NO312296B1

NO312296B1 - Benzoksazinon-dopamin-D4-reseptor-antagonister, anvendelse derav, samt farmasöytisk preparat

Info

Publication number: NO312296B1
Application number: NO19985531A
Authority: NO
Inventors: Thomas Richard Belliotti; Lawrence David Wise; David Juergen Wustrow
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1998-11-27
Publication date: 2002-04-22
Also published as: JP2000511534A; SI0906294T1; WO1997045419A1; ES2191180T3; EE03686B1; AU3072797A; TW542833B; SV1997000047A; DE69718786D1; GEP20012389B; CA2253406A1; BG64049B1; ATE231846T1; NO985531L; HUP9903758A2; PT906294E; EE9800417A; BR9709630A; PE69398A1; HRP970301B1

Abstract

Forbindelser med formel (I) eller (II), hvor. hvor R 1 og R 2, uavhengig, er hydrogen eller C-C-alkyl; X er N eller CH; og R 3 er fenyl, naftyl, heteroaryl, substituert fenyl, substituert naftyl eller substituert heteroaryl, hvor hver substituent, uavhengig, er valgt fra halogen, C-C-alkoksy, C-i-C-alkyl, -CN, -CFeller sulfonamido, og de farmasøytisk akseptable salter, estere, amider og promedikamenter derav, er antagonister mot dopamin-D4-reseptorer.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er antagonister

mot dopamin-D4-reseptorer, anvendelse derav, samt farmasøytiske preparater som inneholder en dopamin-D4-reseptor-antagonist.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Dopamin er en neurotransmitter som finnes i hjernen til dyr,

omfattende mennesker, og er av avgjørende betydning for riktig nerve-signaloverføring. Det er velkjent at visse forbindelser blokkerer eller hemmer bindingen av dopamin til dopaminreseptorer. Slike forbindelser kalles dopaminreseptor-antagonister. Det er også velkjent at dopaminreseptor-antagonister er nyttige ved behandling av schizofreni og psykose.

Nylig er det blitt oppdaget at mer enn én type dopaminreseptorer

eksisterer, og at dopaminreseptor-antagonister fortrinnsvis kan hemme én type av dopaminreseptor fremfor en annen. To hoved-familier av dopaminreseptorer har blitt identifisert og benevnt D1- og D2-familiene.

I D2-familien har tre særskilte reseptor-undertyper blitt identifisert som

D2, D3 og D4.

Fordelingen og konsentrasjon av undertypene av reseptorer

varierer i forskjellige områder av hjernen. D2-undertype-reseptorer er lokalisert i både det limbiske område av hjernen, som er forbundet med erkjennelse ("cognition") og emosjonell funksjon, og i striatum, som er forbundet med motoriske effekter. D4-reseptorer er funnet i høyere konsentrasjoner i den frontale bark og i de limbiske områder, som er forbundet med kognitiv og emosjonell funksjon.

Antipsykotiske medikamenter som er D2-undertype-reseptor-antagonister har blitt anvendt til å behandle psykose og schizofreni, men har uønskede ekstrapyramidale bivirkninger og produserer tardiv dyskinesi. Motsatt viser D4-reseptor-antagonister mangel på ekstrapyramidale bivirkninger og tardiv dyskinesi. Videre er det blitt observert at nivåene av dopamin-D4-reseptorer er forhøynet hos schizofrene.

Således ville det være nyttig å ha forbindelser som er selektive D4-antagonister, for behandling av psykose og schizofreni.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig forbindelser kjennetegnet ved formel I eller II

1 2

hvor R og R , er hydrogen

X er N; og

R 3 er fenyl, naftyl, tiazolyl, benzotiazolyl, substituert fenyl eller substituert pyridyl eller tiazolyl hvor

hver substituent, uavhengig, er valgt fra halogen, Ci-C6-alkoksy, C-|-C6-alkyl, -CN,

-CF3 eller sulfonamido og de farmasøytisk akseptable salter derav.

I en foretrukket utførelsesform med formel I eller II, er gruppen

bundet til benzoksazinon-gruppen i 6- eller 7-stillingen.

I en annen foretrukket utførelsesform er R 1 og R <2> hydrogen. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser med formel III,

hvor X er N; R 1 er hydrogen; R 2 er fenyl eventuelt substituert med C-pCealkyl eller sulfonamido, og de farmasøytisk akseptable salter, estere, amider og promedikamenter derav. I en foretrukket utførelsesform med formel III, er gruppen

bundet til benzoksazinongruppen i 6- eller 7-stillingen.

