JP5746793B2 - 呼吸器合胞体ウイルス疾患の治療及び予防のための化合物 - Google Patents

呼吸器合胞体ウイルス疾患の治療及び予防のための化合物 Download PDF

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Description

本発明は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）阻害剤であって、ＲＳＶ疾患の治療又は予防に有用である化合物に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 0005746793
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、モルホリニル、又は４−Ｃ０−６アルキルピペラジン−１−イルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フェノキシ、又はヒドロキシ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、又は＝Ｏであり；
Ｒ１０は、水素又は＝Ｏであり（但し、Ｒ９とＲ１０は、同時に＝Ｏではない）；
Ａは、窒素又は又は−Ｃ−Ｒ１１｛ここでＲ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）１−６−Ｏ−、ジフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ビニル、アセチレニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、重水素化Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、−ＣＨ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルスルファニルである｝であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）（ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＣ０−６アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）（ＮＨ）−であり；
Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｑは、水素；ハロゲン；未置換であるか又はアミノ若しくはヒドロキシによって１回又は２回置換されたＣ１−６アルキル（但し、二置換は、同じ炭素上ではない）；アミノ（ＣＨ２）２−６アミノスルホニル；２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル（ＣＨ２）１−６；カルボキシ（ＣＨ２）１−６；フェニルスルホニル；ピペリジン−４−イル−カルボニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピロリジン−３−イルオキシ；ピペリジン−４−イルオキシ；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−；又はＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３の一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）２−６であり；
そして他方は、
｛１−［アミノ（ＣＨ２）０−６］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝（ＣＨ２）１−６；グアニジノ（ＣＨ２）２−６；（Ｓ−Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイル）（ＣＨ２）２−６；２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−８−イル；｛３−［アミノ（ＣＨ２）０−６］テトラヒドロフラン−３−イル｝（ＣＨ２）１−６；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−アミノ−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル；Ｃ０−６アルキル（オキセタニル）Ｎ（ＣＨ２）２−６；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−１０；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチルジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６フルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；アミノ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルファニル（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルホニル（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）０−６カルボニル（ＣＨ２）０−６；アミノシクロアルキル（ＣＨ２）０−６；２−アミノジヒドロオキサゾール−４−イル（ＣＨ２）１−６；２−アミノジヒドロオキサゾール−５−イル（ＣＨ２）１−６；（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル；アミノフェニル；４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル（ＣＨ２）１−６；アゼチジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；アゼチジン−３−イル（ＣＨ２）０−６；アゼチジニルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）２−６アミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（ＣＨ２）０−６；Ｃ１−６アルキルアミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；Ｃ１−６アルキルスルフィニル（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルスルホニル；カルボキシ（ＣＨ２）１−６；シアノ（ＣＨ２）１−６；ジＣ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル；ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６アミノ（ＣＨ２）２−６；水素；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−１０；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６アミノ（ＣＨ２）２−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６カルボニル；ヒドロキシ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；ヒドロキシシクロアルキル；イソオキサゾリル；モルホリン−２−イル（ＣＨ２）１−６；モルホリン−４−イル（ＣＨ２）２−６；オキセタニル（ＣＨ２）０−６；Ｎ−オキセタニルピロリジン−３−イル；オキソ−ピロリジニルカルボニル；フェニルアミノカルボニル；フェニル（ＣＨ２）０−６アミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；フェニルカルボニル；ピペラジニル（ＣＨ２）２−６；ピペリジン−１−イル（ＣＨ２）２−６；ピペリジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；ピペリジン−３−イル（ＣＨ２）０−６；ピペリジン−４−イル（ＣＨ２）０−６；ピペリジニルカルボニル；ピラジニルカルボニル；ピラゾール−３−イル；ピリダジニルカルボニル；ピリジニル（ＣＨ２）０−６カルボニル；ピリジニルアミノ（ＣＨ２）２−６；未置換であるか又はハロゲンによって４位置換されたピロリジン−３−イル；未置換であるか又はヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシによって３位置換されたピロリジン−４−イル；ピロリジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；ピロリジニルカルボニル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；テトラゾリル（ＣＨ２）２−６；トリフルオロメチルカルボニルアミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル；トリフルオロメチルスルホニル；
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）１−６であり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、又はアミノであり；そしてＲ１６は、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、アミノ（ＣＨ２）１−６、アミノカルボキシ、又はカルボキシ（ＣＨ２）１−６である｝；
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）１−６であり；Ｒ１８は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１９は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、アミノ（ＣＨ２）１−６、カルボキシ、又はアミノカルボキシ（ＣＨ２）０−６である｝；又は、
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ２０は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２２は、Ｃ１−６アルコキシ又はアミノである｝であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ジアゼパニル又はオキソピロリジニル環（これらは、未置換であっても、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ｇｅｍ−ジメチル、アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキセタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、及びアミノ（ＣＨ２）１−６より選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよく；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン−５−イル、（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、及び３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルより選択される架橋環又はスピラル環（これらは、未置換であっても、アミノによってさらに置換されてもよい）を形成してよい｝である］の化合物とその医薬的に許容される塩及び立体異性体に関する。
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、パラミクソウイルス科（family of Paramyxoviridae）の肺炎ウイルス亜科（subfamily of Pneumovirinae）に属する。ヒトＲＳＶは、幼児及び小児における急性上気道及び下気道感染の主因である。ほとんどすべての小児が３歳までに少なくとも一度はＲＳＶに感染する。ＲＳＶに対するヒトの自然免疫は、不完全である。通常の成人と高学年の小児では、上気道の諸症状にＲＳＶ感染が主として関連している。ＲＳＶ感染の重篤な症例は、しばしば、気管支炎と肺炎をもたらして、入院が必要とされる。下気道感染症のハイリスク因子には、早産、鬱血性心不全、慢性肺疾患、及び免疫不全状態が含まれる。青年期での重度感染症は、再発性の喘鳴及び喘息につながる場合がある。高齢者では、加齢に伴ってＲＳＶ関連死亡率がより高くなる。
サブユニットワクチン及び弱毒生ワクチンのアプローチにおける多くの試みにもかかわらず、ヒトへの使用に供されるＲＳＶワクチンはない。リバビリン（ribavirin）のエアゾール型であるＶｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）は、ＲＳＶ感染の治療のために唯一承認された抗ウイルス薬である。しかしながら、限定された効力と潜在的な副作用の故に、それは臨床でほとんど使用されていない。市販されている２種の予防用抗体は、MedImmune（カリフォルニア州、アメリカ）によって開発された。
ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ブランド名：ＲｅｓｐｉＧａｍ）は、濃縮されたポリクローナルＲＳＶ中和抗体であって、病院で月１回の注入（７５０ｍｇ／ｋｇ）により投与される（Wandstrat TL, Ann Pharmacother. 1997 Jan; 31(1): 83-8）。後に、ＲＳＶ−ＩＧＩＶの使用は、パリミズマブ（palivizumab）（ブランド名：Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））に大半が置き換わった。これは、ハイリスク幼児における予防用に１９９８年に承認された、ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質に対するヒト化モノクローナル抗体である。ＲＳＶの季節の間に月１回１５ｍｇ／ｋｇで筋肉内投与されるとき、パリビズマブは、選択された幼児において、ＲＳＶ感染によって引き起こされる入院率の４５〜５５％低下を示した（Pediatrics. 1998 Sep; 102(3): 531-7; Feltes TF et al, J Pediatr. 2003 Oct; 143(4): 532-40）。残念ながら、パリビズマブは、定着したＲＳＶ感染の治療には有効でない。パリビズマブに代わる可能性があるものとしてより新しいバージョンのモノクローナル抗体であるモタビズマブ（motavizumab）が設計されたが、最新のフェーズＩＩＩ臨床試験においては、パリビズマブに優る追加の利益を示すことができなかった（Feltes TF et al, Pediatr Res. 2011 Apr 25, Epub ahead of print［印刷出版前電子版］）。
いくつかの低分子ＲＳＶ阻害剤が探索されてきた。その中でフェーズＩ又はＩＩの臨床試験に達したものはごくわずかである。Arrow Therapeutics（現在は、アストラゼネカ社、イギリスのグループ）は、幹細胞移植患者において、ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質阻害剤、ＲＳＶ−６０４の５年間のフェーズＩＩ試験を２０１０年２月までに完了した（www.clinicaltrials.gov）が、その最終結果を公表していない。他の低分子（阻害剤）のほとんどは、様々な理由で保留状態にあった。
ＲＳＶに抗するＲＮＡｉ治療薬も徹底的に研究されてきた。ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（Alnylam Pharmaceuticals，マサチューセッツ州、アメリカ）は、ＲＳＶ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡである。ＲＳＶ接種の前２日間と後３日間で投与した鼻腔スプレー剤は、成人ボランティアでの感染率を減少させた（DeVincenzo J. et al, Proc Natl Acad Sci USA. 2010 May 11; 107(19): 8800-5）。自然に感染した肺移植患者を使用する別のフェーズＩＩ試験では、ある程度の健康上の利益が観測されたものの、抗ウイルス効果の結論に十分な結果ではなかった（Zamora MR et al, Am J Respir Crit Care Med. 2011 Feb 15; 183(4): 531-8）。ＡＬＮ−ＲＳＶ０１については、同様の患者集団において追加のフェーズＩＩｂ臨床試験が進行中である（www.clinicaltrials.gov）。
それでもやはり、ＲＳＶ疾患への安全で有効な治療法が至急必要である。
本発明の化合物は、ＲＳＶ感染の治療又は予防用ＲＳＶ阻害剤の新しい化学薬品クラスに属することが見出された。故に、本発明の化合物は、ＲＳＶ疾患の治療又は予防に有用である。
本明細書に使用するように、「Ｃ０−６アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、化学結合、又は水素、又は１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。好ましい「Ｃ０−６アルキル」基は、化学結合、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
本明細書に使用するように、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。好ましい「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
本明細書に使用するように、「Ｃ２−６アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。好ましい「Ｃ２−６アルキル」基は、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
本明細書に使用するように、「−（ＣＨ２）０−６−」という用語は、化学結合、水素、又は１〜６個の炭素原子を含有する飽和した直鎖アルキルを意味し、好ましくは、この用語は、水素又は−（ＣＨ２）１−４−を意味する。
本明細書に使用するように、「−（ＣＨ２）１−６−」という用語は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖アルキルを意味する。
本明細書に使用するように、「−（ＣＨ２）２−６−」という用語は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖アルキルを意味する。
本明細書に使用するように、「−（ＣＨ２）２−１０−」という用語は、２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖アルキルを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含有する飽和した炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（ここで「Ｃ１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、等を意味する。好ましいＣ１−６アルコキシ基は、メトキシ及びエトキシであり、より好ましくは、メトキシである。
「Ｃ２−６アルコキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：Ｃ２−６アルキル−Ｏ−（ここで「Ｃ２−６アルキル」は、上記に定義される通りである）；例えば、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、等を意味する。好ましいＣ１−６アルコキシ基は、エトキシである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくは、フッ素又は塩素である。
「ヒドロキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−ＯＨ基を意味する。
「カルボニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
「カルボキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−ＣＯＯＨ基を意味する。
「アミノ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、一級（−ＮＨ２）、二級（−ＮＨ−）、又は三級アミノ（
Figure 0005746793
）を意味する。
「スルホニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
「Ｃ１−６アルキルスルファニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を意味する。
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基を意味する。
「オキセタニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：
Figure 0005746793
を意味する。
式Ｉによる化合物には、そのｓｐ３ハイブリッド炭素原子が２個の窒素原子又は１個の窒素原子と１個の酸素原子によって同時に二置換されているものを含めない。本発明による化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持して、好適な無害の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導されるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）より誘導されるものが含まれる。ある医薬化合物の塩への化学的修飾は、製薬化学者によく知られた、物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性が改善された化合物を入手するための技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又は Ansel, H., et. al.,「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems（医薬剤形と薬物送達系）」第６版（1995）, 196 及び 1456-1457 頁に記載されている。好ましいのは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
「医薬的に許容されるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基の部位で誘導化されて、親化合物への in vivo での戻り変換が可能である誘導体を提供され得ることを意味する。そのような化合物の例には、アセテート、プロピオナート、及びイソブチレートのような、生理学的に許容されて代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。追加的には、一般式（Ｉ）の親化合物を in vivo で生成することが可能である、一般式（Ｉ）の化合物のどの生理学的に許容される同等物も、代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内にある。好ましいのは、式（Ｉ）の化合物のメチルエステル及びエチルエステルである。
１個又は数個のキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物としても、光学的に活性な単一の異性体としても存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分離させることができる。好ましくは、ラセミ混合物より、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩を生成する。
本発明の別の態様は：
Ｒ１が、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モルホリニル、又は４−Ｃ０−６アルキルピペラジン−１−イルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、又はヒドロキシ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素であり；
Ａは、窒素又は−Ｃ−Ｒ１１｛ここでＲ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）１−６−Ｏ−、ジフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ビニル、アセチレニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、重水素化Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、−ＣＨ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルスルファニルである｝であり；
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、又はＳ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｑは、未置換であるか又はアミノによって１回置換されたＣ１−６アルキル；アミノ（ＣＨ２）２−６アミノスルホニル；２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イルエチル；カルボキシ（ＣＨ２）１−６；フェニルスルホニル；ピペリジン−４−イル−カルボニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピロリジン−３−イルオキシ；ピペリジン−４−イルオキシ；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−；又は、
ＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３の一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）２−６であって、他方は：
｛１−［アミノ（ＣＨ２）０−６］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝（ＣＨ２）１−６；（Ｓ−Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイル）（ＣＨ２）２−６；｛３−［アミノ（ＣＨ２）０−６］テトラヒドロフラン−３−イル｝（ＣＨ２）１−６；（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル；Ｃ０−６アルキル（オキセタニル）Ｎ（ＣＨ２）２−６；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−１０；アミノ（ＣＨ２）０−６カルボニル（ＣＨ２）０−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチルジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６フルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；アミノ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルファニル（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルホニル（ＣＨ２）２−６；１−アミノシクロブチルメチル；２−アミノシクロヘキシル；３−アミノシクロヘキシル；４−アミノシクロヘキシル；１−アミノシクロヘキシルメチル；２−アミノシクロペンチル；１−アミノシクロプロピルエチル；１−アミノシクロプロピルメチル；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル）（ＣＨ２）１−６；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）（ＣＨ２）１−６；アミノフェニル；４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル（ＣＨ２）１−６；アゼチジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；アゼチジン−３−イル（ＣＨ２）０−６；アゼチジン−３−イルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）２−６アミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルアミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（ＣＨ２）０−６；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；Ｃ１−６アルキルスルフィニル（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルスルホニル；カルボキシ（ＣＨ２）１−６；シアノ（ＣＨ２）１−６；ジＣ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル；ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６アミノ（ＣＨ２）２−６；水素；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−１０；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６アミノ（ＣＨ２）２−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６カルボニル；ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；４−ヒドロキシシクロヘキシル；イソオキサゾール−３−イル；モルホリン−２−イル（ＣＨ２）１−６；モルホリン−４−イル（ＣＨ２）２−６；２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−８−イル；オキセタニル（ＣＨ２）０−６；Ｎ−オキセタニルピロリジン−３−イル；オキソ−ピロリジニルカルボニル；フェニルアミノカルボニル；フェニル（ＣＨ２）０−６アミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；フェニルカルボニル；ピペラジニル（ＣＨ２）２−６；ピペリジン−１−イル（ＣＨ２）２−６；ピペリジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；ピペリジン−３−イル（ＣＨ２）０−６；ピペリジン−４−イル（ＣＨ２）０−６；ピペリジニルカルボニル；ピラジニルカルボニル；ピラゾール−３−イル；ピリダジニルカルボニル；ピリジニル（ＣＨ２）０−６カルボニル；ピリジニルアミノ（ＣＨ２）２−６；未置換であるか又はハロゲンによって４位置換されたピロリジン−３−イル；未置換であるか又はヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシによって３位置換されたピロリジン−４−イル；ピロリジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；ピロリジニルカルボニル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；テトラゾリル（ＣＨ２）２−６；トリフルオロメチルカルボニルアミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル；トリフルオロメチルスルホニル；
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、又はアミノであり；そしてＲ１６は、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、アミノ（ＣＨ２）１−６、アミノカルボニル、又はカルボキシ（ＣＨ２）１−６である｝；
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）１−６であり；Ｒ１８は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１９は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、アミノ（ＣＨ２）１−６、カルボキシ、又はアミノカルボニル（ＣＨ２）０−６である｝；又は
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ２０は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２２は、Ｃ１−６アルコキシ又はアミノである｝であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、又はオキソピロリジニル環（これらは、未置換であっても、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ｇｅｍ−ジメチル、アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキセタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、及びアミノ（ＣＨ２）１−６より選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよく；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン−５−イル、（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、及び３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルより選択される架橋環又はスピラル環（これらは、未置換であっても、アミノによってさらに置換されてもよい）を形成してよい｝である、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３が、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、モルホリニル、又は４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イルであり；
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシエトキシ、又はフェノキシであり；
Ｒ８は、水素、フルオロ、又はメトキシであり；
Ｒ９は、水素又はメチルであり；
Ｒ１０は、水素であり；
Ａは、窒素又は−Ｃ−Ｒ１１｛ここでＲ１１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、メトキシエトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ビニル、アセチレニル、アミノカルボニル、ヒドロキシエトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、重水素化メチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、メチルＣＨ（ヒドロキシ）−、又はメチルスルホニルである｝であり；
Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、又はＳ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｑは、２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イルエチル；アミノエトキシ；アミノエチルアミノスルホニル；アミノプロピル；カルボキシエチル；メチル；フェニルスルホニル；ピペリジン−４−イル−カルボニル；ピペリジン−４−イルオキシ；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピロリジン−３−イルオキシ；又は
ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は、水素、メチル、又はヒドロキシエチルであって、他方は、
アミノブチル；アミノカルボニルエチル；アミノカルボニルメチル；１−アミノシクロブチルメチル；２−アミノシクロヘキシル；３−アミノシクロヘキシル；４−アミノシクロヘキシル；１−アミノシクロヘキシルメチル；２−アミノシクロペンチル；１−アミノシクロプロピルエチル；１−アミノシクロプロピルメチル；アミノデシル；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル）メチル；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）メチル；アミノエトキシエチル；アミノエチル；アミノエチルカルボニル；アミノエチルフルオロメチルメチル；アミノエチルスルファニルエチル；アミノエチルスルホニルエチル；アミノヘプチル；アミノヘキシル；アミノメチルカルボニル；（１−アミノメチル−３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル；アミノメチルジフルオロメチルジフルオロメチルメチル；アミノメチルジフルオロメチルメチル；（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；アミノメチルフルオロメチルエチル；アミノメチルフルオロメチルメチル；アミノメチルオキセタニル；アミノメチルオキセタニルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；アミノノニル；アミノオクチル；アミノオキセタニルエチル；アミノオキセタニルメチル；アミノペンチル；アミノフェニル；アミノプロピル；４−アミノテトラヒドロピラン−４−イルメチル；３−アミノテトラヒドロフラン−３−イルメチル；アゼチジン−３−イル；アゼチジン−３−イルカルボニル；アゼチジン−２−イルメチル；アゼチジン−３−イルメチル；カルボキシエチル；カルボキシメチル；シアノエチル；ジフルオロメチルメチルアミノエチル；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；ジメチルアミノカルボニル；ジメチルアミノエチル；（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル；エチル；エチルアミノカルボニル；エチルアミノエチル；エチルアミノオキセタニルメチル；エチル（オキセタニル）アミノエチル；水素；４−ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシエチルアミノエチル；ヒドロキシエチルオキセタニル；ヒドロキシメチルカルボニル；ヒドロキシメチルオキセタニルメチル；ヒドロキシノニル；ヒドロキシプロピル；イソオキサゾール−３−イル；メトキシエチル；メトキシエチルアミノエチル；メチル；メチルアミノカルボニルメチル；メチルアミノエチル；メチルカルボニル；メチルカルボニルアミノエチル；メチルカルボニルアミノメチルオキセタニルメチル；メチルカルボニルアミノプロピル；メチルスルフィニルエチル；２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル；メチルスルホニル；モルホリン−４−イルエチル；モルホリン−２−イルメチル；２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−８−イル；オキセタニル；オキセタニルアミノエチル；オキセタニルアミノプロピル；オキセタニルメチル；Ｎ−オキセタニルピロリジン−３−イル；オキソ−ピロリジン−４−イルカルボニル；フェニルアミノカルボニル；フェニルカルボニル；フェニルメチルアミノオキセタニルメチル；ピペラジン−１−イルエチル；ピペリジン−２−イルカルボニル；ピペリジン−３−イルカルボニル；ピペリジン−４−イルカルボニル；ピペリジン−３−イル；ピペリジン−４−イル；ピペリジン−１−イルエチル；ピペリジン−２−イルメチル；ピラジン−２−イルカルボニル；ピラゾール−３−イル；ピリダジン−３−イルカルボニル；ピリジン−２−イルメチルカルボニル；ピリジン−２−イルアミノエチル；ピリジン−２−イルカルボニル；ピリジン−３−イルカルボニル；未置換であるか又はフルオロによって４位置換されたピロリジン−３−イル；未置換であるか又はヒドロキシ若しくはメトキシによって３位置換されたピロリジン−４−イル；ピロリジン−２−イルメチル；ピロリジン−２−イルカルボニル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；テトラゾリルエチル；トリフルオロメチルスルホニル；トリフルオロメチルカルボニルアミノメチルオキセタニル；
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１４は、水素又はメチルであり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、メチル、又はアミノであり；そしてＲ１６は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、アミノカルボニル、又はカルボキシメチルである｝；
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１７は、水素、メチル、又はヒドロキシメチルであり；Ｒ１８は、ヒドロキシメチル又はメチルであり；Ｒ１９は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシ、アミノカルボニル、又はアミノカルボニルメチルである｝；又は
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ２０は、水素又はメチルであり；Ｒ２１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２２は、メトキシ又はアミノである｝であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、又はオキソピロリジニル環（これらは、未置換であっても、フルオロ、メチル、メトキシ、ｇｅｍ−ジメチル、アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキセタニルアミノ、メチルピペラジニル、及びアミノメチルより選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよく；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン−５−イル、（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、又は３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルより選択される架橋環又はスピラル環（これらは、未置換であっても、アミノによってさらに置換されてもよい）を形成してよい｝であり；そして残る置換基は、いずれも態様（ｉ）又は（ｉｉ）において上記に定義される通りである、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が水素であり；
Ａは、−Ｃ−Ｒ１１｛ここでＲ１１は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルである｝であり；
Ｘは、Ｓであり；
Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｑは、ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は、水素であって、他方は、アミノ（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６、又は水素であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、アミノによって１回置換され得るピロリジニル環を形成してよい｝であり；そして残る置換基は、いずれも態様（ｉ）〜（ｉｉｉ）において上記に定義される通りである、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が水素であり；
Ａは、−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、クロロ、又はメチルである）であり；
Ｑは、ＮＲ１２Ｒ１３（ここでＲ１２とＲ１３の一方は水素であって、他方は、アミノエチル；アミノメチルジフルオロメチルメチル；アミノメチルオキセタニルメチル；アミノオキセタニルメチル、又は水素であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、アミノによって１回置換され得るピロリジニル環を形成してよい）であり；そして残る置換基は、いずれも態様（ｉｖ）において上記に定義される通りである、（ｖ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別のさらなる態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が水素であり；
Ａは、−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、重水素化メチル、又はカルボキシルである）であり；
Ｘは、Ｓ＝Ｏであり；
Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｑは、ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は水素であって；そして他方は、アミノ（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６フルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；アミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−１０；フェニル（ＣＨ２）１−６アミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；ハロゲンによって４位置換されたピロリジン−３−イル；又は
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１４は、水素であり、Ｒ１５は、ヒドロキシであり、そしてＲ１６は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６である｝であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ハロゲン、アミノ、及びヒドロキシルより選択される基によって１回又は２回置換され得るピロリジニル環を形成してよい｝であり；そして残る置換基は、いずれも態様（ｉ）〜（ｖ）において上記に定義される通りである、（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のよりさらなる態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が水素であり；
Ａは、−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、重水素化メチル、又はカルボキシルである）であり；
Ｑは、ＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３の一方は水素であって、他方は、アミノエチル；アミノメチルジフルオロメチルメチル；アミノメチルフルオロメチルメチル；アミノメチルオキセタニル；アミノメチルオキセタニルメチル；アミノオキセタニルメチル；アミノプロピル；ヒドロキシエチル；フェニルメチルアミノオキセタニルメチル；フルオロによって４位置換されたピロリジン−３−イル；又は
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１４は、水素であり、Ｒ１５は、ヒドロキシであり、そしてＲ１６は、ヒドロキシメチルである｝であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、フルオロ、アミノ、及びヒドロキシルより選択される基によって１回又は２回置換され得るピロリジニル環を形成してよい｝であり；そして残る置換基は、いずれも態様（ｖｉ）において上記に定義される通りである、（ｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のなおさらなる態様は、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モルホリニル、又は４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−、又はフェノキシであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素であり；
Ａは、窒素又はＣ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）１−６−Ｏ−、ジフルオロメトキシ、ニトロ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、ビニル、アセチレニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、重水素化メチル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、又はメチルＣＨ（ヒドロキシ）−である）であり；
Ｘは、ＳＯ２であり；
Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｑは、２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イルエチル；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−；アミノ（ＣＨ２）２−６アミノスルホニル；未置換であるか又はアミノによって１回置換されたＣ１−６アルキル；カルボキシ（ＣＨ２）１−６；フェニルスルホニル；ピペリジン−４−イル−カルボニル；ピペリジン−４−イルオキシ；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピロリジン−３−イルオキシ；又は
ＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３の一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）２−６であり；そして他方は、｛１−［アミノ（ＣＨ２）０−６］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝（ＣＨ２）１−６；（Ｓ−Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイル）（ＣＨ２）２−６；３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル（ＣＨ２）１−６；（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル；Ｃ０−６アルキル（オキセタニル）Ｎ（ＣＨ２）２−６；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−１０；アミノ（ＣＨ２）１−６カルボニル；アミノカルボニル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチルジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６フルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；アミノ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルファニル（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルホニル（ＣＨ２）２−６；１−アミノシクロブチルメチル；２−アミノシクロヘキシル；３−アミノシクロヘキシル；４−アミノシクロヘキシル；１−アミノシクロヘキシルメチル；２−アミノシクロペンチル；１−アミノシクロプロピルエチル；１−アミノシクロプロピルメチル；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル）（ＣＨ２）１−６；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）（ＣＨ２）１−６；アミノフェニル；４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル（ＣＨ２）１−６；アゼチジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；アゼチジン−３−イル（ＣＨ２）０−６；アゼチジン−３−イルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）２−６アミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルアミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；Ｃ１−６アルキルスルフィニル（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルスルホニル；カルボキシ（ＣＨ２）１−６；シアノ（ＣＨ２）１−６；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（ＣＨ２）０−６；ジＣ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル；ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６アミノ（ＣＨ２）２−６；水素；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−１０；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６アミノ（ＣＨ２）２−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６カルボニル；ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；４−ヒドロキシシクロヘキシル；イソオキサゾール−３−イル；モルホリン−２−イル（ＣＨ２）１−６；モルホリン−４−イル（ＣＨ２）２−６；２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−８−イル；オキセタニル（ＣＨ２）０−６；Ｎ−オキセタニルピロリジン−３−イル；オキソ−ピロリジン−４−イルカルボニル；フェニルアミノカルボニル；フェニル（ＣＨ２）１−６アミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；フェニルカルボニル；ピペラジニル（ＣＨ２）２−６；ピペリジン−１−イル（ＣＨ２）２−６；ピペリジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；ピペリジン−３−イル（ＣＨ２）０−６；ピペリジン−４−イル（ＣＨ２）０−６；ピペリジン−２−イルカルボニル；ピペリジン−３−イルカルボニル；ピペリジン−４−イルカルボニル；ピラジン−２−イルカルボニル；ピラゾール−３−イル；ピリダジン−３−イルカルボニル；ピリジン−２−イル（ＣＨ２）０−６カルボニル；ピリジン−３−イル（ＣＨ２）０−６カルボニル；ピリジン−２−イルアミノ（ＣＨ２）２−６；未置換であるか又はハロゲンによって４位置換されたピロリジン−３−イル；未置換であるか又はヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシによって３位置換されたピロリジン−４−イル；ピロリジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；ピロリジン−２−イルカルボニル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；テトラゾリル（ＣＨ２）２−６；トリフルオロメチルカルボニルアミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル；トリフルオロメチルスルホニル；
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、又はアミノであり；そしてＲ１６は、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、アミノ（ＣＨ２）１−６、アミノカルボニル、又はカルボキシ（ＣＨ２）１−６である｝；
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）１−６であり；Ｒ１８は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１９は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、アミノ（ＣＨ２）１−６、カルボキシ、又はアミノカルボニル（ＣＨ２）０−６である｝；又は
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ２０は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２２は、Ｃ１−６アルコキシ又はアミノである｝であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、又はオキソピロリジニル環（これらは、未置換であっても、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ｇｅｍ−ジメチル、アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキセタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、及びアミノ（ＣＨ２）１−６より選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよく；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン−５−イル、（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、又は３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルより選択される架橋環又はスピラル環（これらは、未置換であっても、アミノによってさらに置換されてもよい）を形成してよい｝であり；そして残る置換基は、いずれも態様（ｉ）〜（ｖｉｉ）において上記に定義される通りである、（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の特別な態様は、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、モルホリニル、又は４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イルであり；
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、又はフェノキシであり；
Ｒ８は、水素、フルオロ、又はメトキシであり；
Ｒ９は、水素又はメチルであり；
Ｒ１０は、水素であり；
Ａは、窒素又は−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、メトキシエトキシ、ジフルオロメトキシ、ニトロ、シクロプロピル、シアノ、アミノ、ビニル、アセチレニル、アミノカルボニル、ヒドロキシエトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、重水素化メチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、又はメチルＣＨ（ヒドロキシ）−である）であり；
Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｑは、２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イルエチル；アミノエトキシ；アミノエチルアミノスルホニル；アミノプロピル；カルボキシエチル；メチル；フェニルスルホニル；ピペリジン−４−イル−カルボニル；ピペリジン−４−イルオキシ；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピロリジン−３−イルオキシ；又はＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は、水素、メチル、又はヒドロキシエチルであって、他方は、アミノブチル；アミノカルボニルエチル；アミノカルボニルメチル；１−アミノシクロブチルメチル；２−アミノシクロヘキシル；３−アミノシクロヘキシル；４−アミノシクロヘキシル；１−アミノシクロヘキシルメチル；２−アミノシクロペンチル；１−アミノシクロプロピルエチル；１−アミノシクロプロピルメチル；アミノデシル；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル）メチル；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）メチル；アミノエトキシエチル；アミノエチル；アミノエチルカルボニル；アミノエチルフルオロメチルメチル；アミノエチルスルファニルエチル；アミノエチルスルホニルエチル；アミノヘプチル；アミノヘキシル；アミノメチルカルボニル；（１−アミノメチル−３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル；アミノメチルジフルオロメチルジフルオロメチルメチル；アミノメチルジフルオロメチルメチル；（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；アミノメチルフルオロメチルエチル；アミノメチルフルオロメチルメチル；アミノメチルオキセタニル；アミノメチルオキセタニルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；アミノノニル；アミノオクチル；アミノオキセタニルエチル；アミノオキセタニルメチル；アミノペンチル；アミノフェニル；アミノプロピル；４−アミノテトラヒドロピラン−４−イルメチル；３−アミノテトラヒドロフラン−３−イルメチル；アゼチジン−３−イル；アゼチジン−３−イルカルボニル；アゼチジン−２−イルメチル；アゼチジン−３−イルメチル；カルボキシエチル；カルボキシメチル；シアノエチル；ジフルオロメチルメチルアミノエチル；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；ジメチルアミノカルボニル；ジメチルアミノエチル；（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル；エチル；エチルアミノカルボニル；エチルアミノエチル；エチルアミノオキセタニルメチル；エチル（オキセタニル）アミノエチル；水素；４−ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシエチルアミノエチル；ヒドロキシエチルオキセタニル；ヒドロキシメチルカルボニル；ヒドロキシメチルオキセタニルメチル；ヒドロキシノニル；ヒドロキシプロピル；イソオキサゾール−３−イル；メトキシエチル；メトキシエチルアミノエチル；メチル；メチルアミノカルボニルメチル；メチルアミノエチル；メチルカルボニル；メチルカルボニルアミノエチル；メチルカルボニルアミノメチルオキセタニルメチル；メチルカルボニルアミノプロピル；メチルスルフィニルエチル；２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル；メチルスルホニル；モルホリン−４−イルエチル；モルホリン−２−イルメチル；２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−８−イル；オキセタニル；オキセタニルアミノエチル；オキセタニルアミノプロピル；オキセタニルメチル；Ｎ−オキセタニルピロリジン−３−イル；オキソ−ピロリジン−４−イルカルボニル；フェニルアミノカルボニル；フェニルカルボニル；フェニルメチルアミノオキセタニルメチル；ピペラジン−１−イルエチル；ピペリジン−２−イルカルボニル；ピペリジン−３−イルカルボニル；ピペリジン−４−イルカルボニル；ピペリジン−３−イル；ピペリジン−４−イル；ピペリジン−１−イルエチル；ピペリジン−２−イルメチル；ピラジン−２−イルカルボニル；ピラゾール−３−イル；ピリダジン−３−イルカルボニル；ピリジン−２−イルメチルカルボニル；ピリジン−２−イルアミノエチル；ピリジン−２−イルカルボニル；ピリジン−３−イルカルボニル；未置換であるか又はフルオロによって４位置換されたピロリジン−３−イル；未置換であるか又はヒドロキシ若しくはメトキシによって３位置換されたピロリジン−４−イル；ピロリジン−２−イルメチル；ピロリジン−２−イルカルボニル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；テトラゾリルエチル；トリフルオロメチルスルホニル；トリフルオロメチルカルボニルアミノメチルオキセタニル；
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１４は、水素又はメチルであり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、メチル、又はアミノであり；そしてＲ１６は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、アミノカルボニル、又はカルボキシメチルである｝；
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１７は、水素、メチル、又はヒドロキシメチルであり；Ｒ１８は、ヒドロキシメチル又はメチルであり；Ｒ１９は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシ、アミノカルボニル、又はアミノカルボニルメチルである｝又は
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ２０は、水素又はメチルであり；Ｒ２１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２２は、メトキシ又はアミノである｝であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、又はオキソピロリジニル環（これらは、未置換であっても、フルオロ、メチル、メトキシ、ｇｅｍ−ジメチル、アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキセタニルアミノ、メチルピペラジニル、及びアミノメチルより選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよく；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン−５−イル、（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、又は３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルより選択される架橋環又はスピラル環（これらは、未置換であっても、アミノによってさらに置換されてもよい）を形成してよい｝であり；そして残る置換基は、いずれも態様（ｖｉｉｉ）において上記に定義される通りである、（ｉｘ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の特別な態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が水素であり；
Ａは、−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、Ｃ１−６アルキルである）であり；
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｙは、−ＣＨ−であり；
Ｑは、ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は水素であり；そして他方は、アミノ（ＣＨ２）２−６であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、アミノ及びヒドロキシルより選択される基によって２回置換され得るピロリジニル環を形成してよい｝であり；そして残る置換基は、いずれも態様（ｉ）〜（ｉｘ）において上記に定義される通りである、（ｘ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のなお別の特別な態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が水素であり；
Ａは、−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、メチルである）であり；
Ｑは、ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は水素であり；そして他方は、アミノエチルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、アミノ及びヒドロキシルより選択される基によって２回置換され得るピロリジニル環を形成してよい｝であり；そして残る置換基は、いずれも態様（ｘ）において上記に定義される通りである、（ｘｉ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の特別な態様は：
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（７−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（９−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−クロロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（８−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−８−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）エチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−アミン；Ｎ−［（１−アミノシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（８−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（７−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（７−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（｛［２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アセトアミド；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（８−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（８−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；［３−（｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−イル］メタノール；（２Ｓ）−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；（２Ｒ）−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；Ｎ−｛［１−（アミノメチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン；（３Ｒ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，４−ジメチルピロリジン−３−オール；ｃｉｓ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−フルオロプロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；［４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］メタノール；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−フルオロ−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−フルオロ−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ〜１〜−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］キノリン−４−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ヘプタン−１，７−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ，６−ジメチルキノリン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩；（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３，４−ジオール；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン；４−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メチルキノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−エチルエタン−１，２−ジアミン；２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）キノリン−４−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン；２−［（２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］エタノール；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロブタン−１，４−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（２−メトキシエチル）エタン−１，２−ジアミン；１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；Ｎ−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］キノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［（１−アミノシクロブチル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ペンタン−１，５−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ヘキサン−１，６−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ベンズアミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アセトアミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−１，１−ジメチル尿素；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；１−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン；Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン；Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン；４−［６−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；１−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール；（２Ｓ）−Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン；（２Ｒ）−Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７，８−ジフルオロ−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ’−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝オキセタン−３−エタノール；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）チエタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；（２Ｓ）−２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール；ｔｒａｎｓ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４−メトキシピロリジン−３−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン＋Ｄ１５４−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−メトキシピロリジン−３−イル］−６−メチルキノリン−４−アミン；４−｛４−［（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル］−６−メチルキノリン−２−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−３−オール；Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］エチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；１−｛１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；２−｛［２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；４−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−４−アミン；１−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−
４−イル］グリシン；
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−フルオロキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［７−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［８−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［５−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ〜２〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン；Ｎ〜２〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ブタン−１，４−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−ニトロキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−フルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−フルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−フルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−フルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７，８−ジフルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチルキノリン−４−アミン；１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルキノリン−４−アミン；２−｛［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；Ｎ−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（メチルスルファニル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［６−ブロモ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝メタノール；２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，３−ジオール；２，２’−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］イミノ｝ジエタノール；４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタン酸；１−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］キノリン−４−アミン；２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝エタノール；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−８−メチルキノリン−４−イル］ノナン−１，９−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−８−メチルキノリン−４−イル］デカン−１，１０−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］オクタン−１，８−ジアミン；９−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ノナン−１−オール；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−８−メチルキノリン−４−イル］オクタン−１，８−ジアミン；ｃｉｓ−４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｌ−アラニン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ベンゼン−１，４−ジアミン；（３Ｓ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；（３Ｒ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロペンタン−１，２−ジアミン；１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−３−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メトキシキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−８−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−フルオロキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；（＋）−Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミン；（−）−Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；２，２−ジフルオロ−Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−［６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；２−｛［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン；ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；ｔｒａｎｓ−１−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−４−フルオロピロリジン−３−アミン；ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；ｔｒａｎｓ−１−［６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−４−フルオロピロリジン−３−アミン；２−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−アミン；２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（１−アミノシクロプロピル）エチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン；Ｎ−（アゼチジン−２−イルメチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；６−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−８−アミン；ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アゼチジン−３−アミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロリンアミド；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝ピロリジン−３−オール；ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ピロリジン−３−オール；ｃｉｓ−４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ピロリジン−３−オール；Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−オール；２−（｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝オキシ）エタノール；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（ピリジン−２−イルオキシ）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；３−｛［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；３−｛［２−（８−クロロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；３−｛［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；３−｛［６−メチル−２−（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−［７−（モルホリン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−｛１，１−ジオキシド−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル｝−６−メチルキノリン−４−アミン；３−｛［４−（４−アミノキノリン−２−イル）−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル］オキシ｝プロパン−１−オール；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−８−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ〜３〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニンアミド；３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ブタンアミド；３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパンアミド；Ｎ〜２〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；Ｎ〜２〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］グリシンアミド；Ｎ〜２〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−メチルグリシンアミド；（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール；（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール；Ｎ−［（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−｛［（４Ｒ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−｛［（４Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；ｃｉｓ−５−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−アミン；
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］グリシンアミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルアラニンアミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アラニンアミド；２−アミノ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ブタンアミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニンアミド；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−｛［３−（エチルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチルキノリン−４−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル］キノリン−４−アミン；Ｎ’−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（オキセタン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン；１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−アミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（オキセタン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン；（４Ｒ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−フェニル尿素；１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−エチル尿素；Ｎ−［６−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボニトリル；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エテニルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチニルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；２−フルオロ−Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；２，２−ジフルオロ−Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−フルオロプロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝エタノール；２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；Ｎ−［（１−アミノシクロブチル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；（−）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キナゾリン−４−アミン；（＋）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キナゾリン−４−アミン；Ｎ〜４〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−フルオロブタン−１，４−ジアミン；
Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−フルオロブタン−１，４−ジアミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−６−メチル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；Ｎ−（２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エチル）アセトアミド；Ｎ−｛［３−（｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アセトアミド；Ｎ−（３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アセトアミド；１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（９−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；４−（４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−７−オール１，１−ジオキシド；３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１，２−ジオール；４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ブタン−１，３−ジオール；Ｎ−［６−メチル−２−（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝オキセタン−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；Ｎ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；２−（アミノメチル）−２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，３−ジオール；４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−２−オン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］キノリン−４−アミン；Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルホニル］エチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（１−イミノ−１−オキシド−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１λ〜４〜，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］キノリン−４−アミン；ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（１−イミノ−１−オキシド−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１λ〜４〜，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；ｔｒａｎｓ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４−フルオロピロリジン−３−アミン；１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（メチルスルフィニル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボキサミド；１−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝エタノール；３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパンニトリル；２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］キノリン−４−アミン；Ｎ〜４〜−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４，６−ジアミン；５−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン；３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；３−｛［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−６−メチル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；（４Ｒ）−４−｛２−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン；３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチルキノリン−４−イル］プロパン酸；３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１−アミン；２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］オキシ｝エタンアミン；４−［６−メチル−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；４−［６−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；４−（４，６−ジメチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］（ピペリジン−４−イル）メタノン；４−［６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；４−［６−メチル−４−（フェニルスルホニル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−スルホンアミド；４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル；４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸；［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］メタノール；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−（〜２〜Ｈ＿３＿）メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸；４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸；［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール；［４−（｛［３−（アミノ
メチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール；Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；及び２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンより選択される、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２とＲ４は、水素であり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はカルボキシであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ８は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ９は、水素又は＝Ｏであり；
Ｒ１０は、水素又は＝Ｏであり（但し、Ｒ９とＲ１０は、同時に＝Ｏではない）；
Ａは、−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はＣ１−６アルキルスルホニルである）であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、-ＮＨ−、−ＣＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、Ｃ＝Ｏ、又は−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ）−であり；
Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｑは、水素；ハロゲン；ヒドロキシによって１回又は２回置換されたＣ１−６アルキル（但し、ヒドロキシの二置換は、同じ炭素上ではない）；アミノ（ＣＨ２）２−６アミノスルホニル；２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イルエチル；又はＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３の一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）２−６であって、他方は、グアニジノ（ＣＨ２）２−６；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−アミノ−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−１０；アミノ（ＣＨ２）１−６カルボニル；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルホニル（ＣＨ２）２−６；３−アミノシクロヘキシル；４−アミノシクロヘキシル；２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル（ＣＨ２）１−６；アミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；Ｃ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；ジＣ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６；ピペラジニル（ＣＨ２）２−６；ピロリジン−３−イル；又は
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）１−６であり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、又はアミノであり；そして、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、又はアミノ（ＣＨ２）１−６である｝であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、又はジアゼパニル環（これらは、未置換であっても、Ｃ１−６アルキル、アミノ、又はヒドロキシより選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよい｝である、（ｘｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の特別な態様は、
Ｒ１が、水素又はクロロであり；
Ｒ２とＲ４は、水素であり；
Ｒ３は、水素又はクロロであり；
Ｒ５は、水素又はフルオロであり；
Ｒ６は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、又はカルボキシであり；
Ｒ７は、水素、フルオロ、ブロモ、メトキシ、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、又はエチルスルホニルであり；
Ｒ８は、水素又はクロロであり；
Ａは、ＣＲ１１（ここでＲ１１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はメチルスルホニルである）であり；
Ｑは、水素；クロロ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシメチル（ヒドロキシ）エチル；アミノエチルアミノスルホニル；２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イルエチル；又はＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は、水素、メチル、又はヒドロキシエチルであり；そして他方は、アミノブチル；３−アミノシクロヘキシル；４−アミノシクロヘキシル；２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イルメチル；３−アミノ−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；アミノエトキシエチル；アミノエチル；アミノエチルスルホニルエチル；アミノメチルカルボニル；アミノメチルジフルオロメチルメチル；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；アミノメチルオキセタニルメチル；アミノオキセタニルメチル；アミノプロピル；ジメチルアミノエチル；エチルアミノカルボニル；グアニジノエチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロピル；メチルアミノエチル；ピペラジン−１−イルエチル；ピロリジン−３−イル；又は
Figure 0005746793
｛式中、Ｒ１４は、水素、メチル、又はヒドロキシメチルであり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、又はアミノであり；そしてＲ１６は、メチル、ヒドロキシメチル又はアミノメチルである｝であり；Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、又はジアゼパニル環（これらは、未置換であっても、メチル、アミノ、又はヒドロキシより選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよい｝であり；そして、残る置換基は、いずれも態様（ｘｉｉ）において上記に定義される通りである、（ｘｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の特別な態様は、
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン；１−アミノ−３−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール；３−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；３−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール；２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］キノリン−４−アミン；Ｎ〜１〜−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン；ｃｉｓ−Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン；２−（９，９−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−４−アミン；２，２’−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］イミノ｝ジエタノール；Ｎ〜１〜−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン；５，５−ジフルオロ−２−［６−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン；１−［２−（９，９−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−エチル尿素；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；５，５−ジフルオロ−２−［６−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン；２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メチルキノリン−２−イル］−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン；Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン；１−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；２−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン；Ｎ’−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ブタン−１，４−ジアミン；ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルホニル］エチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）チエタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；２−（アミノメチル）−２−（｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）プロパン−１，３−ジオール；２−（４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メチルキナゾリン−２−イル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オール；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノ−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−クロロキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−オール；Ｎ−［６−メチル−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［６−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［６−クロロ−２−（９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；１−アミノ−３−｛［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール・トリフルオロ酢酸塩；Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［６−ブロモ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［６−メトキシ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（６−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［８−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［６−フルオロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［６−（メチルスルホニル）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−カルボン酸；２−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン；Ｎ−［５−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−｛２−［７−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］キノリン−４−イル｝エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−｛２−［７−（エチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］キノリン−４−イル｝エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（８−エトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［６−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−クロロキノリン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−カルボキサミド；２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン；１−（２−｛［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝エチル）グアニジン・トリフルオロ酢酸塩；Ｎ−［（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩；Ｎ−［（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−アミン；Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］グリシンアミド；３−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１−アミン；［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］メタノール；２−（６−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン；３−［６−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジオール；（４Ｓ）−４−｛２−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン；Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−スルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩；４−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−メチルキノリン−２−イル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン；Ｎ−［６−メチル−２−（１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−［（５Ｅ）−５−（メトキシイミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］−６−メチルキノリン−４−アミン、及び２−（４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メチルキナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オンより選択される、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の化合物は、どの慣用な手段によっても製造することができる。これらの化合物並びにその出発材料を合成するのに適した方法を下記のスキームと実施例に提供する。すべての置換基、特に、Ｒ１〜Ｒ１０、Ａ、Ｑ、Ｘ、及びＹは、他に示さなければ、上記に定義される通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。
略語
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＦＢＳ：胎仔ウシ血清
ｇ：グラム
μｇ：マイクログラム
ＥＣ５０：ウイルス誘発性ＣＰＥに対するその最大保護効果の５０％が観測される化合物の濃度
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｏｂｓｄ．：観測値
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：マイクロモル／リットル
ｍｍ：ミリメートル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析法（電子スプレーイオン化）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）の一般的な合成経路（スキーム１）
Figure 0005746793
式ＩＩＩａの目的化合物は、スキーム１に従って製造することができる。様々な（ＶＩＩ）より出発し、（ＶＩ）の存在下でのプロパン二酸との環化反応により、２，４−ジハロゲン−キノリン（ＩＩＩａ）を得る。この反応は、１００℃と１５０℃の間の温度で６〜１２時間行うことができる。（ＶＩ）は、三塩化ホスホリル又は三臭化ホスホリルであり得る。
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンの一般的な合成経路（スキーム２）
Figure 0005746793
目的化合物（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）は、スキーム２に従って製造することができる。２−スルファニル安息香酸（Ｘ）より出発し、メタノールとのエステル化により、２−スルファニル安息香酸メチル（ＩＸａ）を得る。エステル（ＩＸａ）の２−ブロモエチルアミンとの環形成により、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オン（ＶＩＩＩａ）を得る。（ＶＩＩＩａ）の還元により、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（ＩＶａ）を得る。（ＩＶａ）のアシル化により、アミド（ＩＶｂ）を生じる。（ＩＶｂ）の酸化に続く脱アシル化により、目的化合物（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）を得る。
２−スルファニル安息香酸メチル（ＩＸａ）は、２−スルファニル安息香酸（Ｘ）のエステル化によって製造することができる。この変換は、メタノール中の硫酸の存在下に還流下で一晩加熱すること、又はメタノール中の塩化チオニルと共に室温で数時間撹拌することによって達成することができる。
３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オン（ＶＩＩＩａ）は、２−スルファニル安息香酸メチル（ＩＸａ）より２−ブロモ−エチルアミン塩酸塩との環形成によってより製造することができる。この反応は、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドといった標準的な塩基性薬剤を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合物のような好適な有機溶媒において典型的には０℃で行うことができて、室温で一晩撹拌することを続ける。
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（ＩＶａ）は、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オン（ＶＩＩＩａ）の還元によって製造することができる。この反応は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素、又はホウ水素化ナトリウム及び三フッ化ホウ素の組合せといった標準的な還元剤を用いて、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又はこれらの混合物のような好適な不活性有機溶媒において典型的には０℃で行うことができて、２５℃と７０℃の間の温度で数時間撹拌することを続ける。
アミド（ＩＶｂ）は、（ＩＶａ）の塩化アセチル又は無水酢酸でのアシル化によって製造することができる。この反応は、トリエチルアミン又はピリジンのような好適な塩基を用いて、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はピリジンのような好適な不活性有機溶媒において０℃で行うことができて、室温で３０分間撹拌することを続ける。
化合物（ＩＶｃ）は、（ＩＶｂ）の酸化に続く脱アシル化によって製造することができる。酸化は、１〜２当量の３−クロロペルオキシ安息香酸を用いて、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において典型的には０℃で行うことができて、室温で１０〜２０分間撹拌することを続ける。脱アシル化は、メタノール又はエタノールのようなアルコールと水の混合物中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような好適な塩基と共にアミドを還流下に一晩撹拌することによって達成することができる。
化合物（ＩＶｄ）は、（ＩＶｂ）の酸化に続く脱アシル化によって製造することができる。酸化は、４当量の３−クロロペルオキシ安息香酸を用いて、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において典型的には０℃で行うことができて、室温で１〜２時間撹拌することを続ける。脱アシル化は、メタノール又はエタノールのようなアルコールと水の混合物中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような好適な塩基と共にアミドを還流下に一晩撹拌することによって達成することができる。
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンの一般的な合成経路（スキーム３）
Figure 0005746793
目的化合物（ＩＶｅ）は、スキーム３に従って製造することができる。１−（２−スルファニルフェニル）エタノン（ＩＸｂ）より出発し、エステル（ＩＸｂ）の２−ブロモエチルアミン塩酸塩との環形成により、５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（ＶＩＩＩｂ）を得る。（ＶＩＩＩｂ）の還元により、５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（ＩＶｅ）を得る。
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（ＶＩＩＩｂ）は、１−（２−スルファニルフェニル）エタノン（ＩＸｂ）より、２−ブロモ−エチルアミンとの環形成によって製造することができる。この反応は、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドといった標準的な塩基性薬剤を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合物のような好適な有機溶媒において典型的には０℃で行うことができて、室温で一晩撹拌することを続ける。
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（ＩＶｅ）は、５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（ＶＩＩＩｂ）の還元より製造することができる。この反応は、ホウ水素化ナトリウムといった還元試薬を用いて、メタノール、水、又はこれらの混合物のような好適な有機溶媒において室温で数時間又は一晩行うことができて、濃塩酸での室温で３０分間の処理を続ける。炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムでの中和の後で、（ＩＶｅ）の遊離型を得る。
式Ｉａａの一般的な合成経路（スキーム４）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａａ）は、スキーム４に従って製造することができる。２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）のベンゾチアゼピン（ＩＶｆ）とのカップリングに続く酸化によって、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）を得る。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なベンジルジアミン（Ｖａ）とのカップリングに続く脱ベンジル化によって、（Ｉａａ）を生成する。
キノリン（ＩＩａｃ）は、２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）のベンゾチアゼピン（ＩＶｆ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール又はこれらの混合物のような溶媒の有り無しで、マイクロ波照射下に１２０℃と１８０℃の間の温度、典型的には１６０℃で数時間行うことができる。
スルホン（ＩＩａｂ）は、スルフィド（ＩＩａｃ）の酸化によって製造することができる。この反応は、３−クロロペルオキシ安息香酸といった好適な酸化剤をジクロロメタンのような好適な不活性有機溶媒において用いて典型的には０℃で行うことができて、室温で数時間撹拌することを続ける。あるいは、この反応は、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、又は過マンガン酸カリウムといった好適な酸化剤をメタノール、テトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物のような好適な溶媒において用いて典型的には０℃で行うことができて、室温と７０℃の間の温度で数時間撹拌することを続ける。
４−ベンジルジアミノキノリン（ＩＩａａ）は、キノリン（ＩＩａｂ）の様々なベンジルジアミン（Ｖａ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、トリフェニルホスファン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、又はトリシクロヘキシルホスフィンといったホスフィンリガンドの存在下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は塩化パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒の存在下に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような好適な塩基をトルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な不活性有機溶媒において用いて、マイクロ波照射下に１００℃と１６０℃の間の温度で１〜３時間行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射無しに、１００℃と１４０℃の間のような加熱温度でより長い反応時間の間行うことができる。
目的化合物（Ｉａａ）は、（ＩＩａａ）の標準的な脱ベンジル化によって製造することができる。この反応は、パラジウム担持カーボン、水酸化パラジウム担持カーボン、又は酸化白金の存在下に、典型的には、塩酸、酢酸、又はトリフルオロ酢酸のような酸をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において用いて、水素雰囲気下に室温で数時間行うことができる。
式Ｉａｂ及びＩａｃの一般的な合成経路（スキーム５）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｂ）及び（Ｉａｃ）は、スキーム５に従って製造することができる。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｃ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングにより、（Ｉａｂ）を得る。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）と様々なアミン（ＸＩ）のカップリングにより、４−アミノキノリン（Ｉａｃ）を得る。あるいは、（Ｉａｃ）は、スルフィド（Ｉａｂ）の酸化によって入手することができる。
４−アミノキノリン（Ｉａｂ）は、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｃ）の様々なアミン（ＸＩ）とのパラジウム触媒の存在又は非存在下でのカップリングによって製造することができる。パラジウム触媒化カップリング反応は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルのようなホスフィンリガンドとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、又はリン酸カリウムのような塩基を組み合わせて、１，４−ジオキサン又はトルエンのような好適な溶媒においてマイクロ波照射下に１００℃と１４０℃の間の温度で１〜２時間行うことができる。あるいは、パラジウム−触媒化カップリング反応は、マイクロ波照射無しに１１０℃又は１２０℃のような上昇温度でより長い反応時間の間行うことができる。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｃ）の様々なアミン（ＸＩ）とのパラジウム触媒の非存在下でのカップリングは、ｎ−ブタノール、１−メチル−２−ピロリジノン、又はフェノールのような好適な溶媒においてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を用いるか、又はどの塩基も用いずに、マイクロ波照射下に１３０℃と１６０℃の間の温度で１．５〜２時間行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射無しに１５０℃と１８０℃の間の上昇温度でより長い反応時間の間行うことができる。あるいは、この反応は、どの塩基も用いずに、そしてどの溶媒も用いずに、マイクロ波照射下に１６０℃で１〜数時間行うこともできる。
４−アミノキノリン（Ｉａｃ）は、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）との、パラジウム触媒又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒の存在下、又は金属触媒の非存在下でのカップリングによって製造することができる。パラジウム触媒の存在下、又はあらゆる金属触媒の非存在下での４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングは、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｃ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に行うことができる。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのヨウ化銅（Ｉ）触媒化カップリングは、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン又はシクロヘキサン−１，３−ジアミンのようなリガンドと炭酸カリウム又はリン酸カリウムのような塩基を１，４−ジオキサン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような好適な溶媒において用いて、マイクロ波照射下に１４０℃と１５０℃の間の温度で２〜３時間行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射無しに上昇温度でより長い反応時間の間行うことができる。
あるいは、４−アミノキノリン（Ｉａｃ）は、スルフィド（Ｉａｂ）の酸化より製造することができる。この反応は、スキーム４におけるキノリン（ＩＩａｃ）の酸化と同様に行うことができる。
式Ｉａｄの一般的な合成経路（スキーム６）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｄ）は、スキーム６に従って製造することができる。２，４−ハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）のベンゾチアゼピン（ＩＶｇ）とのカップリングにより、２−ベンゾチアゼピン−４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｄ）を得る。（ＩＩａｄ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングにより、目的化合物（Ｉａｄ）を得る。
２−ベンゾチアゼピン−４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｄ）は、２，４−ハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）のベンゾチアゼピン（ＩＶｇ）とのカップリングより製造することができる。この反応は、溶媒の非存在下に、又はイソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において、マイクロ波照射下に１２０℃と１８０℃の間の温度で、典型的には１６０℃で数時間行うことができる。
式Ｉａｄの目的化合物は、２−ベンゾチアゼピン−４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｄ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングより製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に、金属触媒の存在下、又は金属触媒の非存在下に行うことができる。
式Ｉａｅ、Ｉａｆ、及びＩａｇの一般的な合成経路（スキーム７）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、及び（Ｉａｇ）は、スキーム７に従って製造することができる。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｅ）の様々な保護化アミンとのカップリングにより、中間体（ＩＩａｆ）、（ＩＩａｇ）、及び（ＩＩａｈ）を得る。（ＩＩａｆ）、（ＩＩａｇ）、及び（ＩＩａｈ）の脱保護化により、目的化合物（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、及び（Ｉａｇ）を得る。
目的化合物（ＩＩａｆ）、（ＩＩａｇ）、及び（ＩＩａｈ）は、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｅ）の様々な保護化アミンとのカップリングより製造することができる。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｅ）の、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、（ＸＩＩ）、又は（ＸＩＩＩ）のような様々なアミンとのカップリングは、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に、金属触媒の存在下に、又は金属触媒の非存在下に行うことができる。
目的化合物（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、及び（Ｉａｇ）は、（ＩＩａｆ）、（ＩＩａｇ）、及び（ＩＩａｈ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルの脱保護化より製造することができる。この反応は、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような好適な酸をジクロロメタン、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において用いて０℃〜室温で４〜１６時間行うことができる。
式Ｉａｈの一般的な合成経路（スキーム８）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｈ）は、スキーム８に従って製造することができる。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｅ）の様々な保護化アミン（ＸＩＶ）とのカップリングにより、中間体（ＩＩａｉ）を得る。（ＩＩａｉ）のベンジルオキシカルボニルの脱保護化により、目的化合物（Ｉａｈ）を得る。
化合物（ＩＩａｉ）は、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｅ）の様々なアミン（ＸＩＶ）とのカップリングより製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に、金属触媒の存在下に、又は金属触媒の非存在下に行うことができる。典型的には、この反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において用いてマイクロ波照射下に１２０℃で２時間行うことができる。
目的化合物（Ｉａｈ）は、（ＩＩａｉ）のベンジルオキシカルボニルの脱保護化より製造することができる。この変換は、強酸性条件の下で、塩基性条件の下で、又は水素化によって達成することができる。（ＩＩａｉ）を水酸化カリウムの水溶液とメタノールの混合物で還流下に３０分間〜数時間処理すると、（Ｉａｈ）を生成することができる。（ＩＩａｉ）をメタノール中の６Ｎ塩酸における数時間の還流といった強酸性条件の下で処理しても、（Ｉａｈ）を生成することができる。（ＩＩａｉ）の水素化は、パラジウム担持カーボン又はパラジウムブラックの存在下に、水素雰囲気下で、又はギ酸又はギ酸アンモニウムのような水素ドナーを用いて、メタノール又はエタノールのような好適な溶媒において室温と８０℃の間の温度で１５分間〜数時間行うことができる。
式Ｉａｉ及びＩａｊの一般的な合成経路（スキーム９）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｉ）及び（Ｉａｊ）は、スキーム８に従って製造することができる。６−メトキシキノリン（ＩＩａｊ）の脱メチル化により、６−ヒドロキシキノリン（ＩＩａｋ）を得る。（ＩＩａｋ）の臭化物（ＸＶ）との反応により、（ＩＩａｍ）を得る。６−ヒドロキシキノリン（ＩＩａｋ）のプロパン−１，３−ジアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉａｉ）を得る。（ＩＩａｍ）のプロパン−１，３−ジアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉａｊ）を得る。
６−ヒドロキシキノリン（ＩＩａｋ）は、６−メトキシキノリン（ＩＩａｊ）の脱メチル化によって製造することができる。この反応は、臭化水素酸の水溶液において還流下に２日間加熱することによって行うことができる。
（ＩＩａｍ）は、（ＩＩａｋ）の臭化物（ＸＶ）との反応によって製造することができる。Ｌ７がピリジン−２−イルであるとき、この反応は、ヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒の存在下に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンのようなリガンドと炭酸カリウムのような好適な塩基を１，２−ジメトキシエタンのような好適な溶媒において用いて、マイクロ波照射下に１２０℃で１時間行うことができる。Ｌ７がヒドロキシエチル又はメトキシエチルのような置換アルキルであるとき、この反応は、炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下に、アセトンのような好適な溶媒において室温で一晩行うことができる。
目的化合物（Ｉａｉ）及び（Ｉａｊ）は、（ＩＩａｋ）及び（ＩＩａｍ）のプロパン−１，３−ジアミンとのそれぞれのカップリングによって製造することができる。この反応は、マイクロ波照射下に１５０℃で１．５時間行うことができる。
式Ｉａｋの一般的な合成経路（スキーム１０）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｋ）は、スキーム１０に従って製造することができる。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｅ）のＣ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メチルアミンとのカップリングに続く脱保護化により、４−（２，３−ジオール−プロピルアミノ）−キノリン（Ｉａｋ）を得る。
（ＩＩａｎ）は、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｅ）のＣ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メチルアミンとのカップリングによって入手することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に行うことができる。典型的には、この反応は、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｅ）とＣ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メチルアミンの混合物を１６０℃で１６時間加熱することによって行うことができる。
４−（２，３−ジオール−プロピルアミノ）−キノリン（Ｉａｋ）は、（ＩＩａｎ）の脱保護化によって製造することができる。この反応は、塩酸のような酸の存在下に、メタノール、エタノール、水、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において室温で数時間行うことができる。
式Ｉａｌの一般的な合成経路（スキーム１１）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｌ）は、スキーム１１に従って製造することができる。フッ化物（ＩＩａｏ）のアミン（ＸＶＩ）とのカップリングに続く脱ベンジル化により、目的化合物（Ｉａｌ）を得る。
キノリン（ＩＩａｐ）は、フッ化物（ＩＩａｏ）（これは、スキーム４における４−ベンジルジアミノキノリン（ＩＩａａ）と同様に製造することができる）のアミン（ＸＶＩ）とのカップリングより製造することができる。この反応は、フッ化物（ＩＩａｏ）及びアミン（ＸＶＩ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物のような好適な溶媒と共に、又はどの溶媒も伴わずにマイクロ波照射下に１００℃と１５０℃の間の温度で、典型的には１２０℃で数時間加熱することによって行うことができる。
目的化合物（Ｉａｌ）は、（ＩＩａｐ）の標準的なベンジル脱保護化によって製造することができる。この反応は、スキーム４における（ＩＩａａ）の脱ベンジル化と同様に行うことができる。
式Ｉａｍ及びＩａｎの一般的な合成経路（スキーム１２）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｍ）及び（Ｉａｎ）は、スキーム１２に従って製造することができる。（ＩＩａｑ）の脱メチル化により、（ＩＩａｒ）を得る。（ＩＩａｒ）のヨードベンゼンとのカップリングにより、４−フェノキシベンゾチアゼピン（ＩＩａｓ）を得る。（ＩＩａｓ）の（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−ジベンジルアミンとのカップリングに続く脱ベンジル化によって、４−［（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］キノリン（Ｉａｍ）を得る。（ＩＩａｒ）の３−ブロモ−プロパン−１−オールとのカップリングにより、（ＩＩａｕ）を得る。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｕ）のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングに続くｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルの脱保護化により、４−アミノキノリン（Ｉａｎ）を得る。
（ＩＩａｒ）は、（ＩＩａｑ）の脱メチル化によって製造することができる。この反応は、（ＩＩａｑ）をトリブロモボラン、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、及び塩化第一スズのような好適なルイス酸で、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような乾燥した有機不活性溶媒において０℃と８０℃の間の温度で、典型的には０℃で、５分間〜３時間の間、典型的には１時間処理することによって行うことができる。
（ＩＩａｓ）は、（ＩＩａｒ）のヨードベンゼンとのカップリングによって入手することができる。この反応は、ヨウ化銅（Ｉ）又は臭化銅（Ｉ）の存在下に、有機溶媒中のＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩、（２−ピリジル）アセトン、又は１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタンのようなリガンドと炭酸セシウム、炭酸カリウム、又はリン酸カリウムのような塩基をジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又は１，４−ジオキサンのような有機溶媒において用いて、８０℃と１２０℃の間の温度で４〜２４時間加熱することによって行うことができる。典型的には、この反応は、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩、及び炭酸カリウムの存在下にジメチルスルホキシドにおいて１２０℃で６時間加熱することによって行うことができる。
（Ｉａｍ）は、（ＩＩａｓ）の（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−ジベンジルアミンとのカップリングに続く脱ベンジル化によって入手することができる。この反応は、スキーム４における（ＩＩａｂ）から（Ｉａａ）の製造と同様に行うことができる。典型的には、（ＩＩａｓ）の（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−ジベンジルアミンとのカップリングは、ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に、１，４−ジオキサンにおいてマイクロ波照射下に１２０℃で２時間行うことができる。（ＩＩａｔ）の脱ベンジル化は、（ＩＩａｔ）のメタノール溶液を、水酸化パラジウム担持カーボンとトリフルオロ酢酸の存在下に、２バールの水素雰囲気下に室温で１４時間撹拌することによって達成することができる。
（ＩＩａｕ）は、（ＩＩａｒ）の３−ブロモ−プロパン−１−オールとのカップリングによって製造することができる。この反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような好適な塩基をジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又は１−メチル−ピロリジン−２−オンのような不活性有機溶媒において用いて、室温と１００℃の間の温度で、典型的には７０℃で数時間行うことができる。
（ＩＩａｖ）は、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｕ）のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングによって製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に、パラジウム触媒の存在下に行うことができる。典型的には、この反応は、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｕ）とカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンとナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを１，４−ジオキサンにおいて用いて１２０℃で２時間加熱することによって行うことができる。
４−アミンキノリン（Ｉａｎ）は、（ＩＩａｖ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルの標準的な脱保護化によって入手することができる。この反応は、（ＩＩａｖ）を塩酸、トリフルオロ酢酸、又は硫酸のような好適な酸で、メタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、水、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において０℃と室温の間の温度で３０分間〜数時間処理することによって行うことができる。典型的には、この反応は、（ＩＩａｖ）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、室温で６時間処理することによって行うことができる。
式Ｉａｏの一般的な合成経路（スキーム１２）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｏ）は、スキーム１３に従って製造することができる。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミノ酸（ＸＶＩＩ）とのカップリングにより、酸（ＩＩａｗ）を得る。酸（ＩＩａｗ）のエステル化に続くアミノ分解により、アミド（Ｉａｏ）を得る。
酸（ＩＩａｗ）は、４−ハロゲン−キノリン（ＩＩａｂ）のアミノ酸（ＸＶＩＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、密封管において好ましくは１５０℃で一晩、フェノール中で行うことができる。
エステル（ＩＩａｘ）は、カルボン酸（ＩＩａｗ）のエステル化によって製造することができる。この反応は、（ＩＩａｗ）とメタノールを濃硫酸、乾燥塩化水素ガス、又は塩化チオニルのような好適な触媒の存在下に数時間加熱することによって行うことができる。典型的には、この反応は、（ＩＩａｗ）とメタノールを塩化チオニルの存在下に還流下で２時間加熱することによって行うことができる。
アミド（Ｉａｏ）は、メチルエステル（ＩＩａｘ）のアミノ分解によって製造することができる。この反応は、メチルエステル（ＩＩａｘ）をメタノール中７Ｎアンモニア又は無水エタノール中３３％（重量％）メチルアミンといった、アルコール中の様々な濃縮アミンと共に加熱することによって行うことができる。この反応は、好ましくは、密封管において８５℃で一晩行うことができる。
式Ｉａｐの一般的な合成経路（スキーム１４）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｐ）は、スキーム１４に従って製造することができる。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の４−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングにより、（ＩＩａｙ）を得る。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルとアセタールの切断により、アミノアルコール（Ｉａｐ）を生成する。
オキサゾリジンは、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の４−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングによって製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に、パラジウム触媒の存在下に行うことができる。典型的には、この反応は、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）と４−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンとナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを１，４−ジオキサンにおいて用いて１２０℃で１．５時間加熱することによって行うことができる。
アミノアルコール（Ｉａｐ）は、アセトニド（ＩＩａｙ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル及びアセタールの酸触媒化切断によって製造することができる。この反応は、典型的には、塩酸塩の酢酸エチル溶液において室温で数時間行う。
