RO120845B1

RO120845B1 - Antagonişti benzoxazinonă ai receptorilor d4 ai dopaminei

Info

Publication number: RO120845B1
Application number: RO98-01622A
Authority: RO
Inventors: Thomas Belliotti; Lawrence David Wise; David Juergen Wustrow
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 2006-08-30
Also published as: JP2000511534A; SI0906294T1; WO1997045419A1; ES2191180T3; EE03686B1; AU3072797A; TW542833B; SV1997000047A; NO312296B1; DE69718786D1; GEP20012389B; CA2253406A1; BG64049B1; ATE231846T1; NO985531L; HUP9903758A2; PT906294E; EE9800417A; BR9709630A; PE69398A1

Abstract

Invenţia se referă la compuşi care au formulele (I) sau (II), în care R1 şi R2 sunt independent hidrogen sau C1 - C6 alchil; X este N sau CH; şi R3 este fenil, naftil, heteroaril, fenil substituit, naftil substituit sau heteroaril substituit, în care fiecare substituent este selectat independent dela halogen, C1 - C6 alcoxi, C1 - C6 alchil, - CN,- CF3 sau sulfonamido şi săruri acceptabile farmaceutic, esteri amide şi promedicamente ale acestora, sunt antagonişti ai receptorilor D4 ai dopaminei.

Description

Această invenție se referă la compuși care sunt antagoniști ai receptorilor D4 dopamină, la metode pentru tratarea psihozei și schizofreniei, folosind un compus care este un antagonist al receptorilor D4 dopamină, și la compoziții acceptabile farmaceutic care conțin antagonistul receptorului D4 dopamină.

Recent, s-a descoperit că există mai mult decât un tip de receptori dopamină și că antagoniști ai receptorului dopamină pot să inhibe preferențial unul dintre receptorii dopaminei în defavoarea altuia. S-au identificat două familii principale ale receptorilor dopamină, și anume familiile D1 și D2. în familia D2, s-au identificat 3 subtipuri distincte de receptor, și anume D2, D3 și D4.

Distribuția și concentrarea subtipurilor de receptori variază în diferite regiuni ale creierului. Receptorii subtip D2 sunt localizați atât în regiunea limbică a creierului, care este asociată cu cunoașterea și funcția emoțională, cât și în striatum, care este asociată cu efecte motorii. Receptori D4 sunt găsiți în concentrații mai ridicate în cortexul frontal și regiuni limbice, care sunt asociate cu funcția cognitivă și emoțională.

Medicamentele antipsihotice, care sunt antagoniști ai receptorului subtip D2, s-au folosit pentru tratarea psihozei și schizofreniei, dar au efecte secundare extrapiramidale nedorite și produc diskinezie tardivă. în contrast, antagoniștii receptorului D4 prezintă o lipsă de efecte secundare extrapiramidale și diskinezie tardivă. Mai mult, s-a observat că niveluri ale receptorilor D4 dopamină sunt ridicate la schizofrenici.

Astfel, arfi util să existe compuși care sunt antagoniști selectivi D4 pentru tratamentul psihozei și schizofreniei.

Prezenta invenție asigură compuși cu formulele I și II:

în care R¹ și R² sunt independent hidrogen sau C, - C₆ alchil;

X este N sau CH; și

R³ este fenil, naftil, heteroaril, fenil substituit, naftil substituit sau heteroaril substituit, în care fiecare substituent este selectat independent de la halogen, C₄ -C₆ alcoxi, C, -C₆ alchil, -CN, -CF₃, sau sulfonamido și săruri, esteri, amide și promedicamente ale acestora, acceptabile farmaceutic.

într-o realizare preferată a formulei I sau II, gruparea

este atașată la gruparea benzoxazinonă, la poziția 6 sau 7.

în altă realizare preferată, R¹ și R² sunt hidrogen.

în altă realizare preferată, R³ este fenil, metiltolil, tolil, sau sulfonamido. în altă realizare preferată, X este N.

RO 120845 Β1

Prezenta invenție asigură, de asemenea, compuși cu formula III:

în care X este N sau CH; R¹ este hidrogen sau metil; și R² este fenil sau fenil substituit, în 9 care fiecare substituent este selectat independent de la C, -C₆ alchil sau sulfonamido și săruri, esteri, amide și promedicamente ale acestora, acceptabile farmaceutic. 11 într-o realizare preferată a formulei III, gruparea

este atașată la gruparea benzoxazinonă, la poziția 6 sau 7.

în altă realizare preferată, R¹ este hidrogen.19 în altă realizare preferată, R² este fenil, metiltolil, tolil, sau sulfonamido.

într-o realizare mai preferată, compușii cu formula I, II și III sunt:21

4-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil) -piperazin-1 -il] benzensulfonamidă;23

6-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-(4-p-tolil-pi perazi n-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;25

6- (4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7- (4-p-toli l-pi perazi n-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;27

7-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;29

6-[4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetii)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-(4-p-tolil-piperidin-l-ilmetil)-4H-benxo[1,4]oxazin-3-onă;31

6-(4-(3,4-dimetil-fenil)-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-(4-triazol-2-il-piperazin-l-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;33

6-(4-4-benzotiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil) -4H benzo [1, 4] oxazin-3-onă;

6-(4-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;35

6-(4-naftalen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

- [4- (3-cloro-fenil) -piperazin-1-ilmetil) - 4 H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;37

6-(4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

2-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-benzonitril;39

-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-[4-(2-cioro-4-metil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;41

6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;43

6-(4-(3,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6- [4- (2-cloro-fenil) -piperazin-1 -ilmetil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;45

6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-ilmetil) - 4 H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;47

7- [4-(5-metil-piridin-2-il-2)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

RO 120845 Β1

7-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1 -ilmetil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; 7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

-[4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7-[4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7-[4-feni l-pipe rid i n-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; 7-[4-naftalen-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; și 7-[4-p-tolil-piperidin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă.

De asemenea, prezenta invenție asigură o metodă pentru tratarea psihozei, metoda cuprinzând administrarea, la un pacient care suferă de aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic, dintr-un compus cu formula I, II, sau III.

De asemenea, prezenta invenție asigură o metodă pentru tratarea schizofreniei, metoda cuprinzând administrarea, la un pacient care suferă de aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic, dintr-un compus cu formula I, II, sau III.

De asemenea, prezenta invenție asigură o compoziție acceptabilă farmaceutic, care cuprinde un compus cu formula I, II, sau III.

Prezenta invenție asigură compuși cu formulele I și II:

în care R¹ și R² sunt independent hidrogen sau C.| - C₆ alchil;

X este N sau CH; și

R³ este fenil, naftil, heteroaril, sau fenil substituit, naftil substituit sau heteroaril substituit, în care fiecare substituent este independent ales de la halogen, C, - C₆ alcoxi, C, - C₆ alchil-CN, -CF₃, sau sulfonamido și sărurile, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic. Termenul fenil substituit include fenil substituit cu unul sau mai mulți substituenți.

