JP2000327663A - ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式(I)〔R¹及びR²は水素原子、置換
基を有していてもよいC_{1- 6}アルキル基、カルボキシル
基、シアノ基などを示し、R³、R⁴、及びR⁵はハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基などを示し、R⁶はシアノ基など
を示し、R^7aは水素原子を示すか、又はR^7aはR^7bと共に
酸素原子を示し、R⁸は水素原子、置換基を有していても
よいC_1-6アルキル基などを示し、R⁹は水素原子、置換基
を有していてもよいC_1-10アルキル基などを示し、Xは酸
素原子、硫黄原子、-CH₂-などを示す〕で表わされる化
合物又はその塩。 【化１】 【効果】 第四群ホスホジエステラーゼ阻害作用を有
し、抗喘息薬及び気管支収縮抑制剤などの医薬の有効成
分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、第四群ホスホジエ
ステラーゼ阻害作用を有する新規なN-(3,4-ジアルコキ
シフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン化
合物及びその塩に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】多くの生体組織の機能は、内因性物質
（ホルモン、神経伝達物質）又は外因性物質により調節
されている。いくつかのこれらの物質におけるその生物
学的作用は、アデニル酸シクラーゼ又はグアニル酸シク
ラーゼのような酵素エフェクターにより細胞内レベルで
中継され、細胞内の二次メッセンジャーであるサイクリ
ックアデノシン-3', 5'-１リン酸（cAMP）及びサイクリ
ックグアノシン-3',5'-１リン酸（cGMP）の濃度を上昇
させることにより、その作用を発現することが知られて
いる。また、細胞内のcAMP及びcGMPの濃度は、その生成
と分解により制御されており、これらの分解はホスホジ
エステラーゼ（PDE）によって行われる。従って、PDEの
抑制は細胞内のcAMP又はcGMPの濃度を上昇させ、この結
果として種々の薬理作用を示すことが知られている。

【０００３】PDEには現在までに７種のアイソザイムが
存在することが明らかにされており、アイソザイム選択
的なPDE阻害剤は、そのアイソザイムの生理的意義及び
生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮するものと期待
される。このなかで、第四群ホスホジエステラーゼ（以
下、本明細書において「PDE 4」と略す場合がある）
は、脳、心臓、血管内皮、血管、及び気管支の平滑筋、
並びに造血細胞のような多くの組織又は細胞において存
在が認められている。PDE4はcAMPに特異的に作用するPD
Eであり、PDE 4の阻害剤は細胞内cAMP濃度の上昇に関与
して、気管支平滑筋に対する抗炎症性活性及び弛緩作用
を有し、このため炎症過程と関連する呼吸器疾患の分野
において治療的に有用である［Advances in Pharmacolo
gy, 44, 225(1998); DDT,2, 89 (1997); TiPS,18, 164
(1997); Pharmacology Reviews andCommunications,8,
65 (1996); Drug of the Future,20, 793 (1995); Eur.
Respir. J.,8, 457 (1995); Annu. Rep. Med. Chem.,2
9, 185 (1994)］。

【０００４】特に、PDE 4の阻害剤は喘息及び慢性閉塞
性気管支症に有用であることが知られている［TiPS, 1
9, 415 (1998); Drug of the Future, 23, 607 (1998);
Annu.Rep. Med. Chem.,29, 73 (1994); Pulmonary Pha
rmacol.,7, 1 (1994); Drug News Perspect.,6, 203 (1
993); Drugs Future, 17, 799 (1992)］。また、細胞内
cAMP濃度の低下により細胞の機能異常を引き起こされて
いる各種の疾患の予防や治療に有用であることが期待さ
れる。

【０００５】米国特許明細書第5166129号には、４位に
無置換のフェネチル基を有する2,3-ジヒドロ-1,4-ベン
ゾオキサジン化合物が開示されており、染料熱転写用の
染料供与素子としての用途が記載されている。また、８
位にカルボキサミド基を有する2,3-ジヒドロ-1,4-ベン
ゾオキサジン化合物がセロトニン又はドーパミン受容体
への拮抗作用を示すことが開示されている［Chem. Phar
m. Bull., 44, 756 (1996); 米国特許明細書第5185333
号;欧州特許第 407137号］。さらに、特開平10-259176
号公報には、７位にカルボキサミド基、４位に無置換の
フェネチル基を有する3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベン
ズ[1,4]オキサジン化合物が開示されており、血管新生
阻害剤としての用途が記載されている。しかしながら、
2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン環の８位が無置換
であり、かつ４位が3,4-ジアルコキシフェネチル基で置
換された化合物はこれまで知られておらず、この化合物
の生物活性及び医薬用途も知られていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の課題は、第四群ホスホジエステラーゼ
（PDE 4）阻害作用を有し、気道狭窄抑制作用などを有
する新規な化合物を提供することにある。本発明者らは
上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、3,4-ジアル
コキシフェネチル基を有する新規化合物、特にN-(3,4-
ジアルコキシフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオ
キサジン化合物がPDE 4阻害作用を有しており、医薬の
有効成分として有用であることを見い出した。本発明は
これらの知見を基にして完成されたものである。

【０００７】すなわち、本発明は、下記一般式(I)：

【化６】 〔式中、R¹及びR²はそれぞれ独立に水素原子、置換基を
有していてもよいC_1-6アルキル基、カルボキシル基、シ
アノ基、又は下記式(II)：

【化７】 [式中、Aは-OR^a又は-N(R^b)(R^c)（式中、R^aは置換基を有
していてもよいC_1-6アルキル基、置換基を有していても
よいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロ
環基を示し；R^b及びR^cはそれぞれ独立に水素原子、置換
基を有していてもよいC_1-6アルキル基、置換基を有して
いてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい
ヘテロ環基を示すが、R^b及びR^cは互いに連結してそれら
が結合する窒素原子とともに環を形成してもよい）で表
される基を示し、nは0又は1の整数を示す]で表される基
を示すが、R¹及びR²は互いに連結して環を形成してもよ
く、該環は置換基を有していてもよく；R³、R⁴、及びR⁵
はそれぞれ独立にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、
-SO₂R^d（式中、R^dは置換基を有していてもよいC_1-6アル
キル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置
換基を有していてもよいヘテロ環基を示す）で表される
基、又は下記式(III)：

【化８】 [式中、Bは単結合、酸素原子、又は-N(R^e)-（式中、R^e
は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6アルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基
を有していてもよいヘテロ環基を示す）で表される基を
示し；R¹⁰は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6
アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又
は置換基を有していてもよいヘテロ環基を示すが、Bが-
N(R^e)-を表わすときにはR^e及びR¹⁰は互いに連結してR^e
が結合する窒素原子とともに環を形成してもよく；mは0
又は1の整数を示し；Eは-CO-又は-SO₂-を示し；R¹¹は水
素原子、置換基を有していてもよいC_1-6アルキル基、置
換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有し
ていてもよいヘテロ環基を示す]で表される基を示す
が、R³及びR⁴、又はR⁴及びR⁵は互いに連結して環を形成
してもよく、該環は置換基を有していてもよく；R⁶はシ
アノ基又は下記式(IV)：

【化９】 [式中、Gは単結合、酸素原子、又は-N(R^f)-（式中、R^f
は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6アルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基
を有していてもよいヘテロ環基を示す）で表される基を
示し、R¹²は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6
アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又
は置換基を有していてもよいヘテロ環基を示すが、Gが-
N(R^f)-表わすときには、R^f及びR¹²は互いに連結してR^f
が結合する窒素原子とともに環を形成してもよく；pは0
又は1の整数を示す]で表される基を示し；R^7aは水素原
子を示すか、又はR^7aはR^7bと共に酸素原子を示し、R^7a
が水素原子を示す場合には、R^7bはシアノ基又は下記式
(V):

【化１０】 [式中、Yは単結合、酸素原子、又は-N(R^g)-（式中、R^g
は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6アルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基
を有していてもよいヘテロ環基を示す）で表される基を
示し、R¹³は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6
アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又
は置換基を有していてもよいヘテロ環基を示すが、Yが-
N(R^g)-を表わすときには、R^g及びR¹³は互いに連結してR
^gが結合する窒素原子とともに環を形成してもよく；qは
0又は1の整数を示す]で表される基を示し、R⁶及びR^7bは
互いに連結して環を形成してもよく、該環は置換基を有
していてもよく；R⁸は水素原子、置換基を有していても
よいC_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリー
ル基、置換基を有していてもよいヘテロ環基、置換基を
有していてもよいC_1-6アルキルスルホニル基、又は置換
基を有していてもよいアリールスルホニル基を示し；R⁹
は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-10アルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有
していてもよいヘテロ環基、置換基を有していてもよい
C_1-6アルキルスルホニル基、又は置換基を有していても
よいアリールスルホニル基を示し；Xは酸素原子、硫黄
原子、-CH₂-、-N(R^h)-（式中、R^hは水素原子又は置換基
を有していてもよいC_1-6アルキル基を表わす）で表され
る基、又は-CO-を表わす〕で表わされる化合物又はその
塩を提供するものである。

【０００８】上記発明の好ましい態様によれば、Xが酸
素原子である上記化合物又はその塩；R ²が水素原子であ
り、R⁵がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-SO₂R
^d（式中、R ^dは前記と同義である）で表される基、又は
上記式(III)[式中、mが0であり、Bが酸素原子又は-N
(R^e)-（式中、R^eは前記と同義である）で表される基で
ある場合には、R¹⁰が水素原子、置換基を有していても
よいC_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリー
ル基、又は置換基を有していてもよいヘテロ環基であ
り、mが0であり、Bが単結合を表わす場合には、R¹⁰は水
素原子、置換基を有していてもよいC_1-6アルキル基、又
は置換基を有していてもよいアリール基であり、mが１
であり、Bが単結合又は酸素原子である場合には、R¹⁰が
水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6アルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有
していてもよいヘテロ環基であり、mが１であり、Bが-N
(R^e)-（式中、R ^eは水素原子又は置換基を有していても
よいC_1-6アルキル基を示す）で表される基である場合に
は、R¹⁰が水素原子又は置換基を有していてもよいC_1-6
アルキル基であり、ただしmにかかわらずBが-N(R^e)-
（式中、R^eは前記と同義である）である場合にはR^e及び
R¹⁰が互いに連結して環を形成してもよく；Eが-CO-又は
-SO₂-であり；R¹¹が水素原子、置換基を有していてもよ
いC_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、又は置換基を有していてもよいヘテロ環基である]
で表わされる基である上記化合物又はその塩；及び、R⁶
が水素原子であり、R⁸が置換基を有していてもよいC_1-3
アルキル基であり、R⁹が置換基を有していてもよいC
_1-10アルキル基である上記化合物又はその塩が提供され
る。

【０００９】別の観点からは、上記式(I)で表される化
合物又は生理学的に許容されるその塩を含む医薬が本発
明により提供される。この医薬は、第四群ホスホジエス
テラーゼの関与する疾患の予防及び／又は治療のために
有用であり、例えば、抗喘息薬及び気管支収縮抑制剤と
して用いられる。また、本発明により、上記式(I)で表
される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む第
四群ホスホジエステラーゼ阻害剤が提供される。さら
に、上記医薬の製造のための上記式(I)で表される化合
物又は生理学的に許容されるその塩の使用；及び、第四
群ホスホジエステラーゼの関与する疾患の予防及び／又
は治療方法であって、上記式(I)で表される化合物又は
生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳
類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供さ
れる。

【００１０】

【発明の実施の形態】本明細書においてハロゲン原子と
いう場合には、フッソ原子、塩素原子、臭素原子、又は
ヨウ素原子のいずれでもよい。また、本明細書におい
て、アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば
アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルカルボニル
基、アルキルスルホニル基など）のアルキル部分は、特
にことわらない限り、炭素数６以下のアルキル基を表わ
し、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせ
のいずれでもよい。このようなアルキル基又はアルキル
部分を含む置換基のアルキル部分としては、例えば、メ
チル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペン
チル基、n-ヘキシル基、2-プロピル基、2-ブチル基、2-
ペンチル基、3-ペンチル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル
基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、又
はシクロブチルメチル基などを挙げることができる。

