ES2552016T3 - Compuestos para el tratamiento y profilaxis de la enfermedad del virus sincicial respiratorio - Google Patents

Compuestos para el tratamiento y profilaxis de la enfermedad del virus sincicial respiratorio Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** en la que: R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi, morfolinilo o 4-(alquil C0-6)piperazin-1-ilo; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)aminocarbonilo, di(alquil C1-6)-aminocarbonilo, (alquil C1-6)sulfonilo, fenoxi o hidroxi(CH2)2-6-O-; R8 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-6; R9 es hidrógeno, alquilo C1-6 u >=O; R10 es hidrógeno u >=O, con la condición de que R9 y R10 no sean >=O simultáneamente; A es nitrógeno o -C-R11, dicho R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, alcoxi C1-6, trifluormetilo, trifluormetoxi, piridiniloxi, (alcoxi C1-6)(CH2)1-6-O-, difluormetoxi, ciano, nitro, amino, vinilo, acetilenilo, aminocarboni lo, hidroxi(CH2)2-6-O-, (alquil C1-6)sulfinilo, (alquil C1-6)sulfonilo, hidroxi(CH2)1-6, alquilo C1-6 deuterado, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, hidroxi, difluormetilo, -CH(hidroxi)alquilo C1-6 o (alquil C1-6)-sulfanilo; X es -CH2-, -O-, -NH-, -CF2-, -C(alquil C1-6)(OH)-, -S-, -C(>=O)-, -C(>=NO-alquilo C0-6)-, -S(>=O)-, -S(O2)- o -S(>=O)- (NH)-; Y es -CH- o nitrógeno; Q es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido una o dos veces por amino o hidroxi, con la condición de que los dos sustituyentes no estén unidos al mismo carbono; amino(CH2)2-6aminosulfonilo; 2-amino-4,5- dihidro-1,3-oxazol-4-il(CH2)1-6; carboxi(CH2)1-6; fenilsulfonilo; piperidin-4-il-carbonilo; 1H-pirazol-3-ilo; pirrolidin- 3-iloxi; piperidin-4-iloxi; amino(CH2)2-6-O-; o NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi-(CH2)2-6; y el otro es: {1-[amino(CH2)0-6]-3,3-difluorciclobutil}(CH2)1-6; guanidino-(CH2)2-6; (S-(alquil C1-6)sulfonimidoil)(CH2)2-6; 2-oxa-6-azaespiro[ 3.4]oct-8-ilo; {3-[amino(CH2)0-6]tetrahidrofuran-3-il}(CH2)1-6; 3-aminometil-1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; 3-amino- 1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetilo; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etilo; (alquil C0-6)- (oxetanil)N(CH2)2-6; 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo; amino-(CH2)2-6-O-(CH2)2-6; amino(CH2)2-10; amino(CH2)1-6difluor35 metil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6difluormetildifluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6fluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1- 6oxetanil(CH2)0-6; amino(CH2)0-6oxetanil(CH2)1-6; amino(CH2)2-6sulfanil(CH2)2-6; amino(CH2)2-6sulfonil(CH2)2-6; amino( CH2)0-6carbonil-(CH2)0-6; aminocicloalquil(CH2)0-6; 2-aminodihidrooxazol-4-il-(CH2)1-6; 2-aminodihidrooxazol-5- il(CH2)1-6; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metilo; aminofenilo; 4-amino-tetrahidropiran-4-il(CH2)1-6; azetidin- 2-il(CH2)1-6; azetidin-3-il(CH2)0-6; azetidinilcarbonilo; (alcoxi C1-6)(CH2)2-6; (alcoxi C1-6)-(CH2)2-6amino(CH2)2-6; alquilo C1-6; (alquil C1-6)amino-(CH2)2-6; (alquil C1-6)aminocarbonil(CH2)0-6; (alquil C1-6)amino-oxetanil-(CH2)1-6; (alquil C1-6)carbonilo; (alquil C1-6)carbonil-amino-(CH2)2-6; (alquil C1-6)carbonilamino(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6; (alquil C1- 6)sulfinil(CH2)2-6; (alquil C1-6)sulfonilo; carboxi-(CH2)1-6; ciano(CH2)1-6; di(alquil C1-6)-amino(CH2)2-6; di(alquil C1-6)- aminocarbonilo; difluormetil(CH2)1-6amino(CH2)2-6; hidrógeno; hidroxi(CH2)2-10; hidroxi(CH2)2-6amino(CH2)2-6; hidroxi- (CH2)1-6carbonilo; hidroxi(CH2)0-6oxetanil(CH2)1-6; hidroxi-(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6; hidroxicicloalquilo; isoxazolilo; morfolin-2-il(CH2)1-6; morfolin-4-il(CH2)2-6; oxetanil(CH2)0-6; N-oxetanilpirrolidin-3-ilo; oxopirrolidinil-carbonilo; fenilaminocarbonilo; fenil(CH2)0-6amino-oxetanil(CH2)1-6; fenilcarbonilo; piperazinil(CH2)2-6; piperidin-1-il(CH2)2-6; piperidin- 2-il(CH2)1-6; piperidin-3-il(CH2)0-6; piperidin-4-il(CH2)0-6; piperidinilcarbonilo; pirazinil-carbonilo; pirazol-3-ilo; piridazinilcarbonilo; piridinil-(CH2)0-6carbonilo; piridinilamino(CH2)2-6; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 4 por halógeno; pirrolidin-4-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 3 por hidroxi o alcoxi C1-6; pirrolidin-2-il(CH2)1-6; pirroli50 dinilcarbonilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; tetrazolil-(CH2)2-6; trifluormetilcarbonilamino(CH2)1-6oxetanilo; trifluor-metilsulfonilo;**Fórmula** en el que R14 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)1-6; R15 es hidroxi, alquilo C1-6, hidroxi(CH2)1-6 o amino; y R16 es alquilo C1-6, trifluormetilo, hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, aminocarboxi o car- boxi(CH2)1-6; , en el que R17 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)1-6; R18 es hidroxi(CH2)1-6 o alquilo C1-6; R19 es hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, carboxi o aminocarboxi(CH2)0-6; o , en el que R20 es hidrógeno o alquilo C1-6; R21 es alquilo C1-6; R22 es alcoxi C1-6 o amino; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, diazepanilo u oxopirrolidinilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por un resto elegido entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, gemdimetilo, amino, aminocarbonilo, hidroxi, oxetanilamino, (alquil C1-6)-piperazinilo y amino(CH2)1-6; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, pueden formar un anillo puente o un anillo espiro elegido entre 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-6-ilo, 2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona-5-ilo, (4aS,7aR)-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-ilo, 4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-pirrolo[3,4-d][1,3]oxazol-5-ilo, 2-aza-biciclo- [2.1.1]hexan-2-ilo y 3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; que puede estar sin sustituir o sustituido por amino; y las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

E12746320
02-11-2015
DESCRIPCIÓN
Compuestos para el tratamiento y profilaxis de la enfermedad del virus sincicial respiratorio
5 La invención se refiere a compuestos que son inhibidores del virus sincicial respiratorio (RSV) y que son útiles para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad RSV.
La invención se refiere en particular a (i) un compuesto de la fórmula (I)
10
imagen1R3
Q
R6
Y
A
R2
N R7
R1
R10 X R8
R9
(I)
15 en la que: R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;
20 R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi, morfolinilo o 4-(alquil C0-6)piperazin-1-ilo; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)aminocarbonilo, di(alquil C1-6)-aminocarbonilo, (alquil
C1-6)sulfonilo, fenoxi o hidroxi(CH2)2-6-O-; R8 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-6;
25 R9 es hidrógeno, alquilo C1-6 u =O; R10 es hidrógeno u =O, con la condición de que R9 y R10 no sean =O simultáneamente; A es nitrógeno o -C-R11, dicho R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, alcoxi C1-6, trifluormetilo, trifluor
metoxi, piridiniloxi, (alcoxi C1-6)(CH2)1-6-O-, difluormetoxi, ciano, nitro, amino, vinilo, acetilenilo, aminocarbonilo, hidroxi(CH2)2-6-O-, (alquil C1-6)sulfinilo, (alquil C1-6)sulfonilo, hidroxi(CH2)1-6, alquilo C1-6 deuterado, carboxi30 lo, (alcoxi C1-6)carbonilo, hidroxi, difluormetilo, -CH(hidroxi)alquilo C1-6 o (alquil C1-6)-sulfanilo; X es -CH2-, -O-, -NH-, -CF2-, -C(alquil C1-6)(OH)-, -S-, -C(=O)-, -C(=NO-alquilo C0-6)-, -S(=O)-, -S(O2)-o -S(=O)
(NH)-; Y es -CH-o nitrógeno; Q es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido una o dos veces por amino o hidroxi, con la condición
35 de que los dos sustituyentes no estén unidos al mismo carbono; amino(CH2)2-6aminosulfonilo; 2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il(CH2)1-6; carboxi(CH2)1-6; fenilsulfonilo; piperidin-4-il-carbonilo; 1H-pirazol-3-ilo; pirrolidin3-iloxi; piperidin-4-iloxi; amino(CH2)2-6-O-; o NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)2-6;
y el otro es:
40 {1-[amino(CH2)0-6]-3,3-difluorciclobutil}(CH2)1-6; guanidino-(CH2)2-6; (S-(alquil C1-6)sulfonimidoil)(CH2)2-6; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-ilo; {3-[amino(CH2)0-6]tetrahidrofuran-3-il}(CH2)1-6; 3-aminometil-1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; 3-amino1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetilo; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etilo; (alquil C0-6)(oxetanil)N(CH2)2-6; 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo; amino-(CH2)2-6-O-(CH2)2-6; amino(CH2)2-10; amino(CH2)1-6difluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6difluormetildifluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6fluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1
45 6oxetanil(CH2)0-6; amino(CH2)0-6oxetanil(CH2)1-6; amino(CH2)2-6sulfanil(CH2)2-6; amino(CH2)2-6sulfonil(CH2)2-6; amino(CH2)0-6carbonil-(CH2)0-6; aminocicloalquil(CH2)0-6; 2-aminodihidrooxazol-4-il-(CH2)1-6; 2-aminodihidrooxazol-5il(CH2)1-6; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metilo; aminofenilo; 4-amino-tetrahidropiran-4-il(CH2)1-6; azetidin-2-il(CH2)1-6; azetidin-3-il(CH2)0-6; azetidinilcarbonilo; (alcoxi C1-6)(CH2)2-6; (alcoxi C1-6)-(CH2)2-6amino(CH2)2-6; alquilo C1-6; (alquil C1-6)amino-(CH2)2-6; (alquil C1-6)aminocarbonil(CH2)0-6; (alquil C1-6)amino-oxetanil(CH2)1-6; (alquil
50 C1-6)carbonilo; (alquil C1-6)carbonil-amino(CH2)2-6; (alquil C1-6)carbonilamino(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6; (alquil C16)sulfinil(CH2)2-6; (alquil C1-6)sulfonilo; carboxi-(CH2)1-6; ciano(CH2)1-6; di(alquil C1-6)-amino(CH2)2-6; di(alquil C1-6)aminocarbonilo; difluormetil(CH2)1-6amino(CH2)2-6; hidrógeno; hidroxi(CH2)2-10; hidroxi(CH2)2-6amino(CH2)2-6; hidroxi(CH2)1-6carbonilo; hidroxi(CH2)0-6oxetanil(CH2)1-6; hidroxi-(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6; hidroxicicloalquilo; isoxazolilo; morfolin-2-il(CH2)1-6; morfolin-4-il(CH2)2-6; oxetanil(CH2)0-6; N-oxetanilpirrolidin-3-ilo; oxo-pirrolidinilcarbonilo; fenil
55 aminocarbonilo; fenil(CH2)0-6aminooxetanil(CH2)1-6; fenilcarbonilo; piperazinil(CH2)2-6; piperidin-1-il(CH2)2-6; piperidin2-il(CH2)1-6; piperidin-3-il(CH2)0-6; piperidin-4-il(CH2)0-6; piperidinilcarbonilo; pirazinilcarbonilo; pirazol-3-ilo; piridazinilcarbonilo; piridinil(CH2)0-6carbonilo; piridinilamino(CH2)2-6; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 4 por halógeno; pirrolidin-4-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 3 por hidroxi o alcoxi C1-6; pirrolidin-2-il(CH2)1-6; pirroli
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dinilcarbonilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; tetrazolil(CH2)2-6; trifluormetilcarbonilamino(CH2)1-6oxetanilo; trifluormetilsulfonilo;
R15
R14 R15
, en el que es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)1-6; es hidroxi, alquilo C1-6, hidroxi(CH2)1-6 o amino; y R16 es alquilo C1-6, trifluormetilo, hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, aminocarboxi o car-
imagen3R17 R18 R19 5 boxi(CH2)1-6; , en el que R17 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)1-6; R18 es hidroxi(CH2)1-6 o alquilo
imagen4O
R20 R21
C R22 C1-6; R19 es hidroxi(CH2)1-6, amino-(CH2)1-6, carboxi o aminocarboxi(CH2)0-6; o , en el que R20 es hidrógeno o alquilo C1-6; R21 es alquilo C1-6; R22 es alcoxi C1-6 o amino; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, diazepanilo u oxopirrolidinilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una 10 o dos veces por un resto elegido entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, gemdimetilo, amino, aminocarbonilo, hidroxi, oxetanilamino, (alquil C1-6)-piperazinilo y amino(CH2)1-6; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, pueden formar un anillo puente o un anillo espiro elegido entre 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-6-ilo, 2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona-5-ilo, (4aS,7aR)-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-ilo, 4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d][1,3]oxazol-5-ilo, 2-aza-biciclo15 [2.1.1]hexan-2-ilo y 3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; que puede estar sin sustituir o sustituido por amino; y las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
El virus sincicial respiratorio (RSV) pertenece al grupo de los Paramyxoviridae, subgrupo de los Pneumoviridae. El RSV humano es la principal causa de las infecciones agudas del tracto respiratorio superior e inferior en bebés y 20 niños. Casi todos los niños se infectan con el RSV por lo menos una vez cuando tienen tres años. La inmunidad humana natural contra el RSV es incompleta. En los adultos normales y en los niños de más edad, la infección del RSV suele ir asociada con síntomas del tracto respiratorio superior. Los casos severos de infección del RSV conducen a menudo a bronquitis y neumonía, que requieren hospitalización. Los factores de riesgo elevado para las infecciones del tracto respiratorio inferior incluyen el parto prematuro, la enfermedad cardíaca congénita, la enferme
25 dad pulmonar crónica y los estados patológicos que afectan al sistema inmunológico. Una infección severa en la edad juvenil puede traducirse en una respiración estenótica y asma recurrentes. Para personas de edad avanzada, el índice de mortalidad debida al RSV aumenta con la edad.
No se dispone de vacuna contra el RSV para uso humano, a pesar de los muchos intentos realizados para presentar 30 una vacuna subunitaria y vacuna de vida atenuada. El Virazole®, que es la ribavirina en forma de aerosol, es el único fármaco antiviral que dispone de registro sanitario para el tratamiento de la infección del RSV. Sin embargo, rara vez se emplea clínicamente, debido a su eficacia limitada y a los potenciales efectos secundarios. MedImmune (CA, EE.UU.) ha desarrollado dos anticuerpos profilácticos que son productos comerciales.
35 El RSV-IGIV (nombre comercial: RespiGam) es un anticuerpo policlonal concentrado que neutraliza al RSV, se administra por infusión mensual de 750 mg/kg en el hospital (Wandstrat, T.L., Ann. Pharmacother. 31(1), 83-8, enero de 1997). Posteriormente se ha reemplazado en gran escala el RSV-IGIV por el palivizumab (nombre comercial:
Synagis®), un anticuerpo monoclonal humanizado contra la proteína de fusión (F) del RSV, que se ha aprobado en 1998 para la profilaxis en bebés de alto riesgo. Cuando se administra por vía intramuscular a razón de 15 mg/kg, 40 una vez al mes, durante una temporada de RSV, el palivizumab ha permitido una reducción del 45 – 55% de la cuota de hospitalización causada por la infección del RSV en bebés seleccionados (Pediatrics 102(3), 531-7, septiembre de 1998; Feltes, T.F. y col., J. Pediatr. 143(4), 532-40, octubre de 2003). Lamentablemente, el palivizumab no es eficaz para el tratamiento de la infección del RSV consolidada. Se ha diseñado una versión de anticuerpo monoclonal, el motavizumab, como posible sustituto del palivizumab, pero no ha conseguir aportar beneficios adicionales con
45 respecto al palivizumab en los recientes ensayos clínicos de fase III (Feltes, T.F. y col., Pediatr. Res. 25 de abril de 2011, Epub impresión anticipada). LA US 2002/099208 A1 Y WO 2005/061513 A1 describen también inhibidores de RSV que son estructuralmente bastante remotos de los compuestos actualmente reivindicados. Se ha descubierto un gran número de inhibidores de RSV de molécula pequeña. Entre ellos son muy pocos los que han llegado a los ensayos clínicos de fase I o II. La empresa Arrow Therapeutics (ahora dentro de AstraZeneca, UK)
50 completó un ensayo de cinco años de la fase II de un inhibidor RSV-604 de la proteína del nucleocápside (N) en pacientes trasplantados con células germinales en febrero de 2010 (www.clinicaltrials.gov), pero no ha publicado los resultados finales. La mayoría de las moléculas pequeñas restantes han quedado en suspenso por varias razones.
La terapia RNAi contra el RSV ha sido objeto de un estudio concienzudo. El ALN-RSV01 (Alnylam Pharmaceuticals, 55 MA, USA) es un siRNA dirigido contra el gen RSV. Un pulverizador nasal administrado durante dos días antes y
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durante tres días después de la inoculación con el RSV disminuye la cuota de infecciones entre voluntarios adultos (DeVincenzo J. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107(19), 8800-5, 11 de mayo de 2010). En otro ensayo de fase II con pacientes trasplantados de pulmón, infectados de modo natural, se obtienen resultados que no son ensayos clínicos en una población similar de pacientes con el fármaco ALN-RSV01 (www.clinicaltrials.gov).
5
Por consiguiente existe una demanda urgen de un tratamiento seguro y eficaz contra la enfermedad del RSV.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la presente invención pertenecen a un nuevo grupo químico de inhibidores del RSV para el tratamiento o la profilaxis de la infección del RSV. Los compuestos de la invención son,
10 pues, útiles para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad del RSV.
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo C0-6” solo o en combinación significa un enlace químico o hidrógeno o un resto alquilo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 2-butilo, tert-butilo y similares. Los grupos “alquilo C0-6”
15 preferidos son un enlace químico, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o tert-butilo.
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo C1-6” solo o en combinación significa un resto alquilo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 2-butilo, tert-butilo y similares. Los grupos “alquilo C1-6” preferidos son el metilo,
20 etilo, isopropilo o tert-butilo.
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo C2-6” solo o en combinación significa un resto alquilo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4, por ejemplo etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 2-butilo, tert-butilo y similares. Los grupos “alquilo C2-6” preferidos son el etilo, isopropilo
25 o tert-butilo.
Tal como se emplea aquí, el término “-(CH2)0-6-” significa un enlace químico, hidrógeno o una cadena alquilo lineal saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el término significa con preferencia hidrógeno o -(CH2)1-4-.
30 Tal como se emplea aquí, el término “-(CH2)1-6-” significa una cadena alquilo lineal saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se emplea aquí, el término “-(CH2)2-6-” significa una cadena alquilo lineal saturada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4 átomos de carbono.
35 Tal como se emplea aquí, el término “-(CH2)2-10-” significa una cadena alquilo lineal saturada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4 átomos de carbono.
El término “cicloalquilo”, solo o en combinación, indica un anillo carbonado saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de
40 carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los grupos cicloalquilo preferidos son el ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “alcoxi C1-6” solo o en combinación significa un grupo (alquil C1-6)-O-, en el que “alquilo C1-6” tiene el significado definido antes; por ejemplo el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi y
45 similares. Los grupos alcoxi C1-6 preferidos son el metoxi y el etoxi y con mayor preferencia el metoxi.
El término “alcoxi C2-6” solo o en combinación significa un grupo (alquil C2-6)-O-, en el que “alquilo C2-6” tiene el significado definido antes; por ejemplo etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi y similares. Un grupo alcoxi C1-6 preferido es el etoxi.
50
El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo. Halógeno es con preferencia flúor o cloro.
El término “hidroxi” solo o en combinación significa el grupo –OH.
55 El término “carbonilo” solo o en combinación significa el grupo -C(O)-.
El término “carboxi” solo o en combinación significa el grupo –COOH.
El término “amino”, solo o en combinación, significa un grupo amino primario (-NH2), secundario (-NH-) o terciario
( ).
60
El término “sulfonilo” solo o en combinación significa el grupo -S(O)2-.
El término “(alquil C1-6)sulfanilo” solo o en combinación significa el grupo -S-alquilo C1-6.
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El término “(alquil C1-6)sulfinilo” solo o en combinación significa el grupo -S(O)-alquilo C1-6.
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El término “oxetanilo” solo o en combinación significa el grupo .
Los compuestos de la fórmula I no incluyen a aquellos, cuyo átomo de carbono híbrido sp3 está disustituido por dos
5 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno simultáneamente. Los compuestos según la presente invención pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término “sal farmacéuticamente aceptable” significa las sales convencionales de adición de ácido o las sales de adición de base, que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula (I) y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o de las bases orgánicas o inorgánicas, adecuados y no tóxicos. Los ejemplos de sales de
10 adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, por ejemplo del ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales de adición de base incluyen las derivadas de hidróxidos amónico, potásico, sódico y amónico cuaternario, por ejemplo del hidróxido de tetrameti
15 lamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico para obtener la sal es una técnica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente porque permite obtener una mejor estabilidad física y química, carácter higroscópico, fluidez y solubilidad de los compuestos. Se describe por ejemplo en Bastin, R.J. y col., Organic Process Research & Development 4, 427-435, 2000; o en Ansel, H. y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6ª edición, 1995, en las páginas 196 y 1456-1457. Son preferidas las sales sódicas de los com
20 puestos de la fórmula (I).
“Ésteres farmacéuticamente aceptables” significa que los compuestos de la fórmula general (I) pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para generar derivados que son capaces de convertirse de nuevo “in vivo” en los compuestos originales. Los ejemplos de tales compuestos incluyen a los derivados éster fisiológicamente aceptables y
25 metabólicamente lábiles, por ejemplo el acetato, propionato e isobutirato. Se prefieren los ésteres de metilo y etilo de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de la general fórmula (I) que contienen uno o varios centros quirales pueden estar presentes en forma de racematos, mezclas diastereoisoméricas e isómeros individuales ópticamente activos. Los racematos 30 pueden separarse con arreglo a métodos ya conocidos para obtener los enantiómeros. Las sales diastereoméricas que pueden separarse con preferencia por cristalización están formadas por mezclas racémicas resultantes de la reacción con un ácido ópticamente activo, p.ej. el ácido D-o L-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico
o ácido alcanforsulfónico.
35 Otra forma de ejecución de la presente invención es (ii) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
40 R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, morfolinilo o 4-(alquil C0-6)piperazin-1-ilo; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenoxi o hidroxi(CH2)2-6-O-; R8 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-6;
45 R9 es hidrógeno o alquilo C1-6; R10 es hidrógeno; A es nitrógeno o -C-R11, dicho R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, alcoxi C1-6, trifluormetilo, trifluor
metoxi, piridiniloxi, (alcoxi C1-6)(CH2)1-6-O-, difluormetoxi, ciano, nitro, amino, vinilo, acetilenilo, aminocarbonilo, hidroxi(CH2)2-6-O-, (alquil C1-6)sulfinilo, hidroxi(CH2)1-6, alquilo C1-6 deuterado, carboxilo, alcoxicarbonilo,
50 hidroxi, difluormetilo, -CH(hidroxi)alquilo C1-6 o (alquil C1-6)sulfanilo; X es S, S=O, SO2 o S(O)NH; Y es -CH-o nitrógeno; Q es alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido una vez por amino; amino(CH2)2-6aminosulfonilo; 2-amino-4,5-dihidro-1,3
oxazol-4-iletilo; carboxi(CH2)1-6; fenilsulfonilo; piperidin-4-il-carbonilo; 1H-pirazol-3-ilo; pirrolidin-3-iloxi; piperi-
NR12R13 R12 R13
55 din-4-iloxi; amino(CH2)2-6-O-; o , en el que uno de y es hidrógeno, alquilo C1-6 o
hidroxi(CH2)2-6; y el otro es: {1-[amino(CH2)0-6]-3,3-difluorciclobutil}(CH2)1-6; (S-(alquil C1-6)sulfonimidoil)(CH2)2-6; {3-[amino(CH2)0-6]tetrahidrofuran3-il}(CH2)1-6; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)-metilo; 3-aminometil-1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; 3-(amino
60 metil)tietan-3-ilmetilo; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etilo; (alquil C0-6)-(oxetanil)N(CH2)2-6; 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo; amino(CH2)2-6-O-(CH2)2-6; amino(CH2)2-10; amino(CH2)0-6-carbonil(CH2)0-6; amino(CH2)1-6difluormetil(CH2)1-6; amino
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(CH2)1-6difluormetildifluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6fluor-metil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6; amino(CH2)0-6oxetanil(CH2)1-6; amino(CH2)2-6sulfanil(CH2)2-6; amino(CH2)2-6-sulfonil(CH2)2-6; 1-aminociclobutilmetilo; 2aminociclohexilo; 3-aminociclohexilo; 4-aminociclohexilo; 1-aminociclohexil-metilo; 2-aminociclopentilo; 1aminociclopropiletilo; 1-aminociclopropilmetilo; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il)-(CH2)1-6; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol5 4-il)(CH2)1-6; aminofenilo; 4-aminotetrahidropiran-4-il(CH2)1-6; azetidin-2-il(CH2)1-6; azetidin-3-il(CH2)0-6; azetidin-3ilcarbonilo; (alcoxi C1-6)-(CH2)2-6; (alcoxi C1-6)(CH2)2-6amino(CH2)2-6; alquilo C1-6; (alquil C1-6)amino(CH2)2-6; (alquil C16)aminooxetanil(CH2)1-6; (alquil C1-6)carbonilo; (alquil C1-6)aminocarbonil(CH2)0-6; (alquil C1-6)carbonilamino(CH2)2-6; (alquil C1-6)carbonilamino-(CH2)1-6-oxetanil(CH2)0-6; (alquil C1-6)sulfinil(CH2)2-6; (alquil C1-6)sulfonilo; carboxi(CH2)1-6; ciano(CH2)1-6; di(alquil C1-6)-amino(CH2)2-6; di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; difluormetil-(CH2)1-6amino(CH2)2-6; hidróge10 no; hidroxi(CH2)2-10; hidroxi-(CH2)2-6amino(CH2)2-6; hidroxi(CH2)1-6carbonilo; hidroxi-(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6; hidroxi(CH2)0-6oxetanil(CH2)1-6; 4-hidroxiciclohexilo; isoxazol-3-ilo; morfolin-2-il(CH2)1-6; morfolin-4-il(CH2)2-6; 2-oxa-6aza-espiro[3.4]oct-8-ilo; oxetanil(CH2)0-6; N-oxetanilpirrolidin-3-ilo; oxo-pirrolidinil-carbonilo; fenilaminocarbonilo; fenil(CH2)0-6amino-oxetanil-(CH2)1-6; fenilcarbonilo; piperazinil(CH2)2-6; piperidin-1-il-(CH2)2-6; piperidin-2-il(CH2)1-6; piperidin-3-il(CH2)0-6; piperidin-4-il(CH2)0-6; piperidinilcarbonilo; pirazinilcarbonilo; pirazol-3-ilo; piridazinilcarbonilo;
15 piridinil-(CH2)0-6-carbonilo; piridinilamino(CH2)2-6; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 4 por halógeno; pirrolidin-4-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 3 por hidroxi o alcoxi C1-6; pirrolidin-2-il(CH2)1-6; pirrolidinilcarbonilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; tetrazolil-(CH2)2-6; trifluormetilcarbonilamino(CH2)1-6oxetanilo; trifluormetilsulfonilo;
R15
, en el que R14 es hidrógeno o alquilo C1-6; R15 es hidroxi, alquilo C1-6 o amino; y R16 es alquilo C1-6,
imagen8R17 R18 R19
20 trifluormetilo, hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, aminocarbonilo o carboxi(CH2)1-6; , en el que R17 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)1-6; R18 es hidroxi(CH2)1-6 o alquilo C1-6; R19 es hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, carboxi o imagen9O
R20 C R21
aminocarbonil(CH2)0-6; o R22 , en el que R20 es hidrógeno o alquilo C1-6; R21 es alquilo C1-6; R22 es alcoxi C16 o amino; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo,
25 piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, diazepanilo u oxopirrolidinilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una
o dos veces por un resto elegido entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, gemdimetilo, amino, aminocarbonilo, hidroxi, oxetanilamino, (alquil C1-6)-piperazinilo y amino(CH2)1-6; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, pueden formar un anillo puente o un anillo espiro elegido entre el 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-6-ilo, 2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona-5-ilo, (4aS,7aR)
30 hexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-ilo, 4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-pirrolo[3,4-d][1,3]oxazol-5-ilo, 2-azabiciclo-[2.1.1]hexan-2-ilo y 3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; que puede estar sin sustituir o sustituido por amino.
Otra forma de ejecución de la presente invención es (iii) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
35 R1, R2 o R3 son hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R4 es hidrógeno o metilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxi, morfolinilo o 4-(propan-2-il)piperazin-1-ilo; R7 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi, hidroxietoxi o fenoxi;
40 R8 es hidrógeno, flúor o metoxi; R9 es hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; A es nitrógeno o -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, trifluormeti
lo, trifluormetoxi, piridiniloxi, metoxietoxi, difluormetoxi, ciano, nitro, amino, vinilo, acetilenilo, aminocarbonilo, 45 hidroxietoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, hidroximetilo, metilo deuterado, carboxilo, metoxicarbonilo, hidroxi,
difluormetilo, metil-CH(hidroxi)-o metilsulfonilo; X es S, S=O, SO2 o S(O)NH; Y es -CH-o nitrógeno; Q es 2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-iletilo; aminoetoxi; aminoetilaminosulfonilo; aminopropilo; carboxietilo; metilo;
50 fenilsulfonilo; piperidin-4-il-carbonilo; piperidin-4-iloxi; 1H-pirazol-3-ilo; pirrolidin-3-iloxi; o NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno, metilo o hidroxietilo; y el otro es: aminobutilo; aminocarboniletilo; aminocarbonilmetilo; 1-aminociclobutilmetilo; 2-aminociclohexilo; 3-aminociclohexilo; 4-aminociclohexilo; 1-aminociclohexilmetilo; 2-amino-ciclopentilo; 1-aminociclopropiletilo; 1-aminociclopropil
55 metilo; aminodecilo; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il)metilo; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)metilo; aminoetoxietilo; aminoetilo; aminoetilcarbonilo; aminoetilfluormetilmetilo; aminoetilsulfaniletilo; aminoetilsulfoniletilo; aminoheptilo;
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aminohexilo; aminometilcarbonilo; (1-aminometil-3,3-difluor-ciclobutil)metilo; aminometildifluormetildifluormetilmetilo; aminometildifluormetilmetilo; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metilo; 3-aminometil-1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; aminometilfluormetiletilo; aminometilfluormetilmetilo; aminometiloxetanilo; aminometiloxetanilmetilo; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetilo; aminononilo; aminooctilo; aminooxetaniletilo; aminooxetanilmetilo; aminopentilo; aminofenilo; 5 aminopropilo; 4-aminotetrahidropiran-4-ilmetilo; 3-amino-tetrahidrofuran-3-ilmetilo; azetidin-3-ilo; azetidin-3-ilcarbonilo; azetidin-2-ilmetilo; azetidin-3-ilmetilo; carboxietilo; carboximetilo; cianoetilo; difluormetilmetilaminoetilo; 4,5dihidro-1H-imidazol-2-ilo; dimetilaminocarbonilo; dimetilaminoetilo; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etilo; etilo; etilaminocarbonilo; etilaminoetilo; etilaminooxetanilmetilo; etil-(oxetanil)aminoetilo; hidrógeno; 4-hidroxi-ciclohexilo; hidroxietilo; hidroxietilaminoetilo; hidroxietil-oxetanilo; hidroximetilcarbonilo; hidroximetiloxetanilmetilo; hidroxinonilo; hidroxipropi10 lo; isoxazol-3-ilo; metoxietilo; metoxietilaminoetilo; metilo; metilaminocarbonilmetilo; metilaminoetilo; metilcarbonilo; metilcarbonilaminoetilo; metilcarbonilaminometiloxetanilmetilo; metilcarbonilaminopropilo; metilsulfiniletilo; 2-(Smetilsulfonimidoil)etilo; metilsulfonilo; morfolin-4-iletilo; morfolin-2-ilmetilo; 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-8-ilo; oxetanilo; oxetanilaminoetilo; oxetanilaminopropilo; oxetanilmetilo; N-oxetanilpirrolidin-3-ilo; oxo-pirrolidin-4-ilcarbonilo; fenilaminocarbonilo; fenil-carbonilo; fenilmetilaminooxetanilmetilo; piperazin-1-iletilo; piperidin-2-ilcarbonilo; piperidin-3
15 ilcarbonilo; piperidin-4-ilcarbonilo; piperidin-3-ilo; piperidin-4-ilo; piperidin-1-iletilo; piperidin-2-ilmetilo; pirazin-2-ilcarbonilo; pirazol-3-ilo; piridazin-3-ilcarbonilo; piridin-2-ilmetil-carbonilo; piridin-2-ilaminoetilo; piridin-2-ilcarbonilo; piridin-3-ilcarbonilo; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 4 por flúor; pirrolidin-4-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 3 por hidroxi o metoxi; pirrolidin-2-ilmetilo; pirrolidin-2-ilcarbonilo; tetrahidro-furan-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; tetrazoliletilo; trifluor-metilsulfonilo; trifluormetilcarbonilaminometiloxetanilo;
R15
, en el que R14 es hidrógeno o metilo; R15 es hidroxi, metilo o amino; y R16 es metilo, trifluormetilo,
imagen11R17 R18
hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, aminocarbonilo o carboximetilo; R19 , en el que R17 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo; R18 es hidroximetilo o metilo; R19 es hidroximetilo, aminometilo, carboxi, aminocarbonilo o imagen12O
R20 R21
C R22
aminocarbonilmetilo; o , en el que R20 es hidrógeno o metilo; R21 es metilo o etilo; R22 es metoxi o amino; 25 R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, diazepanilo u oxopirrolidinilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una
o dos veces por un resto elegido entre flúor, metilo, metoxi, gemdimetilo, amino, aminocarbonilo, hidroxi, oxetanilamino, metilpiperazinilo y aminometilo; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, pueden formar un anillo puente o un anillo espiro
30 elegido entre el 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-6-ilo, 2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona-5-ilo, (4aS,7aR)hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-ilo, 4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d][1,3]oxazol-5-ilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-ilo o 3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; que puede estar sin sustituir o sustituido por amino;
y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente en la forma de ejecución (i) o (ii).
35 Otra forma de ejecución de la presente invención es (iv) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno; A es -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; X es S;
40 Y es -CH-o nitrógeno; Q es NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno; y el otro es amino(CH2)2-6, amino(CH2)1-6difluormetil(CH2)1-6, amino-(CH2)0-6oxetanil(CH2)1-6 o hidrógeno; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, que puede estar sustituido una vez por amino; y los demás sustituyentes tienen los significados definidos antes en una de las 45 formas de ejecución de (i) a (iii).
Otra forma de ejecución de la presente invención es (v) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno;
50 A es -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, cloro o metilo; Q es NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno; y el otro es aminoetilo, aminometildifluormetilmetilo, aminometil-oxetanilmetilo, aminooxetanilmetilo o hidrógeno; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, que puede estar sustituido una vez por amino; y los demás sustituyentes tienen los significados definidos antes en la forma de 55 ejecución (iv).
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Otra forma de ejecución adicional de la presente invención es (vi) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno; A es -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, hidroxi(CH2)1-6, metilo deuterado o carboxilo;
5 X es S=O; Y es -CH-o nitrógeno; Q es NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno; y el otro es: amino(CH2)2-6; amino(CH2)1-6difluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6-fluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6oxetanilo; amino(CH2)1-6oxetanil-(CH2)1-6; aminooxetanil(CH2)1-6; hidroxi(CH2)2-10; fenil-(CH2)1-6-aminooxetanil(CH2)1-6; pirrolidin-3-ilo sustituido en posición 4 por halógeno;
R15
o , en el que R14 es hidrógeno, R15 es hidroxi y R16 es hidroxi(CH2)1-6;
R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, que puede estar sustituido una o dos veces por un grupo elegido entre halógeno, amino e hidroxilo; y los demás sustituyentes tienen los significados definidos antes en una de las formas de ejecución de (i) a (v).
15
Otra forma de ejecución más de la presente invención es (vii) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno; A es -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, cloro, metilo, hidroximetilo, metilo deuterado o carboxilo; Q es NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno; y el otro es aminoetilo; aminometildifluormetilmetilo; amino
metilfluormetilmetilo; aminometiloxetanilo; aminometil-oxetanilmetilo; aminooxetanilmetilo; aminopropilo; hidroxietilo; fenilmetilaminooxetanilmetilo; pirrolidin-3-ilo sustituido en posición 4 por flúor;
R15
o
, en el que R14 es hidrógeno, R15 es hidroxi y R16 es hidroximetilo; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, que puede estar 25 sustituido una o dos veces por un grupo elegido entre flúor, amino e hidroxilo; y los demás sustituyentes tienen los significados definidos antes en la forma de ejecución (vi).
Todavía otra forma de ejecución de la presente invención es (viii) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2 y R3 son hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, morfolinilo o 4-(propan-2-il)piperazin-1-ilo; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi-(CH2)2-6-O-o fenoxi;
35 R8 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-6; R9 es hidrógeno o alquilo C1-6; R10 es hidrógeno; A es nitrógeno o -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluormetilo, trifluormetoxi,
piridiniloxi, (alcoxi C1-6)(CH2)1-6-O-, difluormetoxi, nitro, cicloalquilo, ciano, amino, vinilo, acetilenilo, aminocarbonilo, hidroxi(CH2)2-6-O-, (alquil C1-6)sulfanilo, (alquil C1-6)sulfinilo, hidroxi(CH2)1-6, metilo deuterado, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, hidroxi, difluormetilo o metil-CH(hidroxi)-;
X es SO2; Y es -CH-o nitrógeno; Q es 2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-iletilo; amino(CH2)2-6-O-; amino(CH2)2-6aminosulfonilo; alquilo C1-6, sin sustituir
45 o sustituido una vez por amino; carboxi(CH2)1-6; fenilsulfonilo; piperidin-4-il-carbonilo; piperidin-4-iloxi; 1H-pirazol-3ilo; pirrolidin-3-iloxi; o NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)2-6; y el otro es {1[amino(CH2)0-6]-3,3-difluorciclobutil}(CH2)1-6; (S-(alquil C1-6)sulfonimidoil)(CH2)2-6; 3-aminotetrahidrofuran-3-il-(CH2)1-6; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metilo; 3-aminometil-1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; 3-(aminometil)-tietan-3ilmetilo; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etilo; (alquil C0-6)-(oxetanil)N(CH2)2-6; 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo; amino(CH2)2-6-O-(CH2)2-6; amino(CH2)2-10; amino(CH2)1-6carbonilo; amino-carbonil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6difluormetil (CH2)1-6; amino-(CH2)1-6difluormetildifluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6fluor-metil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6oxetanil (CH2)0-6; amino(CH2)0-6-oxetanil(CH2)1-6; amino(CH2)2-6sulfanil(CH2)2-6; amino(CH2)2-6-sulfonil(CH2)2-6; 1-aminociclobutilmetilo; 2-aminociclohexilo; 3-aminociclohexilo; 4-aminociclohexilo; 1-aminociclohexil-metilo; 2aminociclopentilo; 1-aminociclopropiletilo; 1-aminociclopropilmetilo; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il)-(CH2)1-6; (2
55 amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)(CH2)1-6; aminofenilo; 4-aminotetrahidropiran-4-il(CH2)1-6; azetidin-2-il-(CH2)1-6; azetidin3-il(CH2)0-6; azetidin-3-ilcarbonilo; (alcoxi C1-6)-(CH2)2-6; (alcoxi C1-6)(CH2)2-6amino(CH2)2-6; alquilo C1-6; (alquil C16)amino(CH2)2-6; (alquil C1-6)amino-oxetanil(CH2)1-6; (alquil C1-6)carbonilo; (alquil C1-6)carbonil-amino(CH2)2-6; (alquil C1-6)carbonilamino(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6; (alquil C1-6)sulfinil-(CH2)2-6; (alquil C1-6)sulfonilo; carboxi-(CH2)1-6; ciano(CH2)1-6; (alquil C1-6)aminocarbonil(CH2)0-6; di-(alquil C1-6)-amino-(CH2)2-6; di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; difluorme-
imagen13
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til-(CH2)1-6amino(CH2)2-6; hidrógeno; hidroxi(CH2)2-10; hidroxi-(CH2)2-6amino(CH2)2-6; hidroxi(CH2)1-6carbonilo; hidroxi(CH2)1-6-oxetanil(CH2)0-6; 4-hidroxiciclohexilo; isoxazol-3-ilo; morfolin-2-il(CH2)1-6; morfolin-4-il(CH2)2-6; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]-oct-8-ilo; oxetanil(CH2)0-6; N-oxetanilpirrolidin-3-ilo; oxo-pirrolidin-4-ilcarbonilo; fenilaminocarbonilo; fenil(CH2)1-6-aminooxetanil(CH2)1-6; fenilcarbonilo; piperazinil(CH2)2-6; piperidin-1-il(CH2)2-6; piperidin-2-il(CH2)1-6; piperi
5 din-3-il(CH2)0-6; piperidin-4-il(CH2)0-6; piperidin-2-il-carbonilo; piperidin-3-ilcarbonilo; piperidin-4-ilcarbonilo; pirazin-2ilcarbonilo; pirazol-3-ilo; piridazin-3-il-carbonilo; piridin-2-il(CH2)0-6carbonilo; piridin-3-il-(CH2)0-6carbonilo; piridin-2-ilamino(CH2)2-6; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 4 por halógeno; pirrolidin-4-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 3 por hidroxi o alcoxi C1-6; pirrolidin-2-il(CH2)1-6; pirrolidin-2-ilcarbonilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; tetrazolil(CH2)2-6; trifluormetil-carbonilamino(CH2)1-6-oxetanilo; trifluormetilsulfonilo;
R15
10 , en el que R14 es hidrógeno o alquilo C1-6; R15 es hidroxi, alquilo C1-6 o amino; y R16 es alquilo C1-6, imagen16R17
R18
R19 trifluormetilo, hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, aminocarbonilo o carboxi(CH2)1-6; , en el que R17 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)1-6; R18 es hidroxi(CH2)1-6 o alquilo C1-6; R19 es hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, carboxi
imagen17O
R20 R21 R22
o aminocarbonil(CH2)0-6; o , en el que R20 es hidrógeno o alquilo C1-6; R21 es alquilo C1-6; R22 es alcoxi C1-6 o amino;
15 R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, diazepanilo u oxopirrolidinilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una
o dos veces por un resto elegido entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, gemdimetilo, amino, aminocarbonilo, hidroxi, oxetanilamino, (alquil C1-6)-piperazinilo y amino(CH2)1-6; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, pueden formar un anillo puente o un anillo espiro
20 elegido entre 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-6-ilo, 2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona-5-ilo, (4aS,7aR)hexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-ilo, 4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d][1,3]oxazol-5-ilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-ilo o 3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; que puede estar sin sustituir o sustituido por amino; y los demás sustituyentes tienen los significados definidos antes en una de las formas de ejecución de (i) a (vii).
25 Una forma particular de ejecución de la presente invención es (ix) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2 y R3 son hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R4 es hidrógeno o metilo; R5 es hidrógeno;
30 R6 es hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxi, morfolinilo o 4-(propan-2-il)piperazin-1-ilo; R7 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, hidroxietoxi o fenoxi; R8 es hidrógeno, flúor o metoxi; R9 es hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno;
35 A es nitrógeno o -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, piridiniloxi, metoxietoxi, difluormetoxi, nitro, ciclopropilo, ciano, amino, vinilo, acetilenilo, aminocarbonilo, hidroxietoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, hidroximetilo, metilo deuterado, carboxilo, metoxicarbonilo, hidroxi, difluormetilo o metil-CH(hidroxi)-; Y es -CH-o nitrógeno;
40 Q es 2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-iletilo; aminoetoxi; aminoetilaminosulfonilo; aminopropilo; carboxietilo; metilo; fenilsulfonilo; piperidin-4-il-carbonilo; piperidin-4-iloxi; 1H-pirazol-3-ilo; pirrolidin-3-iloxi; o NR12R13, en el que uno de
R12
y R13 es hidrógeno, metilo o hidroxietilo y el otro es aminobutilo; aminocarboniletilo; aminocarbonilmetilo; 1aminociclobutilmetilo; 2-aminociclohexilo; 3-aminociclo-hexilo; 4-aminociclohexilo; 1-aminociclohexilmetilo; 2-aminociclopentilo; 1-aminociclopropiletilo; 1-aminociclopropil-metilo; aminodecilo; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il)metilo;
45 (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)metilo; aminoetoxietilo; aminoetilo; aminoetilcarbonilo; aminoetilfluormetilmetilo; aminoetilsulfaniletilo; aminoetilsulfoniletilo; aminoheptilo; aminohexilo; aminometilcarbonilo; (1-aminometil-3,3-difluorciclobutil)metilo; aminometildifluormetildifluormetilmetilo; aminometildifluormetilmetilo; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro1,3-oxazol-5-il)metilo; 3-aminometil-1,1-dioxidotietan-3-il-metilo; aminometilfluormetiletilo; aminometilfluormetilmetilo; aminometiloxetanilo; aminometiloxetanilmetilo; 3-(amino-metil)tietan-3-ilmetilo; aminononilo; aminooctilo; aminooxe
50 taniletilo; aminooxetanilmetilo; aminopentilo; aminofenilo; aminopropilo; 4-aminotetrahidropiran-4-ilmetilo; 3-aminotetrahidrofuran-3-ilmetilo; azetidin-3-ilo; azetidin-3-il-carbonilo; azetidin-2-ilmetilo; azetidin-3-ilmetilo; carboxi-etilo; carboximetilo; cianoetilo; difluormetilmetilaminoetilo; 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo; dimetilaminocarbonilo; dimetilaminoetilo; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etilo; etilo; etilaminocarbonilo; etilaminoetilo; etilaminooxetanilmetilo; etilo (oxetanil)aminoetilo; hidrógeno; 4-hidroxiciclohexilo; hidroxietilo; hidroxietilaminoetilo; hidroxietiloxetanilo; hidroximetilcar
55 bonilo; hidroximetiloxetanilmetilo; hidroxinonilo; hidroxipropilo; isoxazol-3-ilo; metoxietilo; metoxietil-aminoetilo; meti
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imagen18
lo; metilaminocarbonilmetilo; metilaminoetilo; metilcarbonilo; metilcarbonilaminoetilo; metilcarbonil-aminometiloxetanilmetilo; metilcarbonilaminopropilo; metilsulfinil-etilo; 2-(S-metilsulfonimidoil)etilo; metilsulfonilo; morfolin-4iletilo; morfolin-2-ilmetilo; 2-oxa-6-aza-espiro-[3.4]oct-8-ilo; oxetanilo; oxetanilaminoetilo; oxetanil-aminopropilo; oxetanilmetilo; N-oxetanilpirrolidin-3-ilo; oxo-pirrolidin-4-ilcarbonilo; fenilaminocarbonilo; fenilcarbonilo; fenilmetilami5 nooxetanilmetilo; piperazin-1-iletilo; piperidin-2-ilcarbonilo; piperidin-3-ilcarbonilo; piperidin-4-il-carbonilo; piperidina3-ilo; piperidina-4-ilo; piperidin-1-iletilo; piperidin-2-ilmetilo; pirazin-2-ilcarbonilo; pirazol-3-ilo; piridazin-3-ilcarbonilo; piridin-2-ilmetil-carbonilo; piridin-2-ilaminoetilo; piridin-2-ilcarbonilo; piridin-3-ilcarbonilo; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 4 por flúor; pirrolidin-4-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 3 por hidroxi o metoxi; pirrolidin2-ilmetilo; pirrolidin-2-ilcarbonilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; tetrazoliletilo; trifluormetilsulfonilo;
10 trifluormetilcarbonilaminometiloxetanilo;
14
R15
, en el que R14 es hidrógeno o metilo; R15 es hidroxi, metilo o amino; y R16 es metilo, trifluormetilo,
imagen19R17 R18 R19
hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, aminocarbonilo o carboximetilo; , en el que R17 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo; R18 es hidroximetilo o metilo; R19 es hidroximetilo, aminometilo, carboxi, aminocarbonilo o imagen20O
R20 R21
C R22
aminocarbonilmetilo; o , en el que R20 es hidrógeno o metilo; R21 es metilo o etilo; R22 es metoxi o 15 amino; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, diazepanilo u oxopirrolidinilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una
o dos veces por un resto elegido entre flúor, metilo, metoxi, gemdimetilo, amino, aminocarbonilo, hidroxi, oxetanilamino, metilpiperazinilo y aminometilo;
20 R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, pueden formar un anillo puente o un anillo espiro elegido entre 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-6-ilo, 2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona-5-ilo, (4aS,7aR)hexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-ilo, 4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-pirrolo[3,4-d][1,3]oxazol-5-ilo, 2-azabiciclo-[2.1.1]hexan-2-ilo o 3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; que puede estar sin sustituir o sustituido por amino; y los demás sustituyentes tienen los significados definidos antes en la forma de ejecución (viii).
25
Otra forma particular de ejecución de la presente invención es (x) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno; A es -C-R11, en el que R11 es alquilo C1-6;
30 X es S(O)NH; Y es -CH-; Q es NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno; y el otro es amino(CH2)2-6; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, que puede estar
sustituido dos veces por un grupo elegido entre amino e hidroxilo; y los demás sustituyentes tienen los signi35 ficados definidos antes en una de las formas de ejecución de (i) a (ix).
Otra forma de ejecución particular adicional de la invención es (xi) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno;
40 A es -C-R11, en el que R11 es metilo; Q es NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno; y el otro es aminoetilo; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, que puede estar
sustituido dos veces por un grupo elegido entre amino e hidroxilo; y los demás sustituyentes tienen los significados definidos antes en la forma de ejecución (x).
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Una forma de ejecución particular de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, elegido entre: N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-fluor-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4
50 amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(7-fluor-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(9-fluor-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-cloro-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4
55 amina; N-[(3-aminotetrahidrofuran-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina;
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02-11-2015
N-[(4-amino-tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-[(3-amino-oxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(8-metil-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-il)quinolina-4-amina; N
5 [2-(3-amino-oxetan-3-il)etil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[(3amino-oxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(5-metil-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-[(3amino-oxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-amina; N-[(1-amino-ciclo-hexil)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(8-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-{[3-(bencil-amino)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(7-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(7-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4
15 amina; N-{[3-({[2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}metil)oxetan-3-il]metil}acetamida; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(8-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-quinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(8-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; [3-({[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il]amino}-metil)oxetan-3-il]metanol; (2S)-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il]-amino}propano-1,2-diol; (2R)-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol; N-{[1-(aminometil)-3,3-difluorciclobutil]-metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)6-metilquinolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)-oxetan-3-il]-metil}-6-cloro-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-di-hidro1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; trans-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6
25 metilquinolin-4-il]-ciclohexano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin4-il]ciclohexano-1,3-diamina; (3R)-1-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-4,4dimetil-pirrolidin-3-ol; cis-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]ciclohexano1,4-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3diamina; N-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-fluor-propano-1,3-diamina; N[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4-amina; [4-{[(3aminooxetan-3-il)metil]amino}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]metanol; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-7-fluor-6-metil-quinolina-4-amina; N-[(3aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-5-fluor-6-metilquinolina-4-amina;
35 N~1~-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]-2-metil-propano-1,2-diamina; 2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(piperazin-1-il)etil]-quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)-quinolina-4-amina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]heptano-1,7-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metil-quinolin-4-il]-N’-metiletano-1,2-diamina; N’-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N,6-dimetilquinolina-4amina, trifluoracetato; (3S,4S)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-pirrolidina3,4-diol; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-2-ilmetil)quinolina-4-amina; 1,1dióxido de la 4-[4-(1,4-diazepan-1-il)-6-metilquinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3
45 dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-etil-etano-1,2-diamina; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}etanol; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metil-N-(piperidin-4-il)quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-3il)-quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-2-ilmetil)quinolina-4amina; 2-[(2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}etil)amino]-etanol; N[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2,3,3-tetrafluorbutano-1,4-diamina; N-[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-(2-metoxietil)etano-1,2-diamina; 1-[2-(1,1dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; N-[6-cloro-2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metil-N-(oxetan-3-il)quinolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo
55 tiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-quinolina-4-amina; N-{[3-(amino-metil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(oxetan-3-ilmetil)quinolina4-amina; N-[(1-aminociclobutil)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pentano-1,5-diamina; N-[2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]hexano-1,6-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-1,1,1-trifluormetano-sulfonamida, clorhidrato; N-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piridazina-3-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4
65 benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]benzamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]-acetamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]piperidina
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3-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-4-carboxamida; 3-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-1,1-di-metilurea; 2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(1,2-oxazol-3-il)quinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(~2~H_3_)metil-quinolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-35 il)metil]-6-cloro-2-(2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-[6-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-6-metilquinolina-4-amina; 1-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-[2(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2,2-difluor-propano-1,3-diamina; 2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-N-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etil]-6-metilquinolina-4-amina; N-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4-amina; N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina; N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina; N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-propano-1,2-diamina; 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(4-metil-piperazin-1il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina; 1-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-615 metilquinolin-4-il]amino}-propan-2-ol; (2S)-N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina; (2R)-N~1~-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il]propano-1,2-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-7,8difluor-6-metilquinolina-4-amina; N-(2,2-difluoretil)-N’-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}oxetan-3-etanol; N-{[3-(aminometil)-tietan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-{[3-(amino-metil)-1,1-dioxidotietan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-6-metilquinolina-4-amina; N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolina-4-amina; trans-4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}ciclohexanol; (2S)-2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}propan-1-ol; 25 trans-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4-metoxipirrolidin-3-amina; 2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin+D154-4(5H)-il)-N-[trans-4-metoxipirrolidin-3-il]-6-metilquinolina-4-amina; 1,1dióxido de la 4-{4-[(4aS,7aR)-hexahidro-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-il]-6-metilquinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzo-tiazepina; (3R,4R)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4-(4metilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol; N-{2-[(2-aminoetil)sulfanil]etil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)6-metil-quinolina-4-amina; 1-{1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidin-4il}-metanamina; 2-{[2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]amino}etanol; N-[2(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 1,1-dióxido de la 4-[6metil-4-(morfolin-4-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina; 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}propan-1-ol; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil35 N-[2-(piperidin-1-il)-etil]quinolina-4-amina; 1-amino-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-amino}propan-2-ol; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-glicina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-fluor-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etil-quinolin-4-il]-etano-1,2-diamina; N-[7-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[8-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[5-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2-dimetilpropano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina; N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro45 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]butano-1,4-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-nitroquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-fluor-6-metilquinolin-4il]etano-1,2-diamina; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-fluor-6-metilquinolin-4-il]amino}etanol; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-fluor-6-metilquinolin-4-il]amino}etanol; N-[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-fluor-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7,8-difluor-6-metil-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-N-(2-metoxietil)-6-metil-quinolina-4-amina; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidin-4-amina; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin4-il]pirrolidin-3-amina; N-[6-(difluormetil)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano55 1,3-diamina; 6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-etilquinolina-4-amina; 2-{[6-cloro-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]amino}etanol; N-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-N’-metil-etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)-6-(metilsulfanil)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[6-bromo-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; {4-[(2-aminoetil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)quinolin-6-il}metanol; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-amino}propano-1,3-diol; 2,2’-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]imino}di-etanol; ácido 4{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-3-hidroxi-butanoico; 1-amino-3-{[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-2-metilpropan-2-ol; 2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(morfolin-4-il)etil]quinolina-4-amina; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,465 benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-il]-amino}etanol; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8metilquinolin-4-il]nonano-1,9-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metil-quinolin-4
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il]decano-1,10-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]octano-1,8diamina; 9-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}nonan-1-ol; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-8-metil-quinolin-4-il]octano-1,8-diamina; cis-4-amino-1-[2-(1,1-di-oxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo5 tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-L-alanina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alanina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]benceno-1,3diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]benceno-1,4-diamina; (3S)-1-[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3R)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-pirrolidin-3-ol; trans-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]ciclopentano-1,2-diamina; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-6-metilquinolin-4-il]piperidin-3-amina; 2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-N,N,6-trimetil-quinolina-4-amina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-(tri-fluormetoxi)quinolin-4-il]propano-1,3diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(trifluor-metil)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[6-(difluor-metoxi)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[215 (1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metoxi-quinolin-4-il]-propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido2,3-di-hidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-8-metilquinolin-4-il]-propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzo-tiazepin-4(5H)-il)-5-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-7-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-{[3-(aminometil)-oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-fluorquinolina-4-amina; N-[(3-amino-oxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4benzo-tiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4-amina; (+)-N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolina-4-amina; (-)-N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il]-quinolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)quinolina-4-amina; 2,2-difluor-N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3diamina; N-[6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina; N25 [6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3il]metil}-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4-amina; N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-quinolin-4-il]-amino}etanol; trans-4-amino-1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; (1R,5S,6S)-3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-amina; trans-4-amino-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; trans-1-[6cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-4-fluorpirrolidin-3-amina; trans-4-amino-1-[6cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; trans-1-[6-cloro-2-(1-oxido-2,335 dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-4-fluor-pirrolidin-3-amina; 2-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-azabiciclo[2.1.1]-hexan-5-amina; 2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; 2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[2-(1-aminociclopropil)etil]-2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(morfolin-2-ilmetil)quinolina-4amina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metiletano-1,2-diamina; N(azetidin-2-ilmetil)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-3-il)quinolina-4-amina; N-[(1-aminociclopropil)-metil]-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4-amina; N-(azetidin-3-il)-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4-amina; 6-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-645 metilquinolin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro-[3.4]octan-8-amina; trans-4-amino-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-il]-pirrolidin-3-ol; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-(azetidin-3-il)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]azetidin-3-amina; N[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-prolinamida; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-N-(trans-4-fluorpirrolidin-3-il)-6-metilquinolina-4-amina; trans-4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]amino}-pirrolidin-3-ol; trans-4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}pirrolidin-3-ol; cis-4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}pirrolidin-3-ol; N-[trans-4-fluor-pirrolidin-3-il]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-di-hidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)quinolina-4-amina; 4-[(3-aminopropil)-amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin55 6-ol; 2-({4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-6-il}-oxi)etanol; N-[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il]-propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-(piridin-2-iloxi)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 3-{[2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol; 3-{[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol; 3-{[2-(8-cloro-1,1-di-oxido-2,3-di-hidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-amino}propano-1,2-diol; 3-{[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]amino}-propano-1,2-diol; 3-{[6-metil-2-(5-metil-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[7-(morfolin-4-il)-1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-{1,1-dioxido-7-[4(propan-2-il)piperazin-1-il]-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il}-6-metilquinolina-4-amina; 3-{[4-(4-aminoquinolin-265 il)-1,1-dioxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-oxi}propan-1-ol; N-[(3-aminooxetan-3-il)-metil]-2-(1,1-di-oxido8-fenoxi-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N~3~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4
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benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alanina-amida; 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}butanamida; 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-2-metilpropanamida; N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-L-alaninaamida; N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-glicina
5 amida; N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metilglicinamida; (2S)-2amino-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-1-ol; (2R)-2-amino3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-1-ol; N-[(2-amino-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[(2amino-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)-metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-{[(4R)-2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)6-metilquinolina-4-amina; N-{[(4S)-2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; cis-5-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-pirrolo-[3,4-d]-[1,3]oxazol-2-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]gli
15 cinamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metilalanina-amida; N-[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]alaninaamida; 2-amino-N-[2-(1,1-di-oxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]butanoamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metoxi-2-metilpropanoamida; N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,4,4-trifluor-butano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alaninaamida; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-{[3-(etilamino)oxetan-3-il]metil}-6-metilquinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[1-(oxetan-3il)pirrolidin-3-il]quinolina-4-amina; N’-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N-etilN-(oxetan-3-il)etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N’(oxetan-3-il)propano-1,3-diamina; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N
25 (oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N’-(oxetan-3-il)etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N’-(piridin-2il)etano-1,2-diamina; (4R)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-4-hidroxipirrolidin-2-ona; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-5-oxopirrolidina-3-carboxamida; 2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(1H-pirazol-3-il)-quinolina-4-amina; N-[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piridina-3-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-2-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-2-(piridin-2-il)acetamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]metanosulfonamida, trifluoracetato; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-pirazina-2-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6
35 metilquinolin-4-il]-2-hidroxi-acetamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il]piridina-2-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]azetidina-2carboxamida; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-3-fenilurea; 1-[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-etilurea; N-[6-ciclopropil-2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-quinolina-6-carbonitrilo; N-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)6-etenil-quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etinilquinolin-4il]-propano-1,3-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-{[3-(bencil-amino)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; 2-fluor-N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-quinazolin-4-il]propano-1,3
45 diamina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina4-amina; 2,2-difluor-N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-{[3-(amino-metil)oxetan-3-il]-metil}-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]-2-fluor-propano-1,3-diamina; N-[6metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[(3-aminooxetan-3il)metil]-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1-oxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)
55 il)quinazolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)quinazolina-4-amina; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]amino}etanol; 2-(2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)-6-metil-quinazolina-4-amina; N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin4-il]-2-metil-propano-1,2-diamina; N-[(3-amino-oxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)il)-6-metil-quinazolina-4-amina; N-[(1-amino-ciclobutil)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6metil-quinazolina-4-amina; N-{[3-(amino-metil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-quinazolina-4-amina; (-)-N-{[3-(amino-metil)oxetan-3-il]-metil}-6-metil-2-[1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolina-4-amina; (+)-N-{[3-(amino-metil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-[1-oxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolina-4-amina; N~4~-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil
65 quinazolin-4-il]-2-fluorbutano-1,4-diamina; N~1~-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-fluor-butano-1,4-diamina; N-{[3-(amino-metil)oxetan-3-il]metil}-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin
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4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina; trans-4-fluor-1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-(azetidin-3-il)-6-metil-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-(2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}etil)acetamida; N-{[3-({[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-metil)oxetan-35 il]metil}acetamida; N-(3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-amino}propil)acetamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]acetamida; 1-[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-metilpirrolidin-3-amina; N-[(3-amino-oxetan-3il)metil]-2-(9-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; 1,1-dióxido del 4-(4{[(3-amino-oxetan-3-il)metil]-amino}-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepin-7-ol; 3-{[2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}-2-metilpropano-1,2-diol; 4-{[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}butano-1,3-diol; N-[6-metil-2-(2-metil-1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(2-metil-1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-[(3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-amino}oxetan-3-il)metil]-2,2,2-trifluor-acetamida; N-[3-(aminometil)oxetan-3-il]-2-(1,115 dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; 2-(amino-metil)-2-{[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano-1,3-diol; 4-amino-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-2-ona; 2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)6-metil-N-[2-(metil-sulfinil)etil]quinolina-4-amina; N-{2-[(2-aminoetil)-sulfonil]etil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[2-(1-imino-1-oxido-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1lambda~4~,4-benzotiazepin4-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(Smetil-sulfonimidoil)etil]quinolina-4-amina; trans-4-amino-1-[2-(1-imino-1-oxido-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1lambda~4~,4benzo-tiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; trans-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]-4-fluorpirrolidin-3-amina; 1-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin4-il]pirrolidina-3-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(metilsulfinil)-quinolin-425 il]propano-1,3-diamina; 4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-6carboxamida; 1-{4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}etanol; 3{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propanonitrilo; 2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]quinolina-4-amina; N~4~-(2-aminoetil)-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4,6-diamina; 5-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona; 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]amino}-propano-1,2-diol; 3-{[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)quinazolin-4-il]amino}-propano-1,2-diol; N-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4il]etano-1,2-diamina; N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]etano-1,2-diamina; N[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[3-(aminometil)ox35 etan-3-il]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-(trans-4-fluorpirrolidin-3-il)6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-(trans-4-fluor-pirrolidin-3-il)-6-metil2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; 1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-quinazolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-(azetidin-3-il)-6-metil-2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; (4R)-4-{2-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]-etil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-amina; ácido 3-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)6-etilquinolin-4-il]propanoico; 3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]propan-1amina; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]oxi}-etanamina; 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(pirrolidin-3-iloxi)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4(piperidin-4-iloxi)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dimetilquinolin-2-il)45 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina; [2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il](piperidin-4-il)metanona; 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4benzotiazepina; 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(fenil-sulfonil)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; N-(2aminoetil)-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-sulfonamida; 4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxilato de metilo; ácido 4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-6carboxílico; [4-({[3-(aminometil)-oxetan-3-il]-metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]metanol; N-{[3-(amino-metil)-oxetan-3-il]metil}-6-(~2~H_3_)metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)quinazolina-4-amina; ácido 4-({[3-(amino-metil)-oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxílico; ácido 4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1-oxido-2,3
55 dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxílico; [4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1-oxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]metanol; [4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]-metanol; N-[(1-aminociclopropil)metil]-2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il-6-metilquinazolin-4-amina y 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il-6-metil-N-(pirrolidin-3-il)quinazolin-4-amina.
Otra forma de ejecución de la invención es (xii) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es hidrógeno o halógeno; R2 y R4 son hidrógeno;
65 R3 es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno o halógeno;
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R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 o carboxi; R7
es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)amino-carbonilo, di(alquil C1-6)-aminocarbonilo o (alquil C1-6)sulfonilo; R8 es hidrógeno o halógeno;
5 R9 es hidrógeno u =O; R10 es hidrógeno u =O, con la condición de que R9 y R10 no sean =O simultáneamente; A es -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluormetilo, trifluormetoxi, piridiniloxi,
difluormetoxi o (alquil C1-6)sulfonilo; X es -CH2-, -O-, –NH-, -CF2, -C(CH3)(OH)-, C=O o -C(=N-alcoxi C1-6)-; Y es -CH-o nitrógeno; Q es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6, sustituido una o dos veces por hidroxi con la condición de que los dos sustituyentes hidroxi no estén unidos al mismo carbono; amino-(CH2)2-6aminosulfonilo; 2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4il-etilo; o NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)2-6 y el otro es guanidino (CH2)2-6; 3-aminometil-1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; 3-amino-1,1-dioxido-tietan-3-ilmetilo; 3-(aminometil)tietan-3
15 ilmetilo; amino-(CH2)2-6-O-(CH2)2-6; amino(CH2)2-10; amino(CH2)1-6carbonilo; amino(CH2)1-6difluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6oxetanil(CH2)1-6; amino(CH2)2-6sulfonil(CH2)2-6; 3-aminociclohexilo; 4-amino-ciclohexilo; 2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il(CH2)1-6; amino-oxetanil(CH2)1-6; (alquil C1-6)amino(CH2)2-6; (alquil C1-6)-aminocarbonilo; di(alquil C16)-amino(CH2)2-6; hidroxi(CH2)2-6; piperazinil(CH2)2-6; pirrolidin-3-ilo;
imagen21R14 R15 R16 o , en el que R14 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)1-6; R15 es hidroxi, hidroxi(CH2)1-6 o amino; y R16 es alquilo C1-6, hidroxi(CH2)1-6 o amino(CH2)1-6; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo o diazepanilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por un resto elegido entre alquilo C1-6, amino o hidroxi.
25 Otra forma particular de ejecución de la invención es (xiii) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es hidrógeno o cloro; R2 y R4 son hidrógeno; R3 es hidrógeno o cloro; R5 es hidrógeno o flúor; R6 es hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxi, etoxi o carboxi; R7 es hidrógeno, flúor, bromo, metoxi, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo; R8 es hidrógeno o cloro. A es CR11, en el que R11 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, piridiniloxi,
35 difluormetoxi o metilsulfonilo; Q es hidrógeno; cloro; hidroximetilo; hidroximetil(hidroxi)-etilo; aminoetilaminosulfonilo; 2-amino-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-iletilo; o NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno, metilo o hidroxietilo y el otro es aminobutilo; 3aminociclohexilo; 4-aminociclohexilo; 2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-ilmetilo; 3-amino-1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; aminoetoxietilo; aminoetilo; aminoetilsulfoniletilo; aminometilcarbonilo; aminometildifluormetilmetilo; 3-aminometil1,1-di-oxidotietan-3-ilmetilo; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetilo; aminometiloxetanilmetilo; aminooxetanilmetilo; aminopropilo; di-metilaminoetilo; etilaminocarbonilo; guanidinoetilo; hidroxi-etilo; hidroxipropilo; metilaminoetilo; piperazin-1iletilo; pirrolidin-3-ilo;
R15
o
, en el que R14 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo; R15 es hidroxi, hidroximetilo o amino; y R16 es metilo, hidroximetilo o aminometilo;
45 R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo o diazepanilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por un resto elegido entre metilo, amino y hidroxi; y los demás sustituyentes tienen los significados definidos antes en la forma de ejecución (xii).
Una forma particular de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, elegido entre: N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[2(2-aminoetoxi)etil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[2-(5,5-difluor1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-metiletano-1,2-diamina; 1-amino-3-{[2-(5,5-difluor1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-2-ol; 3-{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro
55 2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol; 3-{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-1-ol; 2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-N-[2(piperazin-1-il)etil]quinolina-4-amina; N~1~-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4il]propano-1,2-diamina; cis-N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano1,4-diamina; 2-(9,9-difluor-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]-anulen-6-il)-6-metil-N-(pirrolidin-3-il)quinolina-4-amina; 2,2’-
imagen22
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{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]imino}dietanol; N~1~-[2-(5,5-di-fluor1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina; 5,5-difluor-2-[6-metil-4-(4metilpiperazin-1-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-2-benzazepina; 1-[2-(9,9-difluor-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-6-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-etilurea; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H5 2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina; 5,5-difluor-2-[6-metil-4-(piperazin-1-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H2-benzazepina; 2-[4-(1,4-diazepan-1-il)-6-metilquinolin-2-il]-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina; N-[2(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metiletano-1,2-di-amina; 1-[2-(5,5-difluor1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; 2-{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}etanol; N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)-610 metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benz-azepin-2-il)-6-metilquinolin-4il]ciclohexano-1,3-diamina; N’-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina; N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]butano-1,4-diamina; trans-4-amino-1[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; N-{[3-(aminometil)-1,1
15 dioxidotietan-3-il]metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-{2-[(2aminoetil)sulfonil]-etil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)tietan-3-il]-metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolina-4-amina; 2-(aminometil)-2-({[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinazolin-4-il]amino}metil)propano-1,3
20 diol; 2-(4-{[(3-aminooxetan-3-il)metil]amino}-6-metilquinazolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-ol; N[(3-amino-oxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolina-4-amina; N-[(3amino-1,1-dioxidotietan-3-il)metil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolina-4-amina; N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinazolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina; N-[2(7-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-cloro-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{4-[(2-aminoetil)amino]
25 quinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-8-ol; N-[6-metil-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N[6-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-cloro-2-(9-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 1-amino-3-{[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]amino}propan-2
30 ol, trifluoracetato; N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benz-azepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-bromo-2(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-metoxi-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2benza-zepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(6-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4il]etano-1,2-diamina; N-[2-(7-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benz-azepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; Nmetil-N’-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(7-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro
35 2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(7-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4il]-etano-1,2-diamina; N-[2-(8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-(difluormetoxi)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2benzazepin-2-il)-6-(trifluormetil)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[8-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-fluor-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-di
40 amina; N,N-dimetil-N’-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-(trifluormetoxi)quinolin-4-il]-etano-1,2-diamina; N-[6-(metilsulfonil)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; ácido 2-{4-[(2-aminoetil)amino]quinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-8-carboxílico; 2-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina; N-[5-cloro-2(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-{2-[7-(metilsulfonil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H
45 2-benzazepin-2-il]quinolin-4-il}etano-1,2-diamina; N-{2-[7-(etilsulfonil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]quinolin-4-il}etano-1,2-diamina; N-[2-(8-etoxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benz-azepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-(piridin-2-iloxi)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-cloro-quinolin-2-il}-N,N-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benz-azepina-7-carboxamida; 2-{4-[(2-aminoetil)amino]-quinolin-2-il}-7-bromo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona; 1-(2-{[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzaze
50 pin-2-il)-quinolin-4-il]-amino}etil)guanidina, trifluoracetato; N-[(2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-2-(1,3,4,5tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-amina, trifluoracetato; N-[(2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-6cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-amina; N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]-glicinamida; 3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]propan-1-amina; [2-(1,3,4,5tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]metanol; 2-(6-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina; 3
55 [6-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]-propano-1,2-diol; (4S)-4-{2-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-amina; N-(2-aminoetil)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-sulfonamida, trifluoracetato; 4-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-metilquinolin-2-il}-1,3,4,5-tetrahidro-2H1,4-benzodiazepin-2-ona; N-[6-metil-2-(1,2,3,5-tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepin-4-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-[(5E)-5
60 (metoxi-imino)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]-6-metil-quinolina-4-amina y 2-(4-{[(3-aminooxetan-3-il)metil]amino}-6-metilquinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-5-ona.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por cualquier método convencional. Los procesos de síntesis de estos compuestos así como los materiales de partida se indican en los esquemas siguientes y en los 65 ejemplos. Todos los sustituyentes y en particular de R1 a R10, A, Q, X e Y se ha definido previamente, a menos que
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se indique otra cosa. Además y a menos que se defina explícitamente de otro modo, todas las reacciones, condiciones de reacción, abreviaturas y símbolos tienen los significados que los expertos en química orgánica conocen bien.
Abreviaturas
5 DMSO-d6: sulfóxido de dimetilo deuterado FBS: suero fetal bovino g:gramos µg: microgramos EC50: la concentración de un compuesto, en la que se observa el 50% de su efecto protector máximo contra la
10 CPE inducida por el virus HPLC: cromatografía de líquidos de alta eficacia Hz:herzios CDCl3:cloroformo-deuterado CD3OD:metanol-deuterado
15 mg:miligramos MHz:megaherzios ml:mililitros mmoles:milimoles obsd.:observado(=hallado)
20 µl:microlitros µm:micrómetros(=micras) µM:micromoles-por-litro mm: milímetros EM (ESI): espectroscopía de masas (ionización de pulverización electrónica)
25 RMN:resonancia-magnética-nuclear CCF: cromatografía de capa fina
Método general de síntesis de las 2,4-dihalogeno-quinolinas IIIa (esquema 1)
30 Esquema 1
imagen23
Ees Clo Br
35 Los compuestos de interés de la fórmula IIIa pueden obtenerse con arreglo al esquema 1. Partiendo de varios compuestos VII, por reacción de ciclación con ácido propanodioico en presencia del VI se obtienen las 2,4-dihalogenoquinolinas IIIa. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre 100ºC y 150ºC durante un tiempo de 6 a 12 horas. El compuesto VI puede ser el tricloruro de fosforilo o tribromuro de fosforilo.
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Método general de síntesis de las 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepinas (esquema 2)
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35
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Esquema 2
imagen24O
Oimagen25
OH
imagen26NH2.HCl H
imagen27R6
Br R6
N
imagen28R6
O
O
R7
R7
HS
S
R7
HS
R8 R8
R8
VIIIa X IXa
imagen29O
imagen30H
imagen31H
imagen32
R6
R6
N
N
R6
N
R7
R7
S
S
R7
S
R8
R8
O R8
IVa
IVb
IVc
imagen33H
R6
N
R7
S R8
OO
IVd Los compuestos de interés IVa, IVb, IVc y IVd pueden obtenerse con arreglo al esquema 2. Partiendo del ácido 2sulfanilbenzoico X, por esterificación con metanol se obtiene el 2-sulfanilbenzoato de metilo IXa. Por ciclación de los ésteres IXa con 2-bromoetilamina se obtiene la 3,4-dihidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-ona VIIIa. Por reducción de VIIIa se obtiene la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina IVa. Por acilación de IVa se genera la amida IVb. Por oxidación de IVb y posterior desacilación se obtienen los compuestos de interés IVc y IVd.
Los 2-sulfanilbenzoatos de metilo IXa pueden obtenerse por esterificación del ácido 2-sulfanilbenzoico X. La conversión puede realizarse por calentamiento a reflujo en presencia de ácido sulfúrico en metanol durante una noche o por agitación con cloruro de tionilo en metanol, a temperatura ambiente durante varias horas.
Las 3,4-dihidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-onas VIIIa pueden obtenerse a partir de los 2-sulfanilbenzoatos de metilo IXa por ciclación con el clorhidrato de la 2-bromo-etilamina. La reacción puede llevarse a cabo con un reactivo básico estándar, por ejemplo el hidruro sódico o tert-butóxido potásico, en un disolvente orgánico apropiado, por ejemplo el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante una noche.
Las 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepinas IVa pueden sintetizarse por reducción de las 3,4-dihidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-onas VIIIa. La reacción puede llevarse a cabo con un agente reductor estándar, por ejemplo el hidruro de litio y aluminio, borhidruro o una combinación de borhidruro sódico y trifluoruro de boro, en un disolvente orgánico inerte apropiado, por ejemplo el tetrahidrofurano, éter de dietilo o mezclas de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a una temperatura entre 25ºC y 70ºC durante varias horas.
Las amidas IVb pueden sintetizarse por acilación del compuesto IVa con cloruro de acetilo o anhídrido acético. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo la trietilamina o piridina, en un disolvente orgánico inerte apropiado, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano o piridina, a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Los compuestos IVc pueden sintetizarse por oxidación del IVb y posterior desacilación. La oxidación puede efectuarse con 1-2 equivalentes de ácido 3-cloroperoxibenzoico, en un disolvente adecuado del tipo diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano o una mezcla de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante un tiempo de 10 a 20 minutos. La desacilación puede realizarse agitando las amidas con una base adecuada, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, en una mezcla de alcoholes, por ejemplo metanol o etanol y agua, a reflujo durante una noche.
Los compuestos IVd pueden sintetizarse por oxidación del compuesto IVb y posterior desacilación. La oxidación puede efectuarse con 4 equivalentes del ácido 3-cloroperoxi-benzoico, en un disolvente adecuado del tipo diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano o una mezcla de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante un tiempo de 1 a 2 horas. La desacilación puede realizarse agitando las amidas con
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una base adecuada, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, en una mezcla de alcoholes, por ejemplo metanol o etanol y agua, a reflujo durante una noche. Método general de síntesis de las 5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepinas (esquema 3) Esquema 3
imagen34R6 imagen35 imagen36NR6imagen37H
R6NH2.HCl
NO Br
imagen38R7 R7
S
HS R7 S
R8 R8 R8
IXb VIIIb IVe
Los compuestos de interés IVe pueden obtenerse con arreglo al esquema 3. Partiendo de las 1-(2-sulfanilfenil)etanonas IXb, por ciclación de los ésteres IXb con el clorhidrato de la 2-bromoetilamina se obtienen las 5-metil-2,3
10 dihidro-1,4-benzotiazepinas VIIIb. Por reducción de VIIIb se obtienen las 5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepinas IVe.
La 5-metil-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepina VIIIb puede sintetizarse a partir de la 1-(2-sulfanilfenil)etanona IXb por ciclación con 2-bromo-etilamina. La reacción puede llevarse a cabo con un reactivo básico estándar, por ejemplo el
15 hidruro sódico, tert-butóxido potásico, en un disolvente orgánico adecuado del tipo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante una noche. Las 5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepinas IVe pueden sintetizarse por reducción de las 5-metil-2,3-dihidro1,4-benzotiazepinas VIIIb. La reacción puede llevarse a cabo con un agente reductor del tipo borhidruro sódico en un
20 disolvente orgánico adecuado del tipo metanol, agua o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente, durante varias horas o durante una noche y posterior tratamiento con ácido clorhídrico concentrado, a temperatura ambiente durante 30 minutos. Por neutralización con carbonato sódico o hidróxido sódico se obtiene la forma libre del compuesto IVe.
25 Método general de síntesis de los compuestos de la fórmula Iaa (esquema 4)
Esquema 4
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imagen39
Los compuestos de interés Iaa pueden obtenerse con arreglo al esquema 4. Por condensación de las 2,4dihalogeno-quinolinas IIIa con las benzotiazepinas IVf y posterior oxidación se obtienen las 4-halogeno-quinolinas IIab. Por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias bencildiaminas Va y posterior desbencilación se
5 genera el compuesto Iaa.
Las quinolinas IIac pueden sintetizarse por condensación de las 2,4-dihalogeno-quinolinas IIIa con las benzotiazepinas IVf. La reacción puede llevarse a cabo con o sin un disolvente, por ejemplo isopropanol, n-butanol, tert-butanol o una mezcla de los mismos, a una temperatura entre 120ºC y 180ºC, normalmente a 160ºC, por irradiación de micro
10 ondas durante varias horas.
Las sulfonas IIab pueden sintetizarse por oxidación de los sulfuros IIac. La reacción puede llevarse a cabo con un oxidante apropiado, por ejemplo el ácido 3-cloroperoxi-benzoico, en un disolvente orgánico inerte apropiado por ejemplo el diclorometano, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante varias horas.
15 Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo con un oxidante apropiado, por ejemplo peróxido de hidrógeno, peryodato sódico o permanganato potásico, en un disolvente adecuado del tipo metanol, tetrahidrofurano, agua o una mezcla de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a una temperatura entre temperatura ambiente y 70ºC durante varias horas.
20 Las 4-bencildiaminoquinolinas IIaa pueden sintetizarse por condensación de las quinolinas IIab con varias bencildiaminas Va. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el 1,1’bis(difenil-fosfino)ferroceno-paladio (II), acetato de paladio (II), tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) o cloruro de paladio (II), en presencia de un ligando fosfina, por ejemplo trifenil-fosfano, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, 9,9dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno o triciclohexilfosfina, con una base adecuada, por ejemplo carbonato sódico,
25 carbonato potásico, carbonato de cesio, tert-butóxido sódico o tert-butóxido potásico, en un disolvente orgánico inerte apropiado, por ejemplo tolueno, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 100ºC y 160ºC, durante un tiempo de 1 a 3 horas por irradiación de microondas. Como alternativa, las reacciones pueden efectuarse a temperatura elevada, por ejemplo entre 100ºC y 140ºC, durante un tiempo de reacción prolongado, sin irradiación de microondas.
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Los compuestos de interés Iaa pueden sintetizarse por desbencilación estándar de IIaa. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de paladio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón u óxido de platino, normalmente con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido acético o ácido trifluoracético, en un disolvente adecuado del tipo metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo o una mezcla de los mismos, a temperatura ambiente, durante
5 varias horas con presión de hidrógeno.
Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Iab y Iac (esquema 5)
Esquema 5
10
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Los compuestos de interés Iab y Iac pueden obtenerse con arreglo al esquema 5. Por condensación de las 4halogeno-quinolinas IIac con varias aminas XI se obtienen los compuestos Iab. Por condensación de las 4-halogeno
15 quinolinas IIab y varias aminas XI se obtienen las 4-amino-quinolinas Iac. Como alternativa, la Iac puede obtenerse por oxidación de los sulfuros Iab.
4-amino-quinolinas Iab pueden sintetizarse por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIac con varias aminas XI en presencia o ausencia de un catalizador de paladio. La reacción de condensación catalizada con paladio puede 20 efectuarse en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II), acetato de paladio o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), en combinación con un ligando fosfina, por ejemplo el 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno o 2-diciclohexil-fosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo y una base del tipo tert-butóxido sódico, carbonato de cesio o fosfato potásico, en un disolvente adecuado del tipo 1,4-dioxano o tolueno, a una temperatura entre 25 100ºC y 140ºC durante un tiempo de 1 a 2 horas por irradiación de microondas. Como alternativa, la reacción de condensación catalizada con paladio puede efectuarse a temperatura elevada, por ejemplo a 110ºC o 120ºC sin irradiación de microondas durante un período de reacción prolongado. La condensación de las 4-halogenoquinolinas IIac con varias aminas XI en ausencia de catalizador de paladio puede efectuarse con una base adecuada, por ejemplo N,N-diisopropiletilamina o sin base alguna, en un disolvente adecuado del tipo n-butanol, 1-metil-2
30 pirrolidinona o fenol, a una temperatura entre 130ºC y 160ºC, durante un tiempo de 1,5 a 2 horas por irradiación de microondas. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura elevada, entre 150ºC y 180ºC, sin irradiación de microondas, durante un período de reacción prolongado. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo sin base alguna y sin disolvente, a 160ºC durante un tiempo de una a varias horas por irradiación de microondas.
35 Las 4-amino-quinolinas Iac pueden sintetizarse por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo un catalizador de paladio o yoduro de cobre (I) o en ausencia de catalizador metálico. La condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en presencia de un catalizador de paladio o en ausencia de catalizador metálico puede efectuarse de modo similar a la
40 condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIac con varias aminas XI. La condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI, catalizada con yoduro de cobre (I), puede efectuarse en presencia de yoduro de cobre (I) con un ligando del tipo N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina o ciclohexano-1,3-diamina y una base del tipo carbonato potásico o fosfato potásico, en un disolvente adecuado del tipo 1,4-dioxano o dimetiléter del dietilenglicol, a una
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temperatura entre 140ºC y 150ºC, durante un tiempo de 2 a 3 horas por irradiación de microondas. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura elevada sin irradiación de microondas durante un período de reacción prolongado.