Prezenta invenție asigură de asemenea compuși cu formula III:

în care X este N sau CH; R¹ este hidrogen sau metil; și

R² este fenil sau fenil substituit, în care fiecare substituent este selectat independent de la C, - C₆ alchil sau sulfonamido, și sărurile, esterii, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic.

Termenul alchil înseamnă o hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată. Exemple reprezentative de grupări alchil sunt metil, etil, propil, izopropil, izobutil, butii, ferț-butil, secbutil, pentil și hexil.

RO 120845 Β1

Termenul arii înseamnă o hidrocarbură ciclică aromatică. Exemple reprezentative1 de grupări arii includ fenil și naftil, care pot fi substituite sau nesubstituite. Exemple de substituenți corespunzători includ halogen, C, - C₆ alchil, hidroxi, C, - C₆ alcoxi, -CF₃, și3 sulfonamida.

Termenul heteroaril înseamnă o hidrocarbură ciclică, care conține unul sau mai5 mulți heteroatomi. Exemple reprezentative de grupări heteroaril sunttiazol, tiofen, și piridină, pirimidină, chinolină, izochinolină și imidazol. Gruparea heteroaril poate fi substituită sau 7 nesubstituită. Exemple de substituenți corespunzători includ C, - C₆ alchil, C, - C₆ alcoxi, sau halogen. 9

Termenul heteroatom înseamnă un atom, altul decât carbon. Exemple de heteroatomi includ azot, oxigen, sulf și fosfor. 11

Termenul halogen înseamnă clor, fluor, brom și iod.

Termenul sulfonamido înseamnă o grupare care are structura -SO₂NR^aR^b, în care 13 R^a și R^b sunt substituenți sulfonamidă bine cunoscuți celor cu pregătire în domeniu, cum ar fi hidrogen și C, - C₆ alchil. 15

Simbolulînseamnă o legătură.

Atomii în gruparea benzoxazinonă pot fi numărați cum se arată mai jos: 17

Termenul pacient include oameni.

O cantitate eficientă terapeutic este o cantitate dintr-un compus al prezentei invenții, 25 care, când se administrează la un pacient, ameliorează un simptom al psihozei sau schizofreniei. O cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus a prezentei invenții poate fi determi- 27 nată cu ușurință de către cei cu pregătire în domeniu, prin administrarea unei cantități dintrun compus la un pacient și observând rezultatul. în plus, cei cu pregătire în domeniu sunt fa- 29 miliarizați cu identificarea paciențilorcare au psihoză și schizofrenie, și sunt capabili deja să identifice pacienți care suferă de psihoză și schizofrenie. 31

Termenul săruri, esteri, amide și promedicamente acceptabile farmaceutic, așa cum s-a folosit aici, se referă la acele săruri carboxilate, săruri de adiție aminoacidă, esteri, amide 33 și promedicamente ale compușilor prezentei invenții care sunt, în cuprinsul aprecierii medicale, corespunzătoare pentru utilizare în contact cu țesutul pacienților, fără toxicitate exa- 35 gerată, iritație, răspuns alergic și altele, proporțional cu un raport rezonabil beneficiu/risc, și eficiente pentru utilizarea intenționată pentru ele, cum ar fi formele zwitterionice, unde este 37 posibil, a compușilor invenției. Termenul săruri se referă la săruri de adiție acidă, anorganice și organice, relativ netoxice, ale compușilor prezentei invenții. Aceste săruri pot fi pre- 39 parate in situ, în timpul izolării finale și purificării compușilor, sau prin reacție separată a compusului purificat în forma sa de bază liberă, cu un acid organic sau anorganic corespunzător 41 și izolarea sării astfel formate. Săruri reprezentative includ bromhidrat, clorhidrat, sulfat, bisulfat, azotat, acetat, oxalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, lactat, 43 fosfat, tosilat, citrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat, naftilat, mesilat, glucoheptonat, lactobionat și săruri laurilsulfonat și altele. Acestea pot să includă cationi bazați pe metale alcaline 45 și alcalino-pământoase, cum ar fi sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu și altele, precum și amoniu netoxic, amoniu cuaternar și cationi care includ amină, dar nu sunt limitate la amoniu, 47 tetrametilamoniu, tetraetilamoniu, metilamină, dimetilamină, trimetilamină, trietilamină, etilamină și altele. (Vezi, de exemplu, Berge S.M., etal., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 49 1977; 1-19, care este încorporată aici prin referire).

RO 120845 Β1

Exemple de esteri netoxici, acceptabili farmaceutic, ai compușilor acestei invenții, includ C! - C₆ alchil esteri, în care gruparea alchil este o catenă dreaptă sau ramificată. De asemenea, esteri acceptabili includ esteri C₅ - C₇ cicloalchil, precum și esteri arilalchil, cum ar fi, dar fără a se limita la, benzii. Sunt preferați esteri C( - C₄. Esterii compușilor prezentei invenții pot fi preparați conform metodelor convenționale.

Exemple ale amidelor netoxice, acceptabile farmaceutic, ale compușilor acestei invenții, includ amide derivate de la amoniac, C, - C₆ alchil amine primare și C, - C₆ dialchil amine secundare, în care grupările alchil sunt cu catenă dreaptă sau ramificată. în cazul aminelor secundare, amina poate fi de asemenea sub forma unui heterociclu cu 5 sau 6 membri, conținând un atom de azot. Sunt preferate amide derivate de la amoniac, amine primare C₁ - C₃ alchil și amine secundare C₃ - C₂ dialchil. Amide ale compușilor invenției se pot prepara conform metodelor convenționale.

Termenul promedicament se referă la compuși care sunt transformați rapid in vivo, pentru a da compusul parental al formulelor de mai sus, de exemplu, prin hidroliză în sânge. O descriere amănunțită este dată în T. Higuchi și V. Stella, Prodrugs as Novei Delivery Systems, voi. 14 al A.C.S. Symposium Series și în Bioreversibile Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambele sunt încorporate aici prin referire.

Compușii prezentei invenții pot fi administrați la un pacient, singuri sau ca o parte a unei compoziții care conține alte componente, cum ar fi excipienți, diluenți și purtători, toți sunt bine cunoscuți în domeniu. Compozițiile pot fi administrate, la oameni și animale, oral, rectal, parenteral (intravenos, intramuscular sau subcutanat), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravezical, local (pudre, unguente sau picături), sau ca un spray bucal sau nazal.

Compoziții corespunzătoare pentru injectare parenterală pot să cuprindă soluții apoase sau neapoase sterile, acceptabile fiziologic, dispersii, suspensii sau emulsii și pulberi sterile, pentru reconstituire în soluții sau dispersii injectabile sterile. Exemple de purtători apoși și neapoși corespunzători, diluenți, solvenți sau vehicule, includ apă, etanol, polioli (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol și altele), amestecuri corespunzătoare ale acestora, uleiuri vegetale (cum ar fi ulei de măsline) și esteri organici injectabili, cum ar fi oleat de etil. Fluiditatea corespunzătoare se poate menține, de exemplu, prin utilizarea unei acoperiri, cum ar fi lecitină, prin menținerea mărimii necesare a particulei în cazul dispersiilor și prin utilizarea agenților tensioactivi.

