下に移植した。被験化合物
は、マウスの体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの０．５％メチ
ルセルロースに懸濁し、移植当日より２１日間１日１回
連日経口投与した。対象群には０．５％メチルセルロー
スを投与した。移植２１日後に動物の肺を摘出し、転移
巣の数を測定した。結果を表２０に示す。
【０１４９】
【表２０】
【０１５０】試験例７ 混合リンパ球反応 ＤＢＡ／２雌性マウス（チャールズリバー）から脾臓を
摘出し、常法により脾細胞浮遊液を調製後、１０％ＦＣ
Ｓ含有ＲＰＭＩ １６４０培地に４×１０6細胞／ｍｌ
で懸濁させた。次いで、２，０００ｒａｄｓの量のＸ線
を１５分間照射して、スティミュレーター用細胞とし
た。一方、Ｃ５７ＢＬ／６雌性マウス（チャールズリバ
ー）由来の脾細胞浮遊液を４×１０6細胞／ｍｌの濃度
に調製し、９６穴培養プレートの各ウエルに１００μｌ
ずつ分注し、レスポンダー用細胞とした。次に、１％ジ
メチルスルホキシドに溶解させた被験化合物溶液、対照
としての１％ジメチルスルホキシド溶液それぞれ５０μ
ｌを添加した後に、スティミュレーター用細胞浮遊液５
０μｌを、５％ＣＯ2インキュベータ内で３７℃にて３
日間培養した。培養終了８時間前に3Ｈ−チミジンを各
ウエルに０．２５μＣｉ／１０μｌの量添加し、培養終
了後、セルハーベスターで細胞を回収した。3Ｈ−チミ
ジン取り込み量をトップカウントを用いて測定した。結
果を表２１に示す。
【０１５１】
【表２１】
【０１５２】試験例８ 細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）活性 試験例７において、レスポンダー用細胞に薬物を加え、
スティミュレーター用細胞を加えて培養した期間を５日
間としたこと以外は同様の操作を行った後、培養液の一
部（１００μｌ）を９６穴丸底培養プレートに移し替え
た。これに51Ｃｒ（１００μＣｉ／回）でラベルした５
×１０4細胞／ｍｌ濃度のＰ８１５細胞１００μｌを加
えて、３７℃にて６時間混合培養した。培養終了後、
１，２００回転で２分間遠心分離した上清１００μｌを
チューブに分注して、γ−カウンターで測定した。結果
を表２２に示す。
【０１５３】
【表２２】
【０１５４】
【発明の効果】本発明に係る化合物、特に一般式〔Ｉ〕
で示される化合物は、上記試験例からも明らかな通り、
優れた免疫賦活作用を有する。従って、免疫賦活作用に
よって治癒又は症状の改善が期待される疾患、特にウイ
ルスをはじめとする感染症や、癌の治療に有用であると
考えられる。それ故、これらの疾患に対して極めて有効
な治療薬となることが期待される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７Ａ Ａ６１Ｋ 31/167 31/165 ６０２ 31/18 31/18 31/341 31/34 ６０１ 31/381 31/38 ６０１ Ｃ０７Ｃ 233/56 Ｃ０７Ｃ 233/56 Ｃ０７Ｄ 307/52 Ｃ０７Ｄ 307/52 333/20 333/20 333/58 333/58 (72)発明者 稲垣 浩二 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C023 CA02 4C037 HA27 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BB02 BB03 BC84 GA02 GA04 GA10 MA01 NA14 NA15 ZB05 ZB08 ZB09 ZB26 ZB33 4C206 AA01 AA02 AA03 GA12 JA66 JA76 MA01 NA14 NA15 ZB05 ZB08 ZB09 ZB26 ZB33 4H006 AA01 AA03 AB20 AB28 BJ50 BS10 TN10 TN30 TN60

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ1はフェニル、ナフチルから選ばれる芳香族
    炭化水素基；炭素数３乃至７のシクロアルキル基；酸素
    原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を少
    なくとも一つ含む５員又は６員の飽和又は芳香族ヘテロ
    環基；又はこれら芳香族ヘテロ環基とフェニル環が縮合
    してなる芳香族縮合ヘテロ環基（これら芳香族炭化水素
    基、シクロアルキル基、飽和又は芳香族ヘテロ環基、及
    び芳香族縮合ヘテロ環基は、炭素数１乃至４のアルキル
    基、炭素数１乃至４のアルコキシ基、水酸基から選ばれ
    る１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）を表し、
    Ｒ2は炭素数１乃至４のアルキル基、炭素数１乃至４の
    アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
    シアノ基、ニトロ基又は水酸基から選ばれる１乃至３個
    の置換基で置換されたフェニル基；又は１乃至３個のト
    リフルオロメチル基で置換されてもよい２−ベンゾチア
