CN109438319B - 一种检测亮氨酸氨肽酶的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物化工领域，具体涉及一种检测亮氨酸氨肽酶（LAP）的近红外荧光分子探针NF‑O‑Leu的制备方法和应用。所述化合物NF‑O‑Leu结构通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6均为引入的取代基，可用于调节荧光探针电子效应使其荧光发生变化。本发明所述近红外荧光分子探针NF‑O‑Leu利用近红外荧光染料NF‑OH与LAP识别基团（亮氨酸残基）通过对氨基苯甲醇（PABA）桥连在一起，合成目标近红外荧光分子探针：NF‑O‑Leu，用于体外和体内特异性监测LAP活性，并成功实现了对活细胞中痕量的LAP进行跟踪检测。

Description

一种检测亮氨酸氨肽酶的化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物化工领域，涉及构建一种用于检测细胞内亮氨酸氨肽酶（LAP）的近红外荧光分子探针，具体涉及一种检测亮氨酸氨肽酶（LAP）的近红外荧光分子探针及其制备方法和生物应用。
背景技术
亮氨酸氨肽酶（LAP），作为催化蛋白质或肽的N-末端亮氨酸残基水解的重要外肽酶之一，它具有非常重要的作用，并影响生物体各种生理和病理过程。人体组织中LAP的含量异常，常与多种疾病相关，例如上皮性卵巢癌和乳腺癌等，使得LAP成为重要的癌症相关生物标志物。因此，开发一种有效监测生物系统中LAP的方法，将为相关疾病的早期诊断和后期指导治疗提供重要参考。
目前，科研工作者已经开发了几种用于检测样品中LAP的方法。其中，能够对生命系统中LAP进行实时分析的方法并不多，荧光探针以其优异的时空分辨率，高灵敏度和良好的选择性而受到广泛关注。迄今为止，已经有部分荧光探针成功实现了对活体样品中LAP的监测。然而，它们中的许多探针分子存在水溶性差，发射波长短和缺乏稳定性等缺陷。因此，开发一种能够克服上述缺点的新型荧光探针显得尤为必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于检测亮氨酸氨肽酶（LAP）的化合物及其制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
本发明由近红外荧光染料NF-OH和LAP识别基团（亮氨酸残基）通过对氨基苯甲醇（PABA）桥连在一起，合成近红外荧光分子探针NF-O-Leu，用于体外和体内特异性监测LAP，并成功用于对活细胞中痕量的LAP进行跟踪检测。
所述近红外荧光分子探针和化合物NF-O-Leu，其结构通式如下：
Figure 916668DEST_PATH_IMAGE001
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6均为引入的取代基，可用于调节荧光探针电子效应使其荧光发生变化。
所述化合物NF-OH和Fmoc-Leu-Br，具有如下结构：
Figure 364967DEST_PATH_IMAGE002
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6均为引入的取代基，可用于调节荧光探针电子效应使其荧光发生变化。
优先地，所述R1为吗啡啉基团，R2=R3=R4=R5=R6均为氢。
根据本发明所述检测亮氨酸氨肽酶（LAP）的荧光探针具有发射波长较长（＞600nm）和水溶性较好的特点。
根据本发明所述检测亮氨酸氨肽酶（LAP）的荧光探针，所述化合物荧光团为NF-OH，识别基团为亮氨酸残基，并由对氨基苯甲醇（PABA）桥连在一起。
根据本发明所述检测亮氨酸氨肽酶（LAP）的荧光探针，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6均为引入的取代基，调节R基团可使荧光探针在检测LAP时荧光发射波长发生变化。
本发明提供一种近红外荧光分子探针的制备方法，该方法包括下述步骤：
（1）Fmoc-保护的亮氨酸与对氨基苯甲醇（PABA）相连，并进一步溴化得到Fmoc-Leu-Br。
（2）Fmoc-Leu-Br与近红外荧光染料NF-OH反应，得到近红外荧光分子探针NF-O-Leu；
上述化合物具体结构式如下：
Figure 816808DEST_PATH_IMAGE003
Figure 743176DEST_PATH_IMAGE001
所述检测LAP的近红外荧光分子探针的制备方法与合成路线如下：
Figure 216270DEST_PATH_IMAGE004
本发明独创性是基于近红外荧光染料NF-OH，并通过对氨基苯甲醇（PABA）将其与识别基团（亮氨酸残基）桥连在一起，在NF-O-Leu于LAP相互作用时，LAP选择性的剪切亮氨酸与PABA之间的酰胺键，裸露的胺基会进一步发生分子内的自消除，释放出近红外荧光团NF-OH，从而实现荧光增强，达到检测LAP的目的。所得荧光探针NF-O-Leu具有生物兼容性好、检测灵明度高、抗干扰能力强等特点。
本发明还提供一种检测亮氨酸氨肽酶（LAP）的化合物，其特征在于，所述化合物NF-O-Leu，其结构通式如下：
Figure 976416DEST_PATH_IMAGE001
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6均为引入的取代基，可用于调节荧光探针电子效应使其荧光发生变化。
本发明还提供一种检测亮氨酸氨肽酶（LAP）的化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：
（1）Fmoc-保护的亮氨酸与对氨基苯甲醇（PABA）相连，并进一步溴化得到Fmoc-Leu-Br。
（2）Fmoc-Leu-Br与近红外荧光染料NF-OH反应，得到近红外荧光分子探针NF-O-Leu。
本发明进一步提供一种检测LAP的近红外荧光分子探针在检测细胞内LAP的应用。
本发明进一步提供一种检测LAP的化合物在检测细胞内LAP的应用。
本发明提供的检测LAP的近红外荧光分子探针和化合物的详细制备方法：
根据所述用于检测LAP的小分子化合物NF-O-Leu，优选R1为吗啡啉，R2、R3、R4、R5、R6为氢，为例进行说明。
合成步骤如下：
以NF-OH为原料经过亲核取代反应制得NF-O-Leu。
Figure 774607DEST_PATH_IMAGE005
将化合物NF-OH（32.0 mg，0.077 mmol），Fmoc-Leu-Br（160.2 mg，0.308 mmol），KHCO3（20.6 mg，0.15 mmol），18-冠-6（40.4 mg，0.15 mmol）和KI（85.2 mg，0.385 mmol）在10.0 mL丙酮中混合，反应体系在40 ℃和氮气保护下搅拌反应10小时。去除溶剂后，将残余物加入到含5％哌啶（体积比）的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并在室温下继续搅拌4-6小时。然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析，得到产物：NF-O-Leu。