I en mest foretrukket utførelsesform er forbindelsene med formel I, II og III: 4-[4-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ylmetyl)piperazin-1-yl]-benzensulfonamid;

6-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-(4-p-tolylpiperazin-1-ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6- [4-fenylpiperazin-1 -ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

7- (4-p-tolylpiperazin-1-ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

7-(4-fenylpiperazin-1 -ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

7-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-[4-(5-metylpyridin-2-yl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-(4-p-tolylpiperidin-1 -ylmetyl)-4H-benxo[1,4]oksazin-3-on;

6-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperidin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-(4-tiazol-2-yl-piperazin-1-ylmetyl)-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on;

6-(4-benzotiazol-2-yl-piperazin-1-ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-[4-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-(4-naftalen-2-yl-piperazin-1-ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-[4-(3,4-diklorfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

2-[4-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetyl)piperazin-1-yl]benzonitril;

6-[4-(4-metoksyfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-[4-(2-klor-4-metylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-o 6-[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6-[4-(4-trifluormetylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin^ 6- [4-(4-klorfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

7- [4-(5-metylpyridin-2-yl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

7-[4-(4-metoksyfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

7-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

7-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperidin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

6- [4-(4-metoksyfenyl)piperidin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

7- [4-(4-metoksyfenyl)piperidin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

7-(4-fenylpiperidin-1 -ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;

7-(4-naftalen-2-yl-piperazin-1-ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; eller 7-(4-p-tolylpiperidin-1 -ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.

Det som også tilveiebringes av foreliggende oppfinnelse er en metode for behandling av psykose, idet metoden omfatter å administrere til en pasient som lider av det, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, II eller

III.

Det som også tilveiebringes ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en forbindelse med formel I, II eller III for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av psykose eller schizofreni..

Det som også tilveiebringes av foreliggende oppfinnelse er et farmasøytisk akseptabelt preparat som omfatter en forbindelse med formel I, II eller III.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formlene I og II

1 2

hvor R og R er hydrogen;

X er N; og

hver substituent, uavhengig, er valgt fra halogen, Ci-C6-alkoksy, C1-C6-alkyl, -CN, -CF3 eller sulfonamido og de farmasøytisk akseptable salter derav. Betegnelsen substituert fenyl omfattet fenyl substituert med én eller flere substituenter.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser med formel III,

hvor X er N; R 1 er hydrogen; og

R 2 er fenyl eventuelt substituert med d-Cealkyl eller sulfonamido,

og de farmasøytisk akseptable salter, estere, amider og promedikamenter derav. i

Betegnelsen "alkyl" betyr et lineært eller forgrenet hydrokarbon. Representative eksempler på alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl, butyl, tert.butyl, sek.butyl, pentyl og heksyl.

Betegnelsen "halogen" betyr klor, fluor, brom og jod.

Betegnelsen "sulfonamido" betyr en gruppe som har strukturen

-S02NRaRb, hvor Ra og Rb er sulfonamidosubstituenter velkjent for fagfolk på

området, så som hydrogen og C-|-C6-alkyl.

Symbolet"-" betyr en binding.

Atomene i i benzoksazinongruppen kan være nummerert som vist nedenfor:

Betegnelsen "pasient" omfatter mennesker.

En "terapeutisk effektiv mengde" er en mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som, når den administreres til en pasient, lindrer et symptom på psykose eller schizofreni. En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett bestemmes av en fagmann på området ved å administrere en mengde av en forbindelse til en pasient og observere resultatet. I tillegg er fagfolk på området kjent med med identifisering av pasienter som har psykose og schizofreni, og kan lett identifisere pasienter som lider av psykose og schizofreni.

Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter, estere, amider og promedikamenter", som anvendt heri, angir de karboksylatsalter, aminosyre-addisjonssalter, estere, amider og promedikamenter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som, innenfor rammen for fornuftig medisinsk vurdering, er egnet for anvendelse i kontakt med vevet til pasienter, uten unødig toksisitet, irritasjon, allergisk reaksjon og lignende, samsvarer med et rimelig fordels/risiko-forhold og er effektive med hensyn til deres tilsiktede anvendelse, så vel som de zwitterioniske former, hvor det er mulig, av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen "salter" angir de relativt ikke-toksiske, uorganiske og organiske syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse saltene kan fremstilles in situ under den endelige isoleringen og rensingen av forbindelsene eller ved separat omsetning av den rensede forbindelse i sin frie baseform med en egnet organisk eller uorganisk syre og isolering av saltet således dannet. Representative salter omfatter hydrobromid-, hydroklorid-, sulfat-, bisulfat-, nitrat-, acetat-, oksalat-, valerat-, oleat-, palmitat-, stearat-, laurat-, borat-, benzoat-, laktat-, fosfat-, tosylat-, citrat-, maleat-, fumarat-, suksinat-, tartrat-, naftylatmesylat-, glucoheptonat-, laktobionat- og laurylsulfonat-saltene og lignende. Disse kan omfatte kationer basert på alkali- og jordalkalimetallene, så som natrium, litium, kalium, kalsium, magnesium og lignende, så vel som ikke-toksisk ammonium, kvaternært ammonium og amin-kationer omfattende, men ikke begrenset til, ammonium, tetrametylammonium, tetraetylammonium, metylamin, dimetylamin, trimetylamin, trietylamin, etylamin og lignende. (Se for eksempel Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei., 1977;66:1-19 som er inntatt heri som referanse).