【００１１】本明細書におけるアリール基又はアリール
部分を含む置換基（例えばアリールオキシ基、アリール
アミノ基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル
基など）のアリール部分としては、6〜14員の単環性、
２環性、又は３環性のアリール基が好ましく、より具体
的には、例えば、フェニル基又はナフチル基などを挙げ
ることができる。また、本明細書におけるヘテロ環基又
はヘテロ環部分を含む置換基（例えばヘテロ環オキシ
基、ヘテロ環アミノ基、ヘテロ環カルボニル基、ヘテロ
環スルホニル基など）のヘテロ環部分としては、例え
ば、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子などのヘテロ原
子を少なくとも１個以上含み、飽和、部分飽和、又は芳
香族の3〜12員環の単環性、２環性、又は３環性のヘテ
ロ環基が好ましい。より具体的には、例えば、2-フリル
基、2-ピラニル基、2-ピリジル基、2-チエニル基、2-イ
ミダゾリル基、モルホリノ基、2-キノリル基、2-ベンズ
イミダゾリル基、2-ベンズチアゾリル基、2-ベンズオキ
サゾリル基などを挙げることができる。

【００１２】R¹又はR²が示す置換基の例としては、例え
ば、水素原子、アルキル基、カルボキシル基、シアノ
基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ
基、アミノ基、モノ若しくはジアルキルアミノ基、アリ
ールアミノ基、ヘテロ環アミノ基、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロ環オキシカ
ルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジアルキル
アミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、又
はヘテロ環アミノカルボニル基などを挙げることができ
る。

【００１３】また、R¹及びR²は互いに連結して飽和又は
不飽和の環を形成してもよい。R¹及びR²が環を形成する
場合には５〜７員環が好ましい。R¹及びR²により形成さ
れる環は置換基を有していてもよい。R¹及びR²により形
成される環の例としては、シクロペンタン環、シクロヘ
キサン環、ベンゼン環などを挙げることができ、なかで
もベンゼン環が好ましい。R¹が示す置換基の好ましい例
としては、例えば、水素原子、アルキル基、カルボキシ
ル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイ
ル基などを挙げることができる。なかでも水素原子又は
シアノ基がより好ましい。R²が示す置換基の好ましい例
としては、水素原子、アルキル基、シアノ基などを挙げ
ることがができる。R²は水素原子がより好ましい。

【００１４】式(II)、式(III)、式(IV)、又は式(V)で表
される基において、n、m、p、又はqが0を示す場合に
は、カルボニル基が存在しないことを意味する。また、
B、G、及びYが単結合であり、かつm、p、及びqが1であ
る場合には、式(III)、式(IV)、及び式(V)で表される基
はそれぞれ-CO-R¹⁰、-CO-R¹²、及び-CO-R¹³を示し、B、
G、及びYが単結合であり、かつm、p、及びqが0である場
合には、式(III)、式(IV)、及び式(V)で表される基はそ
れぞれR¹⁰、R¹²、又はR¹³を示す。

【００１５】R³、R⁴、及びR⁵が示す置換基の例として
は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキルスル
ホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロ環スルホニル
基、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環、水
酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキ
シ基、アミノ基、モノ若しくはジアルキルアミノ基、ア
リールアミノ基、ヘテロ環アミノ基、ホルミル基、アシ
ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、ヘテロ環オキシカルボニル
基、カルバモイル基、モノ若しくはジアルキルアミノカ
ルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロ環ア
ミノカルボニル基、ホルムアミド基、カルボンアミド
基、スルホンアミド基などを挙げることができる。

【００１６】また、R³及びR⁴は互いに連結して環を形成
してもよい。R³及びR⁴が環を形成する場合には5〜7員環
が好ましい。また、R³及びR⁴により形成される環とは独
立に、R⁴及びR⁵も互いに連結して環を形成してもよく、
好ましくは5〜7員環を形成してもよい。R⁴がR³及びR⁵の
両者に結合して３つの環を形成する場合も含まれる。R³
及びR⁴、又はR⁴及びR⁵により形成されるそれぞれの環は
置換基を有していてもよい。R³及びR⁴、又はR⁴及びR⁵が
環を形成した場合の例としては、R³及びR⁴が結合するベ
ンゼン環、又はR⁴及びR⁵が結合するベンゼン環と、シク
ロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、ピペ
リジン環、ピペラジン環、モルホリン環、フラン環、ピ
ラン環、ジオキサン環、ベンゼン環、又はピリジン環な
どの環とが縮合して形成される環を挙げることがができ
る。R³及びR⁴、又はR⁴及びR⁵が、それらが結合するベン
ゼン環とともにナフタレン環を形成する場合が好まし
い。R³及びR⁴が示す置換基の好ましい例としては、水素
原子、アルキル基、アルコキシ基、又はアシル基などを
挙げることができる。

【００１７】R⁵の好ましい置換基としては、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、ヘテロ環スルホニル基、水素原子、
アルキル基、アリール基、水酸基、アルコキシ基、アリ
ールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アミノ基、モノ若し
くはジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロ環
アミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
ヘテロ環オキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若
しくはジアルキルアミノカルボニル基、ホルムアミド
基、カルボンアミド基、又はスルホンアミド基を挙げる
ことができる。なかでも、シアノ基、水素原子、アルキ
ル基、アリールオキシ基、アシル基が好ましい。

【００１８】R⁶の示す置換基の例としては、シアノ基、
水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環、水酸
基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ
基、アミノ基、モノ若しくはジアルキルアミノ基、アリ
ールアミノ基、ヘテロ環アミノ基、ホルミル基、アシル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリー
ルオキシカルボニル基、ヘテロ環オキシカルボニル基、
カルバモイル基、モノ若しくはジアルキルアミノカルボ
ニル基、アリールアミノカルボニル基、又はヘテロ環ア
ミノカルボニル基などを挙げることができる。このなか
でも好ましいのは、シアノ基、水素原子、アルキル基で
あり、最も好ましいのは水素原子である。

【００１９】R^7aは水素原子又は酸素原子を表わす。R^7a
が水素原子を示すとき、R^7bの示す置換基の例として
は、R⁶について上記に説明した基を挙げることができ
る。また、R^7aはR^7bと一緒になって酸素原子を表す。R
^7aが水素原子を示すとき、R⁶及びR^7bは互いに連結して
環を形成してもよい。R⁶及びR^7bが環を形成する場合に
は５〜７員環が好ましい。R⁶及びR^7bにより形成される
環は置換基を有してもよい。R⁶及びR^7bにより形成され
る環の例としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン
環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モル
ホリン環、フラン環、ピラン環、ジオキサン環などを挙
げることができる。R^7aが水素原子を示すときのR ^7bの好
ましい例としては、水素原子、アルキル基、アリール
基、水酸基、アルコキシ基を挙げることができ、水素原
子、アルキル基、アルコキシ基がより好ましい。また、
R^7aとR^7bが一緒になって酸素を示す場合も好ましい。

【００２０】R⁸が示す置換基の例としては、水素原子、
アルキル基、アリール基、ヘテロ環、アルキルスルホニ
ル基、アリールスルホニル基などを挙げることができ
る。そのなかでもR⁸はアルキル基が好ましく、特にメチ
ル基、エチル基、n-プロピル基、2-プロピル基が好まし
い。R⁹が示す置換基の例としては、水素原子、C_1-10ア
ルキル基、アリール基、ヘテロ環、アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基などを挙げることができる。
なかでも好ましいのはC_1-10アルキル基であり、その例
として、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル
基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、2-プロピル基、2-ブ
チル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-ヘキシル基、
3-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメ
チル基、又はシクロブチルメチル基などのほか、直鎖又
は分岐鎖状のヘプチル基、オクチル、ノナニル、又はデ
カニル基を挙げることができる。

【００２１】Xは酸素原子、硫黄原子、-CH₂-、-N(R^f)-
（式中、R^fは水素原子又は置換基を有していてもよいC
_1-6アルキル基を表わす）、又は-CO-を示す。Xが-N(R^f)
-を示すとき、R^fが示すC_1-6アルキルの例としては、メ
チル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペン
チル基、n-ヘキシル基、2-プロピル基、2-ブチル基、2-
ペンチル基、3-ペンチル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル
基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基又は
シクロブチルメチル基などを挙げることができる。R
^fは、水素原子、メチル基が好ましい。また、Xは酸素原
子がより好ましい。

【００２２】本明細書において、ある官能基又はある環
について置換基を有していてもよいという場合には、該
官能基又は環が1個又は２個以上の置換基を有する場合
があることを意味しているが、置換基の種類、個数、及
びその置換位置は特に限定されない。置換基として、例
えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリ
ール基、ヘテロ環、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ
基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アシルオキ
シ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシ
カルボニルオキシ基、ヘテロ環オキシカルボニルオキシ
基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、アリール
アミノ基、ヘテロ環アミノ基、カルボンアミド基、スル
ホンアミド基、ウレイド基、シアノ基、ニトロ基、チオ
ール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チ
オ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、ヘテロ環オキシカルボニル
基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘ
テロ環カルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアル
キルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル
基、ヘテロ環アミノカルボニル基、アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、及びヘテロ環スルホニル基
からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を挙げる
ことができるが、これらに限定されることはない。２個
以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異な
っていてもよい。また、上記の置換基は、例えばハロゲ
ン化アルキル基のように、さらに他の置換基で置換され
ていてもよい。また、アリール環、ヘテロアリール環、
又はヘテロ環の環上には、上記に例示した置換基が１個
以上存在していてもよい。

【００２３】上記式(I)で表わされる本発明の化合物
は、酸付加塩又は塩基付加塩として存在することも可能
であり、分子内対イオンを形成する場合もある。塩とし
ては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など
の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸、マレイン酸塩などの有機酸塩
のほか、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など
の金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩などの
有機アミン塩、グリシン塩などのアミノ酸塩などを挙げ
ることができる。本発明の化合物は、遊離形態又は塩の
形態のほか、それらの水和物又は溶媒和物として存在す
る場合があるが、これらの物質はいずれも本発明の範囲
に包含される。また、本発明の化合物は置換基の種類に
応じて１以上の不斉炭素を有する場合があるが、光学異
性体やジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性
体の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包
含される。

【００２４】式(I)で表わされる本発明の化合物の製造
方法は特に限定されず、いかなる方法により製造された
上記化合物も本発明の範囲に包含される。本明細書の実
施例には、本発明の化合物の代表的化合物の製造方法が
具体的に説明されているので、当業者は、上記の一般的
な説明及び実施例の具体的な説明を参照しつつ、原料化
合物、反応試薬、反応条件などを適宜選択し、必要に応
じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えること
によって、上記一般式（I）に包含される化合物を容易
に製造することができる。

【００２５】以下、本発明の化合物(1)〜(88)の具体例
を示すが、本発明の範囲は下記の例に限定されることは
ない。化合物(C-1)は実施例中に記載した比較化合物で
ある。

【００２６】

【表１】

【００２７】

【表２】

【００２８】

【表３】

【００２９】

【表４】

【００３０】

【表５】

【００３１】

【表６】

【００３２】

【表７】

【００３３】

【表８】

【００３４】本発明の化合物は、第四群ホスホジエステ
ラーゼ阻害作用を有しており、第四群ホスホジエステラ
ーゼの関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬
の有効成分として有用である。本発明の医薬の適用対象
としては、免疫細胞が関与する炎症及び気管支の弛緩に
関連する疾患、より具体的には気管支喘息、慢性閉塞性
気管支症（COPD）が好適であり、そのほかアレルギー性
鼻炎、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、乾
癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、全
身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病などの
自己免疫疾患及び変形性関節症、急性呼吸窮迫症候群
（ARDS）などの呼吸器系疾患、敗血症ショック、糸球体
腎炎、肝炎などの炎症、心不全、脳血管障害、ショック
などに起因する虚血再還流にともなう臓器障害、鬱病、
健忘症、痴呆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、
ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、及び筋萎縮性側索
硬化症のような中枢及び末梢での神経変性疾患、インシ
ュリン抵抗性糖尿病、創傷、AIDSなどを挙げることがで
きる。

【００３５】本発明の医薬としては、上記式(I)で表わ
される化合物及び生理的に許容されるその塩、並びにそ
れらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ば
れる物質をそのまま用いてもよいが、通常は、有効成分
である上記物質と製剤用添加物とを含む医薬組成物とし
て調製されることが望ましい。本発明の医薬の投与経路
は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与すること
が可能である。