术语：
Absorbance为吸收值。
FL intensity为荧光强度。
有益技术效果：
本发明提供一种能够在近红外区对亮氨酸氨肽酶（LAP）进行跟踪监测的荧光探针，该探针克服了相关技术中存在的一些缺陷，如该类荧光探针存在的水溶性较差、荧光发射波长较短、稳定性差等缺陷。在本发明中，通过利用近红外荧光染料NF-OH和LAP识别基团（亮氨酸残基）经对氨基苯甲醇（PABA）桥连在一起，合成了近红外荧光分子探针NF-O-Leu,从而解决了该类荧光探针分子存在的上述缺陷；该荧光探针对亮氨酸氨肽酶（LAP）具有很好的选择性，表现出抗干扰能力强，灵敏度高等特点。同时，本发明所述的近红外荧光探针可以应用于对细胞内LAP的实时跟踪监测。
本发明提供一种检测亮氨酸氨肽酶（LAP）的化合物NF-O-Leu，可用于检测细胞内亮氨酸氨肽酶，化合物NF-O-Leu选择性较好，抗干扰能力更强，具有更高的灵敏性。
附图说明
图1 (A)是荧光探针NF-O-Leu在PBS 缓冲溶液（pH=7.4）中与LAP反应前后的紫外吸收光谱图，图1 (B)为NF-O-Leu在PBS 缓冲溶液（pH=7.4）中与LAP反应前后的荧光发射光谱图;
图2 为荧光探针NF-O-Leu表现出的高选择性测试图，其中a.空白组；b. Mg2+；c.Ca2+；d. Zn2+；e. NaHS；f. GSH；g. Cys；h. 葡萄糖；i. 抑肽酶；j. 纤维素酶；k. 胰蛋白酶；l. 脂肪酶；m. α-淀粉酶；n. α-糜蛋白酶；o. 弹性蛋白酶；p. GGT；q. 硫酸酯酶；r.LAP。
图3 为荧光探针NF-O-Leu对HeLa细胞内LAP的检测效果图。检测细胞均用不同浓度顺铂刺激内源产生LAP。
图4a- 图 4c 化合物NF-O-Leu的表征图谱，氘代试剂为d 6-CD3OD。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例：近红外荧光分子探针NF-O-Leu的制备方法。
将化合物NF-OH（32.0 mg，0.077 mmol），Fmoc-Leu-Br（160.2 mg，0.308 mmol），KHCO3（20.6 mg，0.15 mmol），18-冠-6（40.4 mg，0.15 mmol）和KI（85.2 mg，0.385 mmol）在10.0 mL丙酮中混合，反应体系在40 ℃和氮气保护下搅拌反应10小时。去除溶剂后，将残余物加入到含5％哌啶（体积比）的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并在室温下继续搅拌4-6小时。然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析，得到产物：NF-O-Leu。
化合物NF-O-Leu的氢谱（如图4a），氘代试剂为d 6-CD3OD。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.04-8.01 (m, 1H), δ 7.77-7.75 (d, 1H), δ7.44-7.43 (d, 1H), δ 7.39-7.35 (m, 1H), δ 7.18-7.15 (d, 2H), δ 6.87-6.84 (d,1H), δ 6.81 (s, 1H), δ 6.60-5.97 (d, 1H), δ 3.95-3.91 (m, 3H), δ 3.53 (s,3H), δ 2.89-2.86 (m, 3H), δ 2.78-2.74 (m, 3H), δ 1.95-1.88 (m, 3H), δ 1.68(s, 6H), δ 1.42-1.31 (m, 9H), δ 0.99-0.94 (m, 5H);
化合物NF-O-Leu的碳谱（如图4b），氘代试剂为d 6-CD3OD。
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 170.96, 166.91, 163.09, 146.25, 143.32,142.69, 140.04, 128.67, 128.13, 123.24, 121.65, 120.27, 114.86, 114.45,109.04, 50.26, 38.15, 29.36, 29.03, 28.64, 27.47, 24.22, 21.93, 12.88;
化合物NF-O-Leu的高分辨质谱（如图4c）
HRMS (ESI) m/z =633.4168 [M]+。
效果例：
参考图1：在生理条件下（PBS缓冲液，10 mM，pH = 7.4，37℃），测试NF-O-Leu对LAP的光学响应。由图1（A）：NF-O-Leu（10 μM）在 405 nm处产生主要吸收带。在与LAP（0.15 U•mL-1）孵育后，405 nm处的原始吸收带逐渐减少，并且在 535 nm处观察到伴随的红移新吸收峰出现。同时，反应体系颜色由浅红色变为红色。此外，由图1（B）：NF-O-Leu在 530 nm光激发下在 607 nm处显示出相对弱的荧光（Φ= 0.010）。在于LAP（0.15 U•mL-1）孵育后，在625 nm处观察到显着的荧光增强信号，并且荧光强度在约30分钟达到顶点。
参考图2：是近红外荧光探针NF-O-Leu在PBS缓冲溶液（pH=7.4)中的干扰测试图。由图可以看出NF-O-Leu对LAP具有很好的选择性。
参考图3：是近红外荧光探针NF-O-Leu在HeLa细胞中与LAP的成像效果图。图中HeLa细胞用不同浓度顺铂刺激内源产生LAP，并通过探针NF-O-Leu捕捉细胞内产生的LAP进行光学成像。
本发明提供一种近红外区检测亮氨酸氨肽酶（LAP）的荧光探针NF-O-Leu可用于检测细胞内LAP，该探针克服了相关技术中存在的一些缺陷，如该类荧光探针存在的发射光波长较短等问题。在本发明中，通过利用近红外荧光染料NF-OH和LAP识别基团（亮氨酸残基）经对氨基苯甲醇（PABA）桥连在一起，合成了近红外荧光分子探针NF-O-Leu。在NF-O-Leu于LAP相互作用时，LAP选择性的剪切亮氨酸与PABA之间的酰胺键，裸露的胺基会进一步发生分子内的自消除，释放出近红外荧光团NF-OH，从而实现荧光增强，达到检测LAP的目的。该探针具有稳定性好，发射波长较长，选择性好，灵敏度高等特点。同时，本发明所述的近红外荧光探针可以应用于对细胞内LAP的实时跟踪监测。
本发明提供一种在近红外区检测亮氨酸氨肽酶（LAP）的的化合物NF-O-Leu，可用于在近红外区检测细胞内LAP，化合物NF-O-Leu对LAP选择性好，抗干扰能力强，具有高的灵敏性。
以上显示描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的主要用途。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (4)

