KR101035931B1

KR101035931B1 - 2-페닐벤조티아졸린 유도체로 이루어진 κ 오피오이드 수용체 작용약

Info

Publication number: KR101035931B1
Application number: KR1020047015318A
Authority: KR
Inventors: 도카이마키; 혼다다카히로; 니와마사시; 오스미야에코; 후지무라켄-이치; 고노신-이치
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2002-03-29
Filing date: 2003-03-28
Publication date: 2011-05-23
Also published as: CA2480560C; AU2009201233A1; EP1496053B1; CN100522954C; EP2042173A2; AU2003220894B2; WO2003082840A1; CN1642929A; AU2009201233B2; EP1496053A4; AU2003220894A1; EP1496053A1; CN1911918A; NZ535987A; KR20040095329A; JP5061134B2; JP2009143940A; US7112598B2; US20060205796A1; EP2042173A3

Abstract

본 발명은 2-페닐벤조티아졸린 유도체로 이루어진 K 오피오이드 수용체 작용약을 제공한다. 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화학 구조를 기본 골격으로 하는 화합물 또는 그 염류로 이루어진 κ 오피오이드 수용체 작용약에 관한 것이다. 즉, 2-페닐벤조티아졸린의 페닐기에 아미노 그룹을 치환기로서 갖는 알킬기를 가지며, 또한, 2-페닐벤조티아졸린의 질소 원자에 아실기를 갖는 것이 κ 오피오이드 수용체 작용약 작용의 발현에 중요하다.

화학식 I

상기 식에서 R은 아미노 그룹을 치환기로서 갖는 알킬기를 나타내고; R¹은 아실기를 나타낸다.

Description

2-페닐벤조티아졸린 유도체로 이루어진 κ 오피오이드 수용체 작용약{κ-OPIOID RECEPTOR AGONIST COMPRISING 2-PHENYLBENZOTHIAZOLINE DERIVATIVE}

본 발명은 2-페닐벤조티아졸린 유도체 또는 그 염류로 이루어진 κ 오피오이드 수용체 작용약 및 신규의 2-페닐벤조티아졸린 유도체 또는 그 염류에 관한 것이다. 본 발명의 κ 오피오이드 수용체 작용약은 동통, 소양 등의 치료제로서 특히 유용하다.

통증은 인간에게 위험을 알리는 생체 경고 반응으로서 생리적으로 중요한 역할을 담당하고 있다. 한편, 환자의 삶의 질(QOL)을 저하시키는 큰 요인이기도 하다. 또한, 류머티즘을 비롯한 거의 모든 종류의 질환에 부수되는 통증은 기능 장해를 야기하는 원인의 하나이기도 하다. 따라서, 통증을 컨트롤하는 것은 의료상 매우 중요한 것이라고 말할 수 있다(실험 의학, 18(17), 2332-2337(2000), 약학회 잡지, 120(12), 1291-1307(2000)).

현재, 통증을 컨트롤하는 약물로서, 모르핀 등의 마약성 진통약이나 인도메타신, 디클로페낙나트륨 등의 비스테로이드성 항염증약(NSAIDs) 등의 비마약성 진통약이 범용되고 있다.

그러나, 마약성 진통약은 강력한 진통 작용을 갖는 반면, 약물 의존이라는 부작용도 가지므로, 그 사용은 엄격히 제한되어 있다. 한편, NSAIDs는 프로스타글 란딘 등의 염증성 매개체의 합성에 기인하는 동통 치료약으로서 매우 유용하지만, 마약성 진통약과 같은 강력한 진통 작용은 갖고 있지 않다.

최근에 와서, 오피오이드 수용체의 서브타입으로서 μ(뮤), K(카파) 및 δ(델타)의 3가지 수용체가 제창되어, 모르핀의 약물 의존이라는 부작용이 μ오피오이드 수용체를 통해 발현된다는 것이 밝혀졌다. 또한 진통 작용은 μ오피오이드 수용체, κ 오피오이드 수용체 및 δ오피오이드 수용체 중 어느 하나를 통해서도 발현하는 것이 발견되었다.

이들 발견은 선택적으로 κ 오피오이드 수용체나 δ오피오이드 수용체에 작용하는 약물이, μ오피오이드 수용체에 작용하는 약물의 문제점을 해결한 진통약이 될 수 있음을 시사하고 있다.

현재, 선택적으로 κ 오피오이드 수용체에 작용하는 약물로서, U50488H로 대표되는 페닐아세트산아미드 골격을 갖는 화합물, 티프아돔(Thifuadom)으로 대표되는 벤조디아제핀 골격을 갖는 화합물, 아파도린(Apadoline)으로 대표되는 페노티아진 골격을 갖는 화합물, TRK-820으로 대표되는 4,5-에폭시모르피난 골격을 갖는 화합물 등이 보고되어 있다(주식회사 믹스 발행, 오피오이드의 전부, 222-229(1999)).

또한, κ 오피오이드 수용체를 활성화함으로써 통증이 누그러지는 것이 알려져 있고, κ 오피오이드 수용체 작용약이 진통약으로서 유용한 것이 보고되어 있다(주식회사 믹스 발행, 오피오이드의 전부. 25-36(1999)). 또한, 최근에 와서 κ 오피오이드 수용체 작용약이 진소양 작용를 갖는 것도 보고되어 있다(W098/23290).

한편, 일본 특허 공개 소화 제58-46079호, 일본 특허 공개 소화 제59-67276호, 일본 특허 공개 소화 제60-139679호 또는 일본 특허 공개 소화 제62-221679호 공보에는 2-페닐벤조티아졸린 유도체가 칼슘 길항 작용이나 혈소판 응집 작용을 가지며, 고혈압, 혈전증, 협심증, 부정맥 등의 순환기계 질환의 치료제로서 유용하다고 보고되어 있다.

그러나, 이러한 2-페닐벤조티아졸린 유도체의 κ 오피오이드 수용체에 대한 작용은 알려져 있지 않고, 더구나, 작용약로서 작용하는지, 길항약로서 작용하는지는 전혀 추측할 수 없다. 또한, 그 진통 작용이나 진소양 작용에 대해서도 전혀 보고되어 있지 않다.

의약으로서 유용한 공지의 2-페닐벤조티아졸린 유도체의 새로운 약리 작용을 발견하는 것, 나아가서는 이들의 유연체(類緣體)인 신규의 2-페닐벤조티아졸린 유도체를 합성하고, 그의 유용한 약리 작용을 발견하는 것은 매우 흥미 있는 과제이다.

발명의 개시

본 발명자들은 2-페닐벤조티아졸린 유도체의 새로운 약리 작용을 발견하기 위하여 예의 연구한 결과, 이러한 2-페닐벤조티아졸린 유도체가 인간 κ 오피오이드 수용체에 대하여 우수한 작용약 작용을 가지며, 통증이나 가려움의 치료제로서 유용한 것을 발견하였다. 더욱이, 2-페닐벤조티아졸린 유도체의 아미노알킬렌기의 질소 원자에 수산기, 알콕시기 또는 -A₂-R⁶등의 새로운 여러 가지 치환기를 도입한 신규 2-페닐벤조티아졸린 유도체를 다수 제조한 후, 이들도 κ 오피오이드 수용체 작용약 작용을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.

본 발명은 화학식 I로 표시되는 화학 구조를 기본 골격으로 하는 화합물 또는 그의 염류로 이루어지는 κ 오피오이드 수용체 작용약에 관한 것이다. 즉, 2-페닐벤조티아졸린의 페닐기에 아미노 그룹을 치환기로서 갖는 알킬기를 가지며, 또한, 2-페닐벤조티아졸린의 질소 원자에 아실기를 갖는 것이 κ 오피오이드 수용체 작용약 작용의 발현에 중요하다.

보다 구체적으로는, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염류로 이루어지는 κ 오피오이드 수용체 작용약에 관한 것이다.

상기 식에서 R¹은 아실기를 나타내고;

R² 및 R³은 동일하거나 또는 상이하게 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기, 아릴옥시기, 카르복시기 또는 그 에스테르, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내고, 이 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬아미노기 또는 아릴아미노기는 할로겐 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기, 아릴옥시기, 카르복시기 또는 그 에스테르, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 시아노기 또는 니트로기로 치환되어도 좋고;

R⁴ 및 R⁵는 동일하거나 또는 상이하게 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기, 아릴옥시기 또는 아실기를 나타내고, 이 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 알콕시기, 아릴옥시기 또는 아실기는 할로겐 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기, 아릴옥시기, 카르복시기 또는 그 에스테르, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 머캅토기, 알킬티오기, 아릴티오기, 시아노기, 니트로기 또는 복소환으로 치환되어도 좋으며, 추가로 상기 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 알킬티오기, 아릴티오기 또는 복소환은 아릴기, 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기, 아릴옥시기, 알콕시알콕시기 또는 카르복시기 또는 그 에스테르로 치환되어도 좋고;

R⁴와 R⁵는 결합하여 복소환을 형성하여도 좋고, 이 복소환은 할로겐 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기, 아릴옥시기 또는 카르복시기 또는 그 에스테르로 치환되어도 좋으며, 추가로 상기 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 알콕시기 또는 아릴옥시기는 아릴기, 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기, 아릴옥시기, 알콕시알콕시기 또는 카르복시기 또는 그 에스테르로 치환되어도 좋고;

A₁은 알킬렌기를 나타낸다.

또한, 화학식 I 및 II로 표시되는 화합물 중, 화학식 III로 표시되는 화합물 또는 그 염류는 문헌에 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.

상기 식에서 R¹은 아실기를 나타내고;

R²는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기를 나타내며, 이 알킬기는 할로겐 원자로 치환되어도 좋고;

R³은 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타내며;

R⁴는 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고, 이 알킬기는 시클로알킬, 아릴, 수산기 또는 그 에스테르 또는 알콕시기로 치환되어도 좋으며;

R⁴와 R⁵는 결합하여 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기 또는 알콕시알킬기로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하여도 좋고;

R⁵는 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기 또는 -A₂-R⁶을 나타내며;

R⁶은 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기, 알콕시알콕시기, 알콕시알콕시알콕시기, 머캅토기 또는 알킬티오기를 나타내고;

A₁ 및 A₂는 동일하거나 또는 상이하게 알킬렌기를 나타낸다.

단, R⁴와 R⁵가 결합하여 수산기 또는 그 에스테르로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하는 경우, R²는 할로겐 원자를 나타내고, R⁴와 R⁵가 결합하여 알콕시알킬기로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하는 경우, R²는 수소 원자를 나타내며, R⁶이 수산기 또는 그 에스테르인 경우, R⁴는 이소프로필기를 나타낸다.

상기에서 규정한 각 기에 대해서 이하에 상세히 설명한다.

아미노 그룹을 치환기로서 갖는 알킬이란, 치환 또는 비치환의 아미노기를 치환기로 하는 알킬을 나타내고, 보다 구체적으로는 화학식 II 표시되는

를 나타낸다.

알킬이란, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 등의 탄소수 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타낸다.

아실이란, 치환 또는 비치환의 카르복실산의, 히드로카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐의 구조 부분을 나타내고, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 모노클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등의 탄소수 1∼12개의 아실을 나타낸다.

할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.

시클로알킬이란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등의 탄소수 3∼8개의 환상의 시클로알킬을 나타낸다.

아릴이란, 페닐, 톨릴, 크실릴, 메시틸 등의 단환식 방향족 탄화수소기, 인데닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴, 피레닐 등의 축합환식 방향족 탄화수소기를 나타낸다.

알콕시란, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, n-헥실옥시 등의 탄소수 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타낸다.

복소환이란, 1∼4개의 동일하거나 또는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 고리 내에 갖는 포화 혹는 불포화의 단환식 복소환 또는 축합 다환식 복소환을 나타낸다.

포화의 단환식 복소환의 구체예로서는, 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진 등; 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등; 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 등; 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 모르폴린 등; 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티오모르폴린 등을 들 수 있다.

포화의 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 등의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.

불포화의 단환식 복소환의 구체예로서는, 질소 원자를 고리 내에 갖는 피리딘, 피리미딘, 피롤, 이미다졸 등; 산소 원자를 고리 내에 갖는 푸란 등; 황 원자를 고리 내에 갖는 티오펜 등; 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸 등; 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸 등의 단환식 복소환을 들 수 있다.

불포화의 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 인돌, 퀴놀린, 페난트리딘, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸 등의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.

알킬렌이란, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 프로필메틸렌, 이소프로필메틸렌, 부틸메틸렌, 이소부틸메틸렌, s-부틸메틸렌, tert-부틸메틸렌, 디메틸에틸렌, 에틸에틸렌, 프로필에틸렌, 이소프로필에틸렌, 메틸트리메틸렌 등의 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 나타낸다.

이하, 특기하지 않는 한 화학식 I로 표시되는 화합물 군을, 보다 구체적으로는 화학식 II로 표시되는 화합물군을 본 화합물이라고 한다.

수산기의 에스테르란, 알킬카르복실산, 아릴카르복실산 등과의 에스테르를 나타낸다. 알킬카르복실산의 예로서는, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 2,2-디메틸프로판산 등을 들 수 있고, 아릴카르복실산의 예로서는 안식향산, 톨루엔산 등을 들 수 있다.