【００３６】本発明の医薬の形態は特に限定されず、投
与経路により適宜の形態を選択することが可能であり、
その形態に応じて当業界で汎用の方法に従って製造する
ことができる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル
剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、シロップ、溶液剤、懸濁剤
などの経口投与用の医薬組成物、又は皮下、筋肉内、若
くは静脈内投与用の注射剤、点滴剤、吸入剤、点鼻剤、
点鼻スプレー剤、点耳剤、点眼剤、クリーム剤、軟膏
剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、坐剤などの形態の医薬
組成物として調製することができる。

【００３７】これらの医薬組成物の製造に使用される製
剤用添加物の種類は特に限定されず、当業界で利用可能
なもののなかから医薬組成物の形態に応じて１種又は２
種以上を適宜選択することが可能である。例えば、注射
剤の製造は、当業者が利用可能な希釈剤（例えば生理食
塩水、ブドウ糖注射液、乳糖注射液、マンニット注射液
等）に有効成分である上記物質を溶解し、瀘過滅菌など
の適宜の滅菌処理を施してアンプル等の密封容器に充填
すればよい。また、日本薬局方に基いて凍結乾燥した形
態の注射剤や塩化ナトリウムと混合した粉末注射剤を製
造してもよい。また、製剤用添加物として、例えば、ポ
リエチレングリコール、HC0-60（界面活性剤；日光ケミ
カル社製）等の補助剤、エタノール及び／又はリポソー
ム、サイクロデキストリン等の担体を含んでいてもよ
い。

【００３８】経口投与に適する医薬組成物又は直腸投与
に適する医薬組成物の製造は、賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤などの適宜の
製剤用添加物と上記物質とを常法により混合成形するこ
とにより製造することができる。使用される賦形剤とし
ては、セルロース誘導体（結晶セルロース、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、デ
キストリン、デンプン、乳糖、マニトール、ソルビトー
ル、植物油（例えば、トウモロコシ油、綿実油、ココナ
ッツ油、アーモンド油、オリーブ油、落花生油など）、
中鎖脂肪酸グルセリド油等の油状エステル、鉱物油、ト
リカプリリン、トリアセチン等のグリセリンエステル
類、エタノール等のアルコール類、生理食塩水、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、動物油脂、
ワセリン等が挙げられる。

【００３９】本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に
限定されず、疾患の種類、治療又は予防の目的、投与経
路、患者の年齢、体重、疾患の重篤度などの条件に応じ
て適宜選択可能であるが、一般的には、成人一日あたり
経口投与では通常1〜1,000 mg（有効成分重量）程度で
あり、好ましくは10〜500 mgである。吸入、静脈内、皮
下、筋肉内、経皮、直腸内、点眼などの非経口的投与で
は、成人一日あたり0.1〜200 mg、好ましくは0.3〜50 m
g程度であり、このような条件を満足するように医薬組
成物を調製するのが好ましい。

【００４０】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。なお、実施例中の化合物の番号は、上記に
好ましい化合物として示した化合物の番号に対応してい
る。また、実施例中の新規物質及び中間生成物の構造
は、NMR及びMSスペクトルにより確認した。

【００４１】化合物１：2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4
H)-オン23.7 g（0.16 mol）にテトラヒドロフラン100 m
Lを加え、0℃に冷却した。ここに水素化リチウムアルミ
ニウム7.85 g（0.21 mol）を少しずつ加え、室温に戻し
て、撹拌した。再び0℃に冷却し、水5.5 mL、2規定水酸
化カリウム溶液7.5 mL、水5.5 mLを加えた。得られた混
合物をセライトでろ過し、ジクロロメタンで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、淡黄色
油状物（化合物1A）を18.0 g（収率84%）得た。

【００４２】3,4-ジメトキシフェネチルアルコール18.2
g（100 mmol）をテトラヒドロフラン100 mLに溶かし、
p-トルエンスルホニルクロリド19.0 g（100 mmol）及び
トリエチルアミン10.1 g（100 mmol）を加え、室温で1
日撹拌した。反応溶液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、トシル化物（化合物1B）を12.1 g（収率36%）得
た。

【００４３】上記化合物1A 2.70 g（20 mmol）にトル
エン50 mLを加え、上記化合物1B 8.24g（25 mmol）及
び炭酸カリウム15 g（109 mmol）を加え、加熱還流し
た。放冷後、水を加えて抽出し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、化合物１を3.87 g（収率65
%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.83 (2H, t, J = 7.1Hz) 3.25 (2H, t, J =
4.4Hz) 3.49 (2H, t, J= 7.1Hz) 3.87 (6H, s) 4.17
(2H, t, J = 4.4H) 6.62-6.86 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 299

【００４４】化合物６：2-アミノフェノールと2,3-ジブ
ロモプロピオン酸メチルを原料に用い、J. Med.Chem. 4
1, 3142 (1998) 記載の方法に準拠し、3,4-ジヒドロ2H-
1,4-ベンゾオキサジン-2-カルボン酸メチル（化合物6
A）を合成した。上記化合物6A 746 mg (3.86 mmol）を
テトラヒドロフラン10 mLに溶かし、（3,4-ジメトキシ
フェニル）アセチルクロリド 1.2 g（5.6 mmol）とトリ
エチルアミン5 mLを加えて室温で撹拌した。酢酸エチル
を加えた後、生じた結晶をろ別し、得られた有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、溶媒
を留去した。得られた組成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、アミド体（化合物6B）を1.2g
（収率84%）得た。

【００４５】ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（1M、テ
トラヒドロフラン溶液）にテトラヒドロフラン1.5 mLを
加え、そこに、上記化合物6B 250 mg（0.67 mmol）の
テトラヒドロフラン溶液を滴下した。室温で撹拌した後
に、6規定塩酸を1.2 mL加え、さらに室温で1時間撹拌を
続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エ
チルで抽出し、溶媒を留去した。得られた組成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６を
100 mg（収率41%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.80 (2H, t) 3.40-3.52 (4H, m) 3.76 (3H,
s) 3.89 (6H, s) 4.75 (1H, t) 6.63-6.98 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 357

【００４６】化合物５：上記化合物６ 200 mg（0.54 m
mol）をメタノール4 mLに溶かし、1規定水酸化ナトリウ
ム溶液0.54 mLを加えて室温で撹拌した。6規定塩酸0.09
mLを加えた後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製することによって化合物５を120 mg（収
率65%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.81 (2H, t) 3.40-3.52 (4H, m) 3.89 (6H,
s) 4.78 (1H, t) 6.62-6.96 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 343

【００４７】化合物７：上記化合物６ 200 mg（0.54 m
mol）を1,4-ジオキサン4 mLに溶かし、アンモニア水溶
液2 mLを加えて室温で撹拌した。反応溶液を濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
って化合物７を152 mg（収率82%）得た。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.82 (2H, t) 3.40 (1H, dd) 3.45-3.61 (3
H, m) 3.85 (6H, s) 4.61 (1H, dd) 5.80 (1H, bs)
6.53 (1H, bs) 6.60-6.93 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 342

【００４８】化合物４：水素化ホウ素リチウムをテトラ
ヒドロフランに懸濁させ、そこに、上記化合物６600 mg
（1.6 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。2
時間還流した後で室温に冷却し、反応溶液を水に注い
だ。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた組成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、化合物４を260 mg（収
率49%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.90 (1H, bs) 2.82 (2H, t) 3.19 (1H, dd)
3.22 (1H, dd) 3.31-3.46 (1H, m) 3.48-3.61 (1H,
m) 3.73 (1H, dd) 3.80 (1H, dd) 3.87 (6H,s) 4.
12-4.21 (1H, m) 6.58-6.90 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 329

【００４９】化合物８：上記化合物７ 400 mg（1.2 mmo
l）をピリジンに溶かし、p-トルエンスルホニルクロリ
ドを加え、撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。得られた組成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、化合物８を240 mg（収率60%）得
た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.79-2.96 (2H, m) 3.40 (1H, dd) 3.45 (1
H, dd) 3.45-3.58 (1H,m) 3.59-3.70 (1H, m) 3.84
(3H, s) 3.86 (3H, s) 5.00 (1H, t) 6.64-7.00 (7
H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 324

【００５０】化合物３：上記化合物４ 130 mg（0.39 mm
ol）にピリジン2 mLとテトラヒドロフラン2mLを加えた
後、p-トルエンスルホニルクロリドを加え、50℃に加温
して5時間撹拌した。反応溶液に水を加えて撹拌した
後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた組成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、対
応するトシル化物（化合物3A）を200mg（収率77%）得
た。

【００５１】上記化合物3A 180 mgに1,2-ジメトキシエ
タンを加え、ヨウ化ナトリウムを加えて加熱した。反応
溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、得られた組成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、化合物３を130 mg（収率72%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.85 (2H, t) 3.21-3.35 (3H, m) 3.40 (1H,
dd) 3.51 (1H, dt) 3.90 (6H, s) 4.20 (1H, dddd)
6.60-6.90 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 439

【００５２】化合物２：上記化合物３と水素化リチウム
アルミニウムを用い、化合物1Aと同様の合成法により表
記化合物（化合物２）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.32 (3H, d) 2.79 (2H, t) 3.03 (1H, dd)
3.12 (1H, dd) 3.31-3.48 (1H, m) 3.49-3.62 (1H,
m) 3.88 (6H, s) 4.08-4.20 (1H, m) 6.58-6.89 (7
H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 313

【００５３】化合物９：o-ニトロフェノール1.0 g（7.2
mmol）をジメチルホルムアミド10 mLに溶解し、これに
クロロアセトン0.63 mL（7.2 mmol）と炭酸カリウム1.3
g（9.4 mmol）を加え、室温で10時間撹拌した。反応終
了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和
食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製してエーテル体（化合物9A）0.84 g（収率 60%）
を得た。

【００５４】上記化合物9A 0.69 g（3.5 mmol）をテト
ラヒドロフラン20 mLに溶解し、これにリン酸二水素ナ
トリウム一水和物5.6 g（53 mmol）を水15 mLに溶解し
た水溶液と10%パラジウムカーボン0.1 gを加え、水素雰
囲気下、室温にて10時間撹拌した。反応溶液をセライト
を用いてろ過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出し、有機層
を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製して3-メチルベンゾオキサジン体（化合
物9B）0.40 g（収率 76%）を得た。

【００５５】上記化合物9B 0.30 g（2.0 mmol）をアセ
トニトリル3 mLに溶解し、これにトリエチルアミン0.56
mL（4.0 mmol）と3,4-ジメトキシフェニルアセチルク
ロリド0.64 g（0.30 mmol）を加え、室温にて1.5時間撹
拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して
アシル体（化合物9C）0.54 g（収率 82%）を得た。

【００５６】上記化合物9C 0.45 g（1.4 mmol）をテト
ラヒドロフラン7.5 mLに溶解し、水冷下で撹拌している
ところにボラン−テトラヒドロフラン錯塩（1M、テトラ
ヒドロフラン溶液）6.9 mLを滴下し、滴下終了後、更に
同温で4時間撹拌した。反応溶液に2規定塩酸水溶液10 m
Lを徐々に加え、更に10分間撹拌し、２規定水酸化ナト
リウム水溶液を加えて反応溶液をアルカリ性にした後、
酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して化合物
９を0.39 g（収率91%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.19 (3H,d) 2.75-2.95 (2H, m) 3.20-3.40
(2H, m) 3.55-3.70 (1H, m) 3.90 (6H, s) 3.95 (2
H, t) 6.55-6.92 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 313

【００５７】化合物１０：1-(o-アミノフェノキシ)-2,2
-ジメトキシエタン［Tetrahedron,32, 1407 (1976)］2.
2 g（11 mmol）をアセトニトリル3 mLに溶解し、これに
トリエチルアミン3.1 mL（22 mmol）と（3,4-ジメトキ
シフェニル）アセチルクロリド3.6 g（17 mmol）を加
え、室温にて4時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製してアシル体（化合物10A）4.0 g（収率
97%）を得た。

【００５８】上記化合物10A 1.8 g（4.8 mmol）をジク
ロロメタン50 mLに溶解し、氷冷下で撹拌しているとこ
ろにトリフルオロ酢酸5 mLを加え、更に氷冷下で6時間
撹拌した。冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーにて精製して3-メトキシベンゾオキサジン
体（化合物10B）を0.29 g（収率 18%）得た。