De asemenea, aceste compoziții pot să conțină adjuvanți, cum ar fi agenți de conservare, udare, emulsionare și preparare. Prevenirea acțiunii microorganismelor poate fi asigurată prin diverși agenți antibacterieni și antifungici, de exemplu, parabeni, clorobutanol, fenol, acid sorbic și altele. De asemenea, se poate dori să se includă agenți izotonici, de exemplu, zaharuri, clorură de sodiu și altele. Absorpția prelungită a formei farmaceutice injectabile se poate obține prin utilizarea de agenți care întârzie absorpția, de exemplu, monostearat de aluminiu și gelatină.

Forme de dozaj solide, pentru administrare orală, includ capsule, tablete pilule, pulberi și granule. în astfel de forme de dozaj solide, compusul activ este amestecat cu cel puțin un excipient inert, la alegere (sau purtător), cum ar fi citrat de sodiu sau fosfat dicalcic sau (a) materiale de umplutură, ca de exemplu, amidonuri, lactoză, sucroză, glucoză, mannitol și acid silicic; (b) agenți de legare, cum ar fi, de exemplu, carboximetilceluloză, alginați,

RO 120845 Β1 gelatină, polivinilpirolidona, sucroză și accacia; (c) umectanți, cum ar fi, de exemplu, glicerol; 1 (d) agenți pentru dezintegrare, cum ar fi, de exemplu, agar-agar, carbonat de calciu, amidon de cartof și tapioca, acid alginic, anumiți silicați complecși și carbonat de sodiu; (e) soluții de 3 retardare, cum ar fi, de exemplu, parafină; (f) acceleratori ai absorpției, cum ar fi, de exemplu, compușii cuaternari de amoniu; (g) agenți de udare, cum ar fi, de exemplu, alcool cetilic 5 și monostearat de glicerol; adsorbanți, cum ar fi, de exemplu, caolin și bentonită; și (i) lubrifianți, cum ar fi, de exemplu, talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilenglicoli 7 solizi, laurii sulfat de sodiu, sau amestecuri ale acestora. în cazul capsulelor, tabletelor și pilulelor, formele de dozaj pot să cuprindă, de asemenea, agenți de tamponare. 9

De asemenea, compoziții solide de un tip similar pot fi folosite ca materiale de umplutură în capsule gelatinoase moi sau dure, umplute, care folosesc excipienți ca lactoză sau 11 zahăr, lapte, precum și polietilenglicoli de greutate moleculară mare și altele.

Forme solide de dozaj, ca tablete, drajeuri, capsule, pilule și granule, se pot prepara 13 cu acoperiri și cochilii, cum ar fi acoperiri enterice și altele bine cunoscute în domeniu. Ele pot să conțină agenți de opacifiere și de asemenea pot fi compoziții care eliberează în mod 15 întârziat compusul sau compușii activi într-o anumită parte a tractului intestinal. Exemple de compoziții de îmbibare, care pot fi folosite, sunt substanțele polimerice și cerurile. De 17 asemenea, compușii activi pot să fie în formă microîncapsulată, dacă este corespunzător, cu unul sau mai mulți dintre excipienții menționați mai sus. 19

Formele lichide de dozaj pentru administrare orală includ emulsii acceptabile farmaceutic, soluții, suspensii, siropuri și elixire. Suplimentar la compușii activi, formele lichide de 21 dozaj pot să conțină diluenți inerți, folosiți în mod obișnuit în domeniu, cum ar fi apă sau alți solvenți, agenți de solubilizare și emulsionare, cum ar fi, de exemplu, alcool etilic, alcool izo- 23 propilic, benzoat de benzii, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamidă, uleiuri, în special, ulei din semințe de bumbac, ulei de arahide, ulei din germeni de porumb, ulei de măs- 25 line, ulei de ricin și ulei de susan, glicerol, alcool tetrahidrofurfurilic, polietilenglicoli și esteri, acid gras al sorbitanului sau amestecuri ale acestor substanțe, și altele. 27

Alături de astfel de diluenți inerți, compoziția poate de asemenea să includă adjuvanți, cum ar fi agenți de udare, emulsionare și de suspendare, edulcoranți, agenți de aromatizare 29 și agenți de parfumare.

Suspensiile, suplimentar la compușii activi, pot să conțină agenți de suspendare, cum 31 ar fi, de exemplu, alcooli izostearil etoxilați, esteri polioxietilen sorbitol și sorbitan, celuloză microcristalină, metahidroxid de aluminiu, bentonită, agar-agar și tragacantă, sau amestecuri 33 ale acestor substanțe, și altele.

Compozițiile pentru administări rectale sunt, de preferință, supozitoare, care pot fi 35 preparate prin amestecarea compușilor prezentei invenții cu excipienți corespunzători neiritativi sau purtători, cum ar fi unt de cacao, polietilengIicol sau o ceară pentru supozitoare, care 37 sunt solizi la temperaturi obișnuite, dar lichizi la temperatura corpului, și ca urmare se topesc în rect sau cavitatea vaginală și eliberează componentul activ. 39

Formele de dozaj pentru administrare topică a unui compus al acestei invenții includ unguente, pudre, spray-uri și inhalante. Componentul activ este amestecat în condiții sterile 41 cu un purtător acceptabil fiziologic și orice conservant, tampoane sau propelanți, după cum poate să fie necesar. Formulările oftalmice, unguentele pentru ochi, pudrele și soluțiile sunt 43 de asemenea privite ca fiind în cuprinsul acestei invenții.

RO 120845 Β1

Compușii prezentei invenții pot fi administrați la un pacient, la niveluri de dozaj în domeniul de aproximativ 0,1 la aproximativ 1,000 mg per zi. Pentru un adult uman normal, care are o greutate corporală de aproximativ 70 kg, un dozaj în domeniul de la aproximativ 0,01 la aproximativ 100 mg/kg de greutate corporală pe zi este de preferat. Totuși, dozajul specific folosit poate varia. De exemplu, dozajul poate să depindă de un număr de factori, care includ necesitățile pacientului, severitatea condiției de tratat și activitatea farmacologică a compusului de tratat. Determinarea dozajelor optime pentru un pacient anume este bine cunoscută celor cu pregătire în domeniu.

Suplimentar, compușii prezentei invenții pot exista ca forme nesolvate, precum și ca forme solvate cu solvenți acceptabili farmaceutic, cum ar fi apă, etanol și altele. în general, formele solvate sunt considerate echivalente formelor nesolvate pentru scopurile prezentei invenții.