카르복시기의 에스테르란, 알킬알콜, 아릴알콜 등과의 에스테르를 나타낸다. 알킬알콜의 예로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 들 수 있고, 아릴알콜의 예로서는, 페놀, 크레졸, 나프톨 등을 들 수 있다.

본 화합물이 카르복시기를 치환기로서 갖는 경우, 그 카르복시기는 알킬아민, 아릴아민 등과 아미드를 형성하여도 좋다. 알킬아민의 예로서는, 메틸아민, 에틸아민, 에틸메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민 등을 들 수 있다.

아릴아민의 예로서는, 아닐린, 디페닐아민, 에틸페닐아민 등을 들 수 있다.

본 화합물에 있어서, 수산기, 머캅토기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 복소환의 질소 원자는 보호기로 보호되어 있어도 좋다.

수산기의 보호기란, 벤질옥시메틸기, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리틸기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기 등의 치환 또는 비치환의 알킬기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐 등의 치환 또는 비치환의 에스테르기; 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 치환 또는 비치환의 실릴기 등의 수산기의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.

머캅토기의 보호기란, 메톡시메틸기, 이소부톡시메틸기, 벤질티오메틸기, 페닐티오메틸기, 벤질기, p-메톡시벤질기, tert-부틸기, 트리틸기, 테트라히드로피라닐기 등의 치환 또는 비치환의 알킬기; 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 벤조일 등, 테노일기 등의 치환 또는 비치환의 아실기; 메톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 치환 또는 비치환의 에스테르기; 에틸티오기, tert-부틸티오기, 페닐티오기 등의 치환 티오기 등의 머캅토기의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.

아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 복소환의 질소 원자의 보호기란, 알릴기, 벤질기, 트리틸기, (4-메톡시페닐)디페닐메틸기, 디페닐메틸기 등의 치환 또는 비치환의 알킬기; 포르밀기, 아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 피콜리노일기, 벤조일기 등의 치환 또는 비치환의 아실기; 메톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 페녹시카르보닐기 등의 에스테르기, 메탄술포닐기, 벤젠술포닐기, 톨루엔술포닐기, 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐기 등의 치환 또는 비치환의 술포닐기 등의 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 복소환의 질소 원자의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.

본 발명에 있어서의 『염류』란 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 주석산, 아디프산, 젖산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 암모니아, 요오드화메틸 등과의 4급염 등을 들 수 있다.

본 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.

더욱이, 본 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.

본 발명에 있어서의 바람직한 예로서는, 하기의 것을 들 수 있다.

(1) 화학식 II로 규정된 각 기가 이하의 기로부터 선택되거나, 또는 이들의 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염류를 유효 성분으로 하여 이루어진 κ 오피오이드 수용체 작용약:

1) R²및 R³는 동일하거나 또는 상이하게 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기로서, 이 알킬기가 할로겐 원자로 치환되어도 좋고,

2) R⁴ 및 R⁵는 동일하거나 또는 상이하게 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 수산기 또는 그 에스테르 또는 알콕시기로서, 이 알킬기가 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기, 카르복시기 또는 그 에스테르, 머캅토기, 알킬티오기 또는 복소환으로 치환되어도 좋고, 추가로 상기 알킬기 또는 알콕시기가 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기 또는 알콕시알콕시기로 치환되어도 좋으며,

3) R⁴ 및 R⁵는 R⁴와 R⁵가 결합하여 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성하여도 좋고, 이 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리가 알킬기, 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기 또는 카르복시기 또는 그 에스테르로 치환되어도 좋으며, 추가로 상기 알킬기가 수산기 또는 그 에스테르 또는 알콕시기로 치환되어도 좋다.

더욱이, 화학식 II에서 규정된 각 기가 이하의 기인 것인 화합물 또는 그의 염류로 이루어진 κ 오피오이드 수용체 작용약이 더욱 바람직하다:

R¹은 아실기이고,

R²는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기로서, 이 알킬기가 할로겐 원자로 치환되어도 좋으며,

R³는 할로겐 원자 또는 알콕시기이고,

R⁴는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기로서, 이 알킬기가 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 수산기 또는 그 에스테르 또는 알콕시기로 치환되어도 좋고, 추가로 상기 알킬기가 수산기 또는 그 에스테르 또는 알콕시기로 치환되어도 좋으며,

R⁴와 R⁵는 R⁴와 R⁵가 결합하여 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성하여도 좋고, 이 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리가 알킬기, 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기 또는 카르복시기 또는 그 에스테르로 치환되어도 좋으며, 추가로 상기 알킬기가 수산기 또는 그 에스테르 또는 알콕시기로 치환되어도 좋고,

R⁵는 알킬기, 수산기 또는 그 에스테르 또는 알콕시기로서, 이 알킬기가 시클로알킬기, 아릴기, 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기, 카르복시기 또는 그 에스테르, 머캅토기, 알킬티오기 또는 복소환으로 치환되어도 좋으며, 더욱이 상기 알콕시기가, 수산기, 알콕시기 또는 알콕시알콕시기로 치환되어도 좋으며,

A₁은 알킬렌기이다.

특히 화학식 II로 규정된 각 기가 이하의 기로 이루어진 화합물 또는 그의 염류로 이루어진 κ 오피오이드 수용체 작용약이 특히 바람직하다:

R¹은 아실기이고,

R²는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기로서, 이 알킬기가 할로겐 원자로 치환되어도 좋고,

R³는 할로겐 원자 또는 알콕시기이며,

R⁴는 알킬기 또는 시클로알킬기로서, 이 알킬기가 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 수산기 또는 그 에스테르 또는 알콕시기로 치환되어도 좋으며,

R⁴와 R⁵가 결합하여 피롤리딘 고리를 형성하여도 좋고, 이 피롤리딘 고리가 알킬기, 수산기 또는 그 에스테르 또는 알콕시기로 치환되어도 좋으며, 추가로 상기 알킬기가 수산기 또는 그 에스테르 또는 알콕시기로 치환되어도 좋고,

R⁵는 알킬기, 수산기 또는 그 에스테르 또는 알콕시기로서, 이 알킬기는 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기, 머캅토기 또는 알킬티오기로 치환되어도 좋으며, 더욱이 상기 알콕시기는 알콕시기 또는 알콕시알콕시기로 치환되어도 좋고,

A₁은 알킬렌기이다.

본 발명에 있어서 특히 바람직한 구체예로서는, 하기 화합물 및 그의 염류로 이루어진 κ 오피오이드 수용체 작용약을 들 수 있다:

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭 시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-(2-메틸프로필)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((2S)-2-히드록시메틸아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((3S)-히드록시아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시 페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(푸란-2-일메틸)-N-이소프로필아미노)프로폭 시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]-5-트리플루오로메틸벤조티아졸린

3-아세틸-5-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)-1-메 틸프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프 로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(티오펜-2-일메틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린,

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(푸란-2-일메틸)-N-이소프로필아미노)프 로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-에틸-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N,N-디이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메 톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(-)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(-)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프 로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(-)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린,

(+)-3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)- 5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-(N-(2-메톡시메틸옥시에틸))아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-(2-메톡시에톡시메톡시)에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

2-[2-(3-(N-(2-아세톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]- 3-아세틸-6-클로로벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-페닐카르복시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-히드록시-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-시클로헥실-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭 시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5- 메톡시페닐]벤조티아졸린

화학식 III으로 표시되는 화합물의 바람직한 예로서는, 하기의 것을 들 수 있다.

(1) 화학식 III에서 규정된 각 기가 이하의 기로 이루어지는 화합물 또는 그의 염류:

R¹은 아실기이고,

R²는 수소 원자이며,

R³는 알콕시기이고,

R⁴는 알킬기이며,

R⁴와 R⁵는 R⁴와 R⁵가 결합하여 알콕시기 또는 알콕시알킬기로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하여도 좋고,

R⁵는 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기 또는 -A₂-R⁶이며,

R⁶는 알콕시기, 알콕시알콕시기 또는 알콕시알콕시알콕시기,

A₁및 A₂는 동일하거나 또는 상이하게 알킬렌기이다.

(2) 화학식 III에서 규정된 각 기가 이하의 기로 이루어지는 화합물 또는 그의 염류:

R¹은 아실기이고,

R²는 할로겐 원자이며,

R³은 알콕시기이고,

R⁴는 알킬기이며,

R⁴와 R⁵는 R⁴와 R⁵가 결합하여 수산기 또는 그 에스테르 또는 알콕시기로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하여도 좋고,

R⁵는 수산기 또는 그 에스테르, 알콕시기, 또는 -A₂-R⁶이며,

R⁶은 알콕시기, 알콕시알콕시기 또는 알콕시알콕시알콕시기이고,

A₁및 A₂는 동일하거나 또는 상이하게 알킬렌기이다.

(3) 화학식 III에서 규정된 각 기가 이하의 기로 이루어진 화합물 또는 그의 염류:

R¹은 아실기이고,

R²는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며,

R³는 알콕시기이고,

R⁴는 이소프로필기이며,

R⁵는 -A₂-R⁶이고,

R⁶는 수산기 또는 그 에스테르이며,

A₁및 A₂는 동일하거나 또는 상이하게 알킬렌기이다.

화학식 III으로 표시되는 화합물의 특히 바람직한 구체예로서는, 하기 화합물 및 그의 염류를 들 수 있다.

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-히드록시-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메 톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-5-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭 시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)-1-메틸프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로 폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

(+)-3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5- 메톡시페닐]벤조티아졸린

본 화합물은 일본 특허 공개 소화 제58-46079호, 일본 특허 공개 소화 제59-67276호, 일본 특허 공개 소화 제60-139679호 또는 일본 특허 공개 소화 제62-221679호 공보의 기재에 기초하여 제조할 수 있지만, 이하 신규 화합물의 제조 방법을 설명한다. 이들의 화합물은 하기의 제조 방법에 한정되지 않고, 범용되고 있는 여러 가지 제조 방법을 이용하여 제조할 수도 있다. 또한, 본 화합물의 상세한 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예(본 화합물의 제조예의 항목)에서 설명한다.

[화합물 II]

본 화합물 II는 합성 경로 1에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 IV와 할로겐화알킬[V]을 디메틸포름아미드(DMF) 등의 유기용매 중, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하, 0℃∼80℃의 범위에서 30분 내지 24시간 반응시켜 화합물 VI을 합성한 후, 이어서, 화합물 VI과 아민 유도체 VII을 DMF 등의 유기용매 중, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하, 실온∼80℃의 범위에서 30분 내지 24시간 반응시킴으로써 본 화합물 II를 얻을 수 있다.

[합성 경로 1]

상기 화합물 IV는 합성 경로 2에 따라 합성할 수 있다. 즉, 아미노티오페놀 유도체 VIII과 알데히드 유도체 IX를 톨루엔 등의 유기용매 중, 실온∼80℃에서 30분 내지 24시간 반응시킨 후, 벤조티아졸린 고리의 질소 원자를 N-아세틸이미다졸 등의 R¹도입 활성체 X에 의해 아실화함으로써, 화합물 IV를 얻을 수 있다.

[합성 경로 2]

또한, 화합물 IV는 합성 경로 3에 따라 광학 분할할 수 있고, 각각의 광학 활성체를 합성할 수 있다. 즉, 화합물 IV와 카르복실산 유도체 XI을, DMF 등의 유기용매 중, 디메틸아미노피리딘 등의 촉매 존재하, 디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제를 이용하여 탈수 축합시킴으로써 화합물 XII를 얻은 후, 얻어진 화합물 XII를 에탄올 등의 용매를 이용하여 분별 결정화함으로써, 부분 입체 이성체의 관계에 있는 광학 활성체 XII-A 및 광학 활성체 XII-B를 얻을 수 있다. 더욱이 광학 활성체 XII-A 및 광학 활성체 XII-B를 각각 알칼리 가수분해함으로써, 선광성이 플러스를 나타내는 광학 활성체 IV-A 및 선광성이 마이너스를 나타내는 광학 활성체 IV-B를 얻을 수 있다. 이들 화합물 IV-A 및 화합물 IV-B를, 합성 경로 1에서 나타낸 방법의 출발물질로서 이용함으로써 광학 이성체의 관계에 있는 화합물 VI-A와 화합물 VI-B를 얻는 수 있고, 또한, 화학식으로 표시되는 아민 유도체와 반응시킴으로써, 광학 활성체인 화학식 II-A와 화학식 II-B로 표시되는 화합물을 각각 얻을 수 있다.

[합성 경로 3]

상기 합성 경로 3에서 이용한 카르복실산 유도체 XI은 합성 경로 4에 의해 합성할 수 있다. 즉, 광학 활성인 아미노티올 유도체 XIII을 물 등의 용매 중, 벤즈알데히드와 0℃∼실온에서, 1시간 내지 24시간 반응시킨 후, 얻어지는 결정을 물 등의 용매 중, 무수 아세트산 등의 존재하, 실온∼80℃에서 30분 내지 12시간 반응시킴으로써 카르복실산 유도체 XI을 얻을 수 있다.

[합성 경로 4]

상기 합성 경로 1에서 이용한 아민 유도체 VII은 문헌(일본 특허 공개 제2000-344821호, Tetrahedron 1996, 52, (10), 3473-86, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9, J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1582)에 기재한 방법, 합성 경로 5, 합성 경로 6, 합성 경로 7, 합성 경로 8 또는 합성 경로 9에 따라 합성할 수 있다.