5 Como alternativa, las 4-amino-quinolinas Iac pueden sintetizarse por oxidación de los sulfuros Iab. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la oxidación de las quinolinas IIac en el esquema 4.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Iad (esquema 6)
10 Esquema 6
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Los compuestos de interés Iad pueden obtenerse con arreglo al esquema 6. Por condensación de las 2,4-halogeno15 quinolinas IIIa con las benzotiazepinas IVg se obtienen las 2-benzotiazepina-4-halogeno-quinolinas IIad. Por condensación de la IIad con varias aminas XI se obtienen los compuestos de interés Iad.
Las 2-benzotiazepina-4-halogeno-quinolinas IIad pueden sintetizarse por condensación de las 2,4-halogenoquinolinas IIIa con las benzotiazepinas IVg. La reacción puede llevarse a cabo en ausencia de disolvente o en un 20 disolvente adecuado del tipo isopropanol, n-butanol, tert-butanol o mezclas de los mismos, a una temperatura de 120ºC a 180ºC, normalmente a 160ºC, por irradiación de microondas durante varias horas.
Los compuestos de interés de la fórmula Iad pueden sintetizarse por condensación de las 2-benzotiazepina-4halogeno-quinolinas IIad con varias aminas XI. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador 25 metálico o en ausencia de un catalizador metálico de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en el esquema 5.
Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Iae, Iaf y Iag (esquema 7)
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Esquema 7
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Los compuestos de interés Iae, Iaf y Iag pueden obtenerse con arreglo al esquema 7. Por condensación de las 45 halogeno-quinolinas IIae con varias aminas protegidas se obtienen los compuestos intermedios IIaf, IIag y IIah. Por desprotección de IIaf, IIag y IIah se obtienen los compuestos de interés Iae, Iaf y Iag.
Los compuestos de interés IIaf, IIag y IIah pueden sintetizarse por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIae con varias aminas protegidas. La condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIae con varias aminas, por ejemplo el
10 carbamato de tert-butilo, XII o XIII puede efectuarse en presencia de un catalizador metálico o en ausencia de un catalizador metálico de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en el esquema 5.
Los compuestos de interés Iae, Iaf y Iag pueden sintetizarse por desprotección del tert-butiloxicarbonilo de IIaf, IIag y
15 IIah. La reacción puede llevarse a cabo con un ácido apropiado, por ejemplo el ácido trifluoracético o ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado del tipo diclorometano, acetato de etilo o 1,4-dioxano, de 0ºC a temperatura ambiente, durante un tiempo de 4 a 16 horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Iah (esquema 8)
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Esquema 8
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5 Los compuestos de interés Iah pueden obtenerse con arreglo al esquema 8. Por condensación de las 4-halogenoquinolinas IIae con varias aminas protegidas XIV se obtienen los compuestos intermedios IIai. Por desprotección del benciloxicarbonilo de IIai se obtienen los compuestos de interés Iah.
Los compuestos IIai pueden sintetizarse por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIae con varias aminas XIV.
10 La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador metálico o en ausencia de un catalizador metálico, de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de tris(di-bencilidenoacetona)dipaladio(0) con 2diciclohexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo y tert-butóxido sódico en un disolvente adecuado del tipo 1,4dioxano, a 120ºC, durante 2 horas, por irradiación de microondas.
15 Los compuestos de interés Iah pueden sintetizarse por desprotección del benciloxicarbonilo de IIai. La conversión puede realizarse en medio muy ácido, en medio básico o por hidrogenación. Por tratamiento del compuesto IIai con una mezcla de una solución acuosa de hidróxido potásico y metanol a reflujo durante un tiempo de 30 minutos a varias horas se puede generar el compuesto Iah. Tratando el IIai en medio muy ácido, por ejemplo ácido clorhídrico
20 6 N en metanol a reflujo durante varias horas se puede generar también el compuesto Iah. La hidrogenación del IIai puede efectuarse en presencia de paladio sobre carbón o paladio negro, con presión de hidrógeno o con un dador de hidrógeno, por ejemplo el ácido fórmico o formiato amónico, en un disolvente adecuado del tipo metanol o etanol, a una temperatura entre temperatura ambiente y 80ºC, durante un tiempo de 15 minutos a varias horas.
25 Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Iai y Iaj (esquema 9)
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Esquema 9
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Los compuestos de interés Iai y Iaj pueden obtenerse con arreglo al esquema 8. Por desmetilación de las 6-metoxi
5 quinolinas IIaj se obtienen las 6-hidroxi-quinolinas IIak. Por reacción de las IIak con los bromuros XV se obtienen los compuestos IIam. Por condensación de las 6-hidroxi-quinolinas IIak con propano-1,3-diamina se obtienen los compuestos de interés Iai. Por condensación de IIam con propano-1,3-diamina se obtienen los compuestos de interés Iaj.
10 Las 6-hidroxi-quinolinas IIak pueden sintetizarse por desmetilación de las 6-metoxi-quinolinas IIaj. La reacción puede llevarse a cabo en una solución acuosa de ácido bromhídrico por calentamiento a reflujo durante 2 días.
Los compuestos IIam pueden sintetizarse por reacción de los IIak con los bromuros XV. Cuando L7 es piridin-2-ilo, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo el yoduro de cobre (I), con un
15 ligando del tipo N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina y con una base adecuada, por ejemplo el carbonato potásico, en un disolvente adecuado del tipo 1,2-dimetoxietano, a 120ºC durante 1 hora por irradiación de microondas. Cuando L7 es alquilo sustituido, por ejemplo hidroxietilo o metoxietilo, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato potásico, en un disolvente adecuado del tipo acetona, a temperatura ambiente durante una noche.
20 Los compuestos de interés Iai y Iaj pueden sintetizarse por condensación de IIak y IIam por separado con propano1,3-diamina. La reacción puede llevarse a cabo a 150ºC durante 1,5 horas por irradiación de microondas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Iak (esquema 10)
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Esquema 10
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Los compuestos de interés Iak pueden obtenerse con arreglo al esquema 10. Por condensación de las 4-halogeno5 quinolinas IIae con la C-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metilamina y posterior desprotección se obtienen las 4-(2,3diol-propilamino)-quinolinas Iak.
Las IIan puede obtenerse por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIae con la C-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4il)-metilamina. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas 10 IIab con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente la reacción puede llevarse a cabo por calentamiento de una mezcla de 4-halogeno-quinolinas IIae y C-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metilamina a 160ºC durante 16 horas.
Las 4-(2,3-diol-propilamino)-quinolinas Iak pueden sintetizarse por desprotección de las IIan. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, por ejemplo el ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado del tipo meta15 nol, etanol, agua o mezclas de los mismos a temperatura ambiente durante varias horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ial (esquema 11)
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Esquema 11
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Los compuestos de interés Ial pueden obtenerse con arreglo al esquema 11. Por condensación de los fluoruros IIao 5 con las aminas XVI y posterior desbencilación se obtienen los compuestos de interés Ial.
Las quinolinas IIap pueden sintetizarse por condensación de las fluoruros IIao (que pueden sintetizarse de modo
similar a las 4-bencil-diamino-quinolinas IIaa en el esquema 4) con las aminas XVI. La reacción puede llevarse a
cabo por calentamiento de una mezcla de fluoruros IIao y aminas XVI con un disolvente apropiado, por ejemplo la 10 N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, sulfóxido de dimetilo o mezclas de los mismos,
o sin disolvente, a una temperatura entre 100ºC y 150ºC, normalmente a 120ºC por irradiación de microondas durante varias horas.
Los compuestos de interés Ial pueden sintetizarse eliminando el grupo protector bencilo de IIap por métodos están15 dar. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la desbencilación de IIaa en el esquema 4.
Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Iam y Ian (esquema 12)
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Esquema 12
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Los compuestos de interés Iam y Ian pueden obtenerse con arreglo al esquema 12. Por desmetilación del IIaq se obtiene el IIar. Por condensación del IIar con yodobenceno se obtienen las 4-fenoxibenzotiazepinas IIas. Por con
5 densación de las IIas con (3-aminometil-oxetan-3-il)-dibencilamina y posterior desbencilación se obtienen las 4-[(3amino-oxetan-3-ilmetil)-amino]quinolinas Iam. Por condensación de las IIar con 3-bromo-propan-1-ol se obtienen los compuestos IIau. Por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIau con carbamato de tert-butilo y posterior desprotección del tert-butiloxi-carbonilo se obtienen las 4-amino-quinolinas Ian. El compuesto IIar puede sintetizarse por desmetilación del IIaq. La reacción puede llevarse a cabo tratando el IIaq
10 con un ácido de Lewis apropiado, por ejemplo el tribromoborano, cloruro de aluminio, bromuro de aluminio y cloruro estanoso, en un disolvente orgánico inerte seco, por ejemplo el diclorometano, cloroformo, acetonitrilo y N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 0 y 80ºC, normalmente a 0ºC, durante un período de 5 minutos a 3 horas, normalmente durante 1 hora.
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El compuesto IIas puede obtenerse por condensación del IIar con yodobenceno. La reacción puede llevarse a cabo por calentamiento en presencia de yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I), con un ligando del tipo clorhidrato de la N,N-dimetilglicina, (2-piridil)acetona o 1,1,1-tris(hidroxi-metil)etano y una base del tipo carbonato de cesio, carbo
5 nato potásico o fosfato potásico, en un disolvente orgánico, por ejemplo el sulfóxido de dimetilo, N,Ndimetilformamida, acetonitrilo o 1,4-dioxano, a una temperatura entre 80ºC y 120ºC durante un tiempo de 4 a 24 horas. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo por calentamiento en presencia de yoduro de cobre (I), el clorhidrato de la N,N-dimetilglicina y carbonato potásico en sulfóxido de dimetilo a 120ºC durante 6 horas.
10 El compuesto Iam puede obtenerse por condensación del IIas con (3-aminometil-oxetan-3-il)-dibencilamina y posterior desbencilación. Las reacciones pueden realizarse de modo similar a la obtención del compuesto Iaa a partir del IIab en el esquema 4. Normalmente, la condensación del IIas con (3-aminometil-oxetan-3-il)-dibencilamina puede efectuarse en presencia de bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio(II), 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno y tertbutóxido sódico en 1,4-dioxano a 120ºC durante 2 horas por irradiación de microondas. La desbencilación del IIat
15 puede realizarse por agitación de una solución del IIat en metanol en presencia de hidróxido de paladio sobre carbón y ácido trifluoracético a temperatura ambiente con una presión de hidrógeno de 2 bares durante 14 horas.
El compuesto IIau puede sintetizarse por condensación del IIar con 3-bromo-propan-1-ol. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo carbonato potásico, carbonato de cesio, tert-butóxido sódico, tert
20 butóxido potásico, hidruro sódico o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo diclorometano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o 1-metil-pirrolidin-2-ona, a una temperatura entre temperatura ambiente y 100ºC, normalmente a 70ºC, durante varias horas.
El compuesto IIav puede sintetizarse por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIau con carbamato de tert
25 butilo. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de paladio de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente la reacción puede llevarse a cabo por calentamiento una mezcla de 4-halogeno-quinolinas IIau y carbamato de tert-butilo en presencia de bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio(II), con 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno y tert-butóxido sódico en 1,4dioxano a 120ºC durante 2 horas.
30 Las 4-amina-quinolinas Ian pueden obtenerse por desprotección estándar del tert-butiloxicarbonilo de IIav. La reacción puede llevarse a cabo tratando el IIav con un ácido apropiado, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido trifluoracético o ácido sulfúrico, en un disolvente adecuado del tipo metanol, acetato de etilo, diclorometano, 1,4-dioxano, agua
o mezclas de los mismos, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente, durante un tiempo de 30 minutos a
35 varias horas. Normalmente la reacción puede llevarse a cabo tratando el compuesto IIav con ácido trifluoracético en diclorometano a temperatura ambiente durante 6 horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Iao (esquema 13) Esquema 13
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Los compuestos de interés Iao pueden obtenerse con arreglo al esquema 13. Por condensación de las 4-halogenoquinolinas IIab con varios aminoácidos XVII se obtienen los ácidos IIaw. Por esterificación de los ácidos IIaw y posterior aminólisis se obtienen las amidas Iao.
Los ácidos IIaw pueden sintetizarse por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con los aminoácidos XVII. La reacción puede llevarse a cabo en fenol, con preferencia a 150ºC, en un tubo sellado durante una noche.
Los ésteres IIax pueden sintetizarse por esterificación de los ácidos carboxílicos IIaw. La reacción puede llevarse a cabo por calentamiento de los IIaw y metanol en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo ácido sulfúrico concentrado, ácido clorhídrico gaseoso seco o cloruro de tionilo, durante varias horas. Normalmente la reacción puede llevarse a cabo por calentamiento de IIaw y metanol en presencia de cloruro de tionilo a reflujo durante 2 horas.
Las amidas Iao pueden sintetizarse por aminólisis de los ésteres de metilo IIax. La reacción puede llevarse a cabo por calentamiento de los ésteres de metilo IIax con varias aminas concentradas en alcohol, por ejemplo amoníaco 7N en metanol o metilamina al 33% (% en peso) en etanol absoluto. La reacción puede llevarse a cabo con preferencia a 85ºC en un tubo sellado durante una noche.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Iap (esquema 14)
Esquema 14
R2imagen49
R7
R7
O
Los compuestos de interés Iap pueden obtenerse con arreglo al esquema 14. Por condensación de las 4-halogenoquinolinas IIab con 4-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo se obtienen los compuestos IIay. Por eliminación de los grupos tert-butiloxicarbonilo y acetal se generan los amino-alcoholes Iap.
Las oxazolidinas pueden sintetizarse por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con el 4-aminometil-2,2dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de paladio de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente la reacción puede llevarse a cabo por calentamiento de una mezcla de 4-halogeno-quinolinas IIab y 4aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo en presencia de bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II), con 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno y tert-butóxido sódico en 1,4-dioxano a 120ºC durante 1,5 horas.
Los amino-alcoholes Iap pueden sintetizarse por eliminación catalizada con ácidos de los grupos tert-butiloxicarbonilo y acetal de las acetonidas IIay. Normalmente se lleva a cabo la reacción en una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo a temperatura ambiente durante varias horas.
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Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Iar (esquema 15) Esquema 15
imagen50
(obtenidos de modo similar a los compuestos Idj en el esquema 56), por cierre de anillo con bromuro de cianógeno se obtienen los oxazoles Iar. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo acetato sódico, carbonato sódico, acetato potásico o carbonato potásico, en un disolvente adecuado del tipo metanol, agua o mez
10 clas de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante varias horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Iat (esquema 16)
Esquema 16
imagen51
Los compuestos de interés Iat pueden obtenerse con arreglo al esquema 16. Partiendo de los amino-alcoholes Ias (obtenidos de modo similar a los compuestos Iap en el esquema 14 y Iaf en el esquema 7), por ciclación con bromuro de cianógeno se obtienen los oxazoles Iat. Los compuestos de interés Iat pueden sintetizarse por ciclación de los
20 amino-alcoholes Ias con un ligero exceso de bromuro de cianógeno. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo acetato sódico, carbonato sódico, acetato potásico o carbonato potásico, en un disolvente adecuado del tipo metanol, agua o mezclas de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante varias horas.
25 Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Iau (esquema 17)
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Esquema 17
imagen53R6
O
imagen54R6
O
N
R7
N
R7
S OR8 S R8
O
IVh
IVb
R2
XVIII
3 imagen55R3
imagen56RNH2
N R6
R6
R2
R2
R7
R7
OO
R8 Iau O IIaz O
R8
Los compuestos de interés Iau pueden obtenerse con arreglo al esquema 17. Partiendo de los IVb, por oxidación de 5 los IVb se obtienen las sulfonas IVh, que se condensan con los 2-aminobenzonitrilos XVIII para formar las iminas IIaz. Por cierre del anillo de las iminas IIaz se obtienen las 4-amino-quinolinas Iau.
Las sulfonas IVh pueden sintetizarse por oxidación de los compuestos IVb. La reacción puede llevarse a cabo con un oxidante apropiado, por ejemplo el ácido 3-cloroperoxi-benzoico, peróxido de hidrógeno, peryodato sódico o 10 permanganato potásico, en un disolvente adecuado del tipo diclorometano, ácido acético, agua o mezclas de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante varias horas.
Las iminas IIaz pueden sintetizarse por calentamiento de una mezcla del compuesto IVh, 2-aminobenzonitrilos XVIII y oxicloruro de fósforo. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico inerte apropiado, por ejemplo 15 diclorometano, cloroformo o mezclas de los mismos, normalmente a 0-10ºC, agitando a continuación a reflujo durante 24 horas.
Los compuestos de interés Iau pueden sintetizarse por cierre del anillo de las iminas IIaz. La reacción puede realizarse por tratamiento de las IIaz con un ácido de Lewis, por ejemplo el cloruro de cinc, en N,N-dimetilacetamida a 20 120-180ºC durante varias horas en atmósfera inerte.
Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Iav y Iaw (esquema 18)
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Esquema 18
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Los compuestos de interés Iaw y Iav pueden obtenerse con arreglo al esquema 18. Partiendo de las 4-amino
5 quinolinas Iae, por acilación de las Iae con cloruros de acilo XIX se obtienen las amidas IIba. Por reacción de las IIba con metanol se obtienen los éteres metílicos Iav. Por reacción de las IIba con azida sódica y posterior hidrogenación de las azidas se obtienen los compuestos de la fórmula Iaw.
Las amidas IIba pueden sintetizarse a partir de las 4-amino-quinolinas Iae por acilación con los cloruros de acilo XIX.
10 La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo el carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente orgánico inerte del tipo diclorometano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, normalmente a temperatura ambiente, agitando a continuación a 50-100ºC durante varias horas.
15 Los éteres metílicos Iav pueden sintetizarse por reacción de los compuestos IIba con metanol. La reacción puede realizarse calentando los IIba en metanol a reflujo en presencia de etilamina durante una noche.
Las azidas IIbb pueden sintetizarse por reacción de las amidas IIba con azida sódica. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado del tipo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, agua o mezclas de
20 los mismos, normalmente a 25-70ºC durante varias horas.
Las aminas Iaw pueden sintetizarse por hidrogenación de las azidas IIbb. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de paladio al 10 % sobre carbón con presión de hidrógeno, en un disolvente orgánico del tipo acetato de etilo, metanol o etanol, normalmente a temperatura ambiente durante varias horas.
25 Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Iax y Iay (esquema 19)
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Esquema 19
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5 Los compuestos de interés Iax y Iay pueden obtenerse con arreglo al esquema 19. Partiendo de las 4aminoquinolinas Iae, por acilación de las Iae con cloruros de acilo XX se obtienen los compuestos IIbc. Por eliminación del grupo protector ftálico de IIbc se obtienen las amidas Iax. Por reducción de las amidas Iax se obtienen los compuestos Iay.
10 Los compuestos IIbc pueden sintetizarse por acilación de las 4-aminoquinolinas Iae. La reacción puede llevarse a cabo agitando una mezcla de las Iae y cloruros de acilo XX con una base adecuada, por ejemplo N,Ndiisopropiletilamina o carbonato de cesio, en un disolvente orgánico adecuado del tipo diclorometano, N,Ndimetilformamida o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente durante varias horas.
15 Las amidas Iax pueden sintetizarse por eliminación del grupo protector ftálico del compuesto IIbc. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo la hidrazina, acetato de hidrazina o una (alquilo inferior)-amina, por ejemplo la metilamina o la n-butilamina, en un disolvente alcohol, por ejemplo el metanol o etanol, a una temperatura entre temperatura ambiente y 90ºC, durante varias horas. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo por calentamiento de los compuestos IIbc con metilamina en etanol a 90ºC durante 2 horas.
20 El compuesto Iay puede obtenerse por reducción de las amidas Iax. La reacción puede llevarse a cabo por calentamiento de la Iax en una solución de un complejo de borano-sulfuro de metilo en éter de dietilo a 80ºC durante varias horas.
25 Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Iba (esquema 20)
Esquema 20
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Los compuestos de interés Iba pueden obtenerse con arreglo al esquema 20. Partiendo de las aminas Iaz (obtenidas de modo similar a las Iac en el esquema 5 y Iaf, Iag en el esquema 7), por aminación reductora con varios aldehídos
o cetonas se obtienen las aminas sustituidas Iba, en las que L16 es etilo o oxetan-3-ilo; por condensación de las aminas Iaz con 2-bromo-piridina se obtienen los compuestos Iba, en los que L16 es piridin-2-ilo.
5
Los compuestos de interés Iba pueden sintetizarse por aminación reductora de las Iaz con varios aldehídos o cetonas. Esta reacción puede efectuarse con un agente reductor adecuado, por ejemplo el triacetoxiborhidruro sódico o cianoborhidruro sódico, en un disolvente orgánico adecuado del tipo diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, metanol o mezclas de los mismos, normalmente añadiendo tamices moleculares o ácido acético, a una tempera
10 tura entre temperatura ambiente y 70ºC, durante un tiempo de 2 a 12 horas.
Los compuestos de interés Iba pueden obtenerse también por condensación de las aminas Iaz con 2-bromo-piridina. La reacción se realiza normalmente en N-metilpirrolidinona con tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, carbonato de cesio, a una temperatura entre 100ºC y 150ºC durante varias horas en
15 atmósfera inerte.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ibb (esquema 21)
Esquema 21
imagen60
Los compuestos de la fórmula Ibb pueden sintetizarse del modo descrito en el esquema 21. Las ureas Ibb pueden sintetizarse por reacción de las 4-amino-quinolinas Iae con los isocianuros XXI. La reacción puede llevarse a cabo por agitación de las 4-amino-quinolinas Iae con varios isocianuros XXI en presencia de una base adecuada, por
25 ejemplo la trietilamina, en un disolvente orgánico del tipo tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0ºC y 50ºC durante varias horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ibc (esquema 22)
30 Esquema 22
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Los compuestos de interés de la fórmula Ibc pueden obtenerse con arreglo al esquema 22. Por reacción de los bromuros IIbd con varios ácidos organoborónicos o varios reactivos organometálicos se obtienen los compuestos IIbe. Por condensación de los IIbe con propano-1,3-diamina se obtienen los compuestos de interés de la fórmula Ibc.
5 Los compuestos IIbe pueden sintetizarse por reacción de los bromuros IIbd con varios ácidos organoborónicos o varios reactivos metálicos, por ejemplo el cianuro de cinc o reactivos organoestánicos. La reacción de los bromuros IIbd con varios ácidos organoborónicos puede efectuarse en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el tetra(trifenil-fosfino)paladio o acetato de paladio con un ligando fosfina, por ejemplo el 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’binaftaleno y una base del tipo carbonato potásico, en un disolvente adecuado del tipo tolueno, a 90ºC durante 16
10 horas en atmósfera de argón. La reacción de los bromuros IIbd con varios reactivos organometálicos puede efectuarse en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el tetra(tri-fenilfosfino)-paladio, en un disolvente adecuado del tipo N,N-dimetil-formamida, a reflujo durante un tiempo de 1 a 2 horas en atmósfera de argón.
La condensación de los halógenos IIbe con propano-1,3-diamina puede efectuarse de modo similar a la condensa
15 ción de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo con un catalizador de paladio, por ejemplo el bis(difenil-fosfino)ferrocenodicloropaladio(II), con un ligando fosfina, por ejemplo el 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, y una base adecuada del tipo tert-butóxido sódico, en un disolvente adecuado del tipo 1,4-dioxano, calentando a 120ºC durante 2 horas por irradiación de microondas.
20 Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Ibd, Ibe y Ibf (esquema 23)
Esquema 23
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imagen62
imagen63 R4 R6
R3
OH R3 OH
imagen64R6HN
R7 imagen65A
N R2X R8
R7 R2 R1
N Cl
IIbg
X R8 R1
IIIc
R3 Cl R12 imagen66
imagen67R13 R3
N
imagen68N imagen69R6 A
R2
N Cl R1
IIIb R2
R7
imagen70R12 imagen71 imagen72R13 R1 Ibd X R8 HN imagen73R4 R6
XI
R12 imagen74HN
R13 R7 R3
N X R8 imagen75A
N R2
N Cl R1
IIbf
imagen76
R12 imagen77
R12 imagen78 IVf
imagen79R13 imagen80R13
R3 NR3
N imagen81R6
imagen82R6
R2
R2 R7 R7
Ibe Ibf O R8 R8
O
Los compuestos de interés Ibd, Ibe y Ibf pueden obtenerse con arreglo al esquema 23. Por hidrólisis de las 2,4dicloro-quinozalinas IIIb se obtienen las 2-cloro-4-hidroxi-quinozalinas IIIc. Por condensación de las 2,4-dicloro
5 quinozalinas IIIb con varias aminas XI se obtienen las IIbf. Por condensación de las IIIc con benzoazapinas IVi y posterior condensación con varias aminas XI se obtienen los compuestos de interés Ibd. Por condensación de los IIbf con las benzoazapinas IVi se obtienen los compuestos de interés Ibd. Por condensación de los IIbf con benzotioazapinas IVf se obtienen los compuestos de interés Ibe. Por oxidación de los sulfuros de Ibe se obtienen los compuestos de interés Ibf.
10 Las 2-cloro-4-hidroxi-quinozalinas IIIc pueden sintetizarse por hidrólisis de las 2,4-dicloro-quinozalinas IIIb. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo hidróxido sódico, en un disolvente adecuado del tipo tetrahidrofurano, agua o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente durante varias horas.
15 Las 4-hidroxi-quinozalinas IIbg pueden sintetizarse por condensación de las IIIc con las benzoazapinas IVi. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo la trietilamina, en un disolvente adecuado del tipo tolueno o N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 110ºC y 160ºC por irradiación de microon
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das durante un tiempo de 30 minutos a 2 horas. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo a reflujo, durante una noche sin irradiación de microondas.
Las 2-cloro-4-amino-quinozalinas IIbf pueden sintetizarse por condensación de las IIIb con varias aminas XI. La
5 reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo la trietilamina, en un disolvente adecuado del tipo metanol, tetrahidrofurano, diclorometano o mezclas de los mismos, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente durante varias horas.
Los compuestos de interés Ibd pueden sintetizarse por condensación de las IIbg con varias aminas XI. La reacción
10 puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, con reactivos adecuados de condensación, por ejemplo el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, en un disolvente adecuado del tipo N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente durante varias horas.
Como alternativa, los compuestos de interés Ibd pueden obtenerse por condensación de los IIbf con benzoazapinas
15 IVi. La reacción puede llevarse a cabo con o sin una base, por ejemplo la trietilamina, en un disolvente adecuado del tipo n-butanol o N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 130ºC y 160ºC, durante un tiempo de 30 minutos a varias horas, por irradiación de microondas. Como alternativa, esta reacción puede efectuarse con trietilamina en nbutanol en un tubo sellado a una temperatura más baja, durante varias horas, normalmente a 100ºC durante 4 horas.
20 Los compuestos de interés Ibe pueden sintetizarse por condensación de las IIbf con las benzotioazapinas IVf. La reacción puede llevarse a cabo sin base o con una base adecuada, por ejemplo la trietilamina, en un disolvente adecuado del tipo n-butanol o N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 130ºC y 160ºC, durante varias horas por irradiación de microondas.
25 Los compuestos de interés Ibf pueden sintetizarse por oxidación de los Ibe. La reacción puede llevarse a cabo con el ácido 3-cloroperoxibenzoico en diclorometano u Oxone, en una mezcla de disolventes, por ejemplo metanol y tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente durante varias horas.
30 Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ibj (esquema 24)
Esquema 24
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Los compuestos de interés Ibj pueden obtenerse con arreglo al esquema 24. Partiendo de los Ibh (obtenidos de 35 modo similar a los Ibe en el esquema 23), por oxidación con un oxidante apropiado se obtienen los compuestos Ibi. Con la posterior desbencilación se generan las aminas Ibj.
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Los Ibi pueden sintetizarse por oxidación de los Ibh. La reacción puede llevarse a cabo con un oxidante apropiado, por ejemplo el ácido 3-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno, peryodato sódico o permanganato potásico, en un disolvente adecuado del tipo diclorometano, ácido acético, agua o una mezcla de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante varias horas.
5
Los compuestos Ibj pueden sintetizarse por desbencilación estándar de los Ibi. La reacción puede llevarse a cabo con paladio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón u óxido de platino, normalmente con un ácido, por ejemplo el ácido acético o ácido trifluoracético, en un disolvente adecuado del tipo metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente, con presión de hidrógeno durante varias horas.
10
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ibl (esquema 25)
Esquema 25
imagen84
15 Los compuestos de interés Ibl pueden obtenerse con arreglo al esquema 25. Partiendo de las aminas Ibk (obtenidas de modo similar a las Iac en el esquema 5 y Ibf en el esquema 23), por acilación con anhídrido acético o cloruro de acetilo se obtienen las acetamidas Ibl. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo la trietilamina o piridina, en un disolvente orgánico inerte apropiado, por ejemplo el diclorometano, tetrahidrofurano o piridina, a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante varias horas.
20
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ibm (esquema 26)
Esquema 26 E12746320
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Los compuestos de interés Ibm pueden obtenerse con arreglo al esquema 26. Por condensación de las 4-halogenoquinolinas IIab con la N-(3-metil-pirrolidin-3-il)-acetamida se obtienen los compuestos IIbh. Por desacetilación de IIbh se obtienen los compuestos de interés Ibm.
5 Los compuestos IIbh pueden sintetizarse por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con N-(3-metilpirrolidin-3-il)-acetamida. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador metálico o en ausencia de un catalizador metálico de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo con 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, 1,1’bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio(II) y tert-butóxido sódico en 1,4-dioxano a 120ºC durante 1,5 horas por
10 irradiación de microondas.
Los compuestos de interés Ibm pueden sintetizarse por desacetilación de los IIbh. La reacción puede llevarse a cabo con ácido clorhídrico 2 N a 100ºC durante 16 horas.
15 Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ibo (esquema 27)
Esquema 27
R12 imagen86 imagen87R13 R12 imagen88 imagen89R13
R3R3 NN imagen90R4 R6 imagen91R4 R6
R2
R2 NN
R7 R1 R1
R7
Ib Ibo
O O
O OO
F
20 Los compuestos de interés Ibo pueden obtenerse con arreglo al esquema 27. A partir de los fluoruros Ibn, se sustituye el flúor por un grupo metoxi, obteniéndose el compuesto Ibo. La reacción puede llevarse a cabo por calentamiento de fluoruros con metóxido sódico en metanol, normalmente a 100ºC durante 20 minutos por irradiación de microondas.
25 Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ibq (esquema 28)
Esquema 28
R12 imagen92 imagen93R13 R12 imagen94 imagen95R13
R3
N R3 N
imagen96R4 O imagen97R4 OH
R2
N R2 NR7
R7 R1 R1
Ibp
O
O R8 Ibq
R8 OO
30 Los compuestos de interés Ibq pueden obtenerse con arreglo al esquema 28. Por desmetilación de los metoxibencenos Ibp se obtienen los fenoles Ibq. La reacción puede llevarse a cabo por calentamiento de los Ibp con hidróxido potásico en sulfóxido de dimetilo, normalmente a 100ºC durante 20 minutos por irradiación de microondas.
Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Ibr y Ibs (esquema 29)
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Esquema 29
imagen98R3 Cl imagen99R3
HN R6 R4 R6 2
RR7 R2 N
R7 IIbi O R8 R1
IIbk
O OR8 O
imagen100HO
HO imagen101OH OH O
imagen102R3
HN imagen103R3 HN
R4 R6 R4 R6
R2
N R7 R2 N R7 R1 R1
IIbj Ibs
R8
O OR8 O O
HO imagen104OH
imagen105R3 HN
R4 R6
R2 N
R7 R1
Ibr
R8 OO
Los compuestos de interés Ibr y Ibs pueden obtenerse con arreglo al esquema 29. Por condensación de las 4-cloro
5 quinolinas IIbi con ácido 4-amino-3-hidroxi-butírico y posterior reducción de los ácidos IIbj se obtienen los 1,3-dioles Ibr. Por condensación de las 4-cloroquinolinas IIbi con 2-metil-alil-amina y posterior dihidroxilación de los alquenos IIbk se obtienen los 1,2-dioles Ibs.
Los ácidos IIbj pueden obtenerse por condensación de las 4-cloroquinolinas IIbi con el ácido 4-amino-3-hidroxi
10 butírico. Los alquenos IIbk pueden obtenerse por condensación de las 4-cloro-quinolinas IIbi con la 2-metil-alilamina. La reacción de condensación puede efectuarse por calentamiento las 4-cloroquinolinas IIbi con aminas en un disolvente orgánico adecuado, del tipo 1-metil-2-pirrolidinona, a una temperatura elevada, normalmente a 160ºC, durante 16 horas.
15 Los 1,3-dioles Ibr pueden sintetizarse por reducción de los ácidos IIbj. La reacción puede llevarse a cabo tratando los ácidos con borhidruro sódico en presencia de yodo en tetrahidrofurano, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante 16 horas.
Los 1,2-dioles Ibs pueden sintetizarse por dihidroxilación de los alquenos IIbk. La reacción puede llevarse a cabo 20 tratando los alquenos con el N-óxido de la 4-metilmorfolina monohidratado y tetróxido de osmio en acetona a temperatura ambiente durante 1 hora.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ibt (esquema 30)
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Esquema 30
3
imagen106RCl imagen107R3Cl
4
R6 R6R
R2
N R2
7 1
R7 R
RIIbi O8 IIbl
O
R8 O
RO
R12 imagen10813
Rimagen109R3 N
6R
R2
7
R
Ibt
O
R8 O
5 Los compuestos de interés Ibt pueden obtenerse con arreglo al esquema 30. Partiendo de los IIbi, por alquilación con yoduro de metilo y posterior condensación con varias aminas se obtienen los compuestos de interés Ibt.
Los compuestos IIbl pueden sintetizarse por alquilación de los IIbi con yoduro de metilo. Con preferencia, los compuestos pueden obtenerse por desprotonación de α-H de la sulfona y posterior reacción con yoduro de metilo. La
10 desprotonación de α-H de sulfona puede efectuarse tratando la sulfona IIbi con n-butil-litio en tetrahidrofurano a 78ºC en atmósfera de argón durante 1 hora. La reacción con yoduro de metilo puede realizarse añadiendo el yoduro de metilo a la mezcla reaccionante anterior a -78ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante una noche.
15 Los compuestos de interés Ibt pueden sintetizarse por condensación de las IIbl con varias aminas. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en el esquema 5. La reacción puede realizarse con preferencia por calentamiento una mezcla de IIbl y varias aminas con o sin disolvente orgánico, por ejemplo N,N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidin-2-ona o alcohol n-butílico, por irradiación de microondas a 140-160ºC durante 1-3 horas.
20
Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Ibu, Ibv y Ibw (esquema 31)
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Esquema 31
H
imagen110N CF3
H
imagen111N CF3
R3
O
Cl
R3
HN
O
O
imagen112R6H2N
O
R6
R2
R7 R2
R7
IIbi
O
R8 Ibu
O
R8
O
O
imagen113
imagen114
imagen115NH2H2N imagen116OH R3R3 HNHN OH
O imagen117R6
imagen118R6
R2
R2 R7R7
Ibv Ibw
OO
R8 OO
R8
Los compuestos de interés Ibu, Ibv y Ibw pueden obtenerse con arreglo al esquema 31. Por condensación de las 4
5 cloroquinolinas IIbi con N-(3-amino-oxetan-3-ilmetil)-2,2,2-trifluor-acetamida se obtienen los compuestos Ibu. Por desprotección estándar del trifluoracetilo del Ibu se generan los compuestos Ibv. Por desprotección del trifluoracetilo e hidrólisis del Ibu se obtiene el compuesto Ibw.
Los compuestos Ibu pueden sintetizarse por condensación de las 4-cloroquinolinas IIbi con N-(3-amino-oxetan-3
10 ilmetil)-trifluor-acetamida. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), (trifenilfosfina)dicloropaladio(II), acetato de paladio (II) o tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), en combinación con un ligando fosfina, por ejemplo bis(difenilfosfino)ferroceno, triciclohexilfosfina o 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-xanteno, con una base adecuada, por ejemplo el tert-butóxido sódico, en un disolvente orgánico inerte apropiado, por ejemplo el 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, a 100-150ºC,
15 durante 1-3 horas por irradiación de microondas. Como alternativa, las reacciones pueden efectuarse a una temperatura elevada, por ejemplo 100-140ºC, durante un período de reacción prolongado sin irradiación de microondas.
Los compuestos Ibv pueden sintetizarse por desprotección estándar del trifluoracetilo del Ibu. La reacción puede llevarse a cabo con carbonato potásico, en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de metanol y agua, a
20 temperatura ambiente durante varias horas.
Los compuestos Ibw pueden sintetizarse por desprotección del trifluoracetilo e hidrólisis del Ibu. La reacción se efectúa normalmente con una solución de amoníaco en metanol a temperatura ambiente durante varias horas.
25 Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Ibx y Iby (esquema 32)
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Esquema 32
imagen119O imagen120O OH
O R3
E imagen121R4 R6 R3
N N
H
R6 R2
R7 R1
R2
IIab
R7 R1 R9 IIbn X R8
R9 X R8
imagen122
imagen123O Cl imagen124O
H2N
R3O R3
N
N
imagen125R4 R6
imagen126R4 R6
R2
R2
R7 R1 R1 IIbm X R8 IIbo X R8 R9 R9
R7
imagen127
imagen128O H2N imagen129
NH2
R3 NO R3 N
imagen130R4 R6 imagen131R4 R6
R2 R7 R2 R7 R1
R1 Ibx X Iby
R8 X R8 R9 R9
Los compuestos de interés Ibx y Iby pueden obtenerse con arreglo al esquema 32. Por condensación estándar de
5 los compuestos IIab con la amida del ácido 5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico se obtienen los compuestos IIbm, que por un reordenamiento posterior de las amidas IIbm dan lugar a las aminopirrolidinas Ibx. Por condensación de los halógenos IIab con el pirrolidina-3-carboxilato de metilo se obtienen los compuestos IIbn. Por conversión de los IIbn en los cloruros de acilo IIbo y posterior tratamiento con amoníaco se obtienen los compuestos de interés Iby.
10 Las amidas IIbm pueden sintetizarse por una reacción de condensación, mediada con catalizador de cobre, del compuesto IIab con la amida del ácido 5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una fuente de cobre, por ejemplo el yoduro de cobre (I) y un ligando del tipo 2,2’-bipiridina, L-prolina, N,Ndimetil-glicina, etilenglicol o trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina, con una base adecuada del tipo trietilamina, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, tert-butóxido sódico, tert-butóxido potásico, hidruro sódico
15 o 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico adecuado del tipo dimetiléter del dietilenglicol, tolueno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o 1-metil-pirrolidin2-ona, a una temperatura entre 100ºC y 180ºC durante varias horas por irradiación de microondas. Como alternativa, las reacciones pueden efectuarse a una temperatura de 130ºC durante un período de reacción prolongado sin irradiación de microondas.
20 Las aminopirrolidinas Ibx pueden sintetizarse por reordenamiento de las amidas IIbm. La reacción puede efectuarse normalmente en presencia de (diacetoxiyodo)benceno en una mezcla de acetonitrilo y agua a temperatura ambiente durante varias horas.
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Los ácidos IIbn pueden sintetizarse por condensación de los halógenos IIab con pirrolidina-3-carboxilato de metilo. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo la diisopropiletilamina, sin disolvente, a 140ºC, durante 1,5 horas, por irradiación de microondas.
5 Los cloruros de acilo IIbo pueden sintetizarse por cloración de los IIbn. La reacción puede llevarse a cabo por ejemplo con dicloruro de oxalilo en presencia de N,N-dimetil-formamida, en un disolvente adecuado del tipo diclorometano a 0ºC a temperatura ambiente durante 16 horas.
Los compuestos de interés Iby pueden sintetizarse por reacción de IIbo con amoníaco. La reacción puede llevarse a 10 cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano, entre 0ºC y temperatura ambiente durante 16 horas.
Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Ibz y Ica (esquema 33)
Esquema 33
imagen132S
3
imagen133RCl imagen134R3 HN
4
R6
R
6
R4 RA
R2
N 7RR2
N N
1
R7 RR1
IIbi O
R8
IIbp SO 8
RO
O
imagen135NH
S imagen136S imagen137
O O
imagen138R3 imagen139R3 HNHN
6
R6 R4 RA
NN R1 S
imagen140
R2R2 R7
R7
Ica Ibz
O 8 O R8
R
O O
15
Los compuestos de interés Ibz y Ica pueden obtenerse con arreglo al esquema 33. Partiendo de IIbi, por condensación con 2-metilsulfanil-etilamina se obtienen los sulfuros IIbp. Por oxidación selectiva de los sulfuros IIbi se obtienen los sulfóxidos Ibz. Por iminación de los sulfóxidos y posterior hidrólisis se obtienen los compuestos de interés Ica.
20 Los sulfuros IIbp pueden sintetizarse por condensación de las 2-benzoazapina-4-cloroquinolinas IIbi con 2-metilsulfanil-etilamina. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de paladio de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente la reacción puede llevarse a cabo en presencia de tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), 2-(diciclohexilfosfino)-2’-(N,N
25 dimetilamino)bifenilo y tert-butóxido sódico, en 1,4-dioxano por irradiación de microondas a 100ºC durante 1,5 horas.
Los sulfóxidos Ibz pueden sintetizarse por oxidación de los sulfuros IIbp. La reacción puede efectuarse con preferencia con un agente oxidante estándar, por ejemplo el peróxido de hidrógeno, en un disolvente orgánico adecuado del tipo ácido acético, a temperatura ambiente durante varias horas.
30 Los compuestos de interés Ica pueden sintetizarse por iminación de sulfóxidos catalizada con metales y posterior hidrólisis. La iminación de sulfóxidos puede efectuarse tratando los sulfóxidos con acetato de rodio (II) y trifluoracetamida o sulfonilamidas en combinación con diacetato de yodobenceno y óxido magnésico en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche, se emplea con preferencia la trifluoracetamida. La hidrólisis puede efec
35 tuarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo el carbonato potásico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, en metanol a reflujo durante 30 minutos a varias horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Icc (esquema 34)
40 Esquema 34
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imagen141Oimagen142O
SR3HN imagen143S imagen144NH2 R3HN NH2
imagen145R6
imagen146R6R2 R2
imagen147
R7
R7
Icb
O R8 Icc
O R8 O O
Los compuestos de interés Icc pueden obtenerse con arreglo al esquema 34. Partiendo de los sulfuros Icb (obtenidos de modo similar a los compuestos Iac en el esquema 5), por oxidación de los sulfuros se obtienen los compues5 tos de interés Icc.
Los compuestos de interés Icc pueden sintetizarse por oxidación de los sulfuros Icb. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la oxidación de las quinolinas IIac en el esquema 4. Normalmente la reacción puede llevarse a cabo tratando los sulfuros con permanganato potásico en ácido acético a temperatura ambiente durante un tiempo
10 de 30 minutos a varias horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Icd (esquema 35)
Esquema 35
R3
Cl R3
Cl
imagen148R4 R6 imagen149R6A
R2
NN R2
R7
R7 R1
IIbq S IIbr
R8
R8 O O
R2
15
Los compuestos de interés Icd pueden obtenerse con arreglo al esquema 35. Partiendo de los sulfóxidos IIbq, por iminación de sulfóxidos catalizada con metales y posterior hidrólisis se obtienen las sulfoximinas IIbr. Por condensación de las IIbr con varias aminas se obtienen los compuestos de interés Icd.
20 Las sulfoximinas pueden sintetizarse por iminación de los sulfóxidos IIbq y posterior hidrólisis. La iminación de los sulfóxidos puede efectuarse tratando los sulfóxidos con acetato de rodio (II) y trifluoracetamida o sulfonilamidas en combinación con diacetato de yodobenceno y óxido magnésico en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche, se emplea con preferencia la trifluoracetamida. La hidrólisis puede efectuarse en presencia de una base
25 adecuada, por ejemplo el carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico o metóxido sódico en metanol a reflujo durante un tiempo de 30 minutos a varias horas.
Los compuestos de interés Icd pueden sintetizarse por condensación de los compuestos IIbr con 1,2-etilenodiamina. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIac con varias
30 aminas XI en el esquema 5. Normalmente la reacción puede llevarse a cabo con o sin disolvente orgánico, por ejemplo N,N-dimetil-formamida, 1-metilpirrolidin-2-ona o alcohol n-butílico, a una temperatura entre 140ºC y 160ºC por irradiación de microondas durante un tiempo de 1 a 3 horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ice (esquema 36)
imagen150
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Esquema 36
imagen151R3 Cl imagen152R3
Cl S 4 R6
Rimagen153S 4 R6
RO
R2
N 7RR2 N7 R1 RR1
IIbs
O 8
R IIbt
O R8O O
imagen1543RHN NH2
imagen155S 6
RO
2 N
R
R7 1R
Ice
O 8
RO
5 Los compuestos de interés Ice pueden obtenerse con arreglo al esquema 36. Por oxidación de los sulfuros IIbs y posterior condensación de las IIbt con propano-1,3-diamina se obtienen los compuestos de interés Ice.
Los sulfóxidos IIbt pueden sintetizarse por oxidación de los sulfuros IIbs. La reacción puede llevarse a cabo con un reactivo oxidante apropiado, por ejemplo el ácido m-cloro-perbenzoico, en un disolvente adecuado del tipo dicloro
10 metano a 0ºC durante 20 minutos.
Los compuestos de interés Ice pueden sintetizarse por condensación de los IIbt con propano-1,3-diamina. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIac con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo tratando una mezcla de IIbt y propano-1,3
15 diamina sin ninguna base y sin disolvente a 150ºC durante 1 hora por irradiación de microondas.
Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Icf y Icg (esquema 37)
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Esquema 37
imagen156O R3Cl
imagen157
O R3 Cl
imagen158
4
R6
R
O
R4 R6
O
R2 N R7 RR7
1
RIIbu S9 IIbv
8
R
ORO
3 imagen159O R3imagen160Cl
imagen161NH2 RCl 4 R6R
R4R6 H
O R2
N R7R
R7
R1 R1
IIbw IIby
O O
S R8 R8
imagen162
imagen163
imagen164
imagen165NH2 R3 imagen166OH R3 Cl Cl
6
R4 R6 R4 R
O R2
R2
N R1 RR1 R7
N 7
O R8 O
IIbz O R8 IIbx
O
imagen167
3 imagen168NH2 R3 HN NH2 imagen169OH RHN NH2
4
R6 R4 R6 R
O
RRR7
R7
Icg Icf
8
OR8 OROO
Los compuestos de interés Icg y Icf pueden obtenerse con arreglo al esquema 37. Por aminación de los IIbu se
5 obtienen las amidas IIby. Por oxidación de los sulfuros IIby se obtienen las sulfonas IIbz. Por condensación de las IIbz con propano-1,3-diamina se obtienen los compuestos de interés Icg. Por oxidación de los sulfuros IIbu se obtienen las sulfonas IIbv. Por reducción de los carboxilatos IIbv y posterior oxidación de Swern se obtienen los aldehídos IIbw. Por metilación de IIbw y posterior condensación con propano-1,3-diamina se obtienen los compuestos de interés Icf.
10 Las amidas IIby pueden sintetizarse por aminación de los IIbu. La reacción puede llevarse a cabo en una solución de amoníaco en un disolvente adecuado del tipo metanol, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos en un tubo sellado a una temperatura entre 100ºC y 150ºC durante varias horas, normalmente a 120ºC durante 16 horas.
15 Las sulfonas IIbz pueden sintetizarse por oxidación de los sulfuros IIby. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la oxidación de las quinolinas IIac en el esquema 4. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo con el ácido m-cloroperbenzoico en diclorometano a 0ºC durante 2 horas.
Los compuestos de interés Icg pueden sintetizarse por condensación de los IIbz con propano-1,3-diamina. La reac
20 ción puede llevarse a cabo de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIac con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo tratando una mezcla de IIbz y propano-1,3diamina sin ninguna base y sin disolvente a 120ºC durante 1 hora por irradiación de microondas.
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Las sulfonas IIbv pueden sintetizarse por oxidación de los sulfuros IIbu. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la oxidación de quinolinas IIac en el esquema 4. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo con el ácido m-cloroperbenzoico en diclorometano a 0ºC durante 1 hora.
5 Los aldehídos IIbw pueden sintetizarse por reducción de los carboxilatos IIbv y posterior oxidación de Swern. La reducción puede efectuarse con un agente reductor estándar por ejemplo el borhidruro sódico, en un disolvente adecuado del tipo tetrahidrofurano, a reflujo durante un tiempo de varias horas a varios días, normalmente 60 horas. La oxidación de Swern puede efectuarse con dicloruro de oxalilo y sulfóxido de dimetilo en presencia de trietilamina, en un disolvente adecuado del tipo diclorometano, a -78ºC, después a temperatura ambiente durante un tiempo de 1
10 a varias horas.
Las 6-(1-hidroxietil)quinolinas IIbx pueden sintetizarse por metilación de IIbw. La reacción puede llevarse a cabo con un reactivo metilante, por ejemplo el bromuro de metil-magnesio, en tetrahidrofurano a una temperatura inferior a 12ºC durante un tiempo de 10 minutos a varias horas.
15 Los compuestos de interés Icg pueden sintetizarse por condensación de las IIbw con propano-1,3-diamina. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIac con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo sin ningún catalizador metálico y sin disolvente, a 150ºC durante 1,5 horas por irradiación de microondas.
20
Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Ich y Ici (esquema 38)
Esquema 38
imagen170N
R3 R3HN
Cl imagen171R6
imagen172R6
R2R2 R7
R7
Ich
OO
IIbi
R8 OO
R8
imagen173Nimagen174 imagen175
N N
HNR3 N
imagen176R6
R2 R7
Ici
O
R8 O
25 Los compuestos de interés Ici pueden obtenerse con arreglo al esquema 38. Por condensación estándar de las IIbi con 3-amino-propionitrilo se obtienen los compuestos Ich, por ciclación de nitrilos con azida sódica se obtienen los tetrazoles Ici.
30 Los nitrilos Ich pueden sintetizarse por una reacción de condensación de los cloruros IIbi con el 3-amino-propionitrilo. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIac con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo por calentamiento con tri(dibencilideno-acetona)dipaladio(0), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo y tert-butóxido sódico en tolueno a 110ºC durante una noche.
35 Los tetrazoles Ici pueden sintetizarse por ciclación de los nitrilos Ich con azida sódica. La reacción puede llevarse a cabo normalmente en presencia de azida sódica y cloruro amónico en N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 60ºC y 100ºC, normalmente a 80ºC, durante varias horas.
40 Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ick (esquema 39)
Esquema 39
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imagen177NH2 imagen178NH2R3
O R3
HNHN
+
NH2imagen179N R4 R6R4 R6
O
R2R2 NN
R7 R1 R1
R7
Icj Ick
O O
Los compuestos de la fórmula Ick pueden obtenerse con arreglo al esquema 39. Por reducción de las 6-nitroquinolinas Icj se obtienen las 6-amino-quinolinas Ick. La reacción puede llevarse a cabo con cloruro estanoso en 5 metanol a reflujo durante una noche.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Icl (esquema 40)
Esquema 40
imagen180O H H
imagen181N
R3 H2NNimagen182O O
Cl
R3 O R4 R6O R4 R6
R2
R7 R2
N
R7 R1
IIbi O Icl
R8 O R8 O O
10 Los compuestos de interés Icl pueden obtenerse con arreglo al esquema 40. Partiendo de los IIbi, por condensación con (3-amino-oxetan-3-ilmetil)-carbamato de tert-butilo se obtienen los compuestos espiro Icl. Esta reacción puede efectuarse en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el (trifenilfosfina)dicloropaladio(II), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), acetato de paladio(II) o tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), con un
15 ligando fosfina, por ejemplo 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo, bis(difenilfosfino)ferroceno, triciclohexilfosfina o 9,9dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, con una base adecuada del tipo tert-butóxido sódico, en un disolvente orgánico inerte apropiado, por ejemplo tolueno, dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 100ºC y 150ºC durante un tiempo de 1 a 3 horas por irradiación de microondas. Como alternativa, las reacciones pueden efectuarse a una temperatura de 100ºC a 140ºC durante un período de reacción prolongado sin irradiación de microondas.
20
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Icm (esquema 41)
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Esquema 41
imagen183O
O
imagen184R3
Cl
imagen185O R3 HN
H2N
NO
A
N
A
R2
N Cl
R2
N Cl
R1
R1
IIIb
IIca
imagen186H
R6
N
7
RO
S R8
O imagen187OH
imagen188O
IVd
OH O
imagen189R3
HN imagen190R3 HN
imagen191
R6 2
R2 R6N
R
N R1
R1 7
R7 Icm O
R
8 IIcb
O R OOR8
5 Los compuestos de interés Icm pueden obtenerse con arreglo al esquema 41. Por condensación de las 2,4-dicloroquinazolinas IIIb con la C-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metilamina se obtienen los compuestos IIca. Por reacción de las 2-cloro-4-aminoquinazolinas IIca con los 5,5-dióxidos del 6,7,8,9-tetrahidro-5-tia-8-aza-benzociclohepteno IVd y posterior desprotección se obtienen las 4-(2,3-diol-propilamino)-quinolinas Iak. Pueden obtenerse las IIca por condensación de las 2,4-dicloroquinazolinas IIIb con C-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)
10 metilamina. La reacción puede llevarse a cabo con una base del tipo trietilamina, en un disolvente adecuado del tipo metanol o diclorometano, a temperatura ambiente durante varias horas.
Los compuestos intermedios IIcb pueden sintetizarse por condensación de las 2-cloro-4-amino-quinazolinas IIca con los 5,5-dióxidos del 6,7,8,9-tetrahidro-5-tia-8-aza-benzociclo-hepteno IVd. La reacción puede llevarse a cabo en 15 presencia de una base del tipo trietilamina en N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 120ºC y 180ºC, normalmente a 160ºC, durante varias horas.
Las 4-(2,3-diol-propilamino)-quinazolinas Icm pueden sintetizarse por desprotección de las IIcb. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado del tipo metanol, 20 etanol, agua o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente durante varias horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Icn (esquema 42)
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Esquema 42
imagen192
5 Los compuestos de interés Icn e Ico pueden obtenerse con arreglo al esquema 42. Partiendo de los IIcc, por eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo se obtienen los compuestos de interés Icn. Por oxidación de los sulfuros IIcc se generan los óxidos IIcd, que por posterior eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo dan lugar a los compuestos de interés Ico.
10 Los compuestos IIcd pueden sintetizarse por oxidación del grupo tio de los compuestos IIcc. La reacción puede llevarse a cabo con un oxidante apropiado, por ejemplo Oxone, el ácido meta-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno, peryodato sódico o permanganato potásico, en un disolvente adecuado del tipo metanol, diclorometano, ácido acético, agua o mezclas de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante varias horas.
15 Las aminas Icn y Ico pueden sintetizarse por eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo de los compuestos IIcc y IIcd, respectivamente. La reacción puede realizarse normalmente con ácido trifluoracético en diclorometano o con cloruro de hidrógeno en metanol a temperatura ambiente durante varias horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Icp (esquema 43)
20
Esquema 43
imagen193O imagen194 imagen195O
H
CF3 NH2R3 R3HN HN
O R6 R6
R2 R2 R7
R7 R1 R1 IIce S R8 Icp S R8 O
O
Los compuestos de interés Icp pueden obtenerse con arreglo al esquema 43. Partiendo de los IIce, por eliminación
25 del grupo trifluoracetilo se obtienen las aminas Icp. La reacción puede llevarse a cabo con carbonato potásico o hidróxido sódico, en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de etanol y agua, a temperatura ambiente durante varias horas.
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Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Icq e Icr (esquema 44) Esquema 44
imagen196O
R3 OH
imagen197R6
R2
R7 R1
R7
IIbg X R8
R8 F imagen198
N Cbz
H2N
imagen199NH2F imagen200
N Cbz R3
R3HN N
imagen201R6
imagen202R6
R2 R2
R7
R7 R1 R1
IIcg X R8 Icq X R8
R3 HN
R2
5
Los compuestos de interés Icq y Icr pueden obtenerse con arreglo al esquema 44. Partiendo de las quinazolinonas IIbg, por una reacción de condensación con amina se obtienen los compuestos IIcf y por posterior eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo de IIcf se obtienen los compuestos de interés Icq. Partiendo de las quinazolinonas IIbg,
10 por una reacción de condensación con amina se obtienen los compuestos IIcg y por posterior eliminación del grupo benzoxicarbonilo de IIcg se obtienen los compuestos de interés Icr.
Los compuestos IIcf y IIcg pueden sintetizarse por una reacción de condensación de los IIbg con 3-(tert-butoxicarbonil-amino)pirrolidina y trans-3-amino-4-fluor-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo por separado. La reacción
15 puede llevarse a cabo en presencia de hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, con una base adecuada del tipo 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o trietilamina, en un disolvente del tipo N,Ndimetilformamida o acetonitrilo, a temperatura ambiente durante una noche.
Los compuestos de interés Icq pueden sintetizarse por eliminación estándar del grupo tert-butoxicarbonilo del IIcf. La
20 reacción puede llevarse a cabo tratando el carbamato de tert-butilos IIcf con un ácido idóneo, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido trifluoracético o ácido sulfúrico, en un disolvente adecuado del tipo metanol, acetato de etilo, diclorometano, 1,4-dioxano, agua o mezclas de los mismos, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente durante un tiempo de 30 minutos a varias horas. Normalmente la reacción puede llevarse a cabo tratando el carbamato de tert-butilo IIaf con ácido trifluoracético en diclorometano a temperatura ambiente durante 6 horas.
25 Los compuestos de interés Icr pueden sintetizarse por eliminación del carbamato de bencilo de IIcg. La conversión puede realizarse por hidrogenólisis o en medio muy ácido. La hidrogenólisis del IIcg puede efectuarse en presencia E12746320
imagen203
imagen204
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de paladio sobre carbón o paladio negro, con presión de hidrógeno o con un dador de hidrógeno, por ejemplo el ácido fórmico o formiato amónico, en un disolvente adecuado del tipo metanol o etanol, a una temperatura entre temperatura ambiente y 80ºC durante un tiempo de 15 minutos a varias horas. Como alternativa, la conversión puede realizarse también tratando el compuesto IIcg en medio muy ácido, por ejemplo ácido clorhídrico 6N a reflujo en metanol durante varias horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ics (esquema 45)
Esquema 45
imagen205
imagen206H2N
imagen207HO H2N
3
R
5
R6
R
4
R6R
2
R
72
N 7RRR1 R
1
R
8RIIci X8 Ics X
R
10
Los compuestos de interés Ics pueden obtenerse con arreglo al esquema 45. Partiendo de las 4-cloro-quinolinas IIbi, por condensación con el (R)-2,2-dimetil-4-vinil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo se obtienen las vinil-quinolinas IIch. Por la posterior reducción y desprotección del tert-butiloxicarbonilo y acetal de IIch se obtienen los amino
15 alcoholes IIci, que después se ciclan para generar los compuestos de interés Ics.
Las vinil-quinolinas IIch pueden sintetizarse por condensación de las 4-cloro-quinolinas IIbi con (R)-2,2-dimetil-4vinil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. La reacción se lleva a cabo normalmente en N,N-dimetilformamida desoxigenada con trietilamina, bis(tri-tert-butilfosfina)paladio(0), a una temperatura entre 100ºC y 160ºC durante
20 varias horas por irradiación de microondas. Como alternativa, las reacciones pueden efectuarse a una temperatura elevada, entre 100 y 140ºC, durante un período de reacción prolongado sin irradiación de microondas.
Los amino-alcoholes IIci pueden sintetizarse a partir de las vinil-quinolinas IIch por hidrogenólisis y desprotección de tert-butiloxicarbonilo y acetal. La hidrogenólisis puede efectuarse en presencia de paladio al 10 % sobre carbón con
25 presión atmosférica de hidrógeno, en un disolvente orgánico del tipo acetato de etilo, metanol o etanol, normalmente a temperatura ambiente durante varias horas. Las desprotección de las acetonidas se realiza normalmente en una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo a temperatura ambiente durante varias horas.
Los compuestos Ics pueden sintetizarse a partir de los aminoalcoholes IIci por cierre del anillo con bromuro de
30 cianógeno. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo el acetato sódico, carbonato sódico, acetato potásico o carbonato potásico, en un disolvente adecuado del tipo metanol, agua o mezclas de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante varias horas.
Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Ict, Icu y Icv (esquema 46)
35
Esquema 46
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imagen208
Los compuestos de interés Ict, Icu y Icv pueden obtenerse con arreglo al esquema 46. Partiendo de las 4-cloroquinolinas IIbi, por condensación con acrilato de etilo se obtienen los alquenos IIcj. Por reducción de los alquenos IIcj y posterior hidrólisis de los ésteres se obtienen los compuestos de interés Ict. Por reacción de condensación de
5 Heck con acrilonitrilo se obtienen los alquenos IIck. Por hidrogenación de los alquenos y posterior hidrólisis de los nitrilos se obtienen las amidas Icu. Como alternativa, las amidas Icu pueden formarse por aminólisis de los ésteres IIcj. Por reducción de las amidas Icu se obtienen los compuestos de interés Icv.
Los alquenos IIcj y IIck pueden sintetizarse por condensación de Heck de las 4-cloro-quinolinas IIbi con acrilato de
10 etilo y acrilonitrilo por separado. La reacción se realiza normalmente en presencia de bis(tri-tert-butilfosfina)paladio(0) con trietilamina en N,N-dimetilformamida desoxigenada, a una temperatura entre 100ºC y 160ºC, durante un tiempo de 30 minutos a varias horas, por irradiación de microondas. Como alternativa, las reacciones pueden efectuarse a una temperatura elevada, entre 100ºC y 140ºC, durante un período de reacción prolongado, sin irradiación de microondas.
15 Los compuestos de interés Ict pueden sintetizarse por reducción de los alquenos IIcj y posterior hidrólisis. La reducción puede realizarse tratando los alquenos IIcj con la 2-nitrobencenosulfonilhidrazida, en presencia de trietilamina, en diclorometano, a temperatura ambiente durante varias horas. La hidrólisis puede efectuarse con una base adecuada, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido sódico, en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, por ejem
20 plo tetrahidrofurano o metanol, a temperatura ambiente durante varias horas.
Las amidas Icu pueden sintetizarse por hidrogenación de los alquenos IIck y posterior hidrólisis de los nitrilos. La reacción de hidrogenación puede efectuarse en presencia de paladio sobre carbón con presión de hidrógeno en metanol a temperatura ambiente durante varias horas. La hidrólisis puede realizarse tratando los nitrilos con una
25 base, por ejemplo hidróxido potásico en tert-butanol a reflujo durante varias horas.
Como alternativa, las amidas Icu pueden sintetizarse por aminólisis de los ésteres IIcj. La reacción se realiza normalmente en una solución de amoníaco en tetrahidrofurano a una temperatura entre 25ºC y 70ºC durante varias horas.
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Las aminas Icv pueden sintetizarse por reducción de las amidas Icu. La reacción puede realizarse tratando las
amidas Icu con borano en tetrahidrofurano a una temperatura elevada, por ejemplo 65ºC, durante varias horas.
Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Icw y Icx (esquema 47)
Esquema 47
imagen209
Los compuestos de interés Icw y Icx pueden obtenerse con arreglo al esquema 47. Por condensación de las 4
10 halogeno-quinolinas IIab con N-(2-hidroxietil)acetamida y posterior desacilación de IIcl se obtienen los compuestos de interés Icw. Por condensación de las IIab con un alcohol protegido XXII y posterior eliminación del grupo tertbutiloxi-carbonilo se obtienen los compuestos de interés Icx.
Los éteres IIcl y IIcm pueden sintetizarse por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con N-(2-hidroxi
15 etil)acetamida y XXII por separado. La reacción puede llevarse a cabo con un catalizador de paladio, por ejemplo el dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) en combinación con 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno y tertbutóxido sódico, en un disolvente orgánico adecuado del tipo 1,4-dioxano, en un vial de microondas sellado, a una temperatura elevada, por ejemplo 130ºC, por irradiación de microondas durante 1 a varias horas.
20 Los éteres de 2-aminoetilo Icw pueden sintetizarse por desacilación de IIcl. La reacción puede llevarse a cabo en una solución acuosa de ácido clorhídrico a temperatura elevada, por ejemplo 80ºC, durante varias horas.
Los compuestos de interés Icx pueden sintetizarse por eliminación del grupo tert-butiloxicarbonilo. La reacción puede llevarse a cabo con ácido trifluoracético en diclorometano o con ácido clorhídrico en acetato de etilo a temperatura
25 ambiente durante varias horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Icy (esquema 48) E12746320
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Esquema 48
imagen210OO
imagen211R3Cl 3O
Oimagen212
RA A
R2
NCl 2
N Cl R
1 1
RR
IIId IIcn
imagen213O 3imagen214RR3
OH R4 R6
A A R2
NN R7R2
N Cl
R1 IIcp S R8 R1 IIco
imagen215R3
R6
R2
N R7 R1 Icy R8
O O
Los compuestos de interés Icy pueden obtenerse con arreglo al esquema 48. Partiendo de las 2,4-dicloro-quinolinas
5 IIId, por una sustitución nucleófila regioselectiva con malonato de dietilo y posterior hidrólisis se obtienen los ácidos carboxílicos IIco. Por condensación de los IIco con benzotiazepinas y descarboxilación en una reacción de tipo tándem se obtienen las 4-metil-quinolinas IIcp. Por oxidación de los sulfuros IIcp se obtienen las sulfonas Icy.
Los IIcn pueden sintetizarse por una sustitución nucleófila regioselectiva con malonato de dietilo. La reacción puede
10 llevarse a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo hidruro sódico o carbonato potásico, en un disolvente orgánico del tipo N,N-dimetilformamida, a una temperatura elevada, normalmente a 70ºC, durante un tiempo de varias horas a una noche.
Los ácidos carboxílicos IIco pueden sintetizarse por hidrólisis de IIcn. La reacción puede llevarse a cabo con una 15 base adecuada, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido sódico, en una mezcla idónea de disolventes, por ejemplo tetrahidrofurano y agua o metanol y agua, a temperatura ambiente durante varias horas.
Los IIcp pueden obtenerse por condensación de las 2-cloroquinolinas IIco con las benzotiazepinas y descarboxilación en una reacción de tipo tándem. La reacción puede realizarse con preferencia con o sin disolvente orgánico, por 20 ejemplo n-butanol, por irradiación de microondas a una temperatura entre 150ºC y 170ºC durante varias horas.
Los compuestos de interés Icy pueden sintetizarse por oxidación de IIcp. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la oxidación de quinolinas IIac en el esquema 4.
25 Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Icz (esquema 49)
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Esquema 49
O
imagen216O
O
imagen217R3
N O
Br
HO
O
R6
R6
H
R2
R7 R2
N
imagen218R7
R1
IIcq R8 IIcr
R8
imagen219
imagen220NH O
R6
R2
N R7 R2 imagen221R7 R1
Icz O R8 O
O
Los compuestos de interés Icz pueden obtenerse con arreglo al esquema 49. Partiendo de las 4-bromoquinolinas
5 IIcq, por reacción con una alquilida de litio y posterior reacción con 1-tert-butoxicarbonil-4-piperidinacarboxaldehído se obtienen los alcoholes secundarios IIcr. Por oxidación de Dess-Martin de los IIcr y posterior eliminación del carbamato de tert-butilo se obtienen los compuestos de interés Icz.
Los compuestos IIcr pueden obtenerse por reacción de las 4-bromoquinolinas IIcq con una alquilida de litio y poste
10 rior reacción con el 1-tert-butoxicarbonil-4-piperidina-carboxaldehído. La conversión puede realizarse tratando las 4bromo-quinolinas IIcq con n-butil-litio y 1-tert-butoxi-carbonil-4-piperidinacarboxaldehído en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, a -78ºC, y después a temperatura ambiente durante una noche.
Los compuestos de interés Icz pueden obtenerse por una oxidación de Dess-Martin de los IIcr y posterior eliminación
15 del carbamato de tert-butilo. La oxidación de IIcr puede efectuarse con un oxidante apropiado, por ejemplo el reactivo de Dess-Martin en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche o con dióxido de manganeso en tolueno a reflujo durante varias horas. La eliminación del carbamato de tert-butilo puede realizarse tratando el carbamato de tert-butilo de IIcs con un ácido idóneo, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido trifluoracético o ácido sulfúrico, en un disolvente adecuado del tipo metanol, acetato de etilo, diclorometano, 1,4-dioxano, agua o una mezcla de
20 los mismos, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente durante un tiempo de 30 minutos a varias horas. Normalmente la reacción puede llevarse a cabo tratando los carbamato de tert-butilo IIcs con ácido trifluoracético en diclorometano a temperatura ambiente durante 6 horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ida (esquema 50)
25
Esquema 50
H
imagen222HO B OH imagen223R3 Br
imagen224R6 N
R6 N
H
R2
N 7R2
R7
R
R1
IIct O8 Ida O
R8 O
RO
Los compuestos de interés Ida pueden obtenerse con arreglo al esquema 50. Por condensación de los bromuros IIct
con el ácido 1H-pirazol-3-borónico se obtienen los compuestos Ida. La reacción puede llevarse a cabo en presencia
30 de un catalizador de paladio, por ejemplo (trifenilfosfina)paladio con carbonato sódico en un disolvente orgánico E12746320
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adecuado del tipo benceno o dimetoxietano, a una temperatura entre 80ºC y 120ºC, normalmente a 80ºC, durante 1 hora por irradiación de microondas. Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ida (esquema 51) Esquema 51
imagen225 imagen226O
R3
S
R3
S
O
R6
6
R
2
R
7
RR2
7
R1
R
R1
IIcu X8
R Idb X8
R
HS
R3 imagen227R3SH
Cl
imagen2285
R5
R
6
R4 R6
R
2
R2
R
7
7
R
R1 RR1
IIbi X8 IIcv X8
R R
imagen229NH2
imagen230
HN Cl
3
imagen231ROSO R3OSO
5
R
6
R6
R
2
imagen232
imagen233
R2 R7 R
7
R1 R1R
Idc X R8 IIcw X R8
Los compuestos de interés Idb y Idc pueden obtenerse con arreglo al esquema 51. Por condensación de los cloruros
10 IIbi con bencenotiol se obtienen los IIcu. Por oxidación de los IIcu se obtienen los compuestos de interés Idb. Por condensación de los cloruros IIbi con metanotiolato sódico se obtienen los compuestos IIcv. Por oxidación y cloración de IIcv se obtienen los cloruros de sulfonilo IIcw. Por condensación de los cloruros de sulfonilo IIcw con etil-1,2diamina se obtienen los compuestos de interés Idc.
15 Los compuestos de interés de la fórmula IIcu pueden sintetizarse por condensación de los cloruros IIbi con bencenotiol. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo la N,N-dimetilpiridina-4-amina en un disolvente adecuado del tipo etanol, a temperatura ambiente durante varios días.
Las sulfonas Idb pueden sintetizarse por oxidación de los IIcu. La reacción puede llevarse a cabo con un reactivo
20 oxidante apropiado, por ejemplo el ácido m-cloroperbenzoico, en un disolvente adecuado del tipo diclorometano, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente durante un tiempo de 1 a varias horas.
Los tioles IIcv pueden sintetizarse por condensación de los cloruros IIbi con metanotiolato sódico. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado del tipo N,N-dimetilformamida a reflujo durante una noche.
25 Los cloruros de sulfonilo IIcw pueden sintetizarse por oxidación-cloración de IIcv. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado del tipo ácido clorhídrico, por burbujeo de cloro a una temperatura entre 0ºC y 10ºC durante 30 minutos.
Los compuestos de interés Idc pueden sintetizarse por condensación de los cloruros IIcw con etil-1,2-diamina. La
30 reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo trietilamina o etil-diisopropil-amina, en un disolvente adecuado del tipo diclorometano, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente durante una noche.
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Método general de síntesis de compuestos de las fórmulas Idd, Ide y Idf (esquema 52) Esquema 52
imagen234O R3 Cl
imagen235H2N imagen236NH2
imagen237
R4 R6O
O
O
R2 N
R7
1
R7
R
IIbv
O R8
O
imagen238
imagen239
OH R3
Cl
R4 R6
imagen240O
R
R7
R7
IIcx
O R8
O
O
imagen241
imagen242
imagen243
imagen244
5
Los compuestos de interés Idd, Ide y Idf pueden obtenerse con arreglo al esquema 52. Por condensación de los cloruros IIbv con la C-(3-aminometil-oxetan-3-il)-metilamina se generan los compuestos Idd. Por hidrólisis de los ésteres se obtienen los ácidos carboxílicos Ide. Por reducción de los ésteres IIbv y posterior condensación con la C(3-aminometil-oxetan-3-il)-metilamina se obtienen los compuestos Idf.
10 Los compuestos Idd pueden sintetizarse por condensación de los cloruros IIbv con la C-(3-aminometil-oxetan-3-il)metilamina. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente la reacción puede llevarse a cabo con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo y tert-butóxido sódico en tolueno a 110ºC
15 durante una noche en atmósfera de nitrógeno.
Los ácidos Ide pueden sintetizarse por hidrólisis de los ésteres de metilo Idd. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo el hidróxido sódico o hidróxido de litio en una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y agua, a una temperatura entre temperatura ambiente y 60ºC, normalmente a temperatura ambiente, durante
20 varias horas o durante una noche. Los hidróxidos IIcx pueden sintetizarse por reducción de los ésteres IIbv. La reacción puede llevarse a cabo con un agente reductor estándar, por ejemplo el hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado del tipo tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente, durante varias horas, normalmente a temperatura ambiente durante 2 horas.
25 Los compuestos Idf pueden sintetizarse por condensación de los compuestos IIcx con C-(3-aminometil-oxetan-3-il)metilamina. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la condensación de los IIbv con C-(3-aminometiloxetan-3-il)-metilamina en este esquema.
30 Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idg (esquema 53)
Esquema 53
imagen245O
imagen246Cl
imagen247OH
Br
Br
N
N
N Cl
N Cl
imagen248R4 R6 IIcy HN R7 S8
IIId
R
IVf
imagen249O
imagen250O
O Br
6
4R
CD3
6
R
4 RCD3 OSCF3
R
O
N 7
R
N 7
R
IIcz S8
R
S8
IIda
R
imagen251
imagen252H2N imagen253NH2 imagen254HN NH2 O
O CD3 NO 4R6 CD3 RN R4 R6 N R7 N
R7
Idg R8
IIdb 8 O
RO
Los compuestos de interés Idg pueden obtenerse con arreglo al esquema 53. A partir de las 2,4-dicloro-quinazolinas IIId, por reacción con alcohol bencílico y posterior condensación con benzotiazepinas IVf se obtienen los compues
5 tos benciloxi IIcz. Por sustitución del bromo con metilo-d3 y posterior oxidación se obtienen las 6-metil-d3quinazolinas IIdb. Por condensación de las IIdb con C-(3-aminometil-oxetan-3-il)-metilamina se obtienen los compuestos de interés Idg.
Las 2-cloro-4-benzoxi-quinazolinas IIcy pueden sintetizarse por reacción de las 2,4-dicloro-quinazolinas IIId con
10 alcohol bencílico. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente orgánico del tipo tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, a 0ºC y después a temperatura ambiente durante varias horas.
Los compuestos IIcz pueden sintetizarse por condensación de los IIcy con las benzotiazepinas IVf. La reacción
15 puede llevarse a cabo sin ninguna base y sin disolvente, a una temperatura entre 80ºC y 160ºC, normalmente a 80ºC, durante un tiempo de 10 minutos a 2 horas.
Las 6-metil-d3-quinazolinas IIda pueden sintetizarse por sustitución del bromo con metilo-d3. La reacción puede llevarse a cabo tratando los IIcy con n-butil-litio en tetrahidrofurano anhidro a -78ºC durante varios minutos en atmós
20 fera de nitrógeno, agitando a continuación con trifluormetanosulfonato de metilo-d3 a -78ºC y después a temperatura ambiente durante un tiempo de 1 a varias horas. Los sulfóxidos IIdb pueden sintetizarse por oxidación de los IIda. La reacción puede llevarse a cabo tratando los IIda con 1-2 equivalentes del ácido 3-cloroperoxibenzoico en un disolvente orgánico adecuado del tipo diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura
25 ambiente durante un tiempo de 10 a 20 minutos.
Los compuestos de interés Idg pueden sintetizarse por condensación de los IIdb con C-(3-aminometil-oxetan-3-il)metilamina. La reacción puede llevarse a cabo sin disolvente y sin ninguna base, a una temperatura elevada, por ejemplo 170ºC, durante 20 minutos.
30
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idh (esquema 54) Esquema 54
imagen255
Los compuestos de interés Idh pueden obtenerse con arreglo al esquema 54. Partiendo de las 6-bromo-quinazolinas IIda, por carbonilación y posterior esterificación, oxidación e hidrólisis se obtienen los ácidos IIde. Por condensación de los IIde con C-(3-aminometil-oxetan-3-il)-metilamina se generan los compuestos de interés Idh.
Las 6-metoxicarbonil-quinazolinas IIdc pueden sintetizarse por carbonilación de las 6-bromo-quinazolinas IIda y posterior esterificación. La carbonilación puede efectuarse con hielo seco en presencia de n-butil-litio en tetrahidrofurano a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, agitando a continuación a temperatura ambiente durante un tiempo de 1 a varias horas. La esterificación metílica puede efectuarse en metanol en presencia de cloruro de sulfinilo o ácido sulfúrico concentrado, a una temperatura entre temperatura ambiente y 70ºC durante un tiempo de 1 a varias horas
Los compuestos IIdd pueden sintetizarse por oxidación de los IIdc. La oxidación puede efectuarse por tratamiento de los IIdc con 1-2 equivalente(s) de ácido 3-cloroperoxibenzoico en un disolvente orgánico adecuado del tipo diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos, normal-mente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante un tiempo de 10 minutos a varias horas.
Los ácidos IIde pueden sintetizarse por hidrólisis de los ésteres de metilo IIdd. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua, a una temperatura entre temperatura ambiente y 60ºC, normalmente a temperatura ambiente, durante varias horas o durante una noche.
Los compuestos de interés Idh pueden sintetizarse por condensación de los IIde con C-(3-aminometil-oxetan-3-il)metilamina. La reacción puede llevarse a cabo sin disolvente y sin ninguna base a 170ºC durante 30 minutos.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idi (esquema 55) Esquema 55
imagen256
Los compuestos Idi pueden obtenerse con arreglo al esquema 55. Partiendo de las 6-bromo-quinazolinas IIda, por formilación de Bouveault y posterior reducción del aldehído y oxidación del sulfuro se obtienen las 4-benciloxi-6hidroxi-metil-quinazolinas IIdh. Por condensación de las IIdh con C-(3-aminometil-oxetan-3-il)-metilamina se generan los compuestos de interés Idi.
Los aldehídos IIdf pueden sintetizarse por formilación de Bouveault. La reacción puede llevarse a cabo tratando el bromuro con n-butil-litio en tetrahidrofurano anhidro a -78ºC agitando a continuación con N,N-dimetilformamida anhidra a -78ºC durante un tiempo de 30 minutos a varias horas.
Las 6-hidroximetil-quinazolinas IIdg pueden sintetizarse por reducción de aldehídos. La reacción puede llevarse a cabo con borhidruro sódico en un disolvente orgánico adecuado del tipo metanol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a 0ºC durante un tiempo de 15 minutos a varias horas.
Los compuestos IIdh pueden sintetizarse por oxidación de sulfuros. La oxidación puede efectuarse con 1-2 equivalentes de ácido 3-cloroperoxibenzoico en un disolvente orgánico adecuado del tipo diclorometano, cloroformo, 1,2dicloroetano o mezclas de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante un tiempo de 10 minutos a varias horas.
Los compuestos de interés Idi pueden sintetizarse por condensación de los IIdh con la C-(3-aminometil-oxetan-3-il)metilamina. La reacción puede llevarse a cabo sin disolvente y sin ninguna base a 160ºC durante 30 minutos. Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idj (esquema 56) Esquema 56
imagen257
Los compuestos de interés Idj pueden obtenerse con arreglo al esquema 56. Partiendo de las 2,4-dihalogeno5 quinolinas IIIa, por condensación con las benzoazepinas IVi se obtienen las 2-benzoazepina-4-halogeno-quinolinas IIdi. Por condensación de las IIdi con varias aminas se generan los compuestos de interés Idj.
Las 2-benzoazepina-4-halogeno-quinolinas IIdi pueden sintetizarse por condensación de las 2,4-dihalogenoquinolinas IIIa con benzoazepinas IVi. La reacción puede llevarse a cabo con o sin disolvente, por ejemplo n-butanol, 10 a 160ºC durante varias horas por irradiación de microondas.
Los compuestos de interés Idj pueden sintetizarse por condensación de las IIdi con varias aminas. La reacción puede llevarse a cabo de modo similar a la condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIab con varias aminas XI en el esquema 5. Normalmente la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno,
15 dicloruro de 1,1’-bis(di-fenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y tert-butóxido sódico en 1,4-dioxano a 120ºC durante 1,5 horas por irradiación de microondas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idk (esquema 57)
20 Esquema 57
Himagen258N R3
OH R3
OH imagen259A
N imagen260A
O R2
N
N N R2
N Cl R1
R1 IIdj IIIc
O
imagen261
R3 OH imagen262NH2R3
HN imagen263A
N N
O R2
N N
R2
N R1
R1 OH OH IIdk
Idk
Los compuestos de interés Idk pueden obtenerse con arreglo al esquema 57. Partiendo de los IIIc, por condensación con la 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]azepin-5-ona y posterior reacción con bromuro de metil-magnesio se obtienen las
5-metil-5-hidroxi benzotiazepinas IIdk. Por condensación de las IIdk con la 3-aminometil-oxetan-3-ilamina se generan los compuestos de interés Idk.
Las 2-benzoazepina-quinolinas IIdj pueden sintetizarse por condensación de las IIIc con 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]5 azepin-5-ona. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base orgánica, por ejemplo la trietilamina, en tolueno a reflujo durante una noche.
Las 5-metil-5-hidroxi-benzotiazepinas IIdk pueden sintetizarse por reacción de las cetonas IIdj con bromuro de metilmagnesio. La conversión puede realizarse agitando las IIdj con bromuro de metil-magnesio en tetrahidrofurano a
10 50ºC durante varias horas.
Los compuestos de interés Idk pueden sintetizarse por condensación de las IIdj con 3-aminometil-oxetan-3-ilamina. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec7-eno, con un ligando fosfina idóneo, por ejemplo el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
15 fosfonio, en un disolvente adecuado del tipo N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante varias horas.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idl (esquema 58)
Esquema 58
imagen264
20 Los compuestos de interés Idl pueden obtenerse con arreglo al esquema 58. Partiendo de los IIIb, por reacción con varias bencilamino-etilaminas XXIII se obtienen los IIdl. Por sustitución del 2-cloro por 5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[c]azepina y posterior desprotección del bencilo se generan los compuestos de interés Idl.
25 Las 2-cloro-quinazolinas IIdl pueden sintetizarse por condensación de las IIIb con varias aminas XXIII. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo la trietilamina, en un disolvente adecuado del tipo metanol, tetrahidrofurano, diclorometano o mezclas de los mismos, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente durante varias horas o durante una noche.
30 Los compuestos Idl pueden sintetizarse por desprotección estándar del bencilo de IIdm. La reacción puede llevarse a cabo con paladio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón u óxido de platino, normalmente con adición de ácido acético o ácido trifluoracético, en un disolvente adecuado del tipo metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo o una mezcla de los mismos, a temperatura ambiente durante varias horas y con presión de hidrógeno.
35 A. Método general de síntesis de los compuestos de la fórmula Idm (esquema 59) Esquema 59
imagen265
Los compuestos de interés Idm pueden obtenerse con arreglo al esquema 59. Partiendo de las naftalen-2-onas XXIV, por expansión del anillo con ácido hidrazoico se obtienen las benzoazepin-3-onas IVj. Por reducción de las lactamas IVj a benzoazepinas IVk y posterior condensación de las IVk con 2,4-dihalogeno-quinolinas IIIa se obtienen las 4-halogeno-quinolinas IIdn. Por condensación de las IIdn con varias aminas XI se obtienen los compuestos de interés Idm.
Las benzoazepin-3-onas IVj pueden sintetizarse por expansión de anillo de las naftalen-2-onas XXIV empleando la azida sódica. La reacción puede llevarse a cabo en tolueno con un ácido idóneo, por ejemplo el ácido trifluormetanosulfónico, ácido trifluoracético o ácido clorhídrico, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante varias horas.
Las benzoazepinas IVk pueden sintetizarse a partir de las benzoazepin-3-onas IVj por reducción de lactamas. La reacción puede llevarse a cabo con un agente reductor estándar, por ejemplo el hidruro de litio y aluminio, borhidruro
o combinación de borhidruro sódico y trifluoruro de boro, en un disolvente orgánico inerte apropiado del tipo tetrahidrofurano, éter de dietilo o mezclas de los mismos, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a una temperatura entre 25ºC y 70ºC durante varias horas.
Las 4-halogeno-quinolinas IIdn pueden sintetizarse por condensación de las benzoazepinas IVk y las 2,4dihalogeno-quinolinas IIIa. La reacción puede llevarse a cabo con un ácido idóneo, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido p-tolueno-sulfónico, en un disolvente orgánico adecuado del tipo tolueno, dioxano, alcohol n-butílico o 2-metil2-pentanol, a una temperatura entre 100ºC y 120ºC durante varias horas. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo sin ácido, a una temperatura entre 100ºC y 160ºC, durante un tiempo de 1 a 3 horas por irradiación de microondas.
Los compuestos de interés Idm pueden sintetizarse por condensación de las 4-halogeno-quinolinas IIdn con varias aminas XI. La reacción puede realizarse por irradiación de microondas a una temperatura entre 140ºC y 160ºC durante un tiempo de 1 a 3 horas con o sin disolvente orgánico, por ejemplo con N,N-dimetilformamida, 1metilpirrolidin-2-ona o alcohol n-butílico.
B. Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idm (esquema 60) Esquema 60
3
imagen266RN
A
imagen267O
R5 imagen268R
5
R2 NH2H R6
N
R6 R1N
XVIII
R7 R
7
8
8 R
R
IVm
IVk
3 imagen269R3 NH2 imagen270RN R5 R6 R6
2
2
R
R
7
RR7
1 R1
R8 R8
R IIdp
IIdo
R12 imagen271
imagen272R13 3
12 imagen273 imagen27413 imagen275R3Cl
imagen276RN R
R
N
H R6R5 R6
XI
R2
2
RR7
1 R7
1 R
R8 R8
Idm R IIdq
Los compuestos de interés Idm pueden obtenerse con arreglo al esquema 60. Por acilación de las benzoazepinas
5 IVk y posterior condensación con los 2-aminobenzonitrilos XVIII se obtienen las iminas IIdo. Por cierre de anillo de las iminas IIdo se obtienen las 4-aminoquinolinas IIdp. Por reacción de Sandmeyer de 4-aminoquinolinas IIdp se obtienen las 4-halogeno-quinolinas IIdq. Por condensación de las IIdq con varias aminas XI se generan los compuestos de interés Idm.
10 Las acetil-benzoazepinas IVm pueden sintetizarse por acilación de las benzoazepinas IVk con cloruro de acetilo o anhídrido acético. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo trietilamina o piridina, en un disolvente orgánico inerte apropiado, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano o piridina, a 0ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante 30 minutos.
15 Las iminas IIdo pueden sintetizarse por calentamiento de una mezcla de las IVm, los 2-aminobenzonitrilos XVIII y oxicloruro de fósforo. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico inerte apropiado, por ejemplo diclorometano, cloroformo o mezclas de los mismos, normalmente a una temperatura entre 0ºC y 10ºC, agitando a continuación a reflujo durante 24 horas.
20 El cierre de anillo de las iminas IIdo para generar las 4-aminoquinolinas IIdp puede realizarse por tratamiento de las IIdo con un ácido de Lewis, por ejemplo el cloruro de cinc, en N,N-dimetil-acetamida a una temperatura entre 120ºC y 180ºC durante varias horas en atmósfera inerte.
Los compuestos intermedios IIdq pueden sintetizarse a partir de las 4-aminoquinolinas IIdp por una reacción de
25 Sandmeyer. La conversión se realiza normalmente en condiciones de reacción de Sandmeyer estándar, por ejemplo con nitrito sódico, ácido clorhídrico y cloruro sódico o cloruro de cobre (I), en un disolvente adecuado del tipo agua, normalmente a -10ºC, agitando a continuación a temperatura ambiente durante varias horas. Los compuestos de interés Idm pueden sintetizarse por condensación de las IIdq con varias aminas XI. La reacción puede realizarse por irradiación de microondas a una temperatura entre 140ºC y 160ºC durante 1-3 horas con o sin
30 disolvente orgánico, por ejemplo con N,N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidin-2-ona o alcohol n-butílico.
Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idn (esquema 61) Esquema 61
imagen277
Los compuestos de interés Idn pueden obtenerse con arreglo al esquema 61. Partiendo de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina IVn, por condensación catalizada con cobre con los sulfinatos sódicos XXV se obtienen los sulfonilos IVo. Por condensación de las IVo con 2,4-dihalogeno-quinolinas IIIa se obtienen las 4-halogenoquinolinas IIdr. Por condensación de las IIdr con varias aminas XI se obtienen los compuestos de interés Idn.
La reacción de condensación mediada con cobre de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina IVn con los sulfinatos sódicos XXV recién mencionada puede efectuarse en presencia de una fuente de cobre, por ejemplo el yoduro de cobre (I) (CuI) y un ligando del tipo 2,2’-bipiridina, L-prolina, N,N-dimetil-glicina o etilenglicol, con una base adecuada del tipo trietilamina, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, tert-butóxido sódico, tertbutóxido potásico, hidruro sódico o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico adecuado del tipo acetonitrilo, tolueno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo
o 1-metil-pirrolidin-2-ona, a una temperatura entre 100ºC y 180ºC durante un tiempo de 15 a 60 minutos por irradiación de microondas. Como alternativa, las reacciones pueden efectuarse a una temperatura por ejemplo de 130ºC durante un período de reacción prolongado sin aplicar la irradiación de microondas.
Los compuestos IIdr pueden sintetizarse por condensación de las benzoazepinas IVo y las 2,4-dihalogeno-quinolinas IIIa. La reacción puede llevarse a cabo con un ácido idóneo, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente orgánico adecuado del tipo tolueno, dioxano, alcohol n-butílico o 2-metil-2-pentanol, a una temperatura entre 100ºC y 120ºC durante varias horas. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo sin ácido, a una temperatura entre 100ºC y 160ºC durante 1-3 horas por irradiación de microondas.
Los compuestos de interés Idn pueden sintetizarse por condensación de las IIdr con varias aminas XI. La reacción puede realizarse por irradiación de microondas a 140-160ºC durante 1-3 horas con o sin disolvente orgánico, por ejemplo con N,N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidin-2-ona o alcohol n-butílico.
D. Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ido (esquema 62) Esquema 62
imagen278
Los compuestos de interés Ido pueden obtenerse con arreglo al esquema 62. Partiendo de los fenoles IIds, por 5 alquilación con varios XXVI se obtienen los IIdt. Por condensación de los IIdt con varias aminas XI se obtienen los compuestos de interés Ido.
Los compuestos IIdt pueden sintetizarse por alquilación de los fenoles IIds con los XXVI. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo carbonato de cesio, tert-butóxido sódico, tert-butóxido potásico, hidruro
10 sódico o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente orgánico inerte del tipo diclorometano, N,Ndimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o 1-metil-pirrolidin-2-ona, normalmente a temperatura ambiente durante varias horas.
Los compuestos de interés Ido pueden sintetizarse por condensación de los IIdt con varias aminas XI. La reacción
15 puede realizarse por irradiación de microondas a una temperatura entre 140ºC y 160ºC durante un tiempo de 1 a 3 horas con o sin disolvente orgánico, por ejemplo con N,N-dimetil-formamida, 1-metil-pirrolidin-2-ona o alcohol nbutílico.
F. Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idp (esquema 63)
20
Esquema 63
imagen279
Los compuestos de interés Idp pueden obtenerse con arreglo al esquema 63. Partiendo de los IIdu, por carbonilación catalizada con paladio de los carboxilato de metilos IIdv. Por hidrólisis básica de los ésteres IIdv para formar los ácidos IIdw y posterior condensación con varias aminas XXVII se obtienen las amidas IIdx. Por condensación de las IIdx con varias aminas XI se obtienen los compuestos de interés Idp.
La carbonilación de IIdu catalizada con paladio para formar los correspondientes ésteres de metilo IIdv puede realizarse con presión de monóxido de carbono (1 atmósfera) en metanol. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el bis(trifenilfosfina)di-cloropaladio(II), acetato de paladio(II), tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) o tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), en presencia o ausencia de un ligando fosfina, por ejemplo con triciclohexilfosfina o trifenilfosfina, y una base adecuada del tipo trietilamina, carbonato sódico o carbonato potásico, a una temperatura entre 60ºC y 120ºC durante varias horas.
La hidrólisis de los ésteres de metilo IIdv para formar los ácidos IIdw puede efectuarse en presencia de una base inorgánica acuosa, por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, en a disolvente del tipo metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante varias horas.
Las amidas IIdx pueden sintetizarse por condensación de varias aminas XXVII con ácidos carboxílicos IIdw. La reacción se lleva a cabo normalmente con reactivos de condensación estándar de los péptidos, por ejemplo la 1-etil3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio y diisopropiletil-amina o hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, y una base del tipo trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo diclorometano o N,Ndimetilformamida o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente durante varias horas.
Los compuestos de interés Idp pueden sintetizarse por condensación de las amidas IIdx con varias aminas XI. La reacción puede realizarse por irradiación de microondas a una temperatura entre 140ºC y 160ºC, durante un tiempo de 1 a 3 horas, con o sin disolvente orgánico, por ejemplo con N,N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidin-2-ona o alcohol n-butílico.
G. Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idq (esquema 64) Esquema 64
imagen280
R5 imagen281HR6 N
R3
EO R3 imagen282R5E7 R6R
A R8 imagen283A
imagen284 R2
NN 7RR2
R1
N E
O R1 R8
IIdy IIIa
R12 R13
XI
R12 imagen285
imagen286R13 R3
N imagen287R6
A
R2
N N R7
R1
O R8
Idq
Los compuestos de interés Idq pueden obtenerse con arreglo al esquema 64. Por condensación de las lactamas IVp 5 catalizada con paladio con 2,4-dihalogenoquinolinas IIIa se obtienen los compuestos intermedios IIdy. Por condensación de las IIdy con varias aminas XI se generan los compuestos de interés Idq.
Los compuestos intermedios IIdy pueden sintetizarse a partir de las lactamas IVp por condensación con las 2,4-dihalogenoquinolinas IIIa. La reacción puede llevarse a cabo normalmente en presencia de un catalizador de paladio,
10 por ejemplo bis(trifenilfosfina)dicloropaladio(II), acetato de paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), en presencia de un ligando fosfina, por ejemplo triciclohexilfosfina o 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno, con una base adecuada, por ejemplo el fosfato potásico tribásico, carbonato sódico o carbonato potásico, en un disolvente orgánico inerte apropiado, por ejemplo dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 100ºC y 150ºC durante varias horas.
15 Los compuestos de interés Idq pueden sintetizarse por condensación de las IIdy con varias aminas XI. La reacción puede realizarse por irradiación de microondas a una temperatura entre 140ºC y 160ºC, durante un tiempo de 1 a 3 horas, con o sin disolvente orgánico, por ejemplo con N,N-dimetil-formamida, 1-metil-pirrolidin-2-ona o alcohol nbutílico.
20
H. Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Ids (esquema 65)
Esquema 65
Oimagen288 imagen289O N H2N imagen290NH
OH imagen291NH2 imagen292 imagen293NH HN NH2
R3 R3
imagen294HN N HN
imagen295R5 A R6R6 A
R2 R2
N N
N N
R7
R7
R1 R1
R8 R8
Idr Ids
25 Los compuestos de interés Ids pueden obtenerse con arreglo al esquema 65. Partiendo de las diaminas Idr (obtenidas de modo similar a las Idm en el esquema 59 o esquema 60), por guanidación con el nitrato de la 3,5-dimetil-1Hpirazol-1-carboximidamida se obtienen las guanidinas Ids. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado del tipo etanol, normalmente a una temperatura entre 70ºC y 90ºC durante varias horas.
L. Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idt (esquema 66) Esquema 66
CO2Me CO2Me R5
imagen296N Cl R6
imagen297H
R6
N
XXVIII
N N R7 R7
R8 R8
IIdz IVk
imagen298
imagen299
Los compuestos de interés Idt pueden obtenerse con arreglo al esquema 66. Partiendo de las benzoazepinas IVk,
10 por condensación con el 2-cloro-quinolina-4-carboxilato de metilo XXVIII se obtienen los compuestos IIdz, que a su vez se reducen para formar los compuestos de interés Idt.
Los ésteres IIdz pueden sintetizarse a partir de las benzoazepinas IVk por condensación con el 2-cloro-quinolina-4carboxilato de metilo XXVIII. La reacción puede llevarse a cabo con un ácido idóneo, por ejemplo ácido clorhídrico o
15 ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente orgánico adecuado del tipo tolueno, dioxano, alcohol n-butílico o 2-metil-2pentanol, a una temperatura entre 100ºC y 120ºC durante varias horas. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo sin ácido, a una temperatura entre 100ºC y 160ºC durante un tiempo de 1 a 3 horas por irradiación de microondas.
20 Los alcoholes Idt pueden sintetizarse a partir de los ésteres de metilo IIdz por reducción. La reacción se realiza normalmente en una solución de borano en tetrahidrofurano a 0ºC, agitando a continuación a la temperatura de reflujo durante varias horas.
M. Método general de síntesis de las fórmulas Idu y Idv (esquema 67)
25
Esquema 67
R3
imagen300R6
R2
R7
imagen301 imagen302Oimagen303O
R3
R1
E B
Idv
R8
R6
R2
R7
R1
R3
IIdn R8
imagen304R6
A
R2
N N
R7
R1
IIea
R8
imagen305
imagen306OH
R3
OH R6
A
R2
N N R7
R1
Idu
R8
Los compuestos de interés Idu y Idv pueden obtenerse con arreglo al esquema 67. Partiendo de las 4-halogeno
5 quinolinas IIdn, por reacción de condensación de Suzuki con el 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano se obtienen las 4-alil-quinolinas IIea y los compuestos Idv como producto secundario. Las 4-alil-quinolinas IIea se convierten seguidamente en los compuestos de interés Idu por una dihidroxilación de Upjohn.
Las 4-alil-quinolinas IIea y los compuestos Idv pueden sintetizarse a partir de las 4-halogeno-quinolinas IIdn por una
10 condensación de Suzuki con el 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano. La reacción se realiza normalmente en 1,2-dimetoxietano y agua con carbonato potásico, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), a una temperatura entre 80ºC y 140ºC durante varias horas por irradiación de microondas. Como alternativa, las reacciones pueden efectuarse a temperatura elevada, por ejemplo entre 100ºC y 140ºC, durante un período de reacción prolongado sin aplicar irradiación de microondas.
15 Los compuestos de interés Idu pueden sintetizarse a partir de las 4-alil-quinolinas IIea por una dihidroxilación de Upjohn. La reacción puede efectuarse normalmente en agua con tetróxido de osmio y N-metil-morfolina-N-óxido a temperatura ambiente durante varias horas.
20 P. Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idw (esquema 68) Esquema 68
imagen307
Los compuestos de interés Idw pueden obtenerse con arreglo al esquema 68. Partiendo de las diazepinas IVq, por condensación de las 2,4-dihalogeno-quinolinas IIIa con los IVq se obtienen las IIeb. Por la posterior condensación de 5 las IIeb con varias aminas XI se generan los compuestos de interés Idw.
Los compuestos IIeb pueden sintetizarse por condensación de las 2,4-dihalogeno-quinolinas IIIa con las diazepinas IVq. La reacción puede llevarse a cabo con un ácido apropiado, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido ptoluenosulfónico, en un disolvente orgánico adecuado del tipo tolueno, dioxano, alcohol n-butílico o 2-metil-2
10 pentanol, a una temperatura entre 100ºC y 120ºC, durante varias horas. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo sin ácido, a una temperatura entre 100ºC y 160ºC durante un tiempo de 1 a 3 horas por irradiación de microondas.
Los compuestos de interés Idw pueden sintetizarse por condensación de los compuestos IIeb con varias aminas XI.
15 La reacción puede llevarse a cabo normalmente en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el [1,1’bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), (trifenilfosfina)di-cloropaladio(II), acetato de paladio(II) o tri(dibencilideno-acetona)dipaladio(0), en presencia de un ligando fosfina, por ejemplo el bis(difenilfosfino)ferroceno, triciclohexilfosfina o 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, con una base adecuada del tipo tert-butóxido sódico, en un disolvente orgánico inerte apropiado, por ejemplo dioxano o N,N-dimetil-formamida, a una temperatura entre
20 100ºC y 150ºC, durante un tiempo de 1 a 3 horas por irradiación de microondas. Como alternativa, las reacciones pueden efectuarse a temperatura elevada, por ejemplo entre 100ºC y 140ºC, durante un período de reacción prolongado sin aplicar irradiación de microondas.
R. Método general de síntesis de compuestos de la fórmula Idx (esquema 69)
5
10
15
20
25
30
35
Esquema 69
imagen308R5 imagen309 imagen310 imagen311R5 O
R6
R6
CN Br
CN O
7
imagen312R7
O imagen313CO2Me ROH
8
R8 XXIX RXXX
imagen314R3 E
A imagen315R5 imagen316R5 2
RNEH HR6 N R6 N R1
IIIa
O R7
R7O
O
8
8
R
R
IVr IVs
R12 imagen31712 imagen318 imagen31913
imagen320R13
imagen321R3E R
RN
imagen322R3N H
6
RR6
imagen323XI
R2 R7 R2 R7R1 R1 O8
IIec RIdx
O R8
Los compuestos de interés Idx pueden obtenerse con arreglo al esquema 69. Partiendo de los hidroxibenzonitrilos XXIX, por alquilación con bromoacetato de metilo se obtienen los ésteres XXX. Por ciclación intramolecular de los compuestos XXX se generan las benzooxazepin-3-onas IVr, que a su vez se convierten en las benzooxazepinas IVs por reducción. Por condensación de las IVs con 2,4-dihalogeno-quinolinas IIIa se obtienen las IIec. Por la posterior condensación de las IIec con varias aminas XI se obtienen los compuestos de interés Idx.
Los ésteres XXX pueden sintetizarse por alquilación de los hidroxibenzonitrilos XXIX con bromoacetato de metilo. La reacción se efectúa normalmente en acetona con carbonato potásico a temperatura ambiente durante varias horas.
Las benzooxazepin-3-onas IVr pueden sintetizarse a partir de los ésteres XXX por ciclación intramolecular. La reacción puede llevarse a cabo en metanol con níquel Raney a temperatura ambiente durante varias horas con una presión de hidrógeno de 1 atmósfera.
Las benzooxazepinas IVs pueden sintetizarse a partir de las benzooxazepin-3-onas IVr por reducción de la lactama. La reacción se realiza normalmente en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, éter de dietilo o mezclas de los mismos, con hidruro de litio y aluminio, normalmente a 0ºC, agitando a continuación a la temperatura de reflujo durante varias horas.
Las quinolinas sustituidas IIec pueden sintetizarse por condensación de las benzooxazepinas IVs con las 2,4-dihalogeno-quinolinas IIIa. La reacción puede llevarse a cabo con una base adecuada, por ejemplo carbonato potásico, carbonato de cesio, diisopropiletilamina, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente orgánico inerte del tipo tolueno, tetrahidrofurano, 1-metil-pirrolidin-2-ona o N,N-dimetilformamida, normalmente a una temperatura entre 100ºC y 180ºC, durante un tiempo de 1 a 3 horas por irradiación de microondas.
Los compuestos de interés Idx pueden sintetizarse por condensación de las quinolinas sustituidas IIec con varias aminas XI. La reacción puede realizarse por irradiación de microondas a una temperatura entre 140ºC y 180ºC durante un tiempo de 1 a 3 horas con o sin disolvente orgánico, por ejemplo con N,N-dimetilformamida, 1-metilpirrolidin-2-ona o alcohol n-butílico.
Vía general sintética para la fórmula Idy (Esquema 70) Esquema 70
imagen324
W10 es metilciclopropilo y L25 es hidrógeno
o W10 y L25 con nitrógeno se unen para formar pirrolidin-3-ilo.
Los compuestos de interés de fórmula Idy pueden prepararse de conformidad con el Esquema 70. La condensación de 2,4-dicloro-quinozalinas IIIb con varias aminas XXXI seguido de reacción con 5,5-dióxidos de 6,7,8,9-tetrahidro-5tia-8-aza-benzociclohepteno proporciona quinazalinas 2,4-disustituidas Iief. La desprotección de tert-butiloxicarbonilo de Iief genera el compuesto objetivo Idy.
Las 2-cloro-4-amino quinozalinas IIed pueden prepararse mediante condensación de IIIb con varias aminas XXXI. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base apropiada tal como trietilamina en un disolvente apropiado tal como metanol, tetrahidrofurano, diclorometano o sus mezclas a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente durante varias horas.
Las quinozalinas 4-disustituidas IIef pueden obtenerse mediante la condensación de IIed con 5,5-dióxidos de 6,7,8,9-tetrahidro-5-tia-8-aza-benzociclohepteno Ivd. La reacción puede llevarse a cabo con o sin un ácido tal como ácido 4-metilbencensulfónio y cloruro de amonio, en un disolvente apropiado tal como etanol o N,N-dimetilformamida a una temperatura elevada entre 50ºC y 120ºC durante varias horas, típicamente a 70ºC durante la noche.
Los compuestos de interés de fórmula Idy pueden prepararse a partir de la desprotección de tert-butiloxicarbonilo de quinazalinas 4-disustituidas IIef. La reacción puede llevarse a cabo con un ácido apropiado tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un disolvente apropiado tal como diclorometano, acetato de etilo o 1,4-dioxano, entre 0ºC y la temperatura ambiente durante entre 30 minutos y 16 horas.
La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula (I) para el uso como sustancia terapéuticamente activa.
La invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) para el uso como medicamento.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo terapéuticamente inerte.
La invención se refiere en particular a un compuesto de la fórmula (I) para uso en el tratamiento o la profilaxis de una infección del virus sincicial respiratorio.
Dichos medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas, pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios
o por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables que contienen una cantidad eficaz de un compuesto definido antes.
La composición farmacéutica recién mencionada puede prepararse procesando los compuestos de esta invención con vehículos (excipientes) orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes. Por ejemplo, como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina duras pueden utilizarse la lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácidos esteáricos y sus sales o similares. Los vehículos apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa no es necesario utilizar los vehículos, que se requieren normalmente en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos apropiados para la producción
5 de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los vehículos apropiados para los supositorios son, por ejemplo los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos y similares.
La composición farmacéutica puede contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. La composición puede contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación depende de varios factores, por ejemplo el modo de administración, el compuesto, la edad y/o el
15 estado general de salud del individuo. Las dosis pueden administrarse diariamente en una cantidad de 5-400 mg/kg, con preferencia de 10-100 mg/kg y puede tomarse en una sola dosis o dividirse en varias subdosis.
Un compuesto de la fórmula (I), si se obtiene con arreglo al proceso anterior, es también objeto de la invención.
La invención se ilustra con los ejemplos siguientes, que no tienen carácter limitante. A menos que se indique explícitamente otra cosa, todas las reacciones, condiciones de reacción, abreviaturas y símbolos tienen los significados que los expertos en química orgánica ya conocen.
Ejemplos
25 Los compuestos intermedios y los compuestos finales se purifican por cromatografía flash, empleando uno de los instrumentos siguientes: i) sistema Biotage SP1 y el módulo de cartuchos Quad 12/25. ii) instrumento de cromatografía ISCO combi-flash. Marcas del gel de sílice y tamaños de poro: i) KP-SIL 60 Å, tamaño de partícula: 40-60 µM; ii) nº de resgistro CAS: gel de sílice: 63231-67-4, tamaño de partícula: gel de sílice de 47-60 micras; iii) ZCX de Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd., tamaño de poro: 200-300 ó 300-400.
Los compuestos intermedios y los compuestos finales se purifican por HPLC preparativa en una columna en fase inversa, empleando la columna X BridgeTM Perp C18 (5 µm, OBDTM 30 × 100 mm) o la columna SunFireTM Perp C18 (5 µm, OBDTM 30 × 100 mm).
35 La CL y los espectros EM se obtienen en un aparato del tipo MicroMass Plateform LC (Waters™ Alliance 2795-ZQ2000). Las condiciones estándar de la CL-EM son las siguientes (duración del análisis: 6 minutos): medio ácido: A: 0,1% de ácido fórmico en H2O; B: 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo; medio básico: A: 0,01% de NH3·H2O en H2O; B: acetonitrilo; medio neutro: A: H2O; B: acetonitrilo.
Espectros de masas (EM): por lo general solamente se anotan los iones que indican el peso molecular del compuesto original y, a menos que se defina de otro modo, el ion másico anotado es el ion másico positivo (M+H)+.
Las reacciones asistidas con microondas se efectúan en un aparato Biotage Initiator Sixty.
45 Los espectros RMN se obtienen en un instrumento Bruker Avance a 400 MHz.
Todas las reacciones, en las que intervienen reactivos sensibles al aire, se efectúan en atmósfera de argón. Los reactivos se emplean tal como se reciben de los proveedores comerciales, sin ningún paso adicional de purificación, a menos que se advierta lo contrario.
Compuesto intermedio 1-1 2,4-dicloro-8-metilquinolina
imagen325
En un matraz de fondo redondo de tres bocas, equipado con un condensador de reflujo y termómetro, que contiene
55 el cloruro de fosforilo (400 ml), se introducen la 2-metilanilina (50 g, 0,47 moles) y el ácido propanodioico (73 g, 0,7 moles). Se calienta la mezcla y se agita a 95ºC durante 16 horas y a 145ºC durante 1 hora. Se evaporan los componentes volátiles con vacío y se vierte el aceite negro residual sobre hielo triturado con agitación. Se extrae la mezcla resultante con diclorometano (300 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico hasta que el pH de la fase acuosa es de 7~8, se lavan con salmuera (300 ml), se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (acetato de etilo al 3 % en éter de petróleo), obteniéndose 65 g del producto puro (el rendimiento es del 65,3%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 212.
Compuesto intermedio 1-2 2,4-dicloro-6-(metilsulfanil)quinolina
imagen326
1-(metilsulfanil)-4-nitrobenceno
imagen327
O A una suspensión de p-nitrotiofenol (20 g, 0,129 moles) en agua (150 ml) se le añade a temperatura ambiente una
10 solución acuosa de hidróxido sódico (75 ml, 2 N). Después se agita la mezcla durante 15 minutos, se enfría a 10ºC y se le añade lentamente el yoduro de metilo (57 g, 25 ml, 0,401 moles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 2,5 horas. Se extrae la mezcla resultante con éter de dietilo (100 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secan con sulfato cálcico y se
concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 11 15 g del 1-(metilsulfanil)-4-nitrobenceno en forma de sólido amarillo.
4-(metilsulfanil)anilina
imagen328
20 En un matraz redondo equipado con un balón lleno de hidrógeno se hidrogena a temperatura ambiente durante 16 horas una suspensión del 1-(metilsulfanil)-4-nitrobenceno (10,5 g, 0,062 moles) y níquel Raney (5 g) en metanol (250 ml). Se filtra la mezcla resultante y se concentra con vacío, obteniéndose 8,0 g de la 4-(metilsulfanil)anilina en forma de aceite incoloro.
25 2,4-dicloro-6-(metilsulfanil)quinolina
Cl
imagen329
Se puede obtener el compuesto intermedio 1-2 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando la 4-(metilsulfanil)anilina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 244.
Compuesto intermedio 1-3 6-bromo-2,4-dicloroquinolina
Cl
imagen330
35 Se puede obtener el compuesto intermedio 1-3 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando la 4-bromoanilina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 276.
Compuesto intermedio 1-4 2,4-dicloro-5-metilquinolina
40
imagen331
Se puede obtener el compuesto intermedio 1-4 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando la 3-metilanilina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 212.
Compuesto intermedio 1-5 2,4-dicloro-7-metilquinolina
Cl
imagen332
Se puede obtener el compuesto intermedio 1-5 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando la 3-metilanilina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 212.
Compuesto intermedio 1-6 2,4-dicloro-6-fluor-quinolina
Cl
imagen333
15 Se puede obtener el compuesto intermedio 1-6 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando la 4-fluoranilina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 216.
Compuesto intermedio 1-8 2,4-dicloro-6-trideuteriometil-quinolina
D
20
Se puede obtener el compuesto intermedio 1-8 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando la 4-trideuteriometilanilina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 215.
25 Compuesto intermedio 1-9 2,4-dicloro-quinolina-6-carboxilato de metilo
imagen334
imagen335
Se puede obtener el compuesto intermedio 1-9 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando el 4-amino30 benzoato de metilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 256.
Compuesto intermedio 1-10 2,4-dicloro-7,8-difluor-6-metilquinolina
Cl
imagen336
F
35 Se puede obtener el compuesto intermedio 1-10 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando la 2,3difluor-4-metilanilina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 248.
Compuesto intermedio 1-11 40 2,4-dicloro-6-(trifluormetoxi)quinolina Se puede obtener el compuesto intermedio 1-11 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando la 4-(trifluormetoxi)anilina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 282.
imagen337
Compuesto intermedio 1-12 2,4-dicloro-6-(difluormetoxi)quinolina
imagen338
Se puede obtener el compuesto intermedio 1-12 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando la 410 (difluor-metoxi)anilina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 264.
Compuesto intermedio 1-13 2,4-dicloro-5-fluor-6-metilquinolina
F Cl
imagen339
15 Se puede obtener el compuesto intermedio 1-13 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando la 3-fluor4-metilanilina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 230.
Compuesto intermedio 1-14 20 2,4-dicloro-7-fluor-6-metilquinolina
Cl
imagen340
Se puede obtener el compuesto intermedio 1-14 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando la 3-fluor4-metilanilina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 230.
Compuesto intermedio 1-15 2,4-dibromo-6-metilquinolina
Br
imagen341
30 Se puede obtener el compuesto intermedio 1-15 de modo similar al compuesto intermedio 1-1 empleando la 4-metilanilina, el ácido propanodioico y bromuro de fosforilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 300, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,92 (s, 1 H), 7,91 -7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,62 -7,56 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 2,57 (s, 3 H).
Compuesto intermedio 1-16 35 2,4-dicloro-1,6-naftiridina
Cl
4-aminopiridina-3-carboxilato de metilo
imagen342
40 Se agita a reflujo durante 24 horas una mezcla del compuesto ácido 4-aminopiridina-3-carboxílico (100 g, 0,7 moles) y ácido sulfúrico concentrado (400 g, 4,0 moles) en metanol absoluto (1,5 l). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se diluye el residuo con agua-hielo (800 ml), se basifica con una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N a un pH aproximado de 10 y se extrae con acetato de etilo (300 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (500 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el producto en bruto, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
4-(acetilamino)piridina-3-carboxilato de metilo
imagen343
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del 4-aminopiridina-3-carboxilato de metilo (100 g, 0,6 moles) y anhídrido acético (240 g, 2,4 moles) en 1,4-dioxano anhidro (1,2 l). Se concentra la mezcla reaccionan
10 te con vacío y se diluye con agua (800 ml). Se neutraliza la mezcla con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a un pH de 7. Se recoge el sólido formado por filtración y se seca con vacío, obteniéndose 50 g del 4(acetilamino)piridina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco.
1-bencil-4-hidroxi-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
OH
imagen344
15
Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla del 4-(acetilamino)piridina-3-carboxilato de metilo (70 g, 0,36 moles) e hidruro sódico (50 g, 1,25 moles, al 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano anhidro (800 ml). A la mezcla anterior se le añade el bromometilbenceno (60 g, 0,36 mmoles) y se agita la mezcla resultante a tempe
20 ratura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo triturado (600 ml), se concentra con vacío y se lava con acetato de etilo (400 ml). Se neutraliza la fase acuosa a un pH de 7 por adición de una solución acuosa 3 N de ácido clorhídrico. Se recoge el sólido formado por filtración y se seca con vacío, obteniéndose 24 g de la 1-bencil-4-hidroxi-1,6-naftiridin-2(1H)-ona en forma de sólido amarillo pálido.
25 1,6-naftiridina-2,4(1H,3H)-diona
imagen345
Se calienta con agitación a 120ºC durante una noche una mezcla de la 1-bencil-4-hidroxi-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (21 g, 0,08 moles) y el ácido trifluormetanosulfónico (100 ml). Se emplea directamente la mezcla reaccionante en el paso 30 siguiente.
2,4-dicloro-1,6-naftiridina
Cl
imagen346
Se calienta con agitación a 100ºC durante 3 horas una mezcla de la 1,6-naftiridina-2,4(1H,3H)-diona (10 g, 0,06
35 moles) y el cloruro de fosforilo (180 g). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se vierte el residuo sobre agua-hielo (200 g) y se extrae con acetato de etilo (200 ml × 5). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el producto en bruto. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,57 (s, 1 H), 8,90 -8,89 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,94 -7,93 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
40 Compuesto intermedio 1-17 2,4-dicloro-6-difluormetilquinolina
F Cl
4-aminobenzaldehído
imagen347
imagen348
NH2
A una solución del 4-nitrobenzaldehído (2,0 g, 0,133 moles) en ácido acético (150 ml) y agua (15 ml) se le añade polvo de hierro (1,48 g, 0,265 moles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche.
5 Se filtra la mezcla y se extrae con diclorometano (50 ml × 3). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 10% en éter de petróleo), obteniéndose 1,2 g del producto puro (el rendimiento es del 75%).
2,4-dicloroquinolina-6-carbaldehído
H
10
Se calienta con agitación a 95ºC durante 16 horas una mezcla del 4-aminobenzaldehído (14 g, 0,116 moles), el ácido propanodioico (14,4 g, 0,139 moles) y el cloruro de fosforilo (180 g). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose
15 150 mg del producto puro (el rendimiento es del 0,57%).
2,4-dicloro-6-difluormetilquinolina
F Cl
imagen349
imagen350
Se mantiene a reflujo durante una noche una mezcla del 2,4-dicloroquinolina-6-carbaldehído (45,2 mg, 0,2 mmoles)
20 y trifluoruro de dietilaminoazufre (32,2 mg, 0,2 mmoles) en 1,2-dicloroetano (15 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina, obteniéndose 20 mg del producto deseado (el rendimiento es del 40,3%), EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 248, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,28 (s, 1 H), 8,10 -8,05 (d, J = 8,8 Hz,1 H), 7,90 -7,82 (d, J = 8,4 Hz,1 H), 7,53 (s, 1 H), 6,95 -6,62 (t, J =56 Hz ,1 H).
25
Compuesto intermedio 2-1
2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen351
30 2-sulfanilbenzoato de metilo
imagen352
En atmósfera de argón, a una solución enfriada a 0ºC del ácido sulfúrico concentrado (72 g) en metanol (1,5 l) se le añade en porciones el ácido 2-sulfanilbenzoico (300 g, 1,95 moles). Después de mantener la mezcla reaccionante a
35 reflujo con agitación durante 18 horas, se concentra con vacío. Se diluye el residuo con agua (800 ml), se basifica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a un pH aproximado de 7 y se extrae con diclorometano (600 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (800 ml), se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 300 g del 2-sulfanilbenzoato de metilo (el rendimiento es del 91%) en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
40
3,4-dihidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-ona A una solución enfriada del 2-sulfanilbenzoato de metilo (200 g, 1,19 moles) en tetrahidrofurano y N,Ndimetilformamida (2 l, V/V = 1/1) se le añaden a 0ºC el clorhidrato de la 2-cloroetanamina (138 g, 1,19 moles) y después en porciones el hidruro sódico (143 g, 3,57 moles, al 60% en aceite mineral). Después de agitar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo (900 ml × 4). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (900 ml × 3), se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se agita el residuo durante 1 hora en una solución de acetato de etilo y éter de petróleo (300 ml, V/V = 1/1). Se recoge el sólido por filtración y se seca con vacío, obteniéndose 100 g de la 3,4-dihidro-1,4benzotiazepin-5(2H)-ona (el rendimiento es del 47%).
imagen353
2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen354
En un matraz, que contiene una suspensión enfriada de hidruro de litio y aluminio (44 g, 1,17 moles) en tetrahidrofurano seco (1,5 l), se introduce en porciones a 0ºC la 3,4-dihidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-ona (150 g, 0,84 moles).
15 Después de mantener la mezcla reaccionante a reflujo durante 18 horas, se enfría a 0ºC y se le añade agua (25 ml) por goteo. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite y se lava con diclorometano. Se seca el líquido filtrado con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 125 g de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina (el rendimiento es del 90%), que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Compuesto intermedio 2-2 y 2-3 8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (compuesto intermedio 2-2) y 8-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (compuesto intermedio 2-3)
ácido 4-fluor-2-sulfanilbenzoico
O
25
A una solución enfriada del ácido 2-amino-4-fluor-benzoico (0,93 g, 6 mmoles) en agua (3 ml) se le añade ácido clorhídrico concentrado (1,2 ml) y después se le añade por goteo a 5ºC una solución enfriada de nitrito sódico (0,41 g, 6 mmoles) en agua (2 ml). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla a esta temperatura durante 30 minutos. Se prepara una solución enfriada de disulfuro disódico con agua hervida (2 ml), sulfuro sódico nonahidratado (1,57 g, 6,66 mmoles) y azufre (0,2 g, 6,6 mmoles) y una solución de hidróxido sódico (0,6 ml, 10 moles/l) y se le añade por goteo a 5ºC a la mezcla anterior. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se acidifica con ácido clorhídrico. Se filtra el precipitado formado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 1,4 g del derivado disulfuro en forma de sólido amarillo (el rendimiento es del 70%). EM hallado (ESI -) [(M-H) -] 341.
35 Se mantiene a reflujo durante 4 horas una mezcla del disulfuro (1,4 g, 4,1 mmoles) y polvo de cinc (0,18 g, 2,76 mmoles) en ácido acético (5 ml) y se enfría a temperatura ambiente. Se recoge el precipitado formado por filtración y se mantiene en ebullición durante 30 minutos en una solución acuosa de hidróxido sódico (0,15 g en 1,2 ml de agua). Después de enfriarse a 0ºC, se acidifica la mezcla con ácido clor-hídrico. Se recoge el sólido formado por filtración, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 0,5 g del producto (el rendimiento es del 36%). EM hallado (ESI -) [(M-H) -] 171.
4-fluor-2-sulfanilbenzoato de metilo
imagen355
imagen356
En atmósfera de argón se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido 4-fluor-2-sulfanilbenzoico (6,0 g, 34,9 mmoles), ácido sulfúrico concentrado (6 ml) y metanol (200 ml). Se concentra la mezcla resultante con vacío. Se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con agua y se basifica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a un pH aproximado de 8. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 4,54 g del producto en bruto en forma de aceite marrón (el rendimiento es del 70%), que se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación. EM hallado (ESI -) [(M-H) -]185.
8-metoxi-3,4-dihidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-ona y 8-fluor-3,4-dihidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-ona
imagen357
A una solución del 4-fluor-2-sulfanilbenzoato de metilo (3,0 g, 16 mmoles) y el clorhidrato de la 2-cloroetanamina
5 (1,88 g, 16 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añade en porciones el hidruro sódico (1,94 g, 48 mmoles, al 60 % en aceite mineral). Se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se diluye el residuo con agua y después con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (1/10, V/V). Se agita la mezcla resultante durante 1 hora. Se recoge el precipitado resultante por filtración, se lava con éter de dietilo y éter de petróleo y se seca con vacío, formándose una mezcla de la 8-metoxi-3,4-dihidro-1,4
10 benzotiazepin-5(2H)-ona y la 8-fluor-3,4-dihidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-ona. Se purifica la mezcla anterior por columna flash, obteniéndose 0,75 g del producto 8-metoxi-3,4-dihidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-ona en forma de sólido blanco pálido (el rendimiento es del 22%), EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 210 y 0,75 g del producto 8-fluor-3,4dihidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-ona en forma de sólido blanco pálido (el rendimiento es del 23%), EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 198.
15
Compuesto intermedio 2-2
8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen358
Se puede obtener el compuesto intermedio 2-2 de modo similar al compuesto intermedio 2-1 empleando la 8-metoxi20 3,4-dihidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-ona (el rendimiento es del 90%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 196.
Compuesto intermedio 2-3 8-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
H
imagen359
25 Se puede obtener el compuesto intermedio 2-3 de modo similar al compuesto intermedio 2-1 empleando la 8-fluor3,4-dihidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-ona (el rendimiento es del 96%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 184.
Compuesto intermedio 2-4 30 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen360
Se puede obtener el compuesto intermedio 2-4 de modo similar al compuesto intermedio 2-1 empleando el ácido 5fluor-2-sulfanilbenzoico. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 184.
Compuesto intermedio 2-5 9-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
H
imagen361
F
40 Se puede obtener el compuesto intermedio 2-5 de modo similar al compuesto intermedio 2-1 empleando el ácido 3fluor-2-sulfanilbenzoico. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 184.
Compuesto intermedio 2-6 8-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen362H
N S
45
2-hidroxi-4-metilbenzoato de metilo En atmósfera de nitrógeno se mantiene a reflujo durante 20 horas una mezcla del ácido 2-hidroxi-4-metilbenzoico (100,0 g, 657,2 mmoles), ácido sulfúrico concentrado (50 ml) y metanol (1000 ml). Se concentra la mezcla resultante
imagen363
5 con vacío. Se vierte el residuo sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo (1000 ml). Se lava la fase orgánica con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 109 g del producto en bruto, el 2-hidroxi-4-metilbenzoato de metilo, en forma de aceite ligeramente marrón, que se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación.
10 2-[(dimetilcarbamotioil)oxi]-4-metilbenzoato de metilo
imagen364
A una solución del 2-hidroxi-4-metilbenzoato de metilo (109 g, 657,2 mmoles) y el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (147,4 g, 1314,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (300 ml) se le añade a temperatura ambiente una solución del cloruro de N,N-dimetilcarbamotioílo (97,5 g, 788,6 mmoles) en N,N-di-metilformamida (100 ml). Después de calen
15 tarse a 60ºC durante 4 horas, se enfría la mezcla y se vierte sobre hielo. Se recoge el precipitado formado por filtración, se lava con agua (300 ml × 3) y se seca con vacío, obteniéndose 137 g del 2-[(dimetilcarbamotioil)oxi]-4metilbenzoato de metilo en forma de sólido blanco mate (el rendimiento es del 82%).
2-[(dimetilcarbamoil)sulfanil]-4-metilbenzoato de metilo
imagen365
O
20
En un matraz de fondo redondo, que se somete a vacío y se rellena con nitrógeno, se calienta a 210ºC durante 4 horas el 2-[(dimetilcarbamotioil)oxi]-4-metilbenzoato de metilo (52,0 g, 205,5 mmoles). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se emplea para el paso siguiente sin más purificación.
25
ácido 4-metil-2-sulfanilbenzoico
OH
imagen366
Se somete a vacío y se rellena con nitrógeno 3 veces un matraz de fondo redondo que contiene una mezcla del 2[(dimetilcarbamoil)sulfanil]-4-metilbenzoato de metilo (50 g, 197,6 mmoles) y una solución acuosa de hidróxido
30 sódico (120 ml, 4 N). Después de mantener la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas, se enfría a 0ºC y se acidifica con una solución acuosa del ácido clorhídrico (45 ml, 6 N). Se recoge el precipitado formado por filtración y se disuelve en acetato de etilo (500 ml). Se seca la solución con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose el ácido 4-metil-2-sulfanilbenzoico en forma de sólido ligeramente amarillo.
35 8-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
H
imagen367
Se puede obtener el compuesto intermedio 2-6 de modo similar al compuesto intermedio 2-1 empleando el ácido 4metil-2-sulfanilbenzoico. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 180.
Compuesto intermedio 2-7 8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen368
ácido 4-cloro-2-sulfanilbenzoico
OH
imagen369
A una mezcla enfriada en un baño de hielo del ácido clorhídrico concentrado (6 ml) e hielo (10 g) se le añade lenta
5 mente una solución del ácido 2-amino-4-clorobenzoico (4 g, 23,3 mmoles), hidróxido sódico (0,94 g, 23,5 mmoles) y nitrito sódico (1,6 g, 23,3 mmoles) en agua (30 ml). Se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 1 hora. Se calienta a 65ºC en un vaso de precipitados una solución de etoximetanoditioato potásico (20,8 g, 65,2 mmoles) en agua (40 ml). A la solución anterior caliente se le añade lentamente la solución fría de la sal de diazonio mientras dura el desprendimiento de gas. Después de la adición se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se acidifica a un pH aproximado de 3 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (4 N). Se decanta la fase acuosa del semisólido resultante y se disuelve el lodo en hidróxido sódico acuoso del 10% (20 ml). Se calienta la solución a 100ºC durante 2 horas y se le añade hidrosulfito sódico (2 g). Se calienta la mezcla resultante con agitación a 100ºC durante 10 minutos más, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho de Celite. Se acidifica el líquido filtrado a un pH aproximado de 4 con ácido clorhídrico concentrado. Se recoge el sólido formado por filtración, se lava
15 con agua y se disuelve en metanol (10 ml) y éter de dietilo (150 ml). Se seca la solución con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 2,8 g del ácido 4-cloro-2-sulfanilbenzoico en forma de sólido amarillo (el rendimiento es del 63%).
8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen370
Se puede obtener el compuesto intermedio 2-7 de modo similar al compuesto intermedio 2-1 empleando el ácido 4cloro-2-sulfanilbenzoico. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 200.
25 Compuesto intermedio 3 5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen371
1-(2-sulfanilfenil)etanona
O
imagen372
En atmósfera de argón, a una suspensión de cloruro de aluminio (10,50 g, 78,8 mmoles) en benceno seco (200 ml) agitada en un baño de hielo se le añade por goteo una solución de la 1-[2-(bencilsulfanil)fenil]etan-1-ona (11,93 g, 49,2 mmoles) en benceno seco (100 ml). Después de agitar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante
35 una noche, se trata cuidadosamente con agua-hielo. Se lava la fase orgánica separada con agua y se extrae con una solución acuosa de hidróxido sódico al 5% (300 ml). Se acidifica la fase acuosa a un pH aproximado de 3 con ácido clorhídrico concentrado (12 N) y se extrae con diclorometano (300 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose 6,47 g del producto en bruto, la 1-(2-sulfanilfenil)etanona.
5-metil-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepina
imagen373
A una solución de la 1-(2-sulfanilfenil)etanona (6,40 g, 42,05 mmoles) en etanol (80 ml) se le añade una solución
45 acuosa de hidróxido potásico (7,08 g, 126,14 mmoles en 30 ml de agua) y una solución acuosa del bromhidrato de la 2-bromoetanamina (9,48 g, 46,25 mmoles en 30 ml de agua). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas se concentra la mezcla reaccionante con vacío para eliminar la mayor parte de etanol y se extrae con diclorometano (60 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (100 ml), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose 5,92 g de la 5-metil-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepina.
5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen374
A una solución de la 5-metil-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepina (5,92 g, 33,40 mmoles) en metanol (100 ml) se le añade
5 una solución de borhidruro sódico (3,16 g, 83,49 mmoles) en agua (60 ml). Después de agitar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de ajustar el pH a 9 con una solución acuosa de hidróxido sódico, se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (60 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (100 ml), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose 5,6 g de la 5-metil-2,3,4,5
10 tetrahidro-1,4-benzotiazepina, EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 180.
Compuesto intermedio 4
1-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-etanona
imagen375O N
S O O
15
1-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)etanona
imagen376
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (5 g, 30,3 mmoles) en dicloro
20 metano seco (100 ml) se le añade a temperatura ambiente la trietilamina (5,06 ml, 36,3 mmoles) y después se le añade por goteo a 0ºC el anhídrido acético (3,43 ml, 36,3 mmoles). Se agita la solución resultante durante 1 hora dejando al mismo tiempo que la temperatura suba lentamente a temperatura ambiente. Se lava la mezcla con salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 6,28 g de producto en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
25
1-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-etanona
imagen377O
N
S O O
A una solución enfriada de la 1-(2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)etanona (6,27 g, 30,2 mmoles) en diclorome
30 tano (100 ml) se le añade a 10ºC una suspensión del ácido 3-cloroperoxibenzoico (20,9 g, 90,8 mmoles, pureza del 75%) en diclorometano (50 ml). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla resultante durante 1 hora dejando al mismo tiempo que la temperatura suba lentamente a temperatura ambiente. Se lava la mezcla con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml × 2), una solución acuosa saturada de sulfito sódico (100 ml × 2) y salmuera (100 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se agita el residuo
35 en éter de dietilo (50 ml), se recoge el sólido por filtración y se seca con vacío, obteniéndose 6 g de la 1-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-etanona en forma de polvo blanco.
Compuesto intermedio 5
1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen378
A una solución de la 1-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)etanona (240 g, 1,0 moles) en etanol (1,0 l) se le añaden hidróxido sódico (200 g, 5,0 moles) y agua (700 ml). Se mantiene la mezcla a reflujo durante una noche y se concentra con vacío. Se extrae el residuo con acetato de etilo (1500 ml × 4). Se reúnen las fases orgánicas y se extraen con ácido clorhídrico (2000 ml, 3 N). Se lava la fase acuosa ácida con acetato de etilo (1500 ml × 2), se basifica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a pH > 7 y se extrae con acetato de etilo (1500 ml × 4). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose
5 151 g del 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (el rendimiento es del 76%), EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 198, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,89 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 3,32 -3,30 (m, 2 H), 3,30 -3,25 (m, 2 H), 2,64 (s, 1 H).
Compuesto intermedio 6 10 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen379
O
1-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-etanona
imagen380
O
15 A una solución enfriada de la 1-(2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)etanona (70 g, 0,33 moles) en diclorometano (700 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución del ácido 3-cloroperoxibenzoico (67 g, 0,33 moles) en diclorometano (800 ml). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante a la misma temperatura durante 15 minutos. Se lava la mezcla reaccionante resultante con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (500 ml ×
20 2) y una solución acuosa saturada de sulfito sódico (500 ml × 2). Se reúnen las fases acuosas, se extraen con diclorometano (200 ml × 2), se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol al 1~2% en diclorometano), obteniéndose 57 g del producto deseado (el rendimiento es del 77%).
25 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen381
O
Se obtiene el compuesto intermedio 6 de modo similar al compuesto intermedio 5 empleando la 1-(1-oxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)etanona (el rendimiento es del 66%), EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 181, RMN-H1
30 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,72 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1 H), 7,52 -7,48 (m, 2 H), 7,33 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1 H), 4,21 4,11(m, 1 H), 3,82 -3,80 (m, 1 H), 3,62 -3,50 (m, 2 H), 3,22 -3,19 (m, 2 H).
Compuesto intermedio 7
(5Z)-N-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepina-5-imina
35
Se mantiene a reflujo durante 3 horas una mezcla de la 1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazepin-5-ona (500 mg, 2,530 mmoles), el clorhidrato de la O-metil-hidroxilamina (211 mg, 2,530 mmoles), el acetato sódico (208 mg, 2,530 mmoles), carbonato sódico (536 mg, 5,060 mmoles) y etanol. Se concentra la mezcla resultante con vacío para eliminar el etanol y al residuo se le añade agua (15 ml). Se extrae el residuo en agua con diclorometano (15 ml × 3). Se reúnen
40 las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose 326 mg del producto deseado (el rendimiento es del 67%).
Compuesto intermedio 8
5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
imagen382
imagen383F
F
N
H
1-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-2,2,2-trifluoretanona
imagen384
5
A una solución enfriada del clorhidrato de la 1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazepin-5-ona (33,7 g, 0,17 moles) en diclorometano (500 ml) se le añaden por goteo a 0ºC la trietilamina (52 g, 0,51 moles) y después el anhídrido trifluoracético (36 g, 0,17 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluye la mezcla resultante con agua (300 ml). Se extrae la fase acuosa con diclorometano (500 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
10 una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 ml) y salmuera (500 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 16% en éter de petróleo), obteniéndose 40 g del producto deseado (el rendimiento es del 89%).
1-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-2,2,2-trifluoretanona
15
Se calienta a 70ºC durante 3 horas una solución de la 2-(trifluoracetil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-5-ona (40 g, 0,156 moles) en trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre (104 g, 0,468 moles). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo (600 ml) y se extrae con diclorometano (800 ml). Se lava la fase orgánica con una solución acuosa satu
20 rada de bi-carbonato sódico (500 ml) y salmuera (500 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 16% en éter de petróleo), obteniéndose 33 g del producto deseado (el rendimiento es del 76%).
5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
imagen385F
F N H
25
A una solución enfriada de la 1-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-2,2,2-trifluoretanona (33 g, 0,184 mmoles) en metanol se le añade a 0ºC una solución de amoníaco en metanol (300 ml, 7 M). Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de
30 columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 10~25% en éter de petróleo), obteniéndose 18 g del producto deseado en forma de aceite púrpura (el rendimiento es del 83,3%), EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 184, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,64 -7,60 (m, 1 H), 7,34 -7,25 (m, 2 H), 7,16 -7,14 (m, 1 H),7,01 (s, 2 H), 3,33 -3,30 (m, 2 H), 2,33 2,24 (m, 2 H).
35 Compuesto intermedio 9-1 3-(aminometil)-N,N-dibenciltetrahidrofurano-3-amina
imagen386
imagen387
3-(dibencilamino)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo
imagen388
A una solución enfriada de la dibencilamina (31,9 g, 162 mmoles) en ácido acético (100 ml) se le añaden a 0ºC la dihidrofuran-3(2H)-ona (7,0 g, 81 mmoles) y después el trimetilsilil-formonitrilo (14,4 g, 145,8 mmoles). Después de
5 agitar a temperatura ambiente durante 16 horas se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (100 ml), se ajusta a un pH de 7 con bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo (100 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (150 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose 2,2 g del producto deseado (el rendimiento es del 9,28%).
10 3-(aminometil)-N,N-dibenciltetrahidrofurano-3-amina
imagen389
A una solución enfriada del 3-(dibencilamino)tetrahidro-furano-3-carbonitrilo (2,2 g, 7,5 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añade a 0ºC el hidruro de litio y aluminio (855 mg, 22,5 mmoles). Después de agitar la mezcla reaccio
15 nante a temperatura ambiente durante 16 horas, se trata con agua (5 ml). Se filtra la mezcla resultante y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 1,3 g del producto en bruto (el rendimiento es del 58%).
Compuesto intermedio 9-2
3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina
imagen390
20
Se puede obtener el compuesto intermedio 9-2 de modo similar al compuesto intermedio 9-1 empleando la oxetan-3ona. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 283.
Compuesto intermedio 9-3 25 1-(aminometil)-N,N-dibencilciclobutanamina
imagen391
Se puede obtener el compuesto intermedio 9-3 de modo similar al compuesto intermedio 9-1 empleando la ciclobutanona. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 281.
Compuesto intermedio 9-4 3-(aminometil)-N,N-dibenciltietano-3-amina
imagen392
35 3,3-dimetoxitietano
imagen393
A una solución del 1,3-dibromo-2,2-dimetoxi-propano (102 g, 389 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1200 ml) se le añade el sulfuro sódico (66,8 g, 506 mmoles) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 3 días. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con éter de dietilo (1200 ml), se lava con agua (1200 ml) y salmuera (1200 ml), se
5 seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 40 g del producto en forma de aceite amarillento (el rendimiento es del 77%).
tietan-3-ona
imagen394O
S
10 A una solución del 3,3-dimetoxitietano (40 g, 600 mmoles) en diclorometano (2500 ml) se le añade el dioxosilano (160 g). Se mantiene la mezcla a reflujo durante 2 días. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho de Celite. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el producto deseado.
15 3-(aminometil)-N,N-dibenciltietano-3-amina
imagen395
Se puede obtener el compuesto intermedio 9-4 de modo similar al compuesto intermedio 9-1 empleando la tietan-3ona. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 299, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,21 -7,14 (m, 8 H), 7,11 -7,08 (m, 2 H), 20 3,74 (s, 4 H), 3,48 -3,45 (m, 2 H), 3,26 (s, 2 H), 2,66 -2,64 (m, 2 H), 1,49 (s, 2 H).
Compuesto intermedio 9-5 1-(aminometil)-N,N-dibencilciclohexanamina
imagen396
25 Se puede obtener el compuesto intermedio 9-5 de modo similar al compuesto intermedio 9-1 empleando la ciclohexanona. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 309.
Compuesto intermedio 9-6 30 (4-aminometil-tetrahidropiran-4-il)-dibencil-amina
imagen397
Se puede obtener el compuesto intermedio 9-6 de modo similar al compuesto intermedio 9-1 empleando la tetrahidropiran-4-ona. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 311.
Compuesto intermedio 10 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2,2,2-trifluoracetamida
imagen398
40 N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-2,2,2-trifluor-acetamida
imagen399
A una solución de la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina (3,0 g, 10,6 mmoles) en diclorometano (30 ml) en un baño de hielo se le añade por goteo el anhídrido trifluor-acético (2,5 g, 11,7 mmoles). Después de agitar la mez
5 cla a temperatura ambiente durante una noche, se trata la mezcla reaccionante a 0ºC con una solución acuosa saturada de bi-carbonato sódico. Se extrae la mezcla resultante con diclorometano, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 4,0 g del producto en bruto en forma de aceite amarillo.
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2,2,2-trifluoracetamida
10
A una solución de la N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-2,2,2-trifluoracetamida (4,0 g, 10,57 mmoles) en metanol (80 ml) se le añade hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (0,8 g) y ácido trifluoracético (una gota). En atmósfera de hidrógeno se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se filtra. Se concentra el líquido filtrado
15 con vacío, obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido blanco.
Compuesto intermedio 11
[(3-aminooxetan-3-il)metil]carbamato de tert-butilo
imagen400
imagen401
{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}carbamato de tert-butilo
imagen402
A una solución de la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina (10,0 g, 35,41 mmoles) en tetrahidrofurano (100
25 ml) se le añade una solución acuosa de bicarbonato sódico (8,6 g, 102,4 mmoles disueltos en 50 ml de agua) y una solución del dicarbonato de di-tert-butilo (8,9 g, 51,08 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se concentra con vacío para eliminar la mayor parte del disolvente orgánico y se extrae el residuo acuoso con diclorometano (100 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (150 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose 13,0 g del producto en bruto,
30 que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
[(3-aminooxetan-3-il)metil]carbamato de tert-butilo
imagen403
35 En atmósfera de hidrógeno (1 bar), se agita durante una noche una mezcla del {[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}carbamato de tert-butilo (13,0 g, en bruto), hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (2,0 g) y ácido trifluoracético (0,5 ml) en metanol (20 ml). Después de basificarse con una solución de amoníaco en metanol, se filtra la mezcla resultante y se concentra con vacío, obteniéndose 5,8 g del producto en bruto, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
40
Compuesto intermedio 12
1-(2-aminoetil)-ciclopropil]carbamato de tert-butilo 3-(benciloxi)propanonitrilo
imagen404
imagen405
5
A una mezcla de alcohol bencílico (108 g, 1 moles) y una solución acuosa de hidróxido sódico al 40% (10 ml) se le añade el prop-2-enenitrilo (58,3 g, 1,1 moles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se neutraliza la mezcla con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con diclorometano (300 ml). Se lava la fase orgánica con una solución de hidróxido sódico al 5% (300 ml) y salmuera (300 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con
10 vacío, obteniéndose 150 g del compuesto deseado (el rendimiento es del 93%).
1-[2-(benciloxi)etil]ciclopropanamina
imagen406
15 A una solución del 3-(benciloxi)propanonitrilo (16,9 g 105 mmoles) en éter de dietilo (400 ml) se le añaden sucesivamente a temperatura ambiente el isopropóxido de titanio (35,7 ml, 115 mmoles) y el bromuro de etil-magnesio (210 ml, 1 M en éter de dietilo). Después de agitar durante 0,5 horas, se le añade eterato del trifluoruro de boro (27 ml, 525 mmoles). Después de agitar durante 0,5 horas más, a la mezcla anterior se le añade una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (aprox. 5,5 ml). Se acidifica la mezcla resultante con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 3 y se
20 lava con diclorometano. Se basifica la fase acuosa con una solución acuosa de hidróxido sódico al 5% a un pH de 8~9 y se extrae con diclorometano (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (100 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 11 g de la 1-[2-(benciloxi)etil]ciclopropanamina (el rendimiento es del 55%).
25 clorhidrato del 2-(1-aminociclopropil)etanol
imagen407
A una mezcla de la 1-[2-(benciloxi)etil]ciclopropanamina (13,2 g, 69 mmoles), paladio al 10% sobre carbón (3,0 g) y propan-2-ol (100 ml) se le añade una solución de ácido clorhídrico en propan-2-ol (100 ml, 5-6 N). Se agita la mezcla
30 a 40ºC con una presión de hidrógeno de 4 atmósferas hasta que cesa la absorción de hidrógeno. Se separa el catalizador por filtración y se lava con propan-2-ol. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 8,8 g de la sal en forma de aceite viscoso (el rendimiento es del 84,6%).
[1-(2-hidroxietil)ciclopropil]carbamato de tert-butilo
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35
A una solución del clorhidrato de 2-(1-amino-ciclo-propil)-etanol (1:1) (8,8 g, 64,4 mmoles) en tetrahidrofurano (63 ml) se le añaden agua (1,5 ml), trietilamina (18,3 ml, 130 mmoles) y una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (15,46 g, 70,9 mmoles) en tetrahidrofurano (21 ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16
40 horas. Se concentra la mezcla con vacío y se disuelve el residuo en éter de dietilo (100 ml). Se lava la solución orgánica con una solución acuosa de ácido clorhídrico (0,1 N, 50 ml) y salmuera (50 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se tritura el residuo en agua y se filtra, obteniéndose 9,3 g del producto puro en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 71%).
45 metanosulfonato de 2-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]-ciclopropil}etilo A una solución enfriada del [1-(2-hidroxietil)ciclo-propil]carbamato de tert-butilo (8,0 g, 0,04 moles) y la tri-etilamina (12,14 g) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml) se le añade a -20ºC una solución de cloruro de mesilo (17,8 g) en
imagen409
5 tetrahidrofurano anhidro (30 ml). Se deja calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante 2 horas. Se vierte la mezcla resultante sobre agua-hielo (50 ml), se lava la fase orgánica separada con salmuera (100 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se tritura el residuo con éter de petróleo y se filtra, obteniéndose 9,5 g del producto puro en forma de sólido anaranjado (el rendimiento es del 95%).
10 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]ciclo-propilcarbamato de tert-butilo
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A una solución del metanosulfonato de 2-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]-ciclopropil}etilo (9,5 g, 344,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml) se le añade la 2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona potásica (7,0 g, 37 mmoles).
15 Después de agitar a 150ºC durante 18 horas se filtra la mezcla resultante y se lava con éter de dietilo (50 ml). Se lava el líquido filtrado con salmuera (50 ml × 3), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se calienta el residuo con agitación en agua, se recoge el precipitado por filtración y se seca con vacío, obteniéndose 6,0 g del producto puro en forma de sólido anaranjado (el rendimiento es del 53%).
20 [1-(2-aminoetil)-ciclopropil]carbamato de tert-butilo
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A una solución del 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-iso-indol-2-il)etil]ciclopropilcarbamato de tert-butilo (3,3 g, 2,4 mmoles) en etanol (100 ml) se le añade la hidrazina hidratada (5 ml) y se calienta la mezcla resultante a reflujo
25 durante 16 horas. Se filtra la mezcla y se lava con éter de dietilo. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 1,5 g del compuesto puro en forma de aceite anaranjado (el rendimiento es del 75%).
Compuesto intermedio 13
[2-(1-aminociclopropil)etil]carbamato de tert-butilo
H2N
30
1-aminociclopropanocarboxilato de metilo
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imagen413
35 A una solución del ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (1,0 g, 9,9 mmoles) en metanol (30 ml) se le añade a 0ºC el cloruro de tionilo (3,5 g, 29,7 mmoles). Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas y se concentra con vacío, obteniéndose 1,1 g del producto en bruto (el rendimiento es del 100%).
1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclopropanocarboxilato de metilo
imagen414
O
A una mezcla enfriada del 1-aminociclopropanocarboxilato de metilo (1,1 g, 9,6 mmoles), una solución acuosa de bicarbonato potásico (2,88 g, 28,8 mmoles disueltos en 10 ml de agua) y acetato de etilo (30 ml) se le añade a 0ºC una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (4,15 g, 19,2 mmoles) en acetato de etilo (10 ml). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante una noche. Se extrae la fase acuosa separada con acetato de etilo (20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose 2,0 g del producto (el rendimiento es del 97%).
[1-(hidroximetil)ciclopropil]carbamato de tert-butilo
imagen415
10 A una solución enfriada del 1-[(tert-butoxicarbonil)-amino]ciclopropanocarboxilato de metilo (1,2 g, 5,6 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución de borhidruro de litio (244 mg, 11,2 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua (10 ml) y se extrae la mezcla resultante con
15 diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 0,8 g del producto (el rendimiento es del 76,2%).
[1-(azidometil)ciclopropil]carbamato de tert-butilo
imagen416
20 A una solución del [1-(hidroximetil)ciclopropil]-carbamato de tert-butilo (1 g, 5,3 mmoles) en la N,N-dimetil-formamida (20 ml) se le añade el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,22 g, 8,0 mmoles) y la difenilfosforil-azida (2,33 g, 8,00 mmoles). Después se agita la mezcla a 80ºC durante 3 horas, se le añade otro lote del 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec7-eno (1,22 g, 8,0 mmoles) y la difenilfosforil-azida (2,33 g, 8,00 mmoles) y se agita la mezcla a 80ºC durante 2
25 horas más. Se diluye la mezcla resultante con agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (30 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas y se emplean directamente para el paso siguiente.
[1-(aminometil)ciclopropil]carbamato de tert-butilo
imagen417
30 En atmósfera de hidrógeno del balón se hidrogena a temperatura ambiente durante una noche una solución del [1(azidometil)ciclopropil]carbamato de tert-butilo (60 ml, obtenido en el paso anterior) en presencia de paladio al 10% sobre carbón (60 mg). Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra con vacío, obteniéndose 40 mg del producto en bruto (el rendimiento es del 40%).
35 Compuesto intermedio 14 (1,1-dioxidotietano-3,3-diil)dimetanamina
imagen418
40 3,3-bis(azidometil)tietano
imagen419
A una mezcla del 3,3-bis(bromometil)tietano (15,0 g, 0,058 moles) y el bromuro de tetrabutilazanio (0,93 g, 5%) en agua (30 ml) se le añade la azida sódica (9,0 g, 0,138 moles). Se agita la mezcla a 70ºC durante una noche, se 45 diluye con agua (20 ml) y se extrae con diclorometano (50 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
sulfato sódico y se concentran con vacío para eliminar la mayor parte del diclorometano. Se emplea la solución residual (en 24 ml de diclorometano) para el paso siguiente.
1,1-dióxido del 3,3-bis-azidometil-tietano
N
5
A una solución del 3,3-bis(azidometil)tietano (2,5 g, 13,59 mmoles) en una mezcla del ácido fórmico (5 ml) y diclorometano (6 ml) se le añade lentamente a 0ºC el peróxido de hidrógeno (9,2 g, 81,54 mmoles). Después de calentarse lentamente a temperatura ambiente y agitarse a temperatura ambiente durante una noche, se diluye la mezcla con
10 agua (10 ml) y se extrae con diclorometano (15 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose 2,8 g del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento en dos pasos es del 96%).
(1,1-dioxidotietano-3,3-diil)dimetanamina
H2N
15
En atmósfera de hidrógeno se agita durante una noche una solución del 1,1-dióxido del 3,3-bis-azidometil-tietano (1,0 g, 4,63 mmoles) en metanol (10 ml) en presencia de paladio al 10% sobre carbón (0,2 g). Se filtra la mezcla reaccionante resultante y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 720 mg del producto deseado.
20
Compuesto intermedio 15
tietano-3,3-diildimetanamina
imagen420
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imagen422
Con una presión de hidrógeno de 25 psi se agita durante una noche una solución del 3,3-bis(azidometil)tietano (2,5 25 g, 13,59 mmoles) en diclorometano (6 ml) y metanol (50 ml) en presencia de paladio al 10% sobre carbón (0,8 g). Se filtra la mezcla resultante y se concentra con vacío, obteniéndose 1,8 g del producto deseado.
Compuesto intermedio 16 (3,3-difluorciclobutano-1,1-diil)dimetanamina
30
3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de dipropan-2-ilo
imagen423
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35 En atmósfera de nitrógeno, a una suspensión agitada de hidruro sódico (96,5 g, 2,413 moles, al 60% en aceite mineral) en N,N-dimetilformamida seca (900 ml) se le añade por goteo a una velocidad tal que la temperatura se mantenga por debajo de 70ºC el 1,3-bis(propan-2-il)propanodioato (363,3 g, 1,930 moles). Cuando cesa el desprendimiento de hidrógeno se calienta la mezcla a 130ºC y se le añade en una porción el 3-dibromo-2,2-dimetoxipropano (252,8 g, 0,965 moles). Se calienta la mezcla a reflujo durante 48 horas. Se vierte la mezcla enfriada sobre una
40 solución acuosa saturada de cloruro amónico (300 ml) y se extrae con éter de metilo y tert-butilo (300 ml). Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se destila el residuo con vacío (bomba de aceite), obteniéndose 52,7 g del 3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de dipropan-2-ilo en forma de aceite incoloro (el rendimiento es del 58,2%). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,02 (m J = 6,4 Hz, 2 H), 3,12 (s, 6 H), 2,66 (s, 4 H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 12 H).
45
3-oxociclobutano-1,1-dicarboxilato de dipropan-2-ilo Se calienta a 50ºC durante 4 horas una solución del 3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de dipropan-2-ilo (10,0 g, 34,6 mmoles) en ácido clorhídrico (3 N, 55 ml). Se neutraliza la mezcla resultante con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo (100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose 6,073 g del 3-oxociclobutano-1,1-dicarboxilato de dipropan2-ilo en forma de aceite ligeramente marrón (el rendimiento es del 72,3%).
imagen425
3,3-difluorciclobutano-1,1-dicarboxilato de dipropan-2-ilo
imagen426
10
En atmósfera de nitrógeno, a una solución enfriada del 3-oxociclobutano-1,1-dicarboxilato de dipropan-2-ilo (5,657 g, 23,3 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añade por goteo a -78ºC una solución de trifluoruro de N,Ndietilaminoazufre (9,25 ml, 70,05 mmoles) en diclorometano (25 ml). Una vez finalizada la adición se deja calentar la
15 mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. Se diluye la mezcla con diclorometano (50 ml) y se lava con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (50 ml) y salmuera (50 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose el 3,3-difluorciclobutano-1,1-dicarboxilato de di-propan-2-ilo en forma de aceite amarillo (el rendimiento es del 68,8%).
20 ácido 3,3-difluorciclobutano-1,1-dicarboxílico
OH
OH
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del 3,3-difluor-ciclobutano-1,1-dicarboxilato de diiso-propilo (5,00 g, 18,9 mmoles) e hidróxido sódico (3,00 g, 75,7 mmoles) en metanol (20 ml). Se recoge el sólido
25 blanco mate formado por filtración, se lava con acetato de etilo y se disuelve en agua. Se acidifica la solución acuosa con ácido clorhídrico (3 N) a un pH de 3 -4. Se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose 6,293 g del ácido 3,3difluorciclobutano-1,1-dicarboxílico en bruto en forma de sólido blanco, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
30 3,3-difluorciclobutano-1,1-dicarboxamida
NH2
NH2
Se calienta a reflujo durante 2 horas una solución del ácido 3,3-difluorciclobutano-1,1-dicarboxílico en bruto (6,293 g) en cloruro de tionilo (50 ml). Se concentra la solución con vacío para eliminar el cloruro de tionilo. Al residuo se le
35 añade por goteo hidróxido amónico enfriado con hielo (10 ml) y se agita durante 0,5 hora. Se recoge el precipitado blanco mate formado por filtración. Se extrae el líquido filtrado con tetrahidrofurano (tres veces). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se reúnen los sólidos, obteniéndose 1,858 g de la 3,3-difluor-ciclobutano-1,1-dicarboxamida en forma de sólido blanco mate (el rendimiento en tres pasos es del 55,2%).
40
(3,3-difluorciclobutano-1,1-diil)dimetanamina
NH2
NH2
imagen427
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A una solución enfriada de la 3,3-difluorciclobutano-1,1-dicarboxamida (1,858 g, 10,4 mmoles) en tetrahidrofurano 45 (25 ml) se le añade lentamente a -10ºC el hidruro de litio y aluminio (2,375 g, 62,58 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 4 horas y se calienta a reflujo durante 30 horas. Se enfría la mezcla y se trata sucesivamente a 0ºC con agua (2,5 ml), una solución acuosa de hidróxido sódico al 15% (7,5 ml) y agua (2,5 ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 1,137 g del producto en bruto, la (3,3-difluorciclobutano-1,1-diil)-dimetanamina, en forma de aceite incoloro (el rendimiento es del 72,8%).
Compuesto intermedio 17 cloruro de 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4,4,4-trifluorbutanoílo
imagen430
ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4,4,4-trifluorbutanoico
imagen431
Se calienta por irradiación de microondas a 160ºC durante 1 hora una solución del anhídrido ftálico (378 mg, 2,54
15 mmoles) y el ácido 3-amino-4,4,4-trifluorbutanoico (200 mg, 1,27 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se enfría la mezcla resultante a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (30 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (50 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano), obteniéndose 270 mg del producto, el ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-iso-indol-2-il)-4,4,4-trifluorbutanoico
20 (el rendimiento es del 37%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 288.
cloruro de 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4,4,4-trifluorbutanoílo
imagen432
25 A una solución del ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4,4,4-trifluorbutanoico (270 mg, 0,94 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añaden el cloruro de oxalilo (0,16 ml, 1,8 8 mmoles) y después la N,N-dimetilformamida (1 gota). Cuando cesa el desprendimiento de gas, se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla con vacío, se diluye el residuo con diclorometano y se concentra de nuevo con vacío, obteniéndose 280 mg del producto (el rendimiento es del 90%), que se emplea en el paso siguiente sin
30 purificación.
Compuesto intermedio 18
2-fluorbutano-1,4-diamina
imagen433
35
1,4-dibromo-2-fluorbutano
F
imagen434
A una solución del 1,4-dibromobutan-2-ol (6,0 g, 25,64 mmoles) en diclorometano (80 ml) se le añade el trifluoruro
40 de N,N-dietilaminoazufre (6,25 mg, 38,79 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (15 ml), se lava con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 4,0 g del 1,4-dibromo-2-fluor-butano en forma de aceite amarillo.
45 2,2’-(2-fluorbutano-1,4-diil)bis(1H-isoindol-1,3(2H)-diona)
imagen435O O F
N
N O O
A una solución del 1,4-dibromo-2-fluor-butano (4,0 g, 17,09 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se le añade la 2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona potásica (9,5 g, 51,27 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante
5 una noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (60 ml), se lava con agua (60 ml) y salmuera (60 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 4,5 g de la 2,2’-(2fluorbutano-1,4-diil)-bis(1H-isoindol-1,3(2H)-diona) en forma de sólido blanco.
2-fluorbutano-1,4-diamina
F
H2N
10
Se calienta a reflujo durante 16 horas una mezcla de la 2,2’-(2-fluorbutano-1,4-diil)bis(1H-isoindol-1,3(2H)-diona) (1,0 g, 2,73 mmoles), el hidrato de hidrazina (0,68 g, 13,6 mmoles) y etanol (20 ml). Se enfría la mezcla resultante a temperatura ambiente y se concentra con vacío, obteniéndose el producto en bruto, que se emplea en el paso
15 siguiente.
Compuesto intermedio 19
(4S)-4-(aminometil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
imagen436
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(4S)-4-[(bencilamino)metil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
imagen438
Se calienta a reflujo con agitación durante 2 horas una mezcla del (4S)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3
25 carboxilato de tert-butilo (1,0 g, 4,36 mmoles), la fenilmetanamina (491 mg, 4,58 mmoles) y tolueno (8 ml). Se concentra la mezcla con vacío. Se disuelve el residuo en 1,2-dicloroetano (10 ml) al que se le añade el bis(acetiloxi)boranuidil-acetato sódico (2,31 g, 10,91 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante dos días, se diluye con agua (25 ml) y se extrae con diclorometano (25 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de
30 columna flash, obteniéndose 849 mg del producto.
(4S)-4-(aminometil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
imagen439
35 En atmósfera de hidrógeno se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del (4S)-4[(bencilamino)-metil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (810 mg, 2,53 mmoles), el hidróxido de paladio sobre carbón (81 mg) y metanol (20 ml). Se separa el catalizador por filtración. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por SPE (tubo de 12 ml, 2 gramos de DSC-SCX), obteniéndose el producto puro.
40 Compuesto intermedio 20 2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-ilcarbamato de tert-butilo 6-bencil-8-nitro-2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octano
imagen440
imagen441
5
A una solución de la bencil-metoximetil-trimetilsilanil-metil-amina (3,0 g, 12,6 mmoles) y el 3-nitrometileno-oxetano (1,38 g, 12,0 mmoles) en diclorometano (60 ml) se le añade por goteo el ácido trifluoracético (0,93 ml, 12,6 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se trata con carbónato sódico y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromato
10 grafía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 2 g de producto en forma de aceite incoloro. Se emplea este en el paso siguiente sin más purificación.
6-bencil-2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-8-ilamina
imagen442
15 Se calienta con agitación a 80ºC durante 2 horas una mezcla del 6-bencil-8-nitro-2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octano (2 g, 8,1 mmoles), polvo de hierro (2,3 g, 40,5 mmoles), cloruro amónico (4,3 g, 81 mmoles), metanol (40 ml) y 8 ml de agua. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se emplea el residuo en el paso siguiente sin más purificación.
20
(6-bencil-2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-il)carbamato de tert-butilo
imagen443
A una mezcla de la 6-bencil-2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-ilamina (obtenida antes), carbonato sódico (1,46 g, 13,74
25 mmoles), diclorometano (20 ml) y agua (20 ml) se le añade a temperatura ambiente el dicarbonato de di-tert-butilo (1,8 g, 8,24 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se seca la fase orgánica separada con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 1,5 g de producto en forma de aceite incoloro, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
30
2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-ilcarbamato de tert-butilo
imagen444
A una solución de la 6-bencil-2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-ilamina (1,5 g, 4,71 mmoles) en metanol (50 ml) se le
35 añade hidróxido de paladio (al 20% sobre carbón, 300 mg). Después de agitar en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtra la mezcla resultante. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 900 mg del producto en forma de aceite incoloro, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Compuesto intermedio 21 40 N-(3-metilpirrolidin-3-il)-acetamida N-(1-bencil-3-metilpirrolidin-3-il)-acetamida
imagen445
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5 A una solución del 1-bencil-3-metilpirrolidin-3-ol (1,0 g, 5,2 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se le añade lentamente a 0ºC ácido sulfúrico concentrado (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo. Después de ajustar la mezcla reaccionante a un pH de 7 con una solución acuosa saturada de carbonato potásico, se extrae la mezcla resultante con diclorometano (200 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC prepara
10 tiva, obteniéndose 600 mg del producto (el rendimiento es del 50%).
N-(3-metilpirrolidin-3-il)-acetamida
imagen447
15 Se agita a una presión de hidrógeno de 50 psi a 40ºC durante 16 horas una mezcla de la N-(1-bencil-3-metilpirrolidin-3-il)-acetamida (600 mg, 2,6 mmoles), paladio al 10 % sobre carbón (400 mg) y etanol (20 ml). Se filtra la mezcla resultante. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 200 mg del producto deseado (el rendimiento es del 54%), que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
20 Compuesto intermedio 22 2-fluorpropano-1,3-diamina
F
imagen448
2-fluorpropanodiamida
F
H2N
25
En atmósfera de nitrógeno, a una solución del 2-difluor-propanodioato de 1,3-dietilo (25 g, 140,4 mmoles) en metanol (100 ml) se le añade una solución de amoníaco en metanol (80 ml, 7 N, 560 mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche y se concentra con vacío. Se tritura el residuo en éter de petróleo,
30 obteniéndose 16,3 g de la 2-fluorpropanodiamida en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 97%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 121.
2-fluorpropano-1,3-diamina
F
imagen449
imagen450
35 A una solución de la 2-fluorpropanodiamida (16,3 g, 136 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añade una solución de un complejo de borano-tetrahidrofurano (800 ml, 800 mmoles, 1 M) en tetrahidrofurano. Se calienta la mezcla reaccionante con agitación a 70ºC durante una noche, se enfría en un baño de hielo, se agita con metanol (100 ml) durante 30 minutos más y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en metanol (100 ml) y se concen
40 tra la solución con vacío. Al residuo se le añade agua (10 ml) y se le añade hidróxido potásico con enfriamiento hasta que se satura la solución acuosa. Se extrae la mezcla con éter de dietilo (20 ml × 2) y se reúnen las fases orgánicas, se secan con hidróxido potásico y se concentran con vacío, obteniéndose 7,5 g de la 2-fluorpropano-1,3diamina (el rendimiento es del 60%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 93.
Compuesto intermedio 23 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo
imagen451
5 A una solución de la 1-benciloxicarbonil-3-pirrolina (2,5 g) en diclorometano (60 ml) se le añade ácido 3-cloroperoxibenzoico (6,08 g, pureza del 50-60%). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 horas y se le añade una solución saturada de tiosulfato sódico (50 ml). Después de agitar durante 30 minutos más, se extrae la mezcla con cloroformo (50 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (50 ml × 2) y salmuera (50 ml), se secan con sulfato magnésico y se con
10 centran con vacío, obteniéndose 2,79 g de-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo en bruto en forma de aceite. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 220.
trans-(±)-3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo
imagen452
15 En un tubo sellado se agita a 40ºC durante 2 días una mezcla del 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo en bruto obtenido en el paso anterior (2,79 g) y una solución acuosa de amoníaco al 28% (20 ml), se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (25 ml) y se extrae la mezcla con cloroformo (25 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose 2,67 g del trans-3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo en bruto en forma de aceite. EM hallado (ESI+)
20 [(M+H)+] 237.
trans-(±)-3-[(tert-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
imagen453
En un baño de agua-hielo, a una solución enfriada del trans-3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo
25 (2,67 g) en cloroformo (25 ml) se le añade por goteo una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (3,7 g) en cloroformo (10 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 19 horas. Se lava la mezcla reaccionante con agua, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 2,7 g del trans-3-[(tert-butoxicarbonil)amino]-4hidroxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo en forma de cristales. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 337.
30
trans-(±)-[4-hidroxipirrolidin-3-il]carbamato de tert-butilo
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H
A una solución del trans-3-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (3,9 g) en metanol
35 (31 ml) y tetrahidrofurano (7 ml) se le añade hidróxido de paladio (Pd al 20% en peso sobre carbón, 500 mg) y se agita la mezcla con una presión de hidrógeno a 40 -45 psi a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla resultante y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se tritura el residuo en la mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo y se filtra para eliminar los materiales insolubles. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 2,0 g del trans-[4-hidroxipirrolidin-3-il]carbamato de tert-butilo (el rendimiento es del 94%) en forma de
40 polvo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 203.
Compuesto intermedio 24
trans-(±)-3-amino-4-fluorpirrolidina-1-carboxilato de bencilo
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trans-(±)-3-azido-4-fluorpirrolidina-1-carboxilato de bencilo
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5 A una solución del 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de bencilo (2,5 g) en metanol (20 ml) se le añade agua (5 ml), cloruro amónico (550 mg) y la azida sódica (1,5 g). Se calienta la mezcla resultante a 65ºC durante 21 horas. Se separan los sólidos por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se vierte el residuo sobre una solución acuosa de hidróxido sódico al 15% (30 ml) y se extrae con diclorometano (50 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose 2,7 g del trans-(±)-3
10 azido-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 250.
trans-(±)-3-azido-4-fluorpirrolidina-1-carboxilato de bencilo
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15 A una solución enfriada del trans-(±)-3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo (6,5 g) en diclorometano (110 ml) se le añade a -78ºC el trifluoruro de dietilaminoazufre (6,8 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo (100 ml), se lava la solución con una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyendo con
20 metanol al 1% en diclorometano), obteniéndose 5,7 g del trans-(±)-3-azido-4-fluorpirrolidina-1-carboxilato de bencilo.
trans-(±)-3-amino-4-fluorpirrolidina-1-carboxilato de bencilo
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25 A una solución del trans-(±)-3-azido-4-fluorpirrolidina-1-carboxilato de bencilo (4,33 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (10 ml) se le añade la trifenilfosfina (4,5 g). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (50 ml). Se extrae la solución con una solución acuosa de ácido cítrico al 15% (30 ml × 2), se reúnen las fases acuosas, se basifican con una solución de hidróxido amónico acuoso concentrado a un pH aproximado de 9 y se extraen con acetato de etilo (50
30 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (50 ml), se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose el trans-(±)-3-amino-4-fluorpirrolidina-1-carboxilato de bencilo.
Compuesto intermedio 25
trans-(±)-(4-fluorpirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo
35
trans-(±)-3-[(tert-butoxicarbonil)amino]-4-fluor-pirrolidina-1-carboxilato de 1-bencilo
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40 En un baño de agua-hielo, a una solución enfriada del trans-(±)-3-amino-4-fluorpirrolidina-1-carboxilato de bencilo (2,39 g) en cloroformo (25 ml) se le añade por goteo una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (3,7 g) en cloroformo (10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 19 horas. Se lava la mezcla reaccionante con agua, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 2,9 g del trans-(±)-3-[(tert-butoxicarbonil)amino]-4fluorpirrolidina-1-carboxilato de 1-bencilo (el rendimiento es del 90%) en forma de cristales.
trans-(±)-(4-fluorpirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo
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A una solución del trans-(±)-3-[(tert-butoxicarbonil)-amino]-4-fluorpirrolidina-1-carboxilato de 1-bencilo (3,39 g) en metanol (31 ml) y tetrahidrofurano (7 ml) se le añade hidróxido de paladio (al 20% en peso sobre carbón, 500 mg) y
10 se agita la mezcla con una presión de hidrógeno a 40 -45 psi a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla resultante y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se tritura el residuo en una mezcla de acetato de etilo y éter de diisopropilo y se filtra para separar los materiales insolubles. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 1,5 g del trans-(±)-(4-fluorpirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo (el rendimiento es del 74%) en forma de polvo.
15
Compuesto intermedio 26
(4S)-4-etenil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
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20 (4R)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3,4-dicarboxilato de 3-tert-butilo y 4-metilo O
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Se calienta con agitación a 110ºC durante una noche una solución del (2R)-2-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-3-hidroxipropanoato de metilo (22 g, 0,1 moles), el 2,2-dimetoxipropano (20,8 g, 0,2 moles) y el ácido 4-metilbenceno-1
25 sulfónico (0,5 g) en tolueno. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se trata el residuo con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se destila el residuo a 0,6 mbares, obteniéndose 16,5 g del (4R)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3,4-dicarboxilato de 3-tert-butilo y 4-metilo (el rendimiento es del 63,6 %) en forma de aceite ámbar.