式Ｉａｒの一般的な合成経路（スキーム１５）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｒ）は、スキーム１５に従って製造することができる。アミノアルコール（Ｉａｑ）（スキーム５６における（Ｉｄｊ）と同様に製造する）より出発し、臭化シアンとの閉環により、オキサゾール（Ｉａｒ）を得る。この反応は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、又は炭酸カリウムといった好適な塩基をメタノール、水、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において用いて、典型的には０℃で行うことができて、室温で数時間撹拌することを続ける。
式Ｉａｔの一般的な合成経路（スキーム１６）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｔ）は、スキーム１６に従って製造することができる。アミノアルコール（Ｉａｓ）（スキーム１４における（Ｉａｐ）とスキーム７における（Ｉａｆ）と同様に製造する）より出発し、臭化シアンとの環化により、オキサゾール（Ｉａｔ）を得る。目的化合物（Ｉａｔ）は、アミノアルコール（Ｉａｓ）のやや過剰の臭化シアンとの環化によって製造することができる。この反応は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、又は炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下に、メタノール、水、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において典型的には０℃で行うことができて、室温で数時間撹拌することを続ける。
式Ｉａｕの一般的な合成経路（スキーム１７）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｕ）は、スキーム１７に従って製造することができる。（ＩＶｂ）より出発し、（ＩＶｂ）の酸化によって、スルホン（ＩＶｈ）を得て、これを２−アミノベンゾニトリル（ＸＶＩＩＩ）とカップリングさせて、イミン（ＩＩａｚ）を得る。イミン（ＩＩａｚ）の閉環により、４−アミノキノリン（Ｉａｕ）を得る。
スルホン（ＩＶｈ）は、（ＩＶｂ）の酸化によって製造することができる。この反応は、３−クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、又は過マンガン酸カリウムのような好適な酸化剤をジクロロメタン、酢酸、水、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において用いて典型的には０℃で行うことができて、室温で数時間撹拌することを続ける。
イミン（ＩＩａｚ）は、（ＩＶｈ）、２−アミノベンゾニトリル（ＸＶＩＩＩ）、及びオキシ塩化リンの混合物を加熱することによって製造することができる。この反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、又はこれらの混合物のような好適な不活性有機溶媒において典型的には０〜１０℃で行うことができて、還流で２４時間撹拌することを続ける。
目的化合物（Ｉａｕ）は、イミン（ＩＩａｚ）の閉環にによって製造することができる。この反応は、（ＩＩａｚ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の塩化亜鉛のようなルイス酸で不活性雰囲気において１２０〜１８０℃で数時間処理することによって達成することができる。
式Ｉａｖ及びＩａｗの一般的な合成経路（スキーム１８）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｗ）及び（Ｉａｖ）は、スキーム１８に従って製造することができる。４−アミノキノリン（Ｉａｅ）より出発し、（Ｉａｅ）の塩化アシル（ＸＩＸ）でのアシル化によって、アミド（ＩＩｂａ）を得る。（ＩＩｂａ）のメタノールとの反応によりメチルエーテル（Ｉａｖ）を得る。（ＩＩｂａ）のアジ化ナトリウムとの反応に続くアジドの水素化により、式Ｉａｗの化合物を生成する。
アミド（ＩＩｂａ）は、４−アミノキノリン（Ｉａｅ）より塩化アシル（ＸＩＸ）でのアシル化によって製造することができる。この反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような好適な塩基をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒において用いて典型的には室温で行うことができて、５０〜１００℃で数時間撹拌することを続ける。
メチルエーテル（Ｉａｖ）は、（ＩＩｂ）のメタノールとの反応によって製造することができる。この反応は、エチルアミンの存在下にメタノール中の（ＩＩｂａ）を一晩還流させることによって実現させることができる。
アジド（ＩＩｂｂ）は、アミド（ＩＩｂａ）のアジ化ナトリウムとの反応によって製造することができる。この反応は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において典型的には２５〜７０℃で数時間行うことができる。
アミン（Ｉａｗ）は、アジド（ＩＩｂｂ）の水素化によって製造することができる。この反応は、水素雰囲気下の１０％パラジウム担持カーボンの存在下に、酢酸エチル、メタノール、又はエタノールのような有機溶媒において典型的には室温で数時間行うことができる。
式Ｉａｘ及びＩａｙの一般的な合成経路（スキーム１９）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉａｘ）及び（Ｉａｙ）は、スキーム１９に従って製造することができる。４−アミノキノリン（Ｉａｅ）より出発し、（Ｉａｅ）の塩化アシル（ＸＸ）でのアシル化により（ＩＩｂｃ）を得る。（ＩＩｂｃ）からのフタル酸（phthalic）保護基の切断により、アミド（Ｉａｘ）を生成する。（Ｉａｘ）のアミドの還元により、（Ｉａｙ）を生成する。
（ＩＩｂｃ）は、４−アミノキノリン（Ｉａｅ）のアシル化によって製造することができる。この反応は、（Ｉａｅ）及び塩化アシル（ＸＸ）の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸セシウムのような好適な塩基と共にジクロロメタン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合物のような好適な有機溶媒において室温で数時間撹拌することによって行うことができる。
アミド（Ｉａｘ）は、（ＩＩｂｃ）からのフタル酸保護基の切断にによって製造することができる。この反応は、メタノール又はエタノールのようなアルコール溶媒中のヒドラジン、酢酸ヒドラジン、又はメチルアミン若しくはｎ−ブチルアミンのような低級アルキルアミンといった好適な塩基を用いて、室温と９０℃の間の温度で数時間行うことができる。典型的には、この反応は、（ＩＩｂｃ）をエタノール中のメチルアミンと共に９０℃で２時間加熱することによって行うことができる。
（Ｉａｙ）は、（Ｉａｘ）のアミドの還元によって入手することができる。この反応は、（Ｉａｘ）をボラン−メチルスルフィド錯体のジエチルエーテル溶液において８０℃で数時間加熱することによって行うことができる。
式Ｉｂａの一般的な合成経路（スキーム２０）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｂａ）は、スキーム２０に従って製造することができる。アミン（Ｉａｚ）（スキーム５における（Ｉａｃ）とスキームにおける（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）と同様に製造する）より出発し、様々なアルデヒド又はケトンを用いた還元アミノ化によって、Ｌ１６がエチル又はオキセタン−３−イルであるときは、置換アミン（Ｉｂａ）を得て；アミン（Ｉａｚ）の２−ブロモ−ピリジンとのカップリングにより、Ｌ１６がピリジン−２−イルであるときは、（Ｉｂａ）を生成する。
目的化合物（Ｉｂａ）は、様々なアルデヒド又はケトンを用いた（Ｉａｚ）の還元アミノ化によって製造することができる。この反応は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような好適な還元剤をジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メタノール、又はこれらの混合物のような好適な有機溶媒において用いて、典型的には分子篩い又は酢酸を加えて、室温と７０℃の間の温度で２〜１２時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｂａ）は、アミン（Ｉａｚ）の２−ブロモ−ピリジンとのカップリングによっても製造することができる。この反応は、典型的には、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、炭酸セシウムをＮ−メチルピロリジノンにおいて用いて、不活性雰囲気下に１００℃と１５０℃の間の温度で数時間実施する。
式Ｉｂｂの一般的な合成経路（スキーム２１）
Figure 0005746793
式Ｉｂｂの化合物は、スキーム２１に示すように製造することができる。尿素（Ｉｂｂ）は、４−アミノ−キノリン（Ｉａｅ）のイソシアニド（ＸＸＩ）との反応によって製造することができる。この反応は、４−アミノ−キノリン（Ｉａｅ）を様々なイソシアニド（ＸＸＩ）と共に、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下にテトラヒドロフランのような有機溶媒において０℃〜５０℃の間の温度で数時間撹拌することによって行うことができる。
式Ｉｂｃの一般的な合成経路（スキーム２２）
Figure 0005746793
式Ｉｂｃの目的化合物は、スキーム２２に従って製造することができる。臭化物（ＩＩｂｄ）の様々な有機ボロン酸又は様々な有機金属試薬との反応により、化合物（ＩＩｂｅ）を得る。（ＩＩｂｅ）のプロパン−１，３−ジアミンとのカップリングにより、式Ｉｂｃの目的化合物を得る。
化合物（ＩＩｂｅ）は、臭化物（ＩＩｂｄ）の様々な有機ボロン酸又はシアン化亜鉛又は有機第二スズ試薬のような様々な金属試薬との反応により製造することができる。臭化物（ＩＩｂｄ）の様々な有機ボロン酸との反応は、テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム又は酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレンのようなホスフィンリガンドと炭酸カリウムのような塩基をトルエンのような好適な溶媒において用いて、アルゴン雰囲気下に９０℃で１６時間行うことができる。臭化物（ＩＩｂｄ）の様々な有機金属試薬との反応は、テトラ（トリ−フェニルホスフィノ）パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において、アルゴン雰囲気下で還流下に１〜２時間行うことができる。
ハロゲン（ＩＩｂｅ）のプロパン−１，３−ジアミンとのカップリングは、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に行うことができる。典型的には、この反応は、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンのようなホスフィンリガンド、及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドのような好適な塩基を１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において用いて行うことができて、マイクロ波照射下に１２０℃で２時間加熱する。
式Ｉｂｄ、Ｉｂｅ、及びＩｂｆの一般的な合成経路（スキーム２３）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｂｄ）、（Ｉｂｅ）、及び（Ｉｂｆ）は、スキーム２３に従って製造することができる。２，４−ジクロロ−キノザリン（ＩＩＩｂ）の加水分解により、２−クロロ−４−ヒドロキシ−キノザリン（ＩＩＩｃ）を得る。２，４−ジクロロ−キノザリン（ＩＩＩｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングにより、（ＩＩｂｆ）を得る。（ＩＩＩｃ）のベンゾアゼピン（ＩＶｉ）とのカップリングに続く様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングにより、目的化合物（Ｉｂｄ）を得る。（ＩＩｂｆ）のベンゾアゼピン（ＩＶｉ）とのカップリングにより、目的化合物（Ｉｂｄ）を得る。（ＩＩｂｆ）のベンゾチオアザピン（ＩＶｆ）とのカップリングにより、目的化合物（Ｉｂｅ）を得る。（Ｉｂｅ）のスルフィドの酸化により、目的化合物（Ｉｂｆ）を得る。
２−クロロ−４−ヒドロキシ−キノザリン（ＩＩＩｃ）は、２，４−ジクロロ−キノザリン（ＩＩＩｂ）の加水分解によって製造することができる。この反応は、水酸化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において室温で数時間行うことができる。
４−ヒドロキシキノザリン（ＩＩｂｇ）は、（ＩＩＩｃ）のベンゾアゼピン（ＩＶｉ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒においてマイクロ波照射下に１１０℃と１６０℃の間の温度で３０分間〜２時間行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射無しに還流下のような上昇温度で一晩行うことができる。
２−クロロ−４−アミノキノザリン（ＩＩｂｆ）は、（ＩＩＩｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において０℃〜室温の間の温度で数時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｂｄ）は、（ＩＩｂｇ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような好適な塩基の存在下に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩のような好適なカップリング試薬をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において用いて、室温で数時間行うことができる。
あるいは、目的化合物（Ｉｂｄ）は、（ＩＩｂｆ）のベンゾアゼピン（ＩＶｉ）とのカップリングによって入手することができる。この反応は、トリエチルアミンのような塩基の有り無しで、ｎ−ブタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒においてマイクロ波照射下に１３０℃と１６０℃の間の温度で３０分間〜数時間行うことができる。あるいは、この反応は、ｎ−ブタノール中のトリエチルアミンを用いて、密封管においてより低い温度で数時間、典型的には１００℃で４時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｂｅ）は、（ＩＩｂｆ）のベンゾチオアザピン（ＩＶｆ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、どの塩基も用いずに、又はトリエチルアミンのような好適な塩基を用いて、ｎ−ブタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒においてマイクロ波照射下に１３０℃と１６０℃の間の温度で数時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｂｆ）は、（Ｉｂｅ）の酸化によって製造することができる。この反応は、ジクロロメタン又はオキソン中の３−クロロペルオキシ安息香酸メタノール及びテトラヒドロフランのような混合溶媒においてを用いて、０℃と室温の間の温度で数時間行うことができる。
式Ｉｂｊの一般的な合成経路（スキーム２４）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｂｊ）は、スキーム２４に従って製造することができる。（Ｉｂｈ）（スキーム２３における（Ｉｂｅ）と同様に製造する）より出発し、好適な酸化剤での酸化により（Ｉｂｉ）を得る。後続の脱ベンジル化によりアミン（Ｉｂｊ）を生成する。
（Ｉｂｉ）は、（Ｉｂｈ）の酸化によって製造することができる。この反応は、３−クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、又は過マンガン酸カリウムのような好適な酸化剤をジクロロメタン、酢酸、水又はこれらの混合物のような好適な溶媒において用いて典型的には０℃で行うことができて、室温で数時間撹拌することを続ける。
化合物（Ｉｂｊ）は、（Ｉｂｉ）の標準的な脱ベンジル化によって製造することができる。この反応は、パラジウム担持カーボン、水酸化パラジウム担持カーボン、又は酸化白金を用いて、典型的には、酢酸又はトリフルオロ酢酸のような酸をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において用いて、水素雰囲気下に室温で数時間行うことができる。
式Ｉｂｌの一般的な合成経路（スキーム２５）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｂｌ）は、スキーム２５に従って製造することができる。アミン（Ｉｂｋ）（スキーム５における（Ｉａｃ）とスキーム２３における（Ｉｂｆ）と同様に製造する）より出発し、無水酢酸又は塩化アセチルでのアシル化によりアセトアミド（Ｉｂｌ）を得る。この反応は、トリエチルアミン又はピリジンのような好適な塩基をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はピリジンのような好適な不活性有機溶媒において用いて０℃で行うことができて、室温で数時間撹拌することを続ける。
式Ｉｂｍの一般的な合成経路（スキーム２６）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｂｍ）は、スキーム２６に従って製造することができる。４−ハロゲン−キノリン（ＩＩａｂ）のＮ−（３−メチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミドとのカップリングにより、化合物（ＩＩｂｈ）を得る。（ＩＩｂｈ）の脱アセチル化により、目的化合物（Ｉｂｍ）を得る。
化合物（ＩＩｂｈ）は、４−ハロゲン−キノリン（ＩＩａｂ）のＮ−（３−メチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミドとのカップリングによって製造することができる。この反応は、金属触媒の存在下に、又は金属触媒の非存在下に、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に行うことができる。典型的には、この反応は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを１，４−ジオキサンにおいて用いて、マイクロ波照射下に１２０℃で１．５時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｂｍ）は、（ＩＩｂｈ）の脱アセチル化によって製造することができる。この反応は、２Ｎ塩酸において１００℃で１６時間行うことができる。
式Ｉｂｏの一般的な合成経路（スキーム２７）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｂｏ）は、スキーム２７に従って製造することができる。フッ化物（Ｉｂｎ）より出発し、フルオロのメトキシ基での置換により、（Ｉｂｏ）を得る。この反応は、メタノール中のナトリウムメトキシドと共にフッ化物を典型的にはマイクロ波照射下に１００℃で２０分間加熱することによって行うことができる。
式Ｉｂｑの一般的な合成経路（スキーム２８）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｂｑ）は、スキーム２８に従って製造することができる。メトキシベンゼン（Ｉｂｐ）の脱メチル化により、フェノール（Ｉｂｑ）を得る。この反応は、ジメチルスルホキシド中の水酸化カリウムと共に（Ｉｂｐ）を典型的にはマイクロ波照射下に１００℃で２０分間加熱することによって行うことができる。
式Ｉｂｒ及びＩｂｓの一般的な合成経路（スキーム２９）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｂｒ）及び（Ｉｂｓ）は、スキーム２９に従って製造することができる。４−クロロキノリン（ＩＩｂｉ）の４−アミノ−３−ヒドロキシ−酪酸とのカップリングに続く酸（ＩＩｂｊ）の還元により、１，３−ジオール（Ｉｂｒ）を得る。４−クロロキノリン（ＩＩｂｉ）の２−メチル−アリルアミンとのカップリングに続くアルケン（ＩＩｂｋ）のジヒドロキシル化により、１，２−ジオール（Ｉｂｓ）を得る。
酸（ＩＩｂｊ）は、４−クロロキノリン（ＩＩｂｉ）の４−アミノ−３−ヒドロキシ−酪酸とのカップリングによって入手することができる。アルケン（ＩＩｂｋ）は、４−クロロキノリン（ＩＩｂｉ）の２−メチル−アリルアミンとのカップリングによって入手することができる。カップリング反応は、４−クロロキノリン（ＩＩｂｉ）をアミンと共に、１−メチル−２−ピロリジノンのような好適な有機溶媒において上昇温度で、典型的には１６０℃で１６時間加熱することによって行うことができる。
１，３−ジオール（Ｉｂｒ）は、酸（ＩＩｂｊ）の還元によって製造することができる。この反応は、テトラヒドロフラン中のヨウ素の存在下に典型的には０℃で、酸をホウ水素化ナトリウムで処理することによって行うことができて、室温で１６時間撹拌することを続ける。
１，２−ジオール（Ｉｂｓ）は、アルケン（ＩＩｂｋ）のジヒドロキシル化によって製造することができる。この反応は、アルケンをアセトン中の４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物及び四酸化オスミウムで、室温で１時間処理することによって達成することができる。
式Ｉｂｔの一般的な合成経路（スキーム３０）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｂｔ）は、スキーム３０に従って製造することができる。（ＩＩｂｉ）より出発し、ヨウ化メチルでのアルキル化に続く様々なアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉｂｔ）を得る。
化合物（ＩＩｂｌ）は、（ＩＩｂｉ）のヨウ化メチルでのアルキル化によって製造することができる。好ましくは、スルホンのα−Ｈの脱プロトン化に続くヨウ化メチルとの反応により、化合物を入手することができる。スルホンのα−Ｈの脱プロトン化は、スルホン（ＩＩｂｉ）をテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムで、アルゴン雰囲気下に−７８℃で１時間処理することによって行うことができる。ヨウ化メチルとの反応は、上記の反応混合物へヨウ化メチルを−７８℃で加えて達成することができて、室温で一晩撹拌することを続ける。
目的化合物（Ｉｂｔ）は、（ＩＩｂｌ）の様々なアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に行うことができる。この反応は、好ましくは、（ＩＩｂｌ）と様々なアミンの混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジン−２−オン、又はｎ−ブチルアルコールのような有機溶媒の有り無しで、マイクロ波照射下に１４０〜１６０℃で１〜３時間加熱することによって達成することができる。
式Ｉｂｕ、Ｉｂｖ、及びＩｂｗの一般的な合成経路（スキーム３１）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｂｕ）、（Ｉｂｖ）、及び（Ｉｂｗ）は、スキーム３１に従って製造することができる。４−クロロキノリン（ＩＩｂｉ）のＮ−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドとのカップリングにより、（Ｉｂｕ）を得る。（Ｉｂｕ）の標準的なトリフルオロアセチル脱保護化により、化合物（Ｉｂｖ）を生成する。（Ｉｂｕ）のトリフルオロアセチル脱保護化と加水分解により、（Ｉｂｗ）を得る。
化合物（Ｉｂｕ）は、４−クロロキノリン（ＩＩｂｉ）のＮ−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−トリフルオロ−アセトアミドとのカップリングによって製造することができる。この反応は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、又はトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、又は９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンのようなホスフィンリガンドと組み合わせて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような好適な塩基を１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な不活性有機溶媒において用いて、マイクロ波照射下に１００〜１５０℃で１〜３時間行うことができる。あるいは，この反応は、マイクロ波照射無しに１００〜１４０℃のような上昇温度でより長い反応時間の間行うことができる。
化合物（Ｉｂｖ）は、（Ｉｂｕ）の標準的なトリフルオロアセチル脱保護化によって製造することができる。この反応は、炭酸カリウムをメタノール及び水の混合物のような好適な溶媒において用いて、室温で数時間行うことができる。
化合物（Ｉｂｗ）は、（Ｉｂｕ）のトリフルオロアセチル脱保護化と加水分解によって製造することができる。この反応は、典型的には、メタノール中のアンモニア溶液を用いて室温で数時間行う。
式Ｉｂｘ及びＩｂｙの一般的な合成経路（スキーム３２）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｂｘ）及び（Ｉｂｙ）は、スキーム３２に従って製造することができる。（ＩＩａｂ）の５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドとの標準的なカップリングにより（ＩＩｂｍ）を生成して、続いてアミド（ＩＩｂｍ）の転位により、アミノピロリジン（Ｉｂｘ）を得る。ハロゲン（ＩＩａｂ）のピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルとのカップリングにより、化合物（ＩＩｂｎ）を得る。（ＩＩｂｎ）の塩化アシル（ＩＩｂｏ）への変換に続くアンモニアでの処理により、目的化合物（Ｉｂｙ）を得る。
アミド（ＩＩｂｍ）は、（ＩＩａｂ）の５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドとの銅媒介カップリング反応によって製造することができる。この反応は、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅供給源と２，２’−ビピリジン、Ｌ−プロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、エチレングリコール、又はｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンのようなリガンドの存在下に、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような好適な塩基を用いて行うことができる。この反応は、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又は１−メチル−ピロリジン−２−オンのような好適な有機溶媒において、マイクロ波照射下に１００℃と１８０℃の間の温度で数時間行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射無しに、１３０℃のような温度でより長い反応時間の間行うことができる。
アミノピロリジン（Ｉｂｘ）は、アミド（ＩＩｂｍ）の転位によって製造することができる。この反応は、典型的には、（ジアセトキシヨード）ベンゼンの存在下に、アセトニトリル及び水の混合物において室温で数時間行うことができる。
酸（ＩＩｂｎ）は、ハロゲン（ＩＩａｂ）のピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルとのカップリングによって製造することができる。この反応は、ジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を用いて、どの溶媒も用いずに、マイクロ波照射下に１４０℃で１．５時間行うことができる。
塩化アシル（ＩＩｂｏ）は、（ＩＩｂｎ）の塩素化によって製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に二塩化オキサリルをジクロロメタンのような好適な溶媒において用いて、０℃〜室温で１６時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｂｙ）は、（ＩＩｂｏ）のアンモニアとの反応によって製造することができる。この反応は、ジクロロメタン好適な溶媒において０℃〜室温で１６時間行うことができる。
式Ｉｂｚ及びＩｃａの一般的な合成経路（スキーム３３）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｂｚ）及び（Ｉｃａ）は、スキーム３３に従って製造することができる。（ＩＩｂｉ）より出発し、２−メチルスルファニル−エチルアミンとのカップリングにより、スルフィド（ＩＩｂｐ）を得る。スルフィド（ＩＩｂｉ）の選択酸化により、スルホキシド（Ｉｂｚ）を得る。スルホキシドのイミノ化に続く加水分解により、目的化合物（Ｉｃａ）を得る。
スルフィド（ＩＩｂｐ）は、２−ベンゾアザピン−４−クロロキノリン（ＩＩｂｉ）の２−メチルスルファニル−エチルアミンとのカップリングより製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に、パラジウム触媒の存在下に行うことができる。典型的には、この反応は、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に、１，４−ジオキサンにおいてマイクロ波照射下に１００℃で１．５時間行うことができる。
スルホキシド（Ｉｂｚ）は、スルフィド（ＩＩｂｐ）の酸化によって製造することができる。この反応は、好ましくは、過酸化水素のような標準的な酸化剤を酢酸のような好適な有機溶媒において用いて、室温で数時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｃａ）は、スルホキシドの金属触媒化イミノ化に続く加水分解によって製造することができる。スルホキシドのイミノ化は、スルホキシドを酢酸ロジウム（ＩＩ）及びトリフルオロアセトアミド又はスルホニルアミドで、二酢酸ヨードベンゼン及び酸化マグネシウムと組み合わせて、ジクロロメタンにおいて室温で一晩処理することによって行うことができて、好ましくはトリフルオロアセトアミドを使用した。加水分解は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのような好適な塩基の存在下に、メタノールにおいて還流下に３０分間〜数時間行うことができる。
式Ｉｃｃの一般的な合成経路（スキーム３４）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｃ）は、スキーム３４に従って製造することができる。スルフィド（Ｉｃｂ）（スキーム５における（Ｉａｃ）と同様に製造する）より出発し、スルフィドの酸化により、目的化合物（Ｉｃｃ）を得る。
目的化合物（Ｉｃｃ）は、スルフィド（Ｉｃｂ）の酸化によって製造することができる。この反応は、スキーム４におけるキノリン（ＩＩａｃ）の酸化と同様に行うことができる。典型的には、この反応は、スルフィドを酢酸中の過マンガン酸カリウムで、室温で３０分間〜数時間で処理することによって行うことができる。
式Ｉｃｄの一般的な合成経路（スキーム３５）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｄ）は、スキーム３５に従って製造することができる。スルホキシド（ＩＩｂｑ）より出発し、スルホキシドの金属触媒化イミノ化に続く加水分解により、スルホキシイミン（ＩＩｂｒ）を得る。（ＩＩｂｒ）の様々なアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉｃｄ）を得る。
スルホキシイミンは、スルホキシド（ＩＩｂｑ）のイミノ化に続く加水分解より製造することができる。スルホキシドのイミノ化は、スルホキシドを、ジクロロメタン中の二酢酸ヨードベンゼン及び酸化マグネシウムと組み合わせて酢酸ロジウム（ＩＩ）及びトリフルオロアセトアミド又はスルホニルアミドで、室温で一晩処理することによって行うことができて、好ましくはトリフルオロアセトアミドを使用した。加水分解は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はナトリウムメトキシドのような好適な塩基の存在下にメタノールにおいて還流下で３０分間〜数時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｃｄ）は、（ＩＩｂｒ）の１，２−エチレンジアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｃ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に行うことができる。典型的には、この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジン−２−オン、又はｎ−ブチルアルコールのような有機溶媒の有り無しで、マイクロ波照射下に１４０℃と１６０℃の間の温度で１〜３時間行うことができる。
式Ｉｃｅの一般的な合成経路（スキーム３６）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｅ）は、スキーム３６に従って製造することができる。スルフィド（ＩＩｂ）の酸化に続く、（ＩＩｂｔ）のプロパン−１，３−ジアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉｃｅ）を得る。
スルホキシド（ＩＩｂｔ）は、スルフィド（ＩＩｂｓ）の酸化によって製造することができる。この反応は、ｍ−クロロ過安息香酸のような好適な酸化試薬をジクロロメタンのような好適な溶媒において用いて、０℃で２０分間行うことができる。
目的化合物（Ｉｃｅ）は、（ＩＩｂｔ）のプロパン−１，３−ジアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｃ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に行うことができる。典型的には、この反応は、（ＩＩｂｔ）及びプロパン−１，３−ジアミンの混合物を、どの塩基も用いずに、そしてどの溶媒も用いずにマイクロ波照射下に１５０℃で１時間処理することによって行うことができる。
式Ｉｃｆ及びＩｃｇの一般的な合成経路（スキーム３７）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｇ）及び（Ｉｃｆ）は、スキーム３７に従って製造することができる。（ＩＩｂｕ）のアミノ化により、アミド（ＩＩｂｙ）を得る。スルフィド（ＩＩｂｙ）の酸化により、スルホン（ＩＩｂｚ）を得る。（ＩＩｂｚ）のプロパン−１，３−ジアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉｃｇ）を得る。スルフィド（ＩＩｂｕ）の酸化により、スルホン（ＩＩｂｖ）を得る。カルボン酸エステル（ＩＩｂｖ）の還元に続くスウェルン（Swern）酸化により、アルデヒド（ＩＩｂｗ）を得る。（ＩＩｂｗ）のメチル化に続くプロパン−１，３−ジアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉｃｆ）を得る。
アミド（ＩＩｂｙ）は、（ＩＩｂｕ）のアミノ化によって製造することができる。この反応は、メタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物のような好適な溶媒中のアンモニアの溶液において、密封管において１００℃と１５０℃の間の温度で数時間、典型的には１２０℃で１６時間行うことができる。
スルホン（ＩＩｂｚ）は、スルフィド（ＩＩｂｙ）の酸化によって製造することができる。この反応は、スキーム４におけるキノリン（ＩＩａｃ）の酸化と同様に行うことができる。典型的には、この反応は、ｍ−クロロ過安息香酸をジクロロメタンにおいて用いて０℃で２時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｃｇ）は、（ＩＩｂｚ）のプロパン−１，３−ジアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲン−キノリン（ＩＩａｃ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に行うことができる。典型的には、この反応は、（ＩＩｂｚ）及びプロパン−１，３−ジアミンの混合物を、どの塩基も用いずに、そしてどの溶媒も用いずにマイクロ波照射下に１２０℃で１時間処理することによって行うことができる。
スルホン（ＩＩｂｖ）は、スルフィド（ＩＩｂｕ）の酸化によって製造することができる。この反応は、スキーム４におけるキノリン（ＩＩａｃ）の酸化と同様に行うことができる。典型的には、この反応は、ｍ−クロロ過安息香酸をジクロロメタンにおいて用いて０℃で１時間行うことができる。
アルデヒド（ＩＩｂｗ）は、カルボン酸エステル（ＩＩｂｖ）の還元に続くスウェルン酸化によって製造することができる。還元は、ホウ水素化ナトリウムのような標準的な還元剤を用いて、テトラヒドロフランのような好適な溶媒において、還流下に数時間〜数日間、典型的には６０時間行うことができる。スウェルン酸化は、ジクロロメタンのような好適な溶媒中のトリエチルアミンの存在下に二塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドを用いて、−７８℃で、次いで室温で１〜数時間行うことができる。
６−（１−ヒドロキシエチル）キノリン（ＩＩｂｘ）は、（ＩＩｂｗ）のメチル化によって製造することができる。この反応は、臭化メチルマグネシウムのようなメチル化試薬をテトラヒドロフランにおいて用いて、１２℃未満の温度で１０分間〜数時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｃｇ）は、（ＩＩｂｗ）のプロパン−１，３−ジアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｃ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に行うことができる。典型的には、この反応は、どの金属触媒も用いずに、そしてどの溶媒も用いずに、マイクロ波照射下に１５０℃で１．５時間行うことができる。
式Ｉｃｈ及びＩｃｉの一般的な合成経路（スキーム３８）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｉ）は、スキーム３８に従って製造することができる。（ＩＩｂｉ）の３−アミノ−プロピオニトリルとの標準的なカップリングより（Ｉｃｈ）を生成し、ニトリルのアジ化ナトリウムとの環化により、テトラゾール（Ｉｃｉ）を得る。
ニトリル（Ｉｃｈ）は、塩化物（ＩＩｂｉ）の３−アミノ−プロピオニトリルとのカップリング反応によって製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｃ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に行うことができる。典型的には、この反応は、トルエン中のトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと共に１１０℃で一晩加熱することによって行うことができる。
テトラゾール（Ｉｃｉ）は、ニトリル（Ｉｃｈ）のアジ化ナトリウムとの環化によって製造することができる。この反応は、典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のアジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムの存在下に、６０℃と１００℃の間の温度で、典型的には８０℃で数時間行うことができる。
式Ｉｃｋの一般的な合成経路（スキーム３９）
Figure 0005746793
式Ｉｃｋの化合物は、スキーム３９に従って製造することができる。６−ニトロキノリン（Ｉｃｊ）の還元により、６−アミノ−キノリン（Ｉｃｋ）を生成する。この反応は、メタノール中の塩化第一スズを用いて、還流下に一晩行うことができる。
式Ｉｃｌの一般的な合成経路（スキーム４０）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｌ）は、スキーム４０に従って製造することができる。（ＩＩｂｉ）より出発し、（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングにより、スパイラル化合物（Ｉｃｌ）を得る。この反応は、（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、又はトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル，ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、又は９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンのようなホスフィンリガンドをナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような好適な塩基と共にトルエン、ジオキサン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な不活性有機溶媒において用いて、マイクロ波照射下に１００℃と１５０℃の間の温度で１〜３時間行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射無しに１００℃〜１４０℃のような温度でより長い反応時間の間行うことができる。
式Ｉｃｍの一般的な合成経路（スキーム４１）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｍ）は、スキーム４１に従って製造することができる。２，４−ジクロロキナゾリン（ＩＩＩｂ）のＣ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メチルアミンとのカップリングにより、（ＩＩｃａ）を得る。２−クロロ−４−アミノキナゾリン（ＩＩｃａ）の６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテン５，５−ジオキシド（ＩＶｄ）との反応に続く脱保護化により、４−（２，３−ジオール−プロピルアミノ）−キノリン（Ｉａｋ）を得る。
（ＩＩｃａ）は、２，４−ジクロロキナゾリン（ＩＩＩｂ）のＣ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メチルアミンとのカップリングによって入手することができる。この反応は、トリエチルアミンのような塩基をメタノール又はジクロロメタンのような好適な溶媒において用いて、室温で数時間行うことができる。
中間体（ＩＩｃｂ）は、２−クロロ−４−アミノキナゾリン（ＩＩｃａ）の６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテン５，５−ジオキシド（ＩＶｄ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいて１２０℃と１８０℃の間の温度で、典型的には１６０℃で数時間行うことができる。
４−（２，３−ジオール−プロピルアミノ）−キナゾリン（Ｉｃｍ）は、（ＩＩｃｂ）の脱保護化によって製造することができる。この反応は、塩酸のような酸の存在下に、メタノール、エタノール、水、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において室温で数時間行うことができる。
式Ｉｃｎの一般的な合成経路（スキーム４２）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｎ）及び（Ｉｃｏ）は、スキーム４２に従って製造することができる。（ＩＩｃｃ）より出発し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの切断により、目的化合物（Ｉｃｎ）を得る。スルフィド（ＩＩｃｃ）の酸化によりオキシド（ＩＩｃｄ）を生成し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの切断を続けて、目的化合物（Ｉｃｏ）を生成する。
（ＩＩｃｄ）は、化合物（ＩＩｃｃ）のチオ基の酸化によって製造することができる。この反応は、オキソン、メタ−クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、又は過マンガン酸カリウム好適な酸化剤をメタノール、ジクロロメタン、酢酸、水、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において用いて典型的には０℃で行うことができて、室温で数時間撹拌することを続ける。
アミン（Ｉｃｎ）及び（Ｉｃｏ）は、（ＩＩｃｃ）と（ＩＩｃｄ）のそれぞれのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの切断によって製造することができる。この反応は、典型的には、トリフルオロ酢酸をジクロロメタンにおいて用いるか、又は塩化水素をメタノールにおいて用いて、室温で数時間行うことができる。
式Ｉｃｐの一般的な合成経路（スキーム４３）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｐ）は、スキーム４３に従って製造することができる。（ＩＩｃｅ）より出発し、トリフルオロアセチルの除去により、アミン（Ｉｃｐ）を生成する。この反応は、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムをエタノール及び水の混合物のような好適な溶媒において用いて、室温で数時間行うことができる。
式Ｉｃｑ及びＩｃｒの一般的な合成経路（スキーム４４）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｑ）及び（Ｉｃｒ）は、スキーム４４に従って製造することができる。キナゾリノン（ＩＩｂｇ）より出発し、アミンとのカップリング反応により（ＩＩｃｆ）を得て、（ＩＩｃｆ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの切断を続けて、目的化合物（Ｉｃｑ）を得る。キナゾリノン（ＩＩｂｇ）より出発し、アミンとのカップリング反応により（ＩＩｃｇ）を得て、（ＩＩｃｇ）のベンゾキシカルボニルの切断を続けて、目的化合物（Ｉｃｒ）を得る。
（ＩＩｃｆ）と（ＩＩｃｇ）は、（ＩＩｂｇ）の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピロリジンとｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルとの別々のカップリング反応より製造することができる。この反応は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩の存在下に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン又はトリエチルアミンのような好適な塩基をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒において用いて、室温で一晩行うことができる。
目的化合物（Ｉｃｑ）は、（ＩＩｃｆ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの標準的な切断によって製造することができる。この反応は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩｃｆ）をメタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、水、又はこれらの混合物のような好適な溶媒中の塩酸、トリフルオロ酢酸、又は硫酸のような好適な酸で、０℃と室温の間の温度で３０分間〜数時間処理することによって行うことができる。典型的には、この反応は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩａｆ）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、室温で６時間処理することによって行うことができる。
目的化合物（Ｉｃｒ）は、カルバミン酸ベンジル（ＩＩｃｇ）の切断によって製造することができる。この変換は、水素化分解によって、又は強酸性条件下に達成することができる。（ＩＩｃｇ）の水素化分解は、パラジウム担持カーボン又はパラジウムブラックの存在下に、水素雰囲気下で、又はギ酸若しくはギ酸アンモニウムのような水素ドナーを用いて、メタノール又はエタノールのような好適な溶媒において室温と８０℃の間の温度で１５分間〜数時間行うことができる。あるいは、この変換は、メタノール中６Ｎ塩酸塩における還流のような強酸性条件下に（ＩＩｃｇ）を数時間処理することによっても達成することができる。
式Ｉｃｓの一般的な合成経路（スキーム４５）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｓ）は、スキーム４５に従って製造することができる。４−クロロ−キノリン（ＩＩｂｉ）より出発し、（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングにより、ビニルキノリン（ＩＩｃｈ）を得る。後続の還元と（ＩＩｃｈ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル及びアセタールの脱保護化によりアミノアルコール（ＩＩｃｉ）を生成してから、これを目的化合物（Ｉｃｓ）へ環化させる。
ビニルキノリン（ＩＩｃｈ）は、４−クロロ−キノリン（ＩＩｂｉ）の（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングによって製造することができる。この反応は、典型的には、脱酸素化Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいてトリエチルアミン、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、マイクロ波照射下に１００℃と１６０℃の間の温度で数時間行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射無しに１００℃と１４０℃の間のような上昇温度でより長い反応時間の間行うことができる。
アミノアルコール（ＩＩｃｉ）は、ビニルキノリン（ＩＩｃｈ）より、水素化分解とｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル及びアセタールの脱保護化によって製造することができる。水素化分解は、１０％パラジウム担持カーボンの存在下に、水素の気圧下で、酢酸エチル、メタノール、又はエタノールのような有機溶媒において典型的には室温で数時間行うことができる。アセトニドの脱保護化は、典型的には、塩酸の酢酸エチル溶液において室温で数時間行う。
化合物（Ｉｃｓ）は、アミノアルコール（ＩＩｃｉ）より、臭化シアンとの閉環によって製造することができる。この反応は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、又は炭酸カリウムのような好適な塩基をメタノール、水、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において用いて典型的には０℃で行うことができて、室温で数時間撹拌することを続ける。