즉, 합성 경로 5에 있어서는, 화합물 XIV와 할로겐화알킬을 DMF 등의 유기용매 중, 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 실온∼80℃에서 30분 내지 24시간 반응시킴으로써 아민 유도체 VII을 얻을 수 있다.

[합성 경로 5]

합성 경로 6에 있어서는, 화합물 XVI과 이탄산디부틸을 테트라히드로푸란 등의 유기용매 중, 0℃∼실온에서 30분 내지 24시간 반응시켜, 얻어지는 화합물 XVII과 할로겐화알킬을 DMF 등의 유기용매 중, 수소화나트륨 등의 염기 존재하, 0℃∼실온에서 30분 내지 24시간 반응시킨 후, 얻어진 화합물 XVIII을 염화수소아세트산에틸 용액 등으로 탈보호함으로써 아민 유도체 VII을 얻을 수 있다.

[합성 경로 6]

합성 경로 7에 있어서는, 화합물 XIX와 화합물 XX을 DMF 등의 유기용매 중, 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 실온∼80℃에서 30분 내지 24시간 반응시킴으로써 아민 유도체 VII을 얻을 수 있다.

[합성 경로 7]

합성 경로 8에 있어서는, 아민 유도체 XIX와 알데히드 유도체 XXI을 벤젠 등의 유기용매 중, 무수 황산나트륨 등의 존재하, 실온∼60℃에서 1시간 내지 24시간 반응시킨 후, 수소화붕소나트륨 등의 환원제에 의해 환원함으로써 아민 유도체 VII을 얻을 수 있다.

[합성 경로 8]

합성 경로 9에 있어서는, 아민 유도체 XIX와 카르보닐 화합물 XXII를 염화메틸렌 등의 유기용매 중, N-메틸모르폴린 등의 염기 존재하, 0℃∼실온에서 30분 내지 24시간 반응시킨 후, 얻어진 아미드 화합물 XXIII을 디에틸에테르 등의 유기용매 중, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제에 의해 0℃∼40℃에서 30분 내지 24시간 반응시킴으로써 아민 유도체 VII을 얻을 수 있다.

[합성 경로 9]

본 발명의 화합물 II는 합성 경로 2와는 별도의 합성 경로 10에 따라 합성할 수도 있다. 즉, 화합물 IV와 알코올 유도체 XXIV를 테트라히드로푸란 등의 유기용매 중, 트리페닐포스핀, 아조디카르복실산디이소프로필 등의 축합제 존재하, 0℃∼40℃에서 30분 내지 24시간 반응시킴으로써 화합물 II를 얻을 수 있다.

[합성 경로 10]

본 발명의 화합물 II는 합성 경로 2와는 별도의 합성 경로 11에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 XXV(합성 경로 1에서 합성되는 화합물 III에 포함되는 화합물)와 산할로겐화물 XXVI 또는 알킬할로겐화물 XXVII을 염화메틸렌 등의 유기용매 중, 피리딘 등의 염기존재하, 0℃∼40℃에서 30분 내지 24시간 반응시킴으로써 화합물 II를 얻을 수 있다.

[합성 경로 11]

본 발명의 화합물 II는 합성 경로 2와는 별도의 합성 경로 12에 따라 합성할 수도 있다. 즉, 화합물 XXVIII(합성 경로 1에서 합성되는 화합물 III에 포함되는 화합물)과 알킬할로겐화물 XXIX를 DMF 등의 유기용매 중, 탄산칼륨 존재하, 실온∼80℃에서 30분 내지 24시간 반응시킴으로써 화합물 II를 얻을 수 있다.

[합성 경로 12]

상기 합성 경로에 의해 제조된 본 화합물은 범용되고 있는 기술을 이용하여 전술한 바와 같은 염으로 할 수 있다.

본 화합물의 새로운 약리 작용을 발견하기 위하여, 본 화합물의 GTP 결합 활성 측정계에 있어서의 κ 오피오이드 수용체에 대한 작용약 활성 시험을 실시하고, 이들의 시험에 있어서의 본 화합물의 효과에 대해서 평가 검토하였다. 그 상세한 내용에 대해서는 후술하는 실시예(약리 시험의 항목)에서 설명하겠지만, 본 화합물은 우수한 κ 오피오이드 수용체 작용약 활성(작용)을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 이 κ 오피오이드 수용체 작용약 작용을 갖는 본 화합물이 진통 효과를 갖는 것을 확인하기 위해서, 마우스 아세트산 라이싱법을 이용한 항 침해 자극 작용 시험을 실시하였다. 그 결과, 본 화합물은 우수한 진통 효과를 갖는다는 것을 발견하였다.

전술한 바와 같이 κ 오피오이드 수용체에 대한 작용약 작용은 진통이나 진소양 작용과 깊게 관계하고 있는 것이 보고되어 있고, 류머티즘성 질환, 예컨대, 만성관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 변형성관절증, 통풍, 류머티즘열 등의 각종 질병에 기초한 통증이나 가려움을 컨트롤할 수 있는 약물로서 매우 기대된다.

본 화합물은 경구 투여 및 비경구 투여가 가능하다. 투여 제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제 등을 들 수 있고, 이들은 범용되고 있는 기술을 이용하여 제제화할 수 있다.

예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제라면, 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘수지 등의 코팅제, 파라옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미(矯味) 교취제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다.

또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제라면, 염화나트륨, 진한 글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 아세트산나트륨 등의 완충화제, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아린산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다.

본 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대, 경구제라면 통상 1일당 0.1∼5000 ㎎, 바람직하게는 1∼1000 ㎎을 1회 또는 수회에 나눠 투여할 수 있다.

이하에, 본 화합물의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

참고예 1

3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(참고 화합물 1-1)

질소 기류하, 2-아미노-5-클로로티오페놀(67.7 g, 427 mmol)의 톨루엔(117 ㎖), 메탄올(13 ㎖) 용액에, 실온에서 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드(65.0 g, 427 mmol)의 톨루엔(59 ㎖) 메탄올(7 ㎖) 용액을 가하여 50∼70℃에서 40분간 교반하였다. 실온으로 복귀한 후, N-아세틸이미다졸(100 g, 908 mmol)을 가하여 톨루엔(65 ㎖)을 추가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 클로로포름(2000 ㎖), 1N-염산(650 ㎖x2)을 가하여 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액(650 ㎖x2), 포화식염수(650 ㎖)로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후, 여과하여 이 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 클로로포름(65O ㎖)에 현탁시켜 실온에서 밤새 정치하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하면, 표적 화합물이 76.1 g(53%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3296, 3072, 1636, 1502, 1456, 1444, 1374, 1320, 1272, 1195, 1037, 799 cm^-1

참고예 2

3-아세틸-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸벤조티아졸린(참 고 화합물 2-1)

참고예 1과 동일하게 하여, 2-아미노-4-트리플루오로메틸티오페놀(3.3 g)로부터 표적 화합물이 2.2 g(47%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3362, 1660, 1506, 1429, 1332 cm^-1

참고예 3

3-아세틸-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(참고 화합물 3-1)

참고예 1과 동일하게 하여, 2-아미노티오페놀(50.0 g)로부터 표적 화합물이 92.9 g(77%) 얻어졌다.

참고예 4

3-아세틸-5-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(참고 화합물 4-1)

질소 기류하, 2-아미노-4-클로로티오페놀(10.5 g, 65.7 mmol)의 메탄올(20 ㎖) 용액에 실온에서 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드(10.0 g 65.7 mmol)의 메탄올(20 ㎖) 용액을 가하여 실온에서 50분간 교반한 후, 석출된 결정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정에 무수아세트산(20 ㎖, 212 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 메탄올(60 ㎖), 물(10 ㎖), 탄산칼륨(5.0 g)을 가하여 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(300 ㎖), 1N-염산(200 ㎖)을 가하여 추출하였다. 유기층을 포화식염수(150 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후, 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하면 표적 화합물이 7.7 g(60%) 얻어졌다.

IR (neat) 3307, 2953, 1650, 1505, 1464, 1434, 1409, 1383, I284, 1042, 809, 756 cm^-1

참고예 5

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(참고 화합 물 5-1)

(a) (2R,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-티아졸리딘카르복실산(참고 화합물 5-1a)

L-시스테인(400 g, 2.28 mol)의 수용액(1500 ㎖)에, 실온에서 수산화나트륨(91.2 g, 2.28 mol)의 수용액(1500 ㎖), 벤즈알데히드(232 ㎖)의 메탄올(1500 ㎖) 용액을 순차적으로 가하여 15분간 교반하였다. 실온에서 밤새 방치한 후, 석출되는 결정을 여과후 취하여 건조시켰다. 얻어진 결정의 수용액(1200 ㎖)에, 60℃에서 무수아세트산(1000 ㎖, 11.4 mol)을 25분 동안 적가하였다. 같은 온도에서 15분간 교반한 후, 빙냉하에 밤새 방치하였다. 석출된 결정을 여과후 취하여 건조시키면, 표적 화합물이 261.2 g(46%) 얻어졌다.

IR (KBr) cm^-1 1717, 1603, 1419, 1281, 1236, 1214

(b) (2S,4S)-3-아세틸-5,5-디메틸-2-페닐-4-티아졸리딘카르복실산(참고 화합 물 5-1b)

D-페니실라민(150 g, 1.01 mol)의 수용액(900 ㎖)에, 실온에서 벤즈알데히드(102 ㎖, 1.01 mol)의 에탄올(300 ㎖) 용액을 가하였다. 실온에서 15분간, 빙냉하에서 1.5시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과후 취하여 건조시켰다. 얻어진 결정의 수용액(700 ㎖)에 60℃에서 무수 아세트산(480 ㎖, 5.05 mol)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 같은 온도에서 15분간 교반한 후, 실온에서 15분간, 빙냉하에서 1.5시간 교반하고, 석출된 결정을 여과후 취하여 건조시키면 표적 화합물이 252.3 g(89%)얻어졌다.

IR(neat) 3392, 2920, 1730, 1618, 1411, 1196, 1178, 732 cm^-1

(c) (+)-3-아세틸-2-[2-((2R,4R)-3-아세틸-2-페닐티아졸리딘-4-일카르보닐옥시)-5-메톡시페닐]-6-클로로벤조티아졸린(참고 화합물 5-1c)

3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(5.24 g, 1.56 mmol)의 무수 DMF(60 ㎖) 용액에, 실온에서 (2R,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-티아졸리딘카르복실산(5.87 g, 2.34 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(290 ㎎, 2.34 mol)을 가하였다. 빙냉후, 디시클로헥실카르보디이미드(3.54 g, 1.71 mmol)를 가하여 빙냉하에서 1시간, 실온에서 2시간 교반하였다. 빙냉후, 물(1 ㎖)을 가하여 실온에서 교반한 후, 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔류물에 클로로포름(30 ㎖)을 가하였다. 불용물을 여과 분별하고, 모액에 물(120 ㎖)을 가하여 클로로포름(50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(120 ㎖), 포화탄산수소나트륨 수용액(120 ㎖), 포화식염수(100 ㎖)의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수하였다. 클로로포름을 감압 증류 제거하고 잔류물에 클로로포름(15 ㎖)을 가하여, 불용물을 여과 분별하고 모액을 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 에탄올(600 ㎖)을 가하여 열시(熱時) 용해후, 실온에서 밤새 정치하였다. 석출된 결정을 여과후 취하여 건조시키면 표적 화합물이 3.87 g(43%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3425, 1765, 1673, 1654, 1576, 1492, 1463 1142 cm^-1

(d-1) (+)-3-아세틸-2-[2-((2S,4S)-3-아세틸-5,5-디메틸-2-페닐티아졸리딘-4-일카르보닐옥시)-5-메톡시페닐]-6-클로로벤조티아졸린(참고 화합물 5-1d-1)

3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(127 g, 0.38 mol)의 무수 DMF(500 ㎖) 용액에, 실온에서, (2S,4S)-3-아세틸-5,5-디메틸-2-페닐-4-티아졸리딘카르복실산(102 g, 0.38 mol)의 무수 DMF(500 ㎖) 용액을 가하였다. 질소 분위기하, 실온에서 교반하면서 N,N-디메틸아미노피리딘(5.58 g, 45.7 mmol)을 가하였다. 빙냉후, 아조디카르복실산디에틸(87 g, 0.50 mol)을 가한 후, 빙냉하에서 15분간, 실온에서 1시간, 그리고 내부 온도 약 40℃에서 3일간 더 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 10% 시트르산 수용액(1000 ㎖)을 가하여 아세트산에틸(1000 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(1000 ㎖), 포화식염수(1000 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘으로 탈수하였다. 아세트산에틸을 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 혼합 용매(에탄올/디이소프로필에테르=200 ㎖/1000 ㎖)를 가하여, 열시 용해한 후, 실온에서 밤새 정치하였다. 석출된 한쪽 부분 입체 이성체를 여과 분별한 후, 모액을 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 헥산/아세트산에틸= 1/1)로 정제하면, 표적 화합물이 78.0 g(43%) 얻어졌다.