    ゾリル基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立に水素
    原子又は炭素数１乃至４のアルキル基を表し、Ｘ1、Ｘ2
    はそれぞれ独立に酸素原子又は硫黄原子を表す。但し、
    Ｘ1とＸ2が同時に酸素原子であることはない。ｍ、ｎは
    それぞれ独立に０又は１を表す。〕で示される化合物、
    その塩又はその溶媒和物若しくはそのプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｘ1が硫黄原子である請求項１に記載の
    化合物、その塩又はその溶媒和物若しくはそのプロドラ
    ッグ。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が置換されてもよいフェニル基、置
    換されてもよいナフチル基、置換されてもよい炭素数３
    乃至７のシクロヘキシル基、置換されてもよいフリル
    基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいテ
    トラヒドロフリル基、置換されてもよいテトラヒドロピ
    ラニル基、置換されてもよいピリジル基、置換されても
    よいピペリジル基又は置換されてもよいベンゾチエニル
    基（各基の置換基は炭素数１乃至４のアルキル基、炭素
    数１乃至４のアルコキシ基、水酸基から選ばれる１乃至
    ３個の置換基である。）であり、Ｒ2は炭素数１乃至４
    のアルキル基、炭素数１乃至４のアルコキシ基、ハロゲ
    ン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基又
    は水酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換された
    フェニル基であり、ｍが１である請求項１乃至請求項２
    に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物若しくはその
    プロドラッグ。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がフリル基、チエニル基（該フリル
    基又はチエニル基は低級アルキル基で置換されてもよ
    い。）であり、Ｒ2は炭素数１乃至４のアルキル基、炭
    素数１乃至４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オロメチル基、シアノ基又はニトロ基から選ばれる２個
    の置換基で置換されたフェニル基である請求項１乃至請
    求項３に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物若しく
    はそのプロドラッグ。
  5. 【請求項５】 請求項１乃至請求項４のいずれか１項に
    記載の化合物、その塩又はその溶媒和物若しくはそのプ
    ロドラッグの薬理学的に有効な量と、キャリアーを含有
    してなる医薬組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１乃至請求項４のいずれか１項に
    記載の化合物、その塩又はその溶媒和物若しくはそのプ
    ロドラッグを薬理学的に有効な量含有してなる免疫賦活
    剤。
  7. 【請求項７】 請求項１乃至請求項４のいずれか１項に
    記載の化合物、その塩又はその溶媒和物若しくはそのプ
    ロドラッグを薬理学的に有効な量含有してなる感染症治
    療剤。
  8. 【請求項８】 請求項１乃至請求項４のいずれか１項に
    記載の化合物、その塩又はその溶媒和物若しくはそのプ
    ロドラッグを薬理学的に有効な量含有してなる抗ウイル
    ス剤。
  9. 【請求項９】 請求項１乃至請求項４のいずれか１項に
    記載の化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを薬
    理学的に有効な量含有してなる抗腫瘍剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１乃至請求項４のいずれか１項
    に記載の化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを
    薬理学的に有効な量含有してなる免疫不全症治療剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１乃至請求項４のいずれか１項
    に記載の化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを
    含薬理学的に有効な量有してなる自己免疫疾患治療剤。
  12. 【請求項１２】 一般式〔II〕 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎはそれぞれ前記
    と同様の意味を表す。）で示される中間体化合物又はそ
    の塩。
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