Compușii prezentei invenții pot exista în diferite forme stereoizomerice, în virtutea prezenței centrelor de asimetrie din compuși. Se are în vedere că toate formele stereoizomerice ale compușilor, precum și amestecurile acestora, inclusiv amestecurile racemice, formează o parte a acestei invenții.

Exemplele prezentate mai jos ilustrează realizări particulare ale invenției și nu sunt intenționate să limiteze descrierea, inclusiv revendicările, în nici un mod.

Scheme generale de sinteză

RO 120845 Β1

Scheme generale de sinteză (continuare)

Exemplele 7 si 8

1. MetilMgBr

2. Μηο,

RO 120845 Β1

Exemplul 1. Prepararea 2-[4-hidroxi-3-nitro-fenil]-1,3-dioxanului.

Un amestec de 4-hidroxi-3-nitro-benzaldehidă (5,0 g, 29,9 mmol), 1,3-propandiol (3,4 g, 44,9 mmol) și 0,1 g de acid p-toluen sulfonic în 100 ml de toluen se încălzește la reflux. Apa generată este îndepărtată printr-o capcană Dean-Stark. După 2 h, amestecul de reacție s-a răcit la temperatura camerei și s-a extras cu 2 x 100 ml bicarbonat de sodiu saturat, urmat de 100 ml saramură. Uscarea pe sulfat de sodiu și evaporarea solventului dau 5,6 g (83% randament) de ulei 2-[4-hidroxi-3-nitro-fenil]-1,3-dioxan.

RMN, CDC1₃: 5 1,2(d,1H), 1,5(s,1H), 2,2(m,1H), 3,9(t,2H), 4,2(d,2H), 5,4(s,1H), 7,05(d,1H), 7,6(d,1H), 8,2(s,1H).

Exemplul 2. Prepararea 3-(cloroacetilamino)-4-hidroxi-benzaldehidei.

2-[4-hidroxi-3-nitro-fenil]-1,3-dioxan (5,6 g, 24,9 mmol) este redus în prezență de nichel Raney în 50 ml de tetrahidrofuran (THF) sub o atmosferă de hidrogen. Când cantitatea teoretică de hidrogen este luată, catalizatorul se îndepărtează prin filtrare. Clorură de cloroacetil (2,5 g, 22,2 mmol) și bicarbonat de sodiu (3,6 g, 42,3 mmol) sunt adăugate la filtrat la temperatura camerei și amestecul este agitat, timp de 1 h, sub argon. Solventul este evaporat și restul de solid este reluat în 50 ml metanol. Soluția este acidulată la un pH de aproximativ 1, cu 1,0 N HCI și s-a agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Precipitatul s-a colectat și s-a uscat sub vacuum, pentru a da 2,5 g (65% randament) 3-(cloroacetilamino)-4hidroxi-benzaldehidă ca un hidrat; p.t. 19O...192°C.

Analiză pentru C₉H₈CINO₃ · 0,9 H₂O:

Calculat: C, 50,41; H, 4,18; N, 6,53.

Găsit: C, 50,60; H, 3,83; N, 6,41.

Exemplul 3. Prepararea 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehidei.

3-(cloroacetilamino)-4-hidroxi-benzaldehidă (2,4 g, 13,2 mmol) și carbonat de potasiu (9,1 g, 66,1 mmol) sunt agitate la temperatura camerei în 50 ml acetonitril, timp de 12 h. Acetonitrilul este evaporat și reziduul este reluat în 50 ml de apă. După ce stă la temperatura camerei, timp de 10 min, precipitatul este colectat prin filtrare și recristalizatdin acetat de etil, pentru a da 1,4 g (randament 60%) 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehidă; p.t. 220... 222°C.

Analiză pentru C₉H₇NO₃:

Calculat: C, 61,02; H, 3,98; N, 7,91.

Găsit: C, 60,67; H, 4,03; N, 7,74.

Exemplul 4. Prepararea 4-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]-oxazin-6-il-2-metil)piperazin-1 -il]-benzensulfonamidei.

Triacetoxiborohidrura de sodiu (1,2 g, 5,9 mmol) este adăugată la o soluție de 3-oxo3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-carbaldehidă (0,5 g, 2,8 mmol) și 4-(piperazin-1-il-2) benzensulfonamidă (0,17 g, 3,1 mmol) în 20 ml de THF. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Reacția s-a oprit prin adiția a 50 ml de apă și THF s-a îndepărtat sub presiune redusă. Precipitatul s-a colectat prin filtrare și s-a recristalizat din metanol, pentru a da 0,05 g (randament 4%) de 4-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-benensulfonamidă; p.t. 15O...153°C.

Analiză pentru C₁₉H₂₂N₄O₄S:

Calculat: C, 56,70; H, 5,51; N, 13,92; S, 7,97.

Găsit: C, 56,57; H, 5,56; N, 13,67; S, 7,80.

Exemplul 5. Prepararea 6-(4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4] oxazin-3-onei.

1-(3,4-dimetilfenil)-piperazină s-a transformat la 6-(4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă conform procedurii de la exemplul 4, cu un randament de 10%; p.t. 148...153°C.

Analiză pentru C₂₁H₂₅N₃O₂:

Calculat: C, 71,77; H, 7,17; N, 11,96.

Găsit: C, 71,50; H, 7,18; N, 11,92.

RO 120845 Β1

Exemplul 6. Prepararea 4-[4-(metilfenil)-piperazin-1-ilmetil]-2-nitro-fenol. 1

S-a adăugat triacetoxiborohidrura de sodiu (1,8 g, 8,4 mmol) la o soluție de 4-hidroxi3-nitro-benzaldehidă (1,3 g, 8,0 mmol) și 1-(4-metil-fenil)-piperazină 2,8 g, 16,1 mmol) în 3 50 ml de THF, la temperatura camerei, și amestecul s-a agitat peste noapte. Reacția s-a oprit prin turnare în 400 ml de apă și precipitatul care s-a format, s-a colectat prin filtrare. 5

Randament = 1,7 g (33%) de ulei 4-[4-(metilfenil)-piperazin-1-ilmetil]-2-nitro-fenol.

RMN, CDCI₃:62,2(s,3H), 2,5(m,4H), 3,05(m,4H), 3,4(s,2H), 6,8(d,2H), 7,0(d,2H), 7,05(d,1H), 7

7,55(d,1H), 8,0(s,1H).