IR (neat) 3009, 1679, 1650, 1495, 1464, 1380, 1322, 1176, 1140, 757 cm^-1

(d-2) (+)-3-아세틸-2-[2-((2S,4S)-3-아세틸-5,5-디메틸-2-페닐티아졸리딘- 4-일카르보닐옥시)-5-메톡시페닐]-6-클로로벤조티아졸린(참고 화합물 5-1d)

3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(5 g, 14.9 mmol)의 무수 DMF(20 ㎖) 용액에 실온에서 (2S,4S)-3-아세틸-5,5-디메틸-2-페닐-4-티아졸리딘카르복실산(6.2 g, 22.2 mmol)을 가하였다. 질소 분위기하, 실온에서 교반하면서, N,N-디메틸아미노피리딘(270 ㎎, 2.21 mmol)을 가하였다. 빙냉후, 디시클로헥실카르보디이미드(3.1 g, 15.0 mmol)를 가하여 빙냉하에서 15분간, 실온에서 3일간 교반한 후, 반응액에 아세트산에틸(100 ㎖), 물(100 ㎖)을 가하여 실온에서 교반하였다. 석출된 불용물을 여과 분별한 후, 모액을 10% 시트르산(100 ㎖), 물(100 ㎖), 포화식염수(100 ㎖)의 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 아세트산에틸을 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 에탄올(5O㎖)을 가하여 열시 용해한 후, 실온에서 밤새 정치하였다. 석출된 한쪽 부분 입체 이성체를 여과 분별한 후, 모액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하면 표적 화합물이 4.2 g(47%) 얻어졌다.

(e) (+)-3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(참고 화합물 5-1)

(+)-3-아세틸-2-[2-((2S,4S)-3-아세틸-5,5-디메틸-2-페닐티아졸리딘-4-일카르보닐옥시)-5-메톡시페닐]-6-클로로벤조티아졸린(193 g, 0.32 mol)의 DMF(2000 ㎖) 용액에, 빙냉하에서 1N-수산화나트륨 수용액(970 ㎖)을 적가하여 30분간 교반하였다. 같은 온도에서 반응액에 1N-염산을 가하여 산성으로 만든 후, 아세트산에틸(4000 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(4000 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수하였다. 아세트산에틸을 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 클로로포름(400 ㎖)을 가하여 석출된 결정을 여과하여 취하고, 건조하면 표적 화합물이 55.9 g 얻어졌다. 모액을 감압 농축하여 동일한 조작을 반복함으로써 최종적으로 표적 화합물이 79.5 g(74%) 얻어졌다.

IR (neat) 3068, 1644, 1466, 1384, 1277, 1257, 1196, 1091, 808 cm^-1

참고예 6

(+)-3-아세틸-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(참고 화합물 6-1)

(a) (+)-3-아세틸-2-[2-((2R,4R)-3-아세틸-2-페닐티아졸리딘-4-일카르보닐옥시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(참고 화합물 6-1a)

참고예 5의 (c)와 동일하게 하여, 3-아세틸-2-(히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(27.4 g)으로부터 표적 화합물이 20.0 g(83%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3039, 2933, 1765, 1674, 1657, 1587, 1491, 1465 cm^-1

(b) (+)-3-아세틸-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(참고 화합물 6-1)

참고예 5의 (e)와 동일하게 하여, (+)-3-아세틸-2-[2-((2R,4R)-3-아세틸-2-페닐티아졸리딘-4-일카르보닐옥시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(19.9 g)으로부터 표적 화합물이 10.6 g(95%) 얻어졌다.

참고예 7

(-)-3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(참고 화합물 7-1)

(a) (-)-3-아세틸-2-[2-((2S,4S)-3-아세틸-5,5-디메틸-2-페닐티아졸리딘-4-일카르보닐옥시)-5-메톡시페닐]-6-클로로벤조티아졸린(참고 화합물 7-1a)

3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(127 g, 0.38 mol)의 무수 DMF(500 ㎖) 용액에 실온에서 (2S,4S)-3-아세틸-5,5-디메틸-2-페닐-4-티아졸리딘카르복실산[참고예 4(b)에 기재한 화합물](102 g, 0.38 mol)의 무수 DMF(500 ㎖) 용액을 가하였다. 질소 분위기하, 실온에서 교반하면서, N,N-디메틸아미노피리진(5.58 g, 45.7 mmol)을 가하였다. 빙냉후, 아조디카르복실산디에틸(87 g, 0.50 mol)을 가하였다. 빙냉하에서 15분간, 실온에서 1시간, 그리고 내부 온도 약 40℃에서 3일간 더 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔류물에 10% 시트르산 수용액(1000 ㎖)을 가하여, 아세트산에틸(1000 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(1000 ㎖), 포화식염수(1000 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘으로 탈수한 후, 아세트산에틸을 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 혼합 용매(에탄올/디이소프로필에테르=200 ㎖/1000 ㎖)를 가하여 열시 용해한 후, 실온에서 밤새 정치하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하여 건조하면 표적 화합물이 34.7 g 얻어졌다.

모액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하면, 표적 화합물이 43.8 g 더 얻어졌다.(계 43%)

IR (neat) 3008, 1680, 1654, 1494, 1464, 1383, 1139, 755 cm^-1

(b) (-)-3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(참고 화합물 7-1)

참고예 4(e)와 동일하게 하여, (-)-3-아세틸-2-[2-((2S,4S)-3-아세틸-5,5-디 메틸-2-페닐티아졸리딘-4-일카르보닐옥시)-5-메톡시페닐]-6-클로로벤조티아졸린(78.3 g)으로부터 표적 화합물이 33.7 g(77%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3068, 1643, 1509, 1467, 1385, 1350, 1277, 1196, 1092, 808 cm^-1

참고예 8

3-아세틸-2-[2-(3-브로모프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(참고 화합물 8-1)

3-아세틸-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(30.0 g, 8.93 mmol)의 2-프로판올 용액(200 ㎖)에 탄산칼륨(27.5 g, 19.9 mmol), 1,3-디브로모프로판(105 ㎖, 1.03 mol)을 가하였다. 2시간 가열 환류하여, 실온으로 냉각한 후, 물(300 ㎖)을 가하여 아세트산에틸(500 ㎖)로 2회 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수(100 ㎖)로 2회 세정하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하였다. 얻어지는 유상물에 디이소프로필에테르를 가한후 가열 환류하여 용해하였다. 방냉후, 석출되는 결정을 여과하여 취하면 표적 화합물이 32.1 g(76%) 얻어졌다.

IR (KBr) 2952, 1672, 1591, 1576, 1499, 1468, 1379, 1278, 1210 cm^-1

참고예 9

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(참고 화합물 9-1)

질소 분위기하, 60% 수소화나트륨(680 ㎎, 17.0 mmol)의 DMF(15 ㎖) 용액에 빙냉하에서 3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(4.68 g, 14.4 mol)의 DMF(15 ㎖) 용액, 1-브로모-3-클로로프로판(4.2 ㎖, 167 mmol)을 순차적으로 가하였다. 50℃에서 1시간 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액(5 ㎖), 물(50 ㎖)을 가하여 아세트산에틸(50 ㎖)로 2회 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수(30 ㎖)로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후, 여과하여 감압 농축하였다. 얻어지는 유상물에 메탄올을 가하여 가열 용해하였다.

방냉후, 석출되는 결정을 여과하여 취하면, 표적 화합물이 5.39 g(94%) 얻어졌다.

IR (KBr) 2912, 1676, 1458, 1373, 1281, 1206, 1026 cm^-1

참고예 10

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(2-브로모에톡시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(참고 화합물 10-1)

참고예 7과 동일하게 하여, 3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(2.5 g)으로부터 표적 화합물이 2.2 g(67%) 얻어졌다.

IR (KBr) 1666, 1574, 1498, 1464, 1377, 1216 cm^-1

참고예 11

3-아세틸-5-클로로-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(참고 화합물 11-1)

참고예 7과 동일하게 하여, 3-아세틸-5-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(3.5 g)으로부터 표적 화합물이 3.3 g(78%) 얻어졌다.

IR (KBr) 2930, 1677, 1463, 1380, 1281, 1211, 1031, 806 cm^-1

참고예 12

3-아세틸-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]-5-트리플루오로메틸벤조티아졸린(참고 화합물 12-1)

참고예 7과 동일하게 하여, 3-아세틸-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸벤조티아졸린(1.8 g)으로부터 표적 화합물이 1.9 g(89%) 얻어졌다.

IR (KBr) 2962, 1680, 1600, 1500, 1431, 1388, 1323 cm^-1

참고예 13

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(1-메틸-3-파라톨루엔술포닐옥시프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(참고 화합물 13-1)

(a) 3-파라톨루엔술포닐옥시-1-메틸-1-프로판올(참고 화합물 13-1a)

1,3-부탄디올(5.07 g, 56.3 mmol)의 무수 염화메틸렌(20 ㎖) 용액에 실온에서 피리딘(9.0 ㎖. 111 mmol)을 가하였다. 빙냉후, 염화파라톨루엔술포닐(15.9 g, 83.4 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한 후, 물(60 ㎖)을 가하여 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 아세트산에틸층을 1N-염산(30 ㎖), 포화식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수하였다. 아세트산에틸을 감압 증류 제거한 후, 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하면 표적 화합물이 7.72 g(57%) 얻어졌다.

IR (neat) 3543, 3413, 2970, 2929, 1598, 1356, 1176, 948 cm^-1

(b) 3-아세틸-6-클로로-2-[2-(1-메틸-3-파라톨루엔술포닐옥시프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(참고 화합물 13-1)

3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(2.56 g, 7.62 mmol), 트리페닐포스핀(2.00 g, 7.61 mmol), 3-파라톨루엔술포닐옥시-1-메틸프로판올(1.86 g, 7.61 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필(1.54 g, 7.61 mmol)의 무수 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액을 가하여 4시간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하면 표적 화합물이 1.58 g(37%) 얻어졌다.

참고예14

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(참고 화합물 14-1)

60% 수소화나트륨(4.50 g, 0.11 mol)의 무수 DMF(100 ㎖) 용액에 빙냉하 1-브로모-3-클로로프로판(106 ㎖, 1.07 mol)을 가하였다. 계속해서 (+)-3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(36.0 g, 0.11 mol)의 무수 DMF(200 ㎖) 용액을 적가하였다. 적가 종료 후 1시간 더 교반한 후, 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸(1000 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(1000 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수하였다. 아세트산에틸을 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 메탄올(300 ㎖)을 가하여 빙냉하에서 교반하였다. 석출된 결정을 여과후 취하여 건조하면. 표적 화합물이 29.0 g(66%) 얻어졌다.

IR (KBr) 2940, 2835, 1871, 1755, 1671, 1576, 1497, 1464, 1347 cm^-1

참고예 15

(-)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(참고 화합물 15-1)

참고예 12와 동일하게 하여, (-)-3-아세틸-6-클로로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(33.7 g)으로부터 표적 화합물이 44.0 g(정량적) 얻어졌다.

IR (neat) 2961, 2938, 1679, 1498, 1465, 1210, 1048, 810 cm^-1

참고예 16

(+)-3-아세틸-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(참고 화 합물 16-1)

참고예 12와 동일하게 하여, (+)-3-아세틸-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(3.0 g)으로부터 표적 화합물이 3.1 g(82%) 얻어졌다.

IR (neat) 2959, 2834, 1675, 1578, 1497, 1466, 1379, 1277, 1210, 1048, 750 cm^-1

참고예 17

2-(시클로헥실메틸아미노)에탄올 염산염(참고 화합물 17-1)

브로모메틸시클로헥산(4.50 g, 25.4 mmol), 에탄올아민(7.76 g, 127 mmol)의 에탄올(60 ㎖) 용액에 실온에서 요오드화나트륨(11.4 g, 76.2 mmol)을 가하여 18시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시킨 후, 디에틸에테르(50 ㎖), 포화염화암모늄 수용액(80 ㎖)을 가하였다. 수층을 4N-수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만든후, 클로로포름(100 ㎖)으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 탈수하였다. 클로로포름을 감압 증류 제거한 후, 얻어진 유상물에 실온에서 4N-염화수소디옥산 용액(10 ㎖)을 가하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하면 표적 화합물이 3.85 g(78%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3317, 3060, 2926, 2851, 1564, 1448, 1430, 1079, 1040 cm^-1

마찬가지로

2-(시클로프로필메틸아미노)에탄올 염산염(참고 화합물 17-2)

수율: 45%

IR (neat) 3358, 2957, 2794, 1592, 1452, 1077, 1029 cm^-1

2-(1-에틸프로필아미노)에탄올 염산염(참고 화합물 17-3)

수율: 60%

IR (neat) 3346, 2971, 1591, 1459, 1075 cm^-1

이 얻어졌다.

참고예 18

N-벤질-2-(메틸티오)에틸아민 염산염(참고 화합물 18-1)

참고예 15와 동일하게 하여, 2-(메틸티오)에틸아민(4.0 g)과 브롬화벤질(5.0 g)로부터 표적 화합물이 1.3 g(21%) 얻어졌다.

IR (KBr) 2940, 2792, 2424, 1440, 1439, 746, 702 cm^-1

참고예 19

N-(2-메톡시에틸)시클로프로필메틸아민 염산염(참고 화합물 19-1)

참고예 15와 동일하게 하여, 2-메톡시에틸아민(3.3 g)과 (브로모메틸)시클로프로판(3.0 g)으로부터 표적 화합물이 1.5 g(41%) 얻어졌다.

IR (neat) 2949, 2794, 1587, 1453, 1122, 1033 cm^-1

참고예 20

N-(2-에톡시에틸)이소프로필아민(참고 화합물 20-1)

참고예 15와 동일하게 하여, 2-에톡시에틸아민(93.8 g)과 브롬화이소프로필(142 g)로부터 표적 화합물이 70.7 g(51%) 얻어졌다.