【００５９】上記化合物10B 0.20 g（0.58 mmol）をテ
トラヒドロフラン8 mLに溶解し、これに三フツ化ホウ素
・エーテル複合体0.14 mL（1.2 mmol）とシアン化トリ
メチルシラン0.16 mL（1.2 mmol）を加え、室温で4日間
撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して
シアノ体（化合物10C）を0.10 g（収率 51%）得た。

【００６０】上記化合物10C 0.06 g（0.17 mmol）をテ
トラヒドロフラン3 mLに溶解し、水冷下で撹拌している
ところにボラン−テトラヒドロフラン錯塩（1M、テトラ
ヒドロフラン溶液）0.89 mLを滴下し、滴下終了後、更
に同温で3時間撹拌した。反応溶液に２規定塩酸水溶液2
mLを徐々に加え、更に10分間撹拌し、2規定水酸化ナト
リウム水溶液を加えて反応溶液をアルカリ性にした後、
酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して化合物
１０を0.01 g（収率 17%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.75-2.95 (2H, m) 3.14-3.28 (1H, m) 3.75
-3.90 (3H, m) 3.88 (6H, s) 4.10 (1H, dd) 4.38
(1H, dd) 4.58 (1H, dd) 6.59-6.98 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 324

【００６１】化合物１１：2-アミノ-m-クレゾール1.26
g（10.2 mmol）をジメチルアセトアミド10 mLに溶か
し、酢酸ナトリウム1.65 g（20.1 mmol）を加え、0℃で
撹拌した。（3,4-ジメトキシフェニル）アセチルクロリ
ド 1.75 mL（10.2 mmol）を加え、撹拌しながら室温ま
で昇温した。反応溶液を水に注ぎ、得られた結晶をろ過
し、水洗、乾燥した。対応するアミド体（化合物11A）
が2.72 g（収率89%）得られた。

【００６２】上記化合物11A 1.01 g（3.35 mmol）をテ
トラヒドロフラン10 mLに溶かし、ボラン−テトラヒド
ロフラン錯塩（1M、テトラヒドロフラン溶液）6.7 mLを
適化し、室温で撹拌した。溶液を0℃に冷却し、1規定塩
酸を5.5 mLを加え、さらに水を加えて酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、溶媒を留去し、対応するアミン（化合物
11B）を0.49 g（収率51%）得た。

【００６３】上記化合物11B 0.49 g（1.7 mmol）をアセ
トン9 mLに溶かし、ジブロモエタン0.64 g（3.4 mmol）
を加え、さらに炭酸カリウム0.47 g（3.4 mmol）を水4.
2 mLに溶かした溶液を加え、還流した。放冷した後、酢
酸エチルと水を加えて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化
合物１１を0.17 g（収率32%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.33 (3H, s) 2.92-3.06 (4H, m) 3.16 (2H,
t) 3.89 (3H, s) 3.91 (3H, s) 4.17 (2H, t) 6.7
1-6.90 (6H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 313

【００６４】化合物１２：2-アミノ-p-クレゾールよ
り、化合物11Aと同様の合成法により対応するアミド体
（化合物12A）を得た。上記化合物12A 2.12 g（7.04 mm
ol）をジクロロメタン／アセトニトリル（３／２）の混
合溶媒55 mLに溶かし、ジブロモエタン5.23 g（27.8 mm
ol）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド0.33
g、水酸化ナトリウム1.12 g（28.0 mmol）を加え、室温
で撹拌した。1規定塩酸を加えて系を酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、環化体（化合物12B）を得た。

【００６５】上記化合物12Bから、化合物６と同様の合
成法により表記化合物（化合物１２）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.31 (3H, s) 2.88 (2H, t) 3.26 (2H, t)
3.51 (2H, t) 3.90 (6H, s) 4.15 (2H, dd) 6.44 (1
H, dd) 6.52 (1H, d) 6.70 (1H, d) 6.76 (1H, d)
6.79 (1H, dd) 6.84 (1H, d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 313

【００６６】化合物１３：4-メトキシ-2-ニトロフェノ
ール2.00 g（11.8 mmol）にエタノール20 mLと酢酸エチ
ル20 mLを加え、さらに10%パラジウムカーボン0.11 gを
加え、水素雰囲気下（1気圧）で１日撹拌した。セライ
トでろ過した後、酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせ
て無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後に
生じた結晶をジクロロメタンで洗浄し、アニリン体（13
A）を1.35 g（収率82%）得た。

【００６７】上記化合物13Aから、化合物１２と同様の
合成法により表記化合物（化合物１３）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.87 (2H, t) 3.24 (2H, t) 3.50 (2H, t)
3.79 (3H, s) 3.89 (6H, s) 4.11 (2H, t) 6.18 (1
H, dd) 6.31 (1H, d) 6.72 (1H, d) 6.73 (1H,d)
6.79 (1H, dd) 6.82 (1H, d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 329

【００６８】化合物１４：発煙硝酸8.2 g（117 mmol）
と酢酸9.3 mLとを氷冷下混合し、この混合物を4-アセチ
ルフェノール15 g（110 mmol）の酢酸溶液に氷冷しなが
ら適下し、室温で2時間撹拌した。反応液を氷水に投入
し、生じた沈殿をろ集した。得られた沈殿をジクロロメ
タン／ヘキサン混合溶媒で再結晶し、ニトロ体（14A）
を11 g（収率52%）得た。

【００６９】上記化合物14A 11 g（61 mmol）のジメチ
ルホルムアミド溶液150 mLに1,2-ジブロモエタン48 g
（260 mmol）及び炭酸カリウム9.6 g（70 mmol）を加
え、80〜90℃で17時間加熱撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定水酸化ナト
リウム、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去してエーテル体（14B）を9.7 g（収
率61%）得た。

【００７０】上記化合物14B 5.2 g（20 mmol）をエタノ
ール400 mLに溶解し、この溶液に塩化スズ（II）二水和
物23 g（100 mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム0.38 g
（10 mmol）のエタノール溶液100 mLを加え、60℃で1時
間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液に水を加え、4規定
水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去してアニリン体（14C）を3.6
g（収率70%）得た。

【００７１】上記化合物14C 3.6 g（14 mmol）をエタノ
ール300 mLに溶解し、炭酸カリウム2.9 g（21 mmol）を
加え、17時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、環化体
（14D）を0.80 g（収率33%）得た。

【００７２】上記化合物14D 0.70 g（4.0 mmol）のアセ
トニトリル溶液10 mLを氷冷しながら、トリエチルアミ
ン0.8 g（7.9 mmol）及び（3,4-ジメトキシフェニル）
アセチルクロリド 1.5 g（7.0 mmol）を加え、室温で2
時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、1規定塩酸、1規定水酸化ナトリウム溶
液の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、アミド体（14E）を1.8 g（収率100%）
得た。

【００７３】上記化合物14E 1.4 g（3.9 mmol）のテト
ラヒドロフラン溶液50 mLを氷冷しながらボラン−テト
ラヒドロフラン錯塩（1M、テトラヒドロフラン溶液）9.
0 mLを適下し、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加
え、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、アセチル基の還元さ
れたアミン体（14F）を0.70 g（収率51%）得た。

【００７４】上記化合物14F 0.35 g（1.0 mmol）をジオ
キサン10 mLに溶かし、この溶液にジクロロジシアノベ
ンゾキノン0.26 g（1.1 mmol）を加え、室温で30分間撹
拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、化合物１４を0.23 g（収率66%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.54 (3H, s) 2.86 (2H, t) 3.23 (2H, t)
3.54 (2H, t) 3.90 (6H, s) 4.19 (2H, t) 6.72-6.8
5 (4H, m) 7.25 (1H, dd) 7.39 (1H, d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 341

【００７５】化合物１５：4-ベンゾイルフェノールを用
い、化合物１４と同様の合成法により表記化合物（化合
物１５）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.87 (2H, t) 3.28 (2H, t) 3.54 (2H, t)
3.88 (6H, s) 4.23 (2H, t) 6.68-6.88 (4H, m) 7.0
8 (1H, dd) 7.32 (1H, d) 7.43-7.61 (3H, m)7.78 (2
H, d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 403

【００７６】化合物１６〜２３、及び化合物２６ 対応する5-置換-2-アミノフェノールを出発原料とし
た。対応するアミノフェノールが市販されていない場合
は、対応する5-置換-2-ニトロフェノールを用い、化合
物13Aの合成法に準拠して5-置換-2-アミノフェノール
（化合物16A〜23A、化合物26A）を合成した。

【００７７】上記5-置換-2-アミノフェノール（化合物1
6A〜23A、化合物26A）をアセトンに溶かし、トリエチル
アミン（2.5当量）を加えた。この溶液を氷冷しなが
ら、2-クロロアセチルクロリド（1.1当量）を滴下し
た。滴下終了後、室温で1時間撹拌、17時間還流した。
反応液の溶媒を留去しておよそ半分の量にした後、水を
加え、生じた沈殿を瀘集した。得られた沈殿を再結晶
し、5-置換-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン（化
合物16B〜23B、化合物26B）を得た。上記化合物（化合
物16B〜23B、化合物26B）を用い、化合物11A、11Bの合
成法に準拠して表記化合物（化合物１６〜２３、化合物
２６）を得た。

【００７８】化合物１６：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.79 (2H, t) 3.18 (2H, t) 3.42 (2H, t)
3.87 (6H, s) 4.15 (2H, t) 6.49-6.60 (3H, m) 6.6
8-6.90 (3H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 317

【００７９】化合物１７：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.81 (2H, t) 3.20 (2H, t) 3.47 (2H, t)
3.87 (6H, d) 4.12 (2H, t) 6.54 (1H, d) 6.73 (1
H, d) 6.81 (1H, d) 6.88-6.98 (2H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 377

【００８０】化合物１８：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.22 (3H,s) 2.81 (2H, t) 3.23 (2H, t)
3.46 (2H, t) 3.87 (3H,s) 3.89 (3H, s) 4.17 (2H,
t) 6.59-6.85 (6H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 313

【００８１】化合物１９：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.26 (9H, s) 2.82 (2H, t) 3.25 (2H, t)
3.43 (2H, t) 3.88 (6H, s) 4.19 (2H, t) 6.59-6.9
0 (6H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 355

【００８２】化合物２０：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.81 (2H, t) 3.23 (2H, t) 3.51 (2H, t)
3.88 (6H, s) 4.12 (2H, t) 6.62-6.84 (4H, m) 7.0
2 (1H, s) 7.12 (1H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 367

【００８３】化合物２１：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.88 (2H, t) 3.27 (2H, t) 3.52 (2H, t)
3.89 (6H, s) 4.19 (2H, t) 6.70-6.90 (5H, m) 7.0
3-7.18 (2H, m) 7.40 (2H, t) 7.55 (2H, d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 375

【００８４】化合物２２：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.78 (2H, t) 3.19 (2H, t) 3.43 (2H, t)
3.72 (3H, s) 3.88 (6H, s) 4.19 (2H, t) 6.47 (2
H, t) 6.62 (1H, dd) 6.70-6.88 (3H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 329

【００８５】化合物２３：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.84 (2H, t) 3.24 (2H, t) 3.48 (2H, t)
3.87 (6H, d) 4.18 (2H, t) 6.54-7.06 (9H, m) 7.2
8 (2H, dt) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 391

【００８６】化合物２６：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.88 (2H, t) 3.26 (2H, t) 3.63 (2H, t)
3.85 (6H, d) 4.09 (2H, t) 6.50-6.88 (4H, m) 7.
68 (1H, s) 7.82 (1H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 345

【００８７】化合物２４：上記化合物２６ 4.2 g（12 m
mol）をテトラヒドロフラン200 mLに溶解し、10%パラジ
ウムカーボン0.4 gを添加し、常圧水素雰囲気化室温で3
日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧留去して、
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、アニリン体（24A）を2.0 g（収率53%）得
た。

【００８８】上記化合物24A 0.4 g（1.3 mmol）のアセ
トニトリル溶液10 mLを氷冷しながら、トリエチルアミ
ン0.2 g（2.0 mmol）及びアセチルクロリド0.12 g（1.5
mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、化合物２４を0.45 g（収率97%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.14 (3H, s) 2.80 (2H, t) 3.22 (2H, t)
3.45 (2H, t) 3.88 (6H, s) 4.15 (2H, t) 6.62 (1
H, d) 6.68-6.88 (3H, m) 6.90 (1H, s) 6.99(1H, d
d) 7.17 (1H, bs) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 365