Exemplul 7. Prepararea 6-(4-p-tolil-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1_l4]oxazin-3-onei. 9

4-[4-(metilfenil)-piperazin-1-ilmetil]-2-nitrofenol (1,7 g, 5,2 mmol) s-a redus cu nichel

Raney în 20 ml de THF, sub hidrogen. Când cantitatea teoretică de hidrogen s-a luat, 11 catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare. THF-ul s-a evaporat și reziduul s-a reluat în 50 ml de cloroform. S-au adăugat clorură de cloroacetil (0,65 g, 5,7 mmol) și bicarbonat de sodiu 13 (1,6 g, 19,1 mmol) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei o jumătate de oră, apoi s-a extras cu apă (3 x 50 ml) și s-a uscat pe sulfat de sodiu. Solventul s-a evaporat și solidul 15 rămas s-a tratat cu exces de carbonat de potasiu în 20 ml de cloroform la reflux peste noapte. Extracția cu apă, uscarea pe sulfat de sodiu și evaporarea solventului dau un solid 17 galben. Recristalizarea din acetat de etil dă 0,27 g (randament 16%) 6-(4-p-tolil-piperazin-1 -il metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; p.t. 2O9...212°C.19

Analiză pentru C₂₀H₂₃N₃O₂:

Calculat: C, 71,19; H, 6,87; N, 12,45.21

Găsit: C, 71,05; H, 6,97; N, 12,35.

Exemplul 8. Prepararea 6-[4-fenil-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onei. 23 Se tratează 4-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-2-nitrofenol conform procedurii exemplului 7, pentru a da 6-[4-fenil-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-onă; p.t. 207...209°C.25

Exemplul 9. Prepararea 2-(3-hidroxi-4-nitro-fenil)-1,3-dioxanului.

Se tratează 3-hidroxi-4-nitro-benzaldehidă (7,5 g, 44,9 mmol) cu 1,3-propandiol 27 (5,1 g, 67,3 mmol) conform procedurii exemplului 1, pentru a da ulei 2-(3-hidroxi-4-nitro-fenil)1,3-dioxan (9,6 g, randament 95%).29

RMN, CDCI₃: δ 1,4(d,1 H), 7,05(d,1H), 2,2(m,1H), 3,9(t,2H),4,2(d,2H), 5,4(s,1H), 7,2(s,1H), 8,0(d,1H).31

Exemplul 10. Prepararea 4-(cloroacetil-amino)-3-hidroxi-benzaldehidei.

Se transformă 2- (3-hidroxi-4-nitro-fenil)-1,3-dioxan (9,3 g, 41,2 mmol) la 4-(cloro- 33 acetil-amino)-3-hidroxi-benzaldehidă conform procedurii exemplului 2. Randament = 3,7 g ulei (35%). RMN, DMSO: δ 4,4(s,1H), 7,3(s,1H), 7,4(d,1H), 8,2(d,1H), 9,7(s,1H), 9,8(s,1H), 35

10,7(s,1H).

Exemplul 11. Prepararea 3-oxo-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazin-7-carbaldehidei. 37

Se transformă 4-(cloroacetil-amino)-3-hidroxi-benzaldehidă (3,7 g, 17,3 mmol) la 3oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbaldehidă (3,2 g, randament 100%) conform 39 procedurii exemplului 3; p.t. 178... 180°C (descompunere).

Exemplul 12. Prepararea 7-(4-p-tolil-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onei. 41

Un amestec de 3-oxo-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbaldehidă (0,5 g, 2,8 mmol),

-(4-metil-fenil)-piperazină (0,5 g, 2,8 mmol), acid acetic (0,17 g, 2,8 mmol) și triacetoxiboro- 43 hidrura de sodiu (1,2 g, 5,9 mmol) în 20 ml de 1,2-dicloroetan se agită la temperatura

RO 120845 Β1 camerei, timp de 3 h. Reacția se oprește cu 50 ml apă și straturile sunt separate. Faza apoasă este extrasă cu acetat de etil (3 x 50 ml). Fazele organice sunt combinate și uscate pe sulfat de potasiu. Evaporarea solventului dă un solid care se recristalizează de 2 ori din acetonitril, pentru a da 0,31 g (randament 33%) de 7-[4-(4-metil-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-onă; p.t. 208... 210°C.

Analiză pentru C₂₀H₂₃N₃O₂:

Calculat: C, 71,19; H, 6,87; N, 12,45.

Găsit: C, 71,10; H, 6,73; N, 12,32.

Exemplul 13. Prepararea 7-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onei. Se transformă 1 -fenil-piperazină (0,45,2,8 mmol) la 7-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-onă conform procedurii exemplului 13, cu randament de 13%; p.t. 191... 193°C.

Exemplul 14. Prepararea 7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo [1,4] oxazin-3-onei.

Conform procedurii exemplului 12, se transformă 1-(3,4-dimetil-fenil)-piperazină (0,54 g, 2,8 mmol) la 7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă cu randament 28%; p.t. 195...197’C.

Compușii listați mai jos se pot prepara în conformitate cu metodele de mai sus, folosind materii prime corespunzătoare.

CO	m		cd	V-	CO	m	r^-	O)	T-	CO
				·*“	V-		T—		CV	CV

o co

CO OCD CD in CD

Ol

I o

co t Ol o rt· Ol

Ol

I o

Ol

CD oi * m oi £Ώ ιτ>

v co o CV

O Oi

>ro ro +*· c Φ E Φ Φ ro N ro c <

_	□
Ξ3 v_	Ξ3
>Φ	Q_
E	E
ZJ	φ
Z	X Φ

CD in
	CD	co
		in
	-	cd'
	Z	—
	in	z
	m
	cd'	co'
		m
	x	cd'
		x'

	b-'	in
	CD	co
CM O	O	bCD
z	4—* ro	O
OJ	D	4-4
X	O	’ω
σ>	ro	>ω
O	O	o

co

co	CD
co'	C0_
-	co'
z
	Z
o
Ol	0'
b-'	co
-	b-'
X
	χ'
CD
CD	co'
’T	b-
O-	rt·'
-	b-
o
4-*	O
ro
□
o	’(/)
ro	>cu
O	0

in
Ol	o
X—	o>
	o
—
z
	z
Ol
CD	Ol
-	CD
X
b-	x'
CD	O
CO	b-
b-	co
-
o
4-4 ro	o'
□	-4—*
o	ω
ro	>ro
O	0

co

RO 120845 Β1

Punctul de topire	0	199-200	174 - 175	195-196
>ro
ro						t—			co
		o-	xr		o-	co		o	co
Φ				ID		o	y		CD	CD_
E				T—			o			in
Φ
		z			z			z
φ			.	z			z		. -	z
ro N râ c <						oo			cd
		CD	o		co	Γ—		o-	do
		in x‘	, 5,5		-T x‘	ry		in x'	ΓΙΟ
			X		. -	x‘			χ'
			r-			Γ—			m
			Γ—	co		T—’	o		CD
			co	O-	M	00	CO		00	CD
		CM O	CD	co	o	in	co		co	00
		-	co		-	in	CM O ’T	-	(O
		co z	o	o	z CM	o	o'	o	o'
		o	CO		O	CD		z	oi
		CM	Z3	4—*		-J	4—»	CM	75
		T	O	ω	X	o	ω	X	O	ω
			05	>05		05	•CD	CM	05	•CD
		Q	O	0	o	O	0	O	O	0
		t X			1				‘C
		X			4—» Φ				4—' ’c
					E			X”	o
		Φ E	>ro c		X1 c	•co c o		o N C Φ	N C Φ _Q
			o		N	co		.o
=5 ω		c	CO		Φ v_	c		X
3		N	c		Φ	N		CM
Q. E o		pera	N 05 X		Q_ ’o. 1	(0 X θ'		ό σ	NJ Π3 i_
O		Cl_			C			_c	Φ
Φ			vr		Φ M—	y.		Ό 1	Q_ JZL
Φ		Έ			O	O N		vT
E		Φ	o		1—		co	·—
D			N		o	Φ _Q		l	Φ
z		o	c Φ		o		o X	E
		o	_Q		T5			o
		o 1 CO			^T co			co.	CO c
					1			y	N
		31			χΓ			ί CM	Φ X
		CD			co				o
	*5
Σ5 1—	D
•Φ	Q.	Ol			co
E	E	CM			CM			Ol
Z5	φ
z	X
	Φ