IR (neat) 2970, 2933, 2869, 2616, 1469, 1444, 1380 cm^-1

참고예 21

N-(2-벤질옥시에틸)이소프로필아민 염산염(참고 화합물 21-1)

(a) 2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-이소프로필아미노)에탄올(참고 화합물 21-la)

2-(이소프로필아미노)에탄올(10.0 g, 96.9 mmol)의 테트라히드로푸란(60 ㎖) 용액에 빙냉하 이탄산디부틸(25.0 g, 116 mmol)의 테트라히드로푸란(40 ㎖) 용액을 가하였다. 실온에서 3.5시간 교반한 후, 반응액에 10%-시트르산 수용액(500 ㎖)을 가하여 아세트산에틸(500 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(500 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수시켰다. 아세트산에틸을 감압 증류 제거한 후, 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하면, 표적 화합물이 24.0 g(정량적) 얻어졌다.

IR (neat) 3438, 1694, 1052 cm^-1

(c) N-(2-벤질옥시에틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)이소프로필아민(참고 화합 물 21-1b)

60% 수소화나트륨(885 ㎎, 22.1 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 빙냉하에서 2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-이소프로필아미노)에탄올(3.00 g, 14.8 mmol), 벤질브로마이드(2.6 ㎖, 22.1 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액을 가하여 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 물(100 ㎖)을 가하여, 실온으로 복귀시켜 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수하였다. 아세트산에틸을 감압 증류 제거한 후, 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 헥산/아세트산에틸= 4/1)로 정제하면, 표적 화합물이 1.30 g(30%) 얻어졌다.

IR (neat) 1693, 1166, 1126, 736, 697 cm^-1

(c) N-(2-벤질옥시에틸)이소프로필아민 염산염(참고 화합물 21-1)

N-(2-벤질옥시에틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)이소프로필아민(1.20 g, 4.09 mmol)의 아세트산에틸(3 ㎖) 용액에 빙냉하에서 4N-염화수소아세트산에틸 용액(3 ㎖)을 가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 고 체를 헥산으로 여과하여 취하면, 표적 화합물이 728 ㎎(77%) 얻어졌다.

IR (KBr) 2750-2600, 1127, 731, 696 cm^-1

참고예 22

N-(2-메톡시벤질)이소프로필아민 염산염(참고 화합물 22-1)

2-메톡시벤즈알데히드(3.14 g, 23 mmol)의 벤젠(6 ㎖) 용액에 실온에서 이소프로필아민(2.0 ㎖, 24 mmol)과 무수 황산나트륨(6.00 g, 42 mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 여과후 취하여 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 유상물에 메탄올(30 ㎖)을 가한 후, 빙냉하에서 수소화붕소나트륨(0.87 g, 23 mmol)을 가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응액에 포화식염수(15 ㎖), 물(30 ㎖)을 가하여 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(20 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수시켰다. 아세트산에틸을 감압 증류 제거한 후, 얻어진 유상물에 에탄올(25 ㎖)을 가한 다음, 실온에서 6N-염산(10 ㎖)을 가하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 유상물에 디에틸에테르를 가하여 얻어진 결정을 여과후 취하여 아세트산에틸로 세정하면, 표적 화합물이 3.00 g(60%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3300-2000, 1606, 1587, 1500, 1465, 1444, 1256 cm^-1

마찬가지로

N-(1,3-티아졸-2-일메틸)이소프로필아민 염산염(참고 화합물 22-2)

수율: 89%

IR (KBr) 3352, 2973, 2683, 2554, 2413, 1946, 1693, 1572, 1476, 1388, 1296, 1150, 886, 781 cm^-1

마찬가지로

N-(푸란-2-일메틸)-N-이소프로필아민 염산염(참고 화합물 22-3)

IR (KBr) 2952, 2774, 2573, 2426, 1587, 1447, 1156, 937, 760 cm^-1

마찬가지로 N-(티오펜-2-일메틸)-N-이소프로필아민 염산염(참고 화합물 22-4)

IR (KBr) 2943, 2727, 2680, 2458, 1594, 1232, 986, 735 cm^-1

이 얻어졌다.

참고예 23

N-이소프로필-3-시클로헥실-1-프로필아민 염산염(참고 화합물 23-1)

(a) N-이소프로필-3-시클로헥실프로판아미드(참고 화합물 23-1a)

3-시클로헥산프로판산(5.00 g, 32 mmol)의 클로로포름(50 ㎖) 용액에 실온에서 염화티오닐(6.0 ㎖, 82 mmol)을 가하여 디메틸포름아미드를 소량 적가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 유상물의 염화메틸렌(25 ㎖) 용액에 빙냉하에서 이소프로필아민(1.70 g, 29 mmol)의 염화메틸렌(25 ㎖) 용액과 N-메틸모르폴린(4.5 ㎖, 40 mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 물(50 ㎖)을 가하여 아세트산에틸(120 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 1N-염산(50 ㎖), 0.1N-수산화나트륨 수용액(50 ㎖), 포화식염수(20 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수하였다. 아세트산에틸을 감압 증류 제거하면 표적 화합물이 6.00 g(95%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3304, 2923, 2851, 1637, 1547, 1449 cm^-1

(b) N-이소프로필-3-시클로헥실-1-프로필아민 염산염(참고 화합물 23-1)

수소화리튬알루미늄(1.40 g, 38 mmol)의 디에틸에테르(75 ㎖) 용액에 빙냉하 N-이소프로필-3-시클로헥실프로판아미드(5.60 g, 29 mmol)의 디에틸에테르(50 ㎖) 용액을 적가하였다. 실온에서 2.5시간 교반한 후, 빙냉하에서 물(1.3 ㎖), 4N-수산화나트륨 수용액(1.3 ㎖), 물(3.9 ㎖)을 순차적으로 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 유상물의 에탄올(100 ㎖) 용액에 실온에서 2N-염산(28 ㎖)을 가한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 유상물에 에탄올, 디에틸에테르를 가한 후, 불용물을 여과하여 취하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 얻어진 유상물에 동일한 조작을 행하여, 불용물을 여과하여 취하였다. 얻어진 불용물을 합하여 아세트산에틸로 세정하면, 표적 화합물이 1.20 g(19%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3100-2530, 1449 cm^-1

실시예 1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-히드록시-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-1)

3-아세틸-2-[2-(3-브로모프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(497 ㎎, 1.18 mmol), N-메틸히드록실아민 염산염(209 ㎎, 2.36 mmol)의 무수 DMF 용액(6 ㎖)에 실온에서 탄산칼륨(590 ㎎, 4.25 mmol), 요오드화나트륨(530 ㎎, 3.54 mmol)을 가하였다. 반응액을 60∼70℃에서 3시간 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 물(50 ㎖)을 가하여 아세트산에틸(70 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 아세트산에틸을 감압 증류 제거하여 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸(2 ㎖)을 가하여 빙냉하에서 교반하면서 4N-염화수소아세트산에틸 용액(5 ㎖)을 가하였다. 반응액을 같은 온도에서 5분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 유상물에 헥산, 아세트산에틸을 가하여 교반하고, 석출되는 고체를 여과후 취하여, 감압 건조하면 표적 화합물이 331 ㎎(66%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3416, 1672, 1499, 1466, 1381, 1209, 1041, 750 cm^-1

마찬가지로

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-2)

수율: 정량적

IR (neat) 3325, 2957, 2604, 1669, 1497, 1466, 1382, 1280, 1211, 1061, 752 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-3)

수율: 91%

IR (KBr) 3331, 2958, 2586, 1664, 1498, 1467, 1369, 1318, 1279, 1244, 1213, 1049, 754 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-벤질-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-4)

수율: 94%

IR (neat) 3308, 2955, 2596, 1671, 1497, 1466, 1382, 1280, 1242, 1211, 1046, 751 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(시클로헥실메틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-5)

수율: 76%

IR (neat) 3305, 2930, 2601, 1672, 1497, 1466, 1382, 1279, 1211, 1052, 754 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-(3-페닐프로필)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-6)

수율: 56%

IR (neat) 3306, 2952, 2588, 1672, 1497, 1466, 1280, 1243, 1211, 1048, 751 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-(2-페닐옥시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-7)

수율: 53%

IR (neat) 3306, 2955, 2582, 1668, 1598, 1497, 1466, 1430, 1382, 1280, 1211, 1049, 752 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(시클로프로필메틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-8)

수율: 73%

IR (neat) 3306, 2957, 2589, 1667, 1498, 1467, 1383, 1280, 1211, 1045, 754 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-9)

수율: 78%

IR (neat) 3307, 2955, 2835, 1668 1497, 1466, 1383, 1280, 1211, 1055, 752 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-10)

수율: 43%

IR (neat) 3416, 2958, 2723, 1672, 1577, 1499, 1465, 1429, 1381, 1323, 1280, 1242, 1210, 1040, cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-l1)

수율: 80%

IR (neat) 3400, 2941, 2460, 1748, 1673, 1497, 1467, 1381, 1279, 1211, 1048, 752 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(아미노카르보닐메틸)-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-12)

수율: 85%,

IR (neat) 3324, 3152, 3010, 2958, 1685-1680, 1498, 1466, 1382,

1324, 1279, 1243, 1211, 1047, 751 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(N,N-디메틸아미노카르보닐메틸)-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-13)

수율: 97%

IR (neat) 2938, 1664, 1498, 1465, 1382, 1279, 1211, 1046, 751 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-메톡시-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-14)

수율: 59%

IR (KBr) 2948, 2300, 1684, 1500, 1464, 1384, 1284, 1212, 1038, 1013, 750 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-15)

수율: 59%

IR (KBr) 2961, 2623, 1668, 1466, 1381, 1279, 1242, 1210, 1040, 750 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N,N-디펜틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-16)

수율: 91%

IR (neat) 2957, 2594, 1672, 1497, 1466, 1382, 1324, 1280, 1243, l210, 1046, 752 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-벤질-N-(2-메틸티오에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-17)

수율: 43%

IR (neat) 2952, 2455, 1672, 1497, 1466, 1381, 1280, 1211, 1044, 750 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(벤질옥시카르보닐메틸)-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 1-18)

수율: 50%

IR (neat) 2581, 1749, 1673, 1279, 1211, 807, 751, 699 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-히드록시-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(화합물 1-19)

수율: 67%

IR (KBr) 3187, 2864, 1681, 1574, 1500, 1465, 1379, 1217 cm^-1

이 얻어졌다.

실시예 2

3-아세틸-2-[2-(2-(N-(에톡시카르보닐메틸)-N-메틸아미노)에톡시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 2-1)

실시예 1과 동일하게 하여, 3-아세틸-2-[2-(3-브로모에톡시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(500 ㎎)으로부터 표적 화합물이 261 ㎎(44%) 얻어졌다.

IR (neat) 2577, 1748, 1673, 1282, 1211, 1106, 809, 752 cm^-1

실시예 3

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-메톡시에틸)-N-n-프로필아미노)프로폭시)- 5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-1)

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(451 ㎎, 1.09 mmol), N-(2-메톡시에틸)-n-프로필아민(259 ㎎, 2.18 mmol)의 무수 디메틸포름아미드 용액에 실온에서 탄산칼륨(229 ㎎, 1.64 mmol), 요오드화나트륨(493 ㎎, 3.27 mmol)을 가하였다. 반응액을 60∼70℃에서 3.5시간 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물(50 ㎖)을 가하여 아세트산에틸(70 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 탈수한 후, 아세트산에틸을 감압 증류 제거하여 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층:아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어지는 유상물에 클로로포름(2 ㎖)을 가하여 빙냉하에서 교반하면서 4N-염화수소아세트산에틸 용액(5 ㎖)을 가하였다. 반응액을 같은 온도에서 5분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어지는 유상물에 에틸에테르, 아세트산에틸을 가한 후, 석출되는 고체를 여과후 취하여 감압 건조하면 표적 화합물이 349 ㎎(60%) 얻어졌다.