Eksempler på farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter C-|-C6-alkylestere hvor alkylgruppen er lineær eller forgrenet. Akseptable estere omfatter også C5-C7-cykloalkylestere, så vel som arylalkylestere så som, men ikke begrenset til, benzyl. C-|-C4-alkylestere er foretrukket. Estere av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til konvensjonelle metoder.

Eksempler på farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske amider av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter amider avledet fra ammoniakk, primære Ci-C6-alkylaminer og sekundære C-|-C6-dialkylaminer, hvor alkyl-gruppene er lineære eller forgrenede. I tilfelle av sekundære aminer kan aminet også være i form av en 5- eller 6-leddet heterocyklus inneholdende ett nitrogenatom. Amider avledet fra ammoniakk, C-|-C3-alkyl-primære aminer og C-|-C2-dialkyl-sekundære aminer er foretrukket. Amider av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til konvensjonelle metoder.

Betegnelsen "promedikament" angir forbindelser som raskt omdannes in vivo, hvilket gir stamforbindelsen med formelen ovenfor, for eksempel ved hydrolyse i blod. En grundig omtale finnes i T. Higuchi og V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," bind 14 i A.C.S. Symposium Series og i Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association og Pergamon Press, 1987, idet begge herved er inntatt som referanse.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til en pasient alene eller som del av et preparat som inneholder andre bestanddeler så som tilsetningsmidler, fortynningsmidler og bærere, idet alle er velkjent på fagområdet. Preparatene kan administreres til mennesker og dyr enten oralt, rektalt, parenteralt (intravenøst, intramuskulært eller subkutant), intracisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, intravesikalt, lokalt (pulvere, salver eller drops) eller som en munn- eller nesespray.

Preparater som er egnet for parenteral injeksjon kan omfatte fysiologisk akseptable, sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner og sterile pulvere for rekonstituering i sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. Eksempler på egnede vandige og ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, oppløsningsmidler eller vehikler omfatter vann, etanol, polyoler (propylenglykol, polyetylenglykol, glycerol og lignende), egnede blandinger derav, vegetabilske oljer (så som olivenolje) og injiserbare organiske estere så som etyloleat. Riktig fluiditet kan opprettholdes for eksempel ved anvendelse av et belegg så som lecitin, ved å opprettholde den partikkelstørrelse som kreves i tilfelle av dispersjoner og ved anvendelse av overflateaktive midler.

Disse preparater kan også inneholde hjelpemidler så som konserverings-, fukte-, emulgerings- og spredemidler. Forebygging av virkningen av mikroorga-nismer kan sikres ved forskjellige antibakterielle midler og anti-soppmidler, for eksempel parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre og lignende. Det kan også være ønskelig å innbefatte isotone midler, for eksempel sukker, natriumklorid og lignende. Forlenget absorpsjon av den injiserbare farmasøytiske form kan tilveiebringes ved anvendelse av midler som forsinker absorpsjon, for eksempel aluminum-monostearat og gelatin.

Doseformer i faststofform for oral administrering omfatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike doseformer i faststofform blandes den aktive forbindelse med minst ett inert vanlig tilsetningsmiddel (eller bærer), så som natriumcitrat eller dikalsiumfosfat eller (a) fyllmidler eller ekstensjonsmidler, som for eksempel stivelse, laktose, sukrose, glukose, mannitol og kiselsyre; (b) bindemidler, som for eksempel karboksymetylcellulose, alignater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, sukrdse og acacia; (c) fuktighetsbevarende midler, som for eksempel glycerol; (d) sprengningsmidler, som for eksempel agar-agar, kalsium-karbonat, potet- eller tapioca-stivelse, alginsyre, visse sammensatte silikater og natriumkarbonat; (e) oppløsningsforsinkelsesmidler, som for eksempel paraffin; (f) absorpsjonsakselererende midler, som for eksempel kvaternære ammonium-forbindelser; (g) fuktemidler, som for eksempel cetylalkohol og glycerol-monostearat; (h) adsorberingsmidler, som for eksempel kaolin og bentonitt; og (i) smøremidler, som for eksempel talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, polyetylenglykoler i faststofform, natriumlaurylsulfat eller blandinger derav. I tilfelle av kapsler, tabletter og piller, kan doseformer også omfatte bufringsmidler.