式Ｉｃｔ、Ｉｃｕ、及びＩｃｖの一般的な合成経路（スキーム４６）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｔ）、（Ｉｃｕ）、及び（Ｉｃｖ）は、スキーム４６に従って製造することができる。４−クロロキノリン（ＩＩｂｉ）より出発し、アクリル酸エチルとのカップリングにより、アルケン（ＩＩｃｊ）を得る。アルケン（ＩＩｃｊ）の還元に続くエステルの加水分解により、目的化合物（Ｉｃｔ）を得る。アクリロニトリルとのヘック（Heck）反応カップリングにより、アルケン（ＩＩｃｋ）を得る。アルケンの水素化に続くニトリルの加水分解により、アミド（Ｉｃｕ）を得る。あるいは、アミド（Ｉｃｕ）は、エステル（ＩＩｃｊ）のアミノ分解によって生成することができる。アミド（Ｉｃｕ）の還元により、目的化合物（Ｉｃｖ）を得る。
アルケン（ＩＩｃｊ）及び（ＩＩｃｋ）は、４−クロロ−キノリン（ＩＩｂｉ）のアクリル酸エチルとアクリロニトリルとの別々のヘックカップリングによって製造することができる。この反応は、典型的には、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にトリエチルアミンを脱酸素化Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいて用いて、マイクロ波照射下に１００℃と１６０℃の間の温度で３０分間〜数時間行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射無しに１００℃と１４０℃の間のような上昇温度でより長い反応時間の間行うことができる。
目的化合物（Ｉｃｔ）は、アルケン（ＩＩｃｊ）の還元に続く加水分解によって製造することができる。還元は、アルケン（ＩＩｃｊ）をジクロロメタン中のトリエチルアミンの存在下に２−ニトロベンゼンスルホニルヒドラジドで、室温で数時間処理することによって達成することができる。加水分解は、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような好適な塩基を水とテトラヒドロフラン又はメタノールのような有機溶媒の混合物において用いて、室温で数時間行うことができる。
アミド（Ｉｃｕ）は、アルケン（ＩＩｃｋ）の水素化に続くニトリルの加水分解によって製造することができる。水素化反応は、パラジウム担持カーボンの存在下、水素雰囲気下に、メタノールにおいて室温で数時間行うことができる。加水分解は、ニトリルをｔｅｒｔ−ブタノール中の水酸化カリウムのような塩基で還流下に数時間処理することによって達成することができる。
あるいは、アミド（Ｉｃｕ）は、エステル（ＩＩｃｊ）のアミノ分解によって製造することができる。この反応は、典型的には、テトラヒドロフラン中のアンモニア溶液において２５℃〜７０℃の間の温度で数時間行うことができる。
アミン（Ｉｃｖ）は、アミド（Ｉｃｕ）の還元によって製造することができる。この反応は、アミド（Ｉｃｕ）をテトラヒドロフラン中のボランで、６５℃のような上昇温度で数時間処理することによって達成することができる。
式Ｉｃｗ及びＩｃｘの一般的な合成経路（スキーム４７）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｗ）及び（Ｉｃｘ）は、スキーム４７に従って製造することができる。４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミドとのカップリングに続く（ＩＩｃｌ）の脱アシル化により、目的化合物（Ｉｃｗ）を得る。（ＩＩａｂ）の保護化アルコール（ＸＸＩＩ）とのカップリングに続くｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルの切断により、目的化合物（Ｉｃｘ）を得る。
エーテル（ＩＩｃｌ）及び（ＩＩｃｍ）は、４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド及び（ＸＸＩＩ）とのカップリングによって別々に製造することができる。この反応は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと組み合わせて１，４−ジオキサンのような好適な有機溶媒において用いて、密封したマイクロ波合成用バイアル（microwave process vial）において、マイクロ波照射下に１３０℃のような上昇温度で１〜数時間行うことができる。
２−アミノエチルエーテル（Ｉｃｗ）は、（ＩＩｃｌ）の脱アシル化によって製造することができる。この反応は、塩酸の水溶液において８０℃のような上昇温度で数時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｃｘ）は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルの切断によって製造することができる。この反応は、トリフルオロ酢酸をジクロロメタンにおいて用いるか又は塩酸塩を酢酸エチルにおいて用いて、室温で数時間行うことができる。
式Ｉｃｙの一般的な合成経路（スキーム４８）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｙ）は、スキーム４８に従って製造することができる。２，４−ジクロロ−キノリン（ＩＩＩｄ）より出発し、マロン酸ジエチルを用いた位置選択的な求核置換に続く加水分解により、カルボン酸（ＩＩｃｏ）を得る。（ＩＩｃｏ）のベンゾチアゼピンとのカップリングと並行反応における脱カルボキシル化により、４−メチル−キノリン（ＩＩｃｐ）を得る。スルフィド（ＩＩｃｐ）の酸化により、スルホン（Ｉｃｙ）を得る。
ＩＩｃｎは、マロン酸ジエチルを用いた位置選択的な求核置換より製造することができる。この反応は、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒において、上昇温度で、典型的には７０℃で、数時間〜一晩行うことができる。
カルボン酸（ＩＩｃｏ）は、（ＩＩｃｎ）の加水分解より製造することができる。この反応は、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムような好適な塩基をテトラヒドロフラン及び水又はメタノール及び水のような好適な混合溶媒において用いて、室温で数時間行うことができる。
（ＩＩｃｐ）は、２−クロロキノリン（ＩＩｃｏ）のベンゾチアゼピンとのカップリングと並行反応における脱カルボキシル化によって入手することができる。この反応は、好ましくは、ｎ−ブタノールのような有機溶媒の有り無しで、マイクロ波照射下に１５０℃と１７０℃の間の温度で数時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｃｙ）は、（ＩＩｃｐ）の酸化によって製造することができる。この反応は、スキーム４におけるキノリン（ＩＩａｃ）の酸化と同様に行うことができる。
式Ｉｃｚの一般的な合成経路（スキーム４９）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｃｚ）は、スキーム４９に従って製造することができる。４−ブロモキノリン（ＩＩｃｑ）より出発し、リチウムアルキリドとの反応に続く１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンカルボキサルデヒドとの反応によって、二級アルコール（ＩＩｃｒ）を得る。（ＩＩｃｒ）のデス・マーチン（Dess-Martin）酸化に続くカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの切断により、目的化合物（Ｉｃｚ）を得る。
（ＩＩｃｒ）は、４−ブロモキノリン（ＩＩｃｑ）のリチウムアルキリドとの反応に続く１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンカルボキサルデヒドとの反応によって入手することができる。この変換は、４−ブロモ−キノリン（ＩＩｃｑ）をｎ−ブチルリチウム及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンカルボキサルデヒドで、トラヒドロフランのような不活性有機溶媒において−７８℃で、次いで室温で一晩処理することによって達成することができる。
目的化合物（Ｉｃｚ）は、（ＩＩｃｒ）のデス・マーチンの酸化に続くカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの切断によって入手することができる。（ＩＩｃｒ）の酸化は、デス・マーチン試薬のような好適な酸化剤をジクロロメタンにおいて用いて室温で一晩、又は二酸化マンガンをトルエンにおいて用いて還流下に数時間、行うことができる。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの切断は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩｃｓ）を、メタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、水又はこれらの混合物のような好適な溶媒中の塩酸、トリフルオロ酢酸、又は硫酸のような好適な酸で０℃と室温の間の温度で３０分間〜数時間処理することによって達成することができる。典型的には、この反応は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩｃｓ）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、室温で６時間処理することによって行うことができる。
式Ｉｄａの一般的な合成経路（スキーム５０）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄａ）は、スキーム５０に従って製造することができる。臭化物（ＩＩｃｔ）の１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸とのカップリングにより、（Ｉｄａ）を得る。この反応は、（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下に炭酸ナトリウムをベンゼン又はジメトキシエタンのような好適な有機溶媒において用いて、マイクロ波照射下に８０℃と１２０℃の間の温度で、典型的には８０℃で１時間行うことができる。
式Ｉｄａの一般的な合成経路（スキーム５１）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｂ）及び（Ｉｄｃ）は、スキーム５１に従って製造することができる。塩化物（ＩＩｂｉ）のベンゼンチオールとのカップリングにより、（ＩＩｃｕ）を得る。（ＩＩｃｕ）の酸化により、目的化合物（Ｉｄｂ）を得る。塩化物（ＩＩｂｉ）のメタンチオール酸ナトリウムとのカップリングにより、（ＩＩｃｖ）を得る。（ＩＩｃｖ）の酸化と塩素化により、塩化スルホニル（ＩＩｃｗ）を得る。塩化スルホニル（ＩＩｃｗ）のエチル−１，２−ジアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｃ）を得る。
式ＩＩｃｕの目的化合物は、塩化物（ＩＩｂｉ）のベンゼンチオールとのカップリングによって製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンのような好適な塩基をエタノールのような好適な溶媒において用いて、室温で数日間行うことができる。
スルホン（Ｉｄｂ）は、（ＩＩｃｕ）の酸化によって製造することができる。この反応は、ｍ−クロロ過安息香酸のような好適な酸化試薬をジクロロメタンのような好適な溶媒において用いて０℃と室温の間の温度で１〜数時間行うことができる。
チオール（ＩＩｃｖ）は、塩化物（ＩＩｂｉ）のメタンチオール酸ナトリウムとのカップリングによって製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において還流下に一晩行うことができる。
塩化スルホニル（ＩＩｃｗ）は、（ＩＩｃｖ）の酸化−塩素化によって製造することができる。この反応は、塩酸のような好適な溶媒において、塩素を０℃と１０℃の間の温度で３０分間泡立てることによって行うことができる。
目的化合物（Ｉｄｃ）は、塩化物（ＩＩｃｗ）のエチル−１，２−ジアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、トリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピル−アミンのような好適な塩基をジクロロメタンのような好適な溶媒において用いて、０℃と室温の間の温度で一晩行うことができる。
式Ｉｄｄ、Ｉｄｅ、及びＩｄｆの一般的な合成経路（スキーム５２）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｄ）、（Ｉｄｅ）及び（Ｉｄｆ）は、スキーム５２に従って製造することができる。塩化物（ＩＩｂｖ）のＣ−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミンとのカップリングにより、（Ｉｄｄ）を生成する。エステルの加水分解により、カルボン酸（Ｉｄｅ）を得る。エステル（ＩＩｂｖ）の還元に続くＣ−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミンとのカップリングにより、化合物（Ｉｄｆ）を生成する。
化合物（Ｉｄｄ）は、塩化物（ＩＩｂｖ）のＣ−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲンキノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に行うことができる。典型的には、この反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをトルエンにおいて用いて、窒素雰囲気下に１１０℃で一晩行うことができる。
酸（Ｉｄｅ）は、メチルエステル（Ｉｄｄ）の加水分解より製造することができる。この反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような好適な塩基をテトラヒドロフラン及び水の混合溶媒において用いて、室温と６０℃の間の温度で、典型的には室温で数時間又は一晩行うことができる。
水酸化物（ＩＩｃｘ）は、エステル（ＩＩｂｖ）の還元によって製造することができる。この反応は、水素化アルミニウムリチウムのような標準的な還元剤をテトラヒドロフランのような好適な溶媒において用いて、０℃と室温の間の温度で数時間、典型的には室温で２時間行うことができる。
化合物（Ｉｄｆ）は、（ＩＩｃｘ）のＣ−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、このスキームにおける（ＩＩｂｖ）のＣ−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミンとのカップリングと同様に行うことができる。
式Ｉｄｇの一般的な合成経路（スキーム５３）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｇ）は、スキーム５３に従って製造することができる。２，４−ジクロロ−キナゾリン（ＩＩＩｄ）より出発し、ベンジルアルコールとの反応に続くベンゾチアゼピン（ＩＶｆ）とのカップリングにより、ベンジルオキシ化合物（ＩＩｃｚ）を得る。ブロモのメチル−ｄ３での置換に続く酸化により、６−メチル−ｄ３−キナゾリン（ＩＩｄｂ）を得る。（ＩＩｄｂ）のＣ−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｇ）を得る。
２−クロロ−４−ベンゾキシキナゾリン（ＩＩｃｙ）は、２，４−ジクロロ−キナゾリン（ＩＩＩｄ）のベンジルアルコールとの反応によって製造することができる。この反応は、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒において、０℃に続いて室温で数時間行うことができる。
（ＩＩｃｚ）は、（ＩＩｃｙ）のベンゾチアゼピン（ＩＶｆ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、どの塩基も用いずに、そしてどの溶媒も用いずに８０℃と１６０℃の間の温度で、典型的には８０℃で１０分間〜２時間行うことができる。
６−メチル−ｄ３−キナゾリン（ＩＩｄａ）は、ブロモのメチル−ｄ３での置換によって製造することができる。この反応は、（ＩＩｃｙ）をｎ−ブチルリチウムで、窒素下に無水テトラヒドロフランにおいて−７８℃で数分間処理して、続いてメチル−ｄ３トリフルオロメタンスルホネートと共に−７８℃で、次いで室温で１〜数時間撹拌することによって行うことができる。
スルホキシド（ＩＩｄｂ）は、（ＩＩｄａ）の酸化によって製造することができる。この反応は、（ＩＩｄａ）をジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、又はこれらの混合物のような好適な有機溶媒において、１〜２当量の３−クロロペルオキシ安息香酸で、典型的には０℃で処理することによって行うことができて、室温で１０〜２０分間撹拌することを続ける。
目的化合物（Ｉｄｇ）は、（ＩＩｄｂ）のＣ−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、どの溶媒も用いずに、そしてどの塩基も用いずに、１７０℃のような上昇温度で２０分間行うことができる。
式Ｉｄｈの一般的な合成経路（スキーム５４）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｈ）は、スキーム５４に従って製造することができる。６−ブロモ−キナゾリン（ＩＩｄａ）より出発し、カルボニル化に続くエステル化、酸化、及び加水分解により、酸（ＩＩｄｅ）を得る。（ＩＩｄｅ）のＣ−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｈ）を生成する。
６−メトキシカルボニルキナゾリン（ＩＩｄｃ）は、６−ブロモ−キナゾリン（ＩＩｄａ）のカルボニル化に続くエステル化によって製造することができる。カルボニル化は、テトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムの存在下にドライアイスを用いて窒素雰囲気下に−７８℃で行うことができて、室温で１〜数時間撹拌することを続ける。メチルエステル化は、塩化スルフィニル又は濃硫酸の存在下にメタノールにおいて、室温と７０℃の間の温度で１〜数時間行うことができる。
化合物（ＩＩｄｄ）は、（ＩＩｄｃ）の酸化によって製造することができる。酸化は、（ＩＩｄｃ）を１〜２当量の３−クロロペルオキシ安息香酸で、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、又はこれらの混合物のような好適な有機溶媒において典型的には０℃で処理することによって行うことができて、室温で１０分間〜数時間撹拌することを続ける。
酸（ＩＩｄｅ）は、メチルエステル（ＩＩｄｄ）の加水分解によって製造することができる。この反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような好適な塩基をテトラヒドロフラン及び水の混合物において用いて室温と６０℃の間の温度で、典型的には室温で数時間又は一晩行うことができる。
目的化合物（Ｉｄｈ）は、（ＩＩｄｅ）のＣ−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、どの溶媒も用いずに、そしてどの塩基も用いずに１７０℃で３０分間行うことができる。
式Ｉｄｉの一般的な合成経路（スキーム５５）
Figure 0005746793
（Ｉｄｉ）の化合物は、スキーム５５に従って製造することができる。６−ブロモキナゾリン（ＩＩｄａ）より出発し、ブーボー（Bouveault）ホルミル化に続くアルデヒドの還元とスルフィドの酸化により、４−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−キナゾリン（ＩＩｄｈ）を得る。（ＩＩｄｈ）のＣ−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｉ）を生成する。
アルデヒド（ＩＩｄｆ）は、ブーボーホルミル化によって製造することができる。この反応は、臭化物を無水テトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムで、−７８℃で処理することによって行うことができて、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと共に−７８℃で３０分間〜数時間撹拌することを続ける。
６−ヒドロキシメチル−キナゾリン（ＩＩｄｇ）は、アルデヒドの還元によって製造することができる。この反応は、ホウ水素化ナトリウムをメタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような好適な有機溶媒において用いて、０℃で１５分間〜数時間行うことができる。
（ＩＩｄｈ）は、スルフィドの酸化によって製造することができる。酸化は、１〜２当量の３−クロロペルオキシ安息香酸をジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、又はこれらの混合物のような好適な有機溶媒において用いて、典型的には０℃で行うことができて、室温で１０分間〜数時間撹拌することを続ける。
目的化合物（Ｉｄｉ）は、（ＩＩｄｈ）のＣ−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、どの溶媒も用いずに、そしてどの塩基も用いずに１６０℃で３０分間行うことができる。
式Ｉｄｊの一般的な合成経路（スキーム５６）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｊ）は、スキーム５６に従って製造することができる。２，４−ジハロゲン−キノリン（ＩＩＩａ）より出発し、ベンゾアゼピン（ＩＶｉ）とのカップリングにより、２−ベンゾアゼピン−４−ハロゲン−キノリン（ＩＩｄｉ）を得る。（ＩＩｄｉ）の様々なアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｊ）を生成する。
２−ベンゾアゼピン−４−ハロゲン−キノリン（ＩＩｄｉ）は、２，４−ジハロゲン−キノリン（ＩＩＩａ）のベンゾアゼピン（ＩＶｉ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、ｎ−ブタノールのような溶媒の有り無しで、マイクロ波照射下に１６０℃で数時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｄｊ）は、（ＩＩｄｉ）の様々なアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、スキーム５における４−ハロゲン−キノリン（ＩＩａｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングと同様に行うことができる。典型的には、この反応は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に、１，４−ジオキサンにおいてマイクロ波照射下に１２０℃で１．５時間行うことができる。
式Ｉｄｋの一般的な合成経路（スキーム５７）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｋ）は、スキーム５７に従って製造することができる。（ＩＩＩｃ）より出発し、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−オンとのカップリングに続く臭化メチルマグネシウムとの反応により、５−メチル−５−ヒドロキシベンゾチアゼピン（ＩＩｄｋ）を得る。（ＩＩｄｋ）の３−アミノメチル−オキセタン−３−イルアミンとのカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｋ）を生成する。
２−ベンゾアゼピン−キノリン（ＩＩｄｊ）は、（ＩＩＩｃ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−５−オンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下に、トルエン中で還流下に一晩行うことができる。
５−メチル−５−ヒドロキシベンゾチアゼピン（ＩＩｄｋ）は、ケトン（ＩＩｄｊ）の臭化メチルマグネシウムとの反応によって製造することができる。この変換は、テトラヒドロフランにおいて（ＩＩｄｊ）を臭化メチルマグネシウムと共に５０℃で数時間撹拌することによって達成することができる。
目的化合物（Ｉｄｋ）は、（ＩＩｄｊ）の３−アミノメチル−オキセタン−３−イルアミンとのカップリングによって製造することができる。この反応は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような好適な塩基の存在下に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩のような好適なホスフィンリガンドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において用いて、室温で数時間行うことができる。
式Ｉｄｌの一般的な合成経路（スキーム５８）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｌ）は、スキーム５８に従って製造することができる。（ＩＩＩｂ）より出発し、様々なベンジルアミノエチルアミン（ＸＸＩＩＩ）との反応により、（ＩＩｄｌ）を得る。２−クロロの５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンでの置換に続くベンジルの脱保護化により、目的化合物（Ｉｄｌ）を生成する。
２−クロロ−キナゾリン（ＩＩｄｌ）は、（ＩＩＩｂ）の様々なアミン（ＸＸＩＩＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において０℃と室温の間の温度で数時間又は一晩行うことができる。
化合物（Ｉｄｌ）は、（ＩＩｄｍ）の標準的なベンジル脱保護化によって製造することができる。この反応は、パラジウム担持カーボン、水酸化パラジウム担持カーボン、又は酸化白金を用いて、典型的には酢酸又はトリフルオロ酢酸を加えて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はこれらの混合物のような好適な溶媒において、水素雰囲気下に室温で数時間行うことができる。
Ａ．式Ｉｄｍの一般的な合成経路（スキーム５９）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｍ）は、スキーム５９に従って製造することができる。ナフタレン−２−オン（ＸＸＩＶ）より出発し、アジ化水素酸を用いた環拡大により、ベンゾアゼピン−３−オン（ＩＶｊ）を得る。ラクタム（ＩＶｊ）のベンゾアゼピン（ＩＶｋ）への還元に続く、（ＩＶｋ）の２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）とのカップリングにより、４−ハロゲンキノリン（ＩＩｄｎ）を得る。（ＩＩｄｎ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｍ）を得る。
ベンゾアゼピン−３−オン（ＩＶｊ）は、アジ化ナトリウムを使用することによるナフタレン−２−オン（ＸＸＩＶ）の環拡大より製造することができる。この反応は、トルエンにおいてトリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は塩酸のような好適な酸を用いて、典型的には０℃で行うことができて、室温で数時間撹拌することを続ける。
ベンゾアゼピン（ＩＶｋ）は、ベンゾアゼピン−３−オン（ＩＶｊ）よりラクタムの還元によって製造することができる。この反応は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素、又はホウ水素化ナトリウム及び三フッ化ホウ素の組合せのような標準的な還元剤をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又はこれらの混合物のような好適な不活性有機溶媒において用いて典型的には０℃で行うことができて、２５℃と７０℃の間の温度で数時間撹拌することを続ける。
４−ハロゲンキノリン（ＩＩｄｎ）は、ベンゾアゼピン（ＩＶｋ）と２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）のカップリングより製造することができる。この反応は、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような好適な酸をトルエン、ジオキサン、ｎ−ブチルアルコール、又は２−メチル−２−ペンタノールのような好適な有機溶媒において用いて、１００℃と１２０℃の間の温度で数時間行うことができる。あるいは、この反応は、酸を用いずにマイクロ波照射下に１００℃と１６０℃の間の温度で１〜３時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｄｍ）は、４−ハロゲンキノリン（ＩＩｄｎ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジン−２−オン、又はｎ−ブチルアルコールのような有機溶媒の有り無しで、１４０℃と１６０℃の間の温度で１〜３時間のマイクロ波照射によって達成することができる。
Ｂ．式Ｉｄｍの一般的な合成経路（スキーム６０）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｍ）は、スキーム６０に従って製造することができる。ベンゾアゼピン（ＩＶｋ）のアシル化に続く２−アミノベンゾニトリル（ＸＶＩＩＩ）とのカップリングによって、イミン（ＩＩｄｏ）を得る。イミン（ＩＩｄｏ）の閉環により、４−アミノキノリン（ＩＩｄｐ）を得る。４−アミノキノリン（ＩＩｄｐ）のサンドマイヤー（Sandmeyer）反応によって、４−ハロゲンキノリン（ＩＩｄｑ）を得る。（ＩＩｄｑ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｍ）を生成する。
アセチルベンゾアゼピン（ＩＶｍ）は、ベンゾアゼピン（ＩＶｋ）の塩化アセチル又は無水酢酸でのアシル化によって製造することができる。この反応は、トリエチルアミン又はピリジンのような好適な塩基をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はピリジンのような好適な不活性有機溶媒において用いて０℃で行うことができて、室温で３０分間撹拌することを続ける。
イミン（ＩＩｄｏ）は、（ＩＶｍ）、２−アミノベンゾニトリル（ＸＶＩＩＩ）、及びオキシ塩化リンの混合物を加熱することによって製造することができる。この反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、又はこれらの混合物のような好適な不活性有機溶媒において典型的には０℃と１０℃の間の温度で行うことができて、還流下に２４時間撹拌することを続ける。
イミン（ＩＩｄｏ）の閉環により４−アミノキノリン（ＩＩｄｐ）を得ることは、（ＩＩｄｏ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドにおいて塩化亜鉛のようなルイス酸で、不活性雰囲気において１２０℃と１８０℃の間の温度で数時間処理によって達成することができる。
中間体（ＩＩｄｑ）は、４−アミノキノリン（ＩＩｄｐ）より、サンドマイヤー反応を使用することによって製造することができる。この変換は、典型的には、水のような好適な溶媒中の亜硝酸ナトリウム、塩酸、及び塩化ナトリウム又は塩化銅（Ｉ）といった標準的なサンドマイヤー反応条件において典型的には−１０℃で行って、室温で数時間撹拌することを続ける。
目的化合物（Ｉｄｍ）は、（ＩＩｄｑ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジン−２−オン、又はｎ−ブチルアルコールのような有機溶媒の有り無しで、１４０℃と１６０℃の間の温度で１〜３時間のマイクロ波照射によって達成することができる。
式Ｉｄｎの一般的な合成経路（スキーム６１）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｎ）は、スキーム６１に従って製造することができる。７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（ＩＶｎ）より出発し、スルフィン酸ナトリウム（ＸＸＶ）との銅触媒化カップリングにより、スルホニル（ＩＶｏ）を得る。（ＩＶｏ）の２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）とのカップリングにより、４−ハロゲンキノリン（ＩＩｄｒ）を得る。（ＩＩｄｒ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｎ）を得る。
上記に例解した、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（ＩＶｎ）のスルフィン酸ナトリウム（ＸＸＶ）との銅媒介カップリング反応は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）のような銅供給源と２，２’−ビピリジン、Ｌ−プロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、又はエチレングリコールのようなリガンドの存在下に、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような好適な塩基を用いて行うことができる。この反応は、アセトニトリル、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又は１−メチル−ピロリジン−２−オンのような好適な有機溶媒において、マイクロ波照射下に１００℃と１８０℃の間の温度で１５〜６０分間行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射の使用無しに、１３０℃のような温度でより長い反応時間の間行うことができる。
化合物（ＩＩｄｒ）は、ベンゾアゼピン（ＩＶｏ）と２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）のカップリングより製造することができる。この反応は、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような好適な酸をトルエン、ジオキサン、ｎ−ブチルアルコール、又は２−メチル−２−ペンタノールのような好適な有機溶媒において用いて、１００℃と１２０℃の間の温度で数時間行うことができる。あるいは、この反応は、酸を用いずに、マイクロ波照射下に１００℃と１６０℃の間の温度で１〜３時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｄｎ）は、（ＩＩｄｒ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジン−２−オン、又はｎ−ブチルアルコールのような有機溶媒の有り無しで、１４０〜１６０℃で１〜３時間のマイクロ波照射によって達成することができる。
Ｄ．式Ｉｄｏの一般的な合成経路（スキーム６２）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｏ）は、スキーム６２に従って製造することができる。フェノール（ＩＩｄｓ）より出発し、様々な（ＸＸＶＩ）でのアルキル化によって、（ＩＩｄｔ）を得る。（ＩＩｄｔ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｏを得る。
化合物（ＩＩｄｔ）は、フェノール（ＩＩｄｓ）の（ＸＸＶＩ）でのアルキル化によって製造することができる。この反応は、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような好適な塩基をジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又は１−メチル−ピロリジン−２−オンのような不活性有機溶媒において用いて、典型的には室温で数時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｄｏ）は、（ＩＩｄｔ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジン−２−オン、又はｎ−ブチルアルコールのような有機溶媒の有り無しで、１４０℃と１６０℃の間の温度で１〜３時間のマイクロ波照射によって達成することができる。
Ｆ．式Ｉｄｐの一般的な合成経路（スキーム６３）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｐ）は、スキーム６３に従って製造することができる。（ＩＩｄｕ）より出発し、パラジウム触媒化カルボニル化により、カルボン酸メチルエステル（ＩＩｄｖ）を得る。エステル（ＩＩｄｖ）の酸（ＩＩｄｗ）への塩基性加水分解に続く様々なアミン（ＸＸＶＩＩ）とのカップリングにより、アミド（ＩＩｄｘ）を得る。（ＩＩｄｘ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｐ）を得る。
（ＩＩｄｕ）の対応するメチルエステル（ＩＩｄｖ）へのパラジウム触媒化カルボニル化は、メタノール中の一酸化炭素の雰囲気（１気圧）下に達成することができる。この反応は、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に、トリシクロヘキシルホスフィン又はトリフェニルホスフィンのようなホスフィンリガンドとトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムのような好適な塩基の存在又は非存在下で、６０℃と１２０℃の間の温度で数時間行うことができる。
メチルエステル（ＩＩｄｖ）の酸（ＩＩｄｗ）への加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのような水性の無機塩基の存在下に、メタノール、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフランのような溶媒において室温で数時間行うことができる。
アミド（ＩＩｄｘ）は、様々なアミン（ＸＸＶＩＩ）のカルボン酸（ＩＩｄｗ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、典型的には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩及びジイソプロピルエチルアミン、又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩といった標準的なペプチドカップリング試薬とトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基をジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物のような好適な不活性溶媒において用いて、室温で数時間行う。
目的化合物（Ｉｄｐ）は、アミド（ＩＩｄｘ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジン−２−オン、又はｎ−ブチルアルコールのような有機溶媒の有り無しで、１４０℃と１６０℃の間の温度で１〜３時間のマイクロ波照射によって行うことができる。
Ｇ．式Ｉｄｑの一般的な合成経路（スキーム６４）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｑ）は、スキーム６４に従って製造することができる。ラクタム（ＩＶｐ）の２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）とのパラジウム触媒化カップリングにより、中間体（ＩＩｄｙ）を得る。（ＩＩｄｙ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｑ）を生成する。
中間体（ＩＩｄｙ）は、ラクタム（ＩＶｐ）より、２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、典型的には、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に、トリシクロヘキシルホスフィン又は９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンのようなホスフィンリガンドの存在下で、三塩基性リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムのような好適な塩基をジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な不活性有機溶媒において用いて、１００℃と１５０℃の間の温度で数時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｄｑ）は、（ＩＩｄｙ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジン−２−オン、又はｎ−ブチルアルコールのような有機溶媒の有り無しで、１４０℃と１６０℃の間の温度で１〜３時間のマイクロ波照射によって達成することができる。
Ｈ．式Ｉｄｓの一般的な合成経路（スキーム６５）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｓ）は、スキーム６５に従って製造することができる。ジアミン（Ｉｄｒ）（スキーム５９又はスキーム６０における（Ｉｄｍ）と同様に製造する）より出発し、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド硝酸塩でのグアニジン化（guanidation）により、グアニジン（Ｉｄｓ）を得る。この反応は、エタノールのような好適な溶媒において、典型的には７０℃と９０℃の間の温度で数時間行うことができる。
Ｌ．式Ｉｄｔの一般的な合成経路（スキーム６６）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｔ）は、スキーム６６に従って製造することができる。ベンゾアゼピン（ＩＶｋ）より出発し、２−クロロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（ＸＸＶＩＩＩ）とのカップリングにより化合物（ＩＩｄｚ）を得て、次いでこれを還元して、目的化合物（Ｉｄｔ）とする。
エステル（ＩＩｄｚ）は、ベンゾアゼピン（ＩＶｋ）より、２−クロロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（ＸＸＶＩＩＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような好適な酸をトルエン、ジオキサン、ｎ−ブチルアルコール、又は２−メチル−２−ペンタノールのような好適な有機溶媒において用いて、１００℃と１２０℃の間の温度で数時間行うことができる。あるいは、この反応は、酸を用いずに、マイクロ波照射下に１００℃と１６０℃の間の温度で１〜３時間行うことができる。
アルコール（Ｉｄｔ）は、メチルエステル（ＩＩｄｚ）より還元によって製造することができる。この反応は、典型的には、ボランのテトラヒドロフラン溶液において０℃で行って、還流温度で数時間撹拌することを続ける。
Ｍ．式Ｉｄｕ及びＩｄｖの一般的な合成経路（スキーム６７）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｕ）及び（Ｉｄｖ）は、スキーム６７に従って製造することができる。４−ハロゲンキノリン（ＩＩｄｎ）より出発し、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランとの鈴木（Suzuki）反応カップリングにより、４−アリル−キノリン（ＩＩｅａ）と副生成物としての化合物（Ｉｄｖ）を得る。次いで、４−アリル−キノリン（ＩＩｅａ）をアップジョン（Upjohn）ジヒドロキシル化によって目的化合物（Ｉｄｕ）へ変換する。
４−アリル−キノリン（ＩＩｅａ）と化合物（Ｉｄｖ）は、４−ハロゲンキノリン（ＩＩｄｎ）より、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランとの鈴木カップリングによって製造することができる。この反応は、典型的には、１，２−ジメトキシエタン及び水において、炭酸カリウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、マイクロ波照射下に８０℃と１４０℃の間の温度で数時間行う。あるいは、この反応は、マイクロ波照射の使用無しに１００℃と１４０℃の間の温度のような加熱温度でより長い反応時間の間行うことができる。
目的化合物（Ｉｄｕ）は、４−アリル−キノリン（ＩＩｅａ）よりアップジョンジヒドロキシル化によって製造することができる。この反応は、典型的には、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを水において用いて室温で数時間行うことができる。
Ｐ．式Ｉｄｗの一般的な合成経路（スキーム６８）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｗ）は、スキーム６８に従って製造することができる。ジアゼピン（ＩＶｑ）より出発し、２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）の（ＩＶｑ）とのとのカップリングにより、（ＩＩｅｂ）を得る。（ＩＩｅｂ）の様々なアミン（ＸＩ）との後続のカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｗ）を生成する。
化合物（ＩＩｅｂ）は、２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）のジアゼピン（ＩＶｑ）とのカップリングより製造することができる。この反応は、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような好適な酸をトルエン、ジオキサン、ｎ−ブチルアルコール、又は２−メチル−２−ペンタノールのような好適な有機溶媒において用いて、１００℃と１２０℃の間の温度で数時間行うことができる。あるいは、この反応は、酸を用いずに、マイクロ波照射下に１００℃と１６０℃の間の温度で１〜３時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｄｗ）は、化合物（ＩＩｅｂ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、典型的には、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、又はトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、又は９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンのようなホスフィンリガンドの存在下で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような好適な塩基をジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な不活性有機溶媒において用いて、マイクロ波照射下に１００℃と１５０℃の間の温度で１〜３時間行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射の使用無しに、１００℃と１４０℃の間の温度のような加熱温度でより長い反応時間の間行うことができる。
Ｒ．式Ｉｄｘの一般的な合成経路（スキーム６９）
Figure 0005746793
目的化合物（Ｉｄｘ）は、スキーム６９に従って製造することができる。ヒドロキシベンゾニトリル（ＸＸＩＸ）より出発し、ブロモ酢酸メチルでのアルキル化により、エステル（ＸＸＸ）を得る。化合物（ＸＸＸ）の分子内環化によりベンゾオキサゼピン−３−オン（ＩＶｒ）を得て、次いでこれを還元によってベンゾオキサゼピン（ＩＶｓ）へ変換する。（ＩＶｓ）の２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）とのカップリングにより、（ＩＩｅｃ）を得る。（ＩＩｅｃ）の様々なアミン（ＸＩ）との後続のカップリングにより、目的化合物（Ｉｄｘ）を得る。
エステル（ＸＸＸ）は、ヒドロキシベンゾニトリル（ＸＸＩＸ）のブロモ酢酸メチルでのアルキル化より製造することができる。この反応は、典型的には、アセトンにおいて炭酸カリウムを用いて、室温で数時間行う。
ベンゾオキサゼピン−３−オン（ＩＶｒ）は、エステル（ＸＸＸ）より分子内環化によって製造することができる。この反応は、メタノールにおいてラネー（Raney）ニッケルを用いて、水素の大気圧下に室温で数時間行うことができる。
ベンゾオキサゼピン（ＩＶｓ）は、ベンゾオキサゼピン−３−オン（ＩＶｒ）よりラクタムの還元によって製造することができる。この反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又はこれらの混合物のような不活性溶媒において水素化アルミニウムリチウムを用いて、典型的には０℃で行って、還流温度で数時間撹拌することを続ける。
置換キノリン（ＩＩｅｃ）は、ベンゾオキサゼピン（ＩＶｓ）の２，４−ジハロゲンキノリン（ＩＩＩａ）とのカップリングより製造することができる。この反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような好適な塩基をトルエン、テトラヒドロフラン、１−メチル−ピロリジン−２−オン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒において用いて、マイクロ波照射下に典型的には１００℃と１８０℃の間の温度で１〜３時間行うことができる。
目的化合物（Ｉｄｘ）は、置換キノリン（ＩＩｅｃ）の様々なアミン（ＸＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジン−２−オン、又はｎ−ブチルアルコールのような有機溶媒有り無しで、１４０℃と１８０℃の間の温度で１〜３時間のマイクロ波照射によって達成することができる。
式Ｉｄｙの一般的な合成経路（スキーム７０）
Figure 0005746793
式Ｉｄｙの目的化合物は、スキーム７０に従って製造することができる。２，４−ジクロロ−キノザリン（ＩＩＩｂ）の様々なアミン（ＸＸＸＩ）とのカップリングに続く６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテン５，５−ジオキシド（ＩＶｄ）との反応により、２，４−二置換キノザリン（ＩＩｅｆ）を得る。（ＩＩｅｆ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルの脱保護化により、標的化合物（Ｉｄｙ）を生成する。
２−クロロ−４−アミノキノザリン（ＩＩｅｄ）は、（ＩＩＩｂ）の様々なアミン（ＸＸＸＩ）とのカップリングによって製造することができる。この反応は、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において０℃〜室温の間の温度で数時間行うことができる。
２，４−二置換キノザリン（ＩＩｅｆ）は、（ＩＩｅｄ）の６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテン５，５−ジオキシド（ＩＶｄ）とのカップリングによって入手することができる。この反応は、４−メチルベンゼンスルホン酸及び塩化アンモニウムのような酸の有り無しで、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において５０℃と１２０℃の間の上昇温度で数時間、典型的には７０℃で一晩行うことができる。
式Ｉｄｙの目的化合物は、２，４−二置換キノザリン（ＩＩｅｆ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルの脱保護化より製造することができる。この反応は、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような好適な酸をジクロロメタン、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において用いて０℃〜室温で３０分間〜１６時間行うことができる。