【００８９】化合物２５：上記化合物 24A及びベンゾイ
ルクロリドより、化合物２４と同様の合成法によって、
表記化合物（化合物２５）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.81 (2H, t) 3.23 (2H, t) 3.47 (2H, t)
3.88 (6H, s) 4.18 (2H, t) 6.65-6.88 (4H, m) 7.0
8 (1H, d) 7.19 (1H, dd) 7.39-7.58 (3H, m)7.68 (1
H, bs) 7.84 (2H, d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 418

【００９０】化合物２９：7-メトキシカルボニル-1,4-
ベンゾオキサジン1.48 g（7.7 mmol）をアセトニトリル
30 mLに溶解し、これにトリエチルアミン2.1 mL（15 mm
ol）と（3,4-ジメトキシフェニル）アセチルクロリド2.
5 g（12 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応
終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製して、アシル体
（化合物29A）2.3 g（収率 80%）を得た。

【００９１】上記化合物 29A 1.5 g（4.0 mmol）テトラ
ヒドロフラン30 mLに溶解し、水冷下で撹拌していると
ころにボラン−テトラヒドロフラン錯塩（1M、テトラヒ
ドロフラン溶液）20 mLを滴下し、滴下終了後、更に同
温で4時間撹拌した。希水酸化ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をアセトニトリル30 mLに溶解し、これにトリ
エチルアミン1.4 mLと（3,4-ジメトキシフェニル）アセ
チルクロリド1 mLを加え、室温にて２時間撹拌した。反
応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して化合物２９
を1.3 g（収率 90%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.84 (2H, t) 3.22 (2H, t) 3.55 (2H, t)
3.85 (9H, d) 4.07 (2H, t) 6.60-6.88 (4H, m) 7.4
4 (1H, d) 7.58 (1H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 357

【００９２】化合物２８：上記化合物２９ 0.80 g（2.2
mmol）をメタノール20 mLに溶解し、2規定水酸化ナト
リウム水溶液6 mLを加え、50℃にて12時間加熱撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加
え、2規定塩酸水溶液にて酸性にする。酢酸エチルにて
抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、化合物２８を0.
62 g（収率 81%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.85 (2H, t) 3.27 (2H, t) 3.60 (2H, t)
3.88 (6H, d) 4.09 (2H, t) 6.60-6.88 (4H, m) 7.4
9 (1H, d) 7.75 (1H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 343

【００９３】化合物３０：上記化合物２９ 0.08 g（0.2
2 mmol）をアセトニトリル2 mLに溶解し、オキザリルク
ロリド 0.04 mL（0.45 mmol）を加え、50℃にて1時間加
熱撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、アセトニトリ
ル2 mLに溶解する。この溶液を、フェノール0.02 g（0.
22 mmol）とトリエチルアミン0.06 mL（0.45 mmol）を
アセトニトリル2 mLに溶解した溶液に室温にて滴下して
いき、更に同温で3時間撹拌した。反応終了後、水を加
え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにて精製して化合物３０を0.05 g
（収率 53%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.89 (2H, t) 3.29 (2H, t) 3.62 (2H, t)
3.88 (6H, d) 4.12 (2H, t) 6.63-6.90 (5H, m) 7.2
2 (2H, t) 7.45 (2H, t) 7.64 (1H, s) 7.78(1H, d
d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 419

【００９４】化合物３１：上記化合物２８を用い、化合
物７と同様の合成法により、表記化合物（化合物３１）
を得た。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.85 (2H, t) 3.25 (2H, t) 3.56 (2H, t)
3.85 (3H, s) 3.87 (3H, s) 4.11 (2H, t) 6.67 (1
H, d) 6.69 (1H, d) 6.74 (1H, dd) 6.81 (1H,d)
7.23 (1H, d) 7.38 (1H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 342

【００９５】化合物２７：上記化合物３１を用い、化合
物８と同様の合成法により、表記化合物（化合物２７）
を得た。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.84 (2H, t) 3.24 (2H, t) 3.57 (2H, t)
3.85 (3H, s) 3.87 (3H, s) 4.08 (2H, t) 6.63 (1
H, d) 6.67 (1H, d) 6.72 (1H, dd) 6.81 (1H,d)
7.00 (1H, d) 7.14 (1H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 324

【００９６】化合物３２：塩化アルミニウム0.89 g（6.
7 mmol）をジクロロメタン7 mLに懸濁し、氷冷下で撹拌
しているところに酢酸クロリド0.29 mL（4.0 mmol）を
加え、更に氷冷下で30分間撹拌した。反応溶液に上記化
合物１ 1.0 g（3.3 mmol）を加え、水冷下で13時間撹拌
した。希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有
機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して化合物
３２を0.18 g（収率 16%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.50 (3H, s) 2.86 (2H, t) 3.26 (2H, t)
3.58 (2H, t) 3.85 (3H, s) 3.87 (3H, s) 4.10 (2
H, t) 6.62-6.85 (4H, m) 7.41 (1H, d) 7.55(1H,d
d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 342

【００９７】化合物３３〜４３：上記化合物１及び対応
する酸クロリドを用い、化合物３２と同様の方法より、
化合物３３〜４３を合成した。

【００９８】化合物３３：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.89 (2H, t) 3.29 (2H, t) 3.62 (2H, t)
3.88 (6H, d) 4.13 (2H, t) 6.65-6.88 (4H, m) 7.3
9 (1H, s) 7.42-7.60 (4H, m) 7.75 (2H,dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 403

【００９９】化合物３４：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 3.07 (2H, t) 3.20 (2H, t) 3.49 (2H, t)
3.82 (3H, s) 3.87 (3H, s ) 4.10 (2H, t) 4.20 (2
H, s ) 6.50-6.90 (5H, m) 7.20-7.40 (6H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 417

【０１００】化合物３５：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.88 (2H, t) 3.28 (2H, t) 3.59 (2H, t)
3.80-3.99 (15H, m) 4.11 (2H, t) 6.62-6.87 (4H,
m) 7.00 (2H, s) 7.39 (1H, d) 7.48 (1H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 403

【０１０１】化合物３６：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.91 (2H, t) 3.23 (2H, t) 3.50 (2H, t)
3.81 (3H, s) 3.89 (3H, s) 3.91 (3H, s) 4.10 (2
H, t) 6.58 (2H, d) 6.68-6.97 (6H, m) 7.75(2H,
d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 433

【０１０２】化合物３７：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.87 (4H, t) 3.27 (4H, t) 3.58 (4H, t)
3.86 (6H, s) 3.87 (6H, s) 4.11 (4H, t) 6.70 (4
H, d) 6.75 (2H, dd) 6.82 (2H, d) 7.33 (2H,d)
7.43 (2H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 625

【０１０３】化合物３８：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.88 (2H, t) 2.92 (2H, t) 3.27 (4H, m)
3.57 (4H, m) 3.86 (6H, d) 4.11 (4H, m) 6.60-6.8
4 (5H, m) 7.19-7.38 (7H, m) 7.42 (2H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 565

【０１０４】化合物３９：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.80 (2H, t) 2.88 (2H, t) 2.94 (3H, s)
3.29 (2H, t) 3.48 (2H, t) 3.58 (2H, t) 3.86 (12
H, d) 3.94 (3H, s) 4.13 (2H, t) 6.65-6.90(8H,
m) 7.35 (2H, m) 7.40 (1H, d) 7.44 (1H, d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 627

【０１０５】化合物４０：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.80-2.90 (4H, m) 2.93 (3H, s) 3.28 (2H,
t) 3.59 (2H, t) 3.64 (2H, t) 3.86 (12H, d) 4.
14 (2H, t) 6.65-6.85 (9H, m) 7.32 (1H, d)7.43 (1
H, d) 7.79 (2H, d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 597

【０１０６】化合物４１：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.29 (3H, t) 2.87 (2H, t) 3.27 (2H, t)
3.40-3.50 (4H, m) 3.58 (2H, t) 3.86 (6H, d) 4.1
2 (2H, dd) 4.24 (2H, t) 6.63-6.85 (5H, m)7.32 (2
H, dd) 7.41 (2H, dt) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 489

【０１０７】化合物４２：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.87 (2H, t) 3.27 (2H, t) 3.49 (2H, t)
3.58 (2H, t) 3.86 (6H, d) 4.11 (2H, t) 4.21 (1
H, bs) 4.25 (2H, t) 6.57 (1H, d) 6.63-6.78(3H,
m) 6.81 (1H, d) 7.31 (2H, dd) 7.41 (2H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 461

【０１０８】化合物４３：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.88 (2H, t) 2.93 (3H, d) 3.28 (2H, t)
3.58 (2H, t) 3.87 (6H, d) 3.91 (3H, s) 4.14 (2
H, t) 4.75 (1H, bs) 6.51 (1H, d) 6.70 (2H,d)
6.76 (1H, dd) 6.82 (1H, d) 7.32 (1H, d) 7.39 (1
H, d) 7.41 (2H,dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 463

【０１０９】化合物４５：上記化合物３７を用い、化合
物４と同様の合成法により、表記化合物（化合物４５）
を得た。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.84 (4H, t) 3.24 (4H, t) 3.49 (4H, t)
3.88 (12H, d) 4.16 (4H, t) 5.63 (1H, bs) 6.68
(2H, d) 6.73 (2H, d) 6.77 (2H, dd) 6.83 (4H, m)
6.91 (2H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 625

【０１１０】化合物４４：上記化合物４５を用い、化合
物13Aと同様の合成法により、表記化合物（化合物４
４）を得た。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.81 (4H, t) 3.22 (4H, t) 3.45 (4H, t)
3.75 (2H, s) 3.86 (12H, d) 4.14 (4H, t) 6.60-6.
85 (12H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 610

【０１１１】化合物４６：o-アミノフェノール1.0 g
（9.2 mmol）と3,4-ジメトキシフェニルアセトン3.2 mL
（18 mmol）をテトラヒドロフラン3 mLに溶解し、氷冷
下で撹拌しているところにボラン−テトラヒドロフラン
錯塩（1M、テトラヒドロフラン溶液）10 mLを滴下し、
滴下終了後、室温で24時間撹拌した。2規定水酸化ナト
リウム水溶液4.7 mLを加え、室温で1時間撹拌し、酢酸
エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製してアミノ体
（化合物46A）を2.5 g（収率95%）得た。

【０１１２】上記化合物46A 1.0 g（3.5 mmol）をジメ
チルホルムアミド50 mLに溶解し、1,2-ジブロモエタン
0.3 mL（3.5 mmol）と炭酸カリウム1.1 g（8.0 mmol）
を加え、室温で4日間撹拌した。水を加え、酢酸エチル
にて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して化合物４６
を0.2 g（収率 18%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.18 (3H, d) 2.70 (1H, dd) 2.89 (1H, dd)
3.15 (1H, m) 3.62 (2H, t) 3.90 (6H, s) 4.58
(2H, t) 6.55-6.83 (4H, m) 6.90 (1H, d) 7.59 (1
H, s) 7.72 (1H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 413

【０１１３】化合物４７：2H-1,4-ベンゾオキサジン-3
(4H)-オン1.3 g（8.6 mmol）をジメチルホルムアミド2
mLに溶解し、ブロモアセトニトリル1.2 g（10 mmol）と
水酸化カリウム0.63g（11 mmol）を加え、55℃で2日間
撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を
水及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン
にて再結晶化してシアノ体（化合物47A）を1.3 g（収率
83%）得た。

【０１１４】上記化合物47A 0.81 g（4.3 mmol）をテ
トラヒドロフラン20 mLに溶解し、氷冷下で撹拌してい
るところにボラン−テトラヒドロフラン錯塩（1M、テト
ラヒドロフラン溶液）22 mLを滴下し、滴下終了後、水
冷下で4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水に
て洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
てベンゾオキサジン体（化合物47B）を0.23 g（収率31
%）得た。

