CN109438319A - 一种检测亮氨酸氨肽酶的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物化工领域,具体涉及一种检测亮氨酸氨肽酶(LAP)的近红外荧光分子探针NF‑O‑Leu的制备方法和应用。所述化合物NF‑O‑Leu结构通式如下:其中R1、R2、R3、R4、R5、R6均为引入的取代基,可用于调节荧光探针电子效应使其荧光发生变化。本发明所述近红外荧光分子探针NF‑O‑Leu利用近红外荧光染料NF‑OH与LAP识别基团(亮氨酸残基)通过对氨基苯甲醇(PABA)桥连在一起,合成目标近红外荧光分子探针:NF‑O‑Leu,用于体外和体内特异性监测LAP活性,并成功实现了对活细胞中痕量的LAP进行跟踪检测。
Description
技术领域
本发明属于生物化工领域,涉及构建一种用于检测细胞内亮氨酸氨肽酶(LAP)的近红外荧光分子探针,具体涉及一种检测亮氨酸氨肽酶(LAP)的近红外荧光分子探针及其制备方法和生物应用。
背景技术
亮氨酸氨肽酶(LAP),作为催化蛋白质或肽的N-末端亮氨酸残基水解的重要外肽酶之一,它具有非常重要的作用,并影响生物体各种生理和病理过程。 人体组织中LAP的含量异常,常与多种疾病相关,例如上皮性卵巢癌和乳腺癌等,使得LAP成为重要的癌症相关生物标志物。因此,开发一种有效监测生物系统中LAP的方法,将为相关疾病的早期诊断和后期指导治疗提供重要参考。
目前,科研工作者已经开发了几种用于检测样品中LAP的方法。其中,能够对生命系统中LAP进行实时分析的方法并不多,荧光探针以其优异的时空分辨率,高灵敏度和良好的选择性而受到广泛关注。迄今为止,已经有部分荧光探针成功实现了对活体样品中LAP的监测。然而,它们中的许多探针分子存在水溶性差,发射波长短和缺乏稳定性等缺陷。因此,开发一种能够克服上述缺点的新型荧光探针显得尤为必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于检测亮氨酸氨肽酶(LAP)的化合物及其制备方法和应用。
本发明的技术方案如下:
本发明由近红外荧光染料NF-OH和LAP识别基团(亮氨酸残基)通过对氨基苯甲醇(PABA)桥连在一起,合成近红外荧光分子探针NF-O-Leu,用于体外和体内特异性监测LAP,并成功用于对活细胞中痕量的LAP进行跟踪检测。
所述近红外荧光分子探针和化合物NF-O-Leu,其结构通式如下:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6均为引入的取代基,可用于调节荧光探针电子效应使其荧光发生变化。
所述化合物NF-OH和Fmoc-Leu-Br,具有如下结构:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6均为引入的取代基,可用于调节荧光探针电子效应使其荧光发生变化。
优先地,所述R1为吗啡啉基团,R2=R3=R4=R5=R6均为氢。
根据本发明所述检测亮氨酸氨肽酶(LAP)的荧光探针具有发射波长较长(>600nm)和水溶性较好的特点。
根据本发明所述检测亮氨酸氨肽酶(LAP)的荧光探针,所述化合物荧光团为NF-OH,识别基团为亮氨酸残基,并由对氨基苯甲醇(PABA)桥连在一起。
根据本发明所述检测亮氨酸氨肽酶(LAP)的荧光探针,所述R1、R2、R3、R4、R5、R6均为引入的取代基,调节R基团可使荧光探针在检测LAP时荧光发射波长发生变化。
本发明提供一种近红外荧光分子探针的制备方法,该方法包括下述步骤:
(1)Fmoc-保护的亮氨酸与对氨基苯甲醇(PABA)相连,并进一步溴化得到Fmoc-Leu-Br。
(2)Fmoc-Leu-Br与近红外荧光染料NF-OH反应,得到近红外荧光分子探针NF-O-Leu;
上述化合物具体结构式如下:
所述检测LAP的近红外荧光分子探针的制备方法与合成路线如下:
本发明独创性是基于近红外荧光染料NF-OH,并通过对氨基苯甲醇(PABA)将其与识别基团(亮氨酸残基)桥连在一起,在NF-O-Leu于LAP相互作用时,LAP选择性的剪切亮氨酸与PABA之间的酰胺键,裸露的胺基会进一步发生分子内的自消除,释放出近红外荧光团NF-OH,从而实现荧光增强,达到检测LAP的目的。所得荧光探针NF-O-Leu具有生物兼容性好、检测灵明度高、抗干扰能力强等特点。
本发明还提供一种检测亮氨酸氨肽酶(LAP)的化合物,其特征在于,所述化合物NF-O-Leu,其结构通式如下:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6均为引入的取代基,可用于调节荧光探针电子效应使其荧光发生变化。
本发明还提供一种检测亮氨酸氨肽酶(LAP)的化合物的制备方法,该方法包括下述步骤:
(1)Fmoc-保护的亮氨酸与对氨基苯甲醇(PABA)相连,并进一步溴化得到Fmoc-Leu-Br。
(2)Fmoc-Leu-Br与近红外荧光染料NF-OH反应,得到近红外荧光分子探针NF-O-Leu。
本发明进一步提供一种检测LAP的近红外荧光分子探针在检测细胞内LAP的应用。
本发明进一步提供一种检测LAP的化合物在检测细胞内LAP的应用。
本发明提供的检测LAP的近红外荧光分子探针和化合物的详细制备方法:
根据所述用于检测LAP的小分子化合物NF-O-Leu,优选R1为吗啡啉,R2、R3、R4、R5 、R6为氢,为例进行说明。