本発明はまた、治療活性物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と治療不活性担体を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物の、呼吸器合胞体ウイルス感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用に関する。
前記医薬品は、例えば、医薬調製品の形態において、経口的に（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳液剤、又は懸濁液剤の形態で）投与することができる。しかしながら、この投与は、直腸からも（例えば、坐剤の形態で）又は非経口的にも（例えば、上記に定義した化合物の有効量を含む注射溶液剤の形態で）有効にすることができる。
上述した医薬組成物は、本発明による化合物を医薬的に不活性な無機若しくは有機担体と共に加工処理することによって入手することができる。例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、等を使用し得る。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール類、等である。しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、活性物質の性質に依っては、どの担体も通常は必要とされない。溶液剤及びシロップ剤の生産に適した担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油、等である。坐剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体若しくは液体ポリオール類、等である。
医薬組成物は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有し得る。それらはまた、なお他の治療上有益な物質を含有し得る。
投与量は、投与の方式、生物種、年齢、及び／又は個体の健康状態といった様々な因子に依存する。１日に投与すべき用量は、約５〜４００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０〜１００ｍｇ／ｋｇであって、１回で服用しても、数回の投与にわたって分配してもよい。
式（Ｉ）の化合物はまた、上記の方法に従って製造される場合、本発明の対象である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、ＲＳＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用に関する。
さらに本発明は、呼吸器合胞体ウイルス感染の治療又は予防のための方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
限定性の無い以下の実施例によって、本発明を例解する。他に明白に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び粒径：ｉ）KP-SIL 60A（オングストローム）粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、空孔：２００〜３００又は３００〜４００。
中間体と最終化合物は、Ｘ ＢｒｉｄｇｅＴＭＰｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭＰｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、MicroMass Plateform LC（WatersTM アライアンス 2795-ZQ2000）を使用して入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty において行った。
ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400MHz を使用して入手した。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
中間体１−１
２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン
Figure 0005746793
塩化ホスホリル（４００ｍＬ）を含有する、環流冷却器と温度計を取り付けた３つ首丸底フラスコへ２−メチルアニリン（５０ｇ，０．４７モル）とプロパン二酸（７３ｇ，０．７モル）を加えた。この混合物を加熱して、９５℃で１６時間、そして次いで１４５℃で１時間撹拌した。揮発物質を真空で蒸発させて、残留する黒色のオイルを撹拌しながら砕氷上へ注いだ。生じる混合物をジクロロメタン（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、水相がｐＨ７〜８になるまで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄してから塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３％酢酸エチル）によって精製して、６５ｇの純生成物を得た（収率は、６５．３％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 212。
中間体１−２
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルファニル）キノリン
Figure 0005746793
１−（メチルスルファニル）−４−ニトロベンゼン
Figure 0005746793
ｐ−ニトロチオフェノール（２０ｇ，０．１２９モル）の水（１５０ｍＬ）懸濁液へ水酸化ナトリウムの水溶液（７５ｍＬ，２Ｎ）を室温で加えた。この混合物を１５分間撹拌して１０℃へ冷やした後で、ヨウ化メチル（５７ｇ，２５ｍＬ，０．４０１モル）をゆっくり加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、２．５時間撹拌した。生じる混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を合わせ、水（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１ｇの１−（メチルスルファニル）−４−ニトロベンゼンを黄色の固形物として得た。
４−（メチルスルファニル）アニリン
Figure 0005746793
水素で満たしたバルーンを取り付けた丸底フラスコにおいて、１−（メチルスルファニル）−４−ニトロベンゼン（１０．５ｇ，０．０６２モル）及びラネー・ニッケル（５ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）懸濁液を室温で１６時間水素化した。生じる混合物を濾過して真空で濃縮して、８．０ｇの４−（メチルスルファニル）アニリンを無色のオイルとして得た。
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルファニル）キノリン
Figure 0005746793
中間体１−２は、４−（メチルスルファニル）アニリンを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 244。
中間体１−３
６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
Figure 0005746793
中間体１−３は、４−ブロモアニリンを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 276。
中間体１−４
２，４−ジクロロ−５−メチルキノリン
Figure 0005746793
中間体１−４は、３−メチルアニリンを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 212。
中間体１−５
２，４−ジクロロ−７−メチルキノリン
Figure 0005746793
中間体１−５は、３−メチルアニリンを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 212。
中間体１−６
２，４−ジクロロ−６−フルオロ−キノリン
Figure 0005746793
中間体１−６は、４−フルオロアニリンを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値．(ESI+) [(M+H)+] 216。
中間体１−８
２，４−ジクロロ−６−トリジュウテリオ（trideuterio）メチルキノリン
Figure 0005746793
中間体１−８は、４−トリジュウテリオメチルアニリンを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 215。
中間体１−９
２，４−ジクロロ−キノリン−６−カルボン酸メチル
Figure 0005746793
中間体１−９は、４−アミノ安息香酸メチルを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 256。
中間体１−１０
２，４−ジクロロ−７，８−ジフルオロ−６−メチルキノリン
Figure 0005746793
中間体１−１０は、２，３−ジフルオロ−４−メチルアニリンを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 248。
中間体１−１１
２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン
Figure 0005746793
中間体１−１１は、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 282。
中間体１−１２
２，４−ジクロロ−６−（ジフルオロメトキシ）キノリン
Figure 0005746793
中間体１−１２は、４−（ジフルオロメトキシ）アニリンを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 264。
中間体１−１３
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−メチルキノリン
Figure 0005746793
中間体１−１３は、３−フルオロ−４−メチルアニリンを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 230。
中間体１−１４
２，４−ジクロロ−７−フルオロ−６−メチルキノリン
Figure 0005746793
中間体１−１４は、３−フルオロ−４−メチルアニリンを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 230。
中間体１−１５
２，４−ジブロモ−６−メチルキノリン
Figure 0005746793
中間体１−１５は、４−メチルアニリン、プロパン二酸、及び臭化ホスホリルを使用することによって、中間体１−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 300, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.91-7.88 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62-7.56 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H)。
中間体１−１６
２，４−ジクロロ−１，６−ナフチリジン
Figure 0005746793
４−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0005746793
無水メタノール（１．５Ｌ）中の化合物：４−アミノピリジン−３−カルボン酸（１００ｇ，０．７モル）及び濃硫酸（４００ｇ，４．０モル）の混合物を還流下に２４時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を氷水（８００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液で約ｐＨ１０へ塩基性にしてから、酢酸エチル（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−（アセチルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0005746793
無水１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の４−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル（１００ｇ，０．６モル）及び無水酢酸（２４０ｇ，２．４モル）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、水（８００ｍＬ）で希釈した。この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ７へ中和した。生成した固形物を濾過によって回収して真空で乾燥させて、５０ｇの４−（アセチルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸メチルを白色の固形物として得た。
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005746793
無水テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の４−（アセチルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸メチル（７０ｇ，０．３６モル）及び水素化ナトリウム（５０ｇ，１．２５モル、鉱油中６０％）の混合物を室温で３０分間撹拌した。上記の混合物へブロモメチルベンゼン（６０ｇ，０．３６ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を砕氷（６００ｍＬ）上へ注ぎ、真空で濃縮して、酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄した。水層を塩酸の３Ｎ水溶液の添加によってｐＨ７へ中和した。生成した固形物を濾過によって回収して真空で乾燥させて、２４ｇの１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを薄黄色の固形物として得た。
１，６−ナフチリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Figure 0005746793
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２１ｇ，０．０８モル）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物を次の工程にそのまま使用した。
２，４−ジクロロ−１，６−ナフチリジン
Figure 0005746793
１，６−ナフチリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１０ｇ，０．０６モル）及び塩化ホスホリル（１８０ｇ）の混合物を撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を氷水（２００ｇ）へ注いで、酢酸エチル（２００ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.57 (s, 1H), 8.90-8.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
中間体１−１７
２，４−ジクロロ−６−ジフルオロメチルキノリン
Figure 0005746793
４−アミノベンズアルデヒド
Figure 0005746793
４−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ，０．１３３モル）の酢酸（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）溶液へ鉄粉（１．４８ｇ，０．２６５モル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過して、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出した。次いで、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１．２ｇの純生成物を得た（収率は、７５％であった）。
２，４−ジクロロキノリン−６−カルバルデヒド
Figure 0005746793
４−アミノベンズアルデヒド（１４ｇ，０．１１６モル）、プロパン二酸（１４．４ｇ，０．１３９モル）、及び塩化ホスホリル（１８０ｇ）の混合物を撹拌しながら９５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇの純生成物を得た（収率は、０．５７％であった）。
２，４−ジクロロ−６−ジフルオロメチルキノリン
Figure 0005746793
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロキノリン−６−カルバルデヒド（４５．２ｍｇ，０．２ミリモル）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３２．２ｍｇ，０．２ミリモル）の混合物を一晩還流させた。この反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィーによって精製して、２０ｍｇの所望生成物を得た（収率は、４０．３％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 248, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.10-8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90-7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95-6.62 (t, J = 56 Hz, 1H)。
中間体２−１
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
２−スルファニル安息香酸メチル
Figure 0005746793
メタノール（１．５Ｌ）中の濃硫酸（７２ｇ）の冷却溶液へ０℃で２−スルファニル安息香酸（３００ｇ，１．９５モル）をアルゴン雰囲気下に数分量で加えた。撹拌しながら１８時間還流させた後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水（８００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で約ｐＨ７へ塩基性にして、ジクロロメタン（６００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、３００ｇの２−スルファニル安息香酸メチルを淡黄色のオイルとして得て（収率は、９１％であった）、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オン
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ，Ｖ／Ｖ＝１／１）中の２−スルファニル安息香酸メチル（２００ｇ，１．１９モル）の冷却溶液へ２−クロロエタンアミン塩酸塩（１３８ｇ，１．１９モル）を０℃で加えて、続いて水素化ナトリウム（１４３ｇ，３．５７モル、鉱油中６０％）を数分量で加えた。室温で一晩撹拌した後で、この反応混合物を氷水へ注いで、酢酸エチル（９００ｍＬｘ４）で抽出した。この有機層を合わせ、塩水（９００ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び石油エーテルの混合溶液（３００ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝１／１）において１時間撹拌した。固形物を濾過によって回収して真空で乾燥させて、１００ｇの３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オンを得た（収率は、４７％であった）。
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
乾燥テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（４４ｇ，１．１７モル）の冷却懸濁液を含有するボトルへ３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オン（１５０ｇ，０．８４モル）を０℃で、数分量で加えた。１８時間還流させた後で、この反応混合物を０℃へ冷やし、水（２５ｍＬ）の滴下を続けた。次いで、この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させて１２５ｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを得て（収率は、９０％であった）、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
中間体２−２及び２−３
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（中間体２−２）と８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（中間体２−３）
Figure 0005746793
４−フルオロ−２−スルファニル安息香酸
Figure 0005746793
水（３ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸（０．９３ｇ，６ミリモル）の冷却溶液へ濃塩酸（１．２ｍＬ）を加えてから、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．４１ｇ，６ミリモル）の冷溶液を５℃で滴下した。この滴下の後で、この混合物をその温度で３０分間撹拌した。沸騰水（２ｍＬ）、硫化ナトリウム九水和物（１．５７ｇ，６．６６ミリモル）、硫黄（０．２ｇ，６．６ミリモル）及び水酸化ナトリウムの溶液（０．６ｍＬ，１０モル／Ｌ）で製造した二硫化二ナトリウムの冷却溶液を上記の混合物へ５℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後で、この混合物を塩酸で酸性化した。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄して真空で乾燥させて、１．４ｇのジスルフィド誘導体を黄色の固形物として得た（収率は、７０％であった）。MS 観測値. (ESI-) [(M-H)-] 341。
酢酸（５ｍＬ）中のジスルフィド（１．４ｇ，４．１ミリモル）及び亜鉛粉末（０．１８ｇ，２．７６ミリモル）の混合物を４時間還流させてから、室温へ冷やした。生成した沈殿を濾過によって回収してから、水酸化ナトリウムの水溶液（１．２ｍＬの水中０．１５ｇ）において３０分間沸騰させた。０℃へ冷やした後で、この混合物を塩酸で酸性化した。生成した固形物を濾過によって回収し、水で洗浄して真空で乾燥させて、０．５ｇの生成物を得た（収率は、３６％であった）。MS 観測値. (ESI-) [(M-H)-] 171。
４−フルオロ−２−スルファニル安息香酸メチル
Figure 0005746793
メタノール（２００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−スルファニル安息香酸（６．０ｇ，３４．９ミリモル）、濃硫酸（６ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下に１８時間還流させた。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で約ｐＨ８へ塩基性にした。この有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、４．５４ｇの粗生成物を茶褐色のオイルとして得て（収率は、７０％であった）、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。MS 観測値. (ESI-) [(M-H)-] 185。
８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オンと８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オン
Figure 0005746793
４−フルオロ−２−スルファニル安息香酸メチル（３．０ｇ，１６ミリモル）及び２−クロロエタンアミン塩酸塩（１．８８ｇ，１６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（１．９４ｇ，４８ミリモル、鉱油中６０％）を数分量で加えた。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を水に次いで酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１／１０，Ｖ／Ｖ）で希釈した。生じる混合物を１時間撹拌した。生じる沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルと石油エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オン及び８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オンの混合物を得た。上記の混合物をフラッシュカラムによって精製して、０．７５ｇ（収率は、２２％であった）の生成物：８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オン［MS 観測値. (ESI+) [(M+H) +] 210，薄白色の固形物として］と、０．７５ｇ（収率は、２３％であった）の生成物：８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オン［MS 観測値. (ESI+) [(M+H) +] 198，薄白色の固形物として］を得た。
中間体２−２
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
中間体２−２は、８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オンを使用することによって、中間体２−１と同様に製造することができる（収率は、９０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 196。
中間体２−３
８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
中間体２−３は、８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オンを使用することによって、中間体２−１と同様に製造することができる（収率は、９６％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 184。
中間体２−４
７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
中間体２−４は、５−フルオロ−２−スルファニル安息香酸を使用することによって、中間体２−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 184。
中間体２−５
９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
中間体２−５は、３−フルオロ−２−スルファニル安息香酸を使用することによって、中間体２−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 184。
中間体２−６
８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチル
Figure 0005746793
メタノール（１０００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（１００．０ｇ，６５７．２ミリモル）、濃硫酸（５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下に２０時間還流させた。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を氷水へ注ぎ、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出した。この有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、１０９ｇの２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルの粗生成物を淡褐色のオイルとして得て，これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
２−［（ジメチルカルバモチオイル）オキシ］−４−メチル安息香酸メチル
Figure 0005746793
２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチル（１０９ｇ，６５７．２ミリモル）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１４７．４ｇ，１３１４．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液へ塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオイル（９７．５ｇ，７８８．６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を室温で加えた。６０℃で４時間加熱した後で、この混合物を冷やして、氷上へ注いだ。生成した沈殿を濾過によって回収し、水（３００ｍＬｘ３）で洗浄して真空で乾燥させて、１３７ｇの２−［（ジメチルカルバモチオイル）オキシ］−４−メチル安息香酸メチルを灰白色の固形物として得た（収率は、８２％であった）。
２−［（ジメチルカルバモイル）スルファニル］−４−メチル安息香酸メチル
Figure 0005746793
真空にして窒素で再び満たした丸底フラスコ中の２−［（ジメチルカルバモチオイル）オキシ］−４−メチル安息香酸メチル（５２．０ｇ，２０５．５ミリモル）を２１０℃で４時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やして、さらに精製せずに次の工程に使用した。
４−メチル−２−スルファニル安息香酸
Figure 0005746793
２−［（ジメチルカルバモイル）スルファニル］−４−メチル安息香酸メチル（５０ｇ，１９７．６ミリモル）及び水酸化ナトリウムの水溶液（１２０ｍＬ，４Ｎ）の混合物を含有する丸底フラスコを３回、真空にして窒素で再び満たした。２時間還流させた後で、生じる混合物を０℃へ冷やして、塩酸の水溶液（４５ｍＬ，６Ｎ）で酸性化した。生成した沈殿を濾過によって回収してから、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かした。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、４−メチル−２−スルファニル安息香酸を淡黄色の固形物として得た。
８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
中間体２−６は、４−メチル−２−スルファニル安息香酸を使用することによって、中間体２−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 180。
中間体２−７
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
４−クロロ−２−スルファニル安息香酸
Figure 0005746793
濃塩酸（６ｍＬ）及び氷（１０ｇ）の冷却混合物へ２−アミノ−４−クロロ安息香酸（４ｇ，２３．３ミリモル）、水酸化ナトリウム（０．９４ｇ，２３．５ミリモル）、及び亜硝酸ナトリウム（１．６ｇ，２３．３ミリモル）の水（３０ｍＬ）溶液を氷浴においてゆっくり加えた。生じる混合物を０℃で１時間撹拌した。ビーカー中のエトキシメタンジチオン酸カリウム（２０．８ｇ，６５．２ミリモル）の水（４０ｍＬ）溶液を６５℃まで加熱した。上記の温溶液へ冷たいジアゾニウム塩溶液をゆっくり加えると、この間にガスの発生が観察された。この添加の後でこの混合物を室温へ冷やして、塩酸の水溶液（４Ｎ）で約ｐＨ３へ酸性化した。生じる半固形物より水相をデカントして捨てて、このスラッジを１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液を１００℃で２時間加熱して、亜硫酸水素ナトリウム（２ｇ）の添加を続けた。生じる混合物を撹拌しながら１００℃でさらに１０分間加熱してから室温へ冷やして、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃塩酸で約ｐＨ４へ酸性化した。生成した固形物を濾過によって回収し、水で洗浄して、メタノール（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶かした。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、２．８ｇの４−クロロ−２−スルファニル安息香酸を黄色の固形物として得た（収率は、６３％であった）。
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
中間体２−７は、４−クロロ−２−スルファニル安息香酸を使用することによって、中間体２−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 200。
中間体３
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
１−（２−スルファニルフェニル）エタノン
Figure 0005746793
乾燥ベンゼン（２００ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１０．５０ｇ，７８．８ミリモル）の撹拌懸濁液へ１−［２−（ベンジルスルファニル）フェニル］エタン−１−オン（１１．９３ｇ，４９．２ミリモル）の乾燥ベンゼン（１００ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下に氷浴において滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後で、この反応物を氷水の慎重な添加によって冷ました。分離した有機層を水で洗浄して、水酸化ナトリウムの５％水溶液（３００ｍＬ）で抽出した。水層を濃塩酸（１２Ｎ）で約ｐＨ３へ酸性化して、ジクロロメタン（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、６．４７ｇの粗生成物：１−（２−スルファニルフェニル）エタノンを得た。
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
１−（２−スルファニルフェニル）エタノン（６．４０ｇ，４２．０５ミリモル）のエタノール（８０ｍＬ）溶液へ水酸化カリウムの水溶液（３０ｍＬの水中７．０８ｇ，１２６．１４ミリモル）と２−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩の水溶液（３０ｍＬの水中９．４８ｇ，４６．２５ミリモル）を加えた。室温で６時間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮してほとんどのエタノールを除去して、ジクロロメタン（６０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５．９２ｇの５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを得た。
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（５．９２ｇ，３３．４０ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液へホウ水素化ナトリウム（３．１６ｇ，８３．４９ミリモル）の水（６０ｍＬ）溶液を加えた。室温で一晩撹拌した後で、この反応混合物を濃塩酸で酸性化してから、室温で３０分間撹拌した。水酸化ナトリウムの水溶液でｐＨ９へ調整した後で、生じる混合物を酢酸エチル（６０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、５．６ｇの５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 180。
中間体４
１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン
Figure 0005746793
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン
Figure 0005746793
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（５ｇ，３０．３ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．０６ｍＬ，３６．３ミリモル）を室温で加えて、続いて無水酢酸（３．４３ｍＬ，３６．３ミリモル）を窒素下に０℃で滴下した。生じる溶液を、温度を室温へゆっくり上昇させながら、１時間撹拌した。この混合物を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、６．２８ｇの生成物を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン
Figure 0005746793
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（６．２７ｇ，３０．２ミリモル）の冷却溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（２０．９ｇ，９０．８ミリモル、純度７５％）のジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液を１０℃で加えた。この添加の後で、生じる混合物を、温度を室温へゆっくり上昇させながら、１時間撹拌した。この混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬｘ２）、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬｘ２）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で撹拌して、固形物を濾過によって回収して真空で乾燥させて、６ｇの１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノンを白色の粉末として得た。
中間体５
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（２４０ｇ，１．０モル）のエタノール（１．０Ｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（２００ｇ，５．０モル）と水（７００ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩還流させてから、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５００ｍＬｘ４）によって抽出した。合わせた有機層を塩酸（２０００ｍＬ，３Ｎ）によって抽出した。酸性の水層を酢酸エチル（１５００ｍＬｘ２）で洗浄してから、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ＞７へ塩基性にして、酢酸エチル（１５００ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、１５１ｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを得た（収率は、７６％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 198, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.64 (s, 1H)。
中間体６
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド
Figure 0005746793
１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン
Figure 0005746793
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（７０ｇ，０．３３モル）の冷却溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（６７ｇ，０．３３モル）のジクロロメタン（８００ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この滴下の後で、この反応物を同じ温度で１５分間撹拌した、生じる反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬｘ２）と亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬｘ２）で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン（２００ｍＬｘ２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出させる）によって精製して、５７ｇの所望生成物を得た（収率は、７７％であった）。
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド
Figure 0005746793
中間体６は、１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノンを使用することによって、中間体５と同様に製造した（収率は、６６％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 181, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.21-4.11(m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H)。
中間体７
（５Ｚ）−Ｎ−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−イミン
Figure 0005746793
エタノール中の１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−５−オン（５００ｍｇ，２．５３０ミリモル）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１１ｍｇ，２．５３０ミリモル）、酢酸ナトリウム（２０８ｍｇ，２．５３０ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（５３６ｍｇ，５．０６０ミリモル）の混合物を３時間還流させた。生じる混合物を真空で濃縮してエタノールを除去して、この残渣へ水（１５ｍＬ）を加えた。水中の残渣をジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、３２６ｍｇの所望生成物を得た（収率は、６７％であった）。
中間体８
５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
１−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
Figure 0005746793
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−５−オン塩酸塩（３３．７ｇ，０．１７モル）の冷却溶液へ０℃でトリエチルアミン（５２ｇ，０．５１モル）に続いて無水トリフルオロ酢酸（３６ｇ，０．１７ミリモル）を滴下した。室温で３時間撹拌した後で、生じる混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）と塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１６％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、４０ｇの所望生成物を得た（収率は、８９％であった）。
１−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
Figure 0005746793
２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オン（４０ｇ，０．１５６モル）の三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（１０４ｇ，０．４６８モル）溶液を７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を氷水（６００ｍＬ）へ注いで、ジクロロメタン（８００ｍＬ）で抽出した。この有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）と塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１６％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、３３ｇの所望生成物を得た（収率は、７６％であった）。
５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
メタノール中の１−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３３ｇ，０．１８４ミリモル）の冷却溶液へアンモニアメタノール溶液（３００ｍＬ，７Ｍ）を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜２５％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１８ｇの所望生成物を紫色のオイルとして得た（収率は、８３．３％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 184, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64-7.60 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H),7.01 (s, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H)。
中間体９−１
３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルテトラヒドロフラン−３−アミン
Figure 0005746793
３−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル
Figure 0005746793
酢酸（１００ｍＬ）中のジベンジルアミン（３１．９ｇ，１６２ミリモル）の冷却溶液へ０℃でジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（７．０ｇ，８１ミリモル）に続いてトリメチルシリル−ホルモニトリル（１４．４ｇ，１４５．８ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後で、この反応混合物を水（１００ｍＬ）へ注ぎ、重炭酸ナトリウムでｐＨ７へ調整し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．２ｇの所望生成物を得た（収率は、９．２８％であった）。
３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルテトラヒドロフラン−３−アミン
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（２．２ｇ，７．５ミリモル）の冷却溶液へ０℃で水素化アルミニウムリチウム（８５５ｍｇ，２２．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後で、この反応物を水（５ｍＬ）の添加によって冷ました。生じる混合物を濾過して濾液を真空で濃縮して、１．３ｇの粗生成物を得た（収率は、５８％であった）。
中間体９−２
３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミン
Figure 0005746793
中間体９−２は、オキセタン−３−オンを使用することによって、中間体９−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 283。
中間体９−３
１−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルシクロブタンアミン
Figure 0005746793
中間体９−３は、シクロブタノンを使用することによって、中間体９−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 281。
中間体９−４
３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルチエタン−３−アミン
Figure 0005746793
３，３−ジメトキシチエタン
Figure 0005746793
１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシ−プロパン（１０２ｇ，３８９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２００ｍＬ）溶液へ硫化ナトリウム（６６．８ｇ，５０６ミリモル）を加えて、この混合物を３日間還流させた。この混合物を室温へ冷やし、ジエチルエーテル（１２００ｍＬ）で希釈し、水（１２００ｍＬ）と塩水（１２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、４０ｇの生成物を黄色がかったオイルとして得た（収率は、７７％であった）。
チエタン−３−オン
Figure 0005746793
３，３−ジメトキシチエタン（４０ｇ，６００ミリモル）のジクロロメタン（２５００ｍＬ）溶液へジオキソシラン（１６０ｇ）を加えた。この混合物を２日間還流させた。この混合物を室温へ冷やして、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、所望生成物を得た。
３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルチエタン−３−アミン
Figure 0005746793
中間体９−４は、チエタン−３−オンを使用することによって、中間体９−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 299, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.21-7.14 (m, 8H), 7.11-7.08 (m, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.66-2.64 (m, 2H), 1.49 (s, 2H)。