CO			CD			r—			Ol
o			CO			Ol			CD
Ol			T-			Ol
Ol			00			CD
o			00			Ol			CD
Ol						Ol
				co
				m	r-
				CD	y
				-	σ>
				o	-
					o
	o			o		T—
	ou	Ol		co_	T-		co	Ol		h-
	x-			v-	o		Ol	T—		O	CD
		T—			T-			Ol		X—	O
	-	V“		·>	x~		·»
	z			z			z			z
	. -	z		. -	z		. -	z		. -	z
	co			CD			χ—			m
	in	CD		CD	CD		CD	do			CM
	cd’	in		m	Γ—		in	co		in
	-	CD		-	in			in			in
	X			X			X			X
	. -	X		. -	x‘		. -	x		. -	X*
	r-			o			in			00
	CD	r—		CD	V-		co	co		co	CD
	h-’	co		xr	Ol		co	in		Ol	CM
	CD	t-	CM O co	CD	y		CD	CD	CM	CD
co o cO	q‘	CD	O	CD	CD	O	CD	O CO	O	CD
4—»	0'	z		o	Z		o	z		0
z2	CD		o	CD		LL	05		LL	CD
CM	D	+—»	CM	5	4-*	CM	1		CM	D	; :
X	CJ	ω	X	CJ	ω	X	CJ	ω	X	CJ	7/5
CM	05	>05	CM	CD	>05		CD	•05	o	05	•05
0	O	0	O	O	0	o	O	0	o	o	0
1 X						1			1
7Γ			1			X			4— tn
			n-1	>05 C		χ			ilm<
Φ E	>(ϋ		N CD L_	O co		meti	>05		n-1-	C
1	c o		Φ Q_	c N		1-il	C O		azi	O co
c N CD	co c		Q_ Έ	05 X O		zin-	co c		iper	c N
l— Φ Q_ CL 1	N (0 X O -t		metil-fei	y o N c		il)pipera	N 05 X iF		Ol t c 1	(0 X X“
C ^Φ 1 X	To N C		1 y 1 o	Φ _Q T		o-fem	V N C		rmetil	o N C Φ
o	Φ			y		γί	Φ		o	_Q
Φ	n		O	Er		D	JD		_D	X
E			O£	4—» Φ		Μ- Ι			ÎZ
1 7T			1 2L	E					1 CO
1 y.			1 CD						I
1 CO						CD			1 CD
IO			CD			b-			CO
CM			CM			Ol			Ol

CD T- co x~ CM CM

ιο r- cn co io co

ιό <ΰ σι οο ιό

ο οι m οι οο οο

ο ΙΌ οι

ΙΌ χ— οι

ΙΌ C0 ΟΙ

RO 120845 Β1 >ro

I— ro c φ Ε φ φ ro ν ro c <

	CD
	CD
	5—	00
	v-	’ț—
	-
	z
	. -	z
	E~
	.—	δ
	δ	o
	-	δ
	X
		x'
	E~
	E-	δ
	y—r	ΙΌ
	E~
CM O co	(5	E- O
z	ro
CM	o	4-·
X	o	CD
CM	ro	>Φ
O	O	0

+-. Ε1- <Ω

z‘	T“
		Z
	co
	CO	CD
	δ	ΙΌ
	-	ΙΌ
	X
		x‘
	E~
	E-	ΙΌ
	δ	^r
CM	CD	CO
O	-	CD
O z o	0 •i—» ro	O
o CM	Σ5	44
X	O	ω
σ>	ro	’Φ
0	O	0

Μ

	E-	Μ^-
	o'	(0
		o'
	—
	z
	. -	z
	io
	T^-	x-
	δ	co
	-	ΙΌ
	X
		x~
	00
	co
		co
CM O	co	CD
co z C9	O	O
LL	ro
CM	D
X	O	ω
o CM	ro	’Φ
O	0	0

co τ- ΟΙ

οο ΙΌ

Τ δ' ΙΌ οι' CD

Ο ω >ro Ο

ΙΌ *Ο Ο (Ό ΧΓ ’Γ- (0

z‘
		z
	ΙΌ
	ΙΌ	δ'
	δ	CD_
	-	δ
	X
		x‘
	M
	’T	δ'
	δ	co
	CO	δ
CM O	0'	co O
z.	ro
CM	Ξ)	44
X	O	’ω
	ro	’Φ
o	O	0

CD 00
T-	Γ-
	V-*'
-
z
	z
co
ΙΌ	δ'
δ	Ί
-	δ
X
	χ'
E-
03	δ'
δ	Ε-
CD	δ
-	CD
0
4-i	0
ro
Σ)	4-1
O	’ω
ro	>ro
O	0

π ω Ξ3 CL Ε ο ο φ φ Ε Ό

I

C

Ν

Φ u_ φ

Ο_

CL ι

C Φ ’Φ C Ο

I

CO

I C

Ν Φ X

ΧίΦ

Ε ι ΙΌ

CO ι ^Γ

I CD ο Ν C φ J0

I X ΧΓ ι X χ

Φ I '7 ι

C 'ν φ φ

Q.