Faste preparater av en lignende type kan også anvendes som fyllmidler i myke og harde, fylte gelatinkapsler ved anvendelse av slike tilsetningsmidler som laktose eller melkesukker, så vel som polyetylenglykoler med høy molekylvekt og lignende.

Doseformer i faststofform, så som tabletter, drops, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegning og innkapsling, så som enteriske belegg og andre som er velkjent på fagområdet. De kan inneholde midler som gjør dem opake og kan også ha en slik sammensetning at de frigjør den aktive forbindelse eller forbindelsene i en viss del av tarmen på forsinket måte. Eksempler på innkapslingspreparater som kan anvendes er polymere substanser og voks. De aktive forbindelser kan også være i mikro-innkapslet form, hvis passende, med én eller flere av de ovenfor nevnte tilsetningsmidler.

Flytende doseformer for oral administrering omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til de aktive forbindelser, kan de flytende doseformer inneholde inerte fortynningsmidler som er vanlig anvendt på området, så som vann eller andre oppløsningsmidler, solubiliseringsmidler og emulgeringsmidler, som for eksempel etylalkohol, iso-propylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer, spesielt bomullsfrøolje, jordnøtt-olje, hvetekimolje, olivenolje, ricinusolje og sesamolje, glycerol, tetrahydrofurfuryl-alkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse substanser og lignende.

Utenom slike inerte fortynningsmidler, kan preparatet også omfatte hjelpemidler så som fuktemidler, emulgerings- og oppslemmingsmidler, søtemidler, smakssettende midler og parfyme.

Suspensjoner kan, i tillegg til de aktive forbindelser, inneholde oppslemmingsmidler, som for eksempel etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylen-sorbitol og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroksyd, bentonitt, agar-agar og tragantgummi eller blandinger av disse substanser og lignende.

Preparater for rektale administreringer er fortrinnsvis stikkpiller, som kan fremstilles ved å blande forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med egnede, ikke-irriterende tilsetningsmidler eller bærere så som kakaosmør, polyetylenglykol eller en voks for stikkpiller, som er i fast form ved ordinære temperaturer, men flytende ved kroppstemperatur og derfor smelter i rektum eller vagina og frigjør den aktive bestanddel.

Doseformer for topisk administrering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter salver, pulvere, sprayer og inhaleringsmidler. Den aktive forbindelse blandes under sterile betingelser med en fysiologisk akseptabel bærer og hvilke som helst konserveringsmidler, buffere eller drivmidler, etter hva som er ønskelig. Oftalmiske preparater, øyesalver, pulvere og løsninger er også ment å ligge innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til en

pasient i dosenivåer i området fra omtrent 0,1 til omtrent 1.000 mg pr. dag. For et normalt voksent menneske som har en kroppsvekt på omtrent 70 kg, foretrekkes en dose i området fra omtrent 0,01 til omtrent 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Den spesifikke dose som anvendes kan imidlertid variere. For eksempel kan dosen avhenge av mange forskjellige faktorer, omfattende pasientens behov, alvorlig-hetsgraden ved tilstanden som behandles og den farmakologiske aktivitet til forbindelsen som anvendes. Hvordan optimale doser for en spesiell pasient bestemmes er velkjent for fagfolk på området.

I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse finnes i ikke-solvatiserte så vel som solvatiserte former med farmasøytisk akseptable oppløs-ningsmidler så som vann, etanol og lignende. Generelt er de solvatiserte formene ansett som ekvivalente med de ikke-solvatiserte formene for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan finnes i forskjellige stereoisometriske former i kraft av tilstedeværelsen av asymmetriske sentre i forbindelsene. Alle stereoisometriske former av forbindelsene så vel som blandinger derav, omfattende racemiske blandinger, betraktes som en del av foreliggende oppfinnelse.

Eksemplene vist nedenfor illustrerer spesielle utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av 2- f4- hydroksv- 3- nitrofenvn- 1. 3- dioksan.