中間体９−５
１−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルシクロヘキサンアミン
Figure 0005746793
中間体９−５は、シクロヘキサノンを使用することによって、中間体９−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 309。
中間体９−６
（４−アミノメチル−テトラヒドロピラン−４−イル）−ジベンジル−アミン
Figure 0005746793
中間体９−６は、テトラヒドロピラン−４−オンを使用することによって、中間体９−１と同様に製造することができる。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 311。
中間体１０
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Figure 0005746793
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Figure 0005746793
３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミン（３．０ｇ，１０．６ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液へ氷浴において無水トリフルオロ酢酸（２．５ｇ，１１．７ミリモル）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した後で、この反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって０℃で冷ました。生じる混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、４．０ｇの粗生成物を黄色のオイルとして得た。
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Figure 0005746793
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．０ｇ，１０．５７ミリモル）のメタノール（８０ｍＬ）溶液へ２０％水酸化パラジウム担持カーボン（０．８ｇ）とトリフルオロ酢酸（１滴）を加えた。この混合物を水素下に室温で一晩撹拌してから、濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を白色の固形物として得た。
中間体１１
［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミン（１０．０ｇ，３５．４１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へ重炭酸ナトリウムの水溶液（８．６ｇ，１０２．４ミリモルを５０ｍＬの水に溶かした）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（８．９ｇ，５１．０８ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮してほとんどの有機溶媒を除去して、水性の残渣をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を合わせ、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、１３．０ｇの粗生成物を得て、これをどの精製もせずに次の工程に使用した。
［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
メタノール（２０ｍＬ）中の｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ，粗製）、２０％水酸化パラジウム担持カーボン（２．０ｇ）、及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気（１バール）下に一晩撹拌した。メタノール中のアンモニア溶液で塩基性にした後で、生じる混合物を濾過して真空で濃縮して５．８ｇの粗生成物を得て、これをどの精製もせずに次の工程に使用した。
中間体１２
［１−（２−アミノエチル）−シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
３−（ベンジルオキシ）プロパンニトリル
Figure 0005746793
ベンジルアルコール（１０８ｇ，１モル）と水酸化ナトリウムの４０％水溶液（１０ｍＬ）の混合物へプロプ−２−エンニトリル（５８．３ｇ，１．１モル）を加えて、この混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物を１Ｎ塩酸で中和して、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。この有機層を水酸化ナトリウムの５％溶液（３００ｍＬ）と塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、１５０ｇの所望化合物を得た（収率は、９３％であった）。
１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロパンアミン
Figure 0005746793
３−（ベンジルオキシ）プロパンニトリル（１６．９ｇ，１０５ミリモル）のジエチルエーテル（４００ｍＬ）溶液へチタンイソプロポキシド（３５．７ｍＬ，１１５ミリモル）と臭化エチルマグネシウム（２１０ｍＬ，ジエチルエーテル中１Ｍ）を室温で連続的に加えた。０．５時間撹拌した後で、三フッ化ホウ素エーテラート（２７ｍＬ，５２５ミリモル）を加えた。さらに０．５時間撹拌した後で、水酸化ナトリウムの１０％水溶液（約５．５ｍＬ）を上記の混合物へ導入した。生じる混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ３へ酸性化してから、ジクロロメタンで洗浄した。水層を水酸化ナトリウムの５％水溶液でｐＨ８〜９へ塩基性にして、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、１１ｇの１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロパンアミンを得た（収率は、５５％であった）。
２−（１−アミノシクロプロピル）エタノール塩酸塩
Figure 0005746793
１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロパンアミン（１３．２ｇ，６９ミリモル）、１０％パラジウム担持カーボン（３．０ｇ）、及びプロパン−２−オール（１００ｍＬ）の混合物へ塩酸塩のプロパン−２−オール溶液（１００ｍＬ，５〜６Ｎ）を加えた。この混合物を、水素の取込みが止むまで、４気圧の水素下に４０℃で振り混ぜた。触媒を濾過によって除去して、プロパン−２−オールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、その塩の８．８ｇを粘稠なオイルとして得た（収率は、８４．６％であった）。
［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
２−（１−アミノ−シクロプロピル）−エタノール塩酸塩（１：１）（８．８ｇ，６４．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（６３ｍＬ）溶液へ水（１．５ｍＬ）、トリエチルアミン（１８．３ｍＬ，１３０ミリモル）、及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１５．４６ｇ，７０．９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かした。この有機溶液を塩酸水溶液（０．１Ｎ，５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を水に摩砕して濾過して、９．３ｇの純生成物を白色の固形物として得た（収率は、７１％であった）。
メタンスルホン酸２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−シクロプロピル｝エチル
Figure 0005746793
無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．０ｇ，０．０４モル）及びトリエチルアミン（１２．１４ｇ）の冷却溶液へ−２０℃で塩化メシル（１７．８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物をそのまま室温へ温めて、この温度で２時間撹拌した。生じる混合物を氷水（５０ｍＬ）へ注いで、分離した有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を石油エーテルで摩砕して濾過して、９．５ｇの純生成物を橙色の固形物として得た（収率は、９５％であった）。
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
メタンスルホン酸２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−シクロプロピル｝エチル（９．５ｇ，３４４．３ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液へカリウム２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７．０ｇ，３７ミリモル）を加えた。１５０℃で１８時間撹拌した後で、次いで生じる混合物を濾過して、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を塩水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を水中で撹拌しながら加熱して、沈殿を濾過によって回収して真空で乾燥させて、６．０ｇの純生成物を橙色の固形物として得た（収率は、５３％であった）。
［１−（２−アミノエチル）−シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ，２．４ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液へヒドラジン水和物（５ｍＬ）を加えて、生じる混合物を還流下に１６時間加熱した。この混合物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、１．５ｇの純粋な化合物を橙色のオイルとして得た（収率は、７５％であった）。
中間体１３
［２−（１−アミノシクロプロピル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル
Figure 0005746793
１−アミノシクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ，９．９ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液へ塩化チオニル（３．５ｇ，２９．７ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を還流下に２時間加熱してから真空で濃縮して、１．１ｇの粗生成物を得た（収率は、１００％であった）。
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸メチル
Figure 0005746793
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル（１．１ｇ，９．６ミリモル）と重炭酸カリウムの水溶液（２．８８ｇ，２８．８ミリモルを１０ｍＬの水に溶かした）の冷却混合物へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．１５ｇ，１９．２ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、この温度で一晩撹拌した。分離した水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、２．０ｇの生成物を得た（収率は、９７％であった）。
［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸メチル（１．２ｇ，５．６ミリモル）の冷却溶液へ０℃でホウ水素化リチウム（２４４ｍｇ，１１．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、この温度で一晩撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）の添加によって冷まして、生じる混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、０．８ｇの生成物を得た（収率は、７６．２％であった）。
［１−（アジドメチル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，５．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液へ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．２２ｇ，８．０ミリモル）とジフェニルホスホリルアジド（２．３３ｇ，８．００ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で３時間撹拌した後で、別のバッチの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．２２ｇ，８．０ミリモル）とジフェニルホスホリルアジド（２．３３ｇ，８．００ミリモル）を導入して、この混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、生じる混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を次の工程にそのまま使用した。
［１−（アミノメチル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
［１−（アジドメチル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（６０ｍＬ，上記の工程より入手した）を、１０％パラジウム担持カーボン（６０ｍｇ）の存在下に、水素バルーンでの水素雰囲気下に室温で一晩水素化した。この反応物を濾過して真空で濃縮して、４０ｍｇの粗生成物を得た（収率は、４０％であった）。
中間体１４
（１，１−ジオキシドチエタン−３，３−ジイル）ジメタンアミン
Figure 0005746793
３，３−ビス（アジドメチル）チエタン
Figure 0005746793
水（３０ｍＬ）中の３，３−ビス（ブロモメチル）チエタン（１５．０ｇ，０．０５８モル）及び臭化テトラブチルアザニウム（０．９３ｇ，５％）の混合物へアジ化ナトリウム（９．０ｇ，０．１３８モル）を加えた。この混合物を７０℃で一晩撹拌してから水（２０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、ほとんどのジクロロメタンを除去した。残留した溶液（２４ｍＬのジクロロメタン中の）を次の工程に使用した。
３，３−ビス−アジドメチル−チエタン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
ギ酸（５ｍＬ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）の混合物中の３，３−ビス（アジドメチル）チエタン（２．５ｇ，１３．５９ミリモル）の溶液へ過酸化水素（９．２ｇ，８１．５４ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。室温へゆっくり温めで、室温で一晩撹拌した後で、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．８ｇの所望生成物を白色の固形物として得た（２工程の収率は、９６％であった）。
（１，１−ジオキシドチエタン−３，３−ジイル）ジメタンアミン
Figure 0005746793
３，３−ビス−アジドメチル−チエタン１，１−ジオキシド（１．０ｇ，４．６３ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を１０％パラジウム担持カーボン（０．２ｇ）の存在下で水素雰囲気下に一晩撹拌した。生じる反応混合物を濾過して濾液を真空で濃縮して、７２０ｍｇの所望生成物を得た。
中間体１５
チエタン−３，３−ジイルジメタンアミン
Figure 0005746793
３，３−ビス（アジドメチル）チエタン（２．５ｇ，１３．５９ミリモル）のジクロロメタン（６ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）溶液を１０％パラジウム担持カーボン（０．８ｇ）の存在下に２５ｐｓｉの水素下で一晩撹拌した。生じる混合物を濾過して真空で濃縮して、１．８ｇの所望生成物を得た。
中間体１６
（３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジイル）ジメタンアミン
Figure 0005746793
３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジプロパン−２−イル
Figure 0005746793
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９６．５ｇ，２．４１３モル、鉱油中６０％）の撹拌懸濁液へプロパン二酸１，３−ビス（プロパン−２−イル）（３６３．３ｇ，１．９３０モル）を窒素下に、温度が７０℃未満に維持されるような速度で滴下した。水素発生の停止後すぐに、この混合物を１３０℃まで加熱してから、３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（２５２．８ｇ，０．９６５モル）を１分量で導入した。この混合物を還流下に４８時間加熱した。この冷却混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）へ注いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。この有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を真空（オイルポンプ）で蒸留して、５２．７ｇの３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジプロパン−２−イルを無色のオイルとして得た（収率は、５８．２％であった）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.02 (m J= 6.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.66 (s, 4H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 12H)。
３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジプロパン−２−イル
Figure 0005746793
３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジプロパン−２−イル（１０．０ｇ，３４．６ミリモル）の塩酸（３Ｎ，５５ｍＬ）溶液を５０℃で４時間加熱した。生じる混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、６．０７３ｇの３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジプロパン−２−イルを淡褐色のオイルとして得た（収率は、７２．３％であった）。
３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジプロパン−２−イル
Figure 0005746793
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジプロパン−２−イル（５．６５７ｇ，２３．３ミリモル）の冷却溶液へ−７８℃で三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（９．２５ｍｌ，７０．０５ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を窒素下に滴下した。この滴下の後で、この混合物をそのまま室温まで温めて、２４時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジプロパン−２−イルを黄色のオイルとして得た（収率は、６８．８％であった）。
３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジカルボン酸
Figure 0005746793
メタノール（２０ｍｌ）中の３，３−ジフルオロ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（５．００ｇ，１８．９ミリモル）及び水酸化ナトリウム（３．００ｇ，７５．７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。生成した灰白色の固形物を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄して、水に溶かした。この水溶液を塩酸（３Ｎ）でｐＨ３〜４へ酸性化した。この混合物を真空で濃縮して、６．２９３ｇの粗製の３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジカルボン酸を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジカルボキサミド
Figure 0005746793
粗製の３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジカルボン酸（６．２９３ｇ）の塩化チオニル（５０ｍＬ）溶液を還流下に２時間加熱した。次いで、この溶液を真空で濃縮して、塩化チオニルを除去した。この残渣へ氷冷した水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を滴下して、０．５時間撹拌した。生成した灰白色の沈殿を濾過によって回収した。濾液をテトラヒドロフランで（３回）抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。固形物を合わせて、１．８５８ｇの３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジカルボキサミドを灰白色の固形物として得た（３工程の収率は、５５．２％であった）。
（３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジイル）ジメタンアミン
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジカルボキサミド（１．８５８ｇ，１０．４ミリモル）の冷却溶液へ１０℃で水素化アルミニウムリチウム（２．３７５ｇ，６２．５８ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を０℃で４時間撹拌してから、還流下に３０時間加熱した。この混合物を冷やして、水（２．５ｍＬ）、水酸化ナトリウムの１５％水溶液（７．５ｍＬ）、及び水（２．５ｍＬ）の連続的な添加によって０℃で冷ました。生じる混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を濾過して濾液を真空で濃縮して、１．１３７ｇの（３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジイル）ジメタンアミンの粗生成物を無色のオイルとして得た（収率は、７２．８％であった）。
中間体１７
塩化３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタノイル
Figure 0005746793
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸
Figure 0005746793
無水フタル酸（３７８ｍｇ，２．５４ミリモル）及び３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（２００ｍｇ，１．２７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下に１６０℃で１時間加熱した。生じる混合物を室温へ冷やし、水で希釈して、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、２７０ｍｇの３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸の生成物を得た（収率は、３７％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 288。
塩化３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタノイル
Figure 0005746793
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸（２７０ｍｇ，０．９４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ塩化オキサリル（０．１６ｍＬ，１．８８ミリモル）に続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。ガスが発生しなくなった後で、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮した後で、残渣をジクロロメタンで希釈して真空で再び濃縮して２８０ｍｇの生成物を得て（収率は、９０％であった）、これを精製せずに次の工程に使用した。
中間体１８
２−フルオロブタン−１，４−ジアミン
Figure 0005746793
１，４−ジブロモ−２−フルオロブタン
Figure 0005746793
１，４−ジブロモブタン−２−オール（６．０ｇ，２５．６４ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液へ三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（６．２５ｍｇ，３８．７９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）と塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、４．０ｇの１，４−ジブロモ−２−フルオロ−ブタンを黄色のオイルとして得た。
２，２’−（２−フルオロブタン−１，４−ジイル）ビス（１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）
Figure 0005746793
１，４−ジブロモ−２−フルオロ−ブタン（４．０ｇ，１７．０９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液へカリウム２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（９．５ｇ，５１．２７ミリモル）を加えた。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物を室温へ冷やし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、４．５ｇの２，２’−（２−フルオロブタン−１，４−ジイル）ビス（１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）を白色の固形物として得た。
２−フルオロブタン−１，４−ジアミン
Figure 0005746793
エタノール（２０ｍＬ）中の２，２’−（２−フルオロブタン−１，４−ジイル）ビス（１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）（１．０ｇ，２．７３ミリモル）及びヒドラジン水和物（０．６８ｇ，１３．６ミリモル）の混合物を還流下に１６時間加熱した。生じる混合物を室温へ冷やして真空で濃縮して粗生成物を得て、これを次の工程に使用した。
中間体１９
（４Ｓ）−４−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
（４Ｓ）−４−［（ベンジルアミノ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
（４Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，４．３６ミリモル）、フェニルメタンアミン（４９１ｍｇ，４．５８ミリモル）、及びトルエン（８ｍＬ）の混合物を還流下に撹拌しながら２時間加熱した。この混合物を真空で濃縮した。残渣を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かし、これへ酢酸ビス（アセチルオキシ）ボラヌイジルナトリウム（２．３１ｇ，１０．９１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２日撹拌してから水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、８４９ｍｇの生成物を得た。
（４Ｓ）−４−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
（４Ｓ）−４−［（ベンジルアミノ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１０ｍｇ，２．５３ミリモル）、水酸化パラジウム担持カーボン（８１ｍｇ）、及びメタノール（２０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＳＰＥ（１２ｍＬ管、２グラムのＤＳＣ−ＳＣＸ）によって精製して、純生成物を得た。
中間体２０
２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
６−ベンジル−８−ニトロ−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン
Figure 0005746793
ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（３．０ｇ，１２．６ミリモル）及び３−ニトロメチレン−オキセタン（１．３８ｇ，１２．０ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．９３ｍＬ，１２．６ミリモル）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、炭酸ナトリウムで冷まし、ジクロロメタンで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２ｇの生成物を無色のオイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
６−ベンジル−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−８−イルアミン
Figure 0005746793
６−ベンジル−８−ニトロ−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン（２ｇ，８．１ミリモル）、鉄粉（２．３ｇ，４０．５ミリモル）、塩化アンモニウム（４．３ｇ，８１ミリモル）、メタノール（４０ｍＬ）、及び８ｍＬの水の混合物を撹拌しながら８０℃で２時間加熱した。この反応混合物をセライトのパッドによって濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。
（６−ベンジル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
６−ベンジル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−８−イルアミン（上記で製造）、炭酸ナトリウム（１．４６ｇ，１３．７４ミリモル）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）の混合物へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，８．２４ミリモル）を室温で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇの生成物を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
６−ベンジル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−８−イルアミン（１．５ｇ，４．７１ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液へ水酸化パラジウム（２０％担持カーボン、３００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下に室温で４時間撹拌した後で、生じる混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮して９００ｍｇの生成物を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
中間体２１
Ｎ−（３−メチルピロリジン−３−イル）−アセトアミド
Figure 0005746793
Ｎ−（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）−アセトアミド
Figure 0005746793
１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−オール（１．０ｇ，５．２ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液へ濃硫酸（１０ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた。室温で１６時間撹拌した後で、この反応混合物を氷水へ注いだ。この反応混合物を炭酸カリウムの飽和水溶液でｐＨ７へ調整した後で、生じる混合物をジクロロメタン（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６００ｍｇの生成物を得た（収率は、５０％であった）。
Ｎ−（３−メチルピロリジン−３−イル）−アセトアミド
Figure 0005746793
Ｎ−（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）−アセトアミド（６００ｍｇ，２．６ミリモル）、パラジウム担持カーボン（４００ｍｇ，１０％）、及びエタノール（２０ｍＬ）の混合物を５０Ｐｓｉの水素下に４０℃で１６時間撹拌した。生じる混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮して２００ｍｇの所望生成物を得て（収率は、５４％であった）、これをどの精製もせずに次の工程に使用した。
中間体２２
２−フルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
２−フルオロプロパンジアミド
Figure 0005746793
２−ジフルオロプロパン二酸１，３−ジエチル（２５ｇ，１４０．４ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液へ窒素雰囲気下にアンモニアのメタノール溶液（８０ｍＬ，７Ｎ，５６０ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから真空で濃縮した。残渣を石油エーテルに摩砕して、１６．３ｇの２−フルオロプロパンジアミドを白色の固形物として得た（収率は、９７％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 121。
２−フルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
２−フルオロプロパンジアミド（１６．３ｇ，１３６ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へホウ素−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（８００ｍＬ，８００ミリモル、１Ｍ）を加えた。この反応混合物を撹拌しながら７０℃で一晩加熱してから氷浴において冷やし、メタノール（１００ｍＬ）と共にさらに３０分間撹拌して、真空で濃縮した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶かして、この溶液を真空で濃縮した。この残渣へ水（１０ｍＬ）を加え、水酸化カリウムを、この水溶液が飽和するまで、冷やしながら加えた。この混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬｘ２）によって抽出して、合わせた有機層を水酸化カリウムで乾燥させて真空で濃縮して、７．５ｇの２−フルオロプロパン−１，３−ジアミンを得た（収率は、６０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 93。
中間体２３
６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル
Figure 0005746793
１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリン（２．５ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（６．０８ｇ，純度５０〜６０％）を加えた。この反応物を室温で７２時間撹拌してから、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。さらに３０分間撹拌した後で、この混合物をクロロホルム（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（５０ｍＬｘ２）と塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮して、２．７９ｇの粗製の６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルをオイルとして得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 220。
３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジル
Figure 0005746793
上記の工程で入手した粗製の６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル（２．７９ｇ）とアンモニアの２８％水溶液（２０ｍＬ）の混合物を密封管において４０℃で２日間撹拌してから、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（２５ｍＬ）を導入して、この混合物をクロロホルム（２５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮して、２．６７ｇの粗製の３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−ベンジルをオイルとして得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 237。
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジル
Figure 0005746793
クロロホルム（２５ｍＬ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−ベンジル（２．６７ｇ）の冷却溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を氷水浴において滴下して、この混合物を室温で１９時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．７ｇの３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−ベンジルを結晶として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 337。
［４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｒａｎｓ−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
ｔｒａｎｓ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．９ｇ）のメタノール（３１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液へ水酸化パラジウム（２０重量％Ｐｄ担持カーボン、５００ｍｇ）を加えて、この混合物を４０〜４５ｐｓｉの水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。生じる混合物を濾過して濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルの混合物に摩砕して濾過して、不溶性の材料を除去した。濾液を真空で濃縮して、２．０ｇの［４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルを粉末として得た（収率は、９４％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 203。
中間体２４
３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジル
Figure 0005746793
３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジル
Figure 0005746793
６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル（２．５ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液において水（５ｍＬ）、塩化アンモニウム（５５０ｍｇ）、及びアジ化ナトリウム（１．５ｇ）を加えた。生じる混合物を６５℃で２１時間加熱した。固形物を濾過によって除去して、濾液を真空で濃縮した。残渣を水酸化ナトリウムの１５％水溶液（３０ｍＬ）へ注いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮して、２．７ｇの３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）ベンジルを得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 250。
３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジル
Figure 0005746793
ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中の３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）ベンジル（６．５ｇ）の冷却溶液へ三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６．８ｍＬ）を−７８℃で加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かして、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％メタノールで溶出させる）によって精製して、５．７ｇの３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）ベンジルを得た。
３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジル
Figure 0005746793
３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）ベンジル（４．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液へトリフェニルホスフィン（４．５ｇ）を加えた。この反応混合物を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液をクエン酸の１５％水溶液（３０ｍＬｘ２）で抽出して水層を合わせ、濃水酸化アンモニウム水溶液で約ｐＨ９へ塩基性にしてから、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮して、３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジルを得た。
中間体２５
（４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｒａｎｓ−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）−１−ベンジル
Figure 0005746793
クロロホルム（２５ｍＬ）中の３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジル（２．３９ｇ）の冷却溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を氷水浴において滴下した。この混合物を室温で１９時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．９ｇの３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）−１−ベンジルを結晶として得た（収率は、９０％であった）。
（４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｒａｎｓ−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−（±）−１−ベンジル（３．３９ｇ）のメタノール（３１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液へ水酸化パラジウム（２０重量％担持カーボン、５００ｍｇ）を加えて、この混合物を４０〜４５ｐｓｉの水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。生じる混合物を濾過して濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルの混合物に摩砕して濾過して、不溶性の材料を除去した。濾液を真空で濃縮して、１．５ｇの（４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｒａｎｓ−（±）−ｔｅｒｔ−ブチルを粉末として得た（収率は、７４％であった）。
中間体２６
（４Ｓ）−４−エテニル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル
Figure 0005746793
（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（２２ｇ，０．１モル）、２，２−ジメトキシプロパン（２０．８ｇ，０．２モル）、及び４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（０．５ｇ）のトルエン溶液を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルで処理し、水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣を０．６ミリバールで蒸留して、１６．５ｇの（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルを琥珀色のオイルとして得た（収率は、６３．６％であった）。
（４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（１６．５ｇ，６３．６ミリモル）の冷却溶液へ−７８℃でヘキサン中１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（１２７．６ｍＬ，１２７．２ミリモル）の冷却溶液をアルゴン下に加えた。添加の速度は、内部温度を−６５℃未満に保って、完了するのに約１時間かかるように調整した。この反応混合物をアルゴン下に−７８℃でさらに２時間撹拌した。この反応物を、内部温度を−６５℃未満に保つように、６０ｍＬの冷メタノール（−７８℃）をゆっくり加えることによって冷ました。生じる混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣を０．７ミリバールで蒸留して、（４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ，６８．５％）を無色の液体として得た。
（４Ｓ）−４−エテニル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．１ｇ，８．６４ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液へアルゴン下にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのヘキサン溶液（１．０Ｍ，８．６４ｍＬ，８．６４ミリモル）を加えた。この反応物をさらに２０分間撹拌した後で、（４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．８ｇ，７．８６ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、（４Ｓ）−４−エテニル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，８３．９％）を無色の液体として得た。
中間体２７
ピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のピリダジン−３−カルボン酸（１．０ｇ，８．０６ミリモル）の冷却溶液へドライアイス浴において４−メチル−モルホリン（０．９ｇ，８．８７ミリモル）とクロロギ酸イソプロピル（１．１ｇ，８．８７ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を−３０℃で６時間撹拌してから、アンモニアの水溶液（８ｍＬ，１０％ Ｗ／Ｗ）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌し、重硫酸カリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、２０２．５ｍｇの所望生成物を得た（収率は、２０．４％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 124, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.45-9.35 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23-8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H)。
中間体２８
オキセタン−３，３−ジイルジメタンアミン
Figure 0005746793
３，３−ビス−アジドメチル−オキセタン
Figure 0005746793