Ο_

I

Έ £)

I ο 5 ο ι

I ΧΓ

CD ’Φ

C ο I C0 ι

C

Ν Φ

X JD

Ο Ν C Φ _ο

’Φ

C ο ι CO

I

C

Ν Φ

X jd χίΟ Ν C φ -Ο

I

X χΓ

I

ΟΙ

Ο CO

I

X xt ι

’Φ C ο ι

C0

I

C Ν Φ X ,ο χΓ ο Ν C φ _ο cm co c ’Ν

Φ

1— φ Q. θ_ ι ’Τ CM

I

Ε

ΟΙ

4^ φ Ε

I ΙΌ ι

Xt ι r’φ c ο

CO

I

C

Ν Φ X

ΧΓ ο Ν C φ _Q ι

X Μ

X Μ^-
4—' ω
E
	>ro
X~	c
t	o
c	1 co i
N
Φ	c
1— Φ Q_	N ro X
Q.
	M
Έ
φ	“o
1	N
X	C
O	Φ
Φ	JQ
E

I ΧΓ

I rco

C0 xr co

RO 120845 Β1

Φ
l—
Q_		co						00
O		co			CD			b~
Φ Ό		CM			x—
0	1			1			1
		CM			CM			b-
O		CO			σ>			b-
c		CM			χ—
ZJ
Q_
>ro
k— Φ				CN		σ>			m
c Φ E			V“			CD			CD	o
		T-	X-		b-	00		b-	CO
		··.	•y—		-	b-*			b·’
Φ			z			z			z
Φ			. -	z			z’		. -	z’
ro N			co			00			co
		CD	’M		’cr	IO		00	CM
ro c <			in T	,5,5		b-’ x	,7,2		CD X*	CD (O
		.	X		. -	X		. -	X
			b-			o			o
			b-_	in			b-		IO
			co’	m		m	T~		5—
		CM O	CD	CM		b~	m		b-
		-	<0	CM O CM z	-	b-	co o CM z		b-
		CO z o.	o -4—< ro	o	o •4—· ro	0	o 4-» ro	o’
		CM	Z3	4·^	CM	ZJ		CM	Π
		X	o	ω	X	o	co	X	o	ω
			ro	>ro	CM	ro	>ro		ro	>ro
		6	ω	0	O	O	0	o	ω	0
		1 X			1			X
		1-4			+J Φ			<.....1
		4—»			E
		Ime	>φ		T x~	’φ c		Φ E	>01
—.		1			c			1	c
ZJ			o			co		1	o
		C	co		*1—	c		C	co
ZJ		N	c		Φ Q	N		Ț3	c
Q_ F		Φ Φ	N Φ		Q_ l	ro X		Φ Q_	N Φ
o		o.	X		Ob				X
o		Q_	£		Έ			1	o
Φ		1			,φ	’r-		—
Φ			X—		i	o		C
E		Φ			-dimeti	N		Φ ·+—	“o*
ZJ z		loro-f	N C Φ		Φ JO I		etoxi-	N C Φ _Q
		O			^r			E
					CO			1
		i			5L			1
		b-			b-			1 CD
	'5
ZJ u_	zj
’Φ	Q_	tn			CO			b-
E	E	co			co			co
ZJ	φ
z	X
	Φ

CD			CD			CT)		00
CD			CO			°M·		00
			T—			CM
03			M·			b-		co
CT)			03			Μ^-		co
						CM		r—
							m
	in			CM			CM		co
	CD	m		CD	CD				co	m
	b-‘	b-_		00	CD		x—		00	m
	-	b-		-	03		-			00
	z			z			z		z
	. -	z’		. -	z					z
	in			oo					CD
	00	co		03			CM			π
	co	00		CD	b-		co		b-	o
	-	CD		-	<D					b-
	X			X			X		X
	. -	X		. -	x		. -			X
	b-			V“			b-		b-
	m	CD		m	CT)		CT)		CT)	^z
	χ—	CM			in		CO		τΓ	CD
	b~	T—		b-			b-		b-
<n O CM	O	b- O	CM O CM	o	b- 0	CM O O	0‘	CM O CM	0‘	b- 0‘
z	ro		z	ro		Z	ro	z	ro
CM	ZJ		CM	“5	4_î	CM	ZJ		D	; :
X	O	ω	X	CJ	ω	X	C3	X	o	ω
CM	ro	>ro	CM	ro	>ro	C3 CM	ro		ro	>ro
0	ω	0	O	O	0	O	O	0	O	0
1 X						1
M						X
dr						T		1
•4—» Φ E			•4H-			•4-* Φ		-4H
	>ro			>ro		F	>ro		>ro
	c			c			c	-4—'	c
	o		Φ	o		1	o	Φ	o
c	co		E	co		1	t co	E	co
Ό			XX			C	1	• \|
	c		1	c		N	c	X—	c
Φ	N		1	N		ro	N	1	Ni
Q.	ro		C	ro			ro	C	ro
GL	X o		p	X o		Φ Q.	ox	rid	X o
	’J-		Φ			Ol		φ o.
C			Q.	-		—
	θ'		Q. 1	cT		CM	“o	Q. 1	“θ'
· —	N			N			N	LXZ	N
	C		C	c		Φ	C	o	c
o	Φ		Φ	Φ		Φ	1	fl)
Φ cz	JD			_Q		Φ	_Q	Q_	_Q
					<fc!		1
tz						Φ
M			b-			c		1
1								b*

1						b-
b-
CO			CD			O
CO			CO			-M^-

b- CD

CO CM

RO 120845 Β1

Metode biologice 1

Linii de celule care exprimă izoforme ale receptorului dopamină

O linie care exprimă receptori dopamină D2 umană (forma lungă) s-a procurat de la 3

Oregon Health Sciences University, Portland, Oregon. S-a subclonat cADN al receptorului D2 într-un vector de expresie, pRc/CMV. Plasmizii s-au transfectat prin electroporare în 5 celule CHO K1. S-a izolat un singur transfectant stabil, rezistent la antibioticul G418, și s-a selectat pentru folosire în studiile de legare. Pentru legarea D4, celule CHO K1 sunt 7 transfectate stabil pentru a exprima subtipul receptorului dopamină D4.2 recombinant uman, așa cum s-a descris de către Shih, et al., The expression and funcțional characterization of 9 human dopamine receptor D4.2 in CHO K1 cells, Soc. Neurosci., 1995; 21 (Part 1): 621.

Cultura de celule și pregătirea membranelor celulare 11

Celule CHO K1 care exprimă oricare dintre receptorii D2 și D4.2 umani s-au crescut în baloane de cultură de 162 cm² în mediu F12 (Gibco Laboratories, Gran Island, New York) 13 suplimentat cu 10% ser fetal bovin (FBS, Hyclone, Logan, UT) într-o atmosferă de CO₂ 5% /aer 95% la 37°C. Celulele s-au crescut până la confluență, după care mediul de creștere s-a 15 îndepărtat și s-a înlocuit cu 0,02% tetraacetat de etilendiamină (EDTA) în soluție de fosfat tamponat salin (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) și s-au desprins de la baloane. 17 Celulele s-au centrifugat la aproximativ 1000 x g, timp de 10 min, la 40’C, și apoi s-au resuspendat în tampon TEM (25 mM Tris-HCL, pH 7,4, 5 mM EDTA și 6 mM MgCI₂) pentru 19 D2 sau D4.2 tampon (50 mM Tris-HCI, pH 7,4, 5 mM EDTA, 1,5 mM CaCI₂, 5 mM KCl și 120 mM NaCI) și s-au omogenizat. Membranele s-au peletat prin centrifugare la 20.000 x g la 21 40°C, timp de 20 min. Apoi peletele s-au resuspendat în tampon corespunzător la 1 ml/balon și s-au depozitat la -70°C până când s-au folosit în analiza de legare receptor. 23