En blanding av 4-hydroksy-3-nitrobenzaldehyd (5,0 g, 29,9 mmol), 1,3-propandiol (3,4 g, 44,9 mmol) og 0,1 g p-toluensulfonsyre i 100 ml toluen oppvarmes til tilbakeløp. Vannet som dannes blir fjernet ved hjelp av en Dean-Stark-felle. Etter 2 timer avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur og ekstraheres med 2 x 100 ml mettet natriumbikarbonat, fulgt av 100 ml saltvann. Tørking over natriumsulfat og avdamping av oppløsningsmidlet gir 5,6 g (83% utbytte) 2-[4-hydroksy-3-nitrofenyl]-1,3-dioksen-olje.

NMR, CDCI3: 8 1,2(d,1H), 1,5(s,1H), 2,2(m,1H), 3,9(t,2H), 4,2(d,2H), 5,4(s,1H), 7,05(d,1H), 7,6(d,1H),8,2(s,1H).

EKSEMPEL 2

Fremstilling av 3-( kloracetvlamino)- 4- hvdroksvbenzaldehyd.

2-[4-hydroksy-3-nitrofenyl]-1,3-dioksan (5,6 g, 24,9 mmol) reduseres i nærvær av Raney-nikkel i 50 ml tetrahydrofuran (THF) i hydrogenatmosfære. Når den teoretiske mengde av hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren fjernet ved filtrering. Kloracetylklorid (2,5 g, 22,2 mmol) og natriumbikarbonat (3,6 g,

42,3 mmol) tilsettes til filtratet ved romtemperatur, og blandingen blir omrørt i 1 time under argon. Oppløsningsmidlet blir avdampet og det gjenværende faststoff tas opp i 50 ml metanol. Løsningen blir surgjort til en pH på omtrent én med 1,0N HCI og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Fellingen oppsamles og tørres under vakuum, hvilket gir 2,5 g (65% utbytte) 3-(kloracetylamino)-4-hydroksybenzaldehyd som et hydrat; Sm.p. 190-192°C.

Analyse for C9H8CINO3,0,9 H20:

C: 50,41, H: 4,18, N: 6,53.

Funnet: C: 50,60, H: 3,83, N: 6,41.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av 3- okso- 3. 4- dihvdro- 2H- benzon , 41oksazin- 6- karbaldehvd.

3-(kloracetylamino)-4-hydroksybenzaldehyd (2,4 g, 13,2 mmol) og kaliumkarbonat (9,1 g, 66,1 mmol) blir omrørt ved romtemperatur i 50 ml acetonitril i 12 timer. Acetonitrilet avdampes og resten tas opp i 50 ml vann. Etter å ha stått ved romtemperatur i 10 minutter oppsamles fellingen ved filtrering og omkrystalliseres fra etylacetat, hvilket gir 1,4 g (60% utbytte) 3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-karbaldehyd; Sm.p. 220-222°C.

Analyse for C9H7NO3:

C: 61,02, H: 3,98, N: 7,91.

Funnet: C: 60,67, H: 4,03, N: 7,74.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av 4- r4-( 3- okso- 3, 4- dihvdro- 2H- benzof1, 41- oksazin- 6- vlmetvD-piperazin- l- vll- benzensulfonamid.

Natriumtriacetoksyborhydrid (1,2 g, 5,9 mmol) tilsettes til en oppløsning av 3- okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazin-6-karbaldehyd (0,5 g, 2,8 mmol) og

4- (piperazin-1-yl)benzensulfonamid (0,17 g, 3,1 mmol) i 20 ml THF. Blandingen

i blir omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av 50 ml vann, og THF blir fjernet under redusert trykk. Fellingen oppsamles ved

filtrering og omkrystalliseres fra metanol, hvilket gir 0,05 g (4% utbytte) 4-[4-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ylmetyl)piperazin-1-yl]-benzensulfonamid; Sm.p. 150-153°C.

i Analyse for C19H22N4O4S:

C: 56,70, H: 5,51, N: 13,92, S: 7,97.

Funnet: C: 56,57, H: 5,56, N: 13,67, S: 7,80.

EKSEMPEL 5

) Fremstilling av 6-[ 4-( 3, 4- dimetvlfenvl) piperazin- 1- ylmetvll- 4H- benzof1, 41oksazin-3- on.

1-(3,4-dimetylfenyl)piperazin blir omdannet til 6-[4-(3,4-dimetylfenyl)-piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on i 10% utbytte i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 4; Sm.p. 148-153°C.