IR (KBr) 2937, 2460, 1684, 1501, 1464, 1378, 1215, 1041, 811 cm^-1

마찬가지로

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-2)

수율: 66%

IR (KBr) 3288, 2605, 1684, 1420, 1380, 1217, 1056, 811, 745 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-시클로프로필메틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-3)

수율: 60%

IR (neat) 3307, 2955, 2593, 1674, 1498, 1464, 1378, 1210, 1059, 810, 754 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-시클로헥실-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-4)

수율: 48%

IR (KBr) 3297, 2596, 1685, 1214, 1060, 1043, 811 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-5)

수율: 48%

IR (KBr) 3306, 2648, 1684, 1217, 1094, 1040, 811 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(1-에틸프로필)-N-(2-히드록시에틸)아미노)프 로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-6)

수율: 30%

IR (KBr) 3288, 2971, 1683, 1497, 1464, 1378, 1282, 1212, 1061, 810 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(3-히드록시프로필)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-7)

수율: 48%

IR (KBr) 3388, 1684, 1216, 1056, 811 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-8)

수율: 63%

IR (neat) 3305, 2973, 2834, 1674, 1497, 1464, 1378, 1281, 1210, 1057, 810, 754 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-9)

수율: 46%

IR (KBr) 3368, 2952, 2831, 1684, 1500, 1464, 1378, 1217, 1042, 814 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-n-프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-10)

수율: 78%

IR (neat) 3312, 2963, 2619, 1672, 1497, 1463, 1377, 1210, 1045, 810, 751 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-(2-메틸프로필)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-11),

수율: 61%

IR (KBr) 3308, 2600, 1684, 1213, 1094, 1057, 811 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((2S)-2-히드록시메틸아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-12)

수율: 60%

IR (KBr) 3346, 2600-2500, 1684, 1215, 1041, 811 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((2S)-2-메톡시메틸아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-13)

수율: 64%

IR (KBr) 3424, 2600-2400, 1676, 1210, 1094, 1044, 810 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((3S)-히드록시아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-14)

수율: 92%

IR (neat) 3306, 2956, 2594, 1673, 1498, 1463, 1378, 1211, 1044, 810, 755 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((2S)-메톡시카르보닐아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-15)

수율: 82%

IR (KBr) 2545, 1747, 1678, 1236, 1210, 1044, 810 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-n-부틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]-6-클로로벤조티아졸린 염산염(화합물 3-16)

수율: 95%

IR (neat) 3306, 2960, 2604, 1673, 1498, 1464, 1378, 1210, 1058, 810, 755 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-시클로펜틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-17)

수율: 49%

IR (neat) 3306, 2957, 2594, 1675, 1497, 1464, 1377, 1282, 1210, 1046, 810, 754 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-18)

수율: 72%

IR (KBr) 3315, 2950, 1680, 1500, 1464, 1377, 1211, 1043, 809 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-시클로프로필-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-19)

수율: 87%

IR (neat) 3326, 2956, 2579, 2485, 1674, 1498, 1464, 1378, 1211, 1042, 810, 755 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(1.1-디메틸-2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-20)

수율: 82%

IR (KBr) 3210, 2958, 2865, 1679, 1501, 1463, 1378, 1298, 1211, 1049, 808 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-(3-메틸부틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-21)

수율: 80%

IR (neat) 3304, 2958, 2596, 1676, 1498, 1464, 1378, 1281, 1210, 1094, 810, 754 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-((1S)-2-히드록시-1-이소프로필에틸)아미노) 프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-22)

수율: 72%

IR (neat) 3334, 2458, 1673, 1211, 1058, 1045, 810 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-에틸-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-23).

수율: 88%

IR (KBr) 2943, 2643, 1673, 1573, 1498, 1464, 1378 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-히드록시-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(화합물 3-24)

수율: 79%

IR (KBr) 3418, 2943, 2643, 1673, 1573, 1498, 1464, 1378 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-25)

수율: 81%

IR (neat) 2466, 1673, 1210, 1116, 1045, 810 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-벤질-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]-6-클로로벤조티아졸린 염산염(화합물 3-26)

수율: 89%

IR (neat) 2942, 2498, 1674, 1497, 1464, 1377, 1210, 1045, 810, 752 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-시클로헥실-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-27)

수율: 57%

IR (neat) 2939, 2487, 1674, 1497, 1464, 1377, 1210, 1052, 810, 752 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-28)

수율: 71%

IR (KBr) 2964, 2776, 2450, 1680, 1499, 1462, 1377, 1211, 1054, 811 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소부틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-29)

수율: 79% IR (neat) 2592, 1674, 1210, 1117, 1043, 810 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-30)

수율: 81%

IR (neat) 2600-2400, 1674, 1210, 1114, 1046, 810 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-벤질옥시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]-6-클로로벤조티아졸린 염산염(화합물 3-31)

수율: 73%

IR (neat) 2500-2400, 1674, 1210, 1106, 1046, 810, 751, 700 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(3-시클로헥실프로필)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-32)

수율: 61%

IR (KBr) 2922, 2608, 1676, 1498, 1464, 1378, 1210 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-33)

IR (neat) 2600-2400(b), 1675, 1210, 1108, 1046, 810 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(시클로프로필메틸)-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-34)

수율: 73%

IR (neat) 2936, 2588, 1676, 1499, 1464, 1377, 1210, 1040, 810 cm^-1

3-아세틸-2-[2-(3-(N,N-비스(2-에톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]-6-클로로벤조티아졸린 염산염(화합물 3-35)

수율: 99%

IR (neat) 2973, 2878, 2459, 1674, 1498, 1464, 1378, 1210, 1118, 1047, 810, 754 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시벤질)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-36)

수율: 45%

IR (neat) 2941, 2506, 675, 1605, 1590, 1498, 1464, 1378, 1282, 1050, 754 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(피리딜-2-일메틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-37)

수율: 64%

IR (neat) 2961, 2457, 2062, 1674, 1618, 1497, 1464, 1379, 1282, 1212, 1056, 754 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(푸란-2-일메틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-38)

수율: 67%

IR (neat) 2943, 2495, 1675, 1574, 1498, 1464, 1378, 1211, 810, 751 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 3-39)이 얻어졌다.

수율: 38%

IR (neat) 2941, 2496, 1668, 1574, 1498, 1465, 1378, 1282, 1210, 1054, 809 cm^-1

실시예 4

3-아세틸-2-[2-(3-(N-히드록시-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]-5-트리플루오로메틸벤조티아졸린(화합물 4-l)

실시예 3과 동일하게 하여, 3-아세틸-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]-5-트리플루오로메틸벤조티아졸리딘(400 mg)으로부터 표적 화합물이 231 ㎎(53%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3200, 2972, 1675, 1596, 1501 cm^-1

마찬가지로

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]-5-트리플루오로메틸벤조티아졸린 염산염(화합물 4-2)이 얻어졌다.

수율: 50%

IR (KBr) 3338, 2970, 2632, 1680, 1595, 1499, 1430, 1323 cm^-1

실시예 5

3-아세틸-5-클로로-2-[2-(3-(N-히드록시-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 5-1)

실시예 3과 동일하게 하여, 3-아세틸-5-클로로-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(551 ㎎)으로부터 표적 화합물이 376 ㎎(58%) 얻어졌다.

IR (neat) 2944, 2834, 1680, 1497, 1463, 1408, 1379, 1282, 1211, 754 cm^-1

마찬가지로

3-아세틸-5-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 5-2)

수율: 87%

IR (neat) 2937, 2619, 2494, 1682, 1497, 1463, 1408, 1380, 1323, 1282, 1240, 1106, 1043, 754 cm^-1

3-아세틸-5-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 5-3)

수율: 92%

IR (neat) 3304, 2953, 2624, 1678, l498, 1463, 1380, 1282, 1211, 1055, 754 cm^-1

3-아세틸-5-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-n-프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 5-4)이 얻어졌다.

수율: 65%

IR (KBr) 3347, 2965, 2624, 1680, 1499, 1464, 1379, 1283, 1211, 1053, 807 cm^-1

실시예 6

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(2-(N-히드록시-N-이소프로필아미노)에톡시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(화합물 6-1)

실시예 3과 동일하게 하여, 3-아세틸-6-클로로-2-[2-(2-브로모에톡시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(400 ㎎)으로부터 표적 화합물이 234 ㎎(59%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3233, 2971, 1679, 1592, 1574, 1495, 1463, 1378, 1210, 1052, 810, 756 cm^-1

마찬가지로

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(2-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)에톡시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 6-2)

수율: 76%

IR (neat) 3306, 2951, 2614, 1676 cm^-1

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(2-(N-((1S)-2-히드록시-1-이소프로필에틸)아미노)에톡시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 6-3)이 얻어졌다.

수율: 75%

IR (neat) 3322, 2800-2600, 1674, 1210, 1095, 810 cm-1

실시예 7

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-히드록시-N-이소프로필아미노)-1-메틸프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(화합물 7-1)

실시예 3과 동일하게 하여, 3-아세틸-6-클로로-2-[2-(1-메틸-3-파라톨루엔술포닐옥시프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(1.70 g)으로부터 표적 화합물이 397 ㎎(28%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3280, 2975, 2935, 2835, 1679, 1573, 1494, 1465, 1377, 1210, 810, 756 cm^-1

마찬가지로

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)-1-메틸프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 7-2)이 얻어졌다.

수율: 40%

IR (neat) 3317, 2975, 2630, 1677, 1574, 1495, 1465, 1377, 1209, 1040, 810 cm^-1

실시예 8

3-아세틸-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 8-1)

실시예 3과 동일하게 하여, 3-아세틸-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(500 ㎎)으로부터 표적 화합물이 474 ㎎(81%) 얻어졌다.

IR (neat) 2934, 2834, 2454, 1674, 1577, 1498, 1466, 1380, 1279, 1210, 1116, 1044, 751 cm^-1

마찬가지로

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 8-2)이 얻어졌다.

수율: 76%

IR (neat) 2968, 2871, 2479, 1674, 1592, 1577, 1497, 1466, 1322 cm^-1

실시예 9

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-1)

실시예 3과 동일하게 하여, (+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(1.50 g)으로부터 표적 화합물이 1.53 g(80%) 얻어졌다.

IR (KBr) 2938, 2835, 2607, 2495, 1677, 1499, 1465 cm^-1

마찬가지로

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-2)

수율: 78%

IR (neat) 3307, 2939, 2609, 1687, 1497, 1465, 1376, 1211, 1061, 810 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-3)

수율: 49%

IR (neat) 2973, 2940, 2881, 2602, 2479. 1675, 1592, 1574, 1498, 1464 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(티오펜-2-일메틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-4)

수율: 14%

IR (neat) 2937, 2478, 1675, 1499, 1464, 1377, 1238, 1043, 809, 711 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(푸란-2-일메틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-5)

수율: 62%

IR (neat) 2970, 2471, 1677, 1499, 1465, 1347, 1210, 1043, 809, 747 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((2S)-2-히드록시메틸아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-6)

수율: 36%

IR (neat) 3331, 2951, 2619, 1674, 1465, 1348, 1239, 1043, 810 cm^-1

(+)-3-아세틸-2-[2-(3-((2S)-2-아미노카르보닐아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]-6-클로로벤조티아졸린 염산염(화합물 9-7)

수율: 60%

IR (neat) 3376, 2958, 1681, 1577, 1465, 1378, 1211, 1044, 810 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((2S)-2-메톡시카르보닐아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-8)

수율: 71%

IR (neat) 2955, 2855, 2554, 1747, 1679, 1574, 1465, 1348, 1210, 1045, 810 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((2S)-2-메톡시메틸아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-9)

수율: 70%

IR (neat) 2940, 2836, 2610, 1676, 1574, 1465, 1348, 1238, 1041, 810 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-에틸-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-10)

수율: 19%

IR (KBr) 2962, 2640, 2492, 1677, 1500, 1465, 1377, 1210, 1045, 810 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N,N-디이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-11)

수율: 10%

IR (KBr) 2964, 2653, 1679, 1499, 1465, 1377, 1210, 1047, 810 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-12)

수율: 74%

IR (neat) 2965, 1681, 1498, 1465, 1376, 1211, 1047, 810 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((2S)-2-디메틸아미노카르보닐아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-13)

수율: 67%

IR (KBr) 2954, 1656, 1574, 1464, 1379, 1159, 1042, 809 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-14)

수율: 35%

IR (KBr) 3331, 2957, 2639, 1676, 1499, 1465, 1379, 1210, 1056, 810 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-히드록시-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-15)

수율: 16%

IR (KBr) 3347, 2942, 1678, 1499, 1465, 1378, 1210, 1044, 810 cm^-1

(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 9-16)이 얻어졌다.

수율: 51%

IR (KBr) 3319, 2957, 2633, 1676, 1500, 1465, 1377, 1210, 1050, 810 cm^-1

실시예 10

(-)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 10-1)

실시예 3과 동일하게 하여, (-)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-클로로프로폭시 )-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(1.09 g)으로부터 표적 화합물이 790 ㎎(56%) 얻어졌다.

IR (neat) 2939, 2487, 1675, l498, 1464, 1210, 1116, 1042, 810 cm^-1

마찬가지로

(-)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 10-2)

수율: 60%

IR (KBr) 3294, 2936, 2591, 1688, 1497, 1465, 1374, 1283, 1211, 1061, 810 cm^-1

(-)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 10-3)이 얻어졌다.

수율: 61%

IR (neat) 2973, 2936, 2881, 2617, 2486, 1717, 1676, 1592, 1573, 1498, 1464 cm^-1

실시예 11

(+)-3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5- 메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 11-1)

실시예 3과 동일하게 하여, (+)-3-아세틸-2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(966 ㎎)으로부터 표적 화합물이 677 ㎎(52%) 얻어졌다.

IR (neat) 2968, 2611, 1967, 1675, 1592, 1577, 1497, 1466, 1380, 1278, 1210, 1160, 1107, 1046, 750 cm^-1

마찬가지로

(+)-3-아세틸-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 11-2)

수율: 95%

IR (neat) 2968, 2611, 1967, 1675, 1592, 1577, 1497, 1466, 1380, 1211, 1117, 1046, 751 cm^-1

(+)-3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 11-3)

수율: 37%

IR (neat) 3321, 2963, 2621, 1672, 1592, 1497, 1382, 1211, 1047, 752 cm^{- 1}

실시예 12

3-아세틸-2-[2-(3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 12-1)

3-아세틸-2-(3-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(700 ㎎, 2.32 mmol)트리페닐포스핀(609 ㎎, 2.32 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(4 ㎖) 용액에 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필(470 ㎎, 2.32 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액, 3-디메틸아미노-1-프로판올(0.35 ㎖, 2.32 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액을 순차적으로 가하여 2일간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 아세트산에틸/메탄올=20/1)로 정제하였다. 얻어지는 유상물에 아세트산에틸(2 ㎖)을 가하여, 빙냉하에서 교반하면서 4N-염화수소아세트산에틸 용액(5 ㎖)을 가하였다. 반응액을 같은 온도에서 10분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하면 표적 화합물이 775 ㎎(74%) 얻어졌다.