30 (4R)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
O
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En atmósfera de argón, a una solución enfriada del (4R)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3,4-dicarboxilato de 3-tert-butilo
y 4-metilo (16,5 g, 63,6 mmoles) en diclorometano seco (300 ml) se le añade a -78ºC una solución enfriada del 35 hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en hexano (127,6 ml, 127,2 mmoles). Se ajusta la velocidad de adición de tal
modo que la temperatura interna se mantenga por debajo de -65ºC y se tarda 1 hora para completar dicho proceso.
En atmósfera de argón se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 2 horas más. Se trata la mezcla reaccionan
te lentamente con 60 ml de metanol frío (-78ºC) de tal modo que la temperatura interna se mantenga por debajo de
65ºC. Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato 40 sódico y se concentra a presión reducida. Se destila el residuo a 0,7 mbares, obteniéndose el (4R)-4-formil-2,2
dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (10 g, 68,5 %) en forma de líquido incoloro.
(4S)-4-etenil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo En atmósfera de argón, a una solución del bromuro de metiltrifenilfosfonio (3,1 g, 8,64 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 ml) se le añade una solución de la bis(trimetil-silil)amida sódica en hexano (1,0 M, 8,64 ml, 8,64 mmoles).
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5 Después se agita la mezcla reaccionante durante 20 minutos más y se le añade por goteo una solución del (4R)-4formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato (1,8 g, 7,86 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose el (4S)-4-etenil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3carboxilato de tert-butilo (1,5 g, 83,9%) en forma de líquido incoloro.
10
Compuesto intermedio 27
piridazina-3-carboxamida
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15 En un baño de hielo seco, a una solución enfriada del ácido piridazina-3-carboxílico (1,0 g, 8,06 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) se le añaden lentamente la 4-metil-morfolina (0,9 g, 8,87 mmoles) y el cloroformiato de isopropilo (1,1 g, 8,87 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a -30ºC durante 6 horas y se le añade una solución acuosa de amoníaco (8 ml, al 10% en peso). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche, se lava con una solución acuosa saturada de bisulfato potásico (50 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (30 ml
20 × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 202,5 mg del producto deseado (el rendimiento es del 20,4%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 124, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,45 -9,35 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,23 -8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,98 -7,88 (m, 2 H).
Compuesto intermedio 28 25 oxetano-3,3-diildimetanamina
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3,3-bis-azidometil-oxetano
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30 A una mezcla del 3,3-bis(bromometil)oxetano (25 g, 100 mmoles) y la azida sódica (14,3 g, 220 mmoles) en agua (65 ml) se le añade el bromuro de tetrabutilazanio (1,61 g, 5 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante con agitación a 70ºC durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se extrae con diclorometano (50 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato sódico y se concentran con
35 vacío, obteniéndose 18,7 g del 3,3-bis-azidometil-oxetano en forma de aceite ligeramente amarillo. El producto en bruto se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
oxetano-3,3-diildimetanamina
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40 En atmósfera de hidrógeno se agita a temperatura ambiente durante 5 horas una solución del 3,3-bis-azidometiloxetano (18,7 g) en metanol (15 ml) en presencia de paladio al 10% sobre carbón (1,8 g). Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el oxetano-3,3-diildimetanamina (12 g) en forma de sólido ligeramente amarillo.
45 Compuesto intermedio 29 oxetan-3-ilideno-acetonitrilo A una solución de la oxetan-3-ona (5 g, 69,4 mmoles) en diclorometano seco (150 ml) se le añade a temperatura ambiente el (trifenilfosforanilideno)acetonitrilo (20,9 g, 69,4 mmoles). Después de agitar durante 6 horas, se concen
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5 tra la mezcla con vacío y se filtra el residuo a través de un lecho de gel de sílice (eluyendo con éter de dietilo del 30 al 50% en pentanos), obteniéndose 5,2 g del oxetan-3-ilideno-aceto-nitrilo en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 79%).
3-(bencilamino)oxetano-3-acetonitrilo
10
En atmósfera de nitrógeno se calienta con agitación a 60ºC durante 5 horas una mezcla del oxetan-3-ilideno-acetonitrilo (950 mg, 10 mmoles) y la fenilmetanamina (1,31 ml, 12 mmoles). Se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el residuo por columna flash (eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50% en hexano), obteniéndose 1,65 g del 3
15 (bencilamino)-oxetano-3-acetonitrilo en forma de aceite incoloro (el rendimiento es del 81,7%).
3-(aminoetil)-N-benciloxetano-3-amina
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20 A una suspensión enfriada de hidruro de litio y aluminio (327 mg, 8,6 mmoles) en éter de dietilo anhidro (40 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución de 3-(bencil-amino)oxetano-3-acetonitrilo (1,0 g, 4,3 mmoles) en éter de dietilo anhidro (10 ml). Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se trata la mezcla reaccionante añadiendo lentamente disulfato sódico decahidratado. Después de agitar durante 30 minutos, se filtra la mezcla y se lava la torta del filtro con acetato de etilo. Se seca el líquido filtrado con sulfato sódico y se concentra
25 con vacío. Se purifica el residuo por columna flash, obteniéndose 800 mg de la 3-(amino-etil)-N-benciloxetano-3amina en forma de aceite ligeramente amarillo (el rendimiento es del 79%).
Compuesto intermedio 30
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30 Se obtiene el compuesto intermedio de modo similar a la 1-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)etanona en el compuesto intermedio 4 por oxidación de la 3-(amino-metil)-N,N-dibenciltietano-3-amina (compuesto intermedio 9-4) con el ácido 3-cloroperoxibenzoico.
35 Se obtienen los compuestos de los siguientes ejemplos por los métodos generales descritos en los esquemas anteriores. Con ello se pretende ilustrar el significado de la presente invención pero en modo alguno representan una limitación del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1-1 40 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
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4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
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5
En un vial de microondas de 5 ml de capacidad se calienta con agitación por irradiación de microondas a 160ºC durante 2,5 horas una mezcla de la 8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepina (0,63 g, 3,2 mmoles), la 2,4dicloro-6-metilquinolina (0,68 g, 3,2 mmoles) y el n-butanol (4 ml). Se elimina el disolvente por concentración con vacío. Se disuelve el residuo en una mezcla disolvente de etanol y di-clorometano y se concentra con vacío para
10 eliminar el dicloro-metano. Se recoge el precipitado formado por filtración, se lava con éter de dietilo y éter de petróleo y se seca con vacío, obteniéndose 0,59 g del producto en forma de sólido blanco pálido (el rendimiento es del 50%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 371.
1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
15
Se agita a temperatura ambiente durante 12 horas una mezcla de 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepina (0,40 g, 1,1 mmoles) y metaperyodato sódico (0,71 g, 3,3 mmoles) en metanol (15 ml) y agua (6 ml). Después de eliminar el disolvente por concentración con vacío, se disuelve el residuo en metanol (15 20 ml). Se añade por goteo una solución de permanganato potásico (0,17 g, 1,1 mmoles) en agua (6 ml) a la solución anterior y se enfría a 0ºC. Después de agitar durante 2 horas a 0ºC, se extrae la mezcla con acetato de etilo (10 ml). Se filtra la fase orgánica a través de una columna corta de gel de sílice. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 0,40 g del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 90%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+]
403.
25
N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil
quinolina-4-amina
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30 Se calienta con agitación a 120ºC durante 4 horas una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (50 mg, 0,13 mmoles), carbonato de cesio (80 mg, 0,26 mmoles), acetato de paladio (2,8 mg, 0,013 mmoles), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno (11 mg, 0,019 mmoles), 3(aminometil)-N,N-di-benciloxetano-3-amina (54 mg, 0,19 mmoles) y tolueno (5 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con trietilamina al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano), obteniéndose 50 mg del producto en forma de polvo blanco (el rendimiento es del 59%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 649.
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
5
En atmósfera de hidrógeno (1 bar) se agita a temperatura ambiente durante 12 horas una mezcla de la N-{[3(dibencil-amino)oxetan-3-il]metil}-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina (50 mg, 0,077 mmoles), hidróxido de paladio al 10% sobre carbón (100 mg) y ácido trifluoracético (0,2 ml) en
10 metanol (20 ml). Se basifica la mezcla resultante con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a pH >9 y se extrae con diclorometano (20 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 10 mg del producto (el rendimiento es del 28%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 469, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,82 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,56 (ancha s, 2 H), 7,44 (ancha s, 1 H), 7,18 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 5,27 -5,13 (m, 2 H), 4,74 -4,55 (m, 4 H),
15 4,50 (ancha s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,81 -3,72 (m, 2 H), 3,71 -3,60 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H).
Ejemplo 1-2
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1-1 en el esquema 4 empleando la 2,4-dicloro-6metil-quinolina, la 8-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 457, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 (dd, J = 8,46, 5,18 Hz, 1 H), 7,77 -7,64 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,43 -7,25 (m, 2 H), 6,20 (s, 1 H), 5,19 (ancha s, 2 H), 4,68 -4,57 (m, 6 H), 3,70 (s, 2
25 H), 3,67 -3,56 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H).
Ejemplo 1-3 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(7-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
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30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1-1 en el esquema 4 empleando la 2,4-dicloro-6metil-quinolina, la 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 457, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,02 (dd, J = 8,72, 5,43 Hz, 1 H), 7,79 -7,65 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,17 (td, J = 8,40, 2,65 Hz, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 5,17 (ancha
35 s, 2 H), 4,68 -4,41 (m, 6 H), 3,72 -3,64 (m, 2 H), 3,64 -3,53 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H).
Ejemplo 1-4 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(9-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1-1 en el esquema 4 empleando la 2,4-dicloro-6metil-quinolina, la 9-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina. EM
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5 hallado (ESI+) [(M+H)+] 457, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,75 -7,65 (m, 2 H), 7,60 (td, J = 7,96, 4,80 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 10,36, 8,34 Hz, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,68 -4,53 (m, 4 H), 4,45 (ancha s, 2 H), 3,86 -3,73 (m, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H).
Ejemplo 1-5 10 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1-1 en el esquema 4 empleando la 2,4-dicloro-6metil-quinolina, la 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina.
15 EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 469, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,79 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,30 -7,21 (m, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,72, 2,65 Hz, 1 H), 6,35 (t, J = 5,31 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,04 (ancha s, 2 H), 4,45 -4,39 (m, 6 H), 3,92 -3,75 (m, 3 H), 3,62 -3,45 (m, 4 H), 2,37 (s, 3 H).
20 Ejemplo 1-6 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-cloro-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen483
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1-1 en el esquema 4 empleando la 2,4-dicloro-6
25 metil-quinolina, la 8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 473, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 -7,88 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,08, 2,27 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,21 (ancha s, 2 H), 4,84 -4,56 (m, 4 H), 4,53 (ancha s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,68 (ancha s, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
30 Ejemplo 1-7 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1-1 en el esquema 4 empleando la 2,4dicloroquinolina, la 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 455, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,79 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,57 (d,
imagen484
5 J = 2,53 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,30 -7,21 (m, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,72, 2,65 Hz, 1 H), 6,35 (t, J = 5,31 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,04 (ancha s, 2 H), 4,45 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 4,39 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,92 -3,75 (m, 3 H), 3,62 -3,45 (m, 4 H), 2,37 (s, 3 H).
Ejemplo 2-1 10 N-[(3-aminotetrahidrofuran-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen485
N-{[3-(dibencilamino)tetrahidrofuran-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina4-amina
imagen486O
HN
N
O O
15
En un vial de microondas sellado de 10 ml de capacidad se calienta con agitación por irradiación de microondas a 120ºC durante 1 hora una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metil-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (400 mg, 1,08 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5
20 tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 1-1 empleando la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4-dicloro-6metilquinolina), la 3-(aminometil)-N,N-dibencil-tetrahidro-furano-3-amina (385 mg, 1,3 mmoles), el tert-butóxido sódico (207 mg, 2,16 mmoles), el dicloruro de 1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno-paladio (II) (50 mg) y el 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (200 mg) en 1,4-dioxano (5 ml). Se concentra la mezcla resultante con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 270 mg del producto deseado (el rendimiento es del 39,7%).
25
N-[(3-aminotetrahidrofuran-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
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En atmósfera de hidrógeno (1 bar) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de la N-{[3
30 (dibencil-amino)tetrahidrofuran-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina (270 mg, 0,43 mmoles) e hidróxido de paladio al 10% sobre carbón activado (300 mg) en metanol (20 ml). Se concentra la mezcla resultante con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 21 mg del producto deseado (el rendimiento es del 10,8%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,06 -7,98 (m, 2 H), 7,89 -7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,75 -7,66 (m, 2 H), 7,59 -7,56 (m, 2 H), 6,22 -6,20 (d, J = 8,4
35 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,5 (s, 2 H), 4,08 -3,97 (m, 4 H), 3,88 -3,73 (m, 3 H), 2,81 (s, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,31 (s, 2 H).
Ejemplo 2-2 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen488
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2-1 en el esquema 4 empleando el 1,1-dióxido de la
5 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,62 (td, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,47 -7,43 (m, 2 H), 7,30 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,63 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,59 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,59 (ancha s, 2 H), 3,68 (s, 2 H), 3,59 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H).
10 Ejemplo 2-3 N-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4amina
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2-1 en el esquema 4 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 4-(aminometil)-N,N-dibenciltetrahidro-2H-piran-4-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 467, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,64 -7,60 (m, 1 H), 7,44 (m, 2 H),
20 7,29 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,54 (ancha s, 2 H), 3,86 -3,74 (m, 4 H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,18 (dd, J = 2,4, 4,8 Hz, 2 H), 1,88 -1,81 (m, 2 H), 1,57 (m, 2 H).
Ejemplo 2-4
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4-amina
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25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2-1 en el esquema 4 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloroquinolin-2-il)-8-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 8-metil-2,3,4,5
30 tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4-dicloroquinolina) y la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina. EM (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,91 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,72 -7,60 (m, 1 H), 7,49 -7,35 (m, 3 H), 7,09 (ddd, J = 8,21, 5,18, 3,03 Hz, 1 H), 6,52 (t, J = 5,43 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 5,06 (ancha s, 2 H), 4,45 (d, J = 6,06 Hz, 3 H), 4,38 (d, J = 6,06 Hz, 3 H), 3,61 (t, J = 4,80 Hz, 2 H), 3,56 (d, J = 5,31 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H).
35
Ejemplo 2-5
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(8-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
imagen491
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2-1 en el esquema 4 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido 5 de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 8-metil2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4-dicloro-6-metil-quinolina) y la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,82 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 3,03 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 6,57 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,59, 1,52 Hz, 1 H), 6,42 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,05 (ancha s, 2 H), 4,45 (d, J = 5,81 Hz, 3 H), 4,39 (d, J = 6,06 Hz, 3 H), 3,60 (t, J = 4,55 Hz,
10 2 H), 3,55 (d, J = 5,31 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H).
Ejemplo 2-6
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-il)quinolina-4-amina
imagen492
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2-1 en el esquema 4 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 6-bencil-2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-ilamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 465, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,11 -8,08 (m, 2 H), 7,90 -7,88 (d, J = 7,2, 1 H), 7,75 -7,70 (m, 2 H), 7,65 -7,59 (m, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 5,38 -5,36
20 (d, J = 8,8, 2 H), 5,20 -5,10 (m, 1 H), 4,80 -4,79 (m, 2 H), 4,74 -4,72 (m, 2 H), 4,56 -4,54 (d, J = 7,2, 2 H), 3,90 3,87 (m, 1 H), 3,81 -3,75 (m, 4 H), 3,60 -3,50 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H).
Ejemplo 2-7
N-[2-(3-aminooxetan-3-il)etil]-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen493
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2-1 en el esquema 4 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 3-(aminoetil)-N-benciloxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
30 7,95 -7,89 (t, 1 H), 7,89 -7,87 (t, 1 H), 7,64 -7,60 (m, 2 H), 7,49 -7,45 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 -7,21 (m, 1 H), 6,87 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,39 (m, 6 H), 3,63 (t, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,41 -3,36 (m, 2 H), 2,41 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,08 (t, J = 14,4 Hz, 2 H).
Ejemplo 2-8 35 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(5-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2-1 en el esquema 4 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido 5 de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 5-metil2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4-dicloro-6-metil-quinolina) y la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,03 (dd, J = 7,96, 1,39 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 6,57 Hz, 1 H), 7,71 -7,64 (m, 2 H), 7,46 (ddd, J = 8,15, 6,63, 1,64 Hz, 2 H), 7,33 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 5,86 (d, J = 6,82 Hz, 1 H), 4,64 -4,53 (m, 4 H), 4,40 -4,25 (ancha s, 2 H), 3,70 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 3,62
10 3,58 (m, 2 H), 3,57 -3,49 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,00 (d, J = 7,07 Hz, 3 H).
Ejemplo 2-9
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
imagen495
O
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2-1 en el esquema 4 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloroquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 8-metoxi-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4-dicloroquinolina) y la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina. EM hallado
20 (ESI+) [(M+H)+] 455, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,91 -7,74 (m, 2 H), 7,58 -7,38 (m, 3 H), 7,22 -7,03 (m, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 5,12 (ancha s, 2 H), 4,70 -4,46 (m, 6 H), 3,81 (s, 3 H), 3,70 (s, 2 H), 3,65 -3,52 (m, 2 H).
Ejemplo 2-10
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridina-4-amina
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2-1 en el esquema 4 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-1,6-naftiridin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,3,4,5-tetrahidro
30 1,4-benzotiazepina y la 2,4-dicloro-1,6-naftiridina) y la 3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 426, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,15 (s, 1 H), 8,28 -8,80 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,00 -7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,95 -7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,62 -7,58 (t, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,50 -7,40 (m, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,65 -4,58 (m, 6 H), 3,80 (s, 2 H), 3,60 -3,50 (t, J = 2,8 Hz, 2 H).
35 Ejemplo 2-11 N-[(1-aminociclohexil)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
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O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2-1 en el esquema 4 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
5 la 1-(aminometil)-N,N-dibencilciclohexanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 465, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 -7,99 (dd, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz, 1 H), 7,65 -7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,48 -7,46 (m, 2 H), 7,34 -7,25 (m, 3 H), 5,86 (s, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,05 -3,04 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 1,98 (s, 4 H), 1,56 (m, 10 H).
10 Ejemplo 3-1 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(8-fluor-1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4amina
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En un vial de microondas sellado de 5 ml de capacidad, se calienta con agitación por irradiación de microondas a
15 120ºC durante 1,5 horas una mezcla del 1,1-dióxido de la 8-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-fluor-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepina (200 mg, 0,51 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 8-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4-dicloro-6-metilquinolina), el tert-butóxido sódico (96 mg, 1,02 mmoles), el dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (42 mg, 0,051 mmoles), el 1,1’-bis(di-fenilfosfino)ferroceno (29 mg, 0,051 mmoles) y la oxeta
20 no-3,3-diildimetanamina (89 mg, 0,77 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml). Se concentra la mezcla resultante con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 48 mg del producto en forma de producto blanco (el rendimiento es del 20%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 471, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 (dd, J = 8,34, 5,05 Hz, 1 H), 7,74 (t, J = 5,56 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,46 -7,29 (m, 2 H), 6,19 (s, 1 H), 5,23 (ancha s, 2 H), 4,69 -4,58 (m, 8 H), 3,78 (s, 2 H), 3,69 (ancha s, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 2,46 (s, 3 H).
25 Ejemplo 3-2 N-{[3-(bencilamino)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(7-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4amina
imagen499
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 7-fluor-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4,6-tricloroquinolina) y la 3-(aminometil)-N-benciloxetano-3-amina. EM hallado
35 (ESI+) [(M+H)+] 567, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (dd, J = 8,72, 5,43 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 9,09, 2. 53 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,07 Hz, 2 H), 7,25 -7,16 (m, 2 H), 7,16 -7,04 (m, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 5,15 (ancha s, 2 H), 4,71 (d, J = 6,57 Hz, 2 H), 4,54 (d, J = 6,57 Hz, 4 H), 3,77 (s, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,56 (t, J = 4,93 Hz, 2 H).
40 Ejemplo 3-3 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(7-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
5 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 3-2) y la 3-(aminometil)oxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 477, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 -7,94 (m, 2 H), 7,72 (dd, J = 8,97, 2,65 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H), 7,15 (td, J = 8,46, 2,53 Hz, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 5,18 (ancha s, 2 H), 4,73 -4,60 (m, 4 H), 4,51 (ancha s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,59 (t, J = 4,67 Hz, 2 H).
10
Ejemplo 3-4
N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4-amina
imagen500
imagen501
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloroquinolin-2-il)-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 7-metoxi-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4-dicloroquinolina) y la oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 469, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,41 (ancha s, 3 H), 8,02 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,84 Hz, 1 H),
20 7,68 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,31(t, J = 7,20 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,20 (br. s,2 H), 4,64 (s, 4 H), 4,54 (ancha s, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,81 (s, 2 H), 3,69 -3,55 (m, 2 H), 3,47 (s, 2 H).
Ejemplo 3-5
25 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina4-amina
imagen502
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
30 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 7metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4-dicloro-6-metil-quinolina) y la oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 483, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,89 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,51 -7,39 (m, 2 H), 7,31 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 5,10 (ancha s, 2 H), 4,69
35 4,44 (m, 6 H), 3,90 (s, 3 H), 3,74 -3,61 (m, 2 H), 3,57 -3,52 (m, 2 H), 3,18 (s, 2 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 3-6 N-{[3-({[2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}metil)oxetan-3il]metil}acetamida
imagen503
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 7metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4-dicloro-6-metil-quinolina) y la N-{[3-(aminometil)oxetan-3il]metil}acetamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 525, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,91 (d, J = 8,59 Hz, 1 H),
10 7,70 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,61 -4,54 (m, 6 H), 3,90 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H), 3,67 -3,63 (m, 2 H), 3,59 -3,51 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H).
Ejemplo 3-7
15 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(8-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4amina
imagen504
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
20 4-(4-cloroquinolin-2-il)-8-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 8-metil-2,3,4,5tetra-hidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4-dicloroquinolina) y la oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,86 -7,69 (m, 3 H), 7,57 -7,49 (m, 1 H), 7,47 -7,34 (m, 2 H), 7,19 -7,06 (m, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 5,11 (ancha s, 2 H), 4,68 -4,39 (m, 6 H), 3,67 (s, 2 H), 3,63 (q, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,55
25 (t, J = 4,55 Hz, 2 H), 3,15 (s, 2 H), 2,33 (s, 3 H).
Ejemplo 3-8 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(8-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4amina
imagen505
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 8-metil35 2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4-dicloro-6-metilquinolina) y la oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 467, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) 7,74 -7,62 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,59 Hz, 1
H), 7,32 -7,20 (m, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 4,99 (ancha s, 2 H), 4,62 -4,48 (m, 4 H), 4,48 -4,18 (m, 2 H), 3,65 -3,60 (m, 2 H), 3,44 (ancha s, 2 H), 3,11 (s, 2 H), 2,43 -2,26 (m, 3 H), 2,14 (s, 3 H).
Ejemplo 3-9 [3-({[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}metil)oxetan-3-il]metanol
imagen506
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
10 el 3-(aminometil)oxetan-3-il]metanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 454, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,02 -7,96 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,68 -7,54 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,35 -7,20 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,60 (d, J = 6,06 Hz, 3 H), 4,51 (d, J = 6,06 Hz, 3 H), 3,98 (s, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 3,58 (t, J = 4,67 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H).
15 Ejemplo 3-10 (2S)-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol
imagen507
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
20 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el (2S)-3-aminopropano-1,2-diol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 428, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,63 (td, J = 7,45, 1,26 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,50 -7,35 (m, 2 H), 7,29 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,55 (ancha s, 2 H), 4,04 -3,89 (m, 1 H), 3,69 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,64 -3,49 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H).
25
Ejemplo 3-11
(2R)-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol
imagen508
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el (2R)-3-aminopropano-1,2-diol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 428, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,63 (td, J = 7,45, 1,26 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,50 -7,35 (m, 2 H), 7,29 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,55 (ancha s, 2 H), 4,04 -3,89 (m, 1 H), 3,69 (d, J =
35 5,56 Hz, 2 H), 3,64 -3,49 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H).
Ejemplo 3-12 N-{[1-(aminometil)-3,3-difluorciclobutil]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4amina
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la (3,3-difluorciclobutano-1,1-diil)dimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 487, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm
10 8,11 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,80 -7,68 (m, 2 H), 7,68 -7,56 (m, 2 H), 6,15 (s, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 4,55 (ancha s, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 3,79 -3,67 (m, 2 H), 3,44 (s, 2 H), 2,76 (t, J = 12,25 Hz, 4 H), 2,51 (s, 3 H).
Ejemplo 3-13 15 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
imagen509
imagen510
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de
20 la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 8-metoxi2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4,6-tricloroquinolina) y la 3-(aminometil)oxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 489, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,83 -7,74 (m, 1 H), 7,58 -7,44 (m, 2 H), 7,44 -7,33 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,34, 2,78 Hz, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 5,11 (ancha s, 2 H), 4,61 (q, J = 6,74 Hz, 6 H), 3,82 (s, 3 H), 3,69 (s, 2 H), 3,63 -3,50 (m, 2 H), 2,05 (s, 2 H).
25 Ejemplo 3-14 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina4-amina
imagen511
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 313) y la oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 503, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,23 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,65 -7,51 (m, 2 H), 7,21 (dd, J = 8,34, 2,78 Hz, 1 H), 6,30
35 (s, 1 H), 5,26 (ancha s, 2 H), 4,76 -4,60 (m, 6 H), 4,56 (ancha s, 1 H), 3,91 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,69 (ancha s, 2 H), 3,52 (s, 2 H).
Ejemplo 3-15
trans-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano -1,2-diamina
imagen512H2N
HN
N
O O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
5 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la trans-ciclohexano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,06 -7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60 (td, J = 7,52, 1,14 Hz, 1 H), 7,50 -7,38 (m, 2 H), 7,28 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,20 -5,11 (m, 2 H), 3,72 -3,60 (m, 1 H), 3,58 -3,49 (m, 1 H), 3,42 -3,35 (m, 2 H), 3,35 -3,30 (m, 1 H), 2,87 (td, J = 10,17, 3,92 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,10 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 2,01 (d, J =
10 13,14 Hz, 1 H), 1,89 (d, J = 8,08 Hz, 2 H), 1,67 -1,56 (m, 1 H), 1,51 -1,41 (m, 2 H), 1,32 -1,17 (m, 1 H).
Ejemplo 3-16
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-ciclohexano-1,3-diamina
imagen513NH2
HN
N
O O
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la ciclohexano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,53 -7,47 (m, 2 H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,32 -7,26 (m, 2 H), 5,86 (s, 1 H), 5,16
20 5,00 (m, 2 H), 3,65 -3,50 (ancha s, 4 H), 3,16 (ancha s, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,45 -2,38 (m, 1 H), 2,29 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,03 -1,85 (m, 3 H), 1,54 -1,42 (m, 1 H), 1,40 -1,24 (m, 3 H).
Ejemplo 3-17
(R)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-3-ol
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el (3R)-4,4-dimetilpirrolidin-3-ol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 452, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,94 (dd, J =
30 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,83 -7,73 (m, 2 H), 7,58 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H), 7,47 -7,37 (m, 2 H), 7,23 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,02 (dd, J = 10,36, 5,31 Hz, 1 H), 3,93 (dd, J = 5,05, 3,79 Hz, 1 H), 3,61 3,47 (m, 4 H), 2,37 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,10 -1,05 (m, 3 H).
Ejemplo 3-18 35 cis-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-ciclohexano-1,4-diamina
imagen514
imagen515NH2 HN
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
5 la cis-ciclohexano-1,4-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,91 -7,85 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 7,58 (td, J = 7,45, 1,26 Hz, 1 H), 7,51 -7,44 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,59, 1,52 Hz, 1 H), 6,17 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,06 (ancha s, 2 H), 4,50 (ancha s, 1 H), 4,11 (d, J = 4,55 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 3,64 -3,56 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 3,06 (ancha s, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,83 1,44 (m, 8 H).
10
Ejemplo 3-19
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina
imagen516
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 2,2-difluorpropano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 447, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,09 -8,07 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,86 -7,84 (d, 1 H), 7,77 -7,69 (m, 2 H), 7,64 -7,58 (m, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 4,23 (t, 2 H), 3,74 -3,66 (m, 4 H), 2,48 (s, 3 H).
20
Ejemplo 3-20
N-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina
imagen517
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
25 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina y la 2,4,6-tricloroquinolina) y la 2,2-difluor-propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 467, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 -8,08 (m, 1 H), 7,94 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,62 (td, J = 7,45, 1,26 Hz, 1 H), 7,54 -7,39 (m, 3 H), 7,14 (ancha s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 5,11 (ancha
30 s, 2 H), 4,43 (ancha s, 2 H), 4,03 -3,87 (m, 2 H), 3,61 (ancha s, 2 H), 3,13 -3,29 (m, 2 H).
Ejemplo 3-21
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-fluorpropano-1,3-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
imagen518
5 la 2-fluorpropano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 429, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,65 -7,57 (m, 2 H), 7,47 -7,38 (m, 2 H), 7,29 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 3,64 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 3,61 -3,52 (m, 4 H), 3,04 -2,91 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H).
10 Ejemplo 3-22 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
imagen519
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
15 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina y la 2,4,6-tricloroquinolina) y la 3-(amino-metil)oxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 459, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,34 (s, 1 H), 8,02 -8,00 (t, J = 4,0, 2,4 Hz, 2 H), 7,92 -7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,65 -7,62 (m, 1 H), 7,56 -7,54 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,49 -7,44 (m, 2 H), 6,27 (s, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,67 -4,63 (m, 4
20 H), 4,56 (s, 1 H), 3,78 (s, 2 H), 3,63 -3,60 (t, J = 4,8 Hz, 2 H).
Ejemplo 3-23
[4-{[(3-aminooxetan-3-il)metil]amino}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]metanol
25
4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxilato de metilo
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imagen521
En un baño de hielo, a una solución enfriada del 4-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-630 carboxilato de metilo (2,0 g, 5,2 mmoles, obtenido de modo similar a la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metoxi2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 1-1 empleando el 2,4-dicloroquinolina-6-carboxilato de metilo y la
2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) en diclorometano (30 ml) se le añade el ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,63 g, 20,8 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, se lava la mezcla reaccionante con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 2,0 g del producto en bruto.
4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-6-metanol
imagen522
A una solución del 4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxilato de metilo (2,0 g, 4,8 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añade el borhidruro sódico (729 mg, 19,2 mmoles). Después de
10 mantenerse a reflujo durante 60 horas, se diluye la mezcla reaccionante con agua (30 ml) y se extrae con diclorometano (50 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose 1,4 g del producto en bruto.
[4-{[(3-aminooxetan-3-il)metil]amino}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]metanol
imagen523
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 4-cloro-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-6-metanol y la 3-(aminometil)oxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 455, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,33 (s, 1 H), 8,08 -8,05 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 7,94 -7,92 (d,
20 J = 7,2 Hz, 1 H), 7,74 -7,68 (m, 3 H), 7,57 -7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 44,57 (s, 4 H), 4,44 (s, 1 H), 3,88 (s, 2 H), 3,77 -3,71 (m, 2 H).
Ejemplo 3-24
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-fluor-6-metilquinolina-4-amina
imagen524
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-7-fluor-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro
30 7-fluor-6-metilquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la 3-(aminometil)oxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 457, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,05 -8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,92 -7,88 (t, J = 8,8, 8,0 Hz, 2 H), 7,68 -7,65 (m, 1 H), 7,53 -7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28 -7,25 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,66 -4,48 (m, 6 H), 3,82 (s, 2 H), 3,66 -3,64 (m, 2 H), 2,68 (s, 3 H).
35 Ejemplo 3-25 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-fluor-6-metilquinolina-4-amina
imagen525
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-5-fluor-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido 5 de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro5-fluor-6-metilquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la 3-(aminometil)oxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 457, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,99 -7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,90 -7,88 (m, 1 H), 7,66 -7,62 (m, 1 H), 7,51 -7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,29 -7,24 (t, J = 8,8, 8,4 Hz, 1 H), 7,20 -7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,61 -6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,44 -4,43 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,38 -4,37 (d, J = 6,0
10 Hz, 2 H), 3,63 -3,61 (t, J = 4,8, 4,4 Hz, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 2,68 -2,67 (t, J = 2,0, 1,6 Hz, 1 H), 2,34 -2,33 (t, J = 2,0, 1,6, 1 H), 1,92 (s, 3 H).
Ejemplo 3-26 N~1~-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina
Cl
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4,6-tricloroquinolina
20 y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la 2-metil-propano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 445, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,49 -7,43 (m, 2 H), 7,38 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,54 (ancha s, 2 H), 3,57 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,27 (s, 2 H), 1,26 (s, 6 H).
25 Ejemplo 3-27 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolina-4-amina
imagen526
imagen527
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
30 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la tetrahidro-2H-piran-4-ilamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 438, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,89 (dd, J = 6,95, 3,41 Hz, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,59 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 5,09 (ancha s, 2 H), 4,44 (ancha s, 1 H), 3,99 (d, J = 9,85 Hz, 2 H), 3,94 -3,82 (m, 1 H), 3,69 -3,52 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 1,85 (d, J = 11,87 Hz, 2 H), 1,69 -1,44 (m, 2
35 H).
Ejemplo 3-28
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(piperazin-1-il)etil]quinolina-4-amina
imagen528NH
N
HN
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y 5 la 2-(piperazin-1-il)etanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 466, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,925 (d, J = 8,0
Hz, 1 H), 7,806 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,516 -7,575 (m, 2 H), 7,359 -7,395 (m, 2 H), 7,238 (m, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,49 (ancha s, 2 H), 3,538 (m, 2 H), 3,542 (m, 2 H), 3,44 (t, J = 6,57 Hz, 2 H), 3,32 (s, 2 H), 2,89 (t, J = 4,80 Hz, 4 H), 2,71 (t, J = 6,57 Hz, 2 H), 2,56 (ancha s, 4 H), 2,37 (s, 3 H).
10 Ejemplo 3-29 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)quinolina-4-amina
imagen529
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
15 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 1-(piperidin-4-il)metanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,89 (ancha s, 2 H), 7,875 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,625 (t, J = 6,8Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 7,226 (d, J = 1,6Hz ,1 H), 6,73 (t, J = 5,43 Hz, 1 H), 5,07 (ancha s, 2 H), 4,42 (ancha s, 2 H), 4,10 (d, J = 12,63 Hz, 2 H), 3,63(m, 2 H), 3,23 -3,05 (m, 2 H), 2,50 (s, 2 H), 2,05(s, 3 H), 1,76 -1,66 (m, 3 H), 1,15 -0,98 (m, 2 H).
20
Ejemplo 3-30
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]heptano-1,7-diamina
imagen530
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la heptano-1,7-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 467, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 (dd, J = 1,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,92(d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,74 -7,68 (m, 2 H), 7,61-7,56 (m, 2 H), 5,91 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,52 (ancha s, 2 H), 3,75 (d, J = 4,80 Hz, 2 H), 3,31 (d, J = 1,60 Hz, 2 H), 2,94(m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,72 (m, 4 H),
30 1,50 (m, 6 H). Ejemplo 3-31 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-metiletano-1,2-diamina
H
imagen531
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
5 la N-metiletano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,03 -8,0 (m, 3 H), 7,87 -7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,71 -7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,57 -7,53 (m, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,96 -3,93 (dd,J = 6,0, 6,4 Hz, 2 H), 3,75 -3,73 (q, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,43 -3,40 (q, J = 6 Hz, 2 H), 2,80 (s,3 H), 2,46 (s, 3 H).
10 Ejemplo 3-32 N’-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
imagen532
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
15 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la N,N-dimetiletano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,05 -8,01 (m, 3 H), 7,88 -7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 -7,68 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,56 -7,52 (m, 2 H), 6,05 (s, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,96 -3,93 (dd, J = 6,0, 6,4 Hz, 2 H), 3,75-3,73 (q, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,43 -3,40 (q, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H).
20
Ejemplo 3-33
trifluoracetato de la 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N,6-dimetilquinolina-4-amina
imagen533
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la metilamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 368, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,47 (s, 1 H), 8,45 (ancha s, 1 H), 7,99 (m, 3 H), 7,75 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 5,92 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,02 (s, 3 H),
30 2,33 (s, 3 H).
Ejemplo 3-34 (3S,4S)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidina-3,4-diol
imagen534
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
5 el (3S,4S)-pirrolidina-3,4-diol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 440, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,03 (s, 1 H),8,01 (s, 1 H), 7,80 -7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,67 -7,63 (m, 2 H), 7,54 -7,50 (m, 2 H), 5,83 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,22 (s, 2 H), 4,18 -4,15 (m, 2 H), 3,67 -3,60 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H).
Ejemplo 3-35 10 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-2-ilmetil)quinolina-4-amina
imagen535
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
15 la 1-(pirrolidin-2-il)metanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,96 -7,94 (m, 2 H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,47 -7,45 (m, 2 H), 6,01 (s, 1 H), 5,33 -5,25 (m, 2 H), 4,55 -4,41 (m, 2 H), 3,96 -3,73 (m, 3 H), 3,64 (s, 2 H), 3,38 -3,31 (m, 1 H), 3,29 -3,27 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,28 -2,21 (m, 1 H), 2,13 -1,96 (m, 2 H), 1,89 -1,81 (m, 1 H).
20 Ejemplo 3-36 1,1-dióxido de la 4-[4-(1,4-diazepan-1-il)-6-metil-quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen536
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de
25 la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 1,4-diazepina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,72 -7,68 (m, 2 H), 7,58 -7,51 (m, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 4,06 -4,04 (m, 2 H), 3,90 -3,87 (m, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,63 -3,61 (m, 2 H), 3,46 -3,42 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,32 (s, 2 H).
30
Ejemplo 3-37
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-etiletano-1,2-diamina
H
imagen537O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
5 la N-etiletano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,99 -7,97 (m, 2 H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,51 -7,46 (m, 2 H), 6,08 (s, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 3,91 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,15 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
10 Ejemplo 3-38 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}etanol
imagen538
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el 2-aminoetanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 398, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,74 -7,67 (m, 2 H), 7,59 -7,56 (m, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,74 -3,72 (m, 2 H), 3,62 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H).
20
Ejemplo 3-39
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-4-il)quinolina-4-amina
imagen539
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la piperidina-4-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,05 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,73 -7,69 (m, 2 H), 7,59 -7,57 (m, 2 H), 6,04 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 4,18 -4,11 (m, 1 H), 3,74 (s, 2 H), 3,61 -3,57 (m, 2 H), 3,33 -3,26 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,24 -2,19 (m, 2 H), 2,01 -1,91 (m, 2
30 H).
Ejemplo 3-40
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-3-il)quinolina-4-amina
imagen540
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
5 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la piperidina-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,09 -8,07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,89 -7,87 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,73 -7,68 (q, J = 14 Hz, 2 H), 7,62 -7,55 (m, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 4,58 -4,51 (m, 2 H), 4,34 (s, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 3,63 -3,60 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,47 -3,44 (m, 1 H), 3,07 -3,02 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,17 -2,14 (m, 2 H), 2,05 -2,00 (m, 1 H), 1,85 -1,84 (m, 1 H).
10
Ejemplo 3-41
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-2-ilmetil)quinolina-4-amina
imagen541
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 1-(piperidin-2-il)metanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,73 -7,70 (m, 2 H), 7,62 -7,58 (m, 2 H), 6,02 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 3,75 -3,71 (m, 4 H), 3,51 -3,40 (m, 2 H), 2,98 -2,92 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,11 -2,05 (m, 1 H), 1,96
20 1,90 (m, 2 H), 1,78 -1,56 (m, 3 H).
Ejemplo 3-42
2-[(2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}etil)amino]etanol
imagen542
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el 2-[(2-aminoetil)amino]etanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 441, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,61 -7,57 (m, 2 H), 7,43 -7,38 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,02 (s, 1 H),
30 5,12 (s, 2 H), 4,51 (ancha s, 2 H), 3,69 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,55 -3,52 (m, 2 H), 3,49 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,01 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,83 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,38 (s, 3 H).
Ejemplo 3-43
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2,3,3-tetrafluorbutano-1,4-diamina
imagen543NH2
F
F F F
imagen544HN
N N
SO
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
5 la 2,2,3,3-tetrafluorbutano-1,4-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 497, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,58 -7,62 (m, 2 H), 7,43 -7,47 (m, 2 H), 7,30 -7,32 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,58 (ancha s, 2 H), 4,12 (t, J = 16 Hz, 2 H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz 2 H), 3,34 -3,20 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H).
10 Ejemplo 3-44 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-(2-metoxietil)etano-1,2-diamina
imagen545
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de
15 la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la N-(2-metoxietil)etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 455, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,06 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,88 -7,86 (m, 2 H), 7,73 -7,70 (m, 2 H), 7,59 -7,56 (m, 2 H), 6,01 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 3,88 -3,78 (m, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,67 -3,65 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,45 -3,42 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,30 -3,28 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
20
Ejemplo 3-45
1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
imagen546
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el 3-metilpirrolidin-3-ol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 438, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,06 -8,01 (m, 2 H), 7,84 -7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,74 -7,68 (m, 2 H), 7,57 -7,53 (m, 2 H), 5,81 (s, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 4,12 – 3,31 (m, 3 H), 3,27 -3,21 (m, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,08 (s, 2 H), 1,50 (s, 3 H).
30
Ejemplo 3-46
N-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4
imagen547
5 cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4,6-tricloroquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 417, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,01 -7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,86 -7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,53 -7,38 (m, 4 H), 6,10 (s, 1 H), 5,18(s, 2 H), 3,59-3,40 (m, 4 H), 3,19 -3,10 (m, 2 H).
10 Ejemplo 3-47 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(oxetan-3-il)quinolina-4-amina
imagen548
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
15 la oxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 410, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,63 (t, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 4,3 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 5,16 (t, J = 3,3 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,86 (m, 1 H), 4,72 (t, J = 3,0 Hz, 2 H), 4,53 (ancha s, 2 H), 3,58 (t, J =2,3 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H).
20 Ejemplo 3-48 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
imagen549
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
25 4-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloroquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la 3-(aminometil)oxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,89 (m, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,63 (m, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,44 (m, J = 7,6 Hz, 3 H), 7,12 -7,08 (m, J = 4,1 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 0,8Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,48 -4,39 (m, J =
30 9,0 Hz, 6 H), 3,65 -3,58 (m,J = 6,1 Hz, 4 H).
Ejemplo 3-49
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]quinolina-4-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la (3R)-tetrahidrofurano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 424, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,89 (t, J = 4,4
imagen550
5 Hz, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 7,65 (t,J = 3,7 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,40 (ancha s, 2 H), 4,02 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 3,88 (m, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,80 (m,J =5,4Hz, 1 H), 3,64 (d,J = 4,5 Hz, 3H), 2,30(t,J = 3,7 Hz, 4 H).
Ejemplo 3-50 10 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen551
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
15 la oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,67 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 3,8 Hz, 1 H),7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 4,63 (s, 4 H), 4,55 (ancha s, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 3,67 (t, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,45 (ancha s, 2 H), 2,46 (s, 3 H).
20 Ejemplo 3-51 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
imagen552
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4
25 cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4,6-tricloroquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 473, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,00 (m, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 2,9 Hz, 2 H), 7,63 (m, J = 4,1, 1 H), 7,45 (m, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,37 (m, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,56 (m, J = 4,6 Hz, 6 H), 3,67 (s, 2 H), 3,58 (t, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,15 (s, 2 H).
30
Ejemplo 3-52
N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro
imagen553
5 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloroquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la oxetano-3,3-diildimetano-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,32 (d, J =2,1 Hz, 1 H), 8,11 (t,J = 2,0 Hz, 1 H), 8,04 (d, J =1,9 Hz, 1 H), 7,93 (d, J =2,0 Hz, 1 H), 7,77 (m, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,63 (t, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 4,65 (m, J = 5,5 Hz, 6 H), 4,01 (s, 2H), 3,83(t,J = 2,4 Hz, 2 H), 3,51 (s,2 H).
10
Ejemplo 3-53
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(oxetan-3-ilmetil)quinolina-4-amina
imagen554HN O
N
O
O
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 1-(oxetan-3-il)metanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 424, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,93 (d, 1 H), 7,89 -7,87 (t, 1 H), 7,69 -7,65 (m, 2 H), 7,50 -7,46 (t, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,24 -7,21 (m, 1 H), 6,79 -6,76 (t, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,74 -4,70 (m, 2 H), 4,37 (t, 4 H), 3,61 (t, 4 H), 3,28 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H)
20
Ejemplo 3-54
N-[(1-aminociclobutil)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen555
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 1-(aminometil)ciclobutanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (m, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,61 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,45 (m, J = 3,0 Hz, 2 H), 7,30 (m, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,53 (ancha s, 2 H), 3,59 (t, J = 2,3 Hz, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H),
30 2,28 -2,22(m,J =6,3 Hz, 2 H), 2,12-2,03 (m, J = 9,2Hz, 2H), 1,97 -1,82 (m,J =14,7 Hz, 2 H).
Ejemplo 3-55
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pentano-1,5-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
imagen556
5 la pentano-1,5-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 6,8 Hz 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 5,81 (s, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,61 (m, 2 H), 3,49 (ancha s, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 2,71 (d, J = 6,40 Hz, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,61 (s, 2 H), 1,49 (m, 4 H).
10 Ejemplo 3-56 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]hexano-1,6-diamina
imagen557
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
15 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la hexano-1,6-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 (dd, J = 1,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 7,20, 1,6 Hz, 2 H), 5,91 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,52 (ancha s, 2 H), 3,75 (d, J = 4,80 Hz, 2 H), 3,31 (d, J = 1,60 Hz, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,72 (m, 4 H), 1,50 (m, 4 H).
20 Ejemplo 3-57 clorhidrato de la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-1,1,1-trifluormetanosulfonamida
imagen558F O F
F
HN HCl
N
O O
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 1,1,1-trifluormetanosulfonamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 486, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,99 7,92 (m, 2 H), 7,85 -7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,78 -7,73 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,72 -7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,62 7,51 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4,60 -4,40 (m, 2 H), 3,98 -3,91 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H).
30
Ejemplo 3-58
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piridazina-3-carboxamida
imagen559O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la piridazina-3-carboxamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 460, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,52 -9,48 (d, J =8 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,62-8,58 (d, J = 7,6 Hz ,1 H), 8,10 -8,02 (m, 3 H), 7,94 (s, 1 H), 7,88 -7,82 (d, J = 8 Hz ,1 H), 7,75 -7,68 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,60 -7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 4,80 -4,55 (m, 2 H), 3,83 -3,78 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H).
Ejemplo 3-59 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]benzamida
O
imagen560
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la benzamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 458, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,64 (s, 1 H), 8,09 -8,04 (m, 5 H),
15 7,89 -7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,75 -7,67 (m, 3 H), 7,62 -7,55 (m, 3 H), 5,34 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 2,53 (s, 3 H).
Ejemplo 3-60
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]acetamida
imagen561
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la acetamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 396, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,53 (s, 1 H), 8,10 -8,06 (m, 2 H),
25 7,97 -7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 -7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,76 -7,72 (m, 2 H), 7,58 -7,54 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 3,77 -3,71 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H).
Ejemplo 3-61
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-3-carboxamida
imagen562O NH HN
N
O O
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 4,6
35 dibromoquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la piperidina-3-carboxamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 465, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,47 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,07 -8,05 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,98 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,83 -7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,70 -7,64 (m, 2 H), 7,58 -7,54 (m, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 3,55 -3,52 (m, 2 H), 3,43 -3,34 (m, 3 H), 3,22 -3,15 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,29 -2,27 (m, 1 H), 2,06 -2,02 (m, 1 H), 1,97 -1,89 (m, 2 H).
Ejemplo 3-62
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-4-carboxamida
imagen563O
HN NH
N
O O
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la piperidina-4-carboxamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 465, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,50 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,01-7,98 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,95 -7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,84 -7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,66 -7,61
10 (m, 2 H), 7,52 -7,51 (m, 1 H), 5,23 (s, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,57 -3,54 (m, 2 H), 3,22 -3,10 (m, 4 H), 2,50 (s, 3 H), 2,26 -2,22 (m, 2 H), 2,14 -2,08 (m, 2 H).
Ejemplo 3-63
3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-1,1-dimetilurea
imagen564
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 1,1-dimetilurea. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,68
20 (t, J = 3,6 Hz, 2 H), 7,42 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,23 -7,20 (m, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 4,45 (ancha s, 2 H), 3,42 (s, 2 H), 3,02 (s, 6 H), 2,30 (s, 3 H).
Ejemplo 3-64
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(1,2-oxazol-3-il)quinolina-4-amina
imagen565
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 4,6
30 dibromoquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la 1,2-oxazol-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 421, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,72 (s, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 -7,68 (m, 2 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 2,54 (s, 3 H).
35 Ejemplo 3-65 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-trideuteriometil-quinolina4-amina
imagen566D HN NH2D O
D N
O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-trideuteriometilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1
5 dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4dicloro-6-trideuteriometilquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina) y la oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 456, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,04 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,36 (t, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,57 (s, 6 H), 3,67 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,34 (s, 2 H).
10
Ejemplo 4-1
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
imagen567
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenida de modo similar a la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 1-1) y la 3-aminometil-oxetan-3-ilamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 410, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,94 (s, 1 H), 7,93 -7,70 (m, 1 H), 7,50 -7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,40 -7,37 (m, 1 H), 7,26 -7,22 (m, 1 H), 7,15 -7,11 (m, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 4,63 -4,61 (d, J = 6,8 Hz, 2
20 H), 4,58 -4,57 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,38 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 2,99 -2,97 (t, J = 4,8 Hz, 2 H).
Ejemplo 4-2
N-[6-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen568
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 4-1 en el esquema 5 empleando la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenida de modo similar a la del ejemplo 4-1) y la etano-1,2diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 385, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,901 (s, 1 H), 7,70 -7,60 (m, 1 H), 7,55 -7,42 (m, 2 H), 7,378 -3,350 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,28 -7,16 (m, 1 H), 7,14 -7,12 (m, 1 H), 6,05 (s, 1 H),
30 5,51 (s, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,38 (s, 2 H), 3,43 -3,39 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,99 -2,95 (m, 4 H).
Ejemplo 4-3 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen569
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 4-1 en el esquema 5 empleando la 4-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenida de modo similar a la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 1-1) y la 3-aminometil-oxetan-3-ilamina. EM hallado
5 (ESI+) [(M+H)+] 407, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (s, 1 H), 7,74 -7,67 (t, 2 H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 4,77 -4,70 (m, 4 H), 4,35 (s, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,16 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H).
Ejemplo 4-4 10 1-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]pirrolidina-3-amina
imagen570
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 4-1 en el esquema 5 empleando la 4-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenida de modo similar a la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2
15 il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 1-1) y la pirrolidina-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 391, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,67 -7,57 (m, 3 H), 7,38 7,30 (m, 2 H), 5,96 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 4,45 -4,35 (m, 2 H), 4,30 -4,25 (m, 1 H), 4,20 -4,11 (m, 2 H), 4,05 -3,91 (m, 2 H), 3,23 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,51 -2,50 (m, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,40 -2,30 (m, 1 H).
20 Ejemplo 5-1 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etil]-6-metilquinolina-4-amina
imagen571
A una solución del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (150 mg,
25 0,40 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) en 1,4-dioxano (4 ml) se le añaden el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (40 mg, 0,04 mmoles), 1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno (25 mg, 0,04 mmoles), el tert-butóxido sódico (77 mg, 0,80 mmoles) y la 2-(1,1-dioxidotio-morfolin-4-il)etanamina (107 mg, 0,60 mmoles). Se somete a vacío la mezcla resultante, se rellena con nitrógeno, se sella y se calienta a 120ºC durante una noche. Después de enfriarse la mezcla a temperatura ambiente, se filtra y se lava con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se
30 concentran con vacío, se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol al 2% en diclorometano), obteniéndose 67 mg del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligero (el rendimiento es del 40%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 515, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 8,05 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,53 -7,48 (m, 2 H), 7,37 -7,28 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 5,26 (m, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 4,6 (ancha s, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,33 (m, 2 H), 3,14 (m, 8 H), 2,99 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,0 (d, J = 4,5 Hz, 2 H).
35
Ejemplo 5-2
N-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen572
40 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 2,2’-oxidietanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 441, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,08 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,70 -7,67 (m, 2 H), 7,59 -7,55 (m, 2 H), 5,96 (s, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 3,81 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,72 -3,68 (m, 6 H), 3,13 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
Ejemplo 5-3 N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina
imagen573
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
10 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 2-metilpropano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60 (t, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,48 -7,38 (m, 2 H), 7,29 -7,27 (m, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 5,15 (ancha s, 2 H), 3,57 (ancha s, 2 H), 3,26 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,34 -1,20 (m, 6 H).
15 Ejemplo 5-4 N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina
imagen574
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
20 4-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloroquinolina 2,3,4,5tetra-hidro-1,4-benzotiazepina) y la 2-metilpropano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,02 -7,93 (m, 1 H), 7,87 (s, 2 H), 7,64 -7,57 (m, 1 H), 7,56 -7,48 (m, 1 H), 7,42 (s, 2 H), 7,19 -7,09 (m, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,23 -5,07 (m, 2 H), 3,63 -3,51 (m, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 3,28 (s, 2 H), 1,26 (s, 6
25 H).
Ejemplo 5-5
N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina
imagen575
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la propano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,91 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,83(d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 1,26 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,38 -7,31 (m,
35 1 H), 7,28 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,13 (ancha s, 2 H), 3,56 (t, J = 4,67 Hz, 2 H), 3,52 -3,41 (m, 4 H), 3,37 (s, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,38 (d, J = 6,06 Hz, 3 H).
Ejemplo 5-6 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen576
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
5 la 1-metilpiperazina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,90 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,60 -7,45 (m, 3 H), 7,34 (td, J = 7,64, 1,14 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 3,61 -3,50 (m, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 3,17 (ancha s, 4 H), 2,80 (ancha s, 4 H), 2,46 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H).
10 Ejemplo 5-7 1-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-2-ol
imagen577
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
15 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 1-1) y el 1-aminopropan-2-ol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 412, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (dd, J = 7,71, 1,14 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,64 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,50 7,41 (m, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,59, 1,52 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,08 (dd, J = 11,49, 6,44 Hz, 1 H), 3,62 (t, J = 4,80 Hz, 2 H), 3,44 -3,35 (m, 4 H), 2,42 (s, 3 H), 1,33 (d, J = 6,06 Hz, 3 H).
20
Ejemplo 5-8
(2S)-N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina
imagen578NH2HN
N N
SO O
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la (2S)-propano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,86 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,67 -7,60 (m, 1 H), 7,49 (t, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,28 7,19 (m, 2 H), 6,07 -5,83 (m, 1 H), 5,02 (ancha s, 2 H), 3,62 (s, 1 H), 3,56 -3,46 (m, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 3,28 -3,11
30 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 0,92 -0,80 (m, 2 H).
Ejemplo 5-9
(2R)-N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina imagen579NH2HN
N N
O O Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
5 la (2R)-propano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,70 -7,55 (m, 2 H), 7,46 -7,37 (m, 2 H), 7,33 -7,22 (m, 2 H), 6,10 -5,99 (m, 1 H), 5,13 (ancha s, 2 H), 3,65 -3,52 (m, 3 H), 3,37 (m, 2 H), 3,31 -3,20 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 1,32 -1,22 (m, 2 H).
Ejemplo 5-10
10 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7,8-difluor-6-metil-quinolina-4amina
imagen580
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
15 4-(4-cloro-6-metil-7,8-difluorquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 4cloro-6-metil-7,8-dicloroquinolina, la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina) y la 3-(aminometil)oxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 475, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,04 (ancha s, 1 H), 7,88 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 6,82 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,18 (ancha s, 1 H), 6,31 (ancha s, 1 H), 5,16 (ancha s, 1 H),
20 4,60 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 4,05 -3,97 (m, 2 H), 3,82 (ancha s, 2 H), 3,62 (ancha s, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 2,33 (s, 1 H), 1,28 -1,13 (m, 3 H).
Ejemplo 5-11
N-(2,2-difluoretil)-N’-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen581
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la N-(2,2-difluoretil)etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 461, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (dd,
30 J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 6,82 Hz, 1 H), 7,60 (td, J = 7,45, 1,26 Hz, 2 H), 7,46 -7,38 (m, 2 H), 7,28 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,13(s, 2 H), 3,58 (t, J = 4,80 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 6,19 Hz, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,10 -2,97 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H).
Ejemplo 5-12 35 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}oxetan-3-etanol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
imagen582
5 el 3-aminooxetan-3-etanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 454, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,97 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,64 (t, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,49 -7,42 (m, 2 H), 7,35 -7,32 (m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,50 (d, 2 H), 4,41(ancha s, 2 H), 4,39 (d, 4 H), 3,66 (d, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,27 (t, 2 H).
Ejemplo 6-1 10 N-{[3-(aminometil)tietan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen583
Se somete a vacío un matraz que contiene el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina (250 mg, 0,67 mmoles), la tietano-3,3-diil-dimetanamina (266 mg, 2,01 mmoles), el tris(dibencilideno
15 acetona)dipaladio(0) (61,8 mg, 0,067 mmoles), el 2,2’-bis-(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (42 mg, 0,067 mmoles), el tertbutóxido sódico (160 mg, 1,66 mmoles) y tolueno (15 ml) y se rellena con nitrógeno (del balón). Después de agitar a 110ºC durante una noche se diluye la mezcla resultante con agua (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (15 ml × 4). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash y HPLC preparativa, obteniéndose 63 mg del producto en forma de sólido blanco (el
20 rendimiento es del 20%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 469, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,96 -7,94 (m, 1 H), 7,68 -7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,47 -7,43 (m, 2 H), 7,31 -7,27 (m, 1 H), 7,22 -7,21 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 3,55 -3,49 (m, 4 H), 3,11 (s, 2 H), 3,06 -3,03 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,94 2,91 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H).
25 Ejemplo 6-2 N-{[3-(aminometil)-1,1-dioxidotietan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina4-amina
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30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la (1,1-dioxidotietano-3,3-diil)dimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 501, RMN-H1 (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7,958 -7,939 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,651 -7,633 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,482 -7,415 (m, 2 H), 7,308 -7,270 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,235 -7,215 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,134 (s, 1 H), 6,646 (s, 1 H), 5,065 (s, 2 H), 4,701 -1,250 (ancha s, 2 H), 3,924
35 -3,890 (m, 4 H), 3,659 -3,646 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,491 (s, 2 H), 3,320 (s, 2 H), 2,323 (s, 3 H).
Ejemplo 7
N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen585
NH
imagen586
O
En un vial de microondas de 5 ml de capacidad se calienta con agitación por irradiación de microondas a 120ºC durante 2 horas una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina 5 (150 mg, 0,40 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) la sal de yoduro de hidrógeno de la 4,5-dihidro1H-imidazol-2-amina (110 mg, 0,515 mmoles), el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (25 mg, 0,043 mmoles), el tris(dibencilideno-acetona)dipaladio(0) (35 mg, 0,038 mmoles), carbonato de cesio (525 mg, 1,6 mmoles) y 1,4dioxano (3 ml). Se filtra la mezcla resultante y se lava con acetato de etilo. Se lava el líquido filtrado con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el
10 producto en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 422, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,68 -7,59 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,50 -7,41 (m, 2 H), 7,08 (s,1 H), 5,23 (ancha s, 2 H), 4,62 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,61 (t, J = 4,93 Hz, 2 H), 2,68 (s, 4 H), 2,45 (s, 2 H).
Ejemplo 8-1 15 trans-4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}ciclohexanol
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En un vial de microondas de 5 ml de capacidad, se calienta con agitación por irradiación de microondas a 120ºC durante 2 horas una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina 20 (140 mg, 0,38 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) el trans-4-aminociclohexanol (45 mg, 0,39 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (35 mg, 0,038 mmoles), el 2-diciclohexilfosfino-2’-(N,Ndimetilamino)bifenilo (15 mg, 0,038 mmoles), el tert-butóxido sódico (38 mg, 0,39 mmoles) y 1,4-dioxano (2 ml). Se filtra la mezcla y se lava con acetato de etilo. Se lava el líquido filtrado con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el producto en forma de sólido. EM
25 hallado (ESI+) [(M+H)+] 452, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,98 -7,83 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,64 -7,44 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 6,22 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 5,09 (ancha s, 2 H), 4,68 (d, J = 4,29 Hz, 1 H), 3,62 (ancha s, 3 H), 3,49 (d, J = 4,55 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,03 -1,83 (m, 4 H), 1,63 -1,45 (m, 2 H), 1,35 (ancha s, 2 H), 1,24 (ancha s, 1 H), 1,18 (ancha s, 1 H).
30 Ejemplo 8-2 (2S)-2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-1-ol
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 8-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 35 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el (2S)-2-aminopropan-1-ol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 412, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,89 (t, J = 6,32
Hz, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,64 (t, J = 7,20 Hz, 1 H), 7,55 -7,43 (m, 1 H), 7,38 -7,27 (m, 1 H), 7,27 -7,14 (m, 1 H), 6,16 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 5,07 (ancha s, 2 H), 4,85 (ancha s, 1 H), 4,42 (ancha s, 1 H), 3,85 (dt, J = 12,82, 6,35 Hz, 1 H), 3,70 -3,47 (m, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 1,23 (d, J = 6,32 Hz, 3 H).
Ejemplo 8-3 trans-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4-metoxipirrolidina-3-amina
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 8-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
10 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la trans-4-metoxi-3-metilpirrolidina-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,00 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,89 -7,78 (m, 2 H), 7,63 (td, J = 7,45, 1,26 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,47 (td, J = 7,71, 1,01 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,59, 1,52 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 4,53 (ancha s, 2 H), 4,12 (dd, J = 11,12, 5,05 Hz, 1 H), 3,99 -3,81 (m, 2 H), 3,73 (ancha s, 1 H), 3,67 -3,56 (m, 2 H), 3,55 -3,41 (m, 5 H), 2,43 (s, 3
15 H).
Ejemplo 8-4
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-[trans-4-metoxipirrolidin-3-il]-6-metilquinolina-4-amina
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20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 8-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la trans-4-metoxi-3-metilpirrolidina-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,14 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,79 -7,73 (m, 2 H), 7,69 -7,63 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H),
25 5,36 (q, J = 16,67 Hz, 2 H), 4,60 (ancha s, 2 H), 4,28 (ancha s, 1 H), 3,93 (dd, J = 12,63, 6,82 Hz, 1 H), 3,82 (t, J = 4,80 Hz, 2 H), 3,75 -3,68 (m, 1 H), 3,68 -3,59 (m, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H).
Ejemplo 8-5 1,1-dióxido de la 4-{4-[(4aS,7aR)-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-il]-6-metilquinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro30 1,4-benzotiazepina
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imagen592
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 8-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la (4aS,7aR)-octahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 465, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 35 7,99 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,63 (td, J = 7,52, 1,39 Hz, 1 H), 7,50 -7,41
(m, 2 H), 7,28 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,51 (m, 2 H), 4,02 -4,15 (m, 3 H), 3,86 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,68 -3,47 (m, 6 H), 3,238 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H).
Ejemplo 8-6 (3R,4R)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
imagen593
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 8-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
10 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el (3R,4R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 522, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 -7,86 (m, 1 H), 7,84 -7,75 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,64 -7,52 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,43 -7,32 (m, 1 H), 7,27 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,27 -6,09 (m, 1 H), 5,10 (ancha s, 2 H), 4,50 (ancha s, 1 H), 4,43 -4,33 (m, 1 H), 3,81 -3,62 (m, 2 H), 3,56 (dd, J = 9,85, 4,55 Hz, 3 H), 3,45 -3,35 (m, 1 H), 3,02 -2,92 (m, 1 H), 2,84 (ancha s, 2
15 H), 2,76 -2,62 (m, 3 H), 2,57 (ancha s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H).
Ejemplo 8-7
N-{2-[(2-aminoetil)sulfanil]etil}-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 8-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 2,2’-sulfanodiildietanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 457, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,00 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,65 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,51 -7,39 (m, 2 H), 7,29
25 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 3,65 -3,50 (m, 4 H), 2,92 -2,79 (m, 4 H), 2,78 -2,68 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 9-1
1-{1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidin-4-il}metanamina
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30
En un vial de microondas de 2~5 ml capacidad se calienta por irradiación de microondas a 160ºC durante 1 hora una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (75 mg, 0,20 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la piperidin-4-il-metilamina (3 ml). Después de enfriar la mezcla a 35 temperatura ambiente, se concentra con vacío para eliminar el disolvente. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el producto en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96 -7,81 (m, 2 H), 7,66 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H), 7,53 -7,39 (m, 3 H), 7,28 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1 H),
6,58 (s, 1 H), 5,13 (ancha s, 2 H), 4,42 (ancha s, 2 H), 3,65 (t, J = 4,80 Hz, 2 H), 3,42 (d, J = 11,62 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 10,99 Hz, 2 H), 2,41 -2,27 (m, 3 H), 1,95 -1,74 (m, 2 H), 1,61 -1,33 (m, 5 H).
Ejemplo 9-2 2-{[2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]amino}etanol
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro
10 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloroquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y el 2-aminoetanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 414, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,82 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,78 Hz, 2 H), 7,51 -7,41 (m, 1 H), 7,22 -7,09 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,62 (ancha s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,91 -3,80 (m, 2 H), 3,61 (ancha s, 2 H),3,52(t,J = 5,81 Hz, 2H).
15
Ejemplo 9-3
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
NH2
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,96 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,81(d, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,64 -7,54 (m, 2 H), 7,47 -7,35 (m, 2 H), 7,26 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,56 (t, J = 4,93 Hz, 2 H), 3,39 (t, J = 6,82 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 6,95 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H),
25 1,89 (t, J = 6,95 Hz, 2 H).
Ejemplo 9-4
1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(morfolin-4-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen598
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la morfolina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 424, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,62 -7,53 (m, 4 H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 5,51 (s, 2 H), 4,60 (ancha s, 2 H), 4,00 (t, J
35 = 4,4 Hz, 4 H), 3,59 (s, 2 H), 3,10 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H). Ejemplo 9-5 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-1-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
imagen599
5 el 3-propan-1-ol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 412, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,53 -7,49 (m, 2 H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,26 (m, 2 H), 5,31 (s, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,60 (ancha s, 2 H), 3,92 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,00 (m, 2 H).
Ejemplo 9-6 10 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(piperidin-1-il)etil]quinolina-4-amina
imagen600
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
15 la 2-(piperidin-1-il)etanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 465, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 5,74 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,6 (ancha s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,28 (m, 2 H), 2,75 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,46 (m, 7 H), 1,62 (m, 4 H), 1,52 (m, 2 H).
Ejemplo 9-7 20 1-amino-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-2-ol
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
25 el 1,3-diaminopropan-2-ol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 427, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,44 (t, J = 3,8 Hz, 2 H), 7,30 -7,27 (m, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,53 (ancha s, 2 H), 3,97 -3,91 (m, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,58 (t, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,66 -3,41 (m, J = 3,3 Hz, 2 H), 2,90 (dd, J = 4,2, 0,90 Hz, 1 H), 2,77 (dd, J = 5,2, 0,9 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
30 Ejemplo 9-8 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]glicina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la glicina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 412, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 2,9 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,36 (ancha s, 2 H), 3,3 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 2,41 (s, 3 H).
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Ejemplo 9-9 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-fluorquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen603
O
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-fluorquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro-6-fluorquinolina, la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 401, RMN-H1
15 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 2,8, 10,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,22 (td, J = 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,55 (ancha s, 2 H), 3,63 -3,57 (m, 2 H), 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,97 (t, J = 6,4 Hz, 2 H).
Ejemplo 9-10 20 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen604NH2HN
NN S
O O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-etilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4
25 (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 4-cloro-6-etilquinolina, la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,53 (ancha s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,44 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,97 (t, J = 6,4Hz, 2 H), 2,72 (q, J =7,6Hz, 2 H), 1,27 (t,J =7,6 Hz, 3 H).
30
Ejemplo 9-11
N-[7-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
imagen605
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,7-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4,7-tricloro-quinolina, la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 431, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,10 -8,05 (m, 2 H), 7,91 -7,82 (m, 2 H), 7,80 -7,69 (m, 1 H), 7,61 -7,50 (m, 1 H), 7,43 -7,41
40 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,5 (s, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,59 -3,56 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,10 -3,06 (t, J =7,6 Hz, 2H), 2,70 -2,10(t, J = 7,2Hz, 2 H).
Ejemplo 9-12
N-[8-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,8-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4
imagen606
5 cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4,8-tricloro-quinolina, la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 431, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,08 -8,05 (m, 2 H), 7,94 -7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 -7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71 -7,70 (m, 1 H), 7,57 -7,56 (m, 1 H), 7,41 -7,38 (m, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,60 -3,56 (t, J =6,8 Hz, 2H), 3,09 -3,05(t, J = 7,6Hz, 2 H), 2,11 -2,07 (m,2 H).
10
Ejemplo 9-13
N-[5-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
imagen607
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,5-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4,5-tricloro-quinolina, la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 431, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,08 -8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,94 -7,92 (m, 2 H), 7,41 -7,26 (m, 5 H), 5,99 (s, 1 H), 5,35 (s,
20 2 H), 4,55 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,63-3,61 (m, 2 H), 3,15 -3,11 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,16 -2,13 (m, 2 H).
Ejemplo 9-14
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2-dimetilpropano-1,3-diamina
imagen608
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 2,2-dimetilpropano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 -7,70 (m, 2 H), 7,61 -7,57 (m, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 5,31 (s, 2
30 H), 4,50 (s, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 2,99 (s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,10 (s, 6 H).
Ejemplo 9-15 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen609
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloroquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 383, RMN-H1 (400 MHz,
5 CD3OD) δ ppm 7,87 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 7,83 Hz, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,04 (m, 1 H), 5,94 (m,1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,57 (t, J = 4,55 Hz, 2 H), 3,43 (t, J = 6,32 Hz, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 2,97 (t, J = 6,44 Hz, 2 H).
Ejemplo 9-16 10 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen610
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
15 la etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 397, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,86 (m, 2 H), 7,65 -7,50 (m, 2 H), 7,42 -7,30 (m, 2 H), 7,28 -7,16 (m, 1 H), 6,10 -5,95 (m, 1 H), 5,09 (ancha s, 2 H), 3,64 -3,42 (m, 2 H), 3,15 -2,98 (m, 2 H), 2,84 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,20 (s, 2 H).
Ejemplo 9-17 20 N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina
imagen611NH2
HN
N N
O O Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
25 la 2-metilpropano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 6,82 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,61 (td, J = 7,45, 1,26 Hz, 1 H), 7,47 -7,42 (m, 2 H), 7,29 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,58 (t, J = 4,80 Hz, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 3,27 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,27 (s, 6 H).
30 Ejemplo 9-18 N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina
imagen612
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
35 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la propano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,69 -7,56 (m, 2 H), 7,46 -7,38 (m, 2 H), 7,28 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1 H), 6,11 5,96 (m, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 3,66 -3,49 (m, 2 H), 3,30 -3,20 (m, 3 H), 2,47 -2,39 (m, 3 H), 2,24 -2,19 (m, 2 H), 1,32 1,22 (m, 3 H).
Ejemplo 9-19 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]butano-1,4-diamina
imagen613
imagen614
O
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la butano-1,4-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,01 -7,95 (m, 1 H), 7,92 -7,86 (m, 1 H), 7,83 -7,76 (m, 1 H), 7,69 -7,61 (m, 1 H), 7,61 -7,54 (m, 1 H), 7,50 -7,42 (m, 1 H), 7,39 -7,31 (m, 1
10 H), 5,96 (s, 1 H), 5,20 (ancha s, 2 H), 3,63 (ancha s, 2 H), 3,47 (ancha s, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,27 -2,24 (m, 4 H), 1,86 (d, J = 3,28 Hz, 2 H).
Ejemplo 9-20
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-nitroquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen615NH2
imagen616O imagen617HN
+
N
O
NN
O O
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-nitroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro-6-nitro
20 quinolina, la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 428, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,07 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 9,35, 2,53 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 7,71, 1,14 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 7,20 Hz, 1 H), 7,56 -7,41 (m, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 5,15 (ancha s, 2 H), 3,64 (ancha s, 2 H), 3,34 (ancha s, 4 H), 2,79 (t, J = 6,44 Hz, 2 H).
25 Ejemplo 9-21 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-fluor-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen618
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
30 4-(4-cloro-5-fluor-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro5-fluor-6-metilquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 415, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 -7,83 (m, 2 H), 7,71 -7,60 (m, 1 H), 7,53 -7,43 (m, 1 H), 7,32 -7,22 (m, 1 H), 7,21 -7,11 (m, 1 H), 6,80 -6,66 (m, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,08 (ancha s, 2 H), 3,61 (t, J = 4,67 Hz, 2 H), 3,31
35 3,26 (m, 3 H), 2,87 (t, J = 6,19 Hz, 2 H), 2,22 (d, J = 2,53 Hz, 3 H).
Ejemplo 9-22
2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-fluor-6-metilquinolin-4-il]amino}etanol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-5-fluor-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo
imagen619
5 9-21) y el aminoetanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 416, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,94 -7,84 (m, 2 H), 7,66 (td, J = 7,45, 1,26 Hz, 1 H), 7,49 (td, J = 7,71, 1,26 Hz, 1 H), 7,32 -7,21 (m, 1 H), 7,21 -7,11 (m, 1 H), 6,48 (dt, J = 16,93, 4,67 Hz, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,08 (ancha s, 2 H), 4,98 (t, J = 5,18 Hz, 1 H), 3,67 (q, J = 5,31 Hz, 2 H), 3,61 (t, J = 4,80 Hz, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 2,22 (d, J = 2,53 Hz, 3 H).
10 Ejemplo 9-23 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-fluor-6-metilquinolin-4-il]amino}etanol
imagen620
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
15 4-(4-cloro-7-fluor-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro-7fluor-6-metilquinolina, la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina) y el aminoetanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 416, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,93 -7,87 (m, 2 H), 7,84 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,65 (td, J = 7,52, 1,14 Hz, 1 H), 7,53 -7,43 (m, 1 H), 7,05 (d, J = 11,87 Hz, 1 H), 6,71 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,07 (ancha s, 2 H), 4,83
20 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 3,67 -3,55 (m, 4 H), 3,42 -3,36 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H).
Ejemplo 9-24
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-fluor-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen621
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-7-fluor-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro7-fluor-6-metilquinolina, la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+]
30 415, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,93 (d, J = 6,82 Hz, 1 H), 7,91 -7,87 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,66 (td, J = 7,52, 1,39 Hz, 1 H), 7,48 (td, J = 7,71, 1,01 Hz, 1 H), 7,09 -7,03 (m, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,09 (ancha s, 2 H), 3,61 (m, 2 H), 3,45 -3,31 (m, 4 H), 2,90 (t, J = 6,32 Hz, 2 H), 2,27 (s, 3 H).
Ejemplo 9-25 35 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7,8-difluor-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-7,8-difluor-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1
imagen622
5 dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4dicloro-7,8-difluor-6-metilquinolina, la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina) y la etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 433, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,06 (ancha s, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,49 -3,30(m, 4 H), 3,01 (m, 2 H), 2,92 (s, 3 H).
10 Ejemplo 9-26 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinolina-4-amina
imagen623
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
15 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 2-metoxietanoamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 412, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,12 -8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,35 -7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,26 -7,13 (m, 2 H), 7,11 -7,05 (m, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 4,78 -4,62 (m, 6 H), 3,35 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H).
20 Ejemplo 9-27 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-4-amina
NH2
imagen624
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
25 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la piperidina-4-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,10 -8,08 (m, 1 H), 7,84 7,71 (m, 3 H), 7,62 -7,59 (m, 3 H), 6,50 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,57 -4,55 (m, 2 H), 3,96 -3,86 (m, 2 H), 3,78 -3,76 (m, 2 H), 3,48 -3,45 (m, 1 H), 3,13 -3,08 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,27 -2,23 (m, 2 H), 2,02 -1,92 (m, 2 H).
30 Ejemplo 9-28 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-il]pirrolidina-3-amina
imagen625
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-1,6-naftiridin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 45 (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepina, la 2,4-dicloro-1,6-naftiridina) y la pirrolidina-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 410, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,26 (s, 1 H), 8,28 -8,20 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,05 -7,98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,90 -7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,70 -7,60 (m, 2 H), 7,50 -7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 4,70 -4,50 (m, 2 H), 4,20 -4,10 (m, 2 H), 4,10 -4,00 (m, 1 H), 3,90 -3,78 (m, 2 H), 3,60 -3,52 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 2,60 -2,48 (m, 1 H),
10 2,35 -2,25 (m, 1 H).
Ejemplo 9-29
N-[6-(difluormetil)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
imagen626
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-difluormetilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro-6difluormetilquinolina, la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina) y la propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+]
20 447, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,39 (s, 1 H), 8,12 -8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,95 -7,85 (m, 3 H), 7,78 7,70 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,65 -7,58 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,03 -6,72 (t, J = 54,4 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,60 -4,49 (m, 2 H), 3,80 -3,72 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,68 -3,60 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,15 -3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,16 -2,05 (m, 2 H).
25 Ejemplo 9-30 6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-etilquinolina-4-amina
imagen627
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la
30 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4,6-tricloroquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la etanoamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 402, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,07 (s, 1 H), 7,90 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 7,65 (t, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 3,8 Hz, 2 H), 6,03 (s, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,42 (ancha s, 2 H), 3,62 (t, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 1,24 (t, 3 H).
35
Ejemplo 9-31
2-{[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]amino}etanol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4
imagen628
5 cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4,6-tricloroquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y el aminoetanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 418, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,06 (s, 1 H), 7,90 (t, J = 3,9 Hz, 2 H), 7,65 (t, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 3,6 Hz, 2 H), 6,83 (t, J = 4,6 Hz, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,81 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 4,43 (ancha s, 2 H), 3,63 (m, 4 H), 3,85 (m, 2 H).
10
Ejemplo 9-32
N-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-N’-metiletano-1,2-diamina
imagen629
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4,6-tricloroquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la N-metiletano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 431, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 3,7 Hz, 1 H),
20 7,46 (t, J = 4,1 Hz, 2 H), 7,36 (m, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 4,55 (ancha s, 2 H), 3,58 (t, J = 2,3 Hz, 2 H), 3,50 (t, J = 3,1 Hz, 2 H), 2,96 (t, J = 3,1 Hz, 2 H), 2,51 (s, 3 H).
Ejemplo 9-33
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(metilsulfanil)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
S
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(metilsulfanil)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro-6
30 (metilsulfanil)quinolina, la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina) y la propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 442, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,74 -7,69 (m, 2 H), 7,64 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,50 (ancha s, 2 H), 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,08 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,14 2,05 (m, 2 H).
35
Ejemplo 9-34
N-[6-bromo-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
O O
imagen630
imagen631
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(6-bromo-4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 6-bromo-2,4
5 dicloro-quinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 475, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,34 (s, 1 H), 8,05 -8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,88 -7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,81 -7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,75 -7,69 (m, 2 H), 7,58 -7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 5,34 (s, 2 H),4,52 (s, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,60 -3,57 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,12 -3,08 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,15 -2,08 (m, 2 H).
10 Ejemplo 10 {4-[(2-aminoetil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}metanol
imagen632
4-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-6-metanol
imagen633
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al 4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-quinolina-6-metanol del ejemplo 3-23 en el esquema 5 empleando el 4-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-quinolina-6-carboxilato de metilo (obtenido de modo similar a la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metoxi2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 1-1 en el esquema 4 empleando el 2,4-dicloroquinolina-6
20 carboxilato de metilo y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y borhidruro sódico.
{4-[(2-aminoetil)amino]-2-(2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}metanol
imagen634
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 en el esquema 5 empleando el [4-cloro-2-(2,3di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]metanol y la propano-1,3-diamina.
{4-[(2-aminoetil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}metanol
imagen635
30
A una suspensión del {4-[(2-aminoetil)amino]-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}metanol (370 mg, 1,04 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añade el ácido 3-cloroperoxibenzoico (384 mg, 2,18 mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le añade una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado (1 ml) para tratar la mezcla reaccionante y se diluye la mezcla resultante con diclorome35 tano (15 ml). Se separa la fase orgánica, se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose 400 mg del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (el rendimiento es del 98%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 413, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,18 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,87 -7,84 (m, 2 H), 7,64 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,52 (ancha s, 2 H), 3,62 (s, 2
40 H), 3,37 -3,28 (m, 4 H), 3,18 (m, 2 H).
Ejemplo 11-1 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano-1,3-diol
imagen636
5
Se agita a 160ºC durante 16 horas una solución del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (200,0 mg, 0,54 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el 2aminopropano-1,3-diol (420,0 mg, 4,6 mmoles) en la 1-metil-2-pirrolidinona (1,0 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente y diluirse con agua (50 ml), se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (100 ml), se lava con
10 salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 34,6 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 15%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 428, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,71 -7,58 (m, 2 H), 7,51 -7,40 (m, 2 H), 7,36 -7,24 (m, 1 H), 6,16 (s, 1 H),5,16 (s, 2 H), 4,79 -4,59 (m, 1 H), 4,54 (ancha s, 1 H), 3,81 (s, 5 H), 3,69 -3,50 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H).
15
Ejemplo 11-2
2,2’-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]imino} dietanol
imagen637
O
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 11-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el 2,2’-iminodietanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 442, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,63 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H), 7,56 -7,39 (m, 2 H), 7,30 (dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,57 (ancha s, 2 H), 3,73 -3,56 (m, 6 H), 3,56 -3,43 (m, 4 H), 2,42 (s, 3 H).
25
Ejemplo 11-3
ácido 4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-3-hidroxibutanoico
imagen638
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 11-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el ácido 4-amino-3-hidroxibutanoico. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 456. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,10 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,83 -8,00 (m, 2 H), 7,80 -7,67 (m, 2 H), 7,67 -7,52 (m, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 5,43 -5,27 (m, 2 H), 4,55 (ancha s, 2 H), 4,39 -4,23 (m, 1 H), 3,86 -3,66 (m, 3 H), 3,57 -3,40 (m, 1 H), 2,78 -2,63 (m, 2 H), 2,50 (s, 3
35 H).
Ejemplo 11-4
1-amino-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-2-metilpropan-2-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 11-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1)
imagen639
5 y el 1,3-diamino-2-metilpropan-2-ol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 441, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,29 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,53 (ancha s, 2 H), 3,58 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 2,85 -2,76 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H).
10 Ejemplo 12-1 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(morfolin-4-il)etil]quinolina-4-amina
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En un vial de microondas de 10 ml de capacidad se calienta con agitación por irradiación de microondas a 160ºC
15 durante 2 horas una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (50 mg, 0,134 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) la 2-(morfolin-4-il)etanamina (78 mg, 0,67 mmoles) y el n-butanol (5 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con diclorometano y se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyendo con metanol al 3% en diclorometano), obteniéndo
20 se 35 mg del producto en forma de aceite ligero (el rendimiento es del 56%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 467, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,53 -7,51 (m, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 5,56 (s, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 4,6 (ancha s, 2 H) 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,50 (ancha s, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 2,82 (m, 2 H), 2,56 (m, 4 H), 2,29 (s, 3 H).
25 Ejemplo 12-2 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-il]amino}etanol
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de
30 la 4-(4-cloro-1,6-naftiridin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepina, la 2,4-dicloro-1,6-naftiridina) y el 2-aminoetanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 385, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,66 (s, 1 H), 8,66 -8,64 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,26 -8,24 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,05 -8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,97 -7,95 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,71 -7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,56 -7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,30 (s,
35 1 H), 5,38 (s, 1 H), 4,72 -4,60 (m, 2 H), 3,87 -3,86 (m, 2 H), 3,71 -3,67 (m, 4 H).
Ejemplo 12-3
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metilquinolin-4-il]nonano-1,9-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-8-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la
imagen642
5 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro-8metil-quinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la nonano-1,9-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 495, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,04 -8,03 (m, 1 H), 7,93 -7,91 (m, 1 H), 7,82 -7,80 (m, 1 H), 7,68 -7,70 (m, 1 H), 7,58 -7,56 (m, 2 H), 7,40 -7,30 (m, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 3,76 -3,75 (m, 2 H), 3,42 3,40 (m, 2 H), 2,90 -2,85 (m, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 1,70 -1,58 (m, 4 H), 1,48 -1,31 (m, 10 H).
10
Ejemplo 12-4
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metilquinolin-4-il]decano-1,10-diamina
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-8-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro-8metil-quinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la decano-1,10-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 509, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,08 -8,06 (m, 1 H), 7,94 -7,93 (m, 1 H), 7,82 -7,81 (m, 1 H), 7,72 -7,70 (m, 1
20 H), 7,59 -7,57 (m, 2 H), 7,42 -7,32 (m, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 3,78 -3,77 (m, 2 H), 3,44 3,42 (m, 2 H), 2,91 -2,87 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 1,70 -1,58 (m, 4 H), 1,48 -1,31 (m, 12 H).
Ejemplo 12-5
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]octano-1,8-diamina
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25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la octano-1,8-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 481, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,10 -8,08 (dd, J = 1,2
30 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,86 -7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71 -7,67 (m, 2 H), 7,61 -7,55 (m, 2 H), 5,92 (s, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 3,75 -3,73 (m, 2 H), 3,50 -3,46 (t, 2 H), 2,93 -2,83 (t, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 1,74 -1,64 (m, 4 H), 1,51 -1,40 (m, 8 H).