Analyse for C21H25N3O2:

C: 71,77, H: 7,17, N: 11,96.

Funnet: C: 71,50, H: 7,18, N: 11,92.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av 4- f4-( metvlfenyl) piperazin- 1- vlmetvn- 2- nitrofenol.

Natriumtriacetoksyborhydrid (1,8 g, 8,4 mmol) tilsettes til en oppløsning av 4-hydroksy-3-nitrobenzaldehyd (1,3 g, 8,0 mmol) og 1-(4-metylfenyl)piperazin (2,8 g, 16,1 mmol) i 50 ml THF ved romtemperatur, og blandingen blir omrørt natten over. Reaksjonen stoppes ved å helle i 400 ml vann, og fellingen som dannes oppsamles ved filtrering. Utbytte = 1,7 g (33%) 4-[4-(metylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-2-nitrofenol olje.

NMR, CDCI3: 5 2,2(s,3H), 2,5(m,4H), 3,05(m,4H), 3,4(s,2H), 6,8(d,2H), 7,0(d,2H), 7,05(d,1H), 7,55(d,1H), 8,0(s,1H).

EKSEMPEL 7

Fremstilling av 6-( 4- p- tolvlpiperazin- 1- vlmetvO- 4H- benzof1, 41oksazin- 3- on.

4-[4-(metylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-2-nitrofenol (1,7 g, 5,2 mmol) reduseres med Raney-nikkel i 20 ml THF under hydrogen. Når den teoretiske mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren blir fjernet ved filtrering. THF avdampes og resten tas opp i 50 ml kloroform. Kloracetylklorid (0,65 g, 5,7 mmol) og natriumbikarbonat (1,6 g, 19,1 mmol) tilsettes, og blandingen blir omrørt ved romtemperatur i en halvtime, deretter ekstrahert med vann (3 x 50 ml) og tørret over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet blir avdampet og det gjenværende faste stoffet blir behandlet med overskudd av kaliumkarbonat i 20 ml kloroform ved tilbakeløp natten over. Ekstraksjon med vann, tørking over natriumsulfat og avdamping av oppløsningsmidlet gir et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat gir 0,27 g (16% utbytte) 6-(4-p-tolylpiperazin-1-ylmetyl)-4H-benzo[1,4]-oksazin-3-on; Sm.p. 209-212°C.

Analyse for C20H23N3O2:

Beregnete: 71,19, H: 6,87, N: 12,45.

Funnet: C: 71,05, H: 6,97, N: 12,35.

EKSEMPEL 8

Fremstilling av 6- f4- fenvlpiperazin- 1- vlmetvn- 4H- benzo[ 1, 41oksazin- 3- on.

4-(4-fenylpiperazin-1-ylmetyl)-2-nitrofenol blir behandlet i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 7, hvilket gir 6-[4-fenylpiperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; Sm.p. 207-209°C.

EKSEMPEL 9

Fremstilling av 2-( 3- hvdroksv- 4- nitrofenvl)- 1. 3- dioksan.

3-hydroksy-4-nitrobenzaldehyd (7,5 g, 44,9 mmol) blir behandlet med 1,3-propandiol (5,1 g, 67,3 mmol) i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 1, hvilket gir 2-(3-hydroksy-4-nitrofenyl)-1,3-dioksanolje (9,6 g, 95% utbytte). NMR, CDCI3: 5 1,4(d,1H), 7,05(d,1H), 2,2(m,1H), 3,9(t,2H), 4,2(d,2H), 5,4(s,1H), 7,2(s,1H), 8,0(d,1H).

i EKSEMPEL 10

Fremstilling av 4-( kloracetvlamino)- 3- hvdroksvbenzaldehvd.

2-(3-hydroksy-4-nitrofenyl)-1,3-dioksan (9,3 g, 41,2 mmol) blir omdannet til 4-(kloracetylamino)-3-hydroksybenzaldehyd i henhold til fremgangsmåten fra

eksempel 2. Utbytte = 3,7 g (35%) olje.

i NMR, DMSO: 5 4,4(s,1 H), 7,3(s,1 H), 7,4(d,1H), 8,2(d,1 H), 9,7(s,1 H), 9,8(s,1 H),

10,7(s,1H).

EKSEMPEL 11

Fremstilling av 3- okso- dihvdro- 2H- benzori , 41oksazin- 7- karbaldehvd.

i 4-(kloracetylamino)-3-hydroksybenzaldehyd (3,7 g, 17,3 mmol) blir omdannet til 3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-karbaldehyd (3,2 g, 100% utbytte) i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 3.