Analize legare receptor: receptori D2, D4.2 dopamină

Un preparat membrană celulară (400 pl) s-a incubat în triplicat cu 50 pl [³H]spiperonă 25 (0,2 nM pentru D2, 0,2 nM pentru D4.2), 50 pl tampon sau medicamente competitive unde a fost corespunzător pentru a da un volum final de 0,5 ml. După 60 min de incubare la 25°C, 27 incubările s-au terminat prin filtrare rapidă prin filtre Whatmann GF/B din fibră de sticlă (îmbibate timp de 1 h în 0,5% polietilenimină) pe un recoltor de celule, cu 3 spălări a 1 ml 29 tampon rece-gheață. Discurile de filtrare individuale, conținând ligandul legat, s-au plasat în fiole de numărare cu 4 ml fluid de scintilație (Ready Gel, Beckman Instrument Inc., Fullerton, 31 California) și apoi s-au numărat într-un numărător de scintilații în lichid Beckman LS-6800, la o eficiență de 45%. Legarea nespecifică s-a definit în prezență de 1 mM haloperidol. 33

Calcularea datelor

Datele de legare și competiție s-au analizat, folosind un program ligand curba 35 iterativă, neliniară, a celor mai mici pătrate. în experimentele de competiție, valorile aparente

K, s-au calculat de la valorile IC₅₀ prin metoda lui Cheng și Prusoff, Relationship between the 37 inhibition constant (K,) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC₅₀) of an enzymatic reaction, Biochem. Pharmacol., 1973; 22: 3099 - 3108. Compușii 39 experimentali s-au obținut ca soluții stoc în sulfoxid de dimetil (DMSO). Concentrația finală de 0,1% DMSO, folosită în amestecul de incubare, nu a avut nici un efect asupra legării 41 specifice. Fiecare observație s-a realizat în triplicat. Pentru a fi posibile aceste calcule, valorile K, s-au măsurat pentru interacțiunea a diferiților liganzi cu receptorul, acestea fiind: 43 legarea [³H] spiperonei, D2 uman, 0,116 + 0,01 și D4.2 uman, 0,093 + 0,005 nM (n = 3).

Rezultatele testului sunt prezentate mai jos. 45

RO 120845 Β1

Numărul exemplului	D2 (Ki, nM)	D4 (Ki, nM)	Raport D^D.,
1	493	4,36	113,1
3		1665
4	>5882	23,56	249,7
5	2341	5,18	451,9
8	2196	18,3	120
12	2983	10,66	279,8
13	129	6,09	21,2
14	346	6,94	49,9
15	>5882	7,17	820,4
16	52,50	2,84	18,5
17	572	1,81	316
18		125,88
19		33,30
20	>5882	10,77	546,1
21	4325	17,83	242,6
22	3887	15,41	252,2
23	2616	19,01	137,6
24	435	6,06	71,8
25	5592	12,34	453,2
26	127	8,84	14,4
27	2616	15,61	167,6
28	3582	15,66	228,7
29	1434	12,12	118,3
30	72	13,03	5,5
31		173
32	>5882,4	62,47	94,2
33	1753	1,66	1056
34	5882,40	5,0	1176,5
35	620	4,68	132,5
36	610	2,61	233,7
37	698	3,87	180,4

RO 120845 Β1

Tabel (continuare)

Numărul exemplului	D2 (Ki, nM)	D4 (Ki, nM)	Raport D₂/D₄
38	1126	6,70	168,1
39	68,98	7,58	9,1
40	673,92	13,85	48,7
41	287,31	2,60	110,5

Revendicări

Claims

Revendicări

1. Compus care are formula I sau II: în care R¹ și R² sunt independent hidrogen sau C, - C₆ alchil;

X este N sau CH; și

R³ este fenil, naftil, heteroaril, fenil substituit, naftil substituit sau heteroaril substituit, în care fiecare substituent este selectat independent de la halogen, C, - C₆ alcoxi, C, - C₆ alchil, -CN, -CF₃ sau sulfonamido și săruri acceptabile farmaceutic, esteri, amide și promedicamente ale acestora.
2. Compus conform revendicării 1, în care gruparea este atașată la gruparea benzoxazinonă, la poziția 6 sau 7.
3. Compus conform revendicării 1, în care R¹ și R² sunt hidrogen.
4. Compus conform revendicării 1, în care R³ este fenil, metiltolil, tolil sau sulfonamido.
5. Compus conform revendicării 1, în care X este N.
6. Compus care are formula III:

în care X este N sau CH; R¹ este hidrogen sau metil; și R² este fenil sau fenil substituit, în care fiecare substituent este independent selectat de la C, - C₆ alchil sau sulfonamido și săruri acceptabile farmaceutic, esteri, amide și promedicamente ale acestora.

Ί

RO 120845 Β1
7. Compus conform revendicării 6, în care gruparea este atașată la gruparea benzoxazinonă, la poziția 6 sau 7.
8. Compus conform revendicării 6, în care R¹ și R² sunt hidrogen.
9. Compus conform revendicării 6, în care R² este fenil, metiltolil, tolil sau sulfonamido.
10. Compus conform revendicării 1, în care compusul este: 4-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-benzensulfonamidă;

6-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-(4-p-tolil-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6- [4-fenil-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7- (4-p-tolil-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7-(4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-[4 -(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-(4-p-tolil-piperid in-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; 6-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; 6-(4-benzotiazol-2-il-piperazin-1 -ilmetil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-[4-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; 6-(4-naftalen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-[4- (3-cloro-fenil) -piperazin-1-ilmetil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

2-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-benzonitril;

6-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; sau 6-[4-(2-cloro-4-metil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă.
11. Compus conform revendicării 1, în care compusul este: 6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-(4-(3,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6 - [4- (2-cloro-fenil) -piperazin-1-ilmetil) - 4 H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6- [4-(4-cloro-fenil) -piperazin-1-ilmetil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7- [4-(5-metil-piridin-2-IL-2)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-ilmetil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7-(4-(3,4-dimetil-fenil)-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

6- [4-(4-metoxi-fenil) -piperidin-1-ilmetil) - 4 H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7- [4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; 7-[4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;

7-[4-naftalen-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; și 7-[4-p-tolil-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă.

RO 120845 Β1
12. Metodă de tratare a psihozei, metoda cuprinzând administrarea, la un pacient 1 care are nevoie de aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus conform revendicării 1.3
13. Utilizare a unui compus conform revendicării 6, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul psihozei.5
14. Utilizare a unui compus conform revendicării 1, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul schizofreniei.7
15. Utilizare a unui compus conform revendicării 6, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul schizofreniei.9
16. Compoziție acceptabilă farmaceutic, care cuprinde un compus conform revendicării 1.11
17. Compoziție acceptabilă farmaceutic, care cuprinde un compus conform revendicării 6.13