合成步骤如下:
以NF-OH为原料经过亲核取代反应制得NF-O-Leu。
将化合物NF-OH(32.0 mg,0.077 mmol),Fmoc-Leu-Br(160.2 mg,0.308 mmol),KHCO3(20.6 mg,0.15 mmol),18-冠-6(40.4 mg,0.15 mmol)和KI(85.2 mg,0.385 mmol)在10.0 mL丙酮中混合,反应体系在40 ℃和氮气保护下搅拌反应10小时。去除溶剂后,将残余物加入到含5%哌啶(体积比)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中,并在室温下继续搅拌4-6小时。然后用二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,柱层析,得到产物:NF-O-Leu。
术语:
Absorbance为吸收值。
FL intensity为荧光强度。
有益技术效果:
本发明提供一种能够在近红外区对亮氨酸氨肽酶(LAP)进行跟踪监测的荧光探针,该探针克服了相关技术中存在的一些缺陷,如该类荧光探针存在的水溶性较差、荧光发射波长较短、稳定性差等缺陷。在本发明中,通过利用近红外荧光染料NF-OH和LAP识别基团(亮氨酸残基)经对氨基苯甲醇(PABA)桥连在一起,合成了近红外荧光分子探针NF-O-Leu, 从而解决了该类荧光探针分子存在的上述缺陷;该荧光探针对亮氨酸氨肽酶(LAP)具有很好的选择性,表现出抗干扰能力强,灵敏度高等特点。同时,本发明所述的近红外荧光探针可以应用于对细胞内LAP的实时跟踪监测。
本发明提供一种检测亮氨酸氨肽酶(LAP)的化合物NF-O-Leu,可用于检测细胞内亮氨酸氨肽酶,化合物NF-O-Leu选择性较好,抗干扰能力更强,具有更高的灵敏性。
附图说明
图1 (A)是荧光探针NF-O-Leu在PBS 缓冲溶液(pH=7.4)中与LAP反应前后的紫外吸收光谱图,图(B)为NF-O-Leu在PBS 缓冲溶液(pH=7.4)中与LAP反应前后的荧光发射光谱图;
图2 为荧光探针NF-O-Leu表现出的高选择性测试图,其中a.空白组;b. Mg2+;c. Ca2+;d. Zn2+;e. NaHS;f. GSH;g. Cys;h. 葡萄糖;i. 抑肽酶;j. 纤维素酶;k. 胰蛋白酶;l.脂肪酶;m. α-淀粉酶;n. α-糜蛋白酶;o. 弹性蛋白酶;p. GGT;q. 硫酸酯酶;r. LAP。
图3 为荧光探针NF-O-Leu对HeLa细胞内LAP的检测效果图。检测细胞均用不同浓度顺铂刺激内源产生LAP。
图4 化合物NF-O-Leu的表征图谱,氘代试剂为d 6-CD3OD。
具体实施方式
为了更好地理解本发明,下面结合实施例进一步阐明本发明的内容,但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例:近红外荧光分子探针NF-O-Leu的制备方法。
将化合物NF-OH(32.0 mg,0.077 mmol),Fmoc-Leu-Br(160.2 mg,0.308 mmol),KHCO3(20.6 mg,0.15 mmol),18-冠-6(40.4 mg,0.15 mmol)和KI(85.2 mg,0.385 mmol)在10.0 mL丙酮中混合,反应体系在40 ℃和氮气保护下搅拌反应10小时。去除溶剂后,将残余物加入到含5%哌啶(体积比)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中,并在室温下继续搅拌4-6小时。然后用二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,柱层析,得到产物:NF-O-Leu。
化合物NF-O-Leu的氢谱(如图4a),氘代试剂为d 6-CD3OD。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.04-8.01 (m, 1H), δ 7.77-7.75 (d, 1H), δ7.44-7.43 (d, 1H), δ 7.39-7.35 (m, 1H), δ 7.18-7.15 (d, 2H), δ 6.87-6.84 (d,1H), δ 6.81 (s, 1H), δ 6.60-5.97 (d, 1H), δ 3.95-3.91 (m, 3H), δ 3.53 (s,3H), δ 2.89-2.86 (m, 3H), δ 2.78-2.74 (m, 3H), δ 1.95-1.88 (m, 3H), δ 1.68(s, 6H), δ 1.42-1.31 (m, 9H), δ 0.99-0.94 (m, 5H);
化合物NF-O-Leu的碳谱(如图4b),氘代试剂为d 6-CD3OD。
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 170.96, 166.91, 163.09, 146.25, 143.32,142.69, 140.04, 128.67, 128.13, 123.24, 121.65, 120.27, 114.86, 114.45,109.04, 50.26, 38.15, 29.36, 29.03, 28.64, 27.47, 24.22, 21.93, 12.88;