Sm.p. 178-180°C (Spaltes).

EKSEMPEL 12

Fremstilling av 7-( 4- p- tolvlpiperazin- 1- vlmetyl)- 4H- benzo[ 1, 41oksazin- 3- on.

En blanding av 3-okso-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-karbaldehyd (0,5 g, 2,8 mmol), 1-(4-metylfenyl)piperazin (0,5 g, 2,8 mmol), eddiksyre (0,17 g,

2,8 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (1,2 g, 5,9 mmol) i 20 ml 1,2-dikloretan blir omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen stoppes med 50 ml vann og lagene blir separert. Den vandige fasen blir ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske fasene samles og tørres over natriumsulfat. Avdamping av oppløsningsmidlet gir et fast stoff som blir omkrystallisert to ganger fra acetonitril, hvilket gir 0,31 g (33% utbytte) 7-[4-(4-metylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; Sm.p. 208-210°C.

Analyse for C20H23N3O2:

C: 71,19, H: 6,87, N: 12,45.

Funnet: C: 71,10, H: 6,73, N: 12,32.

EKSEMPEL 13

Fremstilling av 7-( 4- fenvlpiperazin- 1- vlmetvO- 4H- benzoH , 41oksazin- 3- on.

1-fenylpiperazin (0,45, 2,8 mmol) blir omdannet til 7-(4-fenylpiperazin-1-ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 12 i 34% utbytte; Sm.p. 191-193°C.

EKSEMPEL 14

Fremstilling av 7- r4-( 3, 4- dimetvlfenvl) piperazin- 1- vlmetvn- 4H- benzon , 41oksazin-3- on.

I henhold til fremgangsmåten fra eksempel 12, blir 1-(3,4-dimetylfenyl)-piperazin (0,54 g, 2,8 mmol) omdannet til 7-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin-1-yl-metyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on i 28% utbytte; Sm.p. 195-197°C.

Forbindelsene listet opp nedenfor kan fremstilles i henhold til metodene ovenfor ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer.

BIOLOGISKE METODER

Cellelinjer som uttrykker dopaminreseptor- isoformer.

En cellelinje som uttrykker human dopamin-D2- (lang form) reseptorer ble

kjøpt fra Oregon Health Sciences University, Portland, Oregon. D2-reseptor-cDNA ble sub-klonet i en ekspresjons-vektor, pRc/CMV. Plasmidene ble transfektert ved elektroporering til CHO K1-celler. En enkelt, stabil transfektant, som var resistent overfor antibiotikumet G418, ble isolert og valgt for anvendelse i bindingsstudiene. For D4-binding ble CHO K1-celler stabilt transfekterte for å uttrykke human rekombinant dopamin D4.2-reseptor-undertypen, som beskrevet av Shih, et al., "The expression and functional characterization of human dopamine D4.2-reseptor in CHO K1 cells," Soc. Neurosci., 1995;21(Del 1):621.

Cellekultur og fremstilling av cellemembraner.

CHO K1-celler som uttrykker enten human D2- eller D4.2-reseptorer ble dyrket i 162 cm<2> dyrkningskolber i F12-medium (Gibco Laboratories, Grand Island, New York) supplert med 10% kalvefosterserum (FBS, Hyclone, Logan, UT) i en atmosfære av 5% C02/95% luft ved 37°C. Celler ble dyrket inntil de løp sammen, hvoretter vekstmediet ble fjernet og erstattet med 0,02% etylendiamintetracetat (EDTA) i en fosfat-bufret saltvannsløsning (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) og skrapet fra kolbene. Cellene ble sentrifugert ved omtrent 1000 x g i 10 minutter ved 40°C, og deretter gjenoppslemmet i TEM-buffer (25 mM Tris-HCI, pH 7,4, 5 mM EDTA og 6 mM MgCI2) for D2 eller D4.2-bufferen (50 mM Tris-HCI, pH 7,4, 5 mM EDTA, 1,5 mM CaCI2, 5 mM KCI og 120 mM NaCI) og homo-genisert. Membranene ble pelletert ved sentrifugering ved 20,000 x g ved 40°C i 20 minutter. Deretter ble pelletene gjenoppslemmet i passende buffer på 1 ml/kolbe og lagret ved -70°C, inntil de ble anvendt i reseptorbindingsmålingen.

Reseptorbindingsmålinger: D2-, D4. 2- dopaminreseptorer.