Ejemplo 12-6 35 9-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}nonan-1-ol
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el 9-aminononanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 495, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,11 -8,09 (dd, J = 1,2 Hz, 40 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,85 -7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71 -7,67 (m, 2 H), 7,61 -7,57 (m, 2 H), 5,92 (s, 1 H), 5,28 (s, 2
H), 4,52 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,50 -3,46 (t, 2 H), 2,92 -2,89 (t, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 1,73 -1,63 (m, 4 H), 1,50 -1,38 (m, 10 H).
Ejemplo 12-7 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metilquinolin-4-il]octano-1,8-diamina
imagen646
imagen647
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-8-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la
10 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro-8metil-quinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la octano-1,8-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 481, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,09 -8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,96 -7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,85 -7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,73 -7,70 (m, 2 H), 7,36 -7,32 (m, 2 H), 5,90 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,52 -4,51 (m, 2 H), 3,81 -3,78 (t, 2 H), 3,47 -3,42 (t, 2 H), 2,91 -2,89 (t, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 1,67 -1,63 (m, 4 H), 1,50 -1,37 (m, 8 H).
15
Ejemplo 13
cis-4-amino-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol
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20 Se calienta a 180ºC durante 3 días una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (740 mg, 2,0 mmoles, obtenido de modo similar a la del ejemplo 2-1) y el cis-4aminopirrolidin-3-ol (600 mg, 6,0 mmoles) en n-butanol (0,2 ml). Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el producto en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,12 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,82
25 7,71 (m, 2 H), 7,67 -7,57 (m, 2 H), 5,93 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,66 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 4,56 (ancha s, 2 H), 4,28 4,17 (m, 2 H), 4,13 -3,99 (m, 2 H), 3,91 (s, 1 H), 3,76 (ancha s, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H).
Ejemplo 14-1
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-L-alanina
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30
Se calienta a 150ºC durante una noche la mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (150 mg, 0,40 mmoles, obtenid de modo similar al del ejemplo 2-1) y la L-alanina (360 mg, 4,0 mmoles) en fenol (360 mg). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se purifica la mezcla por HPLC
35 preparativa, obteniéndose el producto puro en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 426, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,16 -7,92 (m, 3 H), 7,84 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,78 -7,62 (m, 1 H), 7,61 -7,42 (m, 2 H), 5,86 (s, 1 H), 5,24 (ancha s, 2 H), 4,65 -4,35 (m, 3 H), 3,69 (ancha s, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,53 -2,39 (m, 3 H), 1,76 -1,57 (m, 3 H).
40 Ejemplo 14-2 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-l]-beta-alanina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 14-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1)
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5 y la beta-alanina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 426, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,14 -8,08 (m, 1 H), 7,96 7,88 (m, 2 H), 7,77 -7,68 (m, 2 H), 7,65 -7,57 (m, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,56 (ancha s, 1 H), 3,84 -3,71 (m, 4 H), 3,37 (s, 2 H), 2,76 (t, J = 6,95 Hz, 2 H), 2,48 (s, 3 H).
Ejemplo 15-1 10 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]benceno-1,3-diamina
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O
En un vial de microondas de 2~5 ml, se calienta por irradiación de microondas a 140ºC durante 1,5 horas una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (150 mg, 0,40 mmoles, 15 obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) la benceno-1,3-diamina (86 mg, 0,80 mmoles), acetato de paladio (18 mg, 0,04 mmoles), el 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (50 mg, 0,04 mmoles), fosfato potásico (169,6 mg, 0,8 mmoles) y 1,4-dioxano (3 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se filtra la mezcla y se lava con acetato de etilo. Se lava el líquido filtrado con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el producto puro en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 445,
20 RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 (s, 1 H), 7,88 (dd, J = 6,06, 1,52 Hz, 2 H), 7,63 (td, J = 7,52, 1,14 Hz, 1 H), 7,54 -7,46 (m, 1 H), 7,42 -7,33 (m, 2 H), 7,33 -7,27 (m, 1 H), 7,16 (t, J = 7,83 Hz, 1 H), 6,52 (t, J = 1,89 Hz, 1 H), 6,49 -6,34 (m, 3 H), 5,23 (s, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 3,60 (ancha s, 2 H), 2,38 (s, 3 H).
Ejemplo 15-2 25 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]benceno-1,4-diamina
imagen652
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 15-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la benceno-1,4-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 445, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,21 (s, 1 H), 7,92
30 7,83 (m, 2 H), 7,63 -7,55 (m, 1 H), 7,53 -7,46 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,59, 1,52 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 6,91 (m, J = 8,34 Hz, 2 H), 6,77 (m, J = 8,59 Hz, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 5,20 -5,12 (m, 2 H), 4,76 (ancha s, 2 H), 3,57 (ancha s, 2 H), 2,37 (s, 3 H).
Ejemplo 15-3 35 (3S)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 15-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1)
imagen653
5 y el (3S)-pirrolidin-3-ol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 424, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,90 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,80 -7,72 (m, 2 H), 7,54 (td, J = 7,52, 1,39 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,34 (td, J = 7,71, 1,01 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,55 -4,43 (m, 1 H), 3,84 (dd, J = 10,48, 4,42 Hz, 2 H), 3,58 -3,43 (m, 4 H), 3,35 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,11 (dd, J = 8,84, 4,55 Hz, 1 H), 2,06 -1,97 (m, 1 H).
10 Ejemplo 15-4 (3R)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen654
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 15-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de
15 la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el (3R)-pirrolidin-3-ol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 424, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,88 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,79 -7,69 (m, 2 H), 7,52 (td, J = 7,52, 1,14 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,33 -7,27 (m, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,55 -4,42 (m, 2 H), 3,89 -3,76 (m, 2 H), 3,59 -3,42 (m, 4 H), 3,37 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,16 -1,97 (m, 2 H).
20
Ejemplo 15-5
trans-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclopentano-1,2-diamina
imagen655
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 15-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la trans-ciclopentano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,03 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,93 -7,81 (m, 2 H), 7,67 (t, J = 7,45 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,66 (ancha s, 1 H), 4,40 (ancha s, 1 H), 4,27 (d, J = 7,07 Hz, 1
30 H), 3,84 (q, J = 7,66 Hz, 1 H), 3,75 -3,65 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,40 -2,24 (m, 2 H), 2,08 -1,79 (m, 3 H), 1,58 (dd, J = 13,01, 7,71 Hz, 1 H).
Ejemplo 16-1
1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-3-amina
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Se calienta por irradiación de microondas a 160ºC durante 1 hora una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (0,2 g, 0,54 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 5 2-1) la sal clorhidrato de la piperidin-3-ilamina (0,275 g, 1,6 mmoles) y la N,N-diisopropiletilamina (1 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se purifica la mezcla por HPLC preparativa y SPE. Después de la separación SPE se concentra el líquido eluido con vacío para eliminar el disolvente orgánico. Se seca el residuo por liofilización, obteniéndose 52,3 mg del producto deseado (el rendimiento es del 22,3%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,09 -8,07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,87 -7,85 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,85 -7,82 (m, 1 H), 7,73
10 7,68 (q, J = 14 Hz, 2 H), 7,62 -7,55 (m, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 3,90 -3,88 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 3,67-3,66 (m, 1 H), 3,51 -3,48 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,26 -3,24 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,24 -3,14 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,26 -2,22 (m, 1 H), 2,14 -2,10 (m, 1 H), 1,99 -1,92 (m, 1 H), 1,91 -1,78 (m, 1 H).
Ejemplo 16-2 15 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N,N,6-trimetilquinolina-4-amina
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 16-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y
20 la dimetilamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 382, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 7,83 (m, 2 H), 7,73 -7,70 (m, 2 H), 7,58 -7,55 (m, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 3,72 -3,70 (m, 2 H), 3,29 (s, 6 H), 2,45 (s, 3 H).
Ejemplo 17-1 25 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(trifluormetoxi)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
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1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen659
30 En un vial de microondas de 5 ml de capacidad se calienta con agitación por irradiación de microondas a 150ºC durante 3 horas una mezcla de la 2,4-dicloro-6-(trifluor-metoxi)quinolina (250 mg, 0,89 mmoles), el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (210 mg, 1,06 mmoles) y n-butanol (2 ml). Se filtra la mezcla. Se recoge el sólido formado por filtración y se lava con 10 ml de una solución de éter de petróleo y acetato de etilo (V/V = 10/1), obteniéndose 0,3 g del producto (el rendimiento es del 77%).
35
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(trifluormetoxi)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la propano-1,3-diamina. EM hallado
imagen660
5 (ESI+) [(M+H)+] 481, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,16 -8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,09 -8,07 (dd, J = 5,2, 8,0 Hz, 1 H), 7,94 -7,92 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,90 -7,88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,72 -7,70 (m, 2 H),7,58 -7,55 (m, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,62 -3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,14 -3,10 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,15 -2,11 (m, 2 H).
10 Ejemplo 17-2 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(trifluormetil)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 17-1 en el esquema 6 empleando el 1,1-dióxido de
15 la 4-(4-cloro-6-(trifluormetil)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4-dicloro-6-(trifluormetil)quinolina y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la propano1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 465, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,57 (s, 1 H), 8,09 -8,07 (dd, J = 6,4, 7,6 Hz, 1 H), 7,98 -9,97 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 7,95 -7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,74 -7,70 (m, 1 H), 7,60 -7,58 (m,
20 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,62 -3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,12 -3,08 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,14 -2,10 (t,J =8 Hz, 2 H).
Ejemplo 17-3
N-[6-(difluormetoxi)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
F
O
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 17-1 en el esquema 6 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(difluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 emple
30 ando la 2,4-dicloro-6-(difluormetoxi)quinolina y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 463, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,02 -8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,98 -7,90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,84 -7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,68 -7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,54 -7,50 (m, 1 H), 7,05 -6,68 (d, J = 73,6 Hz, 2 H), 5,95 (s, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 3,68 (s, 2 H), 3,57 -3,54 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,08 -3,04 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,11 -2,04 (m, 2 H).
35
Ejemplo 17-4
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metoxiquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
O
imagen661
imagen662
imagen663
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 17-1 en el esquema 6 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metoxiquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4dicloro-6-metoxiquinolina y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la propano-1,3-diamina. EM
5 hallado (ESI+) [(M+H)+] 427, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,01 -7,99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,83 -7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,71 -7,64 (m, 2 H), 7,52 -7,50 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,30 -7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,66 (s, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,08 -3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,09 -2,06 (d, J = 5,2 Hz, 2 H).
10 Ejemplo 17-5 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
imagen664
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 17-1 en el esquema 6 empleando el 1,1-dióxido de
15 la 4-(4-cloro-8-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4dicloro-8-metilquinolina y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,33 (s, 1 H), 8,08 -8,02 (m, 2 H), 7,83 -7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,74 -7,72 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 -7,58 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,34 -7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,98 (s,2
20 H), 5,40 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 3,64 -3,61 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,09 -3,05 (dd, J = 7,6, 8,4 Hz, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 2,10 -2,06 (d, J = 7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo 17-6 y ejemplo 17-7 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina y N-[2-(1,1-di-oxido25 2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
imagen665
Se purifica por HPLC preparativa y SPE una mezcla del compuesto epigrafiado preparada de modo similar al ejemplo 17-1 empleando la propano-1,3-diamina y una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-5-metilquinolin-2-il)-2,3,4,530 tetra-hidro-1,4-benzotiazepina y el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-7-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 17-1 empleando una mezcla de la 2,4-dicloro-5-metilquinolina, la 2,4dicloro-7-metilquinolina y la propano-1,3-diamina), obteniéndose los compuestos epigrafiados puros, la N-[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina y la N-[2-(1,1-dioxido-2,3
35 dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-metil-quinolin-4-il]propano-1,3-diamina.
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina, EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,15 -7,98 (d,J = 7,6 Hz ,1 H),7,85 -7,80 (d, J = 7,2 Hz ,1 H), 7,70 -7,60 (q, J = 6,4 Hz ,2 H), 7,55 -7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,21 -7,18 (d, J = 6,8 Hz ,1 H), 5,87 (s, 1 H), 5,26 (s,
40 2 H), 4,70 -4,40 (m, 2 H), 3,71 -3,65 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,58 -3,50 (t, J = 7,2 Hz ,2 H), 3,12 -3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,82 (s, 3 H), 2,12 -2,03 (m, 2 H).
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina, EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,10 -8,02 (m, 1 H), 8,00 -7,95 (d, J = 8,8 Hz ,1 H), 7,88 -7,81 (d,
45 J = 7,2 Hz, 1 H), 7,70 -7,65 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,57 -7,50 (t, J = 16 Hz, 1 H), 7,30 -7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,60 -4,40 (m, 2 H), 3,72 -3,68 (t, J = 1,2 Hz ,2 H), 3,60 -3,50 (t, J = 2,8 Hz ,2 H), 3,10 -3,02 (t, J = 7,6 Hz ,2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,11 -2,02 (m, 2 H).
Ejemplo 17-8 50 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-fluorquinolina-4-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 17-1 en el esquema 6 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-8-fluorquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la
imagen666
5 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4dicloro-8-fluorquinolina y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la oxetano-3,3diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 457, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 2,4, 9,6 Hz, 1 H), 7,91 -7,84 (m, 2 H), 7,70 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,63 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,56 -4,51 (m, 4 H), 3,92 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,47 (s, 2 H).
10
Ejemplo 18-1
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
imagen667NH2 HN
O
N
O
15 1-óxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
Cl
imagen668
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 en el esquema 6 empleando la 2,4-dicloro-6-metilquinolina y 20 el 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina.
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen669NH2 HN
O
N
O
25 En atmósfera de nitrógeno, en un tubo sellado de 30 ml de capacidad se calienta con agitación a 110ºC durante 20 horas una mezcla del 1-óxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (2 g, 5,6 mmoles), la 3-aminometiloxetan-3-ilamina (572 mg, 5,6 mmoles), el tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (256 mg, 0,28 mmoles), el 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (348,7 mg, 0,56 mmoles), el tert-butóxido sódico (1,08 g, 11,2 mmoles) y tolueno (20 ml). Se diluye la mezcla resultante con acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la fase
30 orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 1,5 g del producto en forma de espuma blanca mate.
Ejemplo 18-2 y ejemplo 18-3 (+)-N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolina-4-amina y (-)-N35 [(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[1-oxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolina-4-amina
imagen670NH2 imagen671NH2
HN HN
OO
NN NN
SS OO (+) (-)
Por la separación quiral del compuesto del ejemplo 18-1 (columna: IA; caudal: 15 ml/min; gradiente: hexano al 50% en etanol con un 0,4% de trietilamina) se obtiene la (+)-N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[1-oxido-2,3-dihidro5 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolina-4-amina, EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 423, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 -7,66 (m, 2 H), 7,48 -7,43 (m, 2 H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 5,21 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,72 (ancha s, 2 H), 4,62 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,57 (dd, J = 2,4, 6,4 Hz, 2 H), 4,43 (ancha s, 1 H), 3,66 (s, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H); y la (-)-N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[1oxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolina-4-amina, EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 423, RMN-H1 (400 MHz,
10 CD3OD) δ ppm 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,47 -7,38 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 5,15 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,64 (ancha s, 2 H), 4,60 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,55 (dd, J = 2,8, 6,4 Hz, 2 H), 4,43 (ancha s, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H).
Ejemplo 18-4 15 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1-oxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
imagen672
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18-1 en el esquema 6 empleando el 1-óxido de la 4(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1-óxido de la 4-(4-cloro
20 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 18-1 empleando la 2,4,6-tricloro-quinolina y el 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina) y la 3-aminometiloxetan-3-ilamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 443, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,94 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,52 -7,34 (m, 4 H), 6,22 (s, 1 H), 5,25 (d, J =15,92 Hz, 2 H), 4,78 (ancha s, 2 H), 4,65 -4,52 (m, 4 H), 3,66 (s, 2 H), 3,47 -3,38 (m, 2 H).
25
Ejemplo 18-5
N-[2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina
NH2
imagen673
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18-1 en el esquema 6 empleando el 1-óxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 18-1) y la 2,2-difluorpropano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 431, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,93 (s, 1 H), 7,81 -7,79 (m, 1 H), 7,76 -7,74 (d, 2 H), 7,62 -7,52 (m, 3 H), 6,25 (s, 1 H), 5,45 -5,41 (d, 1 H), 5,05 (d, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,23 -4,16 (m, 2 H), 3,72 -3,64 (t, 2 H), 3,50 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H).
35
Ejemplo 18-6
N-[6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina
NH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18-1 en el esquema 6 empleando el 1-óxido de la 4(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1-óxido de la 4-(4-cloro
5 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 18-1 empleando la 2,4,6-tricloro-quinolina y el 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina) y la 2,2-difluorpropano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,21 (s, 1 H), 7,86 -7,81 (m, 2 H), 7,77 -7,74 (m, 2 H), 7,58 (m, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 5,45 (d, 1 H), 5,05 (d, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,68 (t, 2 H), 3,50 (m, 2 H).
10 Ejemplo 18-7 N-[6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen674
imagen675
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18-1 en el esquema 6 empleando el 1-óxido de la 4
15 (4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1-óxido de la 4-(4-cloro6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 18-1 empleando la 2,4,6-tricloro-quinolina y el 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina) y la etano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 401, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,76 -7,74 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,53 -7,38 (m, 4 H), 6,10 (s, 1 H), 5,29 -5,25 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,62 (s, 3 H), 3,57 (m, 4 H), 3,19 -3,10 (m, 2 H).
20
Ejemplo 18-8
N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
imagen676
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18-1 en el esquema 6 empleando el 1-óxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 18-1) y la oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,11 (s, 1 H), 7,86 -7 ,75 (m, 3 H), 7,59 -7,51 (m, 3 H), 7,67 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 5,45 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 5,10 (ancha s, 1 H), 4,76 (ancha s, 1 H), 4,60 (m, 4 H), 3,94 (d, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 3,47 (s, 2 H), 2,46 (s, 3
30 H).
Ejemplo 18-9
N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18-1 en el esquema 6 empleando el 1-óxido de la 4(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1-óxido de la 4-(4-cloro-6
imagen677
5 metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 18-1 empleando la 2,4,6-tricloro-quinolina y el 1óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina) y la oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 457, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,31 (d, 1 H), 7,85 -7,74 (m, 4 H), 7,60 -7,55 (m, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 5,45 (d, 1 H), 5,11(d, 1 H), 4,68(ancha s, 1 H), 4,65 -4,56 (m, 4 H), 4,47 (d, 1 H), 3,91 (m, 2 H), 3,55(m, 2 H), 3,47 (s, 2 H).
10
Ejemplo 18-10
N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen678
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18-1 en el esquema 6 empleando el 1-óxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 18-1) y la etano-1,2-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 381, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,89 (s, 1 H), 7,81 -7,76 (m, 2 H), 7,73 -7,70 (m, 1 H), 7,59 -7,49 (m, 3 H), 6,02 (s, 1 H), 5,44 -5,40 (m, 1 H), 5,04 -5,01 (m, 1 H), 4,75 -4,71 (m, 1 H), 4,48 -4,44 (m, 1 H), 3,84 -3,81 (t, 2 H), 3,51 (s, 2 H), 3,33 -3,28 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
20
Ejemplo 18-11
2-{[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]amino}etanol
imagen679
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18-1 en el esquema 6 empleando el 1-óxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 18-1) y el 2-amino-etanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 382, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,92 (s, 1 H), 7,85 -7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,80 -7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,75 -7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,61 -7,50 (m, 3 H), 6,10 (s, 1 H), 5,48 5,39 (m, 1 H), 5,08 -4,95 (m, 1 H), 4,80 -4,70 (m, 1 H), 4,52 -4,42 (m, 1 H), 3,88 -3,80 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,65
30 3,60 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,59 -3,40 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H).
Ejemplo 19-1
trans-4-amino-1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]pirrolidin-3-ol {trans-1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-4-hidroxipirrolidin-3-il}-carboxilato de tert-butilo
imagen680
imagen681
5 En un vial de procesos de 2~5 ml de capacidad, se calienta por irradiación de microondas a 120ºC durante 2 horas una mezcla del 1-óxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (200 mg, 0,56 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 18-1), el [trans-4-hidroxipirrolidin-3-il]carbamato de tert-butilo (125 mg, 0,62 mmoles), el tris(2-bencilideno-acetona) paladio(II) (50 mg, 0,055 mmoles), el 2-diciclohexilfosfino-2-(N,Ndimetilamino)-bifenilo (30 mg, 0,076 mmoles), el tert-butóxido sódico (60 mg, 0,625 mmoles) y 1,4-dioxano (3 ml).
10 Después de enfriarse a temperatura ambiente, se filtra la mezcla y se lava con acetato de etilo. Se lava el líquido filtrado con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol al 10% en diclorometano), obteniéndose 230 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 80%).
15 trans-4-amino-1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]pirrolidin-3-ol
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A una solución del {trans-1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-4-hidroxi-pirrolidin3-il}carboxilato de tert-butilo (230 mg, 0,54 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le añade ácido trifluoracético (2 ml).
20 Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentra la mezcla resultante con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el producto puro en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 423, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 (s, 1 H), 7,80 -7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,76 -7,70 (m, 2 H), 7,60 -7,52 (m, 2 H), 7,52 -7,43 (m, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,42 -5,30 (m, 1 H), 5,02 -4,90 (m, 1 H), 4,80 -4,68 (m, 1 H), 4,56 -4,50 (m, 1 H), 4,50 -4,20 (m, 3 H), 3,96 -3,88 (m, 1 H), 3,86 -3,80 (m, 1 H), 3,80 -3,70 (m, 1 H), 3,56 -3,38 (m, 2 H), 2,43 (s,
25 3 H).
Ejemplo 19-2 (1R,5S,6S)-3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano6-amina
NH2
imagen683
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 19-1 en el esquema 7 empleando el 1,2-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,435 dicloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y el (1R,5S,6S)-3
azabiciclo[3.1.0]hex-6-il-carbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 435, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,71 -7,56 (m, 2 H), 7,51 -7,39 (m, 2 H), 7,27 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,56(ancha s, 2 H), 3,83(d, J = 9,60 Hz, 2 H), 3,58 (t, J = 4,93 Hz, 2 H), 3,38 (d, J = 9,60 Hz, 2 H), 2,55 (s, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 1,76 -1,62 (m, 2 H).
Ejemplo 19-3 trans-4-amino-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen684
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 19-1 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4dicloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y el trans-(4-hidroxipirrolidin-3il)carbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,92 -7,83 (m, 2 H),
15 7,76 (s, 1 H), 7,67 -7,59 (m, 1 H), 7,47 (t, J = 7,45 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,46, 1,39 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,18 -4,96 (m, 3 H), 4,41(ancha s, 2 H), 4,04 -3,83 (m, 3 H), 3,62 (t, J = 4,80 Hz, 2 H), 3,35 -3,25 (d, J = 9,85 Hz, 2 H), 2,35 (s, 3 H).
Ejemplo 19-4 20 1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]pirrolidina-3-amina
imagen685
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 19-1 en el esquema 7 empleando el 1-óxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 18-1) y el
25 pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 407, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,81 (s, 1 H), 7,71 (t, J = 8,21 Hz, 2 H), 7,57 -7,36 (m, 3 H), 7,27 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,21 (d, J = 16,17 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 15,92 Hz, 2 H), 4,50 (ancha s, 1 H), 3,88 -3,71 (m, 2 H), 3,71 -3,53 (m, 2 H), 3,53 -3,36 (m, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,26 (dq, J = 12,63, 6,23 Hz, 1 H), 1,98 -1,78 (m, 1 H).
30 Ejemplo 19-5 trans-1-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-4-fluorpirrolidina-3-amina
imagen686
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 19-1 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de
35 la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1) y el trans-(4-fluorpirrolidin-3il)carbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 461, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,03 -7,96 (m, 2 H), 7,86 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,63 (td, J = 7,45, 1,26 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 7,46 (td, J = 7,71, 1,01 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 9,09, 2,27 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 5,14 -5,25 (m, 2 H), 5,05 (ancha s, 1 H), 4,55 (ancha s, 2 H), 4,18 -4,27 (dd, J = 12,25, 3,92 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 8,97, 5,18 Hz, 1 H), 3,78 -3,55 (m, 4 H), 3,40 -3,30 (m, 1 H).
Ejemplo 19-6 trans-4-amino-1-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen687
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 19-1 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 410 (4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4,6tricloro-quinolina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina) y el (trans-4-hidroxipirrolidin-3il)carbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 459, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,03 -7,96 (m, 2 H), 7,85 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,66 -7,60 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 7,49 -7,42 (m, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 5,18 (ancha s, 2 H), 4,70 -4,40 (b, 2 H), 4,21 (ancha s, 1 H), 4,10 (dd, J = 10,74, 4,93
15 Hz, 1 H), 3,97 (dd, J = 9,60, 5,56 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 3,28 Hz, 2 H), 3,54 -3,49 (m, 1 H), 3,48 -3,39 (m, 2 H).
Ejemplo 19-7
trans-1-[6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-4-fluorpirrolidina-3-amina
imagen688
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 19-1 en el esquema 7 empleando el 1-óxido de la 4(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar a la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 18-1) y el (trans-4-fluorpirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 445, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,78 -7,68
25 (m, 2 H), 7,55 (dd, J = 9,09, 1,52 Hz, 1 H), 7,52 -7,42 (m, 2 H), 7,39 (dd, J = 9,09, 2,27 Hz, 1 H), 6,28 -6,21 (m, 1 H), 5,25 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 5,10 -4,95 (m, 1 H), 4,90 -4,54 (m, 2 H), 4,65 -4,40 (m, 1 H), 4,30 -4,10 (m, 1 H), 4,05 -3,59 (m, 1 H), 3,55 -3,51 (m, 2 H), 3,40 -3,35 (m, 3 H).
Ejemplo 19-8 30 2-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-azabiciclo[2.1.1]hexan-5-amina
imagen689
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 19-1 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 35 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4dicloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y el 2-azabiciclo[2.1.1]hex-5ilcarbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 435, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,86 -7,74 (m, 2 H), 7,61 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H), 7,54 -7,39 (m, 2 H), 7,33 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz,
1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,22 -5,06 (m, 2 H), 4,38 (d, J = 6,32 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 3,67 -3,52 (m, 2 H), 3,42 -3,35 (m, 1 H), 3,05 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 2,91 -2,77 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,67 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 1,39 1,26 (m, 2 H), 1,19 (d, J = 7,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 20-1 2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
NH2
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imagen691
[2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]carbamato de tert-butilo
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10 Se calienta con agitación a 120ºC durante 2 horas una solución mezclada del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (60,0 mg, 0,15 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4-dicloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina), el carba
15 mato de tert-butilo (45,0 mg, 0,37 mmoles), el 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno (11,2 mg, 0,02 mmoles), el 1,1’bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio(II) (15,0 mg, 0,02 mmoles) y el tert-butóxido sódico (75,0 mg, 0,72 mmoles) en 1,4-dioxano (2,0 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (100 ml), se lava con salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose 59,9 mg del producto en bruto en forma de aceite amarillo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 484.
20
2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
NH2
imagen693
Se agita a temperatura ambiente durante 6 horas una solución mezclada del [2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4
25 benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]carbamato de tert-butilo (59,0 mg, 0,12 mmoles) y ácido trifluoracético (0,5 ml) en diclorometano (2,0 ml). Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 10,2 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 21,5%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 384, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,72 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,50 (d, J =
30 2,78 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,34, 2,78 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,47 (ancha s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,56 (t, J = 4,80 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 20-2
2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
NH2 O
35
imagen694
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20-1 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 emple
5 ando la 2,4-di-cloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y carbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 384, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,87 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 8,72, 2,65 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,46 (ancha s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,52 (t, J = 4,67 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H).
10 Ejemplo 20-3 [2-(1-amino-ciclopropil)-etil]-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-amina
imagen695
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20-1 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de
15 la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4dicloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y el 1-(2-aminoetil)ciclopropilcarbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,95 -7,93 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1 H), 7,59 -7,57 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,42 -7,38 (m, 2 H), 7,29 -7,25 (m, 1 H), 7,21 -7,18 (m, 2
20 H), 6,40 (s, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 4,5 (s, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 3,35 (s, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 1,77 -1,74 (d, J = 6 Hz, 2 H), 1,54 (s, 2 H), 0,56 -0,50 (m, 2 H).
Ejemplo 21-1
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(morfolin-2-ilmetil)quinolina-4-amina
imagen696
O
2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-ilamino]-metil}-morfolina-4-carboxilato de tert-butilo
imagen697
30
En atmósfera inerte de argón, a una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro1,4-benzotiazepina (682 mg, 1,83 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4-dicloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añaden el 235 (aminometil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (395 mg, 1,83 mmoles), el 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) (146 mg, 0,18 mmoles), el 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (100 mg, 0,18 mmoles) y tert
butóxido sódico (350 mg, 3,66 mmoles). Se calienta la mezcla con agitación con irradiación de microondas a 120ºC durante 1,5 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 100 mg del producto deseado (el rendimiento es del 10%).
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(morfolin-2-ilmetil)quinolina-4-amina
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En un baño de agua-hielo, a una solución del 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-ilamino]-metil}-morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0,18 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se 10 le añade por goteo una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 N, 30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, formándose la sal del ácido trifluoracético del producto deseado. Se somete a cromatografía flash la sal del ácido trifluoracético a través de una columna SPE con metanol para eliminar el ácido trifluoracético. Se concentra la solución con vacío y se seca por liofilización, obteniéndose 46,94 mg del producto deseado (el rendimiento es del 60%).
15 EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,90 -7,86 (m, 2 H), 7,72 -7,68 (m, 2 H), 7,56 -7,50 (m, 2 H), 6,11 (s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,55 -4,49 (m, 2 H), 4,11 -4,01 (m, 2 H), 3,88 3,81 (m, 1 H), 3,71 -3,62 (m, 4 H), 3,42 -3,39 (m, 1 H), 3,33 -3,21 (s, 1 H), 3,28 -3,01 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
Ejemplo 21-2 20 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metiletano-1,2-diamina
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21-1 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 25 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4dicloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y el N-[2(metilamino)etil]carbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,92 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,51 (ancha s, 2 H), 3,59 -3,53
30 (m, 4 H), 3,24 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 21-3
N-(azetidin-2-ilmetil)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen700
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21-1 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4dicloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y el 2-(aminometil)azetidina-1carboxilato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 423, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,09 -8,02 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,85 -7,79 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,72 -7,65 (m, 2 H), 7,60 -7,50 (m, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,85 -4,75 (m, 1 H), 4,60 -4,40 (m, 2 H), 4,13 -3,95 (m, 3 H), 3,92 -3,85 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1 H), 3,75 -3,66 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 2,72 -2,60 (m, 1 H), 2,52 -2,42 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 21-4 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-3-il)quinolina-4-amina
imagen701
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21-1 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4dicloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y el 3-aminopirrolidina-1carboxilato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 423, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,16 (s, 1 H), 8,12
15 8,10 (q, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,96 -7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 -7,74 (m, 2 H), 7,74 -7,60 (m, 2 H), 6,04 (s, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 4,84 -4,82 (m, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 3,81 -3,77 (dd, J = 6,4, 4,4 Hz, 2 H), 3,62 -3,52 (m, 3 H), 2,67 -2,30 (m, 1 H), 2,61 -2,54 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H).
Ejemplo 21-5
20 (1-amino-ciclopropilmetil)-[2-(5,5-dioxo-5,6,7,9-tetra-hidro-5λ6-tia-8-aza-benzociclohepten-8-il)-6-metil-quinolin-4-il]amina
imagen702
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21-1 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de
25 la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4dicloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y el 1(aminometil)ciclopropanocarbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 423, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 -7,90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,82 -7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,60 -7,52(t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,42
30 7,36 (m, 2 H), 7,29 -7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,65 -4,50 (m, 2 H), 3,60 -3,50 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,40 -3,30 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 0,70 -0,60 (m, 4 H).
Ejemplo 22
N-(azetidin-3-il)-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
Cl
35
imagen703
3-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-ilamino]-azetidina-1-carboxilato de tertbutilo
imagen704
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-ilamino]-metil}-morfolina-4-carboxilato de tert-butilo del ejemplo 21-1 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina y el 3-aminoazetidina-1-carboxilato de tert-butilo.
N-(azetidin-3-il)-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
imagen705
10 Se agita a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla del 3-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-ilamino]-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (120 mg, 0,2 mmoles) y una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 N, 20 ml). Se concentra la mezcla resultante con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 50 mg del producto deseado (el rendimiento es del 51%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 429, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,31 (s, 1 H), 8,08 -8,06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,87 -7,80 (m, 2 H),
15 7,73 -7,68 (m, 2 H), 7,55 -7,53 (m, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,99 -4,96 (m, 1 H), 4,59 -4,52 (m, 4 H), 4,32 4,27 (m, 2 H), 3,72 (s, 2 H).
Ejemplo 23
6-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano-8-amina
imagen706
6-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano-8carbamato de tert-butilo
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25
En un vial de microondas de 20 ml capacidad se calienta con agitación a 100ºC durante 3 horas una mezcla del 2oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-ilcarbamato de tert-butilo (459 mg, 2,0 mmoles), el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (500 mg, 1,34 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 emple30 ando la 2,4-dicloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina), el
tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (61,3 mg, 0,067 mmoles), la 2’-(diciclohexilfosfino)-N,N-di-metil[1,1’-bifenil]-2amina (52,7 mg, 0,134 mmoles), el tert-butóxido sódico (192,2 mg, 2,0 mmoles) y el 1,4-dioxano (6 ml). Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 700 mg del producto en forma de sólido blanco, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
6-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano-8-amina
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10 A una solución del 6-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano-8-carbamato de tert-butilo (700 mg, 1,24 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añade a 0ºC el ácido trifluoracético (5 ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrae la mezcla con diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC
15 preparativa, obteniéndose 80 mg del producto en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 465, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 4,95 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,68 -4,62 (m, 3 H), 4,50 (ancha s, 2 H), 4,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,91 -3,81 (m, 3 H), 3,60 (m, 2 H), 3,45 (m 1 H), 2,41 (s, 3 H).
20 Ejemplo 24 trans-4-amino-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-il]pirrolidin-3-ol
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trans-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-il]-3-hidroxipirrolidina-4-carbamato de 25 tert-butilo
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En atmósfera inerte de Ar, a una solución del 1,1-dióxido de la (4-cloro-1,6-naftiridin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4
benzotiazepina (300 mg, 0,84 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)30 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2,4
dicloro-1,6-naftiridina) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añaden el (trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo
(204 mg, 1,02 mmoles), el tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (39 mg, 0,042 mmoles), la (2’-diciclohexilfosfanil
bifenil-2-il)-dimetil-amina (24 mg, 0,063 mmoles) y el tert-butóxido sódico (114 mg, 1,17 mmoles). En un vial de
microondas de 10 ml de capacidad se calienta la mezcla reaccionante con agitación a 120ºC durante 2 horas. Se 35 concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 45 mg del
producto deseado (el rendimiento es del 10%).
trans-4-amino-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-il]pirrolidin-3-ol
imagen711
En un baño de agua-hielo, a una solución del trans-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6naftiridin-4-il]-3-hidroxipirrolidina-4-carbamato de tert-butilo (45 mg, 0,08 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se le 5 añade por goteo una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 N, 30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, formándose la sal del ácido trifluoracético del producto deseado. Se somete a cromatografía flash la sal del ácido trifluoracético a través de una columna SPE con metanol. Se concentra la solución con vacío y se seca por liofilización, obteniéndose 10,9 mg del producto deseado (el rendimiento es del 30%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 426, RMN-H1 (400
10 MHz, CD3OD) δ ppm 9,23 (s,1 H), 8,23 (d, J =7,2 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,87(d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,667,64 (m, 2 H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,70 -4,40 (m, 3 H), 4,26 -4,18 (m, 2 H), 3,87 3,85 (m, 1 H), 3,81 -3,78 (m, 1 H), 3,71 -3,68 (m, 1 H), 3,55 (t, J = 4,8 Hz, 2 H).
Ejemplo 25 15 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidina-3-amina
imagen712
En un vial de microondas de 10 ml de capacidad, se calienta con agitación a 140ºC durante 1 hora una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (0,3 g, 0,8 mmoles, obtenido de 20 modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluor-metoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1 empleando la 2,4-dicloro-6-metilquinolina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y el pirrolidina-3-carbamato de tert-butilo (0,3 g, 1,6 mmoles). Se purifica la mezcla resultante por HPLC preparativa y SPE. Después de la separación SPE se concentra el líquido eluido con vacío para eliminar el disolvente orgánico. Se seca el residuo por liofilización, obteniéndose 82,9 mg del producto deseado (el rendimiento es del 25 %). EM
25 hallado (ESI+) [(M+H)+] 423, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,09 -8,08 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,85 -7,83 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,77 -7,70 (m, 2 H), 7,61 -7,56 (m, 2 H), 5,90 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 4,30 -4,26 (m, 1 H), 4,17 -4,11 (m, 2 H) 3,99 -3,96 (m, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 2,57-2,52 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,35 2,28 (m, 1 H).
30 Ejemplo 26-1 N-(azetidin-3-il)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen713
3-[1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-ilamino]-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo
imagen714
En un vial de microondas de 10 ml de capacidad se calienta con agitación a 150ºC durante 1 hora una mezcla del 1,1-dióxido de la 8-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (900 mg, 2,16 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el 3-aminoazetidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,86 g, 10,77 mmoles). Se purifica la mezcla resultante por HPLC preparativa, obteniéndose 110 mg del producto deseado (el rendimiento es del 7%).
N-(azetidin-3-il)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen715
10
En un baño de agua-hielo, a una solución del 3-[1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin4-ilamino]-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (110 mg, 0,22 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se le añade por goteo una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 N, 30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente 15 durante 4 horas, se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose la sal del ácido trifluoracético del producto deseado. Se somete a cromatografía flash la sal del ácido trifluoracético a través de una columna SPE con metanol. Se concentra la solución con vacío y se seca por liofilización, obteniéndose 29 mg del producto deseado (el rendimiento es del 33%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 409, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,84 -7,82 (m, 1 H), 7,76 -7,72 (m, 2 H), 7,65 -7,60 (m, 2 H),
20 5,79 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,96 -4,92 (m, 1 H), 4,55 -4,50 (m, 4 H), 4,31 -4,28 (m, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H).
Ejemplo 26-2
1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]azetidin-3-amina
NH2
imagen716
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 26-1 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el azetidin-3-ilcarbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 409, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,03 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,80 -7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,67 -7,62 (m, 2 H), 7,56 -7,50 (m, 2 H), 6,00
30 (s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 3,97 -3,89 (m, 3 H), 3,82 -3,69 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H).
Ejemplo 27
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]prolinamida
imagen717O H N
HN
NN
SO O 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]carbamoil}pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
imagen718O OO NHN
O O
5
Se calienta con agitación por irradiación de microondas a 120ºC durante 1,5 horas una solución del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (0,60 g, 1,6 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) el 2-carbamoilpirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,34 g, 1,6 mmoles), el dicloruro de 1,1’
10 bis(difenil-fosfino)ferroceno-paladio (II) (0,13 g, 0,16 mmoles), el 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,089 g, 0,16 mmoles) y tert-butóxido sódico (0,307 g, 3,2 mmoles) en 1,4-dioxano (25 ml). Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por CCF preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 50% en éter de petróleo, V/V = 1:1), obteniéndose 250 mg del producto deseado (el rendimiento es del 29%).
15 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]prolinamida
imagen719O H
N
HN
N N
SO O
En un baño de agua-hielo, a una solución del 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]carbamoil}pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (250 mg, 0,44 mmoles) en acetato de etilo (5 ml) se le 20 añade por goteo una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 N, 20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el residuo por CCF preparativa, obteniéndose 104,8 mg del producto deseado (el rendimiento es del 48%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96 (s, 1 H), 7,88 -7,84 (m, 2 H), 7,63 -7,59 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H) 7,49 -7,44 (m, 2 H), 7,39 -7,37 (m, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 4,16 -4,12 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,64 (s, 2 H)
25 3,15 -3,01 (m, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,23 -2,20 (m, 1 H), 1,95 -1,90 (m, 1 H), 1,80 -1,75 (m, 1 H).
Ejemplo 28-1 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-trans-(4-fluorpirrolidin-3-il)-6-metilquinolina-4-amina trans-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-4-fluorpirrolidina-1carboxilato de bencilo
imagen720
imagen721
imagen722O
O
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 8-1 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y el trans-3-amino-4-fluorpirrolidina-1-carboxilato de bencilo.
10 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-(trans-4-fluorpirrolidin-3-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen723
A una suspensión del trans-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-4fluorpirrolidina-1-carboxilato de bencilo (320 mg, 0,557 mmoles) en metanol (5 ml) se le añade una solución acuosa 15 de hidróxido potásico (del 40%, 5 ml). Se calienta la suspensión a reflujo durante 30 minutos. Se elimina el disolvente orgánico por concentración con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el producto puro en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 441, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,01 (d, J = 6,57 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,63 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,53 -7,40 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (ancha s, 1 H), 4,97 (ancha s, 1 H), 3,60 (dd, J = 12,00, 6,44 Hz, 3 H), 3,28 (ancha s,
20 1 H), 3,23 (dd, J = 8,84, 5,31 Hz, 1 H), 3,18 -3,12 (m, 1 H), 3,04 (dd, J = 12,00, 4,67 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 28-2
trans-4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]amino}pirrolidin-3-ol
imagen724
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 28-1 en el esquema 8 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromoquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1) y el trans-3-amino-4hidroxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,29 30 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,12 -8,08 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,98 -7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,88-7,82 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,80 -7,71 (m, 2 H), 7,62 -7,58 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,50 -7,42 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 5,45 -5,30 (q, J
= 7,2 Hz, 2 H), 4,62 -4,52 (m, 2 H), 4,52 -4,45 (m, 2 H), 4,05 -3,95 (q, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,80 -3,75 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,75 -3,68 (m, 1 H), 3,62 -3,55 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz,1 H), 3,48 -3,40 (d, J = 7,6 Hz, 1 H).
Ejemplo 28-3 trans-4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}pirrolidin-3-ol
imagen725
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 28-1 en el esquema 8 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 2
10 1) y el (3S,4S)-3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,13 -8,10 (d, J = 7,6 Hz ,1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,95 -7,90 (d, J = 7,2 Hz ,1 H), 7,78 -7,70 (m, 2 H), 7,65 -7,58 (m, 2 H), 6,16 (s, 1 H), 5,3 (q, J = 1,2 Hz, 2 H), 4,65 -4,40 (m, 2 H), 4,50 -4,40 (m, 2 H), 4,12 -3,95 (m, 1 H), 3,80 -3,68 (m, 3 H), 3,60 -3,50 (m, 1 H), 3,48 -3,40 (d, J = 7,2 Hz ,1 H), 2,47 (s, 3 H).
15 Ejemplo 28-4 cis-4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}pirrolidin-3-ol
imagen726
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 28-1 en el esquema 8 empleando el 1,1-dióxido de
20 la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 21) y el cis-3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,12 -8,07 (m, 2 H), 7,98 -7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,78 -7,70 (m, 2 H), 7,63 -7,58 (m, 2 H), 6,16 (s, 1 H), 5,41 -5,28 (m, 2 H), 4,61 -4,50 (m, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 4,02 -3,93 (q, J = 6 Hz, 1 H), 3,78 -3,68 (m, 3 H), 3,60 -3,50 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1 H), 3,48 -3,40 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H).
25
Ejemplo 28-5
N-[trans-4-fluorpirrolidin-3-il]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina
imagen727
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 28-1 en el esquema 8 empleando el 1-óxido de la 4
30 (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 18-1) y el trans-3-amino-4-fluorpirrolidina-1-carboxilato de bencilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,75 (m, 3 H), 7,50 (m, 3 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,16 (ancha s, 1 H), 5,28 -4,97 (m, 3 H), 4,61 (s, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 3,64 (m,1 H), 3,47 (s, 2 H), 3,30 -3,08 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H).
35 Ejemplo 29 4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-ol
imagen728
4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-6-ol Cl
imagen729
5
Se mantiene a reflujo durante 2 días una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metoxiquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (5,0 g, 12,85 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4-dicloro-6-metoxiquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y ácido hidrobrómico (350 ml, 48%). Se basifica la mezcla resultante con
10 una solución acuosa de hidróxido sódico (4 N) a un pH aproximado de 9 y se extrae con acetato de etilo (250 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 3,0 g del producto deseado (el rendimiento es del 62,2%).
4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-ol
HO imagen730
15
Se calienta con agitación por irradiación de microondas a 150ºC durante 1,5 horas una mezcla del 4-cloro-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-6-ol (400 mg, 1,067 mmoles) y la propano-1,3-diamina (158 mg, 2,134 mmoles). Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa y SPE, obteniéndose 118,8 mg del producto deseado (el rendimiento es del 27%). EM hallado (ESI+)[(M+H)+] 413, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm
20 8,10 -8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 -7,80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,71 -7,62 (m, 2 H), 7,60 -7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,40-7,35 (m, 1 H), 7,26 -7,20 (dd, J = 2,8 Hz, 12,8 Hz, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,52 -4,42 (m, 2 H), 3,72 3,68 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,60 -3,52 (t, J = 6,8 Hz, 2 H),3,10 -3,02 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,10 -2,00 (m, 2 H).
Ejemplo 30-1 25 2-({4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}oxi)etanol
OH
imagen731
2-[4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-6-iloxi]-etanol
OH
imagen732
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del 4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-6-ol (250 mg, 0,67 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 29), el 2-bromo-etanol (166,7 mg, 1,33 mmoles) y carbonato potásico (277 mg, 2,01 mmoles) en acetona (30 ml) y se mantiene a reflujo durante 12 horas. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por CCF preparativa, obteniéndose 230 mg del producto deseado (el rendimiento es del 82%).
2-({4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}oxi)etanol
imagen733
O
10 Se calienta por irradiación de microondas a 150ºC durante 1,5 horas una mezcla del 2-{[4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]oxi}etanol (250 mg, 0,6 mmoles) y la propano-1,3-diamina (88,8 mg, 1,2 mmoles). Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa y SPE, obteniéndose 98,2 mg del producto deseado (el rendimiento es del 35,8%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 457, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,10
15 8,02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,88 -7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,77 -7,68 (q, J = 9,6 Hz, 2 H), 7,60 -7,50 (m, 2 H), 7,42 7,38 (m, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,55 -4,42 (m, 2 H), 4,18 -4,10 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,90 -3,85 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,76 -3,68 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,62 -3,55 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,12 -3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,15 -2,00 (m, 2 H).
20 Ejemplo 30-2 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
imagen734
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 30-1 empleando el 4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3
25 dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-ol (obtenido de modo similar al del ejemplo 29), el 1-bromo-2metoxietano y la propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 471, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,10 8,05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,90 -7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,77 -7,68 (q, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,60 -7,52 (m, 2 H), 7,42 7,36 (m, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,56 -4,45 (m, 2 H), 4,22 -4,18 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,80 -3,75 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,75 -3,70 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,65 -3,58 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,15 -3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2 H),
30 2,16 -2,05 (m, 2 H).
Ejemplo 31
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(piridin-2-iloxi)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
imagen735
O 1,1-dióxido de la 8-[4-cloro-6-(piridin-2-iloxi)-quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen736
Se calienta con irradiación de microondas a 120ºC durante 1 hora una mezcla del 4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-ol (400 mg, 1,067 mmoles), la 2-bromo-piridina (337 mg, 2,134 mmoles, obteni
5 da de modo similar a la del ejemplo 29), el yoduro de cobre (I) (40 mg, 0,107 mmoles), la N,N’-dimetil-ciclohexano1,2-diamina (2,0 mg, 0,107 mmoles), el carbonato potásico (250 mg, 2,134 mmoles) y el 1,2-dimetoxietano (5 ml). Se filtra la mezcla resultante y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 300 mg del producto deseado (el rendimiento es del 62,2%).
10 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(piridin-2-iloxi)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
imagen737
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 30-1 en el esquema 9 empleando el 1,1-dióxido de la 8-[4-cloro-6-(piridin-2-iloxi)-quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepina y la propano-1,3-diamina. EM
15 hallado (ESI+) [(M+H)+] 490, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,10 -8,02 (m, 2 H), 7,92 -7,90 (m, 1 H), 7,88 -7,80 (m, 3 H), 7,71 -7,65 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,60-7,48 (m, 2 H), 7,15 -7,09 (t, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,06 -7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,55 -4,42 (m, 2 H), 3,78 -3,69 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,60 -3,50 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,08 -3,00 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,10 -2,00 (m, 2 H).
20 Ejemplo 32-1 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol
OH
imagen738
Se calienta con agitación a 160ºC durante 16 horas una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)
25 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (200,0 mg, 0,54 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 2-1) y la 1(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (0,5 ml, 3,8 mmoles). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se diluye la mezcla reaccionante resultante con metanol (2,0 ml). Se añade ácido clorhídrico concentrado (12,0 N, 0,5 ml) a la mezcla anterior. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrae con acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se con
30 centra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 69,2 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 30%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 428, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,63 (td, J = 7,45, 1,26 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,50 -7,35 (m, 2 H), 7,29 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,55 (ancha s, 2 H), 4,04 -3,89 (m, 1 H), 3,69 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,64 -3,49 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H).
35
Ejemplo 32-2
3-{[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol
OH
imagen739
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 32-1 en el esquema 10 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4
5 (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4,6-triocloroquinolina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina) y la 1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 448. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,23 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 6,82 Hz, 1 H), 7,87 -7,80 (m, 1 H), 7,80 -7,68 (m, 2 H), 7,66 -7,54 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,56 (ancha s, 2 H), 4,04 -3,83 (m, 1 H), 3,83 -3,60 (m, 5 H), 3,54 (dd, J = 14,27, 7,20 Hz, 1 H).
10
Ejemplo 32-3
3-{[2-(8-cloro-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol
OH
imagen740
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 32-1 en el esquema 10 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1 empleando la 2,4dicloro-6-metilquinolina y la 8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina) y la 1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4il)metanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 462. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,04 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,94
20 (d, J = 10,36 Hz, 2 H), 7,67 -7,82 (m, 2 H), 7,61 (dd, J = 8,59, 1,26 Hz, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 4,54 (ancha s, 2 H), 4,02 -3,90 (m, 1 H), 3,80 (ancha s, 2 H), 3,76 -3,61 (m, 3 H), 3,54 (dd, J = 14,15, 7,33 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3 H).
Ejemplo 32-4 25 3-{[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol
OH
imagen741
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 32-1 en el esquema 5 empleando el 1-óxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al del ejemplo 18-1) y la
30 1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 412, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,78 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,55 -7,39 (m, 3 H), 7,33 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,24 (dd, J = 16,04, 2,91 Hz, 2 H), 4,82 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 14,15 Hz, 2 H), 4,06 3,83 (m, 1 H), 3,75 -3,63 (m, 2 H), 3,63 -3,52 (m, 1 H), 3,45 (d, J = 3,79 Hz, 2 H), 3,37 (td, J = 6,88, 4,42 Hz, 1 H), 2,43 (s, 3 H).
35
Ejemplo 32-5
3-{[6-metil-2-(5-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol
OH
imagen742
4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepina Cl
imagen743
5
En un vial de microondas de 2 ml de capacidad se calienta con agitación por irradiación de microondas a 170ºC durante 5 horas una mezcla de la 5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (1,0 g, 5,58 mmoles) y la 2,4-dicloro6-metilquinolina (1,7 g, 8,02 mmoles). Se elimina el disolvente por concentración con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose 560 mg de la mezcla de la 5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4
10 benzotiazepina y la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina.
1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
Cl
imagen744
O
15 En un baño de hielo, a una solución de la mezcla anterior de la 5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (427 mg) en diclorometano se le añade una solución del ácido 3-cloroperbenzoico (693 mg, 3,01 mmoles) en diclorometano. Después de agitar en un baño de hielo durante 1,5 horas, se lava la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por
20 cromatografía de columna flash, obteniéndose 130 mg del producto.
3-{[6-metil-2-(5-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol
OH
imagen745
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 32-1 en el esquema 10 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,03 (dd, J = 7,96, 1,39 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 6,57 Hz, 1 H), 7,71 -7,64 (m, 2 H), 7,46 (ddd, J = 8,15, 6,63, 1,64 Hz, 2 H), 7,33 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 5,86 (d, J = 6,82 Hz, 1 H), 4,64 -4,53 (m, 4 H), 3,70 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 3,62 -3,58 (m, 2 H), 3,57
30 -3,49 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,00 (d, J = 7,07 Hz, 3 H).
Ejemplo 33-1 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(7-morfolin-4-il-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4amina
imagen746
N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-[7-(morfolin-4-il)-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il]quinolina-4-amina
imagen747
En un vial de microondas sellado de 2 ml de capacidad se calienta con agitación por irradiación de microondas a 120ºC durante 3 horas una mezcla de la N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-[7-fluor-1,1-dioxido-2,3
10 dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolina-4-amina (100 mg, 0,16 mmoles, obtenida de modo similar a la N-{[3(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina del ejemplo 1-1 empleando la 2,4-dicloro-6-metilquinolina, la 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 3-(aminometil)-N,N-di-benciloxetano-3-amina) y la morfolina (0,5 ml). Se concentra la mezcla resultante con vacío, obteniéndose 111 mg del producto en bruto, que se emplea en el paso siguiente sin purificación. EM hallado (ESI+)
15 [(M+H)+] 704.
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-[(7-morfolin-4-il)-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]-6-metil-quinolina
4-amina
imagen748O NH2
O
HN
N
NN
O
O
20 En atmósfera de hidrógeno (1 bar) se agita durante 12 horas una mezcla de la N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-[7-(morfolin-4-il)-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolina-4-amina (100 mg, 0,14 mmoles), hidróxido de paladio al 10% sobre carbón activado (100 mg) y ácido trifluoracético (0,5 ml) en metanol (20 ml). Se basifica la mezcla con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con diclorometano.
25 Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 30 mg del producto (el rendimiento es del 40%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 524, RMN-H1 ((400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,72 -7,60 (m, 2 H), 7,56 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,46, 1,39 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 8,84, 2,53 Hz, 1 H), 6,30 -6,03 (m, 2 H), 5,00 (ancha s, 2 H), 4,53 -4,31 (m, 4 H), 3,86 3,68 (m, 4 H), 3,51 (d, J = 14,40 Hz, 4 H), 3,33 -3,19 (m, 6 H), 2,41 (ancha s, 1 H), 2,37 (s, 3 H).
30 Ejemplo 33-2 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-{1,1-dioxido-7-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il}-6metilquinolina-4-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 33-1 en el esquema 11 empleando la N-{[3(dibencil-amino)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-[7-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolina-4imagen749
5 amina (obtenida de modo similar a la del ejemplo 33-1) y la 4-(propan-2-il)-piperazina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 565, RMN-H1 ((400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,82 -7,67 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,59, 1,52 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 5,11 (ancha s, 2 H), 4,62 (q, J = 6,57 Hz, 4 H), 4,56 -4,36 (m, 2 H), 3,82 -3,65 (m, 2 H), 3,54 (ancha s, 2 H), 3,50 -3,39 (m, 4 H), 2,90 -2,88 (m, 1 H), 2,88 -2,72 (m, 4 H), 2,50 -2,40 (m, 3 H), 1,26 -1,11 (m, 6 H).
10
Ejemplo 34
3-{[4-(4-aminoquinolin-2-il)-1,1-dioxido-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepin-8-il]oxi}propan-1-ol
NH2 imagen750
15 1,1-dióxido del 4-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepin-8-ol Cl imagen751
O
A una solución agitada del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloroquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (2,0 g, 5,15 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro20 1,4-benzotiazepina del ejemplo 2-1) en cloruro de metileno seco (70,0 ml) se le añade a 0ºC una solución de tribromuro de boro (2,5 ml, 25,7 mmoles) en cloruro de metileno seco (10 ml). Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml). Se extrae la mezcla con acetato de etilo (100 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml × 3) y salmuera (20 ml × 3), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con
25 vacío, obteniéndose 1,95 g del producto en bruto en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 375.
3-{[4-(4-cloroquinolin-2-il)-1,1-dioxido-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepin-8-il]oxi}propan-1-ol
Cl imagen752
30 Se calienta con agitación a 70ºC durante 2 horas una mezcla del 1,1-dióxido del 4-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-ol (374,0 mg, 1,0 mmoles), el 3-bromo-propan-1-ol (0,37 ml, 3,0 mmoles), el carbonato potásico (415,0 mg, 3,0 mmoles) y la N,N-dimetilformamida (1,5 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (150 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (50 ml × 2) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml × 2), se secan con sulfato sódico anhidro y se
35 concentran con vacío, obteniéndose 421,6 mg del producto en bruto en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 433.
{2-[8-(3-hidroxipropoxi)-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolin-4-il}carbamato de tert-butilo imagen753
5 Se calienta con agitación con irradiación de microondas a 120ºC durante 2 horas una solución del 3-{[4-(4-cloroquinolin-2-il)-1,1-dioxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepin-8-il]oxi}propan-1-ol (300,0 mg, 0,70 mmoles), el carbamato de tert-butilo (175,0 mg, 1,5 mmoles), el 1,1’-bis(di-fenilfosfino)ferroceno (70,0 mg, 0,113 mmoles), el 1,1’bis-(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) (70,0 mg, 0,075 mmoles) y el tert-butóxido sódico (232,0 mg, 2,25 mmoles) en 1,4-dioxano (2,0 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se extrae la mezcla reaccionante
10 con acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose 359,1 mg del producto en bruto en forma de aceite amarillo que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 514.
3-{[4-(4-aminoquinolin-2-il)-1,1-dioxido-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepin-8-il]oxi}propan-1-ol
NH2 imagen754
15
Se agita a temperatura ambiente durante 6 horas una solución del {2-[8-(3-hidroxipropoxi)-1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolin-4-il}carbamato de tert-butilo (359,1 mg, el producto en bruto del paso anterior) y el ácido trifluoracético (1,0 ml) en diclorometano (2,0 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con agua (10 ml) y se 20 extrae con acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 14,2 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 4,9%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 414, RMN-H1 ((400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,82 -7,67 (m, 2 H), 7,54 -7,48 (m, 2 H), 7,48 -7,39 (m, 1 H), 7,19 -7,06 (m, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,78 -4,34 (m, 2 H), 4,11 (t, J = 6,32 Hz, 2 H), 3,71 (t, J = 6,19 Hz, 2 H), 3,62 -3,49 (m, 2 H), 2,11
25 1,78 (m, 2 H).
Ejemplo 35
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-8-fenoxi-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina imagen755
1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina Cl imagen756
Se calienta con agitación a 120ºC durante 6 horas una mezcla del 1,1-dióxido del 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-ol (250,0 mg, 0,65 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido del 4-(4cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-ol del ejemplo 34), el yodo-benceno (0,1 ml, 0,089 mmoles), 5 el yoduro de cobre (I) (74,0 mg, 0,35 mmoles), el clorhidrato de la N,N-dimetilglicina (72,0 mg, 0,52 mmoles), el carbonato potásico (267,0 mg, 1,9 mmoles) y el sulfóxido de dimetilo (1,5 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (150 ml × 2), se lava con agua (50 ml × 2) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose 298,0 mg del producto en bruto en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente
10 sin más purificación. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 465.
N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-8-fenoxi-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil
quinolina-4-amina imagen757
15 Se calienta con agitación con irradiación de microondas a 120ºC durante 2 horas una solución del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (167,0 mg, 0,36 mmoles), la (3-(aminometil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina (609,0 mg, 2,16 mmoles), el 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio(II) (15,0 mg, 0,02 mmoles), el 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno (11,2 mg, 0,02 mmoles) y tert-butóxido sódico (75,0 mg,
20 0,72 mmoles) en 1,4-dioxano (2,0 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía combi-flash ISCO (gradiente de elución, acetato de etilo del 20 al 60% en éter de petróleo), obteniéndose 134,6 mg del producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (el rendimiento es del 52,6%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 711.
25
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-8-fenoxi-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina imagen758
En atmósfera de hidrógeno (2 bares) se agita a temperatura ambiente durante 14 horas una mezcla de la N-{[3-(di
30 bencilamino)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-8-fenoxi-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina (90 mg, 0,13 mmoles), hidróxido de paladio sobre carbón (40 mg), el ácido trifluoracético (0,1 ml) y metanol (30,0 ml). Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 10,5 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 15,2%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 531, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,86 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 2,53 Hz,
35 1 H), 7,45 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,42 -7,35 (m, 2 H), 7,31 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1 H), 7,25 -7,13 (m, 2 H), 7,06 6,97 (m, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 5,14 (ancha s, 2 H), 4,70 -4,46 (m, 6 H), 3,68 (s, 2 H), 3,60 (ancha s, 2 H), 2,44 (s, 3 H).
Ejemplo 36-1 N~3~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alaninamida
NH2 imagen759
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alaninato de metilo imagen760
5
A una solución de la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alanina (85 mg, 0,2 mmoles, obtenida de modo similar a la del ejemplo 14-2) en metanol (10 ml) se le añade cuidadosamente a 0ºC el cloruro de tionilo (1,5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se mantiene a reflujo a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se concentra la mezcla con vacío. Se
10 disuelve el residuo en diclorometano, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose el producto en bruto que se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación.
N~3~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alaninamida
NH2 imagen761
15
En un tubo sellado se calienta con agitación a 85ºC durante una noche una mezcla del N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alaninato de metilo y una solución de amoníaco en metanol (7 N, 10 ml). Se concentra la mezcla resultante con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose
20 59,2 mg del producto deseado en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,95 (d, J = 6,82 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,66 -7,60 (m, 2 H), 7,50 -7,42 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1 H), 6,97 (ancha s, 1 H), 6,73 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 5,06 (ancha s, 2 H), 4,40 (ancha s, 2 H), 3,68 -3,56 (m, 2 H), 3,51 (q, J = 6,65 Hz, 2 H), 2,42 (t, J = 7,07 Hz, 2 H), 2,34 (s, 3 H).
25
Ejemplo 36-2
3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}butanamida
NH2 imagen762 imagen763
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 36-1 en el esquema 13 empleando el ácido 3-{[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}butanoico (obtenido de modo similar a la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alanina del ejemplo 14-2). EM
5 hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,95 (ancha s, 1 H), 7,74 -7,66 (m, 2 H), 7,62 -7,51 (m, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,43 -4,64 (m, 2 H), 4,38 (q, J = 8Hz, 1 H), 3,72 (ancha s, 2 H), 2,68 (dd, J = 14,65, 5,56 Hz, 1 H), 2,54 (dd, J = 14,65, 7,07 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 1,41 (d, J = 6,32 Hz, 3 H).
10 Ejemplo 36-3 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-2-metilpropanamida
NH2 imagen764
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 36-1 empleando el ácido 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-di
15 hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-2-metilpropanoico (obtenido de modo similar a la N-[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-beta-alanina del ejemplo 14-2). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 (s, 1 H), 7,99 -7,82 (m, 2 H), 7,72 -7,57 (m, 2 H), 7,54 -7,43 (m, 1 H), 7,38 (ancha s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,59,1,52 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,08 (ancha s, 2 H), 4,52 (ancha s, 3 H), 4,30 (ancha s, 1 H), 3,70 -3,55 (m, 2 H), 3,50 (dt, J = 13,26,
20 6,51 Hz, 2 H), 3,25 -3,15 (m, 2 H), 2,67 (q, J = 6,91 Hz, 1 H), 2,41 -2,26 (m, 3 H), 1,13 (d, J = 7,07 Hz, 3 H).
Ejemplo 36-4
N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-L-alaninamida imagen765
O
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 36-1 empleando la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-L-alanina (obtenida de modo similar a la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alanina del ejemplo 14-2). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,91 -7,81 (m, 3 H), 7,68 (s, 1 H), 7,54 (ancha s, 1 H), 7,48 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,33
30 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,18 (ancha s, 1 H), 6,61 (d, J = 6,32 Hz, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 4,99 (ancha s, 2 H), 4,08 (ancha s, 2 H), 3,59 (ancha s, 3 H), 2,35 (ancha s, 3 H), 1,49 (d, J = 6,82 Hz, 3 H).
Ejemplo 36-5 N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]glicinamida
imagen766NH2
HN
O
N
O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 36-1 empleando la N ~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]glicina (obtenida de modo similar a la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4
5 benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alanina del ejemplo 14-2). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,87 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,74 -7,64 (m, 2 H), 7,52 -7,41 (m, 2 H), 7,36 -7,30 (m, 1 H), 7,30 -7,19 (m, 2 H), 7,10 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 5,00 (ancha s, 2 H), 3,86 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,59 (ancha s, 2 H), 3,32 (s, 2 H), 2,41 -2,32 (s, 3 H).
10 Ejemplo 36-6 N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metilglicinamida imagen767
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 36-1 empleando la N ~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro
15 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]glicina (obtenida de modo similar a la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alanina del ejemplo 14-2) y una solución de metilamina en etanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,90 -7,82 (m, 2 H), 7,77 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,61 (td, J = 7,45, 1,52 Hz, 1 H), 7,51 -7,46 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 5,94 Hz, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 5,00 (ancha s, 2 H), 3,90 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,59 (ancha s,
20 2 H), 3,32 (s, 2 H), 2,62 (d, J = 4,55 Hz, 3 H), 2,37 (s, 3 H).
Ejemplo 37-1
(2S)-2-amino-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-1-ol imagen768
25 (2S)-4-({[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}metil)-2,2-dimetil-1,3oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo imagen769
Se calienta por irradiación de microondas a 120ºC durante 1,5 horas una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (332 mg, 0,890 mmoles), el (2S)-4-aminometil-2,2-dimetil-1,3oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (205 mg, 0,890 mmoles), el dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (73 mg, 0,089 mmoles), el 1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno (49 mg, 0,089 mmoles), el tert-butóxido sódico (171,1 mg, 1,780 mmoles) y el 1,4-dioxano (4 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose 251 mg del producto deseado.
(2S)-2-amino-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-1-ol imagen770
10 Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del 4-({[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}metil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (251 mg) y una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (13 ml, 4 N). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se disuelve el residuo en agua, se basifica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a un pH
15 aproximado de 9 y se extrae con acetato de etilo (20 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 74,6 mg del producto deseado en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 427, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,04 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,72 -7,66 (m, 2 H), 7,55 -7,46 (m, 2 H), 6,20 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 3,93 -3,62 (m, 7 H), 2,47 (s, 3 H).
20
Ejemplo 37-2
(2R)-2-amino-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-1-ol imagen771
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 37-1 en el esquema 14 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina y el (2R)-4-aminometil-2,2-dimetil-1,3oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 427, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,02 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,68 (dd, J = 6,0, 7,6 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 3,92 -3,60 (m, 7 H), 2,45 (s, 3 H).
30 Ejemplo 38-1 N-[(2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina4-amina imagen772
A una mezcla del 1-amino-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il]amino}propan-2-ol (80 mg, 0,18 mmoles, obtenido de modo similar al ejemplo 9-7) y acetato potásico (89 mg, 0,91 mmoles) en una solución de metanol y agua (7 ml, V/V = 6/1) se le añade a 0ºC el bromuro de cianógeno (89 mg, 5 0,84 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se sigue agitando la mezcla con ácido clorhídrico concentrado (3 ml) durante 1 hora y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se extrae con diclorometano (15 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por columna flash (metanol al 10% en diclorometano), obteniéndose 32 mg del producto deseado en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+)
10 [(M+H)+] 452, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,92 -7,87 (m, J = 4,6 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,65 -7,62 (t, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,49 -7,45 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,85 (t, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,46 (ancha s, 2 H), 6,10 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,82 -4,77 (m, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,49 (ancha s, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,63(s, 2 H), 3,52 (m, 3 H), 2,35 (s, 3 H).
15 Ejemplo 38-2 N-[(2-amino-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolina-4-amina imagen773
20 A una mezcla del 1-amino-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-2metilpropan-2-ol (200 mg, 0,45 mmoles, obtenido de modo similar al ejemplo 11-4), acetato potásico (240 mg, 2,4 mmoles), metanol (8 ml) y agua (2 ml) enfriada a 0ºC se le añade una solución enfriada de bromuro de cianógeno (52,3 mg, 0,5 mmoles) en metanol (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se diluye el residuo con acetato de etilo (50 ml), se lava con agua (50 ml), se seca
25 con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 80 mg del producto en forma de polvo blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 466, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,46 -7,39 (m, 2 H), 7,29 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,18 -5,09 (m, 2 H), 4,51 (ancha s, 2 H), 3,82 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,65 (s, 2 H), 2,57 (m, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H).
30 Ejemplo 38-3 N-{[(4R)-2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina imagen774
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 38-1 en el esquema 15 empleando el (2R)-2-amino3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}propan-1-ol (obtenido de modo similar al ejemplo 37-2). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 452, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98(d,J =7,2Hz,1 H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,64 -7,58 (m, 2 H), 7,47 -7,41 (m, 2 H), 7,28 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 H),
40 5,16 (s, 2 H), 4,58 (ancha s, 2 H), 4,40 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,29 (td, J = 5,6, 12,8 Hz, 1 H), 4,20 (dd, J = 6,0, 8,0 Hz, 1 H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,45 -3,35 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 38-4 N-{[(4S)-2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina imagen775
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 38-1 en el esquema 15 empleando el (2S)-2-amino3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}propan-1-ol (obtenido de modo similar al ejemplo 37-1). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 452, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98(d,J =7,2Hz,1 H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,64 -7,58 (m, 2 H), 7,47 -7,41 (m, 2 H), 7,28 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,58 (ancha s, 2 H), 4,40 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,29 (td, J = 5,6, 12,8 Hz, 1 H), 4,20 (dd, J = 6,0, 8,0 Hz, 1
10 H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,45 -3,35 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 38-5 cis-5-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4d][1,3]oxazol-2-amina
NH2 imagen776
15
A una mezcla del cis-4-amino-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-pirrolidin3-ol (90 mg 0,20 mmoles, obtenido de modo similar al ejemplo 19-3 en el esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina y el [cis-4-hidroxipirrolidin-3-il]carbamato de tert20 butilo), acetato sódico (82 mg, 1,0 mmoles) y metanol (10 ml) se le añade a 0ºC el bromuro de cianógeno (105 mg, 1 mmoles). Se agita la mezcla gradualmente de 0ºC a temperatura ambiente durante una noche y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el producto puro en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 464, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,09 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,89 (ancha s, 1 H), 7,79 -7,70 (m, 2 H), 7,66 -7,56 (m, 2 H), 6,50 (s, 1 H), 5,89 -5,84 (m, 1 H), 5,41 (ancha s, 2 H), 4,97
25 5,02 (m, 1 H), 4,63 (ancha s, 2 H), 4,31 (ancha s, 1 H), 4,12 (ancha s, 1 H), 3,77 (ancha s, 2 H), 3,62 -3,42 (b, 2 H), 2,54 -2,48 (m, 3 H).
Ejemplo 39 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
NH2 imagen777
O 2-{[(1E)-1-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)etilideno]amino}-5-metilbenzonitrilo
imagen778N
N N
SO O
A una solución agitada de la 1-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)etanona (6,0 g, 25,0 mmoles) en diclorometano seco (100 ml) se le añade a 10ºC el oxicloruro de fósforo (2,5 ml, 27,3 mmoles). Después de agitar a 5 temperatura ambiente durante 20 minutos, se añade una solución del 2-amino-5-metilbenzonitrilo (3,3 g, 25,0 mmoles) en diclorometano seco (40 ml) y se calienta la suspensión resultante a reflujo durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se diluye la mezcla reaccionante con agua (50 ml), se basifica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a un pH aproximado de 8. Se extrae la fase acuosa separada con diclorometano (100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran
10 con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 16% en éter de petróleo), obteniéndose 1,5 g del producto en forma de sólido blanco.
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina
NH2 imagen779
O
15 En atmósfera de argón se calienta con agitación a 160ºC durante 3 horas una mezcla del 2-{[(1E)-1-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)etilideno]amino}-5-metil-benzonitrilo (1,5 g, 4,24 mmoles), el cloruro de cinc (578 mg, 4,24 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (4 ml). Después se enfría la mezcla reaccionante a 40ºC y se le añade una solución acuosa de hidróxido sódico (2 N, 20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minu
20 tos, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua. Se recoge el sólido formado por filtración y se seca con vacío, obteniéndose 1,5 g del producto en forma de polvo marrón. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 354, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,90 -7,84 (m, 2 H), 7,66 -7,62 (m, 2 H), 7,48 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,29 (s, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,36 (ancha s, 2 H), 3,60 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,34 (s, 3 H).
25
Ejemplo 40-1
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]glicinamida imagen780
2-cloro-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]acetamida imagen781
30
A una solución de la 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina (500 mg, 1,4 mmoles) en cloroformo (10 ml) se le añaden a temperatura ambiente el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,41 ml, 2,8 mmoles) y después el cloruro de cloroacetilo (0,17 ml, 2,1 mmoles). En atmósfera de nitrógeno se calienta la 35 solución resultante con agitación a 70ºC durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (50 ml), se lava con agua (50 ml × 3), se seca con sulfato sódico y se
concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 25% en éter de petróleo), obteniéndose 120 mg del producto en forma de sólido blanco mate.
2-azido-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]acetamida imagen782
5
A una solución de la 2-cloro-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-acetamida (120 mg, 0,28 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se le añade la azida sódica (72 mg, 1,1 mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 6 horas. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (20 ml), se
10 lava con agua (10 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo), obteniéndose 110 mg del producto en forma de polvo blanco.
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]glicinamida imagen783
15
A una solución de la 2-azido-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-acetamida (110 mg, 0,25 mmoles) en metanol se le añade paladio al 10% sobre carbón (507 mg). Después de agitar en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche, se filtra la mezcla resultante. Se concentra el líquido
20 filtrado con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 30 mg del producto en forma de polvo blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,51 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 -7,12 (m, 2 H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,66 (ancha s, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 2,52 (s, 3 H).
25 Ejemplo 40-2 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metilalaninamida imagen784
2-bromo-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metilpropanamida imagen785
A una solución de la 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina (200 mg, 0,566 mmoles) en cloroformo (10 ml) se le añaden trietilamina (0,124 ml) y después el cloruro de 2-bromo-2-metilpropionilo
(286 mg, 1,30 mmoles). Se calienta la mezcla resultante por irradiación de microondas a 110ºC durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se concentra la mezcla con vacío. Se diluye el residuo con acetato de etilo (35 ml), se lava con salmuera y se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose 180 mg del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligero (el rendimiento es del 63%).
2-azido-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metilpropanamida imagen786
10 A una solución de la 2-bromo-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2metilpropanamida (160 mg, 0,319 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) se le añade la azida sódica (62 mg, 0,958 mmoles). Después de mantenerse a reflujo durante una noche, se concentra la mezcla resultante con vacío. Se diluye el residuo con acetato de etilo (40 ml), se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 160 mg del producto en bruto.
15
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metilalaninamida
O imagen787
A una solución de la 2-azido-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2metilpropanamida (160 mg, 0,345 mmoles) en acetato de etilo (25 ml) se le añade paladio al 10% sobre carbón (100
20 mg), se desgasifica el matraz y se rellena con hidrógeno (se repite tres veces). Después de agitar en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche, se filtra la mezcla resultante. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose 110 mg del compuesto epigrafiado (el rendimiento es del 73%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,05 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,02 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1
25 H), 7,37 (m, 3 H), 5,17 (s, 2 H), 4,6 (brs., 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 1,56 (s, 6 H).
Ejemplo 40-3
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]alaninamida
imagen788O
NH2
O
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 40-2 en el esquema 18 empleando la 2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina, el cloruro de 2-bromopropionilo y la azida sódica. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 -7,85 (m, 3 H), 7,64 -7,51 (m, 2 H), 7,46 7,35 (m, 2 H), 5,22 -5,08 (m, 2 H), 4,51 -4,42 (m, 1 H), 3,65 -3,53 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,51 -2,40 (m, 3 H), 1,73
35 (d, J =7,07 Hz, 1 H), 1,30 (d,J = 2,78 Hz, 2 H).
Ejemplo 40-4
2-amino-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]butanamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 40-2 en el esquema 18 empleando la 2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina, el cloruro de 2-bromobutirilo y la azida sódica. EM imagen789
5 hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 (m, 3 H), 7,53 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 5,33 (m, 2 H), 4,32 (m, 1 H), 3,59 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,44 (m, 2 H), 1,70 (d, J = 8,02 Hz, 1 H), 1,38 (d, J = 2,56 Hz, 2 H), 1,22 (m, 3 H).
Ejemplo 41 10 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metoxi-2-metilpropanamida
imagen790O
O
A una solución de la 2-bromo-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2metilpropanamida (80 mg, 0,159 mmoles, obtenida como del ejemplo 40-2) en metanol (5 ml) se le añade etilamina
15 (1 ml) y se calienta la mezcla resultante a reflujo durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se concentra la mezcla resultante con vacío. Se purifica el residuo por CCF preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 33% en hexanos), obteniéndose 15 mg del compuesto epigrafiado en forma de polvo ligero (el rendimiento es del 21%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 454, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,94 -7,89 (m, 3 H), 7,58 (m, 2 H), 7,43 -7,39 (m, 3 H), 5,17 (s, 2 H), 4,50 (ancha s, 2 H), 3,59 (m, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,56 (s, 6 H).
20
Ejemplo 42-1
N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,4,4-trifluorbutano-1,3-diamina
CF3 imagen791
25 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)4,4,4-trifluorbutanamida imagen792
A una solución de la 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina (200 mg, 0,565 mmoles, obtenida de modo similar al del ejemplo 2-1) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se le añaden una solución del cloruro de 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4,4,4-tri-fluorbutanoílo (670 mg, 2,3 mmoles) en diclorometano (4 ml) y la N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y se
5 calienta a 85ºC durante 2 horas más. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se concentra la mezcla resultante con vacío. Se diluye el residuo con agua y se extrae con acetato de etilo (20 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose 230 mg del producto en forma de sólido (el rendimiento es del 66%).
10 3-amino-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,4,4-trifluorbutanamida
NH2 imagen793
A una solución de la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-(1,3-dioxo-1,3dihidro-2H-isoindol-2-il)-4,4,4-trifluorbutanamida (25 mg, 0,04 mmoles) en etanol (3 ml) se le añade una solución de
15 la metilamina (al 30% en etanol, 0,3 ml). Se calienta la mezcla resultante a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos), obteniéndose 15 mg del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligero (el rendimiento es del 80%).
20 N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,4,4-trifluorbutano-1,3-diamina
CF3 imagen794
A una solución de la 3-amino-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,4,4trifluorbutanamida (120 mg, 0,245 mmoles) se le añade una solución de un complejo de borano-sulfuro de metilo en 25 sulfuro de metilo (5 M, 1,0 ml). Se calienta la solución resultante a 85ºC durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se acidifica la mezcla por adición cuidadosa de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) a un pH aproximado de 4 y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla resultante con vacío. Se neutraliza el residuo con una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% a pH >9 y se extrae con diclorometano (20 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se
30 concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose 60 mg del producto epigrafiado en forma de sólido (el rendimiento es del 65%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 479, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,65(d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,50 -7,49 (m, 2 H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 3,63 (m, 3 H), 4,62 (ancha s, 2 H), 3,45 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,22 (m, 1 H), 2,03 (s, 1 H), 1,82 (m, 1 H).
35
Ejemplo 42-2
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alaninamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a la 3-amino-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,4,4-trifluorbutanamida del ejemplo 42-1 en el esquema 19 empleando la 2-(1,1imagen795
5 dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina y el cloruro de 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2Hisoindol-2-il)-propanoílo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,00 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,61 -7,47 (m, 4 H), 7,34 (d, J = 12,13 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 3,55 (ancha s, 2 H), 3,23 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 2,62 (ancha s, 2 H), 2,44 (ancha s, 3 H), 1,66 -2,10 (m, 2 H). Ejemplo 43
10 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-{[3-(etilamino)oxetan-3-il]metil}-6-metilquinolina-4-amina imagen796
A una solución agitada de la N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolina-4-amina (200 mg, 0,46 mmoles, obtenida de modo similar al ejemplo 2-2), acetaldehído (25,6 µl, 0,46 15 mmoles) y ácido acético (270 µl) en metanol (8 ml) se le añade por goteo una solución de cianoborhidruro sódico (34 mg, 0,54 mmoles) en tetrahidrofurano (0,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 42 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 20%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+]
20 467, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,95 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,89 -7,87 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,64 -7,58 (m, J = 6,0 Hz, 2 H),7,49 -7,45 (m, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,27 -7,24 (m, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,52 (d, 2 H), 4,37 (d, 4 H), 3,62 -3,45 (t, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,58 (d, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,07 -1,03 (t, J = 3,6 Hz, 3 H).
25 Ejemplo 44-1 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]quinolina-4-amina imagen797
O
A una solución de la [2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-3-il)quinolina-4-amina
30 (21 mg, 0,05 mmoles, obtenida de modo similar al ejemplo 21-4) y la oxetan-3-ona (7,2 mg, 0,10 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añade el ácido acético (8,6 µl, 0,15 mmoles). Después de agitar la mezcla a 55ºC durante 1 hora, se añade el triacetoxiborhidruro sódico (21 mg, 0,10 mmoles) a la mezcla. Después de agitar durante 2 horas a 65ºC, se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato sódico. Se lava la fase orgánica separada con agua, se seca con sulfato sódico y se
35 concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 10 mg del producto en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 479, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 1,8Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,68 -7,64 (t, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,53 -7,49 (t, J = 3,7 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,83 -4,78 (m, J = 4,7 Hz, 2 H), 4,69 -4,60 (m, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,55 (ancha s, 2 H), 4,37 (s, 1 H), 3,80 -3,74 (m, J = 4,1 Hz, 1 H), 3,65 -3,61 (m, J = 4,2 Hz, 2 H), 2,96 -2,89 (m, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,75 -2,72
40 (m, J = 3,3 Hz, 1 H), 2,63 -2,47 (m, J = 15,9 Hz, 2 H), 2,45(s, 3 H), 1,95 (m, 1 H).
Ejemplo 44-2 N’-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-etil-N-(oxetan-3-il)etano-1,2-diamina imagen798
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 44-1 en el esquema 20 empleando la N-[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-etiletano-1,2-diamina (obtenida de modo similar al ejemplo 3-37) y la oxetan-3-ona. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 481, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,66 (t, 2 H), 7,50 (t, 2 H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,68 -4,50 (m, 6 H), 4,07 -4,00 (m, 1 H), 3,65 (s, 2 H), 3,45 (t, J = 12,4 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 12,8 Hz, 2 H), 2,73
10 2,67 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,07 (t, 3 H).
Ejemplo 45-1
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-(oxetan-3-il)propano-1,3-diamina imagen799
15 A una solución agitada de la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-propano1,3-diamina (84 mg, 0,2 mmoles, obtenida de modo similar al ejemplo 9-3), la oxetan-3-ona (15 mg, 0,21 mmoles) y la etildiisopropilamina (43 µl, 0,25 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añaden tamices moleculares (4Å, 84 mg) y después el triacetoxiborhidruro sódico (63,6 mg, 0,3 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante
20 una noche, se le añade otro lote de triacetoxiborhidruro sódico (63,6 mg, 0,3 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se enfría la mezcla reaccionante, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 26 mg de la N-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N’-(oxetan-3-il)propano-1,3-diamina en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 467, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,6
25 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,68 (t, J = 14,8 Hz, 1 H), 7,58 -7,51 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,85 (t, J = 3,3 Hz, 2 H), 4,85 (t, J = 13,6 Hz, 2 H), 4,55 (m, 4 H), 4,06 -4,00 (m, 1 H), 3,67 (s, 2 H), 3,50 (t, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,74 (t, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,98 -1,91 (m, 2 H).
Ejemplo 45-2 30 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-(oxetan-3-il)pirrolidina-3-amina imagen800
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 45-1 en el esquema 20 empleando la 1-[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-pirrolidina-3-amina y la oxetan-3-ona (obtenida de
35 modo similar al ejemplo 25) y la oxetan-3-ona. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 479, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 -7,97 (m, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,83 -7,80 (t, J = 2,9 Hz, 2 H), 7,64 -7,60 (m, J = 4,1 Hz, 1 H), 7,47 -7,43 (m, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,29 -7,26 (m, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,85 (m, 2 H), 4,56 (m, 4 H), 4,14 (m, 1 H), 3,73 (m, 2 H), 3,60 (m, 3 H), 3,42 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,21 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H).
Ejemplo 45-3 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-(oxetan-3-il)etano-1,2-diamina imagen801
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 45-1 en el esquema 20 empleando la N-[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-(oxetan-3-il)etano-1,2-diamina (obtenida de modo similar al ejemplo 9-16) y la oxetan-3-ona. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,09 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 2 H), 7,74 -7,70 (m, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,61 7,54 (m, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,03 (s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,85 (t, J = 3,3 Hz, 2 H), 4,51 (t, J = 3,1 Hz, 4 H), 4,06 (ancha s,
10 1 H), 3,73 (s, 2 H), 3,57 (t, J = 3,0 Hz, 2 H), 2,93 (ancha s, 2 H), 2,48 (s, 3 H).