【０１１５】上記化合物47B 0.17 g（1.0 mmol）をテ
トラヒドロフラン2 mLに溶解し、-78℃で撹拌している
ところにリチウムジイソプロピルアミド（2M、ヘキサン
溶液）0.5 mL（1.0 mmol）を滴下し、同温にて45分間撹
拌した。この反応溶液に3,4-ジメトキシベンジルブロミ
ド0.23 g（1.0 mmol）をテトラヒドロフラン2 mLに溶解
した溶液を滴下し、滴下終了後、室温で2日間撹拌し
た。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食
塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製して化合物４７を0.10 g（収率 31%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.66 (1H, t) 3.20 (1H, t) 3.29 (2H, m)
3.59 (2H, s) 3.83 (3H, s) 3.88 (3H, s) 4.11 (1
H, t) 6.60-6.95 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 424

【０１１６】化合物４８：2-(3,4-ジメトキシフェニル)
プロピオン酸［J. Org. Chem.,62, 6928 (1997)］0.99
g（4.7 mmol）をアセトニトリル10 mLに溶解し、オキザ
リルクロリド0.63 mL（7.2 mmol）を加え、40℃にて2時
間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、アセトニ
トリル4 mLに溶解した。この溶液を、上記化合物1A 0.
42 g（3.1 mmol）及びトリエチルアミン0.88 mL（6.3 m
mol）をアセトニトリル10 mLに溶解した溶液に室温にて
滴下し、更に同温で8時間撹拌した。反応終了後、水を
加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製してアミド体（化合物48
A）を0.66 g（収率 64%）得た。

【０１１７】上記化合物48A 0.30 g（0.92 mmol）をテ
トラヒドロフラン5 mLに溶解し、水冷下で撹拌している
ところにボラン−テトラヒドロフラン錯塩（1M、テトラ
ヒドロフラン溶液）4.6 mLを滴下し、滴下終了後、更に
同温で3時間撹拌した。反応溶液に２規定塩酸水溶液10m
Lを徐々に加え、更に10分間撹拌し、2規定水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて反応溶液をアルカリ性にした後、酢
酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して化合物４
８を0.21 g（収率 73%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.33 (3H, d) 2.97 (1H, dd) 3.13-3.30 (3
H, m) 3.49 (1H, m) 3.88 (6H, d) 4.08 (2H, m) 6.
60-6.92 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 413

【０１１８】化合物５１：2,3-ビス（3,4-ジメトキシフ
ェニル）プロピオン酸［J. Amer. Chem. Soc.,76,3999
(1954)］0.54 g（1.6 mmol）をアセトニトリル3 mLに溶
解し、オキザリルクロリド 0.24 mL（2.8 mmol）を加
え、40℃にて2時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を
留去し、アセトニトリル2 mLに溶解した。この溶液を、
上記化合物1A0.16 g（1.2 mmol）とトリエチルアミン0.
33 mL（2.4 mmol）をアセトニトリル5 mLに溶解した溶
液に室温にて滴下していき、更に同温で8時間撹拌し
た。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有
機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製してアミド体（化合物51A）を0.44 g
（収率 79%）得た。

【０１１９】上記化合物51A 0.40 g（0.86 mmol）をテ
トラヒドロフラン5 mLに溶解し、水冷下で撹拌している
ところにボラン−テトラヒドロフラン錯塩（1M、テトラ
ヒドロフラン溶液）4.3 mLを滴下し、滴下終了後、更に
同温で12時間撹拌した。反応溶液に2規定塩酸水溶液7 m
Lを徐々に加え、更に10分間撹拌し、2規定水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて反応溶液をアルカリ性にした後、酢
酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して化合物５
１を0.39 g（収率100%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.84 (1H, dt) 2.90 (2H,d) 3.12 (1H, dt)
3.23 (2H, m) 3.67 (1H, m) 3.78 (3H, s) 3.80 (3
H, s) 3.86 (6H, s) 3.95 (2H, m) 6.37 (1H,d) 6.
58 (2H, dd) 6.68 (2H, dd) 6.72-6.83 (5H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 449

【０１２０】化合物５０：2-(3,4-ジメトキシフェニル)
-3-フェニルプロピオン酸を用い、化合物５１と同様の
合成法により、表記化合物（化合物５０）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.87 (1H, dt) 2.98 (2H, t) 3.16 (1H, dt)
3.29 (2H, m) 3.65 (1H, q) 3.80 (3H, s) 3.86
(3H, s) 3.95 (2H, m) 6.36 (1H, d) 6.61 (2H, dd)
6.70-6.83 (4H, m) 7.11 (2H, d) 7.22 (3H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 389

【０１２１】化合物５４：3',4'-ジメトキシアセトフェ
ノン 5.41 g（30.0 mmol）をクロロホルム20 mLに溶か
し、加熱還流した。この溶液に、クロロホルム10 mLに
溶かした臭素 4.82 g（30.2 mmol）を滴下し、さらに還
流を続けた。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
臭素体（化合物54A）を5.21 g（収率67%）得た。

【０１２２】上記化合物54A 5.18 g（20.0 mmol）をジ
メチルアセトアミド20 mLに溶かし、化合物1A 2.70 g
（20.0 mmol）及び炭酸カリウム5.53 g（40.0 mmol）を
加えて、90℃で2時間加熱撹拌した。放冷後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去した後、生じた結晶をヘキサン／
ジクロロメタン混合溶媒で洗浄し、化合物５４を4.58 g
（収率73%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 3.51 (2H, t) 3.94 (3H, s) 4.00 (3H, s)
4.33 (2H, t) 4.70 (2H, s) 6.48 (1H, dd) 6.65 (1
H, dt) 6.79 (1H, dt) 6.84 (1H, dd) 6.94 (1H, d)
7.58 (1H, d) 7.68 (1H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 313

【０１２３】化合物５２：上記化合物５４ 2.65 g（8.4
6 mmol）にメタノール40 mLを加え、0℃に冷却して、水
素化ホウ素ナトリウム0.34 g（8.99 mmol）を加えて、
室温で撹拌した。反応溶液にアセトンを加えて、しばら
く撹拌した後、溶媒を留去した。クロロホルムを加え
て、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチル
／ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、化合物５２を2.18 g
（収率82%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.45 (1H, bs) 3.25-3.34 (1H, m) 3.38-3.5
5 (3H, m) 3.91 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.14-4.28
(2H, m) 5.00 (1H, dd) 6.68-6.72 (1H, m) 6.80-6.
92 (4H, m) 6.93-7.01 (2H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 315

【０１２４】化合物５３：上記化合物５２ 0.20 g（0.6
3 mmol）をテトラヒドロフラン5 mLに溶かし、水素化ナ
トリウム50 mg（1.3 mmol）を加えて室温で1時間撹拌し
た。反応溶液にテトラヒドロフラン1 mLに溶かしたヨー
ドメタン0.18 g（1.3 mmol）を加え、撹拌を続けた。飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、化合物５３を0.19 g（収率92%）
得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 3.07-3.17 (1H, m) 3.24 (3H, s) 3.36-3.60
(3H, m) 3.90 (6H, s)4.01-4.20 (2H, m) 4.43 (1H,
dd) 6.58-6.72 (2H, m) 6.78-6.93 (5H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 329

【０１２５】化合物４９：上記化合物５４ 0.52 g（1.7
mmol）をテトラヒドロフラン10 mLに溶かし、0℃に冷
却して、フェニルリチウム（1.8M、シクロヘキサン／エ
ーテル溶液）1.8 mLを滴下し、撹拌を続けた。飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、アルコール体（化合物49A）を0.28 g
（収率43%）得た。

【０１２６】上記化合物49A 100 mg（0.26 mmol）をジ
クロロメタン5 mLに溶かし、トリエチルシリルハイドラ
イド0.12 mL（0.75 mmol）を加えて撹拌した。-78℃に
冷却して、ボロントリフロリド0.16 mL（1.3 mmol）を
滴下し、撹拌を続けながら、室温まで自然昇温した。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、化合物４９を20 mg（収
率21%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.95-3.01 (2H, m) 3.83 (3H, s) 3.89 (3H,
s) 3.89-4.00 (4H, m)4.39 (1H, t) 6.60-6.72 (2H,
m) 6.76-6.95 (5H, m) 7.20-7.40 (5H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 375

【０１２７】化合物５５：4-ベンジロキシ-3-メトキシ
フェニル酢酸 5.0 g（18 mmol）をテトラヒドロフラン1
00 mLに溶かし、オキザリルクロリド4.0 mL（46 mmol）
を加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、こ
こに少量のテトラヒドロフランを加えて、化合物1A 2.0
g（15 mmol）をピリジン20 mLに溶かした溶液に加え、
室温で撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽
出し、有機層を10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ア
ミド体（化合物55A）を3.8 g（収率68%）得た。

【０１２８】上記化合物55Aより、化合物６と同様の合
成法でアミン体（化合物55B）を得た。上記化合物55Bよ
り、化合物13Aと同様の合成法で表記化合物（化合物５
５）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.80 (2H, t) 3.25 (2H, t) 3.49 (2H, t)
3.86 (3H, s) 4.17 (2H, t) 6.58-6.90 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 285

【０１２９】化合物５６：上記化合物５５ 90 mg（0.32
mmol）をジメチルホルムアミド2 mLに溶かし、エチルp
-トルエンスルホネート200 mg（1 mmol）と炭酸カリウ
ム200 mg（1.45 mmol）及びヨウ化ナトリウム10 mg（0.
07 mmol）を加えて、110℃で5時間加熱撹拌した。放冷
後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５
６を75mg（収率76%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.48 (3H, t) 2.82 (2H, t) 3.27 (2H, t)
3.50 (2H, t) 3.89 (3H, s) 4.10 (2H, q) 4.18 (2
H, t) 6.57-6.90 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 313

【０１３０】化合物５７：上記化合物５５及び1-ヨウ化
プロピルを用い、化合物５６と同様の合成法により、表
記化合物（化合物５７）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.05 (3H, t) 1.80-1.95 (2H, m) 2.81 (2H,
t) 3.25 (2H, t) 3.48 (2H, t) 3.88 (3H, s) 3.9
5 (2H, t) 4.18 (2H, t) 6.58-6.90 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 327

【０１３１】化合物５８：上記化合物（化合物５５）及
びシクロペンチルブロミドを用い、化合物５６と同様の
合成法により、表記化合物（化合物５８）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.52-1.72 (2H, m) 1.72-1.98 (6H, m) 2.80
(2H, t) 3.24 (2H, t)3.49 (2H, t) 3.83 (3H, s)
4.14 (2H, t) 4.68-4.79 (1H, m) 6.54-6.89(7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 353

【０１３２】化合物７１：ジメチルホルムアミド 250 m
Lに3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド 25g（16
0 mmol）、ベンジルブロミド 35 g（210 mmol）を加
え、60〜70℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、ト
ルエンで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム溶
液及び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去して、エーテル体（化合物71A）を40 g（収
率100%）得た。

【０１３３】上記化合物71A 40 g（160 mmol）、よくす
りつぶした馬尿酸35 g（200 mmol）、酢酸ナトリウム14
g（170 mmol）及び無水酢酸52 g（510 mmol）を混合
し、100〜110℃で1時間加熱した。反応物は赤褐色ペー
スト状から黄色の固体に変化した。この反応物を室温に
冷却した後、エタノールを200 mL加え、不溶物を瀘集し
た。得られた固形物に4規定水酸化ナトリウム160 mL（6
40 mmol）及びエタノール100 mLを加え、3時間還流煮沸
した。反応液を氷冷しながら、30%過酸化水素水19g（17
0 mmol）を水19 gで希釈した溶液を滴下し、そのまま室
温で17時間撹拌した。反応液に濃塩酸100 mLを加えて酸
性にし、生じた沈殿を瀘集した。得られた固形物をアセ
トンで洗浄してカルボン酸（化合物71B）を20 g（収率4
6%）得た。

【０１３４】上記化合物71Bを用い、化合物55Aと同様の
合成法によりアミド体（化合物71C）を得た。上記化合
物71Cを用い、化合物６と同様の合成法により表記化合
物（化合物７１）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.77 (2H, t) 3.14 (2H, t) 3.40 (2H, t)
3.88 (3H, s) 4.10 (2H, t) 5.16 (2H, s) 6.59-6.9
0 (7H, m) 7.20-7.50 (5H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 375

【０１３５】化合物５９：上記化合物７１より、化合物
13Aと同様の合成法で表記化合物（化合物５９）を得
た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.84 (2H, t) 3.22 (2H, t) 3.40 (2H, t)
3.77 (3H, s) 4.08 (2H, t) 5.75 (1H, bs) 6.50-6.
82 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 285