Et cellemembranpreparat (400 uL) ble inkubert in triplo med 50 uL [<3>H]spiperon (0,2 nM for D2, 0,2 nM for D4,2), 50 uL buffer eller konkurrerende medikamenter hvor det er passende, hvilket ga et sluttvolum på 0,5 ml. Etter 60 minutters inkubering ved 25°C, ble inkuberingene avsluttet ved rask filtrering gjennom Whatmann GF/B glassfiberfiltre (gjennombløtt i 1 time i 0,5% polyetylen-imin) på en cellehøster, med tre vaskinger med 1 ml iskald buffer. Individuelle filterskiver inneholdende den bundne liganden ble plassert i telleglass med 4 ml scintillasjonsvæske (Ready Gel, Beckman Instrument Inc., Fullerton, California) og deretter tellet i en Beckman LS-6800 flytende scintillasjonsteller med en effektivitet på 45%. Ikke-spesifikk binding ble definert i nærvær av 1 mM halogenperidol.

Databeregning.

Metnings- og konkurransebindingsdata ble analysert ved anvendelse av et iterativt, ikke-lineært, minste kvadraters kurve-tilpasnings-ligand-program. I konkurranseforsøk ble synlige Kj-verdier beregnet fra ICso-verdier ved metoden i Cheng og Prusoff, "Relationship between the inhibition constant (Kj) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC5o) of an enzymatic reaction," Biochem. Pharmacol., 1973;22:3099-3108. Forsøksforbindelser ble tillaget som stamløsninger i dimetylsulfoksyd (DMSO). Den endelige konsentrasjon på 0,1% DMSO anvendt i inkubsjonsblandingen hadde ingen effekt på den spesifikke binding. Hver observasjon ble utført in triplo. For å tillate disse beregningene, ble Krverdier målt med hensyn til gjensidig påvirkning mellom forskjellige ligander og reseptoren. Disse var: [<3>H]spiperon-binding, human D2, 0,116 + 0,01 og human D4,2, 0,093 + 0,005 nM (n = 3). Testresultatene presenteres nedenfor.

Claims

1. Forbindelse karakterisert ved formel I eller II 1 2 hvor R og R , er hydrogen X er N; og R 3er fenyl, naftyl, tiazolyl, benzotiazolyl, substituert fenyl eller substituert pyridyl eller tiazolyl hvor hver substituent, uavhengig, er valgt fra halogen, Ci-C6-alkoksy, C-1-C6-alkyl, -CN, -CF3 eller sulfonamido og de farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at gruppen er bundet til benzoksazinongruppen i 6- eller 7-stillingen.

3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R 3 er fenyl er substituert med metyl eller sulfonamido.

4. Forbindelse, karakterisert ved formel III, 1 hvor X er N; R er hydrogen; R<2> er fenyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl eller sulfonamido, og de farmasøytisk akseptable salter, estere, amider og promedikamenter derav.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at gruppen er bundet til benzoksazinongruppen i 6- eller 7-stillingen.

6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R1 og R<2> er hydrogen.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 4-[4-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ylmetyl)piperazin-1-yl]-benzensulfonamid; 6-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-(4-p-tolylpiperazin-1 -ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6- [4-fenylpiperazin-1 -ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 7- (4-p-tolylpiperazin-1 -ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 7-(4-fenylpiperazin-1 -ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 7-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-[4-(5-metylpyridin-2-yl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-(4-p-tolylpiperidin-1 -ylmetyl)-4H-benxo[1,4]oksazin-3-on; 6-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperidin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-(4-tiazol-2-yl-piperazin-1-ylmetyl)-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; 6-(4-benzotiazol-2-yl-piperazin-1-ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-[4-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on 6-(4-naftalen-2-yl-piperazin-1-ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-[4-(3,4-diklorfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 2-[4-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetyl)piperazin-1-yl]-benzonitril; 6-[4-(4-metoksyfenyl)piperazin-1 -ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; eller 6-[4-(2-klor-4-metylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 6-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-[4-(4-trifluormetylfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6- [4-(4-klorfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 7- [4-(5-metylpyridin-2-yl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 7-[4-(4-metoksyfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 7-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 7-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperidin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6- [4-(4-metoksyfenyl)piperidin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 7- [4-(4-metoksyfenyl)piperidin-1-ylmetyl]-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 7-(4-fenylpiperidin-1 -ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 7-(4-naftalen-2-yl-piperazin-1 -ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; og 7-(4-p-tolylpiperidin-1 -ylmetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.

9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av psykose eller schizofreni.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 4 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av psykose eller schizofreni.

11. Farmasøytisk akseptabelt preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1.

12. Farmasøytisk akseptabelt preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 4.