Ejemplo 46
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-(piridin-2-il)etano-1,2-diamina imagen802
15 En atmósfera de nitrógeno se calienta con agitación a 150ºC durante 6 horas una mezcla de la N-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-etano-1,2-diamina (150 mg, 0,38 moles, obtenida de modo similar al ejemplo 9-16), la 2-bromo-piridina (60 mg, 0,38 moles), el tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (17,4 mg, 0,019 mmoles), el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (22 mg, 0,038 mmoles), el carbonato de cesio (247,6 mg,
20 0,76 mmoles) y N-metilpirolidinona (3 ml). Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se filtra, se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 10 mg de producto en forma de sólido blanco mate. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 474, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,1 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,54 -7,39 (m, 5 H), 7,27 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,63 -6,56 (m, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,52 (ancha s, 2 H), 3,69 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,55 (m, 4
25 H), 2,40 (s, 3 H).
Ejemplo 47-1
(4R)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4-hidroxipirrolidin-2-ona imagen803
30
En un vial de microondas de 10 ml de capacidad se calienta con agitación a 140ºC durante 2 horas una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (400 mg, 0,96 moles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluor-metoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1), la (4R)-4-hidroxipirrolidin-2-ona (116,3 mg, 1,15 mmoles), el yoduro de cobre (I) (90 mg, 0,47 35 mmoles), el carbonato potásico (265 mg, 1,92 mmoles), la trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,1 ml, 0,63 mmoles) y el éter de dimetilo de dietilenglicol (10 ml). Se diluye la mezcla con diclorometano y se lava con agua. Se
extrae de nuevo la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 160 mg de producto en forma de sólido gris. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 438, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1 H), 7,64 (td, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,56 (d, J =
5 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 6,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 5,51 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 5,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,41 (ancha s, 2 H), 4,08 (dd, J = 4,8, 10,0 Hz, 1 H), 3,66 (s, 2 H), 3,52 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J = 6,4, 16,8 Hz, 1 H), 2,36 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3 H).
Ejemplo 47-2 10 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-5-oxopirrolidina-3-carboxamida imagen804
En un vial de microondas de 10 ml de capacidad se calienta con agitación con irradiación de microondas a 140ºC durante 3 horas una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,415 benzotiazepina (500 mg, 1,19 moles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1), la 5-oxo-pirrolidina-3carboxamida (307 mg, 2,39 mmoles), el yoduro de cobre (I) (23 mg, 0,12 mmoles), el carbonato potásico (497 mg, 3,60 mmoles), la trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,038 ml, 0,24 mmoles) y el éter de dimetilo de dietilenglicol (10 ml). Se diluye la mezcla con diclorometano y se lava con agua. Se extrae de nuevo la fase acuosa con 20 dicloro-metano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 40 mg de la N-[2-(1,1dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxamida en forma de sólido ligeramente marrón. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,98 (s, 1 H), 7,88 (m, 3 H), 7,81 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,64 (td, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz,
25 1 H), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,42 (ancha s, 2 H), 3,73 -3,57 (m, 4 H), 3,43 (dd, J = 6,0, 9,6 Hz, 1 H), 3,32 (s, 1 H), 2,48 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 47-3 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(1H-pirazol-3-il)quinolina-4-amina imagen805
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 47-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) y la 1H-pirazol-3
35 amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 420, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,22 (s, 1 H), 8,15 -8,14 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,04 -8,02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,90 -7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,85 -7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,71 -7,70 (m, 1 H), 7,64 -7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,60 -7,51 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
40 Ejemplo 47-4 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piridina-3-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 47-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de imagen806
5 la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) y la piridina-3carboxamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 459, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,17 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,44 -8,42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,08 -8,06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,99 -7,96 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 7,90 -7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,70 -7,48 (m, 4 H), 5,29 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H).
10 Ejemplo 47-5 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-2-carboxamida imagen807
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 47-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de
15 la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) y la piperidina-2carboxamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 465, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,33 (s, 1 H), 8,07 -8,05 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,95 -7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 -7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,66 -7,62 (q, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,56 -7,52 (dd, J = 7,2, 15,6 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,34 -4,31 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1 H), 3,74
20 (s, 2 H), 3,56 -3,53 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,18 -3,11 (m, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,46 -2,43 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2,07 1,99 (m, 2 H), 1,88 -1,76 (m, 1 H).
Ejemplo 47-6
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-(piridin-2-il)acetamida imagen808
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 47-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) y la 2-(piridin-2-il)
30 acetamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 473, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,53 (s, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 8,06 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 -7,54 (m, 8 H), 5,26 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,56 (s, 3 H).
Ejemplo 47-7
trifluoracetato de la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]metanosulfonamida
imagen809F F
O S F
HN O
O HO NN
O O
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 47-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) y la metanosulfonamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 432, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,98 -7,90 (m, 2 H), 7,88 -7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,72 -7,65 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,65 -7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58 -7,51 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,48
10 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,60 -4,40 (m, 2 H), 3,82 -3,75 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H).
Ejemplo 47-8
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirazina-2-carboxamida imagen810
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 47-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) y la pirazina-2
20 carboxamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 460, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,53 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,10 -8,08 (dd, J = 5,2, 11,2 Hz, 2 H), 7,94 -7,90 (dd, J = 8,8, 14,8 Hz, 2 H), 7,76 -7,72 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,60 -7,56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 2,56 (s, 3 H).
Ejemplo 47-9 25 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-hidroxiacetamida imagen811
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 47-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de
30 la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) y la 2hidroxiacetamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 412, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,54 (s, 1 H), 8,05 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 7,70 -7,66 (m, 2 H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 2,51 (s, 3 H).
35 Ejemplo 48 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piridina-2-carboxamida
imagen812O
O
En un vial de microondas y 5 ml de capacidad, se calienta a 150ºC durante 3 horas una mezcla de la amida del ácido piridina-2-carboxílico (99 mg, 0,8 mmoles), el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra5 hidro-1,4-benzotiazepina (300 mg, 0,8 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1), la ciclohexano-1,3-diamina (90 mg, 0,08 mmoles), el yoduro de cobre (I) (1,5 mg, 0,008 mmoles), el fosfato potásico (340 mg, 1,6 mmoles) y el 1,4-dioxano (3 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa y SPE, obteniéndose 26 mg del producto deseado (el rendimiento es del 7,1%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451, RMN-H1 (400 MHz,
10 CD3OD) δ ppm 8,90 -8,82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,47 -8,40 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,20 -8,13 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,13 -8,08 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,92 -7,85 (m, 2 H), 7,80 -7,70 (q, J = 8,4 Hz, 3 H), 7,62 -7,56 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 4,80 -4,50 (m, 2 H), 3,82 -3,78 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 2,60 (s, 3 H).
Ejemplo 49 15 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]azetidina-2-carboxamida imagen813
2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]carbamoil}azetidina-1-carboxilato de tertbutilo imagen814 imagen815
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 48-1 en el esquema 5 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) y el 2carbamoilazetidina-1-carboxilato de tert-butilo.
25
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]azetidina-2-carboxamida imagen816
En un baño de agua-hielo, a una solución del 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]carbamoil}azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (80 mg, 0,15 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se le 5 añade por goteo una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 N, 30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentra la mezcla resultante con vacío y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose la sal del ácido trifluoracético del producto deseado. Se somete a cromatografía flash la sal del ácido trifluoracético a través de una columna SPE con metanol. Se concentra el eluyente con vacío y se seca por liofilización, obteniéndose 30,79 mg del producto deseado (el rendimiento es del 47%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1
10 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,35 (s, 1 H), 8,04 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,47 -5,43 (m, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 4,61 (ancha s, 2 H), 4,25 -4,18 (m, 1 H), 4,14 -4,10 (m, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 3,04 -2,98 (m, 1 H), 2,76 2,72 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H).
15 Ejemplo 50-1 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-fenilurea imagen817
A una solución de la 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina (180 mg, 0,5
20 mmoles, obtenida de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina del ejemplo 17-1) y la trietilamina (103 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añade a 0ºC una solución del isocianato-benceno (59,6 mg, 0,5 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se calienta a 50ºC durante 5 horas más. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa y SPE, obteniéndose 17,6 mg del producto deseado
25 (el rendimiento es del 7,5%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 473, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,55 (s, 1 H), 8,12 8,03 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,86 -7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,76 -7,68 (m, 2 H), 7,66 -7,57 (m, 3 H), 7,45 -7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,20 -7,12 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,61 -4,40 (m, 2 H), 3,82 -3,75 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H).
30 Ejemplo 50-2 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-etilurea
O
HN
H
O imagen818
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 50-1 empleando la 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4
35 benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina (obtenida de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) y el isocianato de etilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,44 (s, 1 H), 8,09 -8,03 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,99 -7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,80 -7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,72 -7,62 (m, 2 H), 7,60 -7,51 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,62 -4,50 (m, 2 H), 3,78 -3,70 (m, 2 H), 3,40 -3,32 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,28 -1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Ejemplo 51 N-[6-ciclopropil-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
imagen819HN NH2
N O
O 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-ciclopropilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina imagen820
O
10 En atmósfera inerte de argón, a una solución del 1,1-dióxido de la 4-(6-bromo-4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro1,4-benzotiazepina (1,0 g, 2,3 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) en tolueno (150 ml) se le añaden el ácido ciclopropilborónico (200 mg, 2,3 mmoles), el acetato de paladio (52 mg, 0,23 mmoles), el 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’
15 binaftilo (143 mg, 0,23 mmoles) y el carbonato potásico (320 mg, 2,3 mmoles). Después de calentarse a 90ºC durante 16 horas, se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se disuelve el residuo en diclorometano (100 ml), se lava la solución con agua (50 ml × 3), se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (eluyendo con acetato de etilo al 16% en éter de petróleo), obteniéndose 300 mg del producto deseado (el rendimiento es del 33%).
20
N-[6-ciclopropil-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
imagen821HN NH2
N
O O
En un vial de microondas de 10 ml de capacidad se calienta con agitación por irradiación de microondas a 150ºC
25 durante 1,5 horas una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-ciclopropilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (300 mg, 0,75 mmoles) y la propano-1,3-diamina (700 mg, 7,5 mmoles). Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose la sal del ácido trifluoracético del producto deseado. Se somete a cromatografía flash la sal del ácido trifluoracético a través de una columna SPE con metanol. Se concentra el eluyente con vacío y se seca por liofilización, obteniéndose 119,4 mg del producto deseado (el rendimiento es del 36%). EM hallado
30 (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,67 -7,69 (m, 2 H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,48 (ancha s, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,08 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,12 -2,07 (m, 2 H), 2,05 -1,98 (m,1 H), 1,03 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 2 H), 0,78 -0,76 (m, 2 H). Ejemplo 52
35 4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carbonitrilo imagen822
1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-etinilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina imagen823
5
En atmósfera de argón, a una solución desgasificada del 1,1-dióxido de la 4-(6-bromo-4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepina (880 mg, 2 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añaden el cianuro de cinc (280 mg, 2,4 mmoles) y el tetrakis(tri-fenilfosfina)paladio(0) (232 mg, 0,2 mmoles). Des
10 pués de mantenerse a reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Después de agitar vigorosamente durante 1 hora, se extrae la fase acuosa separada con acetato de etilo (100 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose 0,6 g del producto en bruto.
15 4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carbonitrilo imagen824
En un vial de microondas sellado de 5 ml de capacidad se calienta con agitación por irradiación de microondas a 120ºC durante 1,5 horas una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-etinilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,420 benzotiazepina (300 mg, 0,7 mmoles), la propano-1,3-diamina (64 mg, 0,8 mmoles), el dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (65 mg, 0,08 mmoles), el 1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno (45 mg, 0,08 mmoles), el tert-butóxido sódico (307 mg, 3,2 mmoles) y el 1,4-dioxano (3 ml). Se concentra la mezcla resultante con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa y SPE. Después de la separación SPE, se concentra el líquido eluido con vacío y se seca el residuo por liofilización, obteniéndose 65,2 mg del producto deseado (el rendimiento es
25 del 20 %). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 422, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,60 (s, 1 H), 8,10 -8,08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,99 -7,86 (m, 3 H), 7,74 -7,70 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,61 -7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,62 -3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,14 -3,10 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,15 -2,11 (t, J = 7,6 Hz, 2 H).
30 Ejemplo 53 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etenilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina imagen825
O 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-etenilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina O imagen826
En atmósfera de argón, a una solución desgasificada del 1,1-dióxido de la 4-(6-bromo-4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepina (880 mg, 2 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluor5 metoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añaden el tributil(vinil)estaño (760 mg, 2,4 mmoles) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (232 mg, 0,2 mmoles). Después de mantenerse a reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa saturada de fluoruro potásico (100 ml). Después de agitar la mezcla vigorosamente durante 1 hora, se extrae la fase acuosa separada con acetato de etilo (100 ml × 2).
10 Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose 0,4 g del producto en bruto.
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etenilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
imagen827HN NH2
O O
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 52 en el esquema 22 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-etenilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina y la propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 423, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,12 (s, 1 H), 8,05 -8,02 (q, J = 8 Hz, 1 H), 7,89 -7,81 (m, 2 H), 7,77 -7,70 (m, 2 H), 7,56 -7,54 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 6,80 -6,74 (m, 1 H), 5,95 -5,90 (m, 2 H), 5,36 -5,30 (m, 3 H),
20 4,51 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 3,61 -3,60 (t, J = 3,2 Hz, 2 H), 3,11 -3,10 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,13 -2,11 (t, J = 5,6 Hz, 2 H).
Ejemplo 54 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etinilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
25
1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-etinilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina imagen828 imagen829
En atmósfera de argón, a una solución desgasificada del 1,1-dióxido de la 4-(6-bromo-4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5
30 tetrahidro-1,4-benzotiazepina (880 mg, 2 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añaden el tributil(etinil)estaño (760 mg, 2,4 mmoles) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (232 mg, 0,2 mmoles). Después de mantenerse a reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre una mezcla de acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa saturada de fluoruro potásico (100 ml).
35 Después de agitar la mezcla vigorosamente durante 1 hora, se extrae la fase acuosa separada con acetato de etilo (100 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose 0,45 g del producto en bruto.
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etinilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 52 en el esquema 22 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-etinilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina y la propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 421, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,25 (s, 1 H), 8,01 -7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,94 -7,92 (d, J = 7,2
10 Hz, 1 H), 7,87 -7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,82 -7,79 (m, 1 H), 7,65 -7,61 (m, 1 H), 7,50 -7,47 (m, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 3,65 -3,60 (m, 6 H), 2,70 (s, 3 H), 2,14 -2,11 (t, J = 5,2 Hz, 2 H).
Ejemplo 55-1
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina
imagen830NH2HN NO
N O
15
N-(3-aminooxetan-3-ilmetil)-2-cloro-6-metilquinazolina-4-amina imagen831 imagen832
20 Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solución de la 2,4-dicloro-6-metilquinazolina (645 mg, 3 mmoles) y la 3-(aminometil)oxetano-3-amina (340 mg, 3,3 mmoles) en metanol (15 ml). Después se concentra la mezcla resultante con vacío, se purifica el residuo por cromatografía de columna (eluyendo con metanol al 10% en diclorometano), obteniéndose el producto deseado.
25 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina
imagen833NH2HN
NO
N
S
O
Se calienta a 160ºC durante 30 minutos una mezcla de la N-(3-aminooxetan-3-ilmetil)-2-cloro-6-metilquinazolina-4amina (140 mg, 0,5 mmoles) y el 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (270 mg, 1,5 mmoles) en n
30 butanol (10 ml). Después se concentra la mezcla resultante con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el producto puro en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 424, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,01 (s, 1 H), 7,83 -7,79 (m, 2 H), 7,66 -7,52 (m, 4 H), 5,45 -5,41 (d, 1 H), 5,10 (ancha s, 1 H), 4,80 -4,72 (m, 6 H), 4,39 (s, 2 H), 3,51 (s, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
35 Ejemplo 55-2 N-{[3-(bencilamino)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina
H
imagen834N HN NO
N
S
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 55-1 en el esquema 23 empleando la 2,4-dicloro-6metilquinazolina, la 3-(aminometil)-N-benciloxetano-3-amina y el 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina.
5 EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 514, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,06 (s, 1 H), 7,81 -7,77 (m, 2 H), 7,66 -7,56 (m, 4 H), 7,47 -7,45 (m, 2 H), 7,31 -7,29 (m, 3 H), 5,45 -5,35 (d, 1 H), 5,10 (ancha s, 1 H), 4,82 -4,80 (m, 6 H), 4,71 -4,69 (m, 2 H), 4,16 (s, 2 H), 3,51 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H).
Ejemplo 55-3 10 2-fluor-N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina
NH2 imagen835
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 55-1 en el esquema 23 empleando la 2,4-dicloro-6metilquinazolina, la 2-fluorpropano-1,3-diamina y el 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM hallado
15 (ESI+) [(M+H)+] 414, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,70 -7,20 (m, 6 H), 5,56 (m, 1 H), 4,85 -4,55 (m, 3 H), 4,48 -4,32 (ancha s, 1 H), 3,91 -3,71 (ancha s, 2 H), 3,40 -3,11 (m, 2 H), 2,93 -2,72 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,68 (s, 2 H).
Ejemplo 55-4 20 N-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina imagen836
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 55-1 en el esquema 23 empleando la 2,4-dicloro-6metilquinazolina, la 2,2-difluorpropano-1,3-diamina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM hallado (ESI+)
25 [(M+H)+] 416, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,96 (s, 1 H), 7,80 -7,68 (m, 1 H), 7,60 -7,58 (m, 2 H), 7,51 -7,49 (m, 1 H), 7,30 -7,27 (t, 1 H), 7,24 -7,20 (t, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,37 -4,31 (m, 4 H), 3,51 -3,49 (m, 4 H), 3,14 (s, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
Ejemplo 56-1 30 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina imagen837
N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-cloro-6-metil-quinazolina-4-amina imagen838
A una mezcla de la oxetano-3,3-diildimetanamina (1,16 g, 10,0 mmoles) y la trietilamina (1,4 ml, 10 moles) en diclo
5 rometano (15 ml) se le añade por goteo una solución de la 2,4-dicloro-6-metilquinazolina (500 mg, 2,36 mmoles) en diclorometano (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se diluye la mezcla resultante con agua (50 ml) y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol al 10% en diclorometano), obteniéndose 300 mg del producto deseado en forma de sólido blanco.
10
N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina
imagen839NH2 HN O
N O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 55-1 en el esquema 23 empleando la N-{[3-(amino
15 metil)oxetan-3-il]metil}-2-cloro-6-metilquinazolina-4-amina y el 1,2-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 454, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,62 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H), 7,50 -7,37 (m, 2 H), 7,37 -7,30 (m, 1 H), 5,21 (ancha s, 2 H), 4,66 (d, J = 6,06 Hz, 2 H), 4,57 (d, J = 6,06 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 6,32 Hz, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,53 (t, J = 5,05 Hz, 2 H), 3,05 (s, 2 H), 2,40 (s, 3 H).
20
Ejemplo 56-2
2,2-difluor-N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina
NH2 imagen840
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 56-1 en el esquema 23 empleando la 2,4-dicloro-6metilquinazolina, la 2,2-difluorpropano-1,3-diamina y el 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 432, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (s, 1 H), 7,82 -7,80 (d, 1 H), 7,74 -7,69 (m, 2 H), 7,63 -7,53 (m, 3 H), 5,40 (d, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,60 -4,33 (m, 3 H), 3,63 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H).
30 Ejemplo 56-3 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina
O imagen841NH2
HN
Cl imagen842N
NN O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 56-1 en el esquema 23 empleando la 2,4,6-tricloroquinazolina, la oxetano-3,3-diildimetanamina y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM hallado
5 (ESI+) [(M+H)+] 474, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (d, J = 6,82 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,66 -7,59 (m, 1 H), 7,52 -7,42 (m, 2 H), 7,42 -7,36 (m, 1 H), 5,21 (ancha s, 2 H), 4,69 -4,56 (m, 5 H), 4,51 (d, J = 6,32 Hz, 2 H), 4,05 (ancha s, 2 H), 3,52 (t, J = 5,05 Hz, 2 H), 3,04 (s, 2 H).
Ejemplo 56-4 10 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina
NH2 imagen843
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 56-1 en el esquema 23 empleando la 2,4-dicloro-6metilquinazolina, la 2,2-difluorpropano-1,3-diamina y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM
15 hallado (ESI+) [(M+H)+] 448, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,06 -8,04 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,84 -7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,72 -7,67 (m, 2 H), 7,63 -7,58 (m, 1 H), 7,56 -7,54 (dd, J = 1,2, 8 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 4,44 -4,37 (t, J =14 Hz, 2 H), 3,72 -3,64 (m, 4 H), 2,46 (s, 3 H).
Ejemplo 56-5 20 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-fluorpropano-1,3-diamina imagen844
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 56-1 en el esquema 23 empleando la 2,4-dicloro-6metilquinazolina, la 2-fluorpropano-1,3-diamina y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM
25 hallado (ESI+) [(M+H)+] 430, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,06 -8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,81 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,69 -7,65 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7,60 -7,53 (m, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 5,17 -5,03 (d, J = 28 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,20 -3,92 (m, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 3,47 -3,36 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H).
Ejemplo 56-6 30 N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina imagen845 imagen846
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 56-1 en el esquema 23 empleando la 2,4-dicloro-6metil-quinazolina, la propano-1,3-diamina y el 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 396, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,92 (s, 1 H), 7,81 -7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,74 -7,72 (d, J =
5 7,6 Hz, 1 H), 7,64 -7,50 (m, 4 H), 5,43 -5,39 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 5,12 -5,05 (m, 1 H), 4,81 -4,72 (m, 1 H), 4,53 4,46 (m, 2 H), 3,84 -3,82 (m, 2 H), 3,52 -3,48 (m, 2 H), 3,31 -3,29 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,17 -2,11 (m, 2 H).
Ejemplo 57-1
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina
10
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-cloroquinazolina-4-amina imagen847 imagen848
15 A una solución de la 2,4-dicloroquinazolina (1,0 g, 5,024 mmoles) en metanol (15 ml) se le añaden la 3-(aminometil)oxetano-3-amina (855 mg, 60%, 5,024 mmoles) y la tri-etilamina (101 mg, 1,005 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose 1,2 g del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 92%).
20 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina imagen849
A una solución de la N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-cloroquinazolina-4-amina (200 mg, 0,756 mmoles) en la N,Ndimetilformamida (4 ml) se le añaden la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (125 mg, 0,756 mmoles) y la trietilami25 na (230 mg, 2,268 mmoles). Después de calentarse por irradiación de microondas a 130ºC durante 4 horas, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 42 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 14%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 394, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,75 -7,73 (t, J = 6,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,56 -7,53 (m, 1 H), 7,52 -7,47 (m, 2 H), 7,43 -7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
30 7,24 -7,20 (m, 1 H), 7,15 -7,08 (m, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 4,69 -4,67 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,55 -4,53 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 2,97 -2,95 (t, J = 4,8, 4,4 Hz, 2 H).
Ejemplo 57-2 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina imagen850
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57-1 en el esquema 23 empleando la 2,4-dicloroquinazolina, la 3-(aminometil)oxetano-3-amina y el 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM hallado
5 (ESI+) [(M+H)+] 410, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,91 -7,90 (t, J = 7,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,81 -7,74 (m, 2 H), 7,58 -7,54 (m, 1 H), 7,51 -7,43 (m, 3 H), 7,16 -7,12 (m, 1 H), 5,32 -5,28 (d, J = 15,2 Hz, 2 H), 4,68 -4,53 (m, 6 H), 4,10 (s, 2 H), 3,37 -3,34 (m, 2 H).
Ejemplo 57-3 10 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina imagen851
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57-1 en el esquema 23 empleando la 2,4-dicloroquinazolina, la 3-(aminometil)oxetano-3-amina y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM halla
15 do (ESI+) [(M+H)+] 426, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 -7,93 (m, 1 H), 7,91 -7,88 (m, 2 H), 7,64 -7,60 (m, 1 H), 7,57 -7,51 (m, 1 H), 7,48 -7,41 (m, 2 H), 7,15 -7,11 (m, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,67 -4,54 (m, 6 H), 4,09 (s, 2 H), 3,55 -3,50 (m, 2 H).
Ejemplo 57-4 20 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina imagen852
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57-1 en el esquema 23 empleando la 2,4,6-tricloroquinazolina, la 3-(aminometil)oxetano-3-amina y la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+]
25 428, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,18 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,51 -7,44 (m, 2 H), 7,27 -7,21 (m, 2 H), 7,16 -7,12 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 4,50 -4,35 (m, 5 H), 3,97 -3,80 (m, 2 H), 2,96 -2,87 (m, 2 H), 2,69 -2,67 (m, 1 H), 2,35 -2,33 (m, 1 H), 2,10 (s, 2 H).
Ejemplo 57-5 30 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina imagen853
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57-1 en el esquema 23 empleando la 2,4,6-tricloroquinazolina, la 3-(aminometil)oxetano-3-amina y el 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM hallado 35 (ESI+) [(M+H)+] 444, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,57 (s, 1 H), 8,01 -7,73 (m, 2 H), 7,52 -7,40 (m, 4 H), 5,31 -5,28 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,66 -4,53 (m, 6 H), 4,08 (s, 2 H), 3,51 -3,50 (m, 2 H), 1,36 -1,31 (m, 1 H).
Ejemplo 57-6 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina imagen854
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57-1 en el esquema 23 empleando la 2,4,6-tricloroquinazolina, la 3-(aminometil)oxetano-3-amina y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 460, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,00 -7,98 (t, J = 2,0, 4,8 Hz, 2 H), 7,91 -7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,64 -7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,51 -7,44 (m, 2 H), 7,40 -7,38 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,65
10 4,62 (t, J = 6,4, 5,6 Hz, 4 H), 4,56 -4,54 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 3,54 -3,51 (t, J = 5,2, 4,8 Hz, 2 H).
Ejemplo 57-7
2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]amino}etanol imagen855
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57-1 en el esquema 23 empleando la 2,4-diicloro-6metilquinazolina, la 2-aminoetanol y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 410, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,63 -7,59 (m, 2 H), 7,44 (td, J = 0,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,58
20 (ancha s, 2 H), 3,82 -3,78 (m, 4 H), 3,53 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H).
Ejemplo 58
2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolina-4-amina
NH2 imagen856
25
2-cloro-6-metilquinazolina-4-amina
NH2
imagen857
En un baño de hielo se agita durante 2 horas una mezcla de la 2,4-dicloro-6-metilquinazolina (500 mg, 2,348 mmo30 les) y una solución de amoníaco en tetrahidrofurano (20 ml, 3,0 M). Se concentra la mezcla resultante con vacío, obteniéndose 454 mg del producto en bruto en forma de sólido blanco.
2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolina-4-amina
NH2 imagen858
A una solución de la 2-cloro-6-metilquinazolina-4-amina (454 mg, 2,345 mmoles) en n-butanol (5 ml) se le añade la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (388 mg, 2,345 mmoles). Después de calentarse por irradiación de microondas a 150ºC durante 1,5 horas, se filtra la mezcla reaccionante, se recoge el sólido y se lava con éter, obteniéndose 756 mg del producto en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 323, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,92 (s, 1 H), 7,83 -7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,62 -7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 -7,49 (m, 2 H), 7,29 -7,25 (m, 1 H), 7,22 -7,19 (m, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 2,98 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H).
Ejemplo 59 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina
NH2 imagen859
O
10
A una solución del Oxone (670 mg, 1,117 mmoles) en agua (2,5 ml), que se enfría en un baño de hielo por debajo de 0ºC, se le añaden por goteo una solución de la 2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina (300 mg, 0,930 mmoles) en metanol (15 ml) y tetrahidrofurano (3 ml). Se agita la mezcla resultante por debajo de
15 0ºC durante 2 horas. Se recoge el precipitado formado por filtración, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 355, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,91 -7,86 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,64 -7,60 (t, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,51 -7,48 (m, 2 H), 7,37 -7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 2,31 (s, 3 H).
20 Ejemplo 60 N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina imagen860
N~1~-(2-cloro-6-metilquinazolin-4-il)-2-metilpropano-1,2-diamina imagen861
25
Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de la 2,4-dicloro-6-metilquinazolina (500 mg, 2,35 mmoles) y la 2-metilpropano-1,2-diamina (365 µl, 3,52 mmoles) en metanol (10 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (30 ml) y se agita durante 30 minutos. Se recoge el sólido formado por filtración y se seca con
30 vacío, obteniéndose 500 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 80,6%).
N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina imagen862
35 Se calienta en el sintetizador de microondas a 160ºC durante 2 horas una mezcla de la N ~1~-(2-cloro-6-metilquinazolin-4-il)-2-metilpropano-1,2-diamina (300 mg, 1,14 mmoles), la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (226 mg, 1,25 mmoles) y el n-butanol (3 ml). Se concentra la mezcla resultante con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol del 0 al 10% en di-clorometano), obteniéndose 300 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 67%).
N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina imagen863
5
A una solución agitada de la N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2metilpropano-1,2-diamina (240 mg, 0,61 mmoles) en diclorometano (15 ml) se le añade a 0ºC el ácido 3-cloroperoxibenzoico (263 mg, 1,53 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 20 minutos, se lava la mezcla reaccionante con 10 una solución acuosa saturada de carbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol al 10% en diclorometano), obteniéndose 100 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 38,6%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 426, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,60 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,47 -7,40 (m, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,36 -7,33 (m, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,58 (ancha s, 2 H), 3,72
15 (s, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 1,30 (s, 6 H).
Ejemplo 61-1
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina imagen864
N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina imagen865
25 En un vial de microondas de 30 ml se calienta con agitación a 150ºC durante 2 horas una mezcla de la (2-cloro-6metilquinazolin-4-il)-[3-(dibencilamino)oxetan-3-ilmetil]-amina (2 g, 4,4 mmoles, obtenida de modo similar a la N-(3aminooxetan-3-ilmetil)-2-cloro-6-metilquinazolina-4-amina del ejemplo 55-1), 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (720 mg, 4,4 mmoles), trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmoles) y N,N-dimetil-formamida (20 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se
30 concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 1,7 g del producto en forma de sólido blanco.
N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4
amina A una solución de la N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina (1,7 g, 2,89 mmoles) en diclorometano (30 ml) se le añade a 0ºC el ácido 3-cloroperbenzoico imagen866
5 (del 75%, 1,33 g, 5,8 mmoles). Se agita la mezcla resultante durante 1 hora dejando que la temperatura suba lentamente a temperatura ambiente. Se lava la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de carbonato sódico, una solución acuosa saturada de sulfito sódico y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 1,4 g del producto en forma de sólido blanco.
10
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina imagen867
A una solución de la N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6
15 metilquinazolina-4-amina (1,4 g, 2,26 mmoles) en metanol se le añade el hidróxido de paladio (al 20% sobre carbón, 200 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche con presión de hidrógeno, se filtra la mezcla resultante. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 300 mg del producto en forma de espuma blanca mate. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 440, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (t, J = 7,2
20 Hz, 1 H), 7,44 -7,34 (m, 3 H), 5,21 (s, 2 H), 4,66 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,60 (ancha s, 2 H), 4,56 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 3,52 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H).
Ejemplo 61-2
N-[(1-aminociclobutil)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina imagen868
N-[(1-bencilamino-ciclobutil)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina imagen869

O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a la N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina del ejemplo 61-1 del esquema 24 empleando la 2,4dicloro-6-metilquinazolina, 1-(aminometil)-N-dibencilciclobutanamina y 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina.
N-[(1-aminociclobutil)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-6-metilquinazolina-4-amina imagen870
10 Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas con presión de hidrógeno una mezcla de la N-[(1-bencilaminociclo-butil)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina (220 mg, 0,417 mmoles), hidróxido de paladio al 10 % sobre carbón (30 mg), ácido trifluoracético (160 µl) y metanol (20 ml). Se filtra la mezcla resultante y se ajusta el pH del líquido filtrado a 8-9 por adición de una solución de amoníaco en metanol (7 M) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 105 mg del producto en
15 forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 438, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,47 -7,32 (m, 3 H), 5,33 (s, 2 H), 4,58 (ancha s, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,53 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,21 (m, 2 H), 2,04 -1,97 (m, 2 H), 1,91 -1,82 (m, 2 H).
Ejemplo 62-1 20 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina
imagen871HN NH2
NO
NN
S O
2-cloro-6-metilquinazolin-4(3H)-ona imagen872
25 A una solución de la 2,4-dicloro-6-metilquinazolina (2,13 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade hidróxido sódico (2 N, 20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se enfría la mezcla reaccionante y se acidifica a pH 5 con ácido acético. Se recoge el sólido formado por filtración, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 1,7 g del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 87,6%).
30
6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4(3H)-ona
imagen873O
NH NN
S O
A una solución agitada de la 2-cloro-6-metilquinazolin-4(3H)-ona (15 g, 77,3 mmoles) y el 1-óxido de la 2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepina (16,8 g, 103 mmoles) en tolueno (200 ml) se le añade la trietilamina (16,1 ml, 116
5 mmoles). Después de mantener en ebullición a reflujo durante una noche, se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se recoge el sólido formado por filtración, se lava con etanol (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se seca con vacío, obteniéndose 21,0 g del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 80%).
N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina
imagen874HN NH2
NO
N N O
10
A una solución de la 6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4(3H)-ona (10 g, 29,5 mmoles) y hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(di-metilamino)fosfonio (16,9 g, 38,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (140 ml) se le añade a temperatura ambiente el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6,7 g, 44,2 mmoles).
15 Después de agitar durante 10 minutos se le añade la (3-aminometil-oxetan-3-il)-metilamina (5,1 g, 44,2 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y se diluye con agua (150 ml). Se separa la fase acuosa, se extrae con acetato de etilo (100 ml × 6). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano), obteniéndose 9,0 g del producto impuro (la pureza es del 90%). Se purifica el producto
20 impuro por HPLC preparativa, obteniéndose 6,0 g del producto deseado en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 438, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,02 (s, 1 H), 7,82 -7,79 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 -7,57 (m, 3 H), 5,44 (d, 1 H), 5,13 (ancha s, 1 H), 4,77 (ancha s, 1 H), 4,66 -4,59 (m, 4 H), 4,51 (ancha s, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 3,55 (ancha s, 2 H), 3,44 (s, 2 H), 2,44(s, 3 H).
25 Ejemplo 62-2 y ejemplo 62-3 (-)-N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-[(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolina-4-amina y (+)-N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-[1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolina-4amina
imagen875O O
(-) (+)
30 Por separación quiral de los compuestos del ejemplo 62-1 (columna: IA; caudal: 15 ml/min; gradiente: hexano al 50 % en etanol con un 0,4% de trietilamina) se obtiene la (-)-N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-[1-oxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolina-4-amina, EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 438 y la (+)-N-{[3(aminometil)oxetan-3-il]-metil}-6-metil-2-[1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolina-4-amina, EM
35 hallado (ESI+) [(M+H)+] 438.
Ejemplo 62-4 y ejemplo 62-5 N~4~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-fluorbutano-1,4-diamina y N~1~[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-fluorbutano-1,4-diamina
F imagen876
A B
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 62-1 del esquema 23, empleando la 2-cloro-6metilquinazolin-4(3H)-ona, el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 2-fluorbutano-1,4-diamina. Se obtienen 8,65 mg del compuesto A y 3,54 mg del compuesto B.
5
A: EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 444, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,03 -7,90 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,50 -7,40 (t, 1 H), 7,40 -7,30 (m, 3 H), 7,15 (s, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,75 -4,50 (d, J = 52 Hz, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 2,97 -2,87 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,90 (s, 2 H).
10 B: EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 444, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,03 -7,90 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,45 -7,35 (t, 1 H), 7,33 -7,25 (m, 3 H), 6,10 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,90 -4,50 (m, 3 H), 4,00 -3,65 (m, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 2,95 -2,70 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,11 -1,65 (m, 2 H).
Ejemplo 62-6 15 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina imagen877
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 62-1 del esquema 23 empleando la 2-cloro-6-metilquinazolin-4(3H)-ona, 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+)
20 [(M+H)+] 422. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,66 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,34 -7,29 (m, 2 H), 7,18 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 4,63 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,45 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 2,98 (s, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H).
Ejemplo 62-7 25 trans-4-fluor-1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]pirrolidina-3-amina imagen878
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 62-1 del esquema 23 empleando la 2-cloro-6-metilquinazolin-4(3H)-ona, 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y trans-4-fluorpirrolidina-3-amina. EM
30 hallado (ESI+) [(M+H)+] 426. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) 7,82 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,42 (m, 4 H), 5,26 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 5,07 (d, J = 51,2 Hz, 1 H), 4,78 (ancha s, 1 H), 4,43 (m, 2 H), 4,29 (m, 1 H), 4,06 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H).
Ejemplo 63-1 35 N-(2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}etil)acetamida imagen879
A una solución de la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina (39 mg, 0,1 mmoles, obtenida de modo similar al ejemplo 9-11) en diclorometano (5 ml) se le añade a 0ºC el anhídri5 do acético (12 mg, 0,12 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra con vacío. Se diluye el residuo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y se extrae con diclorometano (10 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (10 ml), se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano), obteniéndose 21 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendi
10 miento es del 48%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,16 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 3,6 Hz, 2 H), 7,46 (t, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,43 (ancha s, 2 H), 3,62 (s, 2 H), 3,32 (m, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H).
15 Ejemplo 63-2 N-{[3-({[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}metil)oxetan-3-il]metil}acetamida
imagen880O
HN N
H O
N
O O
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 63-1 del esquema 25 empleando la N-{[3(aminometil)-oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina (obtenida de modo similar al ejemplo 3-50) y anhídrido acético. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 495, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,66 (t, 2 H), 7,46 (t, 2 H), 7,32 -7,30 (m, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 4,56 -4,51 (m, 6 H), 3,67 (d, 4 H), 3,60 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H).
25
Ejemplo 63-3
N-(3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propil)acetamida imagen881
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 63-1 del esquema 25 empleando la N-[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-propano-1,3-diamina (obtenida de modo similar al ejemplo 9-3) y anhídrido acético. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,00 -7,97 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,76 -7,64 (m, 2 H), 7,46 -7,42 (m, 2 H), 7,30 -7,28 (m, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,54 (ancha s, 2 H), 3,58 (t, 2 H), 3,36 (m, 4 H), 2,42 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,94 -1,87 (m, 2 H).
35
Ejemplo 63-4
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]acetamida En atmósfera de nitrógeno se calienta con agitación a 110ºC durante 2 horas una mezcla de la 2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina (50 mg, 0,14 mmoles, obtenida de modo similar al imagen882
5 ejemplo 59) y anhídrido acético (2 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 30 mg del producto en forma de polvo blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 397, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,56 (m, 3 H), 7,28 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 2,99 (s, 2 H), 2,47 (s, 6 H).
10
Ejemplo 64
1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-metilpirrolidina-3-amina imagen883
15 N-{1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-metilpirrolidin-3-il}-acetamida imagen884
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3-1 del esquema 26 empleando el 1,1-óxido de la 4(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenida de modo similar a la del ejemplo 20 2-1) y N-(3-metilpirrolidin-3-il)acetamida.
1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-metilpirrolidina-3-amina imagen885
25 Se calienta con agitación a 100ºC durante 16 horas una mezcla de N-{1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-metilpirrolidin-3-il}-acetamida (102 mg, 0,21 mmoles) y ácido clorhídrico (2 N, 120 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se ajusta el pH de la mezcla reaccionante a 9 con una solución acuosa saturada de carbonato potásico y se extrae con diclorometano (200 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa,
30 obteniéndose 2,6 mg del producto (el rendimiento es del 2,8%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,10 -8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,85 -7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,76 -7,71 (m, 2 H), 7,60-7,58 (m, 2 H), 5,92 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 4,22 -3,97 (m, 4 H), 3,75 -3,73 (d, J = 8 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 3,11-3,08 (m, 2 H), 2,47 -2,31 (m, 2 H), 1,63 (s, 3 H).
Ejemplo 65 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(9-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina imagen886
En un vial de microondas de 5 ml sellado se calienta con agitación a 100ºC por irradiación de microondas durante 20
minutos una mezcla de la N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(9-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)10 6-metilquinolina-4-amina (20 mg, 0,044 mmoles, obtenida de modo similar al ejemplo 1-4), metóxido sódico (24 mg,
0,44 mmoles) y metanol (2 ml). Se concentra la mezcla resultante con vacío. Se purifica el residuo por HPLC prepa
rativa, obteniéndose 6 mg del producto (el rendimiento es del 29%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 469, RMN-H1 (400
MHz, CD3OD) δ ppm 7,67 (s, 1 H), 7,62 -7,52 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,31
(dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,63 -4,49 (m, 4 H), 4,31 (t, J = 15 5,56 Hz, 2 H), 3,98 -3,81 (m, 5 H), 3,54 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H).
Ejemplo 66
4-(4-{[(3-aminooxetan-3-il)metil]amino}-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-7-ol, 1,1-dióxido imagen887
20 En un vial de microondas de 5 ml sellado se calienta con agitación a 100ºC por irradiación de microondas durante 20 minutos una mezcla de N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)6-metilquinolina-4-amina (20 mg, 0,044 mmoles, obtenida de modo similar al ejemplo 1-5), hidróxido potásico (24 mg, 0,44 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (2 ml). Se purifica la mezcla resultante por HPLC preparativa, obteniéndose
25 6 mg del producto (el rendimiento es del 30%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 455, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,77 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,68 (d, J = 6,57 Hz, 2 H), 4,61 (d, J = 6,57 Hz, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 3,50 (ancha s, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H).
30 Ejemplo 67 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-2-metilpropano-1,2-diol imagen888
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(2-metilprop-2-en-1-il)quinolina-4-amina imagen889
Se calienta con agitación a 160ºC durante 36 horas una solución de la el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (372,0 mg, 1,0 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4
5 cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) y 2-metilprop-2-en-1amina (213,0 mg, 3,0 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (1,0 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con agua (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose 407,0 mg del producto en forma de sólido ligeramente amarillo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 408.
10
3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-2-metilpropano-1,2-diol imagen890
O
Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)
15 il)-6-metil-N-(2-metilprop-2-en-1-il)quinolina-4-amina (200,0 mg, 0,49 mmoles), N-óxido de 4-metilmorfolina monohidratado (67,2 mg, 0,58 mmoles) y tetróxido de osmio (6,4 mg, 0,024 mmoles) en acetona (10 ml). Se trata con bisulfito sódico y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 25,1 mg del producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (el rendimiento es del
20 11,6%), EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 442, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,96 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,60 (td, J = 7,45, 1,26 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,50 -7,34 (m, 2 H), 7,28 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 5,13 (ancha s, 2 H), 4,52 (ancha s, 2 H), 3,66 -3,46 (m, 4 H), 3,40 (s, 2 H), 3,33 (dt, J = 3,28, 1,64 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H).
25 Ejemplo 68 4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}butano-1,3-diol imagen891
O
Se agita a temperatura ambiente durante 16 horas una solución del ácido 4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo
30 tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-3-hidroxi-butanoico (50,0 mg, 0,11 mmoles, obtenido de modo similar al ejemplo 11-3), borhidruro sódico (100,0 g, 2,6 mmoles) e yodo (300,0 mg, 1,2 mmoles) en tetrahidrofurano (10,0 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 20,0 mg del producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (el rendi
35 miento es del 41,2%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 442, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,04 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,81 (ancha s, 1 H), 7,75 -7,59 (m, 2 H), 7,59 -7,41 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H), 5,25 (ancha s, 2 H), 4,53 (ancha s, 2 H), 4,12 (ancha s, 1 H), 3,82 (t, J = 5,94 Hz, 2 H), 3,68 (ancha s, 2 H), 3,55 (dd, J = 13,77, 4,17 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J = 13,64, 7,33 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,97 -1,73 (m, 2 H).
40 Ejemplo 69-1 N-[6-metil-2-(2-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina imagen892
el 1,1-óxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina Cl imagen893
5
En atmósfera de argón a una solución enfriada del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (186 mg, 0,5 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se le añade el n-butil-litio (0,47 ml, 1,6 N) a -78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 1 hora se añade por goteo a -78ºC
10 una solución de yoduro de metilo en tetrahidrofurano seco (5 ml) a la mezcla reaccionante. Se agita la mezcla durante una noche dejando que la temperatura suba lentamente a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante resultante sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (50 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto deseado.
15
N-[6-metil-2-(2-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina imagen894
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 del esquema 30 empleando el 1,1-óxido de la 4
20 (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,85 (ancha s, 1 H), 7,70 -7,60 (m, 2 H), 7,52 -7,40 (m, 2 H), 7,30 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,13 (ancha s, 2 H), 3,67 -3,57 (m, 1 H), 3,56 3,48 (m, 2 H), 3,31 -3,30 (m, 3 H), 3,15 -3,04 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,51 (ancha s, 2 H).
25 Ejemplo 69-2 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(2-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina imagen895
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 69-1 del esquema 30 empleando el 1,1-óxido de la
30 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la 3-(aminometil)oxetan-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,92 (ancha s, 1 H), 7,66 (s, 2 H), 7,52 -7,41 (m, 2 H), 7,30 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,18 (ancha s, 1 H), 5,10 (ancha s, 1 H), 4,66 -4,55 (m, 4 H), 3,68 (d, J = 2,02 Hz, 2 H), 3,65 -3,57 (m, 1 H), 3,35 -3,30 (m, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 1,60 -1,40 (ancha s, 2 H).
35 Ejemplo 70 N-[(3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}oxetan-3-il)metil]-2,2,2trifluoracetamida
F imagen896
O
En un vial de microondas de 10 ml sellado se calienta con agitación a 120ºC por irradiación de microondas durante 1,5 horas una solución del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (500 5 mg, 1,341 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5tetra-hidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1), N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2,2,2-trifluoracetamida (570 mg, 70%, 2,01 mmoles), dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (99 mg, 0,134 mmoles), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (75 mg, 0,134 mmoles) y tert-butóxido sódico (258 mg, 2,682 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se
10 concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol del 1 al 10 % en diclorometano), obteniéndose 190 mg del producto deseado (el rendimiento es del 26%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 535, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,59 (td, J = 0,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,47 -7,42 (m, 2 H), 7,32 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,86 (m, 4 H), 4,52 (s, 2 H), 3,87 (s, 2 H), 3,60 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,43 (s, 3 H).
15
Ejemplo 71
N-[3-(aminometil)oxetan-3-il]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina imagen897
O
20 A una solución de la N-[(3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}oxetan-3il)metil]-2,2,2-trifluoracetamida (190 mg, 0,355 mmoles) en metanol (15 ml) se le añade una solución acuosa de carbonato potásico (197 mg, 1,42 mmoles, disueltos en 2 ml de agua). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se concentra la mezcla resultante con vacío para eliminar el metanol. Se diluye el residuo con agua (5 ml) y se extrae con diclorometano (15 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con
25 vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 23 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 14,8%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 -7,96 (m, 1 H), 7,58 -7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,44 -7,40 (m, 2 H), 7,32 -7,30 (t, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 5,99 (s, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 4,98 -4,97 (d, J = 6,0, 4 H), 4,64 -4,63 (m, 3 H), 3,51 (s, 2 H), 3,30 (s, 2 H), 2,34 (s, 3 H).
30 Ejemplo 72 2-(aminometil)-2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano-1,3-diol
imagen898NH2
OH
HN OH
N
O
O
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de la N-[(3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo
35 tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}oxetan-3-il)-metil]-2,2,2-trifluoracetamida (269 mg, 0,503 mmoles) y una solución de amoníaco en metanol (7 M, 10 ml). Se concentra la mezcla resultante con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 58 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 25%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 457, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,11 -8,09 (t, J = 6,4, 1,2 Hz, 1 H), 8,00 -7,96 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,76 -7,73 (m, 2 H), 7,64 -7,60 (m, 2 H), 6,49 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 3,77 -3,75 (m, 6 H), 2,49 (s, 3 H).
Ejemplo 73 4-amino-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-2-ona imagen899
A una solución de la 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-5-oxo-pirrolidina-3carboxamida (100 mg, 0,22 mmoles, producto secundario del ejemplo 47-2) en acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml) se le 10 añade el (diacetoxiyodo)benceno (91 mg, 0,28 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con agua, se acidifica con ácido clorhídrico concentrado (12 N) y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyendo con metanol del 1 al 10 % en diclorometano), obteniéndose 10 mg del producto en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400
15 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,94 -7,87 (m, 2 H), 7,60 (td, J = 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,47 -7,43 (m, 2 H), 7,37 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,42 (ancha s, 2 H), 4,02 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1 H), 3,87 (td, J = 3,6, 6,8 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J = 4,8, 9,6 Hz, 2 H), 3,45 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1 H), 3,14 -3,13 (m, 1 H), 2,85 (dd, J = 7,2, 16,8 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3 H).
20 Ejemplo 74 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(metilsulfinil)etil]quinolina-4-amina imagen900
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(metilsulfanil)etil]quinolina-4-amina imagen901
25
En un vial de microondas seco, tapado con un septo de goma y purgado con argón, se introducen el tris(dibencilideno-acetona)dipaladio(0) (2,88 mg, 0,005 mmoles), 1-(N,N-dimetil-amino)-1′-(diciclohexilfosfino)bifenilo (5,90 mg, 0,015 mmoles) y tert-butóxido sódico (134 mg, 1,4 mmoles). Se purga el tubo con argón y se le añade una 30 solución del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (370 mg, 1,0 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina del ejemplo 17-1) y 2-(metiltio)etilamina (128 mg, 1,4 mmoles) en 1,4-dioxano (2,0 ml). Se calienta la mezcla con agitación en un vial de microondas de 5 ml durante 2 horas a 120ºC por irradiación de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se filtra a través
35 de Celite y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (eluyendo con metanol del 1 al 10 % en diclorometano), obteniéndose 341 mg del producto deseado (el rendimiento es del 80%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 428.
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(metilsulfinil)etil]quinolina-4-amina imagen902
5 A una solución de la 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(metilsulfanil)etil]-quinolina-4amina (300 mg, 0,70 mmoles) en ácido acético (2 ml) se le añade a temperatura ambiente el peróxido de hidrógeno (0,5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluye la mezcla resultante con acetato de etilo (10 ml), se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el producto deseado. EM hallado
10 (ESI+) [(M+H)+] 444, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,99 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,70 -7,60 (m, 2 H), 7,47 (td, J = 7,64, 1,14 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1 H), 6,98 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 5,09 (ancha s, 2 H), 4,5(ancha s, 2 H), 3,81 -3,56 (m, 4 H), 3,20 -3,07 (m, 1 H), 3,04 -2,92 (m, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H).
15 Ejemplo 75 N-{2-[(2-aminoetil)sulfonil]etil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina imagen903
A una solución de la N-{2-[(2-aminoetil)sulfanil]etil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6
20 metilquinolina-4-amina (40 mg, 0,087 mmoles, obtenida de modo similar al ejemplo 3-1 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina y la 2-[(2-aminoetil)sulfanil]etilamina) en ácido acético (2 ml) se le añade el permanganato potásico (15 mg, 0,08 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el producto puro en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 489, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99
25 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,65 (td, J = 7,45, 1,26 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,49 -7,41 (m, 2 H), 7,30 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,63 (ancha s, 1 H), 4,56 (ancha s, 1 H), 3,91 (t, J = 6,82 Hz, 2 H), 3,60 (t, J = 4,67 Hz, 2 H), 3,55 -3,45 (m, 2 H), 3,31 -3,27 (m, 2 H), 3,20 -3,06 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H).
30 Ejemplo 76 N-[2-(1-imino-1-oxido-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1lambda-4,4-benzotiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina imagen904
N-[4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-1-oxido-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1lambda~4~,4-benzotiazepin-1-ilideno]-2,2,235 trifluoracetamida
Cl imagen905
A una suspensión del 1 óxido de la 4-(4-cloro-6-metil-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (357 mg, 1,0 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 18-1), trifluoracetamida (226 mg, 2,0 mmoles), óxido magnésico
5 (160 mg, 4,0 mmoles) y acetato de rodio (II) (11 mg, 2,5 moles) en diclorometano (10 ml) se le añade el (diacetoxiyodo)benceno (483 mg, 1,5 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se concentra la mezcla resultante con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo del 20 al 33 % en éter de petróleo), obteniéndose 234 mg del producto puro (el rendimiento es del 50%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 468.
10
1-óxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1lambda~4~,4-benzotiazepin-1-imina
Cl imagen906
A una solución de la N-[4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-1-oxido-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1lambda~4~,4-benzotiazepin-1
15 ilideno]-2,2,2-trifluoracetamida (234 mg, 0,50 mmoles) en metanol (10 ml) se le añade el carbonato potásico (690 mg, 5,0 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (eluyendo con acetato de etilo del 20 al 33 % en éter de petróleo), obteniéndose las sulfoximinas sin sustituyentes sobre N. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 372.
20 N-[2-(1-imino-1-oxido-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1lambda-4~,4-benzotiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina imagen907
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 del esquema 35 empleando 1-óxido de la 4-(4cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1lambda~4~,4-benzotiazepin-1-imina y etano-1,2-diamina. EM halla
25 do (ESI+) [(M+H)+] 396, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,91 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 -7,52 (m, 1 H), 7,44 -7,37 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1 H), 6,63 (t, J = 5,43 Hz, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,11 (ancha s, 2 H), 4,61 (ancha s, 1H), 4,10 (ancha s, 1 H), 3,49 -3,36 (m, 2 H), 3,31 (q, J = 6,23 Hz, 3 H), 2,86 -2,76 (m, 3 H), 2,34 (s, 3 H). Ejemplo 77
30 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(S-metilsulfonimidoil)etil]quinolina-4-amina
imagen908NH O
HN imagen909 imagen910
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 76 del esquema 33 empleando la 2-(1,1-dioxido-2,3di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(metil-sulfinil)etil]quinolina-4-amina (obtenida de modo similar al 35 ejemplo 74) y trifluoracetamida. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 459, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,04 (d, J = 7,33
Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,73 -7,66 (m, 2 H), 7,60 -7,55 (m, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,46 -7,40 (m, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 5,26 (ancha s, 2 H), 4,50 (ancha s, 2 H), 3,98 (t, J = 6,69 Hz, 2 H), 3,68 (ancha s, 2 H), 3,59 (t, J = 6,82 Hz, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H).
Ejemplo 78-1 trans-4-amino-1-[2-(1-imino-1-oxido-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1lambda~4~,4-benzotiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol imagen911
10 Se agita a 160ºC durante una noche una mezcla de 1-óxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro1H-1lambda~4~,4-benzotiazepin-1-imina (100 mg, 0,27 mmoles), (trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)carbamato de tertbutilo (164 mg, 0,81 mmoles) y n-butanol (0,2 ml). Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añade a dicha mezcla el diclorometano (10 ml) y el ácido trifluoracético (10 ml). Se sigue agitando la mezcla hasta que finaliza la reacción, el seguimiento se hace por CCF, y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en diclorometano y
15 se lava la solución con una solución acuosa de hidróxido sódico (al 10% p/p) y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el producto en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 438, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,05 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,61 (t, J = 7,45 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,49 -7,43 (m, 1 H), 7,36 -7,30 (m, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 5,31 -5,16 (m, 2 H), 4,25 (ancha s, 1 H), 4,17 -4,05 (m, 1 H), 4,05 -3,94 (m, 1 H), 3,62 (d, J = 10,61 Hz, 2 H), 3,70
20 3,58 (m, 2 H), 3,57 -3,41 (m, 3 H), 2,43 (s, 3 H).
Ejemplo 78-2
trans-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4-fluorpirrolidina-3-amina imagen912
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 78-1 del esquema 7 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina y (trans-4-fluorpirrolidin-3-il)carbamato de tertbutilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 441, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (dd, J = 7,71, 1,89 Hz, 1 H), 7,91 7,75 (m, 2 H), 7,62 (t, J = 7,45 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,45 (td, J = 7,58, 3,28 Hz, 1 H), 7,32(d, J = 8,59
30 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,18 (ancha s, 2 H), 5,06 (m, 1 H), 4,53 (ancha s, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 4,03 (dd, J = 9,98, 5,43 Hz, 1 H), 3,81 -3,54 (m, 4 H), 3,45 -3,35 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 79
1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidina-3-carboxamida imagen913
ácido 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidina-3-carboxílico imagen914
Se calienta con agitación en un vial de microondas de 10 ml sellado durante 1,5 horas a 140ºC por irradiación de microondas una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
5 (500 mg, 1,34 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5tetra-hidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1), pirrolidina-3-carboxilato de metilo (173 mg, 1,34 mmoles) y N,Ndiisopropil-etilamina (346 mg, 2,68 mmoles). Se purifica la mezcla resultante por HPLC preparativa, obteniéndose 120 mg del producto puro (el rendimiento es del 19,8%).
10 cloruro de 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidina-3-carbonilo imagen915
A una solución enfriada del ácido 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidina-3-carboxílico (120 mg, 0,26 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le añaden a 0ºC dos gotas de N,N
15 dimetil-formamida y después el cloruro de oxalilo (30,6 µl, 0,39 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose 100 mg del producto en bruto, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.
1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidina-3-carboxamida imagen916
20
A una solución enfriada del cloruro de 1-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il]pirrolidina-3-carbonilo (100 mg, 0,21 mmoles) en dicloro-metano (20 ml) se le añade lentamente a 0ºC una solución saturada de amoníaco en diclorometano (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se
25 concentra la mezcla con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 13 mg del producto deseado (el rendimiento es del 13,5%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,08 -8,05 (m, 2 H), 7,33 -7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 -7,67 (m, 2 H), 7,57 -7,55 (m, 2 H), 5,85 (s, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,5 (s, 2 H), 4,03 -3,94 (m, 4 H), 3,71 (s, 2 H), 3,29 -3,21 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,41 -2,32 (m, 1 H), 2,31 -2,21 (m, 1 H).
30 Ejemplo 80 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(metilsulfinil)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina imagen917
1,1-dióxido de la 4-[4-cloro-6-(metilsulfinil)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina imagen918
5
A una solución enfriada del 1,1-dióxido de la 4-[4-cloro-6-(metilsulfanil)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina (800 mg, 1,98 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) en dicloro-metano (70 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución del ácido 3-cloroperoxibenzoico (400 mg, 198 mmoles, pureza: 85%) en diclorometano (30 ml). Después de
10 agitar a 0ºC durante 20 minutos, se lava la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml), una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (100 ml × 3) y salmuera (100 × 2). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 500 mg del producto deseado (el rendimiento es del 60%).
15 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(metilsulfinil)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina imagen919
En un vial de microondas de 10 ml sellado se calienta con agitación a 150ºC por irradiación de microondas durante 1 hora una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-[4-cloro-6-(metil-sulfinil)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina 20 (300 mg, 0,71 mmoles) y la propano-1,3-diamina (67525 mg, 7,1 mmoles). Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose la sal del ácido trifluoracético del producto deseado. Se somete la sal trifluoracetato a cromatografía flash a través de una columna SPE con metanol. Se concentra el líquido eluido con vacío y se seca por liofilización, obteniéndose 256,8 mg del producto deseado (el rendimiento es del 78%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 459, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,44 (s, 1 H), 8,05 -7,96 (m, 3 H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71 (t,
25 J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,61 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,11 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,82 (s, 3 H), 2,16 -2,09 (m, 2 H).
Ejemplo 81 4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxamida
O NH2
H2N
N
O
O 4-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-6-carboxamida imagen920 imagen921
En un tubo sellado se calienta con agitación a 120ºC durante 16 horas una mezcla de 4-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxilato de metilo (400 mg, 1,04 mmoles, obtenido de modo similar a la 4-(4cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 1-1) en tetrahidrofurano (5 ml) y una solución saturada de amoníaco en metanol (30 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose 300 mg del producto (el rendimiento es del 78%).
4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxamida imagen922
10 A una solución enfriada de la 4-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxamida (300 mg, 0,81 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añade a 0ºC el ácido 3-cloroperoxibenzoico (418 mg, pureza: 70%, 1,70 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 2 horas se lava la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (50 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 300 mg del producto en bruto.
15
4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxamida imagen923
En un vial de microondas de 10 ml sellado se calienta con agitación durante 1 hora a 120ºC por irradiación de micro
20 ondas una mezcla de la 4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxamida (300 mg, 0,75 mmoles) y la propano-1,3-diamina (306 mg, 4,14 mmoles). Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose 23,5 mg del producto deseado (el rendimiento es del 7,2%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 440, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,70 -8,69 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,18 -8,15 (m, 1 H), 8,10 -8,08 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,88 -7,84 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,73 -7,72 (m, 1 H), 7,60 -7,59 (m, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H),
25 4,55 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,64 -3,60 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,11 -3,09 (m, 2 H), 2,18 -2,09 (m, 2 H).
Ejemplo 82
1-{4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}etanol imagen924
4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carbaldehído imagen925
A una solución del dicloruro de oxalilo (36,3 mg, 0,29 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añade por goteo a
35 78ºC una solución de sulfóxido de dimetilo (0,1 ml, 0,57 mmoles) en diclorometano (10 ml). Después de agitar la mezcla a -78ºC durante 10 minutos se le añade por goteo una solución de 4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-6-metanol (100 mg, 0,26 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 3-23) en diclorometano (5 ml). Después de agitar la mezcla a -78ºC durante 1 hora más se le añade la trietilamina (0,2 ml, 1,3 mmoles). Se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora más. Se lava la mezcla reaccionante con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 70 mg del producto.
1-[4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]etanol imagen926
A una solución enfriada de la 4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-6-carbaldehído (100 mg, 0,26 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución de bromuro de metil
10 magnesio en tetrahidrofurano (0,13 ml, 0,39 mmoles, 3 M). Después de agitar durante 20 minutos a una temperatura inferior a 12ºC, se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el residuo por CCF preparativa, obteniéndose 100 mg del producto deseado (el rendimiento es del 96%).
1-{4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}etanol imagen927
15
En un vial de microondas de 0,5 ml sellado se calienta con agitación a 150ºC durante 1,5 horas por irradiación de microondas una mezcla del 1-[4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]etanol (150 mg, 0,387 mmoles) y propano-1,3-diamina (55 mg, 0,74 mmoles). Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC
20 preparativa y SPE, obteniéndose 70,2 mg del producto deseado (el rendimiento es del 41,2%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 441, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,10 -8,05 (m, 2 H), 7,86 -7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,78 -7,75 (m, 2 H), 7,72-7,62 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,60 -7,50 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,98 -4,92 (m, 1 H), 4,58 -4,45 (m, 2 H), 3,78 -3,70 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,62 -3,53 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,10 -3,02 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,12 -2,02 (m, 2 H), 1,50 -1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
25
Ejemplo 83
3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propanonitrilo imagen928
30 Se somete a vacío y se rellena con nitrógeno (del balón) un matraz que contiene el 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (500 mg, 1,34 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1), 3aminopropio-nitrilo (140 mg, 2,01 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (61,8 mg, 0,068 mmoles), 2,2’bis(difenil-fosfino)-1,1’-binaftilo (83,3 mg, 0,134 mmoles), tert-butóxido sódico (257 mg, 2,68 mmoles) y tolueno (15
35 ml). Después de agitar a 110ºC durante una noche, se diluye la mezcla resultante con agua (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (15 ml × 4). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano), obteniéndose 380 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 70%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 407, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,02 -8,00 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,69 -7,63 (m, 2 H), 7,51
40 7,45 (m, 2 H), 7,34 -7,31 (m, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 4,55 (ancha s, 2 H), 3,73 (t, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,63 (t, J = 10 Hz, 2 H), 2,85 (t, 2 H), 2,44 (s, 3 H).
Ejemplo 84
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]quinolina-4-amina Sobre un baño de aceite se calienta a 80ºC durante una noche una mezcla del 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4imagen929
benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propanonitrilo (100 mg, 0,25 mmoles), azida sódica (48 mg, 0,98
5 mmoles), dimetilformamida (2 ml) y cloruro amónico (52,6 mg, 0,98 mmoles). Se diluye la mezcla resultante con
agua y se extrae con diclorometano (10 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con
sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con
metanol al 10 % en diclorometano), obteniéndose 20 mg del producto deseado en forma de sólido blanco. EM
hallado (ESI+) [(M+H)+] 450, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,06 (m, 1 H), 7,92 (t, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,60 (m, 1 10 H), 7,58 -7,52 (m, 3 H), 5,89 (s, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,52 (ancha s, 2 H), 3,86 (t, 2 H), 3,72 (t, 2 H), 3,33 (t, 2 H), 2,47
(s, 3 H).
Ejemplo 85
N~4~-(2-aminoetil)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolina-4,6-diamina
H2N
15
A una solución de la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-nitroquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
(50 mg, 0,11 mmoles, obtenida de modo similar a la N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil
quinolin-4-il]etano-1,2-diamina del ejemplo 9-11) en metanol (20 ml) se le añade el cloruro de estaño (II) (102,8 mg, 20 0,55 mmoles). Después de mantener en ebullición a reflujo durante una noche, se enfría la mezcla resultante a
temperatura ambiente, se diluye con diclorometano, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se
concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 11 mg del producto deseado (el
rendimiento es del 25%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 398, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 (d, J = 8,08 Hz, 1
H), 7,79 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 7,45 Hz, 1 H), 7,47 -7,37 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,06 -6,95 25 (m, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 3,56 (ancha s, 2 H), 3,41 (t, J = 6,44 Hz, 2 H), 2,96 (t, J = 6,44 Hz, 2 H), 1,29
(ancha s, 2 H).
Ejemplo 86
5-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona imagen930 imagen931
30
Se calienta a 110ºC durante una noche una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5
tetrahidro-1,4-benzotiazepina (372 mg, 1,0 mmoles, obtenido de modo similar al del ejemplo 17-1), [(3-aminooxetan
3-il)-metil]carbamato de tert-butilo (202 mg, 1,0 mmoles), tris(di-bencilidenoacetona)dipaladio(0) (91 mg, 0,10 mmo35 les), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (62 mg, 0,10 mmoles), tert-butóxido sódico (192 mg, 2,0 mmoles) y tolueno
(10 ml). Se diluye la mezcla resultante con agua (20 ml) y se extrae con diclorometano (20 ml × 3). Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con salmuera (50 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica
el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 15 mg del compuesto epigrafiado. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 465,
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (s, 1 H), 7,98 -7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,90 -7,87 (m, 1 H), 7,68 -7,64 40 (m, 1 H), 7,53 -7,46 (m, 2 H), 7,37 -7,34 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,80 -4,74 (m, 4 H), 4,44 (s, 2 H), 4,27
(s, 2 H), 3,66 -3,64 (t, J = 4,8, 4,4 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H).
Ejemplo 87-1 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]amino}propano-1,2-diol
OH imagen932
2-cloro-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-6-metilquinazolina-4-amina imagen933
Se agita a temperatura ambiente durante 16 horas una solución de 2,4-dicloro-6-metilquinazolina (300,0 mg, 1,4 mmoles), trietilamina (0,5 ml) y 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanamina (0,2 ml, 1,5 mmoles) en metanol (2,0 ml). Se
10 diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (100 ml), se lava con salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose 431 mg del producto en bruto en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 308.
3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]amino}propano-1,2-diol imagen934
15
Se agita a 160ºC durante 4 horas una solución de la 2-cloro-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-6-metilquinazolina-4-amina (431,2 mg, 1,4 mmoles), la trietilamina (0,8 ml) y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzo-tiazepina (296,1 mg, 1,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml). Después de enfriar a temperatura am20 biente, se disuelve la mezcla reaccionante en metanol (2,0 ml). Se añade a la mezcla anterior el ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml), se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrae con acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (50 ml × 2), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 59,2 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 10%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 429, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (dd, J =
25 7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,66 -7,55 (m, 2 H), 7,50 -7,35 (m, 2 H), 7,35 -7,28 (m, 1 H), 5,21 (ancha s, 2 H), 4,56 (ancha s, 2 H), 4,05 -3,95 (m, 1 H), 3,86 (dd, J = 13,26, 4,42 Hz, 1 H), 3,73 -3,56 (m, 3 H), 3,53 (t, J = 5,05 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H).
Ejemplo 87-2 30 3-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il))-quinazolin-4-ilamino]-propano-1,2-diol
OH imagen935
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 87-1 del esquema 41 empleando la 2,4,6-tricloroquinazolina, 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanamina y el 1,1-dióxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina. EM
5 hallado (ESI+) [(M+H)+] 449, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,95 -7,84 (m, 2 H), 7,62 (t, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,53 -7,41 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 5,21 (ancha s, 2 H), 4,61 (ancha s, 2 H), 4,01 (ancha s, 1 H), 3,85 (ancha s, 1 H), 3,65 (ancha s, 3 H), 3,52 (t, J = 4,67 Hz, 3 H).
Ejemplo 88-1 10 N-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]etano-1,2-diamina imagen936
{2-[(2-cloro-6-metilquinazolin-4-il)amino]etil}carbamato de tert-butilo imagen937
15 Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 2,4-dicloro-6-metilquinazolina (700 mg, 3,29 mmoles), N-(2-aminoetil)carbamato de tert-butilo (2,6 g, 16,4 mmoles) y metanol (35 ml). Se concentra la mezcla resultante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose 1,0 g del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 91%).
20
{2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]aminoetil}carbamato de tert-butilo imagen938
A una solución del {2-[(2-cloro-6-metilquinazolin-4-il)amino]etil}carbamato de tert-butilo (460 mg, 1,366 mmoles) en
25 n-butanol (6 ml) se le añaden la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (248 mg, 1,50 mmoles) y la trietilamina (276 mg, 2,732 mmoles). En un tubo sellado se calienta la mezcla con agitación a 100ºC durante 4 horas y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose 350 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 55%).
N-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]etano-1,2-diamina imagen939
5 A una solución enfriada en un baño de hielo del ácido trifluoracético en diclorometano (2 ml, V/V = 1/4) se le añade el {2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]aminoetil}carbamato de tert-butilo (120 mg, 0,258 mmoles). Se agita la mezcla durante 3 horas dejando que la temperatura de la mezcla suba de modo natural a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en agua (10 ml) y se lava con diclorometano (10 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 10 con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrae
10 con acetato de etilo (20 ml × 2). Se secan los extractos orgánicos con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose 68 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 72%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 366, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,67 -7,64 (t, J = 12,0 Hz, 2 H), 7,49 -7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 -7,30 (m, 2 H), 7,23 -7,19 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 2 H), 7,13 -7,09 (dd, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,38 (s, 2 H), 3,75 3,72 (m, 2 H), 2,98 -2,92 (m, 4 H), 2,39 (s, 3 H).
15
Ejemplo 88-2
(1-amino-ciclopropilmetil)-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]-amina
imagen940NH2
HN
N
N
S O
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 88-1 del esquema 42 empleando la 2,4-dicloro-6metil-quinazolina, [1-(aminometil)ciclopropil]carbamato de tert-butilo y 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 408, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,766 -7,748 (d, J = 7,2 Hz, 1 H),7,632 (s, 1 H), 7,410 -7,328 (m, 5 H), 5,936 (s, 1 H), 5,333 -5,295 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,924 (m, 2 H), 4,400 (s, 1 H), 3,644 (s, 2 H), 3,332 (s, 2 H), 2,398 (s, 3 H), 0,740 -0,678 (m, 4 H).
25
Ejemplo 89
N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]etano-1,2-diamina imagen941
30 {2-[2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]aminoetil}carbamato de tert-butilo imagen942
A una solución del Oxone (120 mg, 0,200 mmoles) en agua (0,7 ml), enfriada por debajo de 0ºC en un baño de hielo, se le añade por goteo una solución de {2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]aminoetil}carbamato de tert-butilo (155 mg, 0,333 mmoles) en metanol (3 ml). Se agita la mezcla por debajo de 0ºC durante 20 minutos. Se recoge el precipitado formado por filtración, se lava con agua y se purifica por cromatografía de columna flash, obteniéndose 124 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 77%).
N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]etano-1,2-diamina imagen943
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 88-1 del esquema 42 empleando el {2-[2-(1-oxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-aminoetil}carbamato de tert-butilo (150 mg, el rendimiento es del 86%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 382, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,74 -7,72 (t, J = 8,0 Hz, 2
15 H), 7,66 -7,62 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,49 -7,44 (m, 2 H), 7,42 -7,40 (m, 1 H), 7,38 -7,33 (m, 1 H), 5,29 -5,25 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,81 -4,70 (m, 1 H), 4,58 -4,51 (m, 1 H), 3,79 -3,70 (m, 2 H), 3,53 -3,34 (m, 4 H), 3,03 -3,00 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H).
Ejemplo 90 20 N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]etano-1,2-diamina imagen944
{2-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]aminoetil}carbamato de tert-butilo imagen945
En un baño de hielo a una solución del {2-[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]aminoetil}carbamato de tert-butilo (190 mg, 0,408 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añade por goteo una solución del ácido 3-cloroperbenzoico (228,6 mg, 1,02 mmoles) en diclorometano (6 ml). Después de agitar la mezcla en un baño de hielo durante 2 horas, se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico. Se lava la fase orgánica separada con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo del 20 al 40 % en éter de petróleo), obteniéndose 170 mg del producto.
N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]etano-1,2-diamina imagen946
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 88-1 del esquema 42 empleando {2-[2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-aminoetil}carbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 398, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,98 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H),
15 7,61 (dd, J = 6,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,58 (ancha s, 2 H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,54 -3,48 (m, 2 H), 2,97 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H).
Ejemplo 91
N-[3-(aminometil)oxetan-3-il]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina
20
2,2,2-trifluor-N-[(3-{[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]amino}oxetan-3
il)metil]acetamida
imagen947O
H
N
HN
CF3
N O
N N
S O
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente blanco de modo similar al ejemplo 62-1 del esquema 23 empleando la 2-cloro-6-metilquinazolin-4(3H)-ona, el 1-óxido de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y la N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2,2,2-trifluoracetamida (el rendimiento es del 80%).
30 N-[3-(aminometil)oxetan-3-il]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina imagen948 imagen949
A una solución agitada de la 2,2,2-trifluor-N-[(3-{[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinazolin4-il]amino}oxetan-3-il)metil]acetamida (70 mg, 0,135 mmoles) en etanol (5 ml) se le añade una solución acuosa de 5 hidróxido sódico (5 N, 1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se diluye la mezcla resultante con agua (15 ml) y se extrae con diclorometano (15 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 7 mg del producto deseado en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 424, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (s, 1 H), 7,83 -7,78 (m, 2 H), 7,71 -7,68 (m, 1 H), 7,61 -7,54 (m, 3 H), 5,45 (d, 1 H), 5,15
10 (ancha s, 1 H), 4,81 -4,74 (m, 5 H), 4,51 (ancha s, 3 H), 3,54 (ancha s, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
Ejemplo 92-1
N-(trans-4-fluorpirrolidin-3-il)-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina imagen950
15
trans-3-fluor-4-{[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]amino}pirrolidina-1
carboxilato de bencilo
imagen951OF
O HN
N
N
O
20 Se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos una suspensión de la 6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4(3H)-ona (600 mg, 1,77 mmoles, obtenida de modo similar a la del ejemplo 91), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (1,02 g, 2,3 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (400 mg, 2,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml). Después se le añade por goteo una solución del trans-3-amino-4-fluor-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (500 mg, 2,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml).
25 Después de calentar a 60ºC durante una noche, se diluye la mezcla con agua (50 ml) y se extrae con diclorometano (50 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10 % al 25 % en diclorometano), obteniéndose 415 mg del producto deseado en forma de sólido amarillo (el rendimiento es del 41,8%).
30
N-(trans-4-fluorpirrolidin-3-il)-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina
HN imagen952 imagen953
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 6 horas una mezcla del trans-3-fluor-4-{[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro35 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]amino}pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (200 mg, 0,35 mmoles) y una solución acuosa de ácido clorhídrico (5 ml, 6 N). Se basifica la mezcla resultante por adición de una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N) hasta pH 10 y se extrae con diclorometano (50 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido amarillo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 426, RMN-H1 (400 MHz,
5 CD3OD) δ ppm 7,76 (m, 3 H), 7,45 (m, 4 H), 5,32 (m, 3 H), 4,61(s, 3 H), 3,70 -3,11 (m, 6 H), 2,41 (s, 3 H).
Ejemplo 92-2
N-(trans-4-fluorpirrolidin-3-il)-6-metil-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina
HN
imagen954N NN
S OO
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 92-1 del esquema 44 empleando 6-metil-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4(3H)-ona (obtenida de modo similar a la 6-metil-2-(1-oxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4(3H)-ona del ejemplo 91) y trans-3-amino-4-fluorpirrolidina-1carboxilato de bencilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 442, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,40 -8,02 (d, J = 7,6 Hz,
15 1 H), 7,83 -7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,52 -7,49 (m, 1 H), 7,37 -7,35 (d, J = 10,8 Hz, 3 H), 7,22 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,30 -5,00 (ancha s, 2 H), 4,90 -4,55 (ancha s, 2 H), 3,70 -3,68 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,48 (s, 2 H), 3,31 -3,25 (ancha s, 2 H) 2,95 (s, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,20-2,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 93-1 20 1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]pirrolidina-3-amina imagen955 imagen956
{1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo imagen957
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al (3S,4S)-3-fluor-4-{[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]amino}pirrolidina-1-carboxilato de bencilo del ejemplo 92 empleando la 6-metil-2-(1oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4(3H)-ona y el (pirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo.
30 1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]pirrolidina-3-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 90 del esquema 44 empleando el {1-[6-metil-2-(1oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 408, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,73 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2 H), 7,41 -7,28 (m, 4 H), 5,16 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,70 (m, 2 H), 4,39 (s, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 3,59 (m, 2 H), 3,37 (ancha s, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 1,24 (ancha s, 1 H). imagen958
Ejemplo 93-2 N-(azetidin-3-il)-6-metil-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il) quinazolina-4-amina imagen959
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 93-1 del esquema 44 empleando la 6-metil-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4(3H)-ona y 3-aminoazetidina-1-carboxilato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 410,1, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,24 (s, 1 H), 7,87 (s, 2 H), 7,79 (s, 1 H),
15 7,62 (ancha s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (ancha s, 1 H), 5,06 – 4,42 (m, 5 H), 3,85 (ancha s, 1 H), 3,59 (m, 5 H), 2,32 (s, 3 H).
Ejemplo 94 (4R)-4-{2-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]etil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-220 amina imagen960
(4R)-4-{(2E)-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-vinil}-2,2-dimetil-1,3oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo imagen961
25
En un vial, que contiene una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4
benzotiazepina (200 mg, 0,536 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6
(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1), el (4R)-4-etenil-2,2-dimetil-1,330 oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (146 mg, 0,643 mmoles), la trietilamina (0,5 ml) y la N,N-dimetilformamida (1
ml), que se ha sometido y se ha rellenado con argón, se introduce el di(tri-tert-butil-fosfina)paladio(0) (13,7 mg,
0,0268 mmoles). Se cierra el vial con tapón y se calienta a 110ºC durante 30 minutos por irradiación de micro
ondas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (30 ml) y se extrae con acetato de etilo (20 ml × 3). Se reúnen
las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el 35 residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 50 % en hexanos), obteniéndose 180
mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 60%).
(3R)-2-amino-4-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il))-6-metil-quinolin-4-il]-butan-1-ol imagen962
Se hidrogena con paladio al 10 % sobre carbón (30 mg) a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 2 horas una solución del (4R)-4-{(2E)-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-vinil}5 2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (180 mg, 0,32 mmoles) en metanol. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se disuelve el residuo en una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (2 N, 10 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se basifica la mezcla reaccionante con una solución acuosa de bicarbonato sódico (2 N) hasta pH 8 y se extrae con acetato de etilo (15 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo
10 por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano), obteniéndose 90 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 66,2%).
(4R)-4-{2-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]etil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2amina imagen963
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 38-1 del esquema 45 empleando (3R)-2-amino-4-[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il))-6-metil-quinolin-4-il]-butan-1-ol y bromuro de cianógeno. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,89 (m, J = 4,7 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,63 (t, J =
20 3,7 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,85 (t, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,53 (ancha s, 2 H), 3,97 – 3,91 (m, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,58 (t, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,66 – 3,41 (m, J = 3,3 Hz, 2 H), 2,90 (dd, J = 4,2, 0,9, Hz, 1 H), 2,77 (dd, J = 5,2, 0,9 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 95 25 ácido 3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolin-4-il]propanoico
imagen964O OH
NN S
O O
(2E)-3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolin-4-il]prop-2-enoato de etilo imagen965
30 En un vial de microondas de 10 ml se calienta con agitación a 100ºC por irradiación de microondas durante 30 minutos una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-etil-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (300 mg, 0,78 mmoles), prop-2-enoato de etilo (170 mg, 1,70 mmoles), trietilamina (1 ml), N,N-dimetilformamida (2 ml) y bis(tri-tert-butilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0,02 mmoles). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (5 ml) y se extrae con acetato de etilo (10 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo del 20 al 40 % en éter de petróleo), obteniéndose 280 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 80%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 451.
3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolin-4-il]propanoato de etilo imagen966
10 En atmósfera de nitrógeno, en un matraz de fondo redondo, de 25 ml, seco, que contiene una solución de (2E)-3-[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etil-quinolin-4-il]prop-2-enoato de etilo (300 mg, 0,67 mmoles) en diclorometano (5 ml) se introducen la 2-nitrofenilsulfonil-hidrazida (2,91 g, 13,4 mmoles) y después una solución de trietilamina (5 ml) en diclorometano (10 ml). En atmósfera de nitrógeno se agita suavemente la suspensión a
15 temperatura ambiente durante 6 horas y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo del 20 al 40 % en éter de petróleo), obteniéndose 151 mg del producto deseado (el rendimiento es del 50%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 453.
ácido 3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolin-4-il]propanoico imagen967
20
A una solución del 3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolin-4-il]propanoato de etilo (100 mg, 0,22 mmoles) en metanol (2 ml) se le añade una solución acuosa de hidróxido de litio (20,6 mg en 2 ml de agua) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se acidifica la mezcla reaccionante hasta un 25 pH de 4 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (5 N) y se extrae con acetato de etilo (10 ml × 3). Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol del 1 al 10 % en diclorometano), obteniéndose 50 mg del producto en forma de sólido blanco. EM (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (ancha s, 2 H), 7,94 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,80 (ancha s, 1 H), 7,72 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,33 Hz, 2 H), 7,37 (ancha s, 1 H), 5,38 (m, 2 H), 4,56
30 (ancha s, 2 H), 3,94 -3,69 (m, 2 H), 3,26 (ancha s, 2 H), 2,81 -2,64 (m, 4 H), 1,22 (t, J = 7,58 Hz, 3 H).
Ejemplo 96
3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propan-1-amina
imagen968NH2
N N OO
35
3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-propionitrilo
imagen969N
N N OO
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al 3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6etilquinolin-4-il]propanoato de etilo del ejemplo 95 del esquema 46 empleando 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-etilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y acrilonitrilo.
3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propanamida
10 Se calienta con agitación a reflujo durante 1,5 horas
imagen970O NH2
N N
O
O
una solución del 3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo
tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-propionitrilo (150 mg, 0,38 mmoles) e hidróxido potásico en polvo (172 mg, 3,07 mmoles) en tert-butanol (8 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla reaccionante con agua (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (15 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol al 5 % en
15 diclorometano), obteniéndose 125 mg del producto en forma de sólido blanco.
3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propan-1-amina
imagen971NH2
NN OO
20 En un baño de hielo a una solución de la 3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4il]-propionamida (30 mg, 0,073 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añade una solución de borano en tetrahidrofurano (1 ml, 2 M). Se agita la mezcla a 65ºC durante 3 horas y se enfría de modo natural a temperatura ambiente. Se trata la mezcla reaccionante con metanol y se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 6,3 mg del producto deseado. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 396, RMN-H1 (400 MHz,
25 CD3OD) δ ppm 7,99 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,64 -7,56 (m, 3 H), 7,45 (dd, J = 6,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,57 (ancha s, 2 H), 3,61 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,07 (t, J =8,0 Hz, 2H), 2,94 (t,J =7,6 Hz, 2 H),2,45(s,3 H), 2,04 -1,96 (m, 2 H).
Ejemplo 97 30 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]oxi}etanamina imagen972
N-(2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]oxi}etil)acetamida imagen973
5
En un vial de microondas de 10 ml sellado se calienta con agitación a 130ºC por irradiación de microondas durante 1 hora una mezcla de N-(2-hidroxietil)-acetamida (247 mg, 2,4 mmoles), el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (1000 mg, 2,4 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina del ejemplo 17-1), diclo
10 ruro de 1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno-paladio(II) (190,4 mg, 0,24 mmoles), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (129,3 mg, 0,24 mmoles) y tert-butóxido sódico (460,8 mg, 4,8 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 20 mg del producto deseado (el rendimiento es del 1,9%).
15 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]oxi}etanamina imagen974
Se calienta con agitación a 80ºC durante 3 horas una mezcla de N-(2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]oxi}etil)acetamida (15 mg, 0,03 mmoles) y una solución acuosa de ácido clorhídrico (10
20 ml, del 37% p/p). Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa y SPE, obteniéndose 9,3 mg del producto deseado (el rendimiento es del 68,5%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 398, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,11 (s, 1 H), 8,10 -8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,93 -7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,82 -7,76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,73 -7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,65 -7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,60 -7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 4,70 -4,65 (m, 2 H), 4,65 -4,45 (m, 2 H), 3,80 -3,72 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,62 -3,58 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H).
25
Ejemplo 98-1
1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(pirrolidin-3-iloxi)-quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina imagen975
O imagen976
30 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]oxi}pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo imagen977
O imagen978
O
En un vial de microondas de 10 ml sellado se calienta con agitación a 130ºC por irradiación de microondas durante 1 hora una mezcla del 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (134,7 mg, 0,72 mmoles), el 1,1-dióxido de la 45 (4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina (300 mg, 0,72 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1), el dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (57,12 mg, 0,07 mmoles), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (38,78 mg, 0,07 mmoles), tert-butóxido sódico (138,24 mg, 1,44 mmoles) y 1,4-dioxano (5 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 20 mg del producto
10 deseado (el rendimiento es del 5,3%).
1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(pirrolidin-3-iloxi)-quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina imagen979
O imagen980
O
15 Se agita a temperatura ambiente durante 8 horas una mezcla del 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]oxi}pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (50 mg, 0,096 mmoles) y una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (30 ml, 4 M). Se concentra la mezcla resultante con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa y SPE, obteniéndose 18,4 mg del producto deseado (el rendimiento es del 45,3%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 424, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,11 -8,08 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,95 -7,88 (m, 2 H), 7,78
20 7,70 (m, 2 H), 7,68 -7,56 (m, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 5,75 -5,70 (m, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 4,70 -4,50 (m, 2 H), 3,80 -3,70 (m, 4 H), 3,65 -3,48 (m, 2 H), 2,60 -2,50 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,46 -2,35 (m, 1 H).