IR (neat) 2944, 2581, 2468, 1672, 1498, 1466, 1382, 1279, 1244, 1210, 1044, 752 cm^-1

마찬가지로 3-아세틸-2-[2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 12-2)이 얻어졌다.

수율: 62%

IR (KBr) 2967, 2370, 1676, 1496, 1464, 1382, 1351, 1283, 1210, 1030, 754 cm^-1

실시예 13

3-아세틸-5-클로로-2-[2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 13-1)

실시예 7과 동일하게 하여, 3-아세틸-5-클로로-2-(3-히드록시-5-메톡시페닐)벤조티아졸린(600 ㎎)으로부터 표적 화합물이 407 mg(50%) 얻어졌다.

IR (KBr) 2961, 2572, 2510, 2449, 1683, 1496, 1464, 1376, 1315, 1211, 1042, 842 cm^-1

실시예 14

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-에톡시카르보닐메틸-N-이소프로필아미노)프로 폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 14-1)

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(실시예 3에서 기재한 화합물)(474 ㎎, 1.08 mmol)의 무수 디메틸포름아미드 용액에 실온에서 탄산칼륨(299 ㎎, 2.16 mmol), 브로모아세트산에틸(0.13 ㎖, 1.13 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 1.5시간 교반한 후, 물(30 ㎖)을 가하여 디에틸에테르(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수하였다. 디에틸에테르를 감압 증류 제거하고, 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하였다. 얻어지는 유상물에 메탄올(2 ㎖)을 가하여, 빙냉하에서 교반하면서 10%-염화수소메탄올 용액(5 ㎖)을 가하였다. 반응액을 같은 온도에서 5분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하면, 표적 화합물이 542 mg(90%) 얻어졌다.

IR (neat) 3406, 2942, 2458, 1747, 1674, 1498, 1464, 1378, 1210, 1042, 810, 753 cm^-1

실시예 15

2-[2-(3-(N-(2-아세톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]- 3-아세틸-6-클로로벤조티아졸린 염산염(화합물 15-1)

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(300 ㎎, 0.58 mmol)의 피리딘(0.47 ㎖, 5.80 mmol) 용액에 빙냉하에서 무수 아세트산(0.26 ㎖, 2.91 mmol)을 가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)을 가하여, 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후, 아세트산에틸을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸(1 ㎖)에 용해한 후, 빙냉하에서 4N-염화수소아세트산에틸 용액(0.5 ㎖)을 가하였다. 반응액을 감압 농축하면, 표적 화합물이 277 ㎎(92%) 얻어졌다.

IR (neat) 2604, 1745, 1676, 1211, 1050, 810 cm^-1

실시예 16

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((2S)-2-아세톡시메틸아졸란-1-일)프로폭시)-5- 메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 16-1)

실시예 15와 동일하게 하여, 3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((2S)-2-히드록시메틸아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(500 ㎎)으로부터 표적 화합물이 556 ㎎(95%) 얻어졌다.

IR (KBr) 2594, 1745, 1676, 1210, 1045, 810 cm^-1

실시예 17

2-[2-(3-(N-아세톡시-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]-3-아세틸-6-클로로벤조티아졸린 파라톨루엔술폰산염(화합물 17-1)

실시예 15와 동일하게 하여, 3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-히드록시-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(300 ㎎)으로부터 표적 화합물이 266 ㎎(60%) 얻어졌다.

IR (KBr) 3700-2000, 1805, 1722, 1679, 1573, 1499, 1464 cm^-1

실시예 18

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-페닐카르복시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(실시예 18-1)

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(300 ㎎, 0.58 mmol), 피리딘(0.39 ㎖, 4.70 mmol)의 염화메틸렌(0.5 ㎖) 용액에 빙냉하에서 염화벤조일(0.20 ㎖, 1.20 mmol)을 가하였다. 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)을 가하여 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 아세트산에틸층을 10% 시트르산 수용액(50 ㎖)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후, 아세트산에틸을 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 아세트산에틸/메탄올=10/1)로 정제하였다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸(1 ㎖)에 용해한 후, 빙냉하에서 4N-염화수소아세트산에틸 용액(0.5 ㎖)을 가하였다. 반응액을 감압 농축하면, 표적 화합물이 211 ㎎(62%) 얻어졌다.

IR (neat) 2456, 1721, 1674, 1272, 1210, 1110, 1044, 810, 754, 712 cm^-1

마찬가지로

3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-tert-부틸카르보닐옥시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]-6-클로로벤조티아졸린 염산염(화합물 18-2)

수율: 정량적

IR (neat) 2494, 1730, 1678, 1465, 1282, 1158, 1045, 811 cm^-1

실시예 19

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시아세톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(화합물 19-1)

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(300 ㎎, 0.58 mmol)의 트리에틸아민(0.41 ㎖, 2.90 mmol), 염화메틸렌(1.0 ㎖) 용액에 빙냉하에서 염화메톡시아세틸(0.08 ㎖, 0.87 mmol)을 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 물(50 ㎖)을 가하여 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수(50 ㎖)로 세 정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수하였다. 아세트산에틸을 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 클로로포름/메탄올=50/1)로 정제하였다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸(1 ㎖)에 용해한 후, 빙냉하에서 4N-염화수소아세트산에틸 용액(0.2 ㎖)을 가하였다. 반응액을 감압 농축하면, 표적 화합물이 340 ㎎(정량적) 얻어졌다.

IR (neat) 2477, 1757, 1676, 1281, 1127, 1043, 810 cm^-1

실시예 20

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-(N-(2-메톡시메틸옥시에틸))아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(화합물 20-1)

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 염산염(235 ㎎. 0.46 mmol)의 염화메틸렌(2.0 ㎖) 용액에 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.18 ㎖, 1.01 mmol), 클로로디메틸에테르(0.05 ㎖, 0.55 mmol)를 가하였다. 실온에서 3.5시간 교반한 후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)을 가하여, 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후, 아세트산에틸을 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토(이동층: 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하면, 표적 화합물이 124 mg(52%) 얻어졌다.

IR (neat) 1682, 1234, 1151, 1108, 1043, 810 cm^-1

마찬가지로

3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-(2-메톡시에톡시메톡시)에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린(화합물 20-2)

수율: 71%

IR (neat) 1681, 1210, 1161, 1044, 810 cm^-1

[제제예]

본 화합물의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.

1) 정제

처방 1 100 ㎎ 중

본 발명 화합물 1 ㎎

젖당 66.4 ㎎

옥수수 전분 20 ㎎

카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6 ㎎

히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎

스테아린산마그네슘 0.6 ㎎

상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로 골, 실리콘수지 등 통상의 코팅제) 2 ㎎을 이용하여 코팅을 행하고, 목적으로 하는 코팅정을 얻는다(이하의 처방의 정제도 동일함). 또한, 본 발명 화합물 및 첨가물의 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수 있다.

2) 캡슐제

처방 1 150 ㎎ 중

본 발명 화합물 5 ㎎

젖당 145 ㎎

본 발명 화합물과 젖당의 혼합비를 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.

[약리 시험]

1. GTP 결합 활성 측정계에 있어서의 κ 오피오이드 수용체 작용약 활성 시험:

약물의 κ 오피오이드 수용체에 대한 작용약 활성을 평가하는 방법으로서, 인간 κ 오피오이드 수용체를 이용하여 방사 표식한 구아노신 5'-3인산(GTP)을 이용하는 방법이 Jinmin Zhu et al.에 의해 J. Pharmaco. Exp. Ter., 282, 676-684(1997)에 보고되어 있다. 그리하여 상기 문헌에 기재된 방법에 준하여 피시험 화합물의 κ 오피오이드 수용체 작용약 활성(작용)을 평가 검토하였다.

(항온처리용 완충액의 조제)

N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산(HEPES, 4.77 g), 염화마그네슘·6수화물(2.03 g), 염화나트륨(5.84 g), 에틸렌디아민2아세트산·2나트륨염(EDTA·2Na, 0.37 g), DL-디티오트레이톨(dithiothreitol)(DTT, 0.15 g) 및 소 혈청 알부 민(BSA, 1.0 g)을 초순수에 용해시키고, 수산화나트륨으로 pH를 7.4로 만든후, 추가로 초순수를 첨가하여 전량을 1 ℓ로 하여 항온처리용 완충액을 조제하였다.

(10% 디메틸술폭시드-항온처리용 완충액의 조제)

디메틸술폭시드(DMSO) 1 용량에 대하여 항온처리용 완충액 9 용량을 가하여, 10% DMSO-항온처리용 완충액을 조제하였다.

(50 mM 트리스-염산 완충액의 조제)

트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염산염(TRIZA-HCl, 66.1 g) 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIZA-Base, 9.7 g)을 초순수로써 용해시킨 후, 전량을 10 ℓ로 하여 50 mM 트리스-염산 완충액(pH 7.4)을 조제하였다.

(κ수용체 막 제제 용액의 조제)

빙냉하에서 인간 κ 오피오이드 수용체 막 제제 용액(100 unit/㎖)을 항온처리용 완충액을 사용하여 60배로 희석시켜 인간 κ 오피오이드 수용체 막 제제 용액을 만들었다. 또한, 이 막 제제 용액은 빙냉하에서 보존하였다.

(피시험 화합물 용액의 조제)

피시험 화합물을 100% DMSO 용액에 용해하여, 10^-3M 피시험 화합물 용액을 만든 후, 이 10^-3M 피시험 화합물 용액에 항온처리용 완충액을 첨가하여 10^-4M 피시험 화합물 용액을 만들었다. 계속해서, 이 10^-4M 피시험 화합물 용액에 10% 디메틸술폭시드-항온처리용 완충액을 가하여 10^-5M, 10^-6M, 10^-7M, 10^-8M 또는 10^-9M의 피시 험 화합물 용액을 조제하였다.

(양성 대조약((-)-U-50488) 용액의 조제)

본 시험에 있어서, κ 오피오이드 수용체 작용약로서 알려져 있는 약물(-)-U50488(J. Pharmacol. Exp. Ther., 224, 7-12(1983))을 양성 대조약으로서 이용하였다.

(-)-U-50488을 100% DMSO 용액에 용해하여, 10^-3M 양성 대조약 용액을 만든 후, 이 10^-3M 양성 대조약 용액에 항온처리용 완충액을 가하여, 10^-4M 양성 대조약 용액을 만들었다. 계속해서, 이 10^-4M 양성 대조약 용액에 10% DMSO-항온처리용 완충액을 가하여, 10^-6M 양성 대조약 용액을 조제하였다.

(구아노신 5'-2인산(GDP) 용액의 조제)

GDP를 초순수에 용해하여, 1O^-3M GDP 용액을 만들고, 이 10^-3M GDP 용액에 항온처리용 완충액을 가하여 10^-5M GDP 용액을 조제하였다.

(방사성 표식 시약의 조제)

10^-3M의「³⁵S]GTPγS에 항온처리용 완충액을 가하여 희석하고, 10^-9M 방사성 표식 시약을 조제하였다.

(시험 방법)

1. 유리관에 항온처리용 완충액(50 ㎕), 10^-5M GDP 용액(50 ㎕), 인간 κ 오피오이드 수용체 막 제제 용액(300 ㎕), 피시험 화합물 용액 및 10^-9M 방사성 표식 시약(50 ㎕)을 첨가한 후, 이 혼합물을 30℃에서 60분간 항온처리하였다.

2. 이것에 50 mM 트리스-염산 완충액(pH 7.4)을 첨가하여 반응을 정지하고, GF/B 필터를 이용하여 흡인 여과한 후, GF/B 필터 위를 50 mM 트리스-염산 완충액(3 ㎖)으로 3회 세정하였다.

3. GF/B 필터를 풍건한 후, 오토매틱 디스펜서를 이용하여 GF/B 필터상의 잔류물 부분을 도려내어, 바이알에 넣었다.

4. 그 바이알에 신티졸 EX-H(5 ㎖)를 가하여, 샘플 용액으로 한 후, 샘플 용액중의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터를 이용하여 1분간 측정하였다. 또, 방사 활성은 CPM(counts per minute)으로 표시하였다.

(κ 오피오이드 수용체 작용약 활성의 계산식)

κ 오피오이드 수용체에 대한 피시험 화합물의 작용약 활성은 10^-6M의(-)-U50488의 [³⁵S]GTPγS 결합을 100%로 했을 때의 [³⁵S]GTPγS 결합%로서 나타내었다. 즉, 다음 식에 의해 [³⁵S]GTPγS 결합을 산출하였다.