【０１３６】化合物６０〜７０、化合物７２−７８：上
記化合物５９及び対応するハロゲン化物より、化合物５
６と同様の合成法で表記化合物（化合物６０〜７０、化
合物７２〜７８）を得た。

【０１３７】化合物６０：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.40 (3H, t) 2.79 (2H, t) 3.42 (2H, t)
3.49 (2H, t) 3.83 (3H, s) 4.08 (2H, q) 4.15 (2
H, t) 5.75 (1H, bs) 6.51-6.92 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 313

【０１３８】化合物６１：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.05 (3H, t) 1.78-1.90 (2H, m) 2.80 (2H,
t) 3.22 (2H, t) 3.48 (2H, t) 3.88 (3H, s) 3.9
3 (2H, t) 4.14 (2H, t) 6.58-6.90 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 327

【０１３９】化合物６２：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.33 (6H, d) 2.78 (2H, t) 3.24 (2H, t)
3.48 (2H, t) 3.86 (3H, s) 4.16 (2H, t) 4.40-4.6
0 (2H, m) 6.55-6.91 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 327

【０１４０】化合物６３：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.00 (3H, t) 1.40-1.57 (2H, m) 1.75-1.89
(2H, m) 2.80 (2H, t)3.22 (2H, t) 3.49 (2H, t)
3.86 (3H, s) 3.99 (2H, t) 4.18 (2H, t)6.59-6.90
(7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 341

【０１４１】化合物６４：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.03 (6H, d) 2.07-2.22 (1H, m) 2.79 (2H,
t) 3.25 (2H, t) 3.49 (2H, t) 3.72 (2H, d) 3.8
7 (3H, s) 4.15 (2H, t) 6.59-6.90 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 341

【０１４２】化合物６５：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.47-1.67 (2H, m) 1.73-1.95 (6H, m) 2.81
(2H, t, J = 7.2Hz) 3.24 (2H, t, J = 4.4Hz) 3.48
(2H, t, J = 7.2Hz) 3.83 (3H, s) 4.15 (2H,t, J =
4.4Hz) 4.68-4.81 (1H, m) 6.55-6.90 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 353

【０１４３】化合物６６：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.82 (2H, t) 3.15-3.39 (6H, m) 3.50 (2H,
t) 3.82 (3H, s) 4.18 (2H, t) 5.08-5.20 (1H, m)
6.56-6.90 (7H, m) 7.11-7.29 (4H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 401

【０１４４】化合物６７：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.20-1.43 (4H, m) 1.43-1.68 (2H, m) 1.70
-1.90 (2H, m) 1.90-2.09 (2H, m) 2.80 (2H, t) 3.
28 (2H, t) 3.48 (2H, t) 3.83 (3H, s) 4.05-4.25
(3H, m) 6.55-6.92 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 367

【０１４５】化合物６８：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.28-1.43 (2H, m) 1.47-1.72 (4H, m) 1.72
-1.90 (2H, m) 2.32-2.50 (1H, m) 2.80 (2H, t) 3.
25 (2H, t) 3.46 (2H, t) 3.75-3.90 (5H, m)4.11 (2
H, t) 6.55-6.90 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 367

【０１４６】化合物６９：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 0.96 (6H, t) 1.59-1.78 (4H, m) 2.80 (2H,
t) 3.23 (2H, t) 3.48 (2H, t) 3.87 (3H, s) 4.0
0-4.11 (1H, m) 4.15 (2H, t) 6.58-6.91 (7H,m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 355

【０１４７】化合物７０：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.80 (2H, t) 3.25 (2H, t) 3.47 (2H, t)
3.70 (3H, s) 4.10 (2H, t) 6.50-7.06 (9H, m) 7.5
4-7.68 (1H, m) 8.07-8.12 (1H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 362

【０１４８】化合物７２：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.78 (2H, t) 3.20 (2H, t) 3.39 (2H, t)
3.90 (3H, s) 4.10 (2H, t) 5.30 (2H, s) 6.55-6.6
8 (2H, m) 7.70-7.91 (5H, m) 7.13-7.29 (1H,m) 7.
51-7.60 (1H, m) 7.64-7.75 (1H, m) 8.50-8.60 (1H,
m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 377

【０１４９】化合物７３：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.80 (2H, t) 3.15 (2H, t) 3.23 (2H, t)
3.46 (2H, t) 3.89 (3H, s) 4.18 (2H, t) 4.19 (2
H, t) 6.59-6.90 (7H, m) 7.19-7.39 (5H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 389

【０１５０】化合物７４：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.80 (2H, t) 3.12 (2H, t) 3.24 (2H, t)
3.47 (2H, t) 3.84 (3H, s) 3.87 (3H, s) 3.90 (3
H, s) 4.08-4.20 (4H, m) 6.60-6.90 (10H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 449

【０１５１】化合物７５：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.79 (2H, t) 3.23 (2H, t) 3.48 (2H, t)
3.89 (3H, s) 3.92 (2H, t) 4.11 (2H, t) 4.17 (2
H, t) 6.58-6.90 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 329

【０１５２】化合物７６：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.80 (2H, t) 3.24 (2H, t) 3.46 (3H, s)
3.48 (2H, t) 3.79 (2H, t) 3.88 (3H, s) 4.24 (2
H, t) 6.58-6.89 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 343

【０１５３】化合物７７：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.80 (2H, t) 3.21 (2H, t) 3.48 (3H, s)
3.89 (3H, s) 3.90 (2H, t) 4.18 (2H, t) 4.20 (2
H, t) 4.64 (2H, s) 6.59-6.89 (7H, m) 7.25-7.40
(5H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 419

【０１５４】化合物７８：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.41-1.60 (2H, m) 1.60-1.78 (2H, m) 1.79
-1.94 (2H, m) 2.62 (2H, t) 2.77 (2H, t) 3.20 (2
H, t) 3.47 (2H, t) 3.84 (3H, s) 3.96 (2H,t) 4.
11 (2H, t) 6.54-6.90 (7H, m) 7.10-7.30 (5H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 431

【０１５５】化合物７９：上記化合物５９ 50 mg（0.18
mmol）をジメチルホルムアミド2 mLに溶かし、p-トル
エンスルホニルクロリド100 mg（0.52 mmol）及び炭酸
カリウム100 mg（0.72 mmol）を加え、室温で撹拌し
た。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物７
９を22 mg（収率28%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.45 (3H, s) 2.80 (2H, t) 3.23 (2H, t)
3.42 (2H, t) 3.55 (3H, s) 4.18 (2H, t) 6.59-6.6
9 (2H, m) 6.73-6.89 (3H, m) 6.99-7.04 (2H,m) 7.
24-7.34 (2H, m) 7.70-7.78 (2H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 439

【０１５６】化合物８０：上記化合物５９及びメタンス
ルホニルクロリドを用い、化合物７９と同様の合成法
で、表記化合物（化合物８０）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.85 (2H, t) 3.20 (3H, s) 3.29 (2H, t)
3.50 (2H, t) 3.90 (3H, s) 4.18 (2H, t) 6.56-6.7
3 (2H, m) 6.73-6.92 (2H, m) 6.92-6.99 (1H,m) 7.
10-7.25 (2H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 363

【０１５７】化合物８１：1,2,3,4-テトラハイドロキノ
リンを用い、化合物６と同様の合成法で、表記化合物
（化合物８１）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.83 (2H, t) 2.93 (2H, t) 3.43-3.58 (4H,
m) 3.87 (6H, s) 6.55-6.84 (5H, m) 6.94-7.07 (2
H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 315

【０１５８】化合物８２：2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4
H)-オンを用い、化合物１と同様の合成法で、表記化合
物（化合物８２）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 1.85-1.98 (2H, m) 2.72 (2H, t) 2.82 (2H,
t) 3.16 (2H, t) 3.46 (2H, t) 3.88 (6H, s) 6.5
2-7.10 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 297

【０１５９】化合物８３：o-フェニレンジアミン1.5 g
（14 mmol）をジメチルホルムアミド10mLに溶かし、3,4
-ジメトキシフェニル酢酸2.5 g（13 mmol）と1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール2.0 g（15 mmol）を加え、0℃
で撹拌した。ここにジシクロヘキシルカルボジイミド1.
8 g（8.8 mmol）を加え、0℃で1時間、室温で一夜撹拌
した。反応液をろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、モノア
ミド体（化合物83A）を3.0g（収率45%）得た。上記化合
物83Aから、化合物11Bと同様の合成法によりアミン体
（化合物83B）を得た。

【０１６０】上記化合物83B 1.3 g（4.8 mmol）を酢酸
エチル4 mLに溶かし、二炭酸ジt-ブチル2.0mL（8.7 mmo
l）とN-メチルモルホリン2.0 mL（18 mmol）を加え、室
温で撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、保護体（化合
物83C）を1.2 g（収率68%）得た。

【０１６１】上記化合物83C 1.1 g（3.0 mmol）をジメ
チルホルムアミド5 mLに溶かし、ブロモ酢酸メチル1.0
mL（11 mmol）と炭酸水素ナトリウム1.5 g（18 mmol）
を加え、60〜70℃に加熱して5時間撹拌した。反応液に
酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、3級アニリン体（化合物83D）を0.90 g
（収率69%）得た。

【０１６２】上記化合物83D 800 mg（1.8 mmol）をジ
オキサン5 mLに溶かし、2規定塩酸（ジオキサン溶液）
5.0 mL（10 mmol）を加え、室温で1日撹拌した。生じた
結晶をろ別し、酢酸エチルで溶かし、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、再結晶（酢酸
エチル／ヘキサン）で精製し、3,4-ジヒドロ1H-キノキ
サリン-2-オン誘導体（化合物83E）を400 mg（収率71
%）得た。上記化合物83Eを用い、化合物６と同様の合成
法で、表記化合物（化合物８３）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.82 (2H, t) 3.18-3.57 (6H, m) 3.87 (6H,
s) 6.38-6.80 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 298

【０１６３】化合物８４：上記化合物８３ 100 mg（0.3
3 mmol）をジオキサン3 mLに溶かし、メチルp-トルエン
スルホネート150 mg（0.80 mmol）及びトリエチルアミ
ン1 mLを加え、80℃に加熱して30分間撹拌した。酢酸エ
チルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、化合物８４を90 mg（収率86%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.83 (2H, t) 2.83 (3H, s) 3.18 (2H, t)
3.37 (2H, t) 3.47 (2H, t) 3.87 (6H, s) 6.50-6.8
2 (7H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 312

【０１６４】化合物８５：アニリン108 g（1.2 mol）と
アクリル酸メチル108 g（1.3 mol）に酢酸3 mLを加え、
15時間、加熱還流した。反応溶液を減圧下で蒸留し、2
級アニリン体（化合物85A）を105 g（収率51%）得た。
上記化合物85A 60 g（0.33 mol）をピリジン600 mLに溶
かし、p-トルエンスルホニルクロリド69.6 g（0.36 mo
l）を加えて室温で10分間撹拌した後、15分間加熱還流
した。ピリジンを減圧留去した後、酢酸エチルを加え、
水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、トシル体（化合物85B）を粗生成物
として105 g（収率94%）得た。

【０１６５】上記化合物85B 60 g（0.18 mol）をメタノ
ール500 mLに溶かし、10%水酸化カリウム水溶液150 mL
を加えて室温で4時間撹拌した。10%塩酸を用いて系を酸
性にし、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、再結晶（トル
エン）を行って、カルボン酸（化合物85C）を45 g（収
率80%）得た。

【０１６６】上記化合物85C 26 g（82 mmol）をトルエ
ンに溶かし、五塩化リンと四塩化スズを加えて室温で撹
拌した。反応系に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、環化体（化合
物85D）を17 g（収率69%）得た。

【０１６７】上記化合物85D 14.5 g（48.2 mmol）を酢
酸10 mLに溶かし、濃塩酸10 mLを加えて加熱還流した。
放冷後、0℃に冷却して炭酸水素ナトリウムで中和し、
反応系に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、脱保護体（化合物85E）
を6.2 g（収率88%）得た。上記化合物85Eから、化合物6
Bと同様の方法によりアミド体（化合物85F）を得た。