1.一种化合物，其结构通式如下：
Figure 165798DEST_PATH_IMAGE001
其中R1为吗啡啉基团、R2=R3=R4=R5=R6均为氢。
2.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：
（1）Fmoc-保护的亮氨酸与对氨基苯甲醇相连，并进一步溴化得到Fmoc-Leu-Br；
（2）Fmoc-Leu-Br与NF-OH反应，得到化合物NF-O-Leu；
上述化合物具体结构式如下：
Figure 20622DEST_PATH_IMAGE002
Figure 941305DEST_PATH_IMAGE003
其中R1为吗啡啉基团，R2=R3=R4=R5=R6均为氢。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：将32.0 mg 的NF-OH，160.2 mg 的Fmoc- Leu-Br，20.6 mg 的KHCO3，40.4 mg 的18-冠-6和85.2 mg的 KI在 10.0 mL丙酮中混合，反应体系在40 ℃和氮气保护下搅拌反应10小时；去除溶剂后，将残余物加入到含体积比为5％的哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并在室温下继续搅拌4-6小时；然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析，得到产物：NF-O-Leu。
4.一种权利要求1所述的化合物在制备用于检测亮氨酸氨肽酶的荧光探针中的应用。
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A turn-on fluorescence probe based on aggregation-induced emission for leucine amino peptidase in living cells and tumor tissue;Shuailing Huang,et al.;《Analytica Chimica Acta》;20180512;第1031卷;第169-177页 *
Shuailing Huang,et al..A turn-on fluorescence probe based on aggregation-induced emission for leucine amino peptidase in living cells and tumor tissue.《Analytica Chimica Acta》.2018,第1031卷第169-177页. *
Single near-infrared fluorescent probe with highand low-sensitivity sites for sensing different concentration ranges of biological thiols with distinct modes of fluorescence signals;Hua Chen,et al.;《Chemical Science》;20151124;第7卷;第1896-1903页 *

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CN109438319A (zh) 2019-03-08

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