[³⁵S]GTPγS 결합%=[피시험 화합물의 [³⁵S]GTPγS 결합(cpm)-용매의 [³⁵S]GTPγS 결합(cpm)]/[양성 대조약(10^-6M(-)-U50488)의 [³⁵S]GTPγS 결합(cpm)-용매의 [³⁵S]GTPγS 결합(cpm)]×100

(시험 결과)

이하에 시험 결과의 일례로서, 피시험 화합물(화합물 3-2, 화합물 3-11, 화합물 3-12, 화합물 3-14, 화합물 3-25, 화합물 3-33, 화합물 3-38, 화합물 4-2, 화합물 5-3, 화합물 7-2, 화합물 8-1, 화합물 9-1, 화합물 9-2, 화합물 9-3, 화합물 9-4, 화합물 9-5, 화합물 9-10, 화합물 9-11, 화합물 9-12, 화합물 9-16, 화합물 10-1, 화합물 10-2, 화합물 10-3, 화합물 11-1, 화합물 11-3, 화합물 20-1 및 화합물 20-2)을 10^-9M으로 했을 때의 [³⁵S]GTPγS 결합(κ 오피오이드 수용체 작용약) 활성(%)을 표 1에 나타내었다.

피시험 화합물	[³⁵S]GTPγS 결합 %
화합물 3-2	66.5
화합물 3-11	53.7
화합물 3-12	75.6
화합물 3-14	59.8
화합물 3-25	67.9
화합물 3-33	75.8
화합물 3-38	58.4
화합물 4-2	65.1
화합물 5-3	51.2
화합물 7-2	62.9
화합물 8-1	103.0
화합물 9-1	93.2
화합물 9-2	103.9
화합물 9-3	117.5
화합물 9-4	72.1
화합물 9-5	132.5
화합물 9-10	116.8
화합물 9-11	55.0
화합물 9-12	107.9
화합물 9-16	57.2
화합물 10-1	50.5
화합물 10-2	65.8
화합물 10-3	55.7
화합물 11-1	66.8
화합물 11-3	85.1
화합물 20-1	65.1
화합물 20-2	50.5

(상기 시험 결과는, 듀플리케이트 1회 시험의 평균치)

상기 표 1에 도시한 바와 같이, 본 화합물은 우수한 κ 오피오이드 수용체 작용약 활성(작용)을 나타내었다.

2. 마우스 아세트산 라이싱법에 의한 항 침해 자극 작용 시험

약물의 진통 효과를 평가하는 방법으로서, Anderson et al.에 의한 마우스 아세트산 라이싱법이 범용되고 있다(Fed. Proc., 18, 412(1985)). 그래서, 이 마우스 아세트산 라이싱법을 이용하여 피시험 화합물의 항 침해 자극 작용 시험을 행하여, 피시험 화합물의 진통 효과를 평가 검토하였다.

(0.7% 아세트산 용액의 조제)

99.7% 아세트산에 생리식염수를 가하여 0.7% 아세트산 용액으로 하였다.

(실험 방법)

피시험 화합물(30 ㎎/kg)을 경구 투여한후 20분 경과시에 0.7% 아세트산 용액을 마우스 체중 10 g당 0.1 ㎖의 비율로 복강내 투여하였다. 이어서, 아세트산 투여후, 10분∼20분 사이에 발현되는 라이싱 횟수를 카운트함으로써 항 침해 자극 작용을 측정하였다.

억제율은 다음 식에 의해 산출하였다.

피시험 화합물의 항 침해 자극 작용은 비이클(Vehicle)군의 라이싱 횟수에 대한 억제율로 나타내고, 다음 식에 의해 산출하였다.

억제율(%)=[1-(약물 투여군의 라이싱 횟수/비이클 군의 라이싱 횟수)]×100

(시험 결과)

이하에 시험 결과의 일례로서, 피시험 화합물(화합물 3-2, 화합물 3-25, 화합물 3-33, 화합물 5-3, 화합물 7-2, 화합물 9-1, 화합물 9-2, 화합물, 화합물 9-3, 화합물 11-1, 화합물 20-1 및 화합물 20-2)의 항 침해 자극 작용(비이클 군의 라이싱 횟수에 대한 억제율(%))을 표 2에 나타내었다.

피시험 화합물	억제율(%)
화합물 3-2	76.1
화합물 3-25	91.0
화합물 3-33	99.5
화합물 5-3	51.6
화합물 7-2	70.0
화합물 9-1	97.7
화합물 9-2	81.2
화합물 9-12	57.8
화합물 9-3	100.0
화합물 11-1	98.3
화합물 20-1	94.8
화합물 20-2	81.7

(상기 시험 결과는 7예의 평균치)

상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 화합물은 마우스 아세트산 라이싱법을 이용한 항 침해 자극 작용 시험에 있어서, 우수한 항 침해 자극 작용을 발휘하였다.

2-페닐벤조티아졸린 유도체 또는 그의 염류(본 화합물)는 우수한 κ 오피오이드 수용체 작용약 활성 및 항 침해 자극 작용을 갖고 있다. 따라서, 본 화합물은 동통, 소양 등의 치료제로서 특히 유용하다.

Claims

삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
κ 오피오이드 수용체에 작용하는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염류를 유효 성분으로서 함유하는 진통 또는 진소양 제제:

화학식 II

상기 식에서,

R¹은 아실기를 나타내고;

R²는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기를 나타내며, 이 알킬기는 할로겐 원자로 치환되어도 좋고;

R³는 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타내며;

R⁴는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기를 나타내고, 이 알킬기는 알킬기, 시클로알킬기, 수산기 또는 알콕시기로 치환되어도 좋으며, 추가로 상기 알킬기는 수산기 또는 알콕시기로 치환되어도 좋고;

R⁴와 R⁵는 결합하여 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성하여도 좋으며, 이 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리는 알킬기, 수산기, 알콕시기 또는 카르복시기 또는 그 에스테르로 치환되어도 좋고, 추가로 상기 알킬기는 수산기 또는 알콕시기로 치환되어도 좋으며;

R⁵는 알킬기, 수산기 또는 알콕시기를 나타내고, 이 알킬기는 시클로알킬기, 수산기, 알콕시기, 카르복시기 또는 그 에스테르, 머캅토, 알킬티오기, 푸란 또는 티오펜으로 치환되어도 좋으며, 추가로 상기 알콕시기는 수산기, 알콕시기 또는 알콕시알콕시기로 치환되어도 좋고;

A₁은 알킬렌기를 나타내며;

상기 아실기는 C_1-12아실기이고, 상기 알킬기는 C_1-6알킬기이고, 상기 시클로알킬기는 C_3-8시클로알킬기이며, 상기 알콕시기는 C_1-6알콕시기이고, 상기 알킬티오기는 C_1-6알킬티오기이고, 상기 알콕시알콕시기는 C_1-6알콕시C_1-6알콕시기이며, 상기 알킬렌기는 C_1-6알킬렌기이다.
κ 오피오이드 수용체에 작용하는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염류를 유효 성분으로서 함유하는 진통 또는 진소양 제제:

화학식 II

상기 식에서,

R¹은 아실기를 나타내고;

R²는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기를 나타내며, 이 알킬기는 할로겐 원자로 치환되어도 좋고;

R³는 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타내며;

R⁴는 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고, 이 알킬기는 알킬기, 시클로알킬기, 수산기 또는 알콕시기로 치환되어도 좋으며;

R⁴와 R⁵는 결합하여 피롤리딘 고리를 형성하여도 좋고, 이 피롤리딘 고리는 알킬기, 수산기 또는 알콕시기로 치환되어도 좋으며, 추가로 상기 알킬기는 수산기 또는 알콕시기로 치환되어도 좋고;

R⁵는 알킬기, 수산기 또는 알콕시기를 나타내며, 이 알킬기는 수산기, 알콕시기, 머캅토기 또는 알킬티오기로 치환되어도 좋고, 추가로 상기 알콕시기는 알콕시기 또는 알콕시알콕시기로 치환되어도 좋으며;

A₁은 알킬렌기를 나타내며;

상기 아실기는 C_1-12아실기이고, 상기 알킬기는 C_1-6알킬기이고, 상기 시클로알킬기는 C_3-8시클로알킬기이며, 상기 알콕시기는 C_1-6알콕시기이고, 상기 알킬티오기는 C_1-6알킬티오기이고, 상기 알콕시알콕시기는 C_1-6알콕시C_1-6알콕시기이며, 상기 알킬렌기는 C_1-6알킬렌기이다.
κ 오피오이드 수용체에 작용하는

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-(2-메틸프로필)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((2S)-2-히드록시메틸아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-((3S)-히드록시아졸란-1-일)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(푸란-2-일메틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]-5-트리플루오로메틸벤조티아졸린

·3-아세틸-5-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)-1-메틸프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(티오펜-2-일메틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(푸란-2-일메틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-에틸-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N,N-디이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(-)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(-)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(-)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-(N-(2-메톡시메틸옥시에틸))아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-(2-메톡시에톡시메톡시)에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·2-[2-(3-(N-(2-아세톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]-3-아세틸-6-클로로벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-페닐카르복시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-히드록시-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-시클로헥실-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린 및

·(+)-3-아세틸-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염류를 유효 성분으로서 함유하는 진통 또는 진소양 제제.
삭제
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 류머티즘과 같은 질환에 기인하는 것인 진통 제제.
하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염류:

화학식 III

상기 식중,

R¹은 아실기를 나타내고;

R²는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기를 나타내며, 이 알킬기는 할로겐 원자로 치환되어도 좋고;

R³는 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타내며;

R⁴는 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고, 이 알킬기는 시클로알킬, 페닐기, 수산기 또는 알콕시기로 치환되어도 좋으며;

R⁴와 R⁵는 결합하여 수산기 또는 그 알킬카르복실산과의 에스테르, 알콕시기 또는 알콕시알킬기로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하여도 좋고;

R⁵는 수산기 또는 그 알킬카르복실산과의 에스테르, 알콕시기 또는 -A₂-R⁶을 나타내며;

R⁶은 수산기 또는 그 알킬카르복실산과의 에스테르, 알콕시기, 알콕시알콕시기, 알콕시알콕시알콕시기, 머캅토기 또는 알킬티오기를 나타내고;

A₁ 및 A₂는 동일하거나 또는 상이하게 알킬렌기를 나타내나,

단, R⁴와 R⁵가 결합하여 수산기 또는 그 알킬카르복실산과의 에스테르로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하는 경우, R²는 할로겐 원자를 나타내고, R⁴와 R⁵가 결합하여 알콕시알킬기로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하는 경우, R²는 수소 원자를 나타내며, R⁶이 수산기 또는 그 알킬카르복실산과의 에스테르인 경우, R⁴는 이소프로필기를 나타내고;

상기 아실기는 C_1-12아실기이고, 상기 알킬기는 C_1-6알킬기이고, 상기 시클로알킬기는 C_3-8시클로알킬기이며, 상기 알콕시기는 C_1-6알콕시기이고, 상기 알킬티오기는 C_1-6알킬티오기이고, 상기 알콕시알콕시기는 C_1-6알콕시C_1-6알콕시기이며, 상기 알킬렌기는 C_1-6알킬렌기이고, 상기 알킬카르복실산의 알킬은 C_1-6알킬이다.
제11항에 있어서,

화학식 III 중,

R¹은 아실기를 나타내고;

R²는 수소 원자를 나타내며;

R³은 알콕시기를 나타내고;

R⁴는 알킬기를 나타내며;

R⁴와 R⁵는 결합하여 알콕시기 또는 알콕시알킬기로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하여도 좋고;

R⁵는 수산기 또는 그 알킬카르복실산과의 에스테르, 알콕시기 또는 -A₂-R⁶을 나타내며;

R⁶는 알콕시기, 알콕시알콕시기 또는 알콕시알콕시알콕시기를 나타내고;

A₁ 및 A₂는 동일하거나 또는 상이하게 알킬렌기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염류.
제11항에 있어서,

화학식 III 중,

R¹은 아실기를 나타내고;

R²는 할로겐 원자를 나타내며;

R³은 알콕시기를 나타내고;

R⁴는 알킬기를 나타내며;

R⁴와 R⁵는 결합하여 수산기 또는 그 알킬카르복실산과의 에스테르 또는 알콕시기로 치환되는 피롤리딘 고리를 형성하여도 좋고;

R⁵는 수산기 또는 그 알킬카르복실산과의 에스테르, 알콕시기 또는 -A₂-R⁶을 나타내며;

R⁶는 알콕시기, 알콕시알콕시기 또는 알콕시알콕시알콕시기를 나타내고;

A₁ 및 A₂는 동일하거나 또는 상이하게 알킬렌기를 나타내는 화합물 또는 그의 염류.
제11항에 있어서,

화학식 III 중,

R¹은 아실기를 나타내고;

R²는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내며;

R³는 알콕시기를 나타내고;

R⁴는 이소프로필기를 나타내며;

R⁵는 -A₂-R⁶을 나타내고;

R⁶는 수산기 또는 그 알킬카르복실산과의 에스테르를 나타내며;

A₁ 및 A₂는 동일하거나 또는 상이하게 알킬렌기를 나타내는 화합물 또는 그의 염류.
·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-히드록시-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-5-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)-1-메틸프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·(+)-3-아세틸-2-[2-(3-(N-(2-에톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-(N-(2-메톡시메틸옥시에틸))아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-(2-메톡시에톡시메톡시)에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린

·2-[2-(3-(N-(2-아세톡시에틸)-N-이소프로필아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]-3-아세틸-6-클로로벤조티아졸린 및

·3-아세틸-6-클로로-2-[2-(3-(N-이소프로필-N-(2-페닐카르복시에틸)아미노)프로폭시)-5-메톡시페닐]벤조티아졸린으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염류.