【０１６８】上記化合物85F 740 mg（2.28 mmol）をト
ルエン20 mLに溶かし、エチレングリコール30 mLとp-ト
ルエンスルホン酸100 mgを加えて、生じる水をディーン
スターク管で除きながら5時間加熱還流した。放冷後、
酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、ケタール体（化合物85G）を620 m
g（収率74%）得た。

【０１６９】ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（1M、テ
トラヒドロフラン溶液）0.5 mLにテトラヒドロフラン1
mLを加え、そこに、上記化合物85G 100 mg（0.27 mmo
l）のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。0℃で1時間
撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹
拌を続けた。さらに、6規定塩酸1 mLを加えて室温で1時
間撹拌した後に、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和した。酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物８５を14
mg（収率16%）得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.59 (2H, t) 2.85 (2H, t) 3.41 (2H, t)
3.59 (2H, t) 3.87 (6H, s) 6.64-6.82 (6H, m) 7.3
0-7.40 (1H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 312

【０１７０】化合物８６：3-アミノ-2-ナフトールを用
い、化合物１１と同様の合成法で、表記化合物（化合物
８６）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.97 (2H, t) 3.30 (2H, t) 3.67 (2H, t)
3.89 (3H, s) 3.90 (3H, s) 4.22 (2H, t) 6.77-6.8
9 (3H, m) 6.94 (1H, bs) 7.19 (1H, bs) 7.20-7.31
(3H, m) 7.58-7.63 (4H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 349

【０１７１】化合物８７：1-アミノ-2-ナフトールを用
い、化合物１１と同様の合成法で、表記化合物（化合物
８７）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 3.10-3.18 (2H, m) 3.25-3.36 (4H, m) 3.90
(3H, s) 3.90 (3H, s)4.30 (2H, t) 6.82-6.89 (3H,
m) 7.09 (1H, d) 7.28-7.49 (3H, m) 7.73-7.86 (2
H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 349

【０１７２】化合物８８：フェノキサジンを用い、化合
物６と同様の合成法で、表記化合物（化合物８８）を得
た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ/ppm 2.92 (2H, t) 3.70-3.80 (2H, m) 3.90 (3H,
s) 3.91 (3H, s) 6.54-6.60 (2H, m) 6.65-6.71 (4
H, m) 6.80-6.89 (5H, m) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z 347

【０１７３】試験例１：PDE 4酵素阻害試験 アッセイに使用するPDE 4は、DiSantoの方法［Biochem.
Biophis. Res. Com.,197, 1126 (1993)］を一部改変
し、U937細胞からDEAE-Sepharose CL-6B陰イオン交換カ
ラムで部分精製したものを用いた。PDE4の画分は、(1)c
AMPに選択的に水解であり、(2)cGMPの添加で影響を受け
ず、(3)PDE 4選択的阻害剤であるロリプラム（Rolipra
m）により強く阻害されることで選択した。PDE酵素阻害
活性は、［³H］cAMPを基質として、アマシャムファルマ
シアバイオテク社のSPAキットを用いて測定した。化合
物は３点の濃度で測定し、化合物を添加しないコントロ
ールとの比較から50%阻害濃度IC₅₀を算出した。結果は
表９に示す。ベンゾオキサジン環の４位に3,4-ジアルコ
キシフェネチル基を有する本発明の化合物は、４位に無
置換のフェネチル基を有する比較化合物（C-1）に対
し、効果的にPDE 4を阻害していることが明らかであ
る。

【０１７４】

【表９】

【０１７５】試験例２：抗原誘発気道狭窄反応に対する
作用 モルモット抗原誘発気道狭窄反応は、Sudaらの方法［In
t. Arch. Allergy. Immunol., 97, 187 (1992)］を一部
改変して行った。簡単に記すと、モルモットの足部静脈
から500μLの抗ベンジルペンシロイルウシγグロブリン
（Anti-BPO-BGG）モルモット血清で受身感作し、２日後
に200μg/kgのBPO抗原のウシ血清アルブミンコンジュゲ
ート（BPO-BSA）を静脈内投与することで出現するアナ
フィラキシー性気道狭窄を、コンツエントアンドレスラ
ーの変法を用いてその最大収縮を測定した。測定終了時
に気道カニューレを完全に閉塞させ、この収縮を100%の
収縮とした収縮を百分率で示した。薬物は、抗原投与の
10分前に静脈内投与し、Vehicle群と比較した抑制率を
求めた。化合物６０は、40 mg/kgで51%の抑制を示し
た。

【０１７６】

【発明の効果】本発明の化合物は、第四群ホスホジエス
テラーゼ阻害作用を有しており、抗喘息薬薬及び気管支
収縮抑制剤などの医薬の有効成分として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5415 Ａ６１Ｋ 31/5415 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/16 1/16 3/10 3/10 5/50 5/50 7/00 7/00 9/00 9/00 9/04 9/04 11/00 11/00 11/04 11/04 11/06 11/06 13/12 13/12 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/14 25/14 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 １０７ 43/00 １０７ Ｃ０７Ｄ 215/22 Ｃ０７Ｄ 215/22 241/06 241/06 265/36 265/36 265/38 265/38 279/16 279/16 413/12 413/12 (72)発明者 景山 茂樹 埼玉県朝霞市泉水３丁目11番46号 富士写 真フイルム株式会社朝霞研究所内 (72)発明者 竹下 由美子 埼玉県朝霞市泉水３丁目11番46号 富士写 真フイルム株式会社朝霞研究所内 (72)発明者 西川 尚之 神奈川県南足柄市中沼210番地 富士写真 フイルム株式会社足柄研究所内 (72)発明者 永井 博弌 岐阜県岐阜市長良竜東町３−55 Ｆターム(参考） 4C031 AA03 EA18 4C036 AA02 AA12 AA17 AA20 4C056 AA02 AB01 AC03 AD03 AE01 AF05 EA01 EB01 EC08 ED01 4C063 AA01 BB08 CC54 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC52 BC74 BC88 GA08 GA09 MA01 NA14 ZA59 ZB21 ZC20

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式(I)： 【化１】 〔式中、R¹及びR²はそれぞれ独立に水素原子、置換基を
   有していてもよいC_1-6アルキル基、カルボキシル基、シ
   アノ基、又は下記式(II)： 【化２】 [式中、Aは-OR^a又は-N(R^b)(R^c)（式中、R^aは置換基を有
   していてもよいC_1-6アルキル基、置換基を有していても
   よいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロ
   環基を示し；R^b及びR^cはそれぞれ独立に水素原子、置換
   基を有していてもよいC_1-6アルキル基、置換基を有して
   いてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい
   ヘテロ環基を示すが、R^b及びR^cは互いに連結してそれら
   が結合する窒素原子とともに環を形成してもよい）で表
   される基を示し、nは0又は1の整数を示す]で表される基
   を示すが、R¹及びR²は互いに連結して環を形成してもよ
   く、該環は置換基を有していてもよく；R³、R⁴、及びR⁵
   はそれぞれ独立にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、
   -SO₂R^d（式中、R^dは置換基を有していてもよいC_1-6アル
   キル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置
   換基を有していてもよいヘテロ環基を示す）で表される
   基、又は下記式(III)： 【化３】 [式中、Bは単結合、酸素原子、又は-N(R^e)-（式中、R^e
   は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6アルキル
   基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基
   を有していてもよいヘテロ環基を示す）で表される基を
   示し；R¹⁰は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6
   アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又
   は置換基を有していてもよいヘテロ環基を示すが、Bが-
   N(R^e)-を表わすときにはR^e及びR¹⁰は互いに連結してR^e
   が結合する窒素原子とともに環を形成してもよく；mは0
   又は1の整数を示し；Eは-CO-又は-SO₂-を示し；R¹¹は水
   素原子、置換基を有していてもよいC_1-6アルキル基、置
   換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有し
   ていてもよいヘテロ環基を示す]で表される基を示す
   が、R³及びR⁴、又はR⁴及びR⁵は互いに連結して環を形成
   してもよく、該環は置換基を有していてもよく；R⁶はシ
   アノ基又は下記式(IV)： 【化４】 [式中、Gは単結合、酸素原子、又は-N(R^f)-（式中、R^f
   は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6アルキル
   基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基
   を有していてもよいヘテロ環基を示す）で表される基を
   示し、R¹²は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6
   アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又
   は置換基を有していてもよいヘテロ環基を示すが、Gが-
   N(R^f)-を表わすときには、R^f及びR¹²は互いに連結してR
   ^fが結合する窒素原子とともに環を形成してもよく；pは
   0又は1の整数を示す]で表される基を示し；R^7aは水素原
   子を示すか、又はR^7aはR^7bと共に酸素原子を示し、R^7a
   が水素原子を示す場合には、R^7bはシアノ基又は下記式
   (V): 【化５】 [式中、Yは単結合、酸素原子、又は-N(R^g)-（式中、R^g
   は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6アルキル
   基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基
   を有していてもよいヘテロ環基を示す）で表される基を
   示し、R¹³は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-6
   アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又
   は置換基を有していてもよいヘテロ環基を示すが、Yが-
   N(R^g)-を表わすときには、R^g及びR¹³は互いに連結してR
   ^gが結合する窒素原子とともに環を形成してもよく；qは
   0又は1の整数を示す]で表される基を示し、R⁶及びR^7bは
   互いに連結して環を形成してもよく、該環は置換基を有
   していてもよく；R⁸は水素原子、置換基を有していても
   よいC_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリー
   ル基、置換基を有していてもよいヘテロ環基、置換基を
   有していてもよいC_1-6アルキルスルホニル基、又は置換
   基を有していてもよいアリールスルホニル基を示し；R⁹
   は水素原子、置換基を有していてもよいC_1-10アルキル
   基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有
   していてもよいヘテロ環基、置換基を有していてもよい
   C_1-6アルキルスルホニル基、又は置換基を有していても
   よいアリールスルホニル基を示し；Xは酸素原子、硫黄
   原子、-CH₂-、-N(R^h)-（式中、R^hは水素原子又は置換基
   を有していてもよいC_1-6アルキル基を表わす）で表され
   る基、又は-CO-を表わす〕で表わされる化合物又はその
   塩。
2. 【請求項２】 Xが酸素原子である請求項１に記載の化
   合物又はその塩。
3. 【請求項３】 R²が水素原子であり；R⁵がハロゲン原
   子、ニトロ基、シアノ基、−SO₂R^d（式中、R^dは前記と
   同義である）で表される基、又は上記式(III)[式中、m
   が0であり、Bが酸素原子又は-N(R^e)-（式中、R^eは前記
   と同義である）で表される基である場合には、R¹⁰が水
   素原子、置換基を有していてもよいC_1-6アルキル基、置
   換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有し
   ていてもよいヘテロ環基であり、mが0であり、Bが単結
   合を表わす場合には、R¹⁰は水素原子、置換基を有して
   いてもよいC_1-6アルキル基、又は置換基を有していても
   よいアリール基であり、mが１であり、Bが単結合又は酸
   素原子である場合には、R¹⁰が水素原子、置換基を有し
   ていてもよいC_1-6アルキル基、置換基を有していてもよ
   いアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロ環
   基であり、mが１であり、Bが-N(R^e)-（式中、R^eは水素
   原子又は置換基を有していてもよいC_1-6アルキル基を示
   す）で表される基である場合には、R¹⁰が水素原子又は
   置換基を有していてもよいC_1-6アルキル基であり、ただ
   しmにかかわらずBが-N(R^e)-（式中、R^eは前記と同義で
   ある）である場合にはR^e及びR¹⁰が互いに連結して環を
   形成してもよく；Eが-CO-又は-SO₂-であり；R¹¹が水素
   原子、置換基を有していてもよいC_1-6アルキル基、置換
   基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有して
   いてもよいヘテロ環基である]で表わされる基である請
   求項２に記載の化合物又はその塩。
4. 【請求項４】 R⁶が水素原子であり、R⁸が置換基を有し
   ていてもよいC_1-3アルキル基であり、R⁹が置換基を有し
   ていてもよいC_1-10アルキル基である請求項３に記載の
   化合物又はその塩。
5. 【請求項５】 請求項１ないし４のいずれか１項に記載
   の化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む医薬。
6. 【請求項６】 第四群ホスホジエステラーゼの関与する
   疾患の予防及び／又は治療のための請求項５に記載の医
   薬。
7. 【請求項７】 請求項１ないし４のいずれか１項に記載
   の化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む第四群
   ホスホジエステラーゼ阻害剤。