化合物NF-O-Leu的高分辨质谱(如图4c)
HRMS (ESI) m/z =633.4168 [M]+。
效果例:
参考图1:在生理条件下(PBS缓冲液,10 mM,pH = 7.4,37℃),测试NF-O-Leu对LAP的光学响应。由图1(A):NF-O-Leu(10 μM)在 405 nm处产生主要吸收带。在与LAP(0.15 U•mL-1)孵育后,405 nm处的原始吸收带逐渐减少,并且在 535 nm处观察到伴随的红移新吸收峰出现。同时,反应体系颜色由浅红色变为红色。此外,由图1(B):NF-O-Leu在 530 nm光激发下在 607 nm处显示出相对弱的荧光(Φ= 0.010)。在于LAP(0.15 U•mL-1)孵育后,在 625 nm处观察到显着的荧光增强信号,并且荧光强度在约30分钟达到顶点。
参考图2:是近红外荧光探针NF-O-Leu在PBS缓冲溶液(pH=7.4)中的干扰测试图。由图可以看出NF-O-Leu对LAP具有很好的选择性。
参考图3:是近红外荧光探针NF-O-Leu在HeLa细胞中与LAP的成像效果图。图中HeLa细胞用不同浓度顺铂刺激内源产生LAP,并通过探针NF-O-Leu捕捉细胞内产生的LAP进行光学成像。
本发明提供一种近红外区检测亮氨酸氨肽酶(LAP)的荧光探针NF-O-Leu可用于检测细胞内LAP,该探针克服了相关技术中存在的一些缺陷,如该类荧光探针存在的发射光波长较短等问题。在本发明中,通过利用近红外荧光染料NF-OH和LAP识别基团(亮氨酸残基)经对氨基苯甲醇(PABA)桥连在一起,合成了近红外荧光分子探针NF-O-Leu。在NF-O-Leu于LAP相互作用时,LAP选择性的剪切亮氨酸与PABA之间的酰胺键,裸露的胺基会进一步发生分子内的自消除,释放出近红外荧光团NF-OH,从而实现荧光增强,达到检测LAP的目的。该探针具有稳定性好,发射波长较长,选择性好,灵敏度高等特点。同时,本发明所述的近红外荧光探针可以应用于对细胞内LAP的实时跟踪监测。
本发明提供一种在近红外区检测亮氨酸氨肽酶(LAP)的的化合物NF-O-Leu,可用于在近红外区检测细胞内LAP,化合物NF-O-Leu对LAP选择性好,抗干扰能力强,具有高的灵敏性。
以上显示描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的主要用途。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (8)
1.一种化合物,其结构通式如下:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6均为引入的取代基,可用于调节荧光探针电子效应使其荧光发生变化;
化合物NF-O-Leu可作为在近红外区检测LAP的荧光分子探针,该化合物由近红外荧光染料NF-OH与LAP识别基团通过对氨基苯甲醇桥连在一起构成。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述荧光探针识别基团为亮氨酸残基结构,并通过对氨基苯甲醇充当桥连基团与近红外荧光染料母体NF-OH相连。
3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:所述R1为吗啡啉基团,R2=R3=R4=R5=R6均为氢。
4.一种权利要求1或2或3所述的化合物的制备方法,该方法包括下述步骤:
(1)Fmoc-保护的亮氨酸与对氨基苯甲醇相连,并进一步溴化得到Fmoc-Leu-Br;
(2)Fmoc-Leu-Br与NF-OH反应,得到化合物NF-O-Leu;
上述化合物具体结构式如下:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6均为引入的取代基,可用于调节荧光探针电子效应使其荧光发生变化。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述R1为吗啡啉基团,R2=R3=R4=R5=R6均为氢。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法,其特征在于合成方法:将化合物NF-OH(32.0mg,0.077 mmol),Fmoc-Leu-Br(160.2 mg,0.308 mmol),KHCO3(20.6 mg,0.15 mmol),18-冠-6(40.4 mg,0.15 mmol)和KI(85.2 mg,0.385 mmol)在 10.0 mL丙酮中混合,反应体系在40 ℃和氮气保护下搅拌反应10小时;去除溶剂后,将残余物加入到含体积比5%哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中,并在室温下继续搅拌4-6小时;然后用二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,柱层析,得到产物:NF-O-Leu。
7.一种权利要求1或2或3所述的化合物在制备用于检测亮氨酸氨肽酶的荧光探针中的应用。
8.一种权利要求1或2或3所述的化合物在检测细胞内亮氨酸氨肽酶的应用。
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