Ejemplo 98-2 1,1-dióxido de la 8-[6-metil-4-(piperidin-4-iloxi)-quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina imagen981
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 98-1 del esquema 47 empleando el 1,1-dióxido de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) y 4-hidroxi
30 piperidina-1-carboxilato de tert-butilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 438, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,10 -8,05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,90 -7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 -7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,75 -7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,68 -7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,60 -7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,32 -5,26 (m, 1 H),4,65 -4,40 (m, 2 H), 3,82 -3,72 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,52 -3,40 (m, 2 H), 3,40 -3,30 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 3,36 3,28 (m, 2 H), 3,20 -3,10 (m, 2 H).
35
Ejemplo 99 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dimetilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina imagen982
O
(2-cloro-6-metilquinolin-4-il)propanodioato de dietilo imagen983
A una solución de la 2,4-dicloro-6-metilquinolina (2,11 g, 10 mmoles) y 1,3-propanodioato de dietilo (2,64 g, 20 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se le añade el carbonato potásico anhidro (2,8 g, 20 mmoles). Se agita la
10 mezcla a 70ºC durante 3 horas, se vierte sobre agua-hielo (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (100 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (150 ml × 2) y se secan con sulfato sódico. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo del 20 al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose 1,34 g del producto deseado (el rendimiento es del 40%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 336.
15 ácido (2-cloro-6-metilquinolin-4-il)acético imagen984
A una solución del (2-cloro-6-metilquinolin-4-il)-propanodioato de dietilo (100 mg, 0,30 mmoles) en metanol (2 ml) se le añade una solución acuosa de hidróxido sódico (2 N, 2 ml) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente
20 durante una noche. Se acidifica la mezcla reaccionante hasta un pH de 4 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (5 N) y se extrae con acetato de etilo (10 ml × 3). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco. EM (ESI+) [(M+H)+] 236.
4-(4,6-dimetilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina imagen985
25
En un vial de microondas de 0,5 ml sellado se calienta con agitación a 160ºC durante 2 horas una solución del ácido (2-cloro-6-metilquinolin-4-il)acético (118 mg, 0,5 mmoles) y 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (247 mg, 1,5 mmoles) en n-butanol (0,2 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla reaccionante con diclo
30 rometano (50 ml), se lava con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo del 20 al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose 100 mg del producto deseado (el rendimiento es del 62%). EM (ESI+) [(M+H)+] 321.
35 1,1-dióxido de la 4-(4,6-dimetilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina A una solución de la 4-(4,6-dimetilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (100 mg, 0,31 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añade el ácido 3-cloroperbenzoico (167 mg, pureza: 70%, 0,78 mmoles) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se lava la mezcla resultante con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (10 imagen986
5 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el producto deseado. EM (ESI+) [(M+H)+] 353, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,99 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 7,20 Hz, 1 H), 7,60 -7,42 (m, 3 H), 7,35 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 5,12 (ancha s, 2 H), 4,43 (ancha s, 2 H), 3,65 (ancha s, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H).
10 Ejemplo 100 [2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il](piperidin-4-il)metanona imagen987NH
O
N N
O O 4-{[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il](hidroxi)metil}piperidina-1-carboxilato de tert-butilo imagen988
15
A una solución de la 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (385 mg, 1,0 mmoles, obtenida de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) en tetrahidrofurano (10 ml), que se enfría a -78ºC, se le añade lentamente el butil-litio 20 (0,8 ml, 1,3 mmoles) y se agita la mezcla durante 5 minutos, después se le añade lentamente una solución del 4formil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (153 mg, 1,3 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de seguir agitando a -78ºC durante 2 horas, se diluye la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y se extrae con diclorometano (20 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice
25 (eluyendo con acetato de etilo del 20 al 40 % en éter de petróleo), obteniéndose 360 mg del producto deseado (el rendimiento es del 70%). EM (ESI+) [(M+H)+] 520.
4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il](hidroxi)metil}piperidina-1-carboxilato de tert-butilo imagen989
30
A una solución del 4-{[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il](hidroxi)metil}piperidina-1carboxilato de tert-butilo (519 mg, 1,0 mmoles) en dicloro-metano (10 ml) se le añade el ácido 3-cloroperbenzoico (537 mg, pureza: 70 %, 2,2 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se añade a la
35 mezcla anterior una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (3 ml). Se lava la fase orgánica separada con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo del 20 al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose 300 mg del producto deseado. EM (ESI+) [(M+H)+] 552.
40 4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]carbonil}piperidina-1-carboxilato de tertbutilo imagen990
A una solución del 4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il](hidroxi)metil}piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0,36 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añade el reactivo de
5 Dess-Martin (226 mg, 0,54 mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente hasta que finaliza la reacción, cuyo seguimiento se hace por CL/EM, y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo del 20 al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose 150 mg del producto deseado. EM (ESI+) [(M+H)+] 550.
10 [2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il](piperidin-4-il)metanona imagen991
A una solución del 4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]carbonil}-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0,18 mmoles) en diclorometano (1 ml) se le añade el ácido trifluoracético (1 ml). 15 Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente hasta que finaliza la reacción, cuyo seguimiento se hace por CL/EM, y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyendo con metanol del 1 al 10 % en diclorometano), obteniéndose 60 mg del producto deseado. EM (ESI+) [(M+H)+] 450, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,01 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,68 7,56 (m, 2 H), 7,51 -7,38 (m, 3 H), 7,34 (s, 1 H), 5,26 (ancha s, 2 H), 4,5 (ancha s, 2 H), 3,70 -3,58 (m, 2 H), 3,37 (s,
20 2 H), 3,35 -3,32 (m, 1 H), 3,14 -3,03 (m, 2 H), 2,71 (td, J = 12,25, 2,78 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 1,79 (m, 2 H), 1,69 1,51 (m, 2 H).
Ejemplo 101 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(1H-pirazol-3-il)-quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen992N N
N
O
O
25
A una solución del 1,1-dióxido de la 8-(4-bromo-6-metil-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (115 mg,
0,28 mmoles, obtenido de modo similar al 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-(trifluormetoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5
tetrahidro-1,4-benzotiazepina del ejemplo 17-1) en dimetoxietano (8 ml) se le añade (trifenilfosfina)paladio (20 mg). 30 Se agita la mezcla durante 10 minutos, se le añade el ácido 1H-pirazol-3-bórico (107 mg, 0,84 mmoles) y después
una solución acuosa de carbonato sódico (1 M, 0,5 ml). Se sella el vial de microondas de 10 ml, que contiene la
mezcla y se calienta con agitación a 80ºC durante 1 hora por irradiación de microondas. Se purifica la mezcla reac
cionante por HPLC preparativa, obteniéndose 36,5 mg del producto deseado (el rendimiento es del 10,8%). EM
(ESI+) [(M+H)+] 405, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,41 (s, 1 H), 8,09 -8,02 (m, 2 H), 7,95 (s, 2 H), 7,69 -7,53 35 (m, 4 H), 6,99 (s, 1 H), 5,48 (s, 2 H), 4,67 (s, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 3,34 (s, 1 H), 2,44 (s, 3 H).
Ejemplo 102
1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(fenilsulfonil)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen993
OSO
imagen994
1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(fenilsulfanil)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen995
O
5
Se agita a temperatura ambiente durante 3 días una mezcla del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (1,8 g, 5,0 mmoles, obtenida de modo similar a la del ejemplo 17-1), bencenotiol (0,66 g, 6,0 mmoles), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,74 g, 6 mmoles) y etanol seco (40 ml). Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyen
10 do con un gradiente de acetato de etilo del 10 al 20 % en hexanos), obteniéndose 1,0 g del producto deseado (el rendimiento es del 45%).
1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(fenilsulfonil)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen996
OSO
imagen997
O
15 Se agita a 0ºC durante 2 horas una solución del 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(fenilsulfanil)quinolin-2-il]-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepina (223 mg, 0,5 mmoles) y el ácido 3-cloroperbenzoico (340 mg, 2 mmoles) en diclorometano seco (30 ml). Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (15 ml) y se sigue agitando la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se lava la fase orgánica separa
20 da con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (15 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 168 mg del producto deseado (el rendimiento es del 70%). EM (ESI+) [(M+H)+] 479, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,11 -8,08 (dd, J = 1,2, 8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,91 -7,89 (t, J = 3,6 Hz, 3 H), 7,75 -7,38 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,65 -7,58 (m, 3 H), 7,53 -7,45 (m, 3 H), 7,41 -7,39 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 5,15
25 4,20 (ancha s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 103
N-(2-aminoetil)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-sulfonamida
imagen998
2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-tiol
imagen999
En atmósfera de argón a una solución del 1,1-dióxido de la 4-(4-cloro-6-metil-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina (1,5 g, 4 mmoles, obtenida de modo similar al del ejemplo 17-1) en N,N-dimetilformamida seca (100 5 ml) se le añade metanotiolato sódico (1,4 g, 20 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 130ºC durante 16 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a 50ºC y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en agua enfriada (150 ml) y en atmósfera de argón se acidifica cuidadosamente con ácido clorhídrico del 20% a pH 4 ~ 5. Se extrae la solución resultante con diclorometano enfriado (150 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera enfriada (100 ml × 2) y se concentran con vacío a temperatura ambiente, obteniéndose el producto en bruto, que se emplea
10 para el paso siguiente sin más purificación.
cloruro de 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-sulfonilo
imagen1000
Se hace burbujear a -10ºC cloro gaseoso a través de una solución bien agitada del 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4
15 benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-tiol (el producto en bruto del paso anterior) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) con una velocidad tal que la temperatura se mantenga entre -5ºC y -10ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se interrumpe el burbujeo de cloro y se vierte la mezcla sobre hielo (10 g) y en pequeñas porciones se añade el bicarbonato sódico (8 g). Se extrae la mezcla resultante con diclorometano enfriado (100 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua enfriada (100 ml), se secan con sulfato sódico y se filtran. Se emplea el
20 líquido filtrado para el paso siguiente sin más purificación.
N-(2-aminoetil)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-sulfonamida
imagen1001
25 A una solución enfriada de la etano-1,2-diamina (320 mg, 5,4 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añaden a 0ºC la trietilamina (3 gotas) y después el cloruro de 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-sulfonilo (el líquido filtrado del paso anterior). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 56,38 mg del producto deseado (el rendimiento de los tres pasos es del 3,1%). EM (ESI+) [(M+H)+] 461, RMN-H1 (400 MHz,
30 CD3OD) δ ppm 8,11 (s, 1 H), 7,99 -7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,85 -7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,67 -7,63 (m, 3 H), 7,49 -7,45 (m, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 4,76 -4,03 (m, 2 H), 3,63 -3,59 (t, 2 H), 3,03 -3,00 (m, 4 H), 2,46 (s, 3 H).
Ejemplo 104 4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-635 carboxilato de metilo
imagen1002
4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxilato de metilo
imagen1003
5 A una solución agitada del 4-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxilato de metilo (1,5 g, 3,9 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le añade a 0ºC el ácido 3-cloroperbenzoico (1,68 g, 9,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 20 minutos y se trata con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (10 ml). Se lava la fase orgánica separada con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
10 flash (eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano), obteniéndose 1,38 g del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 85%).
4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6
carboxilato de metilo
imagen1004
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6-1 del esquema 52 empleando el 4-cloro-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxilato de metilo y oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 497, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,57 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,85 (m, 2 H), 7,71 (t,
20 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,46 -7,38 (m, 2 H), 6,18 (s, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4,32 (m, 6 H), 3,80 (s, 3 H), 3,55 (m, 4 H), 2,95 (s, 2 H).
Ejemplo 105 ácido 4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-625 carboxílico
imagen1005
A una solución agitada del 4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)quinolina-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0,2 mmoles) en tetrahidrofurano y agua (4 ml, V/V = 3/1) se le 30 añade hidróxido sódico (40 mg, 1,0 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se concentra la mezcla resultante con vacío para eliminar el disolvente orgánico. Se acidifica la solución acuosa residual con una solución acuosa de ácido cítrico (5 ml, 20%) y se extrae con diclorometano (15 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose un sólido pegajoso, que se purifica por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano), obteniéndose
35 20 mg del producto deseado en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 483, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,78 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,90 (m, 2 H), 7,61 (t, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 5,76 (s, 2 H), 4,40 (m, 6 H), 3,78 (s, 2 H), 3,62 (s, 2 H), 3,17 (m, 2 H).
Ejemplo 106 40 [4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]metanol
OH imagen1006HN NH2 O N O O [4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]metanol OH Cl
imagen1007
O
5
En atmósfera de nitrógeno a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (46 mg, 1,21 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añade a 0ºC una solución de 4-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6carboxilato de metilo (400 mg, 0,96 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante 2 horas, se enfría a 0ºC y se trata con agua (0,2 ml) para interrumpir la
10 reacción. Se agita la mezcla resultante durante 30 minutos, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 321 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 86%).
[4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]
metanol
OH imagen1008HN NH2
O
N
O
O
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6-1 del esquema 52 empleando [4-cloro-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]metanol y oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 469, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,93 (d, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,59 (m, 1 H),
20 7,42 (m, 1 H), 7,34 (s, 2 H), 7,25 (t, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,10 (t, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,47 (d, 2 H), 4,34 (m, 6 H), 3,58 (d, 2 H), 3,52 (d, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 1,79 (m, 2 H).
Ejemplo 107 N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-trideuteriometil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4
25 amina
imagen1009HN NH2D
NO
D
D N
O
4-(benciloxi)-6-bromo-2-cloroquinazolina
imagen1010
A una solución enfriada de la 6-bromo-2,4-dicloro-quinazolina (1,39 g, 5 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución de alcohol bencílico (0,52 ml, 5 mmoles) y hidruro sódico (210 mg, 5,25 mmoles,
10
15
20
25
30
35
al 60 % en aceite mineral) en tetrahidrofurano (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua fría (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (50 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose 1,73 g del producto deseado en forma de sólido amarillo (el rendimiento es del 99%).
4-[4-(benciloxi)-6-bromoquinazolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen1011O
Br N
NN
S
Se calienta a 80ºC durante 10 minutos una mezcla de 4-(benciloxi)-6-bromo-2-cloroquinazolina (700 mg, 2,0 mmoles) y 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (990 mg, 6,0 mmoles). Se enfría la mezcla reaccionante resultante a temperatura ambiente y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyendo con diclorometano), obteniéndose 600 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 62,7%).
4-[4-(benciloxi)-6-trideuteriometilquinazolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen1012O D
D ND NN S
En atmósfera de nitrógeno a una solución enfriada de la 4-[4-(benciloxi)-6-bromoquinazolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepina (239 mg, 0,50 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se le añade por goteo a -78ºC durante 5 minutos el n-butil-litio (0,5 ml, 0,80 mmoles) en tetrahidrofurano, después se le añade por goteo a -78ºC durante 5 minutos el trifluormetanosulfonato de metilo-d3 (134 mg, 0,80 mmoles). Después de agitar a -78ºC durante 1 hora, se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora más. Se trata la mezcla reaccionante con agua deuterada (5 ml). Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (20 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto deseado.
1-óxido de la 4-[4-(benciloxi)-6-trideuteriometil-quinazolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina
imagen1013ODD ND NN
S O A una solución de la 4-[4-(benciloxi)-6-trideuterio-metilquinazolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (417 mg, 1,0 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añade el ácido 3-cloroperoxibenzoico (233 mg, 1,0 mmoles, 75%). Después de agitar durante 1 hora, se lava la mezcla con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (3 ml), una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (5 ml) y salmuera (5 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 10 % en diclorometano), obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco.
N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-trideuteriometil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4amina
imagen1014HN NH2D
D NO D NN
S O Se calienta a 170ºC durante 20 minutos una mezcla del 1-óxido de la 4-[4-(benciloxi)-6-trideuteriometilquinazolin-2il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (700 mg, 1,62 mmoles) y oxetano-3,3-diildimetanamina (752 mg, 6,5 mmoles), se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 60 mg del produc
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25
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40
to deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 8,4%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 441, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,78 -7,73 (m, 2 H), 7,69 -7,67 (m, 1 H), 7,62 -7,45 (m, 2 H), 7,44 -7,40 (m, 1 H), 7,38 -7,34 (m, 1 H), 5,27 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,77 (ancha s, 1 H), 4,68 -4,64 (m, 2 H), 4,52 -4,47 (m, 2 H), 4,11 -4,01 (m, 2 H), 3,49 -3,35 (m, 2 H), 3,50 -3,40 (m, 1 H), 3,40 -3,34 (m, 1H), 3,04 (s, 2 H).
Ejemplo 108-1 ácido 4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6carboxílico imagen1015OH HN NH2
NOO
N
O
4-(benciloxi)-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxilato de metilo
imagen1016OO
O
N
NN
S
En atmósfera de nitrógeno a una solución de la 4-(4-benciloxi-6-bromoquinazolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina (239 mg, 0,5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se le añade por goteo a -78ºC durante 5 minutos el n-butil-litio (0,5 ml, 0,8 mmoles) en tetrahidrofurano y después se le añade hielo seco (2,5 mmoles) a 78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 1 hora, se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora más. Se trata la mezcla reaccionante con una solución saturada de cloruro amónico (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (25 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose el producto en bruto del ácido. A una solución del anterior ácido en bruto en metanol (15 ml) se le añade a 0ºC el cloruro de sulfinilo (2 ml) y se calienta la mezcla a 70ºC durante 1 hora. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava la solución con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 10 % en diclorometano), obteniéndose el éster de metilo deseado.
4-(benciloxi)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxilato de metilo y 4-(benciloxi)-2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinazolina-6-carboxilato de metilo
imagen1017OO imagen1018O O O
N O
N NN NN S OO
O
A una solución del 4-(benciloxi)-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxilato de metilo (800 mg, 1,75 mmoles) en diclorometano se le añade lentamente el ácido m-cloroperoxibenzoico (602 mg, 2,625 mmoles, pureza: 75 %) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se lava la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico, una solución acuosa de hidróxido sódico al 10 % y salmuera. Se seca la fase orgánica resultante con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 10 % en diclorometano), obteniéndose 350 mg del 4-(benciloxi)-2-(1oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxilato de metilo y 400 mg del 4-(benciloxi)-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxilato de metilo.
ácido 4-(benciloxi)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxílico A la solución del 4-(benciloxi)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxilato de metilo (350 mg, 0,74 mmoles) en la mezcla de tetrahidrofurano y agua (10 ml, V/V = 4:1) se le añade el hidróxido de litio
imagen1019
5 (178 mg, 7,4 mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche, se acidifica con ácido clorhídrico (2 N) y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 10 % en diclorometano), obteniéndose el ácido 4-(benciloxi)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6carboxílico; EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 460.
10 ácido 4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6carboxílico
imagen1020
15 Se calienta a 170ºC durante 30 minutos una mezcla del ácido 4-(benciloxi)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)quinazolina-6-carboxílico (170 mg, 0,37 mmoles) y oxetano-3,3-diildimetanamina (128 mg, 1,11 mmoles). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el ácido 4({[3-(amino-metil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxílico, EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 468, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,91 -8,61 (m, 2 H), 8,09 -8,00 (m, 1 H), 7,77
20 -7,74 (m, 1 H), 7,68 -7,65 (m, 1 H), 7,51 -7,42 (m, 2 H), 7,27 -7,13 (m, 1 H), 5,26 -5,17 (m. 2 H), 4,89 -4,68 (m, 4 H), 452 -4,45 (m, 2 H), 4,40 -4,31 (m, 2 H), 4,10 -3,84 (m, 2 H), 3,20 -3,01 (m, 2 H).
Ejemplo 108-2 ácido 4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinazolina-6
25 carboxílico
imagen1021OH HN NH2
NO
O
N N
O O Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 108-1 del esquema 54 empleando el ácido 4(benciloxi)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxílico y oxetano-3,3-diildimetana
30 mina, EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 484, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,95 (ancha s, 1 H), 8,68 (m, 1H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,77 -7,73 (m, 2 H), 7,68 -7,63 (m, 1 H), 7,48 -7,43 (m, 1 H), 7,24 -7,19 (m, 1 H), 5,11 (ancha s, 2 H), 4,59-4,30 (ancha s, 6 H), 4,20 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,58 (ancha s, 2 H), 3,12 (m, 2 H).
Ejemplo 109-1 y ejemplo 109-2
35 [4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]metanol y [4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6il]metanol
OH imagen1022HN NH2 OH imagen1023HN NH2
NO NO
N N
N N
S
O
O
O
4-(benciloxi)-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carbaldehído
imagen1024
5 A una solución enfriada de la 4-(4-benciloxi-6-bromo-quinazolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina (500 mg, 1,048 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se le añade a -78ºC la N,N-dimetilformamida anhidra (150 µl, 1,94 mmoles). Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos, se calienta la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con agua (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (20 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (40 ml) y salmuera (40 ml), se secan con sulfato sódico anhidro y se con
10 centran con vacío, obteniéndose 410 mg del producto en bruto en forma de sólido amarillo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 428.
[4-(benciloxi)-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]metanol
OH imagen1025O
N
N N
S
15 A una solución del 4-(benciloxi)-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carbaldehído (3,0 g, 7,0 mmoles) en metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se le añade a 0ºC el borhidruro sódico (270 mg, 7,13 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 15 minutos, se calienta la mezcla resultante a temperatura ambiente, se diluye con agua (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (20 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solu
20 ción acuosa saturada de cloruro amónico (40 ml) y salmuera (40 ml), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose 2,85 g del producto deseado en forma de sólido amarillo (el rendimiento es del 95%), EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 430.
[4-(benciloxi)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]metanol y [4-(benciloxi)-2-(1,1-di-oxido25 2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]-metanol
OH imagen1026O OH imagen1027O
NN
N N
N N
O O
S O
A una solución del [4-(benciloxi)-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]metanol (1,0 g, 2,33 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le añade a 0ºC el ácido 3-cloroperoxibenzoico (536 mg, 2,33 mmoles, pureza: 75
30 %). Después de agitar a 0ºC durante 15 minutos, se calienta la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con diclorometano (20 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (40 ml) y salmuera (40 ml), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose 0,90 g de la mezcla de [4-(benciloxi)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6il]metanol y [4-(benciloxi)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinazolin-6-il]metanol en forma de
35 sólido amarillo.
[4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]metanol y [4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6il]metanol
OH imagen1028HN NH2 OH imagen1029HN NH2
NO NO
N N
N N
S
O
O
O
40
Se calienta a 160ºC durante 30 minutos una mezcla del [4-(benciloxi)-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)quinazolin-6-il]metanol y el [4-(benciloxi)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6il]metanol (700 mg, aprox. 1,57 mmoles) y oxetano-3,3-diildimetanamina (700 mg, 6,03 mmoles). Después de enfriar 5 la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con agua (10 ml) y se extrae con diclorometano (20 ml × 3). Se lavan las fases orgánicas con salmuera (40 ml), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el [4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]metanol, EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 454, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,139 (s, 1 H), 7,918 (s, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,48 (m, 3 H), 7,316 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,21 (m,
10 2 H), 4,75 (m, 2 H), 4,51 (m, 4 H), 4,369 (s, 3 H), 3,93 (ancha s, 1 H), 3,15 (ancha s, 2 H), 2,989 (s, 2 H) y el [4-({[3(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]-metanol, EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 470, RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,197 (s, 1 H), 7,789 (m, 3 H), 7,62 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,316 (s, 1 H), 5,12 (m, 3 H), 4,48 (m, 8 H), 3,917 (s, 2 H), 3,569 (ancha s, 2 H), 2,951 (anchas, 2 H).
15
Ejemplo 110-1 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen1030
20 2-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
Cl
imagen1031
Se calienta a 160ºC durante 5 horas por irradiación de microondas una solución de la 2,4-dicloro-6-metilquinolina (500 mg, 2,358 mmoles) y 5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (432 mg, 2,358 mmoles) en n-butanol (10
25 ml). Se vierte la mezcla reaccionante resultante sobre agua (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (20 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo), obteniéndose 550 mg del producto deseado en forma de sólido (el rendimiento es del 65 %).
30 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen1032
Se calienta a 120ºC durante 1,5 horas por irradiación de microondas una solución de la 2-(4-cloro-6-metilquinolin-2il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (250 mg, 0,697 mmoles), 3-(aminometil)oxetano-3-amina (119 mg, 35 0,697 mmoles, pureza: 60 %), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (39 mg, 0,0697 mmoles), dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio(II) (51 mg, 0,0697 mmoles), tert-butóxido sódico (134 mg, 1,394 mmoles) en 1,4dioxano (10 ml). Se vierte la mezcla reaccionante resultante sobre agua (10 ml) y se extrae con diclorometano (20 ml × 3), se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol del 0 al 10 % en diclorometano) y HPLC preparativa, obte40 niéndose 14 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 4,4%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,67 -7,65 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,61 -7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 -7,39
(m, 2 H), 7,33 -7,29 (m, 2 H), 6,15 (s, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 4,63 -4,61 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,58 -4,56 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,32 -4,29 (t, J = 5,5, 5,6 Hz, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 2,55 -2,45 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo 110-2 N-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina
imagen1033
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y 2-(2-aminoetoxi)etano-1-amina. EM hallado (ESI+)
10 [(M+H)+] 427, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,60 -7,50 (d, J = 7,2 Hz 1 H), 7,50 -7,40 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,40 -7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,30 -7,15 (m, 5 H), 5,85 (s, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 3,75 -3,65 (m, 2 H), 3,55 -3,45 (m, 2 H), 3,40 -3,30 (m, 2 H), 2,90 -2,80 (t, 2 H), 2,50 -2,40 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H).
Ejemplo 110-3 15 N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-metiletano-1,2-diamina
H
imagen1034
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y (2-aminoetil)(metil)amina. EM hallado (ESI+)
20 [(M+H)+] 397, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,60 -7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,45 -7,30 (m, 2 H), 7,30 -7,10 (m, 5 H), 5,85 (s, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 3,35 -3,20 (m, 2 H), 2,97 -2,85 (m, 2 H), 2,50 -2,40 (m, 5 H), 2,35 (s, 3 H).
Ejemplo 110-4 25 1-amino-3-{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-2-ol
imagen1035
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y 1,3-diaminopropan-2-ol. EM hallado (ESI+)
30 [(M+H)+] 413, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,60 -7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45 -7,35 (m, 2 H), 7,30 -7,10 (m, 5 H), 5,85 (s, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 3,85 -3,75 (m, 1 H), 3,35 -3,20 (m, 1 H), 3,20 -3,10 (m, 1 H), 3,00 -2,90 (m, 1 H), 2,75 -2,65 (m, 1 H), 2,45 -2,35 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H).
Ejemplo 110-5 35 3-{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y 3-aminopropano-1,2-diol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 414, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,60 -7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,50 -7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,35 -7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,25 -7,10 (m, 2 H) 5,85 (s, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 3,95 -3,85 (m, 1 H), 3,70 -3,50 (m, 2 H), 3,20 -3,10 (m, 2 H), 2,50 -2,40 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H).
imagen1036
Ejemplo 110-6 3-{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-1-ol
imagen1037
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y 3-aminopropan-1-ol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 398, RMN-H1 (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7,60 -7,40 (m, 3 H), 7,35 -7,25 (m, 4 H), 5,85 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 3,90 -3,80 (m, 2 H), 3,45 -3,30 (m, 2 H), 2,55 -2,45 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H).
15 Ejemplo 110-7 2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-N-[2-(piperazin-1-il)etil]quinolina-4-amina
imagen1038
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y 2-(piperazin-1-il)etano-1-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 452, RMN-H1 (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7,52 -7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,41 -7,40 (m, 2 H), 7,25 -7,10 (m, 4 H), 5,80 (s, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,26 (s, 2 H), 3,21 -3,17 (m, 2 H), 2,86 -2,84 (m, 4 H), 2,70 -2,67 (m, 2 H), 2,44 -2,42 (m, 6 H), 2,35 (s, 3 H).
25
Ejemplo 110-8
N~1~-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina
imagen1039NH2HN
N N
F
F
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y propano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 397, RMN-H1 (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7,54 -7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,47 -7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 -7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,25 -7,16 (m, 4 H) 5,85 (s, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,29 -4,24 (m, 2 H), 3,22 -3,17 (m, 2 H), 2,91 -2,89 (m, 1 H), 2,46 -2,33 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,20 -1,18 (m, 3 H).
35
Ejemplo 110-9
cis-N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano-1,4-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y cis-ciclohexano-1,4-diamina. EM hallado (ESI+)
imagen1040
5 [(M+H)+] 437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,60 -7,50 (d,J = 7,6 Hz, 1 H),7,50 -7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 -7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,30 -7,15 (m, 5 H), 5,95 (s, 1 H), 4,80 -4,70 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,05 (s, 1 H), 3,10 (s, 1 H), 2,70 -2,60 (m, 1 H), 2,50 -2,40 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,05 (s, 2 H), 1,80 (s, 2 H), 1,50 -1,30 (m, 4 H).
10 Ejemplo 110-10 2-(9,9-difluor-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-6-il)-6-metil-N-(pirrolidin-3-il)quinolina-4-amina
H
imagen1041
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6
15 metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y pirrolidina-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 409, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,60 -7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,50 -7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,40 -7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,30 -7,20 (m, 4 H), 5,85 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 4,05 (s, 1 H), 3,65 (s, 1 H), 3,30 3,20 (m, 1 H), 3,20 -2,90 (m, 3 H), 2,50 -2,40 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,20 -2,10 (m, 2 H). Ejemplo 110-11
20 2,2’-{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]imino}dietanol
imagen1042
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y 2,2’-iminodietanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 428,
25 RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,90 -7,70 (m, 2 H), 7,70 -7,60 (m, 2 H), 7,50 -7,30 (m, 3 H), 6,40 (s, 1 H), 5,85 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,15 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,58 (s, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 2,60 -2,50 (m, 3 H), 2,35 (s, 3 H).
Ejemplo 110-12
N~1~-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina
imagen1043NH2HN
N
F
F
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y 2-metilpropano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,06 (s, 1 H), 7,79 -7,69 (m, 3 H), 7,61 -7,58 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,53 -7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 -7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,24 -4,21 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 2,73 -2,64 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 1,42 (s, 6 H).
Ejemplo 110-13 5,5-difluor-2-[6-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina
imagen1044
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y 1-metilpiperazina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 423, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,93 -7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,77 -7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71 -7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,62 -7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,56 -7,52 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,49 -7,45 (t, J = 8 Hz, 1 H),
15 6,58 (s, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,32 -4,29 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,97 -3,89 (m, 2 H), 3,77 -3,68 (m, 2 H), 3,61 -3,51 (m, 2 H), 3,50 -3,39 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 2,79 -2,67 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H).
Ejemplo 110-14
1-[2-(9,9-difluor-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-6-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-etilurea
imagen1045
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y etilurea. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12,30 (s, 1 H), 9,62 -9,55 (m, 1 H), 8,40 -8,20 (m, 1 H), 7,82 -7,70 (m, 2 H), 7,60 -7,38
25 (m, 4 H), 7,12 (s, 1 H), 5,00 -4,80 (m, 2 H), 4,50 -4,10 (m, 2 H), 3,42 -3,30 (m, 2 H), 2,70 -2,50 (m, 2 H), 1,92 (s, 3 H), 1,31 -1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Ejemplo 110-15
N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 439, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,08 (s, 1 H), 7,80 (m, 3 H), 7,67 (d, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,54 (t, 1 H),
35 6,18 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,68 -4,62 (m, 4 H), 4,32 (t, 2 H), 3,94 (s, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H).
Ejemplo 111-1
5,5-difluor-2-[6-metil-4-(piperazin-1-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina
imagen1046
H
imagen1047
Se calienta a 150ºC durante 2 horas por irradiación de microondas una mezcla de la 2-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (100 mg, 0,279 mmoles) y piperazina (300 mg, 3,488 mmoles). Se
5 purifica la mezcla reaccionante resultante por HPLC preparativa y después por SPE. Se concentra el líquido eluido con vacío y se seca el residuo por liofilización, obteniéndose 38,87 mg del producto deseado (el rendimiento es del 34,1%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 409, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,65 -7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 7,45 (t, 2 H), 7,40 -7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,38 -7,25 (m, 2 H), 7,28 -7,20 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 3,20 -3,00 (m, 8 H), 2,60 -2,45 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H).
10
Ejemplo 111-2
2-[4-(1,4-diazepan-1-il)-6-metilquinolin-2-il]-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina
imagen1048
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 111-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y [1,4]diazepano. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 423, RMN-H1 (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7,60 -7,58 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,55 -7,53 (m, 2 H), 7,45 -7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,34 -7,24 (m, 3 H), 6,41 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,33 -4,32 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,43 -3,40 (m, 4 H), 3,17 -3,14 (m, 4 H), 2,51 -2,47 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,20 (ancha s, 1H), 2,04 -2,01 (m, 2 H).
20
Ejemplo 111-3
N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metiletano-1,2-diamina
imagen1049
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 111-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y (2-aminoetil)(metil)amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 397, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,60 -7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,45 -7,35 (m, 2 H), 7,30 -7,10 (m, 5 H), 5,85 (s, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 3,35 -3,20 (m, 2 H), 2,97 -2,80 (m, 2 H), 2,50 -2,35 (m, 5 H), 2,40 -2,30 (s, 3 H).
30
Ejemplo 111-4
1-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidina-3-amina
imagen1050
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 111-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y pirrolidina-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 5 409, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,65 (s, 1 H), 7,62 -7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 -7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45 -7,40 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,40 -7,30 (t, 1 H), 7,30 -7,20 (m, 3 H), 5,85 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 3,80 -3,70 (m, 3 H), 3,60 -3,50 (m, 2 H), 3,40 -3,30 (m, 1 H), 2,50 -2,40 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,30 -2,10 (m, 1 H).
Ejemplo 111-5 10 2-{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}etanol
imagen1051
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 111-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y 2-aminoetanol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 384,
15 RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,60 -7,40 (m, 3 H), 7,35 -7,20 (m, 4 H), 5,87 (s, 1 H), 4,88 -4,87 (d, J = 16,4 Hz, 2 H), 4,33 (s, 2 H), 3,90 -3,87 (m, 2 H), 3,41 -3,37 (m, 2 H), 2,52 -2,47 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,00 -1,97 (m, 2 H).
Ejemplo 111-6 20 N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1052
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 111-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y etano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+]
25 383, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,89 (s, 1 H), 7,72 -7,70 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,70 -7,67 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,65 -7,42 (m, 3 H), 6,00 (s, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,23 -4,20 (t, 2 H), 3,88 -3,78 (t, 2 H), 3,58 -3,55 (t, 2 H), 2,71 2,61 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H).
Ejemplo 111-7 30 N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano-1,3-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 111-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y ciclohexano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+]437, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,01 -7,97 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 7,69 -7,65 (m, 3 H), 7,55 -7,41 (m, 3 H), 5,92 -5,91 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 5,02 -4,92 (m, 2 H), 4,31 -4,10 (m, 2 H), 3,83 -3,60 (m, 1 H), 3,41 -3,32 (m, 1 H), 2,69 -2,63 (m, 2 H), 2,45 -2,43 (m, 3 H), 2,38 -2,32 (m, 1 H), 2,19 -2,11 (m, 1 H), 2,10 -1,98 (m, 2 H), 1,70 -1,65 (m, 2 H), 1,44 -1,29 (m, 2 H).
imagen1053
Ejemplo 111-8 N’-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
imagen1054
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 111-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y N,N-dimetiletano-1,2-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,61 (s, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,46 -7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,37
15 7,42 (m, 1 H), 7,31 -7,29 (m, 2 H), 5,93 (s, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 4,25 (m, 2 H), 3,45 -3,41 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,69 2,65 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,53 -2,44 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H).
Ejemplo 111-9
N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
imagen1055
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 111-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y propano-1,3-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 397, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,60 -7,52 (m, 3 H), 7,40 -7,32 (t, J = 2,4 Hz, 2 H), 7,30 -7,20 (m, 2 H),
25 5,92 (s, 1 H), 4,30 -4,20 (m, 2 H), 3,38 -3,30 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,81 -2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,51 -2,40 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,90 -1,80 (m, 2 H), 1,32 -1,25 (m, 2 H).
Ejemplo 111-10
N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]butano-1,4-diamina
imagen1056
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 111-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y butano-1,4-diamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,60 -7,52 (m, 3 H), 7,40 -7,35 (t, J = 2,4 Hz, 2 H), 7,32 -7,20 (m, 2 H), 5,90 (s, 1 H), 4,30 -4,20 (m, 2 H), 3,35 -3,25 (m, 2 H), 2,78 -2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,51 -2,40 (m, 2 H), 2,37 (s, 3
35 H), 1,78 -1,68 (m, 2 H), 1,68 -1,58 (m, 2 H), 1,32 -1,25 (m, 2 H).
Ejemplo 111-11 trans-4-amino-1-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 111-1 del esquema 56 empleando la 2-(4-cloro-6metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y [(3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il]carbamato de tertbutilo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 425, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,75 (s, 1 H), 7,65 -7,55 (m, 2 H), 7,50
5 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 -7,35 (t, 1 H), 7,35 -7,25 (m, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,60 -4,50 (m, 1 H), 4,25 -4,15 (m, 1 H), 4,15 -4,00 (m, 3 H), 3,90 -3,80 (m, 1 H), 3,80 -3,70(m, 1 H), 3,65 -3,55 (m, 1 H), 3,30 (s, 2 H), 2,60 -2,40 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H).
Ejemplo 112-1
10 N-{[3-(aminometil)-1,1-dioxidotietan-3-il]metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina
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Se calienta a 110ºC durante una noche una solución de la 2-(4-cloro-6-metil-quinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetra
15 hidro-1H-benzazepina (218 mg, 0,609 mmoles), (1,1-dioxido-tietano-3,3-diil)dimetanamina (110 mg, 0,670 mmoles), (tris-(dibencilidenoacetona) dipaladio(0) (56 mg, 0,061 mmoles), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftaleno (38 mg, 0,061 mmoles) y tert-butóxido sódico (117 mg, 1,218 mmoles) en tolueno (5 ml). Se vierte la mezcla reaccionante resultante sobre agua (10 ml) y se extrae con diclorometano (20 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash y HPLC preparativa,
20 obteniéndose 50 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 17%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 487, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,970 (s, 1 H), 7,751 -7,703 (m, 3 H), 7,618 -7,593 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,533 -7,497 (m, 2 H), 6,377 (s, 1 H), 5,107 (s, 1 H), 4,315 -4,106 (m, 6 H), 3,993 (s, 1 H), 3,569 (s, 1 H), 2,708 2,645 (m, 2 H), 2,479 (s, 3 H).
25 Ejemplo 112-2 N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-[(5E)-5-(metoxiimino)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]-6-metilquinolina-4amina
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30 (5E)-2-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-N-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-5-imina
Cl
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a la 2-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina del ejemplo 110-1 del esquema 56 empleando la 2,4-dicloro-6-metilquinolina y N-metoxi1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepina-5-imina. N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-[(5E)-5-(metoxiimino)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]-6-metilquinolina-4amina
imagen1061
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 112-1 del esquema 56 empleando la (5E)-2-(4cloro-6-metilquinolin-2-il)-N-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepina-5-imina y 3-(aminometil)oxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 432, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,965 (s, 1 H), 7,706 -7,684 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,609 -7,586 (m, 3 H), 7,453 -7,376 (m, 2 H), 6,100 (s, 1 H), 5,035 (s, 2 H), 4,695 -4,623 (m, 4 H), 4,014 -3,987 (m, 4 H), 3,928 (s, 3 H), 3,258 -3,242 (m, 2 H), 2,471 (s, 3 H).
15
Ejemplo 113
N-{2-[(2-aminoetil)sulfonil]etil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina
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N-{2-[(2-aminoetil)sulfanil]etil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina
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20
Se calienta a 150ºC durante 8 horas una mezcla de la 2-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzazepina (160 mg, 0,447 mmoles) y la 2-[(2-aminoetil)-sulfanil]etano-1-amina (1,5 ml). Se concentra la mezcla reaccionante resultante con vacío. Se disuelve el residuo en diclorometano (20 ml), se lava con una solución acuosa
25 saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y salmuera (20 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol del 10 al 20 % en diclorometano), obteniéndose 180 mg del producto deseado en forma de aceite (el rendimiento es del 91,1%), EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 443.
30 N-{2-[(2-aminoetil)sulfonil]etil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina A una solución de la N-{2-[(2-aminoetil)sulfanil]etil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6metilquinolina-4-amina (120 mg, 0,271 mmoles) en ácido acético (2 ml) se le añade el permanganato potásico (60
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5 mg, 0,38 mmoles). Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 5 mg del producto deseado en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 475, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,81 (s, 1 H), 7,77 -7,68 (m, 2 H), 7,676 (s, 1 H), 7,56 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 2 H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 5,07 (ancha s, 2 H), 4,60 (ancha s, 2 H), 4,27 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,62 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,53 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H).
10
Ejemplo 114-1
2-(4-{[(3-aminooxetan-3-il)metil]amino}-6-metil-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-5-ona
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15 2-(4-hidroxi-6-metilquinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-5-ona OH
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A una solución agitada de la 2-cloro-4(3H)-quinazolinona (580 mg, 3,0 mmoles) y la 1,2,3,4-tetrahidro-5H-2benzazepin-5-ona (591 mg, 3,0 mmoles) en tolueno (20 ml) se le añade la trietilamina (626 µl, 4,5 mmoles). Después
20 de mantener la mezcla reaccionante resultante en ebullición a reflujo durante una noche, se enfría y se recoge el sólido formado por filtración, se lava con etanol (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) y se seca con vacío, obteniéndose 775 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 81%).
2-(4-{[(3-aminooxetan-3-il)metil]amino}-6-metil-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-5-ona
imagen1068
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 62-1 del esquema 23 empleando la 2-(4-hidroxi-6metil-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-5-ona y 3-(aminometil)oxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 404, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,94 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,65 -7,55 (m, 3 H), 7,45
30 (t, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 4,77 -7,72 (m, 4 H), 4,40 (s, 2 H), 4,05 (ancha s, 2 H), 3,35 (t, 2 H), 2,43 (s, 3 H).
Ejemplo 114-2 N-{[3-(aminometil)tietan-3-il]metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolina-4-amina
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 114-1 del esquema 23 empleando la 2-cloro-4(3H)quinazolinona, 5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y tietano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 456, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,701 -7,683 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,605 (s, 1 H), 7,574 -7,554 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,392 -7,336 (m, 2 H), 7,298 -7,251 (t, J = 8,4, 10,4 Hz, 2 H), 4,990 (s, 2 H), 4,309 -4,283 (t, J = 4,8, 5,6 Hz, 2 H), 4,035 (s, 2 H), 3,119 -3,095 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,016 -2,992 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,849 (s, 2 H), 2,478
10 -2,413 (m, 2 H), 2,356 (s, 3 H).
Ejemplo 114-3
N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolina-4-amina
NH2
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 114-1 del esquema 23 empleando la 2-cloro-4(3H)quinazolinona, 5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y oxetano-3,3-diildimetanamina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 440, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,00 (s, 1 H), 7,67 (m, 3 H), 7,56 (d, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 4,64 (d, 2 H), 4,58 (d, 2 H), 4,21 (s, 4 H), 3,41 (s, 2 H), 2,63 (ancha s, 2 H), 2,44 (s, 3 H).
20 Ejemplo 114-4 2-(aminometil)-2-({[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4-il]amino}metil)-propano1,3-diol
imagen1071
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado por purificación del compuesto del ejemplo 114-3 por HPLC preparativa en medio ácido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 458, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,96 (s, 1 H), 7,63 -7,75 (m, 4 H), 7,50 (t, 1 H), 7,43 (t, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 3,94 (s, 2 H), 3,76 (m, 4 H), 3,25 (s, 2 H), 2,68 (s, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
30 Ejemplo 115 2-(4-{[(3-aminooxetan-3-il)metil]amino}-6-metil-quinazolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-ol
imagen1072
2-(5-hidroxi-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzoazepin-2-il)-6-metil-3H-quinazolin-4-ona imagen1073O NH
N
OH
5
A una suspensión de la 2-(4-hidroxi-6-metilquinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-5-ona (500 mg, 1,57 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añade a 0ºC una solución de bromuro de metil-magnesio en tetrahidrofurano (3 M, 0,57 ml, 1,72 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 4 horas, se vierte sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y se agita durante 10 minutos. Se extrae la mezcla resultante
10 con diclorometano (15 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 50 % en hexanos), obteniéndose 350 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 66,5%).
2-(4-{[(3-aminooxetan-3-il)metil]amino}-6-metil-quinazolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-ol
imagen1074
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 114-1 del esquema 57 empleando la 2-(5-hidroxi-5metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzoazepin-2-il)-6-metil-3H-quinazolin-4-ona y 3-(aminometil)oxetano-3-amina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 420, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,95 (s, 1 H), 7,66 (d, 2 H), 7,57 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,30
20 (m, 2 H), 5,31 (d, 2 H), 4,80 (m, 4 H), 4,73 (d, 2 H), 4,39 (ancha s, 2 H), 3,97 (ancha s, 2 H), 2,45(s, 3 H), 1,64 (s, 3 H).
Ejemplo 116-1
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolina-4-amina
imagen1075
2-cloro-N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-6-etilquinazolina-4-amina
imagen1076HN N
N Cl
A una solución de la 2,4-dicloro-6-metilquinazolina (1,0 g, 4,69 mmoles) en metanol (10 ml) se le añaden la 3(amino-metil)-N,N-dibenciloxetano-3-amina (1,4 g, 5,16 mmoles, pureza: 60%) y la trietilamina (0,1 g, 1 mmol).
5 Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo), obteniéndose 1,6 g del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 76%).
N-{[3-(dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolina-410 amina
imagen1077
A una solución de la 2-cloro-N-{[3-(dibencilamino)-oxetan-3-il]metil}-6-metilquinazolina-4-amina (200 mg, 0,436 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añaden la 5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepina (80 mg,
15 0,436 mmoles) y trietilamina (89 mg, 0,872 mmoles). Se calienta la mezcla a 120ºC durante 30 minutos por irradiación de microondas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (10 ml) y se extrae con diclorometano (15 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo), obteniéndose 190 mg del producto en forma de sólido marrón (el rendimiento es del 72%).
20
N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolina-4-amina
imagen1078
F
Se agita a temperatura ambiente con presión de hidrógeno durante una noche una solución de N-{[3
25 (dibencilamino)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolina-4-amina (190 mg, 0,314 mmoles) y ácido trifluoracético (1 gota) en metanol en presencia de hidróxido de paladio sobre carbón (50 mg). Se filtra la mezcla resultante y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 32 mg del producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 24%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 426, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,696 (s, 1 H), 7,654 -7,636 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,607 -7,588 (d, J = 7,6
30 Hz, 1 H), 7,404 -7,367 (m, 2 H), 7,341 -7,283 (m, 2 H), 5,011 (s, 2 H), 4,683 -4,626 (m, 2 H), 4,556 -4,540 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,335 -4,307 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,084 (s, 2 H), 5,528 -2,432 (m, 2 H), 2,398 (s, 3 H).
Ejemplo 116-2 N-[(3-amino-1,1-dioxidotietan-3-il)metil]-2-(5,5-di-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinazolina-4amina
imagen1079
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 116-1 del esquema 57 empleando la 2,4-dicloro-6metil-quinazolina, 3-(aminometil)-N,N-dibencil(1,1-dioxido)tietan-3-amina y 5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2benzazepina. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 474, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,73 (s, 1 H), 7,65(d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,29-7,45 (m, 4 H), 5,02 (s, 2 H), 4,04 -4,62 (m, 2 H), 4,34 (t, 2 H), 4,12 (t, 2 H), 4,01 -4,04 (m, 2 H), 2,47 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H).
10
Ejemplo 117
N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina
imagen1080
15 N-(2-cloro-6-metilquinazolin-4-il)-2,2-difluorpropano-1,3-diamina
imagen1081
A una solución de la 2,2-difluorpropano-1,3-diamina (1,1 g, 10 mmoles) y trietilamina (1,4 ml, 10 moles) en diclorometano (15 ml) se le añade por goteo una solución de la 2,4-dicloro-6-metilquinazolina (500 mg, 2,36 mmoles) en diclorometano (5 ml). Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche, se vierte
20 sobre agua (50 ml) y se extrae con diclorometano (50 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (50 ml), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol del 10 al 25 % en diclorometano), obteniéndose 41,8 mg del producto deseado en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 62%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 287.
25 N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina
imagen1082
Se calienta a 160ºC durante 30 minutos una solución de N-(2-cloro-6-metilquinazolin-4-il)-2,2-difluorpropano-1,3diamina (97 mg, 0,34 mmoles) y 5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (310 mg, 1,70 mmoles) en n-butanol
30 (1 ml). Se purifica la mezcla reaccionante resultante por HPLC preparativa, obteniéndose 24,3 mg del compuesto deseado en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 434, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,96 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,58 (m, 2 H), 7,46 (m, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,36 (t, J = 13,6 Hz, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 3,58 (t, J = 16 Hz, 2 H), 2,67 (ancha s, 2 H), 2,44 (s, 3 H).
Ejemplo 118-1 N-[2-(7-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-cloroquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1083
7-bromo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona
imagen1084
A una solución enfriada de la 6-bromo-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (100 g, 0,44 moles) en tolueno se le añaden la
10 azida sódica (150 g, 2,2 moles) y después por goteo el ácido trifluormetanosulfónico (200 ml). Una vez finalizada la adición, se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo, se basifica lentamente con carbonato potásico a pH > 10 y se extrae con diclorometano (1000 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose un residuo, que se separa por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 35
15 g de producto en bruto. Se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 240.
7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina
imagen1085
20 En atmósfera de nitrógeno a una solución de la 7-bromo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona (35 g, 146 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (400 ml) se le añade una solución de un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (1,0 M en tetrahidrofurano, 40 ml) y se agita la mezcla resultante a reflujo durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con metanol, se acidifica con ácido clorhídrico 2 M y se agita durante 2 horas más. Se concentra la mezcla resultante con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 4,6 g del producto. EM hallado (ESI+)
25 [(M+H)+] 226. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,21 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,15 -7,13 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,79 (s, 2 H), 3,11 -3,08 (m, 2 H), 2,82 -2,79 (m, 2 H), 2,38 (ancha s, 1 H), 1,63 -1,61 (m, 2 H).
7-bromo-2-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina
Cl
imagen1086
30 En un vial de microondas de 10 ml se calienta con agitación a 160ºC por irradiación de microondas durante 1 hora una mezcla de la 2,4,6-tricloroquinolina (300 mg, 1,29 mmoles), 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (291 mg, 1,29 mmoles) y n-butanol (3 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (10 ml) y se lava con agua (10 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose un residuo,
35 que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 222 mg de producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 41%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 421.
N-[2-(7-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-cloroquinolin-4-il]etano-1,2-diamina En un vial de microondas de 5 ml se calienta con agitación a 160ºC por irradiación de microondas durante 2 horas una mezcla de la 7-bromo-2-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (200 mg, 0,47 mmoles) y
imagen1087
5 etano-1,2-diamina (0,5 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 38 mg de producto (el rendimiento es del 18%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 445, RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,41(m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 5,99 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 3,00 (m, 4 H), 1,90 (m, 2 H).
10 Ejemplo 118-2 2-{4-[(2-aminoetil)amino]quinolin-2-il}-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-2-benzazepin-8-ol
imagen1088
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando el 2,3,4,5
15 tetrahidro-1H-2-benzazepina-8-ol (producto comercial) y la 2,4-dicloro-quinolina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 349. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,56 (m, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,96 (m, 4 H), 1,87 (m, 2 H).
20
Ejemplo 118-3
N-[6-metil-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2 diamina
imagen1089
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloro-6-metilquinolina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tricloro-quinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 347. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,68 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,13 -7,05 (m, 3 H), 6,67 (ancha s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,11 (ancha s, 2 H),
30 3,52 (s, 2 H), 3,05 -2,99 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 1,77 (s, 2 H).
Ejemplo 118-4
N-[2-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 8-fluor-2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloro-6-metilquinolina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tri-cloroquinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+)
imagen1090
5 [(M+H)+] 365. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,68 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,46 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,00 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H), 1,90 (m, 2 H).
Ejemplo 118-5 10 N-[6-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1091
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina. EM
15 hallado (ESI+) [(M+H)+] 367. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,47 -7,42 (m, 2 H), 7,34 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,15 -7,09 (m, 3 H), 5,99 (s, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,11 (ancha s, 2 H), 3,38 -3,32 (m, 2 H), 3,00 -2,93 (m, 4 H), 1,87 (t, J = 5,2 Hz, 2 H).
Ejemplo 118-6 20 N-[6-cloro-2-(9-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1092
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 9-fluor-2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina. EM
25 hallado (ESI+) [(M+H)+] 385. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 6,11 (s, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 3,45 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 3,00 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,89 (m, 2 H).
Ejemplo 118-7 30 N-[2-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1093
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 8-fluor-2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloroquinolina (producto comercial) en lugar de la 735 bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tricloro-quinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+]
351. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 6,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,02 (m, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H).
40 Ejemplo 118-8
1-amino-3-{[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]amino}propan-2-ol trifluoracetato (sal)
NH2
imagen1094
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5
5 tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial), la 2,4-dicloroquinolina (producto comercial) y el 1,3-diaminopropan-2-ol (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina, la 2,4,6tricloroquinolina y la etano-1,2-diamina respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 363. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD CD3OD) δ ppm 8,05 -8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,78 -7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,72 -7,68 (m, 1 H), 7,52 -7,50 (m, 1 H), 7,44 -7,40 (m, 1 H), 7,23 -7,19 (m, 3 H), 6,12 (s, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,16 -4,11 (m, 3 H), 3,56 -3,55 (d, J = 6 Hz,
10 2 H), 3,20 -3,16 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1 H), 3,11 -3,08 (m, 2 H), 2,99 -2,94 (m, 1 H), 1,99 -1,98 (m, 2 H).
Ejemplo 118-9
N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1095
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloro-quinolina (producto comercial) en lugar de la 7bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+]
333. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,91 -7,89 (m, 1 H), 7,62 -7,60 (m, 1 H), 7,52 -7,45 (m, 2 H), 7,21 -7,12
20 (m, 3 H), 5,96 (s, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 3,51 -3,47 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,04 -2,98 (m, 5 H), 2,84 (s, 2 H), 1,94 -1,91 (m, 2 H).
Ejemplo 118-10
N-[6-bromo-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Br
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 6-bromo-2,4-di-cloroquinolina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+)
30 [(M+H)+] 411. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,52 -7,42 (m, 3 H), 7,16 -7,12 (m, 3 H), 6,03 (s, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,15 (ancha s, 2 H), 3,48 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,07 -3,03 (m, 4 H), 1,94 (t, J = 5,2 Hz, 2 H).
Ejemplo 118-11
N-[6-metoxi-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloro-6-metoxiquinolina (producto comercial) en lugar de
imagen1096
imagen1097
5 la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tricloro-quinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 363. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,25 -7,18 (m, 4 H), 6,01 (s, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 4,13 (ancha s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,10 -3,01 (m, 4 H), 1,96 (s, 2 H).
10 Ejemplo 118-12 N-[2-(6-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1098
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 5-cloro-3,4
15 dihidro-1H-naftalen-2-ona (producto comercial) y la 2,4-dicloro-quinolina (producto comercial) en lugar de la 6bromo-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona y la 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 367. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 5,96 (s, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 3,41 (m, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H).
20
Ejemplo 118-13
N-[2-(7-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1099
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 6-fluor-3,4dihidro-1H-naftalen-2-ona (producto comercial) y la 2,4-dicloro-6-metilquinolina (producto comercial) en lugar de la 6bromo-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona y la 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 365. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,82 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 6,03 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 3,95 (m, 4 H), 3,56 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,10 (m, 4 H), 2,48 (s, 3
30 H).
Ejemplo 118-14
N-metil-N’-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial), la 2,4-dicloroquinolina (producto comercial) y la N-metil-etano
imagen1100
5 1,2-diamina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina, 2,4,6-tricloroquinolina y etano-1,2-diamina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 347. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,42 (ancha s, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,47 (s, 2 H), 7,16 -7,11 (m, 4 H), 6,01 (s, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 4,14 (s, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 3,20 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,02 (s, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 1,80 (s, 2 H).
10 Ejemplo 118-15 N-[2-(7-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1101
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 7-metoxi
15 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloroquinolina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 363. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,00 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,59 (m, 2 H), 3,09 (m, 4 H), 1,97 (m, 2 H).
20
Ejemplo 118-16
N-[2-(7-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1102
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 6-fluor-3,4dihidro-1H-naftalen-2-ona (producto comercial) y la 2,4-dicloro-quinolina (producto comercial) en lugar de la 6bromo-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona y la 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 351. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 -7,49 (m, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 6,96 -6,91 (m, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,08 (m, 4 H), 1,95 (m, 2
30 H).
Ejemplo 118-17
N-[2-(8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 1 empleando la 8-metoxi2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloroquinolina (producto comercial) en lugar de
imagen1103
5 la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tricloro-quinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 363. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,75 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,15 (m, 2 H), 3,82 (m, 5 H), 3,29 (m, 2 H), 3,07 (m, 2 H), 1,99 (m, 2 H).
10 Ejemplo 118-18 N-[6-(difluormetoxi)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1104
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5
15 tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloro-6-di-fluormetoxiquinolina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tricloro-quinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 399. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,18 -7,12 (m, 3 H), 6,79 (t, J = 74,4 Hz, 1 H, HCF2O-), 6,03 (s, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,15 (ancha s, 2 H), 3,46 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,06 -3,00 (m, 4 H), 1,91 (t, J = 5,2 Hz, 2 H).
20
Ejemplo 118-19
N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-(tri-fluormetil)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1105
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloro-6-trifluormetilquinolina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tricloro-quinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 401. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,36 (s, 1 H), 7,57 -7,45 (m, 3 H), 7,12 (ancha s, 3 H), 6,99 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 4,15 (ancha s, 2 H), 3,29 (ancha s, 2 H), 3,01 (s, 2 H), 2,82 (s, 2 H), 1,77 (s,
30 2 H).
Ejemplo 118-20
N-[8-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1106
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4,8-tricloro-quinolina (producto comercial) en lugar de la 75 bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+]
367. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,13 -7,09 (m, 3 H), 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 4,20 (ancha s, 2 H), 3,46 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,07 -3,02 (m, 4 H), 1,92 (t, J = 5,2 Hz, 2 H).
10 Ejemplo 118-21 N-[6-fluor-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1107
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5
15 tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloro-6-fluorquinolina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+]
351. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,60 -7,52 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,26 -7,21 (m, 1 H), 7,17 7,12 (m, 3 H), 6,04 (s, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,15 (ancha s, 2 H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,06 -2,99 (m, 4 H), 1,91 (t, J = 5,4 Hz, 2 H).
20
Ejemplo 118-22
N,N-dimetil-N’-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1108
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial), la 2,4-dicloroquinolina (producto comercial) y la N,N-dimetiletano-1,2-diamina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-2-benzazepina, 2,4,6tricloroquinolina y etano-1,2-diamina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 361. RMN-H1 (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,90 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,56 -7,46 (m, 3 H), 7,15 -7,11 (m, 4 H), 5,89 (s, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 4,14 (s, 2
30 H), 3,53 (s, 2 H), 3,05 (s, 2 H), 2,91 (s, 2 H), 2,53 (s, 6 H), 1,80 (s, 2 H).
Ejemplo 118-23
N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-(tri-fluormetoxi)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloro-6-trifluormetoxiquinolina (producto comercial) en
imagen1109
5 lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tricloro-quinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 417. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,18 -7,12 (m, 3 H), 6,06 (s, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,16 (ancha s, 2 H), 3,46 (t, J =6,2 Hz, 2H), 3,06 -3,00(m, 4 H),1,91 (t,J =5,2 Hz, 2H).
10 Ejemplo 118-24 N-[6-(metilsulfonil)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1110
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando la 2,3,4,5
15 tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloro-6-metanosulfonilquinolina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tricloro-quinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 411. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,518 (s, 0,5 H), 8,514 (s, 0,5 H), 7,76 – 7,73 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 6,4 Hz, 0,5 H), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 0,5 H), 7,47 – 7,34 (m, 1 H), 7,13 – 7,07 (m, 3 H), 6,23 (s, 0,5 H), 6,04 (s, 0,5 H). 4,83 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,34 (ancha s, 2 H), 3,15 (ancha s, 4 H), 3,00 (s, 2 H), 2,81 (t, J = 6,4 Hz, 1 H),
20 1,76 (ancha s, 2 H).
Ejemplo 118-25
ácido 2-{4-[(2-aminoetil)amino]quinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-8-carboxílico
imagen1111
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118-1 del esquema 59 empleando el ácido 2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepina-8-carboxílico (producto comercial) y la 2,4-dicloroquinolina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tri-cloroquinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 377. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,57 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,74
30 (dd, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H), 4,24 (ancha s, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 3,26 (m, 2 H), 3,16 (m, 4 H), 1,91 (m, 2 H).
Ejemplo 118-26
2-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina
Cl
imagen1112
Se obtiene el compuesto epigrafiado del esquema 1 empleando la 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y la 2,4-dicloroquinolina (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 309. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,92 -7,88 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,53 -7,45 (m, 2 H), 7,24 -7,10 (m, 5 H), 4,81 (s, 2 H), 4,09 (ancha s, 2 H), 3,02 -2,97 (m, 2 H), 1,94 -1,88 (m, 2 H).
Ejemplo 119 N-[5-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1113
1-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)etanona
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Se agita a 0ºC una suspensión del clorhidrato de la 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (10 g, 54,4 mmoles) en
15 diclorometano seco (450 ml). Se añade la trietilamina (18,21 ml, 130,6 mmoles) y después por goteo se añade el anhídrido acético (6,18 ml, 65,3 mmoles) en diclorometano seco (50 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora dejando que la temperatura suba lentamente a temperatura ambiente. Se lava la mezcla resultante con ácido clorhídrico 1 N (200 ml) y salmuera (200 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 10 g de producto en forma de aceite incoloro (el rendimiento es del 97%). Se emplea en el paso siguiente sin más purifi
20 cación. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 190.
2-cloro-6-{[1-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)etilideno]amino}benzonitrilo
Cl N
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25 Se añade a 10ºC el oxicloruro de fósforo (2,93 ml, 32,0 mmoles) a una solución agitada de la 1-(1,3,4,5-tetrahidro2H-2-benzazepin-2-il)etanona (5,5 g, 29,0 mmoles) en diclorometano seco (100 ml). Después se agita la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se le añade una solución de 2-amino-6-cloro-benzonitrilo (4,43 g, 29,0 mmoles) en diclorometano seco (40 ml) y se calienta la suspensión resultante a reflujo durante 24 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se le añade agua (50 ml) y después una solución saturada de bicar
30 bonato sódico hasta pH 8. Se separa la fase orgánica y se extrae la acuosa con diclorometano (100 ml). Se lava la fracción orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose un residuo, que se precipita con éter. Se recoge el sólido por filtración y se seca con vacío, obteniéndose 6 g de producto en forma de polvo marrón (el rendimiento es del 63,7%). Se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 324.
35
5-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolina-4-amina
Cl NH2
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En atmósfera de argón se calienta con agitación a 160ºC durante 3 horas una mezcla del 2-cloro-6-{[1-(1,3,4,5tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)etilideno]amino}benzonitrilo (6 g, 18,5 mmoles), cloruro de cinc (2,52 g, 18,5 mmoles) y N,N-dimetil-acetamida (18 ml). Se deja enfriar la mezcla reaccionante aprox. a 40ºC, se le añade hidróxido sódico (2 N, 20 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 5 g de producto en forma de polvo blanco mate (el rendimiento es del 83,3%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 324.
2-(4,5-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina
Cl Cl
imagen1117
10 A una suspensión de la 5-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-amina (1,5 g, 4,6 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) se le añade a -10ºC una solución de nitrito sódico (390 mg, 5,6 mmoles) en agua. Después de la adición se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos más y se le añade cloruro sódico (2 g). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche, se neutraliza con una solución satura
15 da de bicarbonato sódico y se extrae con diclorometano (50 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto. Se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
N-[5-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1118
20
En un vial de microondas de 10 ml se calienta con agitación a 150ºC por irradiación de microondas durante 2 horas una mezcla de la 2-(4,5-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-2-benzazepina obtenida previamente y la etano1,2-diamina (2 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (20 ml) y se lava con agua (20 ml). Se seca
25 la fracción orgánica con sulfato sódico y se concentra a presión reducida, obteniéndose un residuo, que se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 20 mg de producto en forma de polvo blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 367. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,46 -7,42 (m, 2 H), 7,27 -7,23 (m, 1 H), 7,16 -7,11 (m, 3 H), 7,02 (66, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,13 (ancha s, 2 H), 3,38 -3,21 (m, 2 H), 3,04 -3,02 (m, 2 H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,91 -1,86 (m, 2 H).
30
Ejemplo 120-1
N-{2-[7-(metilsulfonil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]quinolin-4-il}etano-1,2-diamina
imagen1119
45 7-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina
imagen1120H
N
O
S
O
En un tubo sellado se calienta a 95ºC durante 20 horas una mezcla de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2benzazepina (226 mg, 1,0 mmoles), metanosulfinato sódico (120 mg, 1,2 mmoles), yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,1 5 mmoles), L-prolina (23 mg, 0,2 mmoles), hidróxido sódico (8,0 mg, 0,2 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (2 ml). Se diluye la mezcla resultante con agua y se extrae con acetato de etilo (30 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (40 ml × 3) y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (metanol/diclorometano = 1:20), obteniéndose 144 mg de producto en forma de aceite viscoso de color ligeramente marrón (el rendimiento es del 63,9%). EM
10 hallado (ESI+) [(M+H)+] 226.
2-(4-cloroquinolin-2-il)-7-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina
Cl
imagen1121
O
15 En un tubo sellado se calienta con agitación a 100ºC durante 4 horas una mezcla de la 2,4-dicloroquinolina (126 mg, 0,637 mmoles), la 7-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (144 mg, 0,637 mmoles), la trietilamina (0,106 ml, 0,765 mmoles) y la N-metil-2-pirrolidona (2 ml). Se diluye la mezcla resultante con agua y se extrae con acetato de etilo (15 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (15 ml × 3) y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de
20 gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5), obteniéndose 55,6 mg de producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 22,5%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 387.
N-{2-[7-(metilsulfonil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]quinolin-4-il}etano-1,2-diamina
imagen1122
25 En un vial de microondas de 10 ml se calienta con agitación a 150ºC por irradiación de microondas durante 2 horas una mezcla de la 2-(4-cloroquinolin-2-il)-7-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (55,6 mg, 0,144 mmoles) y la etano-1,2-diamina (1 ml). Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 27,5 mg de producto en forma de sólido ligeramente amarillo (el rendimiento es del 46,5%). EM halla
30 do (ESI+) [(M+H)+] 411. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,82 -7,73 (m, 4 H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45 -7,40 (m, 1 H), 7,12 -7,08 (m, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,16 (s, 2 H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,16 (ancha s, 2 H), 3,06 (s, 3 H), 2,97 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,96 (ancha s, 2 H).
Ejemplo 120-2 35 N-{2-[7-(etilsulfonil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]quinolin-4-il}etano-1,2-diamina
imagen1123
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 120-1 empleando etanosulfinato sódico (producto comercial) en lugar del metanosulfinato sódico. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 424. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm
7,81 -7,76 (m, 2 H), 7,70 -7,67 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,43 -7,39 (m, 1 H), 7,10 -7,06 (m, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 4,14 (s, 2 H), 3,39 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,16 -3,10 (m, 4 H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,94 (ancha s, 2 H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Ejemplo 121 N-[2-(8-etoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1124
2-(4-cloroquinolin-2-il)-8-etoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina Cl
imagen1125
10
En atmósfera de nitrógeno a una solución del 2-(4-cloro-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-8-ol (36 mg, 0,11 mmoles) en 5 ml de N,N-dimetilformamida seca se le añade el hidruro sódico (8 mg, 0,17 mmoles) y después por goteo el bromoetano (18,5 mg, 0,17 mmoles). Después de la adición, se agita la mezcla reaccionante a
15 temperatura ambiente durante 1 hora más. Se diluye la mezcla resultante con diclorometano (10 ml), se lava con salmuera y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 28 mg de producto. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 353.
N-[2-(8-etoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1126
20
En un vial de microondas de 5 ml se calienta con agitación a 160ºC por irradiación de microondas durante 2 horas una mezcla de la 2-(4-cloroquinolin-2-il)-8-etoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-2-benzazepina (28 mg, 0,79 mmoles) y la etano-1,2-diamina (0,5 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por HPLC preparativa,
25 obteniéndose 12 mg de producto (el rendimiento es del 40%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 377. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1 H,), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,12 (m, 2 H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,48 (m, 2 H), 2,98 (m, 4 H), 1,94 (m, 2 H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
30 Ejemplo 122 N-[6-(piridin-2-iloxi)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1127
4-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-6-ol
imagen1128
A una solución de la 2-(4-cloro-6-metoxi-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (800 mg, 2,37 mmoles) en
5 15 ml de diclorometano se le añade lentamente una solución de tribromuro de boro (0,558 ml, 5,9 mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos, agitando a continuación a 40ºC durante 2 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se trata cuidadosamente con bicarbonato sódico (20 ml) y se extrae con diclorometano (10 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (20 ml) y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a
10 través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:5), obteniéndose 500 mg de producto (el rendimiento es del 65%).
2-[4-cloro-6-(piridin-2-iloxi)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina
imagen1129
15 En un tubo sellado se calienta con agitación a 130ºC por irradiación de microondas durante 40 minutos una mezcla del 4-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-6-ol (200 mg, 0,617 mmoles), 2-fluor-piridina (180 mg, 1,85 mmoles), carbonato potásico (73 mg, 0,53 mmoles) y sulfóxido de dimetilo seco. Se enfría la mezcla resultante a temperatura ambiente, se diluye con agua (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (10 ml × 2). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (10 ml × 3) y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente con vacío y se
20 purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5), obteniéndose 110 mg de producto en forma de sólido amarillo (el rendimiento es del 45%).
N-[6-(piridin-2-iloxi)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1130
25 En un vial de microondas de 5 ml se calienta con agitación a 180ºC por irradiación de microondas durante 3 horas una mezcla de la 2-[4-cloro-6-(piridin-2-iloxi)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (40 mg, 0,1 mmoles) y la etano-1,2-diamina (2 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 7 mg de producto en forma de polvo amarillo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 426. RMN-H1 (400 MHz,
30 CD3OD) δ ppm 8,12 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,82 -7,78 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 5,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,16 -7,08 (m, 4 H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,16 (ancha s, 2 H), 3,41 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,05 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,94 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 1,96 -1,91 (m, 2 H).
35 Ejemplo 123 2-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-cloroquinolin-2-il}-N,N-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-7-carboxamida
imagen1131
N
2-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-7-carboxilato de metilo Cl
imagen1132
O
5
Se añaden la 7-bromo-2-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (200 mg, 0,47 mmoles), la trietilamina (94 mg, 0,94 mmoles) y el tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) (49,2 mg, 0,047 mmoles) a 10 ml de metanol seco. Se agita la mezcla resultante a reflujo durante una noche con presión de monóxido de carbono. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (30 ml) y se lava con agua. Se seca la
10 fracción orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5), obteniéndose 156 mg de producto (el rendimiento es del 83%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 401.
ácido 2-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-7-carboxílico
Cl
imagen1133
OH
15
Se añade el 2-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-2-benzazepina-7-carboxilato de metilo (156 mg, 0,39 mmoles) a una mezcla de metanol (5 ml) e hidróxido sódico (5 M, 2 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Después se diluye la mezcla reaccionante con 20 ml de agua, se acidifica con
20 ácido clorhídrico 2 M hasta pH 6 y se diluye con acetato de etilo (30 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 135 mg de producto. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 387.
25 2-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-N,N-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-2-benzazepina-7-carboxamida
Cl
imagen1134
En atmósfera de nitrógeno se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del ácido 2-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-7-carboxílico (135 mg, 0,35 mmoles), el clorhidrato de la dimetila30 mina (34,2 mg, 0,42 mmoles), la trietilamina (105 mg, 1,05 mmoles), el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (159 mg, 0,42 mmoles) y 5 ml de diclorometano. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (20 ml), se lava con agua y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente con vacío y se purifi
ca el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose 133 mg de producto en forma de sólido blanco. (el rendimiento es del 92%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 414.
2-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-cloroquinolin-2-il}-N,N-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-7-carboxamida
Cl
5
En un vial de microondas de 5 ml se calienta con agitación a 180ºC por irradiación de microondas durante 3 horas una mezcla de la 2-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-N,N-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-7-carboxamida (133 mg, 0,32 mmoles) y la etano-1,2-diamina (2 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo 10 por HPLC preparativa, obteniéndose 11 mg de producto en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 438. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,89 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 6,01 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,16 (m, 2 H), 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,11 -2,97 (m, 10 H), 1,93 (m, 2 H).
Ejemplo 124 15 2-{4-[(2-aminoetil)amino]quinolin-2-il}-7-bromo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona
imagen1135
imagen1136
7-bromo-2-(4-cloroquinolin-2-il)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona Cl
imagen1137
20 A una solución de la 2,4-dicloroquinolina (196 mg, 1,0 mmoles) en dioxano (4 ml) se le añaden la 7-bromo-1,2,4,5tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona (161 mg, 1,0 mmoles) y después el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (28 mg, 0,03 mmoles), el 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (65 mg, 0,11 mmoles) y el fosfato potásico tribásico (212 mg, 1,0 mmoles). Se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla resultante y se calienta a 130ºC durante una
25 noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetonitrilo (10 ml), se filtra y se lava con acetonitrilo. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano/acetato de etilo/solución de hidróxido amónico = 80:19:1), obteniéndose 165 mg de producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 42%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 401.
30 2-{4-[(2-aminoetil)amino]quinolin-2-il}-7-bromo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona En un matraz de microondas, que se ha desgasificado y rellenado con nitrógeno, a una solución de la 7-bromo-2-(4cloroquinolin-2-il)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona (40 mg, 0,1 mmoles) se le añade la etano-1,2-diamina (0,5 ml). Se calienta la mezcla resultante a 170ºC por irradiación de microondas durante 30 minutos. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con metanol (10 ml) y se concentran a presión reducida, obteniéndose un
imagen1138
5 residuo, que se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 42 mg de producto en forma de sólido (el rendimiento es del 98%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 424. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,47 (s, 2 H), 7,32 (td, J = 1,2, 8,8 Hz, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,48 (s, 2 H), 3,42 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,11 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,86 (t,J =7,2 Hz, 2 H).
10 Ejemplo 125 1-(2-{[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]amino}etil)guanidina, trifluoracetato
HN imagen1139NH2
imagen1140NH
O HN
F OH
F F
NN
Se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche una solución de la N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2
15 il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina (200 mg, 0,6 mmoles) y el nitrato de la 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboximidamida (122 mg, 0,6 mmoles) en etanol (15 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida, se diluye con agua (15 ml) y se extrae con diclorometano (50 ml × 2). Se reúnen las fracciones de diclorometano, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, formándose un residuo, que se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 35,78 mg de producto en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+)
20 [(M+H)+] 375. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 -8,04 (ancha s, 1 H), 7,80 -7,69 (m, 2 H), 7,51 -7,41 (m, 2 H), 7,26 -7,20 (m, 3 H), 6,00 (s, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,14 (s, 2 H), 3,71 -3,67 (m, 2 H), 3,58 -3,55 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,13 -3,10 (m, 2 H), 2,01 (s, 2 H).
Ejemplo 126-1
25 N-[(2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-amina, trifluoracetato
imagen1141NH2 N
O
O HN
imagen1142F
OH F
F
N N
Se agita a 0ºC una mezcla del 1-amino-3-{[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]amino}propan-2-ol
30 (690 mg, 1,9 mmoles), acetato potásico (490 mg, 5 mmoles), metanol (7 ml) y agua (1,75 ml). Se añade a la mezcla anterior una solución enfriada de bromuro de cianógeno (212 mg, 2 mmoles) en metanol (1 ml) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava con agua (50 ml). Se seca la fracción orgánica con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose un residuo, que se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 73 mg de producto en forma
35 de polvo blanco (el rendimiento es del 10%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 388. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,06 -8,04 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,80 -7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,23 (m, 3 H), 6,11 (s, 1 H), 5,42 (m, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 4,11 (m, 3 H), 3,93 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,77 (dd, J = 9,6, 6,8 Hz, 1 H), 3,09 (m, 2 H), 2,00 (d, J = 5,6 Hz, 2 H).
40 Ejemplo 126-2 N-[(2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-6-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-amina
imagen1143
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9-1 empleando el 1-amino-3-{6-cloro-[2-(1,3,4,5tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]amino}propan-2-ol [que se obtiene según el esquema 1 empleando la 5 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-2-benzazepina (producto comercial) y el 1,3-diamino-propan-2-ol (producto comercial) en lugar de la 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina y la etano-1,2-diamina, respectivamente] en lugar del 1-amino-3{[2-(1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]amino}propan-2-ol. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 422. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,17 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,22 (m, 3 H), 6,15 (s, 1 H), 5,42 (m, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 4,11 (m, 3 H), 3,94 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,77 (dd, J = 9,6, 6,8 Hz, 1 H), 3,09 (m,
10 2 H), 2,00 (d, J = 5,6 Hz, 2 H).
Ejemplo 127
N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]glicinamida
imagen1144
2-cloro-N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]acetamida
imagen1145
A una solución de la 2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-amina (500 mg, 1,73 mmoles) se le
20 añaden a temperatura ambiente el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,52 ml, 3,48 mmoles) y después el cloruro de cloro-acetilo (0,21 ml, 2,64 mmoles). En atmósfera de nitrógeno se calienta la solución resultante con agitación a 70ºC durante 2 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava con agua (50 ml × 3). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra a presión reducida, obteniéndose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo/éter
25 de petróleo = 1:4), obteniéndose 140 mg de producto en forma de sólido blanco mate (el rendimiento es del 22,1%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 366.
2-azido-N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]acetamida
N
+
N
imagen1146
A una solución de la 2-cloro-N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]acetamida (70 mg, 0,19 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) se le añade la azida sódica (62 mg, 0,95 mmoles). Se agita la mezcla resultante a tempera
5 tura ambiente durante 6 horas. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (20 ml) y se lava con agua (10 ml). Se seca la fracción del acetato de etilo con sulfato sódico y se concentra a presión reducida, obteniéndose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:4), obteniéndose 65 mg de producto en forma de polvo blanco (el rendimiento es del 91,8%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 373.
10
N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]glicinamida
imagen1147NH2
HN O
imagen1148
A una solución de la 2-azido-N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]acetamida (65 mg, 0,17
15 mmoles) en metanol se le añade paladio (al 10% sobre carbón, 7 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche con presión de hidrógeno, se filtra la mezcla resultante. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 30 mg de producto en forma de polvo blanco (el rendimiento es del 60,5%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 347. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 -7,49 (m, 3 H), 7,23 -7,20 (m, 1 H), 7,15 -7,08 (m, 3 H), 4,79 (s, 2 H), 4,13 (ancha s, 2 H), 3,45
20 (ancha s, 2 H), 3,04 (ancha s, 2 H), 1,79 (ancha s, 2 H).
Ejemplo 128
3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]propan-1-amina
imagen1149
(2E)-3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]prop-2-enoato de metilo
imagen1150
En atmósfera de argón, en un vial de microondas de 20 ml se calienta con agitación a 100ºC durante 30 minutos una mezcla de la 2-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (1,5 g, 4,86 mmoles), acrilato de metilo (0,88 ml, 9,7 mmoles), trietilamina (6 ml), N,N-dimetilformamida (6 ml) y bis(tri-tert-butilfosfina)paladio(0) (124 mg,
5 0,243 mmoles). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (30 ml) y se extrae con acetato de etilo (20 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna flash, obteniéndose 1,41 g de producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 81%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 359.
10 3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]propanoato de metilo
imagen1151
A una solución del (2E)-3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]prop-2-enoato de metilo (1,4 g, 3,91 mmoles) en 30 ml de metanol se le añade paladio al 10 % sobre carbón (70 mg). Se agita vigorosamente la
15 mezcla reaccionante con presión de hidrógeno (balón) durante 3 horas, se filtra y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 1,4 g de producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 98%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 361.
ácido 3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]propanoico
imagen1152
20
A una solución del 3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]propanoato de metilo (1,4 g, 3,89 mmoles) en metanol (10 ml) se le añade una solución acuosa de hidróxido sódico (4 N, 16 ml) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se acidifica la mezcla reaccionante a pH 4 con ácido clorhídrico 5 N y se extrae con acetato de etilo (10 ml × 3). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío,
25 formándose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna flash, obteniéndose 1,1 g de producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 82%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 347.
3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]propanamida
imagen1153
30 A una solución del ácido 3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]propanoico (300 mg, 0,867 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añade a 0ºC el cloruro de oxalilo (0,123 ml, 1,3 mmoles) y una gota de N,Ndimetil-formamida. Se calienta la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas más. Se elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en diclorometano (5 ml), se le añade a 0ºC una
35 solución de amoníaco en tetrahidrofurano (4 N, 5 ml), agitando a continuación a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío hasta sequedad y se purifica por cromatografía de columna flash, obteniéndose 50 mg de producto en forma de sólido blanco. Se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 346.
3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]propan-1-amina
imagen1154
A una mezcla de la 3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]propanamida (50 mg, 0,145 mmoles) en
5 tetrahidrofurano (5 ml) se le añade a 0ºC una solución de borano en tetrahidrofurano (1,5 ml, 1,5 mmoles), agitando a continuación a 70ºC durante 4 horas. Se trata la mezcla resultante con metanol (5 ml) a 0ºC y se concentra con vacío, formándose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo/hexano = 3:7), obteniéndose 10 mg de producto en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 332. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,57 -7,52 (m, 2 H), 7,47 -7,43 (m, 1 H), 7,18 -7,04 (m, 5 H), 5,24
10 (ancha s, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 4,14 (ancha s, 2 H), 3,03 (ancha s, 2 H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,89 -1,82 (m, 4 H).
Ejemplo 129
[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]metanol
imagen1155
2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-carboxilato de metilo imagen1156OO
N N
Se calienta con agitación a 110ºC durante 5 días una mezcla del 2-cloroquinolina-4-carboxilato de metilo (3 g, 13,5
20 mmoles), clorhidrato de la 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (3 g, 16,3 mmoles), carbonato potásico (4,5 g, 32,6 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (300 mg) y tolueno (60 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida, formándose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:4), obteniéndose 1,97 g de producto en forma de sólido amarillo. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 333.
25 [2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]metanol
imagen1157
A una mezcla del 2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-carboxilato de metilo (30 mg, 0,087 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añade a 0ºC una solución de borano en tetrahidrofurano (1,5 ml, 1,5 mmoles). Des
30 pués de agitar la mezcla a 70ºC durante 4 horas, se trata con metanol (5 ml) a 0ºC. Se elimina el disolvente con vacío, formándose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo/hexano = 3:7), obteniéndose 16 mg de producto en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 305. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 -7,44 (m, 3 H), 7,25 (s, 1 H), 7,16 -7,07 (m, 4 H), 5,44 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 4,18 (ancha s, 2 H), 3,04 (ancha s, 2 H), 1,80 (ancha s, 2 H).
35
imagen1158
2-[6-cloro-4-(prop-2-en-1-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina
imagen1159
En un vial de microondas de 10 ml se calienta con agitación a 120ºC por irradiación de microondas durante 3 horas una mezcla de 2-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (200 mg, 0,58 mmoles), 2-alil-4,4,5,510 tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano (0,164 ml, 0,87 mmoles), tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (68 mg, 0,058 mmoles), carbonato potásico (241 mg, 1,74 mmoles), 1,2-dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml). Se diluye la mezcla resultante con acetato de etilo (20 ml) y se lava con agua (20 ml). Se seca la fracción del acetato de etilo con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose un residuo, que se separa por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 0,1:5), obteniéndose la 2-[6-cloro-4-(prop-2-en-1-il)quinolin-2-il]
15 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (20 mg) y la 2-(6-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (50 mg). 2-[6-cloro-4-(prop-2-en-1-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 349. 2-(6-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina
20 EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 309. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,72 (ancha s, 1 H), 7,56 -7,51 (m, 2 H), 7,47 -7,44 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,14 -7,08 (m, 3 H), 4,85 (ancha s, 2 H), 4,14 (ancha s, 2 H), 3,03 (ancha s, 2 H), 1,78 (ancha s, 2 H).
Ejemplo 130-2 25 3-[6-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]propano-1,2-diol
imagen1160
A una solución de la 2-[6-cloro-4-(prop-2-en-1-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (20 mg, 0,057 mmoles) en acetona (2 ml) y agua (1 ml) se le añaden el N-metil-morfolina-N-óxido (al 50 % en agua, 15,5 mg, 0,057 30 mmoles) y después el tetróxido de osmio (0,14 mg, 0,0005 mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 3:2), obteniéndose 14 mg de producto en forma de aceite incoloro. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 383. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,14 -7,08 (m, 4 H), 4,84
35 (ancha s, 2 H), 4,21 (ancha s, 1 H), 4,10 (ancha s, 1 H), 3,91 -3,88 (m, 1 H), 3,58 -3,55 (m, 2 H), 3,21 (dd, J = 14,0, 4,4 Hz, 1 H), 3,04 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,87 (dd, J = 14,0, 8,4 Hz, 1 H), 1,91 -1,86 (m, 2 H).
Ejemplo 131 (4S)-4-{2-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-amina
NH2
imagen1161
(4S)-2,2-dimetil-4-{(E)-2-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etenil}-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
imagen1162
5
En un vial de microondas de 20 ml se calienta con agitación a 120ºC por irradiación de microondas durante 2,5 horas una mezcla de la 2-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (310 mg, 1,0 mmoles), (S)-2,2dimetil-4-vinil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (273 mg, 1,2 mmoles), bis(tri-tert-butilfosfina)paladio(0) (51 mg, 0,1 mmoles), metil-diciclohexilamina (293 mg, 1,5 mmoles) y N,N-dimetilformamida (6 ml). Se diluye la mezcla reac
10 cionante con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra a presión reducida, formándose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna flash, obteniéndose 380 mg de producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 76%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 500.
(4S)-2,2-dimetil-4-{2-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etil}-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert15 butilo
imagen1163
Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas con presión de hidrógeno una mezcla del (4S)-2,2-dimetil-4-{(E)-2[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etenil}-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (380 mg,
20 0,76 mmoles), hidróxido de paladio (al 20 % sobre carbón, 50 mg) y etanol (15 ml). Se filtra el sólido a través de un lecho de gel de sílice y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 340 mg de producto en forma de sólido blanco (el rendimiento es del 89%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 502.
(2S)-2-amino-4-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]butan-1-ol A través de una solución de (4S)-2,2-dimetil-4-{2-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etil}-1,3oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (340 mg, 0,68 mmoles) en acetato de etilo se hace burbujear ácido clorhídrico
imagen1164
5 gaseoso durante 30 minutos. Después de agitar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se vierte sobre agua-hielo y se neutraliza con una solución saturada de carbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose el producto. Se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 362.
10 (4S)-4-{2-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-amina
NH2
imagen1165
A una mezcla agitada del (2S)-2-amino-4-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]butan-1-ol (110 mg,
0,3 mmoles), acetato potásico (90 mg, 0,91 mmoles), metanol (8 ml) y agua (2 ml) se le añade a 0ºC una solución de 15 bromuro de cianógeno (32,3 mg, 0,3 mmoles) en metanol frío (2 ml). Después de la adición, se agita la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida, formándose un
residuo, que se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 40 mg de producto en forma de sólido blanco (el rendi
miento es del 34,5%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 387. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1
H), 7,56 -7,43 (m, 3 H), 7,17 -7,04 (m, 4 H), 5,91 (ancha s, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,21 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,13 (ancha 20 s, 2 H), 3,87 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,77 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,01 (ancha s, 2 H), 2,94 -2,89 (m, 1 H), 1,78 (ancha s, 2
H), 1,72 -1,67 (m, 2 H).
Ejemplo 132
N-(2-aminoetil)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-sulfonamida, trifluoracetato
H
25
2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-tiol
SH
imagen1166
imagen1167
30 Se calienta con agitación a reflujo durante una noche una mezcla de 2-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2benzazepina (2 g, 6,47 mmoles) y tiometóxido sódico (2,4 g, 34 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (20 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a 50ºC y se evaporan los componentes volátiles a presión reducida, formándose un residuo, que se disuelve en 30 ml de agua enfriada y en atmósfera de argón se acidifica cuidadosamente con ácido clorhídrico del 20% hasta pH 4-5. Se extrae la solución resultante con diclorometano enfriado (30 ml × 3). Se reúnen las fracciones de diclorometano, se lavan con salmuera enfriada (30 ml × 2) y se concentran a presión reducida a temperatura ambiente, obteniéndose el producto en bruto. Se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
cloruro de 2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolina-4-sulfonilo
Cl
OSO
imagen1168
10 Se hace burbujear cloro gaseoso a través de una solución bien agitada del 2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2il)quinolina-4-tiol (2 g, 6,5 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (17 ml) a -10ºC, con una velocidad tal que la temperatura se mantenga entre -5 y -10ºC. Después de 30 minutos se interrumpe el burbujeo de cloro. Se vierte la mezcla sobre hielo (30 g) y en pequeñas porciones se le añade el bicarbonato sódico (4 g). Se extrae la mezcla resultante con diclorometano enfriado (30 ml × 3). Se reúnen las fracciones de diclorometano, se lavan con agua
15 enfriada (20 ml), se secan con sulfato sódico, se filtran y se emplea el líquido filtrado para el paso siguiente sin más purificación.
N-(2-aminoetil)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-sulfonamida, trifluoracetato
H
imagen1169
20 En un baño de agua-hielo, a una solución de la etano-1,2-diamina (500 mg, 8,3 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le añade la trietilamina fría (5 gotas) y después se le añade lentamente una solución del cloruro de 2-(1,3,4,5tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-sulfonilo (400 mg, 0,9 mmoles) en diclorometano (20 ml) preparada previamente. Después de agitar durante una noche se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el resi
25 duo por HPLC preparativa, obteniéndose 43,6 mg de producto (el rendimiento es del 12,2%). EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 397. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,37 -8,35 (m, 1 H), 7,88 -7,82 (m, 2 H), 7,71 (m, 1 H), 7,48 -7,42 (m, 2 H), 7,18 -7,17 (m, 3 H), 5,02 (s, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 3,09 -3,03 (m, 6 H), 1,98 (s, 2 H).
Ejemplo 133-1 30 4-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-metilquinolin-2-il}-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
imagen1170
4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona Cl
N N
N
OH
imagen1171
En un vial de microondas de 20 ml se calienta con agitación a 160ºC por irradiación de microondas durante 3 horas una mezcla de la 2,4-dicloro-6-metil-quinolina (422 mg, 2 mmoles), 1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (298 mg, 2 mmoles) y alcohol n-butílico (15 ml). Después de enfriar se elimina el disolvente con vacío y se purifica el
5 residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (metanol/diclorometano = 1:20), obteniéndose el producto. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 338.
4-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-metilquinolin-2-il}-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
imagen1172
10 En un vial de microondas de 10 ml se calienta con agitación a 120ºC por irradiación de microondas durante 1 hora una mezcla de la 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (60 mg, 1 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), (8,2 mg, 0,01 mmoles), bis(difenilfosfino)ferroceno (6 mg, 0,01 mmoles), tert-butóxido sódico (20 mg, 0,2 mmoles) y 1,4-dioxano (2 ml). Después de enfriar, se filtra la mezcla y se
15 lava con acetato de etilo. Se lava el líquido filtrado con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, formándose un residuo, que se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el producto en forma de sólido. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 362. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,64 (s, 1 H), 7,44 -7,40 (m, 2 H), 7,28 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 3,40 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H).
20
Ejemplo 133-2
N-[6-metil-2-(1,2,3,5-tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepin-4-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1173
H
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 16-1 empleando la 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina (producto comercial) en lugar de la 1,3,4,5-tetra-hidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 348. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,90 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,88 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 4,00 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,49
30 (s, 3 H).
Ejemplo 134
N-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
imagen1174
35 (2-cianofenoxi)acetato de metilo
imagen1175
A una mezcla del 2-hidroxibenzonitrilo (40 g, 0,34 moles) y carbonato potásico (51,6 g, 0,374 moles) en 850 ml de acetona se le añade lentamente a temperatura ambiente el bromoacetato de metilo (51,7 g, 0,34 moles). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se separan los sólidos por filtración. Se concentra el líquido
5 filtrado a presión reducida y se disuelve el residuo en acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, después con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida, formándose un residuo, que se recristaliza en metanol, obteniéndose 40 g de producto en forma de sólido blanco.
4,5-dihidro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-ona
10
Se añade la solución metanólica del (2-cianofenoxi)-acetato de metilo (40 g, 0,209 moles) a una mezcla de Ni Raney (80 g) en 500 ml de metanol. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche con presión de hidrógeno. Se separa el Ni Raney por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, formán
15 dose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (metanol/diclorometano = 1:50), obteniéndose 23 g de producto. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 164.
2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepina
H
imagen1176
imagen1177
20 A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (15,2 g, 0,4 moles) en 600 ml de éter se le añade a temperatura ambiente una solución de la 4,5-dihidro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-ona (16,3 g, 0,1 moles) en 60 ml de tetrahidrofurano. Después de calentar con agitación a reflujo durante una noche, se añade agua por goteo a 0ºC para interrumpir la reacción. Se diluye la mezcla resultante con acetato de etilo y se filtra en un lecho de Celite. Se concentra el
25 líquido filtrado a presión reducida y después se le añade ácido clorhídrico disuelto en acetato de etilo. Se recoge el clorhidrato por filtración, se lava con acetato de etilo, después con éter y se seca con vacío, obteniéndose 13,5 g de producto. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 150.
4-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepina
imagen1178Cl
NN
O
30
Se calienta con agitación a 100ºC durante una noche una mezcla de la 2,4-dicloroquinolina (198 mg, 0,1 mmoles), el clorhidrato de la 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepina (186 mg, 0,1 mmoles), la diisopropiletilamina (0,4 ml) y 5 ml de N-metil-2-pirrolidona. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con salmuera y se extrae con acetato de
35 etilo (30 ml × 3). Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se elimina el disolvente a presión reducida, formándose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 119 mg de producto en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 311.
N-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
40
imagen1179
En un vial de microondas de 5 ml se calienta con agitación a 150ºC por irradiación de microondas durante 3 horas una mezcla de la 4-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepina (100 mg, 0,32 mmoles) y 1,6 ml de etano-1,2-diamina. Se concentra la mezcla con vacío, formándose un residuo, que se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 31 mg de producto en forma de sólido blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 335. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,61 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,60 -7,51 (m, 3 H), 7,23 (ancha s, 2 H), 7,09 -6,98 (m, 2 H), 6,05 (s, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 3,15 (s, 2 H).
Ejemplo 135-1 N-[(1-aminociclopropil)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-amina
imagen1180
Tert-butil(1-{[(2-cloro-6-metilquinazolin--) mino]metil}-ciclopropil)carbamato
imagen1181
A una solución de tert-butil[1-aminometil)ciclopropil]-carbamato (0,92 g, 4,9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se adicionó trietilamina (1,3 ml, 9,4 mmol) seguido de 2,4-dicloro-6-metilquinazolina (1,0 g, 4,7 mmol) en porciones a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche se concentro en vacio la mezcla resultante para separar 20 ml de disolvente y luego se agitó vigorosamente con agua (200 ml). Se recogió el sólido formado mediante filtración y se lavó con agua y éter, luego se secó en vacio para dar 1,5 g del producto en forma de un polvo blanco.
Tert-butil[({2-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]amino}metil)ciclopropil]carbamato
imagen1182
Una mezcla de tert-butil(1-{[2-cloro-6-metilquinazolin-4-il)-amino]metil}ciclopropil)carbamato (1,54 g, 4,1 mmol), 1,1dioxido de 2,3,4,5-tetrahidro-12,4-benzotiazepina (0,82 g, 4,1 mmol) y cantidad catalítica de cloruro amónico en etanbol (40 ml) se calentó con agitación a 70ºC durante la noche. Luego se enfrió la mezclza reaccional a temperatura ambiente. Se recogió el sólido formado por filtración, luego se lavó con etanol y se secó en vacio. Se suspendió el sólido crudo (1,5 g) en diclorometano (50 ml) y se basificó con 1 N de hidróxido sódico. Se separó la fase orgánica y se utilizó para la etapa siguiente directamente.
(1-amino-ciclopropilmetil)-[2-(5,5-dioxo-5,6,7,9-tetrahidro-5lambda*6*-tia-8-aza-benzociclohepten-8-il)-6-metilquinazolin-4-il]amina
imagen1180
A la solución obtenida antes se adicionó ácido trifluoroacético (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfrió la reacción con solución acuosa saturada de carbonato sódico. Se separó la fase orgánica y se secó sobre sufato sódico, se filtró y se concentró en vacio. Se agitó el residuo con metanol. Se recogió el sólido blanco producido mediante filtración y se secó en vacío, lo que dió 400 mg del producto en forma de un
5 polvo blanco. EM hallado (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,95 – 7,85 (m, 2 H), 7,74 (ancha s, 2 H), 7,62 (t, J = 7,00 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,53, 1,51 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 5,07 (ancha s., 2 H), 4.44 (ancha s., 2 H), 3.32 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2.04 (s, 2 H), 0.52 (d, J = 30.62 Hz, 4 H).
10 Ejemplo 135-2 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazedpin-4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-3-3il)quinazolin-4-amina
imagen1183
20 Se preparó el compuesto del epígrafe dde modo análogo al ejemplo 135-1 en el Esquema 70 utilizando 1,1-óxido de 2,4-dicloro-6-metilquinazlina, tert-butil-3-aminopirrolidin-1-carboxilato, 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina y ácido trifluoroacético en lugar de 2,4-dicloro-6-metilquinazolina, tert-butil[1-(aminometil)ciclopropil]carbamato, 1,1-dióxido de 2,3,4,5-tetahidro-1,4-benzotiazepina y acido trifluoroacético.
25 EM hallado. (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,92 – 7,82 (m, 2 H), 7,78 (ancha s., 1 H), 7,69 – 7,56 (m, 2 H), 7,48 (t, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,53, 1,25 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 5,08 (ancha s., 2 H), 4,47 (ancha s., 2 H), 3,48 -2.54 (m, 7 H), 2,33 (s, 3 H), 2,25 – 2,00 (m, 1 H), 1,81 – 1,68 (m, 1 H).
Ejemplo 136
30 Ensayo del efecto citopático viral (CPE): para medir la actividad anti-RSV de los compuestos, se siembran placas de 96 hoyos con 6x103 células por hoyo en un medio Dulbecco’s modified Eagle’s (DMEM) que contiene un 10% de suero fetal bovino (FBS). Al día siguiente se infectan las células con una cantidad suficiente de cepa larga de RSV (ATCC) para producir un efecto citopático de aproximadamente el 80-90 % al cabo de 6 días, en presencia de los compuestos diluidos en series semilogarítmicas, en un volumen total de 200 µl por hoyo. Se evalúa la viabilidad de
35 las células al cabo de 6 días empleando el kit llamado Cell Counting kit-8 (Dojindo Molecular Technologies). Se miden la absorbancia a 450 nm y se refiere a 630 nm para determinar la concentración efectiva del 50% (EC50).
Se ensayan los compuestos de la presente invención para determinar su actividad anti-RSV y la activación del modo aquí descrito. Se someten los compuestos de los ejemplos al ensayo anterior y se encuentra que tienen una EC50 de
40 aprox. 0,0001 µM a aprox. 10 µM. Se ha encontrado que los compuestos especiales de la fórmula (I) tienen una EC50 de aprox. 0,0001 µM a aprox. 1 µM. Se ha encontrado que otros compuestos especiales de la fórmula (I) tienen una EC50 de aprox. 0,0001 µM a aprox. 0,1 µM.
Los resultados de los ensayos CPE se recogen en la tabla 1.
45
Tabla 1
Ejemplo
EC50 (µM, cepa larga) Ejemplo EC50 (µM, cepa larga) Ejemplo EC50 (µM, cepa larga)
1-1
0,002 11-3 0,922 62-3 0,0013
1-2
0,007 11-4 0,004 62-4 0,019
1-3
0,072 12-1 0,536 62-5 0,017
1-4
0,004 12-2 0,315 62-6 0,006
1-5
0,004 12-3 6,256 62-7 0,186
1-6
0,022 12-4 0,764 63-1 3,133
1-7
0,022 12-5 0,448 63-2 2,021
2-1
0,024 12-6 9,214 63-3 0,007
2-2
0,002 12-7 0,226 63-4 0,797
Ejemplo
EC50 (µM, cepa larga) Ejemplo EC50 (µM, cepa larga) Ejemplo EC50 (µM, cepa larga)
2-3
2,805 13 0,026 64 0,035
2-4
0,081 14-1 2,194 65 0,322
2-5
0,006 14-2 8,792 66 0,002
2-6
0,021 15-1 7,892 67 0,585
2-7
0,234 15-2 7,994 68 2,012
2-8
0,055 15-3 2,697 69-1 0,007
2-9
0,007 15-4 0,257 69-2 0,007
2-10
0,005 15-5 0,740 70 0,071
2-11
0,008 16-1 2,567 71 0,005
3-1
0,006 16-2 9,642 72 0,002
3-2
3,051 17-1 5,538 73 6,978
3-3
3,552 17-2 0,616 74 1,936
3-4
0,006 17-3 2,17 75 0,002
3-5
0,002 17-4 0,071 76 0,006
3-6
0,058 17-5 1,504 77 8,78
3-7
0,009 17-6 0,086 78-1 0,016
3-8
0,002 17-7 0,642 78-2 0,25
3-9
0,248 17-8 0,021 79 2,791
3-10
0,053 18-1 0,003 80 5,479
3-11
0,054 18-2 0,024 81 0,353
3-12
1,654 18-3 0,014 82 0,014
3-13
0,099 18-4 0,061 83 0,662
3-14
0,017 18-5 0,057 84 2,965
3-15
0,482 18-6 0,061 85 0,008
3-16
0,075 18-7 0,023 86 2,222
3-17
5,053 18-8 0,0007 87-1 0,096
3-18
0,024 18-9 0,005 87-2 9,31
3-19
0,009 18-10 0,011 88 0,007
3-20
0,507 18-11 0,619 89 0,007
3-21
0,006 19-1 0,043 90 0,005
3-22
0,032 19-2 0,011 91 0,004
3-23
0,002 19-3 0,006 92-1 0,009
3-24
0,021 19-4 0,02 92-2 0,019
3-25
0,022 19-5 3,073 93-1 0,005
3-26
0,876 19-6 0,054 93-2 0,009
3-27
1,394 19-7 6,856 94 6,527
3-28
0,149 19-8 2,749 95 3,039
Ejemplo
EC50 (µM, cepa larga) Ejemplo EC50 (µM, cepa larga) Ejemplo EC50 (µM, cepa larga)
3-29
0,022 20-1 0,073 96 2,833
3-30
7,81 20-2 0,31 97 0,177
3-31
0,014 20-3 0,093 98-1 0,778
3-32
0,037 21-1 0,023 98-2 3,163
3-33
0,426 21-2 0,161 99 2,999
3-34
0,085 21-3 0,015 100 9,191
3-35
0,013 21-4 0,004 101 8,579
3-36
0,092 21-5 0,007 102 9,76
3-37
0,017 22 0,036 103 0,202
3-38
0,0439 23 5,185 104 0,89
3-39
0,030 24 0,016 105 1,084
3-40
0,022 25 0,002 106 0,002
3-41
0,071 26-1 0,005 107 0,001
3-42
0,007 26-2 0,179 108-1 0,488
3-43
2,394 27 2,393 108-2 2,474
3-44
0,012 28-1 0,007 109-1 0,00088
3-45
5,229 28-2 0,007 109-2 0,0015
3-46
0,053 28-3 0,001 110-1 0,017
3-47
0,101 28-4 0,001 110-2 2,607
3-48
0,023 28-5 0,003 110-3 0,161
3-49
0,099 29 0,042 110-4 0,06
3-50
0,0004 30-1 0,317 110-5 1,655
3-51
0,004 30-2 0,218 110-6 4,278
3-52
0,005 31 0,702 110-7 1,178
3-53
0,261 32-1 0,019 110-8 0,081
3-54
0,114 32-2 2,454 110-9 1,367
3-55
0,027 32-3 1,991 110-10 0,099
3-56
0,716 32-4 0,272 110-11 6,753
3-57
7,534 32-5 2,58 110-12 0,072
3-58
0,184 33-1 0,044 110-13 3,679
3-59
1,083 33-2 0,627 110-14 0,648
3-60
0,617 34 2,086 110-15 0,004
3-61
0,118 35 2,791 111-1 2,007
3-62
0,589 36-1 0,073 111-2 1,345
3-63
9,899 36-2 1,474 111-3 0,0768
3-64
0,874 36-3 2,153 111-4 0,066
3-65
0,002 36-4 0,138 111-5 1,64
Ejemplo
EC50 (µM, cepa larga) Ejemplo EC50 (µM, cepa larga) Ejemplo EC50 (µM, cepa larga)
4-1
0,269 36-5 0,026 111-6 0,062
4-2
0,098 36-6 0,264 111-7 0,873
4-3
0,026 37-1 0,005 111-8 0,283
4-4
0,208 37-2 0,043 111-9 0,047
4-5
5,258 38-1 0,01 111-10 0,107
5-1
9,197 38-2 0,302 111-11 0,588
5-2
0,211 38-3 0,074 112-1 3,739
5-3
0,015 38-4 0,064 112-2 0,092
5-4
0,326 38-5 6,652 113 0,733
5-5
0,014 39 0,092 114-1 0,007
5-6
2,062 40-1 0,039 114-2 0,975
5-7
0,941 40-2 4,655 114-3 0,004
5-8
0,022 40-3 0,917 114-4 0,186
5-9
0,018 40-4 2,646 115 0,01
5-10
0,397 41 2,629 116-1 0,005
5-11
0,526 42-1 8,947 116-2 0,309
5-12
6,249 42-2 0,037 117 5,97
6-1
0,025 43 0,017 118-1 1,975
6-2
0,908 44-1 0,084 118-2 0,048
7
1,418 44-2 1,547 118-3 0,063
8-1
5,513 45-1 0,021 118-4 0,104
8-2
0,817 45-2 0,253 118-5 0,178
8-3
0,9 45-3 0,031 118-6 0,173
8-4
0,064 46 0,682 118-7 0,166
8-5
0,074 47-1 7,881 118-8 0,223
8-6
3,767 47-2 5,822 118-9 0,202
8-7
0,322 47-3 5,692 118-10 0,289
9-1
2,35 47-4 0,993 118-11 0,323
9-2
4,77 47-5 0,835 118-12 0,448
9-3
0,001 47-6 2,312 118-13 0,463
9-4
8,874 47-7 3,4107 118-14 0,616
9-5
0,179 47-8 0,432 118-15 0,626
9-6
0,275 47-9 0,192 118-16 0,695
9-7
0,002 48 0,009 118-17 0,806
9-8
3,478 49 0,721 118-18 0,973
9-9
0,157 50-1 0,931 118-19 1,236
9-10
0,037 50-2 2,423 118-20 1,129
Ejemplo
EC50 (µM, cepa larga) Ejemplo EC50 (µM, cepa larga) Ejemplo EC50 (µM, cepa larga)
9-11
0,953 51 0,056 118-21 1,382
9-12
2,663 52 0,419 118-22 2,227
9-13
0,701 53 0,094 118-23 2,641
9-14
0,025 54 4,798 118-24 6,451
9-15
0,012 55-1 0,007 118-25 7,623
9-16
0,005 55-2 0,202 118-26 7,754
9-17
0,025 55-3 0,006 119 6,656
9-18
0,01 56-1 0,002 120-1 2,193
9-19
0,0007 56-2 0,023 120-2 1,785
9-20
0,760 56-3 0,004 121 1,103
9-21
0,021 56-4 0,027 122 3,125
9-22
0,872 56-5 0,022 123 3,144
9-23
3,022 56-6 0,002 124 6,102
9-24
0,024 57-1 0,067 125 2,521
9-25
4,084 57-2 0,018 126-1 0,790
9-26
7,204 57-3 0,023 126-2 0,638
9-27
0,797 57-4 0,239 127 6,249
9-28
0,003 57-5 0,027 128 7,174
9-29
0,024 57-6 0,037 129 7,875
9-30
8,591 57-7 0,081 130-1 6,836
9-31
2,427 58 2,772 130-2 7,269
9-32
0,063 59 0,746 131 2,523
9-33
0,057 60 0,018 132 7,814
9-34
0,024 61-1 0,005 133-1 0,31
10
0,003 61-2 0,097 133-2 0,186
11-1
0,069 62-1 0,0003 134 0,25
11-2
7,022 62-2 0,0017 135,1 0,006
135,2
0,018
Ejemplo A Se puede emplear un compuesto de la fórmula (I) de manera de por sí conocida como ingrediente activo para la producción de tabletas que tengan la siguiente composición:
5 por tableta ingrediente activo 200 mg celulosa microcristalina 155 mg almidón de maíz 25 mg talco 25 mg
10 hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg
Ejemplo B
Se puede emplear un compuesto de la fórmula (I) de manera de por sí conocida como ingrediente activo para la
producción de cápsulas que tengan la siguiente composición:
por cápsula
ingrediente activo
100,0 mg
5
almidón de maíz 20,0 mg
lactosa
95,0 mg
talco
4,5 mg
estearato magnésico
0,5 mg
------------
10
220,0 mg

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I)
    imagen1R3 Q R6
    R2
    NN R7
    R1
    R10 X R8
    R9
    (I)
    5
    en la que: R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
    10 R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi, morfolinilo o 4-(alquil C0-6)piperazin-1-ilo; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)aminocarbonilo, di(alquil C1-6)-aminocarbonilo, (alquil
    C1-6)sulfonilo, fenoxi o hidroxi(CH2)2-6-O-;
    15 R8 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-6; R9 es hidrógeno, alquilo C1-6 u =O; R10 es hidrógeno u =O, con la condición de que R9 y R10 no sean =O simultáneamente; A es nitrógeno o -C-R11, dicho R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, alcoxi C1-6, trifluormetilo, trifluor
    metoxi, piridiniloxi, (alcoxi C1-6)(CH2)1-6-O-, difluormetoxi, ciano, nitro, amino, vinilo, acetilenilo, aminocarboni20 lo, hidroxi(CH2)2-6-O-, (alquil C1-6)sulfinilo, (alquil C1-6)sulfonilo, hidroxi(CH2)1-6, alquilo C1-6 deuterado, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, hidroxi, difluormetilo, -CH(hidroxi)alquilo C1-6 o (alquil C1-6)-sulfanilo; X es -CH2-, -O-, -NH-, -CF2-, -C(alquil C1-6)(OH)-, -S-, -C(=O)-, -C(=NO-alquilo C0-6)-, -S(=O)-, -S(O2)-o -S(=O)(NH)-; Y es -CH-o nitrógeno;
    25 Q es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido una o dos veces por amino o hidroxi, con la condición de que los dos sustituyentes no estén unidos al mismo carbono; amino(CH2)2-6aminosulfonilo; 2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il(CH2)1-6; carboxi(CH2)1-6; fenilsulfonilo; piperidin-4-il-carbonilo; 1H-pirazol-3-ilo; pirrolidin3-iloxi; piperidin-4-iloxi; amino(CH2)2-6-O-;
    o NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi-(CH2)2-6;
    30 y el otro es: {1-[amino(CH2)0-6]-3,3-difluorciclobutil}(CH2)1-6; guanidino-(CH2)2-6; (S-(alquil C1-6)sulfonimidoil)(CH2)2-6; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-ilo; {3-[amino(CH2)0-6]tetrahidrofuran-3-il}(CH2)1-6; 3-aminometil-1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; 3-amino1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetilo; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etilo; (alquil C0-6)(oxetanil)N(CH2)2-6; 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo; amino-(CH2)2-6-O-(CH2)2-6; amino(CH2)2-10; amino(CH2)1-6difluor
    35 metil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6difluormetildifluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6fluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)16oxetanil(CH2)0-6; amino(CH2)0-6oxetanil(CH2)1-6; amino(CH2)2-6sulfanil(CH2)2-6; amino(CH2)2-6sulfonil(CH2)2-6; amino(CH2)0-6carbonil-(CH2)0-6; aminocicloalquil(CH2)0-6; 2-aminodihidrooxazol-4-il-(CH2)1-6; 2-aminodihidrooxazol-5il(CH2)1-6; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metilo; aminofenilo; 4-amino-tetrahidropiran-4-il(CH2)1-6; azetidin-2-il(CH2)1-6; azetidin-3-il(CH2)0-6; azetidinilcarbonilo; (alcoxi C1-6)(CH2)2-6; (alcoxi C1-6)-(CH2)2-6amino(CH2)2-6;
    40 alquilo C1-6; (alquil C1-6)amino-(CH2)2-6; (alquil C1-6)aminocarbonil(CH2)0-6; (alquil C1-6)amino-oxetanil-(CH2)1-6; (alquil C1-6)carbonilo; (alquil C1-6)carbonil-amino-(CH2)2-6; (alquil C1-6)carbonilamino(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6; (alquil C16)sulfinil(CH2)2-6; (alquil C1-6)sulfonilo; carboxi-(CH2)1-6; ciano(CH2)1-6; di(alquil C1-6)-amino(CH2)2-6; di(alquil C1-6)aminocarbonilo; difluormetil(CH2)1-6amino(CH2)2-6; hidrógeno; hidroxi(CH2)2-10; hidroxi(CH2)2-6amino(CH2)2-6; hidroxi(CH2)1-6carbonilo; hidroxi(CH2)0-6oxetanil(CH2)1-6; hidroxi-(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6; hidroxicicloalquilo; isoxazolilo;
    45 morfolin-2-il(CH2)1-6; morfolin-4-il(CH2)2-6; oxetanil(CH2)0-6; N-oxetanilpirrolidin-3-ilo; oxopirrolidinil-carbonilo; fenilaminocarbonilo; fenil(CH2)0-6amino-oxetanil(CH2)1-6; fenilcarbonilo; piperazinil(CH2)2-6; piperidin-1-il(CH2)2-6; piperidin2-il(CH2)1-6; piperidin-3-il(CH2)0-6; piperidin-4-il(CH2)0-6; piperidinilcarbonilo; pirazinil-carbonilo; pirazol-3-ilo; piridazinilcarbonilo; piridinil-(CH2)0-6carbonilo; piridinilamino(CH2)2-6; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 4 por halógeno; pirrolidin-4-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 3 por hidroxi o alcoxi C1-6; pirrolidin-2-il(CH2)1-6; pirroli
    50 dinilcarbonilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; tetrazolil-(CH2)2-6; trifluormetilcarbonilamino(CH2)1-6oxetanilo; trifluor-metilsulfonilo;
    R15
    R14 R15
    , en el que es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)1-6; es hidroxi, alquilo C1-6, hidroxi(CH2)1-6 o amino; y R16 es alquilo C1-6, trifluormetilo, hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, aminocarboxi o car-
    imagen2
    imagen3 imagen4R17 R18
    C imagen5R19 boxi(CH2)1-6; , en el que R17 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)1-6; R18 es hidroxi(CH2)1-6 o alquilo imagen6O
    R20 R21 R22 C1-6; R19 es hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, carboxi o aminocarboxi(CH2)0-6; o , en el que R20 es hidrógeno o alquilo C1-6; R21 es alquilo C1-6; R22 es alcoxi C1-6 o amino; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo, 5 piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, diazepanilo u oxopirrolidinilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una
    o dos veces por un resto elegido entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, gemdimetilo, amino, aminocarbonilo, hidroxi, oxetanilamino, (alquil C1-6)-piperazinilo y amino(CH2)1-6; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, pueden formar un anillo puente o un anillo espiro elegido entre 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-6-ilo, 2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona-5-ilo, (4aS,7aR)-hexa10 hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-ilo, 4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-pirrolo[3,4-d][1,3]oxazol-5-ilo, 2-aza-biciclo
    [2.1.1]hexan-2-ilo y 3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; que puede estar sin sustituir o sustituido por amino; y las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    15 R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno;
    20 R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, morfolinilo o 4-(alquil C0-6)piperazin-1-ilo; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenoxi o hidroxi(CH2)2-6-O-; R8 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-6; R9 es hidrógeno o alquilo C1-6; R10 es hidrógeno;
    25 A es nitrógeno o -C-R11, dicho R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, alcoxi C1-6, trifluormetilo, trifluormetoxi, piridiniloxi, (alcoxi C1-6)(CH2)1-6-O-, difluormetoxi, ciano, nitro, amino, vinilo, acetilenilo, aminocarbonilo, hidroxi(CH2)2-6-O-, (alquil C1-6)sulfinilo, hidroxi(CH2)1-6, alquilo C1-6 deuterado, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, difluormetilo, -CH(hidroxi)alquilo C1-6 o (alquil C1-6)sulfanilo;
    X es S, S=O, SO2 o S(O)NH; 30 Y es -CH-o nitrógeno;
    Q es alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido una vez por amino; amino(CH2)2-6aminosulfonilo; 2-amino-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-iletilo; carboxi(CH2)1-6; fenilsulfonilo; piperidin-4-il-carbonilo; 1H-pirazol-3-ilo; pirrolidin-3-iloxi; piperidin-4-iloxi; amino(CH2)2-6-O-; o
    NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)2-6;
    35 y el otro es: {1-[amino(CH2)0-6]-3,3-difluorciclobutil}(CH2)1-6; (S-(alquil C1-6)sulfonimidoil)(CH2)2-6; {3-[amino(CH2)0-6]tetrahidrofuran3-il}(CH2)1-6; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)-metilo; 3-aminometil-1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetilo; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etilo; (alquil C0-6)-(oxetanil)N(CH2)2-6; 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo; amino(CH2)2-6-O-(CH2)2-6; amino(CH2)2-10; amino(CH2)0-6-carbonil(CH2)0-6; amino(CH2)1-6difluormetil(CH2)1-6; amino
    40 (CH2)1-6difluormetildifluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6fluor-metil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6; amino(CH2)0-6oxetanil(CH2)1-6; amino(CH2)2-6sulfanil(CH2)2-6; amino(CH2)2-6-sulfonil(CH2)2-6; 1-aminociclobutilmetilo; 2aminociclohexilo; 3-aminociclohexilo; 4-aminociclohexilo; 1-aminociclohexil-metilo; 2-aminociclopentilo; 1aminociclopropiletilo; 1-aminociclopropilmetilo; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il)-(CH2)1-6; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol4-il)(CH2)1-6; aminofenilo; 4-aminotetrahidropiran-4-il(CH2)1-6; azetidin-2-il(CH2)1-6; azetidin-3-il(CH2)0-6; azetidin-3
    45 ilcarbonilo; (alcoxi C1-6)-(CH2)2-6; (alcoxi C1-6)(CH2)2-6amino(CH2)2-6; alquilo C1-6; (alquil C1-6)amino(CH2)2-6; (alquil C16)aminooxetanil(CH2)1-6; (alquil C1-6)carbonilo; (alquil C1-6)aminocarbonil(CH2)0-6; (alquil C1-6)carbonilamino(CH2)2-6; (alquil C1-6)carbonilamino-(CH2)1-6-oxetanil(CH2)0-6; (alquil C1-6)sulfinil(CH2)2-6; (alquil C1-6)sulfonilo; carboxi(CH2)1-6; ciano(CH2)1-6; di(alquil C1-6)-amino(CH2)2-6; di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; difluormetil-(CH2)1-6amino(CH2)2-6; hidrógeno; hidroxi(CH2)2-10; hidroxi-(CH2)2-6amino(CH2)2-6; hidroxi(CH2)1-6carbonilo; hidroxi-(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6;
    50 hidroxi(CH2)0-6oxetanil(CH2)1-6; 4-hidroxiciclohexilo; isoxazol-3-ilo; morfolin-2-il(CH2)1-6; morfolin-4-il(CH2)2-6; 2-oxa-6aza-espiro[3.4]oct-8-ilo; oxetanil(CH2)0-6; N-oxetanilpirrolidin-3-ilo; oxo-pirrolidinil-carbonilo; fenilaminocarbonilo; fenil(CH2)0-6amino-oxetanil(CH2)1-6; fenilcarbonilo; piperazinil(CH2)2-6; piperidin-1-il(CH2)2-6; piperidin-2-il(CH2)1-6; piperidin-3-il(CH2)0-6; piperidin-4-il(CH2)0-6; piperidinilcarbonilo; pirazinilcarbonilo; pirazol-3-ilo; piridazinilcarbonilo; piridinil-(CH2)0-6carbonilo; piridinilamino(CH2)2-6; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 4 por halógeno;
    55 pirrolidin-4-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 3 por hidroxi o alcoxi C1-6; pirrolidin-2-il(CH2)1-6; pirrolidinilcarbonilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; tetrazolil-(CH2)2-6; trifluormetilcarbonilamino(CH2)1-6oxetanilo; trifluormetilsulfonilo;
    imagen7
    R14 R15
    , en el que R14 es hidrógeno o alquilo C1-6; R15 es hidroxi, alquilo C1-6 o amino; y R16 es alquilo C1-6,
    imagen8R17 R18 R19
    trifluormetilo, hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, aminocarbonilo o carboxi(CH2)1-6; , en el que R17 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)1-6; R18 es hidroxi(CH2)1-6 o alquilo C1-6; R19 es hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, carboxi o imagen9O
    R20 R21
    C R22
    aminocarbonil(CH2)0-6; o , en el que R20 es hidrógeno o alquilo C1-6; R21 es alquilo C1-6; R22 es alcoxi 5 C1-6 o amino; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, diazepanilo u oxopirrolidinilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una
    o dos veces por un resto elegido entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, gemdimetilo, amino, aminocarbonilo, hidroxi, oxetanilamino, (alquil C1-6)-piperazinilo y amino(CH2)1-6;
    10 R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, pueden formar un anillo puente o un anillo espiro elegido entre el 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-6-ilo, 2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona-5-ilo, (4aS,7aR)hexahidro-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-ilo, 4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d][1,3]oxazol-5-ilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-ilo y 3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; que puede estar sin sustituir o sustituido por amino.
    15 3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2 o R3 son hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R4 es hidrógeno o metilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxi, morfolinilo o 4-(propan-2-il)piperazin-1-ilo;
    20 R7 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi, hidroxietoxi o fenoxi; R8 es hidrógeno, flúor o metoxi; R9 es hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; A es nitrógeno o -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, trifluormeti
    25 lo, trifluormetoxi, piridiniloxi, metoxietoxi, difluormetoxi, ciano, nitro, amino, vinilo, acetilenilo, aminocarbonilo, hidroxietoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, hidroximetilo, metilo deuterado, carboxilo, metoxicarbonilo, hidroxi, difluormetilo, metilCH(hidroxi)-o metilsulfonilo; X es S, S=O, SO2 o S(O)NH; Y es -CH-o nitrógeno;
    30 Q es 2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-iletilo; aminoetoxi; aminoetilaminosulfonilo; aminopropilo; carboxietilo; metilo; fenilsulfonilo; piperidin-4-il-carbonilo; piperidin-4-iloxi; 1H-pirazol-3-ilo; pirrolidin-3-iloxi; o NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno, metilo o hidroxietilo; y el otro es: aminobutilo; aminocarboniletilo; aminocarbonilmetilo; 1-aminociclobutilmetilo; 2-aminociclohexilo; 3-aminociclo
    35 hexilo; 4-aminociclohexilo; 1-aminociclohexilmetilo; 2-amino-ciclopentilo; 1-aminociclopropiletilo; 1-aminociclopropilmetilo; aminodecilo; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il)metilo; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)metilo; aminoetoxietilo; aminoetilo; aminoetilcarbonilo; aminoetilfluormetilmetilo; aminoetilsulfaniletilo; aminoetilsulfoniletilo; aminoheptilo; aminohexilo; aminometilcarbonilo; (1-aminometil-3,3-difluor-ciclobutil)metilo; aminometildifluormetildifluormetilmetilo; aminometildifluormetilmetilo; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metilo; 3-aminometil-1,1-dioxidotietan-3-il
    40 metilo; aminometilfluormetiletilo; aminometilfluormetilmetilo; aminometiloxetanilo; aminometiloxetanilmetilo; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetilo; aminononilo; aminooctilo; aminooxetaniletilo; aminooxetanilmetilo; aminopentilo; aminofenilo; aminopropilo; 4-aminotetrahidropiran-4-ilmetilo; 3-amino-tetrahidrofuran-3-ilmetilo; azetidin-3-ilo; azetidin-3-ilcarbonilo; azetidin-2-ilmetilo; azetidin-3-ilmetilo; carboxietilo; carboximetilo; cianoetilo; difluormetilmetilaminoetilo; 4,5dihidro-1H-imidazol-2-ilo; dimetilaminocarbonilo; dimetilaminoetilo; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etilo; etilo; etilamino
    45 carbonilo; etilaminoetilo; etilaminooxetanilmetilo; etil-(oxetanil)aminoetilo; hidrógeno; 4-hidroxi-ciclohexilo; hidroxietilo; hidroxietilaminoetilo; hidroxietiloxetanilo; hidroximetilcarbonilo; hidroximetiloxetanilmetilo; hidroxinonilo; hidroxipropilo; isoxazol-3-ilo; metoxietilo; metoxietilaminoetilo; metilo; metilaminocarbonilmetilo; metilaminoetilo; metilcarbonilo; metilcarbonilaminoetilo; metilcarbonilaminometiloxetanilmetilo; metilcarbonilaminopropilo; metilsulfiniletilo; 2-(Smetilsulfonimidoil)etilo; metilsulfonilo; morfolin-4-iletilo; morfolin-2-ilmetilo; 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-8-ilo; oxetanilo;
    50 oxetanilaminoetilo; oxetanilaminopropilo; oxetanilmetilo; N-oxetanilpirrolidin-3-ilo; oxo-pirrolidin-4-ilcarbonilo; fenilaminocarbonilo; fenilcarbonilo; fenilmetilaminooxetanilmetilo; piperazin-1-iletilo; piperidin-2-ilcarbonilo; piperidin-3ilcarbonilo; piperidin-4-ilcarbonilo; piperidin-3-ilo; piperidin-4-ilo; piperidin-1-iletilo; piperidin-2-ilmetilo; pirazin-2-ilcarbonilo; pirazol-3-ilo; piridazin-3-ilcarbonilo; piridin-2-ilmetilcarbonilo; piridin-2-ilaminoetilo; piridin-2-ilcarbonilo; piridin-3-ilcarbonilo; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 4 por flúor; pirrolidin-4-ilo, sin sustituir o
    55 sustituido en posición 3 por hidroxi o metoxi; pirrolidin-2-ilmetilo; pirrolidin-2-ilcarbonilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; tetrazoliletilo; trifluormetilsulfonilo; trifluormetilcarbonilaminometiloxetanilo;
    R14 R15
    , en el que R14 es hidrógeno o metilo; R15 es hidroxi, metilo o amino; y R16 es metilo, trifluormetilo, imagen10R17
    18
    R
    hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, aminocarbonilo o carboximetilo; R19 , en el que R17 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo; R18 es hidroximetilo o metilo; R19 es hidroximetilo, aminometilo, carboxi, aminocarbonilo o imagen11O
    R20 R21
    C R22
    aminocarbonilmetilo; o , en el que R20 es hidrógeno o metilo; R21 es metilo o etilo; R22 es metoxi o ami5 no; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, diazepanilo u oxopirrolidinilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una
    o dos veces por un resto elegido entre flúor, metilo, metoxi, gemdimetilo, amino, aminocarbonilo, hidroxi, oxetanilamino, metilpiperazinilo y aminometilo;
    10 R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, pueden formar un anillo puente o un anillo espiro elegido entre el 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-6-ilo, 2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona-5-ilo, (4aS,7aR)hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-ilo, 4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d][1,3]oxazol-5-ilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-ilo o 3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; que puede estar sin sustituir o sustituido por amino.
    15 4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno; A es -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; X es S;
    20 Y es -CH-o nitrógeno; Q es NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno; y el otro es amino(CH2)2-6, amino(CH2)1-6difluormetil(CH2)1-6, amino-(CH2)0-6oxetanil(CH2)1-6 o hidrógeno; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, que puede estar sustituido una vez por amino.
    25
  3. 5. Un compuesto según la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno; A es -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, cloro o metilo; Q es NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno; y el otro es aminoetilo, aminometildifluormetilmetilo, amino
    30 metil-oxetanilmetilo, aminooxetanilmetilo o hidrógeno; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, que puede estar sustituido una vez por amino.
  4. 6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del
    35 mismo, en el que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno; A es -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, hidroxi(CH2)1-6, metilo deuterado o carboxilo; X es S=O; Y es -CH-o nitrógeno;
    40 Q es NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno; y el otro es: amino(CH2)2-6; amino(CH2)1-6difluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6-fluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6oxetanilo; amino(CH2)1-6-oxetanil(CH2)1-6; aminooxetanil(CH2)1-6; hidroxi(CH2)2-10; fenil(CH2)1-6aminooxetanil(CH2)1-6; pirrolidin-3-ilo sustituido en posición 4 por halógeno;
    R14 R15
    o
    , en el que R14 es hidrógeno, R15 es hidroxi y R16 es hidroxi(CH2)1-6; 45 R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, que puede estar sustituido una o dos veces por un grupo elegido entre halógeno, amino e hidroxilo.
  5. 7. Un compuesto según la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno;
    50 A es -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, cloro, metilo, hidroximetilo, metilo deuterado o carboxilo; Q es NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno; y el otro es aminoetilo; aminometildifluormetilmetilo; amin metilfluormetilmetilo; aminometiloxetanilo; aminometil-oxetanilmetilo; aminooxetanilmetilo; aminopropilo; hidroxietilo; fenilmetilaminooxetanilmetilo; pirrolidin-3-ilo sustituido en posición 4 por flúor;
    imagen12
    imagen13
    R14 R15
    o
    , en el que R14 es hidrógeno, R15 es hidroxi y R16 es hidroximetilo; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, que puede estar sustituido una o dos veces por un grupo elegido entre flúor, amino e hidroxilo.
    5 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2 y R3 son hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno;
    10 R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, morfolinilo o 4-(propan-2-il)piperazin-1-ilo; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi-(CH2)2-6-O-o fenoxi; R8 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-6; R9 es hidrógeno o alquilo C1-6; R10 es hidrógeno;
    15 A es nitrógeno o -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluormetilo, trifluormetoxi, piridiniloxi, (alcoxi C1-6)(CH2)1-6-O-, difluormetoxi, nitro, cicloalquilo, ciano, amino, vinilo, acetilenilo, aminocarbonilo, hidroxi(CH2)2-6-O-, (alquil C1-6)sulfanilo, (alquil C1-6)sulfinilo, hidroxi(CH2)1-6, metilo deuterado, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, hidroxi, difluormetilo o metilCH(hidroxi)-; X es SO2;
    20 Y es -CH-o nitrógeno; Q es 2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-iletilo; amino(CH2)2-6-O-; amino(CH2)2-6aminosulfonilo; alquilo C1-6, sin sustituir
    o sustituido una vez por amino; carboxi(CH2)1-6; fenilsulfonilo; piperidin-4-il-carbonilo; piperidin-4-iloxi; 1H-pirazol-3ilo; pirrolidin-3-iloxi; o NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)2-6; y el otro es {1[amino(CH2)0-6]-3,3-difluorciclobutil}(CH2)1-6; (S-(alquil C1-6)-sulfonimidoil)(CH2)2-6; 3-aminotetrahidrofuran-3-il
    25 (CH2)1-6; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metilo; 3-amino-metil-1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetilo; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etilo; (alquil C0-6)-(oxetanil)N(CH2)2-6; 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo; amino(CH2)2-6-O-(CH2)2-6; amino(CH2)2-10; amino(CH2)1-6carbonilo; amino-carbonil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6difluormetil (CH2)1-6; amino-(CH2)1-6difluormetildifluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6fluor-metil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6oxetanil (CH2)0-6; amino(CH2)0-6-oxetanil(CH2)1-6; amino(CH2)2-6sulfanil(CH2)2-6; amino(CH2)2-6-sulfonil(CH2)2-6; 1
    30 aminociclobutilmetilo; 2-aminociclohexilo; 3-aminociclohexilo; 4-aminociclohexilo; 1-aminociclohexil-metilo; 2aminociclopentilo; 1-aminociclopropiletilo; 1-amino-ciclopropilmetilo; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il)-(CH2)1-6; (2amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)(CH2)1-6; aminofenilo; 4-aminotetrahidropiran-4-il(CH2)1-6; azetidin-2-il-(CH2)1-6; azetidin3-il(CH2)0-6; azetidin-3-ilcarbonilo; (alcoxi C1-6)-(CH2)2-6; (alcoxi C1-6)(CH2)2-6amino(CH2)2-6; alquilo C1-6; (alquil C16)amino(CH2)2-6; (alquil C1-6)amino-oxetanil(CH2)1-6; (alquil C1-6)carbonilo; (alquil C1-6)carbonil-amino(CH2)2-6; (alquil
    35 C1-6)carbonilamino(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6; (alquil C1-6)-sulfinil(CH2)2-6; (alquil C1-6)sulfonilo; carboxi-(CH2)1-6; ciano(CH2)1-6; (alquil C1-6)aminocarbonil(CH2)0-6; di-(alquil C1-6)-amino(CH2)2-6; di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; difluormetil-(CH2)1-6amino(CH2)2-6; hidrógeno; hidroxi(CH2)2-10; hidroxi-(CH2)2-6amino(CH2)2-6; hidroxi(CH2)1-6carbonilo; hidroxi(CH2)1-6oxetanil(CH2)0-6; 4-hidroxiciclohexilo; isoxazol-3-ilo; morfolin-2-il(CH2)1-6; morfolin-4-il(CH2)2-6; 2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-ilo; oxetanil(CH2)0-6; N-oxetanilpirrolidin-3-ilo; oxo-pirrolidin-4-ilcarbonilo; fenilaminocarbonilo; fenil
    40 (CH2)1-6aminooxetanil(CH2)1-6; fenilcarbonilo; piperazinil-(CH2)2-6; piperidin-1-il(CH2)2-6; piperidin-2-il(CH2)1-6; piperidin3-il(CH2)0-6; piperidin-4-il(CH2)0-6; piperidin-2-il-carbonilo; piperidin-3-ilcarbonilo; piperidin-4-ilcarbonilo; pirazin-2ilcarbonilo; pirazol-3-ilo; piridazin-3-il-carbonilo; piridin-2-il(CH2)0-6carbonilo; piridin-3-il-(CH2)0-6carbonilo; piridin-2-ilamino(CH2)2-6; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 4 por halógeno; pirrolidin-4-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 3 por hidroxi o alcoxi C1-6; pirrolidin-2-il(CH2)1-6; pirrolidin-2-ilcarbonilo; tetrahidrofuran-3-ilo;
    45 tetrahidropiran-4-ilo; tetrazolil(CH2)2-6; trifluormetilcarbonilamino(CH2)1-6-oxetanilo; trifluormetilsulfonilo;
    R15
    , en el que R14 es hidrógeno o alquilo C1-6; R15 es hidroxi, alquilo C1-6 o amino; y R16 es alquilo C1-6, imagen14R17
    R18
    R19 trifluormetilo, hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, aminocarbonilo o carboxi(CH2)1-6; , en el que R17 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)1-6; R18 es hidroxi(CH2)1-6 o alquilo C1-6; R19 es hidroxi(CH2)1-6, amino(CH2)1-6, carboxi
    imagen15O
    R20 R21
    C R22
    o aminocarbonil(CH2)0-6; o , en el que R20 es hidrógeno o alquilo C1-6; R21 es alquilo C1-6; R22 es alcoxi 50 C1-6 o amino;
    R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, diazepanilo u oxopirrolidinilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por un resto elegido entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, gemdimetilo, amino, aminocarboni
    imagen16
    imagen17
    lo, hidroxi, oxetanilamino, (alquil C1-6)-piperazinilo y amino(CH2)1-6; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, pueden formar un anillo puente o un anillo espiro elegido entre 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-6-ilo, 2-oxa-5,7-diaza-espiro[3.4]octan-6-ona-5-ilo, (4aS,7aR)-hexa
    5 hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-ilo, 4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d][1,3]oxazol-5-ilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-ilo o 3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; que puede estar sin sustituir o sustituido por amino.
  6. 9. Un compuesto según la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2 y R3 son hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
    10 R4 es hidrógeno o metilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxi, morfolinilo o 4-(propan-2-il)piperazin-1-ilo; R7 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, hidroxietoxi o fenoxi; R8 es hidrógeno, flúor o metoxi;
    15 R9 es hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; A es nitrógeno o -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, piridiniloxi, metoxietoxi, difluormetoxi, nitro, ciclopropilo, ciano, amino, vinilo, acetilenilo, aminocarbonilo, hidroxietoxi, metilsulfanilo, metil-sulfinilo, hidroximetilo, metilo deuterado, carboxilo, metoxicarbonilo, hidroxi,
    20 difluormetilo o metil-CH-(hidroxi)-; Y es -CH-o nitrógeno; Q es 2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-iletilo; aminoetoxi; aminoetilaminosulfonilo; aminopropilo; carboxietilo; metilo; fenilsulfonilo; piperidin-4-il-carbonilo; piperidin-4-iloxi; 1H-pirazol-3-ilo; pirrolidin-3-iloxi; o NR12R13, en el que uno de
    R12
    y R13 es hidrógeno, metilo o hidroxietilo y el otro es aminobutilo; aminocarboniletilo; aminocarbonilmetilo; 1
    25 amino-ciclobutilmetilo; 2-aminociclohexilo; 3-aminociclo-hexilo; 4-aminociclohexilo; 1-aminociclohexilmetilo; 2-aminociclo-pentilo; 1-aminociclopropiletilo; 1-aminociclopropil-metilo; aminodecilo; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il)metilo; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)metilo; aminoetoxietilo; amino-etilo; aminoetilcarbonilo; aminoetilfluormetilmetilo; amino-etilsulfaniletilo; aminoetilsulfoniletilo; aminoheptilo; aminohexilo; aminometilcarbonilo; (1-aminometil-3,3difluor-ciclobutil)metilo; aminometildifluormetildifluormetilmetilo; aminometildifluormetilmetilo; (2-amino-5-metil-4,5
    30 dihidro-1,3-oxazol-5-il)metilo; 3-aminometil-1,1-dioxidotietan-3-il-metilo; aminometilfluormetiletilo; aminometilfluormetilmetilo; aminometiloxetanilo; aminometiloxetanilmetilo; 3-(amino-metil)tietan-3-ilmetilo; aminononilo; aminooctilo; amino-oxetaniletilo; aminooxetanilmetilo; aminopentilo; aminofenilo; aminopropilo; 4-aminotetrahidropiran-4-ilmetilo; 3-amino-tetrahidrofuran-3-ilmetilo; azetidin-3-ilo; azetidin-3-il-carbonilo; azetidin-2-ilmetilo; azetidin-3-ilmetilo; carboxietilo; carboximetilo; cianoetilo; difluormetilmetilaminoetilo; 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo; dimetilaminocarbonilo; dime
    35 til-aminoetilo; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etilo; etilo; etil-aminocarbonilo; etilaminoetilo; etilaminooxetanilmetilo; etilo (oxetanil)aminoetilo; hidrógeno; 4-hidroxiciclohexilo; hidroxietilo; hidroxietilaminoetilo; hidroxietiloxetanilo; hidroximetilcarbonilo; hidroximetiloxetanilmetilo; hidroxinonilo; hidroxipropilo; isoxazol-3-ilo; metoxietilo; metoxietilaminoetilo; metilo; metilaminocarbonilmetilo; metilaminoetilo; metilcarbonilo; metilcarbonilaminoetilo; metilcarbonilaminometiloxetanilmetilo; metilcarbonilaminopropilo; metilsulfiniletilo; 2-(S-metilsulfonimidoil)etilo; metilsulfonilo;
    40 morfolin-4-iletilo; morfolin-2-ilmetilo; 2-oxa-6-aza-espiro-[3.4]oct-8-ilo; oxetanilo; oxetanilaminoetilo; oxetanilaminopropilo; oxetanilmetilo; N-oxetanilpirrolidin-3-ilo; oxo-pirrolidin-4-ilcarbonilo; fenilaminocarbonilo; fenilcarbonilo; fenilmetilaminooxetanilmetilo; piperazin-1-iletilo; piperidin-2-ilcarbonilo; piperidin-3-ilcarbonilo; piperidin-4-il-carbonilo; piperidina-3-ilo; piperidina-4-ilo; piperidin-1-iletilo; piperidin-2-ilmetilo; pirazin-2-ilcarbonilo; pirazol-3-ilo; piridazin-3ilcarbonilo; piridin-2-ilmetil-carbonilo; piridin-2-ilaminoetilo; piridin-2-ilcarbonilo; piridin-3-ilcarbonilo; pirrolidin-3-ilo, sin
    45 sustituir o sustituido en posición 4 por flúor; pirrolidin-4-ilo, sin sustituir o sustituido en posición 3 por hidroxi o metoxi; pirrolidin-2-ilmetilo; pirrolidin-2-ilcarbonilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; tetrazoliletilo; trifluormetilsulfonilo; trifluormetilcarbonilaminometiloxetanilo;
    14
    R15
    , en el que R14 es hidrógeno o metilo; R15 es hidroxi, metilo o amino; y R16 es metilo, trifluormetilo,
    imagen18R17 R18 R19
    hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, aminocarbonilo o carboximetilo; , en el que R17 es hidrógeno, 50 metilo o hidroximetilo; R18 es hidroximetilo o metilo; R19 es hidroximetilo, aminometilo, carboxi, aminocarbonilo o imagen19O
    R20 R21
    C R22 aminocarbonilmetilo; o , en el que R20 es hidrógeno o metilo; R21 es metilo o etilo; R22 es metoxi o amino; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo,
    piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, diazepanilo u oxopirrolidinilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una
    55 o dos veces por un resto elegido entre flúor, metilo, metoxi, gemdimetilo, amino, aminocarbonilo, hidroxi, oxetanilamino, metilpiperazinilo y aminometilo;
    imagen20
    R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, pueden formar un anillo puente o un anillo espiro elegido entre 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-6-ilo, 2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona-5-ilo, (4aS,7aR)hexa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-ilo, 4,5,6,6a-tetra-hidro-3aH-pirrolo[3,4-d][1,3]oxazol-5-ilo, 2-azabiciclo-[2.1.1]hexan-2-ilo o 3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo; que puede estar sin sustituir o sustituido por amino.
  7. 10.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno; A es -C-R11, en el que R11 es alquilo C1-6; X es S(O)NH; Y es -CH-; Q es NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno; y el otro es amino(CH2)2-6; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, que puede estar
    sustituido dos veces por un grupo elegido entre amino e hidroxilo.
  8. 11.
    Un compuesto según la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno; A es -C-R11, en el que R11 es metilo; Q es NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno; y el otro es aminoetilo; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, que puede estar
    sustituido dos veces por un grupo elegido entre amino e hidroxilo.
  9. 12.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, elegido entre: N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-fluor-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(7-fluor-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(9-fluor-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-cloro-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4amina; N-[(3-aminotetrahidrofuran-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[(4-amino-tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-[(3-amino-oxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(8-metil-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-8-il)quinolina-4-amina; N[2-(3-amino-oxetan-3-il)etil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[(3amino-oxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(5-metil-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-[(3amino-oxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-amina; N-[(1-aminociclo-hexil)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(8-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-{[3(bencil-amino)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(7-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(7-fluor-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolina-4-amina; N-{[3-({[2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il]amino}metil)oxetan-3-il]metil}acetamida; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(8-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(8-metil-1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; [3-({[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]amino}-metil)oxetan-3-il]metanol; (2S)-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]-amino}propano-1,2-diol; (2R)-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-propano-1,2-diol; N-{[1-(aminometil)-3,3-difluorciclobutil]-metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4ben-zotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)-oxetan-3-il]-metil}-6-cloro-2-(8-metoxi-1,1dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; trans-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-ciclohexano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-6-metil-quinolin-4-il]ciclohexano-1,3-diamina; (3R)-1-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6metil-quinolin-4-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-3-ol; cis-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano-1,4-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]2,2-difluorpropano-1,3-diamina; N-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-2,2difluorpropano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-fluorpropano-1,3-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; [4-{[(3-aminooxetan-3-il)metil]amino}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quino
    lin-6-il]metanol; N-[(3-amino-oxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-7-fluor-6-metilquinolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-5-fluor-6metilquinolina-4-amina; N~1~-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(piperazin-1-il)etil]-quinolina-4amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)-quinolina-4-amina; N-[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]heptano-1,7-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N’-metiletano-1,2-diamina; N’-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N,6-dimetilquinolina-4-amina, trifluoracetato; (3S,4S)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-pirrolidina-3,4-diol; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N(pirrolidin-2-ilmetil)quinolina-4-amina; 1,1-dióxido de la 4-[4-(1,4-diazepan-1-il)-6-metilquinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzotiazepina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-etil-etano-1,2diamina; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}etanol; 2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-4-il)quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-3-il)-quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-2-ilmetil)quinolina-4-amina; 2-[(2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}etil)amino]-etanol; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]-2,2,3,3-tetrafluorbutano-1,4-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]-N’-(2-metoxietil)etano-1,2-diamina; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]-3-metilpirrolidin-3-ol; N-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4il]etano-1,2-diamina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(oxetan-3-il)quinolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-quinolina-4-amina; N-{[3-(amino-metil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(oxetan-3-ilmetil)quinolina-4-amina; N-[(1-aminociclobutil)metil]-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pentano-1,5-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]hexano-1,6-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]1,1,1-trifluormetano-sulfonamida, clorhidrato; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piridazina-3-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]benzamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-acetamida; N-[2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]piperidina-3-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-4-carboxamida; 3-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-1,1-di-metilurea; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N(1,2-oxazol-3-il)quinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-(~2~H_3_)metil-quinolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-[6-cloro-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[(3aminooxetan-3-il)metil]-2-(2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; 1-[2-(2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2,2-difluor-propano-1,3-diamina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-N-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etil]-6-metilquinolina-4-amina; N-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4-amina; N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]2-metilpropano-1,2-diamina; N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina; N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-propano-1,2diamina; 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina; 1{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-propan-2-ol; (2S)-N~1~-[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina; (2R)-N~1~-[2-(1,1-di-oxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-7,8-difluor-6-metilquinolina-4-amina; N-(2,2-difluoretil)-N’-[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-oxetan-3-etanol; N-{[3-(aminometil)-tietan-3-il]metil}-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4-amina; N-{[3-(amino-metil)-1,1-dioxidotietan-3il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2il)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; trans-4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-ciclohexanol; (2S)-2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}propan-1-ol; trans-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-6-metilquinolin-4-il]-4-metoxipirrolidin-3-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin+D154-4(5H)-il)-N[trans-4-metoxipirrolidin-3-il]-6-metilquinolina-4-amina; 1,1-dióxido de la 4-{4-[(4aS,7aR)-hexahidro-pirrolo[3,4b][1,4]oxazin-6(2H)-il]-6-metilquinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina; (3R,4R)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol; N-{2-[(2-aminoetil)sulfanil]etil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4-amina; 1-{1-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidin-4-il}-metanamina; 2-{[2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]amino}etanol; N-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(morfolin-4-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro1,4-benzo-tiazepina; 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}propan-1-ol; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(piperidin-1-il)-etil]quinolina-4-amina; 1-amino-3{[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-amino}propan-2-ol; N-[2-(1,1-dioxido-2,3di-hidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-glicina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-fluor-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolin-4-il]-etano-1,2-diamina; N-[7-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano1,3-diamina; N-[8-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[5cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2-dimetil-propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)6-metil-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il]-2-metilpropano-1,2-diamina; N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il]propano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]butano-1,4diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-nitro-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-fluor-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-fluor-6-metilquinolin-4-il]amino}-etanol; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-7-fluor-6-metilquinolin-4-il]amino}etanol; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-7-fluor-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7,8difluor-6-metil-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-(2-metoxietil)6-metil-quinolina-4-amina; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidin-4amina; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-[6-(difluormetil)2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-etilquinolina-4-amina; 2-{[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-quinolin-4-il]amino}etanol; N-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-N’metil-etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-(metilsulfanil)quinolin-4il]propano-1,3-diamina; N-[6-bromo-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3diamina; {4-[(2-aminoetil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}metanol; 2-{[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-amino}propano-1,3-diol; 2,2’-{[2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]imino}di-etanol; ácido 4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-3-hidroxi-butanoico; 1-amino-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-2-metilpropan-2-ol; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(morfolin-4-il)etil]quinolina-4-amina; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)1,6-naftiridin-4-il]-amino}etanol; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metilquinolin-4-il]nonano1,9-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metil-quinolin-4-il]decano-1,10-diamina; N-[2(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]octano-1,8-diamina; 9-{[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}nonan-1-ol; N-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metil-quinolin-4-il]octano-1,8-diamina; cis-4-amino-1-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-L-alanina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-beta-alanina; N-[2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]benceno-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]benceno-1,4-diamina; (3S)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; (3R)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-6-metilquinolin-4-il]-pirrolidin-3-ol; trans-N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4il]ciclopentano-1,2-diamina; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidin-3amina; 2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-N,N,6-trimetil-quinolina-4-amina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-(tri-fluormetoxi)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(trifluor-metil)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[6-(difluor-metoxi)-2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metoxi-quinolin-4-il]-propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-8metilquinolin-4-il]-propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-5-metilquinolin-4il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-metilquinolin-4-il]propano-1,3diamina; N-{[3-(aminometil)-oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-fluorquinolina4-amina; N-[(3-amino-oxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4-amina; (+)-N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolina-4-amina; (-)-N-[(3aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]-quinolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; 2,2-difluor-N-[6-metil-2-(1oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina; N-[6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4-amina; N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4il]etano-1,2-diamina; 2-{[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]-amino}etanol; trans-4amino-1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-pirrolidin-3-ol; (1R,5S,6S)-3-[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano-6-amina; trans-4amino-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-pirrolidin-3-ol; 1-[6-metil-2-(1
    oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; trans-1-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-4-fluorpirrolidin-3-amina; trans-4-amino-1-[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; trans-1-[6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-4-fluor-pirrolidin-3-amina; 2-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]-2-azabiciclo[2.1.1]-hexan-5-amina; 2-(8-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)6-metilquinolina-4-amina; 2-(7-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4-amina; N-[2-(1-aminociclopropil)etil]-2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4-amina; 2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(morfolin-2-ilmetil)quinolina-4-amina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metiletano-1,2-diamina; N-(azetidin-2-ilmetil)-2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-6-metil-N-(pirrolidin-3-il)quinolina-4-amina; N-[(1-aminociclopropil)-metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4-amina; N-(azetidin-3-il)-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-quinolina-4-amina; 6-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa-6azaespiro-[3.4]octan-8-amina; trans-4-amino-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin4-il]-pirrolidin-3-ol; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N(azetidin-3-il)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolina-4-amina; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]azetidin-3-amina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-prolinamida; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N(trans-4-fluorpirrolidin-3-il)-6-metilquinolina-4-amina; trans-4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)il)quinolin-4-il]amino}-pirrolidin-3-ol; trans-4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il]amino}pirrolidin-3-ol; cis-4-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}pirrolidin-3-ol; N-[trans-4-fluor-pirrolidin-3-il]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-di-hidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; 4-[(3-aminopropil)-amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-ol; 2-({4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-6-il}-oxi)etanol; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il]-propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-(piridin-2-iloxi)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol; 3-{[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol; 3-{[2-(8-cloro-1,1-di-oxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-amino}propano-1,2-diol; 3-{[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)quinolin-4-il]amino}-propano-1,2-diol; 3-{[6-metil-2-(5-metil-1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)quinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[7-(morfolin-4-il)-1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-{1,1-dioxido-7-[4-(propan-2-il)piperazin1-il]-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il}-6-metilquinolina-4-amina; 3-{[4-(4-aminoquinolin-2-il)-1,1-dioxido-2,3,4,5tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]-oxi}propan-1-ol; N-[(3-aminooxetan-3-il)-metil]-2-(1,1-di-oxido-8-fenoxi-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N~3~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]-beta-alanina-amida; 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il]amino}butanamida; 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}-2metilpropanamida; N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-L-alaninaamida; N~2~-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-glicinaamida; N~2~-[2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metilglicinamida; (2S)-2-amino-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-1-ol; (2R)-2-amino-3-{[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-1-ol; N-[(2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5il)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[(2-amino-5-metil-4,5dihidro-1,3-oxazol-5-il)-metil]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N{[(4R)-2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolina4-amina; N-{[(4S)-2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolina-4-amina; cis-5-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,5,6,6atetrahidro-3aH-pirrolo-[3,4-d]-[1,3]oxazol-2-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolina-4-amina; N-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]glicinamida; N[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metilalanina-amida; N-[2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]alaninaamida; 2-amino-N-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]butanoamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]-2-metoxi-2-metilpropanoamida; N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]-4,4,4-trifluor-butano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]-beta-alaninaamida; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-{[3-(etilamino)oxetan-3il]metil}-6-metilquinolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[1-(oxetan-3il)pirrolidin-3-il]quinolina-4-amina; N’-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N-etil
    N-(oxetan-3-il)etano-1,2-diamina;
    N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N’
    (oxetan-3-il)propano-1,3-diamina;
    1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N
    (oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina;
    N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N’
    (oxetan-3-il)etano-1,2-diamina;
    N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-N’
    (piridin-2-il)etano-1,2-diamina; (4R)-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-4hidroxipirrolidin-2-ona; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-5-oxopirrolidina-3carboxamida; 2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(1H-pirazol-3-il)-quinolina-4-amina; N[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piridina-3-carboxami-da; N-[2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-2-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-2-(piridin-2-il)acetamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]metanosulfonamida, trifluoracetato; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-pirazina-2-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-hidroxi-acetamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6metilquinolin-4-il]piridina-2-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4il]azetidina-2-carboxamida; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]-3-fenilurea; 1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-etilurea; N-[6-ciclopropil-2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-quinolina-6-carbonitrilo; N-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-etenil-quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6etinilquinolin-4-il]-propano-1,3-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-{[3-(bencil-amino)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; 2-fluor-N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina; 2,2-difluor-N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-{[3-(amino-metil)oxetan-3-il]-metil}-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]-2,2difluorpropano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]-2-fluorpropano-1,3-diamina; N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3il)metil]-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1-oxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]amino}etanol; 2-(2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolina-4-amina; 2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolina-4-amina; N~1~-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]-2-metil-propano-1,2-diamina; N-[(3-amino-oxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolina-4-amina; N-[(1-amino-ciclobutil)metil]-2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolina-4-amina; N-{[3-(amino-metil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(1oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinazolina-4-amina; (-)-N-{[3-(amino-metil)oxetan-3-il]-metil}-6-metil-2[1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolina-4-amina; (+)-N-{[3-(amino-metil)oxetan-3-il]metil}-6-metil2-[1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolina-4-amina; N~4~-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]-2-fluorbutano-1,4-diamina; N~1~-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-6-metil-quinazolin-4-il]-2-fluor-butano-1,4-diamina; N-{[3-(amino-metil)oxetan-3-il]metil}-2-(2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolina-4-amina; trans-4-fluor-1-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-quinazolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-(azetidin-3-il)-6-metil-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)-quinazolina-4-amina; N-(2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4il]amino}etil)-acetamida; N-{[3-({[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}metil)oxetan-3-il]metil}acetamida; N-(3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propil)-acetamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]acetamida; 1[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-metilpirrolidin-3-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(9-metoxi-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; 1,1-dióxido del 4-(4-{[(3-amino-oxetan-3-il)metil]-amino}-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzotiazepin-7-ol; 3-{[2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}-2-metilpropano-1,2-diol; 4-{[2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}butano-1,3-diol; N-[6-metil-2-(2-metil-1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(2-metil1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4-amina; N-[(3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-amino}oxetan-3-il)metil]-2,2,2-trifluor-acetamida; N-[3-(aminometil)oxetan-3-il]-2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; 2-(amino-metil)-2-{[2-(1,1-dioxido-2,3dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano-1,3-diol; 4-amino-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-2-ona; 2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)6-metil-N-[2-(metil-sulfinil)etil]quinolina-4-amina; N-{2-[(2-aminoetil)-sulfonil]etil}-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[2-(1-imino-1-oxido-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1lambda~4~,4-benzotiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N[2-(S-metil-sulfonimidoil)etil]quinolina-4-amina; trans-4-amino-1-[2-(1-imino-1-oxido-1,2,3,5-tetrahidro-4H1lambda~4~,4-benzo-tiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; trans-1-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4-fluorpirrolidin-3-amina; 1-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-6-metil-quinolin-4-il]pirrolidina-3-carboxamida; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(metilsulfinil)-quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)il)-quinolina-6-carboxamida; 1-{4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}etanol; 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propanonitrilo; 2(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]quinolina-4-amina; N~4~-(2aminoetil)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinolina-4,6-diamina; 5-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa-5,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona; 3-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]amino}-propano-1,2-diol; 3-{[6-cloro-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4
    benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]amino}-propano-1,2-diol; N-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]etano1,2-diamina; N-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[3(aminometil)oxetan-3-il]-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-(trans-45 fluorpirrolidin-3-il)-6-metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; N-(trans-4-fluorpirrolidin-3-il)-6-metil-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; 1-[6-metil-2-(1-oxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-quinazolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-(azetidin-3-il)-6-metil-2-(1,1-di-oxido-2,3dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; (4R)-4-{2-[2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzo-tiazepin4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-etil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-amina; ácido 3-[2-(1,1-di-oxido-2,3-dihidro-1,4benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolin-4-il]propanoico; 3-[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)-6metil-quinolin-4-il]propan-1-amina; 2-{[2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]oxi}etanamina; 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(pirrolidin-3-iloxi)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 1,1dióxido de la 4-[6-metil-4-(piperidin-4-iloxi)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de la 4-(4,6dimetilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepina; [2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-615 metilquinolin-4-il](piperidin-4-il)metanona; 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 1,1-dióxido de la 4-[6-metil-4-(fenil-sulfonil)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4benzotiazepina; N-(2-aminoetil)-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4-sulfonamida; 4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxilato de metilo; ácido 4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin4(5H)-il)-quinolina-6-carboxílico; [4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]-metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il]metanol; N-{[3-(aminometil)-oxetan-3-il]metil}-6-(~2~H_3_)metil-2-(1-oxido-2,3-dihidro1,4-benzo-tiazepin-4(5H)-il)quinazolina-4-amina; ácido 4-({[3-(amino-metil)-oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxílico; ácido 4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6-carboxílico; [4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)
    25 2-(1-oxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]metanol; y [4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]-metanol; N-[(1-aminociclopropil)metil]-2-(1,1dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-amina; y 2-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-3-il)quinazolin-4-amina.
  10. 13. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es hidrógeno o halógeno; R2 y R4 son hidrógeno; R3 es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno o halógeno;
    35 R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 o carboxi; R7
    es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)amino-carbonilo, di(alquil C1-6)-aminocarbonilo o (alquil C1-6)
    sulfonilo; R8 es hidrógeno o halógeno; R9 es hidrógeno u =O; R10 es hidrógeno u =O, con la condición de que R9 y R10 no sean =O simultáneamente; A es -C-R11, en el que R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluormetilo, trifluormetoxi, piridiniloxi,
    difluormetoxi o (alquil C1-6)sulfonilo; X es -CH2-, -O-, –NH-, -CF2, -C(CH3)(OH)-, C=O o -C(=N-alcoxi C1-6)-; Y es -CH-o nitrógeno;
    45 Q es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6, sustituido una o dos veces por hidroxi con la condición de que los dos sustituyentes hidroxi no estén unidos al mismo carbono; amino-(CH2)2-6aminosulfonilo; 2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4il-etilo; o NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)2-6 y el otro es guanidino(CH2)2-6; 3-aminometil-1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; 3-amino-1,1-dioxido-tietan-3-ilmetilo; 3-(aminometil)tietan-3ilmetilo; amino-(CH2)2-6-O-(CH2)2-6; amino(CH2)2-10; amino(CH2)1-6carbonilo; amino(CH2)1-6difluormetil(CH2)1-6; amino(CH2)1-6oxetanil(CH2)1-6; amino(CH2)2-6sulfonil(CH2)2-6; 3-aminociclohexilo; 4-amino-ciclohexilo; 2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il(CH2)1-6; amino-oxetanil(CH2)1-6; (alquil C1-6)amino(CH2)2-6; (alquil C1-6)-aminocarbonilo; di(alquil C16)-amino(CH2)2-6; hidroxi(CH2)2-6; piperazinil(CH2)2-6; pirrolidin-3-ilo;
    imagen21
    , en el que R14 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi(CH2)1-6; R15 es hidroxi, hidroxi(CH2)1-6 o amino; y R16 es alquilo C1-6, hidroxi(CH2)1-6 o amino(CH2)1-6;
    55 R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo o diazepanilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por un resto elegido entre alquilo C1-6, amino o hidroxi.
  11. 14. Un compuesto según la reivindicación 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es hidrógeno o cloro; R2 y R4 son hidrógeno; R3 es hidrógeno o cloro;
    R5 es hidrógeno o flúor; R6 es hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxi, etoxi o carboxi; R7 es hidrógeno, flúor, bromo, metoxi, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo; R8 es hidrógeno o cloro. A es CR11, en el que R11 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, piridiniloxi,
    difluormetoxi o metilsulfonilo; Q es hidrógeno; cloro; hidroximetilo; hidroximetil(hidroxi)-etilo; aminoetilaminosulfonilo; 2-amino-4,5-dihidro-1,3oxazol-4-iletilo; o NR12R13, en el que uno de R12 y R13 es hidrógeno, metilo o hidroxietilo y el otro es aminobutilo; 3aminociclohexilo; 4-aminociclohexilo; 2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-ilmetilo; 3-amino-1,1-dioxidotietan-3-ilmetilo; aminoetoxietilo; aminoetilo; aminoetilsulfoniletilo; aminometilcarbonilo; aminometildifluormetilmetilo; 3-aminometil1,1-di-oxidotietan-3-ilmetilo; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetilo; aminometiloxetanilmetilo; aminooxetanilmetilo; aminopropilo; di-metilaminoetilo; etilaminocarbonilo; guanidinoetilo; hidroxi-etilo; hidroxipropilo; metilaminoetilo; piperazin-1iletilo; pirrolidin-3-ilo;
    imagen21
    en el que R14 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo; R15 es hidroxi, hidroximetilo o amino; y R16 es
    15 metilo, hidroximetilo o aminometilo; R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo pirrolidinilo, piperazinilo o diazepanilo; que puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por un resto elegido entre metilo, amino e hidroxi.
  12. 15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, elegido entre: N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[2(2-aminoetoxi)etil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina; N-[2-(5,5-difluor1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N’-metiletano-1,2-diamina; 1-amino-3-{[2-(5,5-difluor
    25 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-2-ol; 3-{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano-1,2-diol; 3-{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-1-ol; 2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-N-[2(piperazin-1-il)etil]quinolina-4-amina; N~1~-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4il]propano-1,2-diamina; cis-N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano1,4-diamina; 2-(9,9-difluor-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]-anulen-6-il)-6-metil-N-(pirrolidin-3-il)quinolina-4-amina; 2,2’{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]imino}dietanol; N~1~-[2-(5,5-di-fluor1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinolin-4-il]-2-metilpropano-1,2-diamina; 5,5-difluor-2-[6-metil-4-(4metilpiperazin-1-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-2-benzazepina; 1-[2-(9,9-difluor-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-6-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-etilurea; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H
    35 2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolina-4-amina; 5,5-difluor-2-[6-metil-4-(piperazin-1-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H2-benzazepina; 2-[4-(1,4-diazepan-1-il)-6-metilquinolin-2-il]-5,5-difluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina; N-[2(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metiletano-1,2-di-amina; 1-[2-(5,5-difluor1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; 2-{[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinolin-4-il]amino}etanol; N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benz-azepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano-1,3-diamina; N’-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina; N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]butano-1,4-diamina; trans-4-amino-1[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; N-{[3-(aminometil)-1,1-dio
    45 xidotietan-3-il]metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinolina-4-amina; N-{2-[(2-aminoetil)sulfonil]-etil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)tietan-3-il]-metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinazolina-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinazolina-4-amina; 2-(aminometil)-2-({[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinazolin-4-il]amino}metil)propano-1,3-diol; 2(4-{[(3-aminooxetan-3-il)-metil]amino}-6-metilquinazolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-2-benzazepin-5-ol; N-[(3amino-oxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinazolina-4-amina; N-[(3amino-1,1-dioxidotietan-3-il)-metil]-2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolina-4-amina; N-[2-(5,5-difluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinazolin-4-il]-2,2-difluorpropano-1,3-diamina; N-[2(7-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-cloro-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{4-[(2-aminoetil)amino]
    55 quinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-8-ol; N-[6-metil-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-cloro-2-(1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-cloro-2-(9-fluor-1,3,4,5tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 1-amino-3-{[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]amino}propan2-ol, trifluoracetato; N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benz-azepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-bromo-2(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-metoxi-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2benza-zepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(6-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4il]etano-1,2-diamina; N-[2-(7-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benz-azepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; Nmetil-N’-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(7-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]-etano-1,2-diamina; N-[2-(7-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4il]-etano-1,2-diamina; N-[2-(8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]-etano-1,2-diamina; N-[6-(difluormetoxi)-2-(1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H2-benzazepin-2-il)-6-(trifluor-metil)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[8-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-fluor-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N,N-dimetil-N’-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-(trifluormetoxi)quinolin-4-il]-etano-1,2-diamina; N-[6-(metilsulfonil)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; ácido 2-{4-[(2-aminoetil)-amino]quinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-8-carboxílico; 2-(4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina; N-[5-cloro-2(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-{2-[7-(metilsulfonil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H2-benzazepin-2-il]quinolin-4-il}etano-1,2-diamina; N-{2-[7-(etilsulfonil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]quinolin-4-il}etano-1,2-diamina; N-[2-(8-etoxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benz-azepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-(piridin-2-iloxi)-2-(1,3,4,5-tetra-hidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-cloro-quinolin-2-il}-N,N-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benz-azepina-7-carboxamida; 2-{4-[(2-aminoetil)amino]-quinolin-2-il}-7-bromo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona; 1-(2-{[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2il)-quinolin-4-il]-amino}etil)guanidina, trifluoracetato; N-[(2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-amina, trifluoracetato; N-[(2-amino-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)-metil]-6-cloro-2(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolina-4-amina; N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4il]-glicinamida; 3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-quinolin-4-il]propan-1-amina; [2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2benzazepin-2-il)quinolin-4-il]metanol; 2-(6-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina; 3-[6-cloro-2(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]-propano-1,2-diol; (4S)-4-{2-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-amina; N-(2-aminoetil)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2il)quinolina-4-sulfonamida, trifluoracetato; 4-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-metilquinolin-2-il}-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4benzodiazepin-2-ona; N-[6-metil-2-(1,2,3,5-tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepin-4-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2(2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-[(5E)-5-(metoxi-imino)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]-6-metil-quinolina-4-amina y 2-(4-{[(3-aminooxetan-3-il)metil]amino}6-metilquinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-5-ona.
  13. 16.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para uso como una sustancia terapéuticamente activa.
  14. 17.
    Una composición farmacéutica que contiene a compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 y un vehículo terapéuticamente inerte.
  15. 18.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para uso en el tratamiento o profilaxis de la infección del virus sincicial respiratorio.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR099134A1 (es) * 2014-01-24 2016-06-29 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de n-[(3-aminooxetán-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiazepín-4-il)-6-metil-quinazolín-4-amina
US9266835B2 (en) * 2014-02-27 2016-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives useful as CB-1 inverse agonists
WO2015130445A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-03 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives useful as cb-1 inverse agonists
CN105726488B (zh) * 2014-12-08 2020-10-20 上海爱科百发生物医药技术有限公司 含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸及其制备方法
CN104529802A (zh) * 2014-12-13 2015-04-22 西安近代化学研究所 一种合成n,n′-双取代氟代丙二酰胺化合物的方法
CN104860954B (zh) * 2015-04-20 2018-05-04 南京天印健华医药科技有限公司 一种苯酯螺吡咯烷类化合物及其制备方法
WO2016184832A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
CN108290882B (zh) * 2015-07-16 2021-07-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的4-喹唑啉胺衍生物的晶形
MX2018005890A (es) 2015-11-12 2018-08-15 Hoffmann La Roche Composiciones para tratar atrofia muscular espinal.
ES2879995T3 (es) 2015-12-10 2021-11-23 Ptc Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
CN108137579B (zh) 2015-12-10 2022-01-07 豪夫迈·罗氏有限公司 桥连哌啶衍生物
WO2018013676A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
EA201992878A1 (ru) 2017-06-05 2020-05-08 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни хантингтона
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
CN112135815A (zh) 2018-03-27 2020-12-25 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
CN113194983A (zh) 2018-09-06 2021-07-30 奇达拉治疗公司 用于治疗病毒感染的组合物及方法
EP3919484B1 (en) * 2019-01-29 2023-05-24 Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Hexone glucokinase inhibitor and use thereof
JP2022547538A (ja) * 2019-09-09 2022-11-14 シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のための組成物及び方法
GB201915273D0 (en) * 2019-10-22 2019-12-04 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
WO2021083290A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Shanghai Ark Biopharmaceutical Co. Ltd. Respiratory syncytial virus fusion protein inhibitor compositions and methods for the treatment and prophylaxis of rsv diseases using the same
GB201915932D0 (en) * 2019-11-01 2019-12-18 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
CN113149977A (zh) 2020-01-22 2021-07-23 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 一类呼吸道合胞病毒抑制剂的合成与用途
CN111620838A (zh) * 2020-05-16 2020-09-04 西安都创医药科技有限公司 一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用
CN111548325A (zh) * 2020-05-16 2020-08-18 西安都创医药科技有限公司 一种卤代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用
CN111518055A (zh) * 2020-05-16 2020-08-11 西安都创医药科技有限公司 一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用
CN111574475B (zh) * 2020-06-03 2022-09-20 西安都创医药科技有限公司 卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用
EP4210700A1 (en) 2020-09-09 2023-07-19 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Formulations of a somatostatin modulator
CN113234085A (zh) * 2021-04-26 2021-08-10 无锡合全药业有限公司 一种2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4044136A (en) * 1972-09-09 1977-08-23 Pfizer Inc. Aminoquinazoline therapeutic agents
GB1383409A (en) * 1972-09-09 1974-02-12 Pfizer Ltd Derivatives of 2-amino- and 4-amino-quinazoline and pharmaceutical compositions containing them
US5874438A (en) * 1996-10-11 1999-02-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
AU2004305039A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Qtl Biosystems Llc Metal ion mediated fluorescence superquenching assays, kits and reagents
KR20060127909A (ko) 2003-12-24 2006-12-13 비오타 사이언티픽 매니지먼트 피티와이 엘티디 호흡기 다핵체 바이러스 감염 치료용 다환 물질
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases

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