水（６５ｍｌ）中の３，３−ビス（ブロモメチル）オキセタン（２５ｇ，１００ミリモル）及びアジ化ナトリウム（１４．３ｇ，２２０ミリモル）の混合物に臭化テトラブチルアザニウム（１．６１ｇ，５ミリモル）を加えた。この反応混合物を撹拌しながら７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、１８．７ｇの３，３−ビス−アジドメチル−オキセタンを淡黄色のオイルとして得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
オキセタン−３，３−ジイルジメタンアミン
Figure 0005746793
３，３−ビス−アジドメチル−オキセタン（１８．７ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を１０％パラジウム担持カーボン（１．８ｇ）の存在下に、水素雰囲気下に室温で５時間撹拌した。この反応混合物を濾過して濾液を真空で濃縮して、オキセタン−３，３−ジイルジメタンアミン（１２ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
中間体２９
オキセタン−３−イリデン−アセトニトリル
Figure 0005746793
オキセタン−３−オン（５ｇ，６９．４ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液へ（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（２０．９ｇ，６９．４ミリモル）を室温で加えた。６時間撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルのパッド（ペンタン中３０〜５０％ジエチルエーテルで溶出させる）に通して濾過して、５．２ｇのオキセタン−３−イリデン−アセトニトリルを白色の固形物として得た（収率は、７９％であった）。
３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−アセトニトリル
Figure 0005746793
オキセタン−３−イリデン−アセトニトリル（９５０ｍｇ，１０ミリモル）及びフェニルメタンアミン（１．３１ｍｌ，１２ミリモル）の混合物を窒素下に撹拌しながら６０℃で５時間加熱した。この混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１．６５ｇの３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−アセトニトリルを無色のオイルとして得た（収率は、８１．７％であった）。
３−（アミノエチル）−Ｎ−ベンジルオキセタン−３−アミン
Figure 0005746793
無水ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（３２７ｍｇ，８．６ミリモル）の冷却スラリーへ３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−アセトニトリル（１．０ｇ，４．３ミリモル）の無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌した後で、この反応物を、硫酸二ナトリウム十水和物をゆっくり導入することによって冷ました。３０分間撹拌した後で、この混合物を濾過して、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、８００ｍｇの３−（アミノエチル）−Ｎ−ベンジルオキセタン−３−アミンを淡黄色のオイルとして得た（収率は、７９％であった）。
中間体３０
Figure 0005746793
この中間体は、３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルチエタン−３−アミン（中間体９−４）の３−クロロペルオキシ安息香酸での酸化によって、中間体４における１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノンと同様に製造した。
以下の実施例は、上記のスキームにおいて概説した一般法によって製造した。それらは、本発明の意味について例解することを企図するものであって、本発明の意味内での制限事項を決して表すものではない。
実施例１−１
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（０．６３ｇ，３．２ミリモル）、２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン（０．６８ｇ，３．２ミリモル）、及びｎ−ブタノール（４ｍＬ）の混合物を５ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１６０℃で２．５時間加熱した。溶媒を真空での濃縮によって除去した。残渣をエタノール及びジクロロメタンの混合溶媒に溶かしてから真空で濃縮して、ジクロロメタンを除去した。生成した沈殿を濾過によって回収し、これをジエチルエーテルと石油エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、０．５９ｇの生成物を薄白色の固形物として得た（収率は、５０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 371。
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
メタノール（１５ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（０．４０ｇ，１．１ミリモル）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．７１ｇ，３．３ミリモル）の混合物を室温で１２時間撹拌した。真空での濃縮による溶媒の除去の後で、残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶かした。上記の溶液へ過マンガン酸カリウム（０．１７ｇ，１．１ミリモル）の水（６ｍＬ）溶液を滴下して、これを０℃へ冷やした。０℃で２時間撹拌した後で、この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を短いシリカゲルカラムに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、０．４０ｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、９０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 403。
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
トルエン（５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（５０ｍｇ，０．１３ミリモル）、炭酸セシウム（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）、酢酸パラジウム（２．８ｍｇ，０．０１３ミリモル）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１１ｍｇ，０．０１９ミリモル）、及び３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミン（５４ｍｇ，０．１９ミリモル）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０．５％トリエチルアミン及び５％メタノールで溶出させる）によって精製して、５０ｍｇの生成物を白色の粉末として得た（収率は、５９％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 649。
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（５０ｍｇ，０．０７７ミリモル）、１０％水酸化パラジウム担持カーボン（１００ｍｇ）、及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）の混合物を水素雰囲気（１バール）下に室温で１２時間撹拌した。生じる混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ＞９へ塩基性にしてから、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇの生成物を得た（収率は、２８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 469, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.56 (brs, 2H), 7.44 (brs, 1H), 7.18 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.27-5.13 (m, 2H), 4.74-4.55 (m, 4H), 4.50 (brs, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)。
実施例１−２
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン、及び３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (dd, J = 8.46, 5.18 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.43-7.25 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.19 (brs, 2H), 4.68-4.57 (m, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。
実施例１−３
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（７−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン、７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン、及び３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (dd, J = 8.72, 5.43 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.40, 2.65 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.17 (brs, 2H), 4.68-4.41 (m, 6H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。
実施例１−４
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（９−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン，９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75-7.65 (m, 2H), 7.60 (td, J = 7.96, 4.80 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 10.36, 8.34 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.68-4.53 (m, 4H), 4.45 (brs, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例１−５
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン、７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン、及び３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 469, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.72, 2.65 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 5.31 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.04 (brs, 2H), 4.45-4.39 (m, 6H), 3.92-3.75 (m, 3H), 3.62-3.45 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)。
実施例１−６
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−クロロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン、８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン、及び３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 473, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99-7.88 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.08, 2.27 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.21 (brs, 2H), 4.84-4.56 (m, 4H), 4.53 (brs, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (brs, 2H), 2.45 (s, 3H)。
実施例１−７
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において２，４−ジクロロキノリン、７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン、及び３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 455, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.72, 2.65 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 5.31 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.04 (brs, 2H), 4.45 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 3.92-3.75 (m, 3H), 3.62-3.45 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)。
実施例２−１
Ｎ−［（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（４００ｍｇ，１．０８ミリモル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンを使用することによって、実施例１−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルテトラヒドロフラン−３−アミン（３８５ｍｇ，１．３ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０７ｍｇ，２．１６ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２００ｍｇ）の混合物を密封した１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で１時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２７０ｍｇの所望生成物を得た（収率は、３９．７％であった）。
Ｎ−［（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−｛［３−（ジベンジルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（２７０ｍｇ，０．４３ミリモル）、１０％水酸化パラジウム担持活性炭（３００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（１バール）下に室温で１６時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２１ｍｇの所望生成物を得た（収率は、１０．８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06-7.98 (m, 2H), 7.89-7.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 6.22-6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.08-3.97 (m, 4H), 3.88-3.73 (m, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 2H)。
実施例２−２
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.59 (brs, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例２−３
Ｎ−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.54 (brs, 2H), 3.86-3.74 (m, 4H), 3.58 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (dd, J= 2.4, 4.8 Hz, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)。
実施例２−４
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において４−（４−クロロキノリン−２−イル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。MS (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 1H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.09 (ddd, J= 8.21, 5.18, 3.03 Hz, 1H), 6.52 (t, J= 5.43 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.06 (brs, 2H), 4.45 (d, J = 6.06 Hz, 3H), 4.38 (d, J = 6.06 Hz, 3H), 3.61 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 5.31 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)。
実施例２−５
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（８−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.03 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.59, 1.52 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.05 (brs, 2H), 4.45 (d, J = 5.81 Hz, 3H), 4.39 (d, J = 6.06 Hz, 3H), 3.60 (t, J = 4.55 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.31 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例２−６
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−８−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と６−ベンジル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−８−イルアミンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11-8.08 (m, 2H), 7.90-7.88 ( d, J = 7.2, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.38-5.36 (d, J = 8.8, 2H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 2H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.56-4.54 (d, J = 7.2, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)。
実施例２−７
Ｎ−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）エチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と３−（アミノエチル）−Ｎ−ベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95-7.89 (t, 1H), 7.89-7.87 (t, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.87 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.39 (m, 6H), 3.63 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (t, J = 14.4 Hz, 2H)。
実施例２−８
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (dd, J = 7.96, 1.39 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 8.15, 6.63, 1.64 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.86 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 4H), 4.40-4.25 (brs, 2H), 3.70 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00 (d, J = 7.07 Hz, 3H)。
実施例２−９
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において４−（４−クロロキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 455, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91-7.74 (m, 2H), 7.58-7.38 (m, 3H), 7.22-7.03 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.12 (brs, 2H), 4.70-4.46 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H)。
実施例２−１０
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において４−（４−クロロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロ−１，６−ナフチリジンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.28-8.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.00-7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95-7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.58 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.65-4.58 (m, 6H), 3.80 (s, 2H), 3.60-3.50 (t, J = 2.8 Hz, 2H)。
実施例２−１１
Ｎ−［（１−アミノシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と１−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルシクロヘキサンアミンを使用することによって、実施例２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02-7.99 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.05-3.04 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.98 (s, 4H), 1.56 (m, 10H)。
実施例３−１
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（８−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の８−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２００ｍｇ，０．５１ミリモル、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９６ｍｇ，１．０２ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ，０．０５１ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２９ｍｇ，０．０５１ミリモル）、及びオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミン（８９ｍｇ，０．７７ミリモル）の混合物を密封した５ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で１．５時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４８ｍｇの生成物を白色の生成物として得た（収率は、２０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 471, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (dd, J = 8.34, 5.05 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 5.56 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.23 (brs, 2H), 4.69-4.58 (m, 8H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (brs, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。
実施例３−２
Ｎ−｛［３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（７−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 567, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J = 8.72, 5.43 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.09, 2. 53 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.71 (d, J= 6.57 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.57 Hz, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (t, J = 4.93 Hz, 2H)。
実施例３−３
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（７−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例３−２中のものと同様に製造する）と３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 477, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07-7.94 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.97, 2.65 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.46, 2.53 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.18 (brs, 2H), 4.73-4.60 (m, 4H), 4.51 (brs, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (t, J = 4.67 Hz, 2H)。
実施例３−４
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロキノリン−２−イル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 469, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (brs, 3H), 8.02 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.31(t, J = 7.20 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.59, 2.53 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.20 (br. s, 2H), 4.64 (s, 4H), 4.54 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.47 (s, 2H)。
実施例３−５
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 483, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.59, 2.53 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.10 (brs, 2H), 4.69-4.44 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例３−６
Ｎ−｛［３−（｛［２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アセトアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とＮ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アセトアミドを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 525, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.61-4.54 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
実施例３−７
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（８−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロキノリン−２−イル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86-7.69 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 7.19-7.06 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.11 (brs, 2H), 4.68-4.39 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.63 (q, J = 7.07 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 4.55 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。
実施例３−８
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（８−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.74-7.62 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.99 (brs, 2H), 4.62-4.48 (m, 4H), 4.48-4.18 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.44 (brs, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.43-2.26 (m, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例３−９
［３−（｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−イル］メタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メタノールを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 454, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02-7.96 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.35-7.20 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (d, J = 6.06 Hz, 3H), 4.51 (d, J = 6.06 Hz, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.67 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例３−１０
（２Ｓ）−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.55 (brs, 2H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.69 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 3.64-3.49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
実施例３−１１
（２Ｒ）−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.55 (brs, 2H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.69 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 3.64-3.49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
実施例３−１２
Ｎ−｛［１−（アミノメチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジイル）ジメタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 487, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.68-7.56 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.55 (brs, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.76 (t, J = 12.25 Hz, 4H), 2.51 (s, 3H)。
実施例３−１３
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 489, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.58-7.44 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.34, 2.78 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.11 (brs, 2H), 4.61 (q, J = 6.74 Hz, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 2.05 (s, 2H)。
実施例３−１４
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例３−１３中のものと同様に製造する）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 503, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.23 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.34, 2.78 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.76-4.60 (m, 6H), 4.56 (brs, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (brs, 2H), 3.52 (s, 2H)。
実施例３−１５
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06-7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (td, J= 7.52, 1.14 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.20-5.11 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.87 (td, J = 10.17, 3.92 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.14 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 1H)。
実施例３−１６
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−シクロヘキサン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とシクロヘキサン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.16-5.00 (m, 2H), 3.65-3.50 (brs, 4H), 3.16 (brs, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.29 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.40-1.24 (m, 3H)。
実施例３−１７
（Ｒ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（３Ｒ）−４，４−ジメチルピロリジン−３−オールを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 452, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.58 (td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 10.36, 5.31 Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 5.05, 3.79 Hz, 1H), 3.61-3.47 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 3H)。
実施例３−１８
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とｃｉｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91-7.85 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.29 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.59, 1.52 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 7.58 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.06 (brs, 2H), 4.50 (brs, 1H), 4.11 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.06 (brs, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.83-1.44 (m, 8H)。
実施例３−１９
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 447, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09-8.07 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.74-3.66 (m, 4H), 2.48 (s, 3H)。
実施例３−２０
Ｎ−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.08 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.14 (brs, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.11 (brs, 2H), 4.43 (brs, 2H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.61 (brs, 2H), 3.13-3.29 (m, 2H)。
実施例３−２１
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−フルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２−フルオロプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 429, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.64 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 4H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。
実施例３−２２
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 459, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.02-8.00 (t,J = 4.0, 2.4 Hz, 2H), 7.92-7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56-7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.67-4.63 (m, 4H), 4.56 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.63-3.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。
実施例３−２３
［４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］メタノール
Figure 0005746793
４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル
Figure 0005746793
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル（２．０ｇ，５．２ミリモル、２，４−ジクロロキノリン−６−カルボン酸メチルと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例１−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと同様に製造する）の冷却溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（２．６３ｇ，２０．８ミリモル）を氷浴において加えた。０℃で１時間撹拌した後で、この反応混合物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、２．０ｇの粗生成物を得た。
４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−６−メタノール
Figure 0005746793
４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル（２．０ｇ，４．８ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液へホウ水素化ナトリウム（７２９ｍｇ，１９．２ミリモル）を加えた。６０時間還流させた後で、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈してジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、１．４ｇの粗生成物を得た。
［４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］メタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−６−メタノールと３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 455, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.08-8.05 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.94-7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.57-7.53 ( t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 44.57 (s, 4H), 4.44 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H)。
実施例３−２４
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−フルオロ−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−７−フルオロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−７−フルオロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05-8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.88 (t, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.53-7.49 ( t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.66-4.48 (m, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)。
実施例３−２５
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−フルオロ−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−５−フルオロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99-7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.51-7.47 ( t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (t, J= 8.8, 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61-6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.44-4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38-4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63-3.61 (t, J = 4.8, 4.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.68-2.67 (t, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H), 2.34-2.33 (t, J = 2.0, 1.6, 1 H), 1.92 (s, 3H)。
実施例３−２６
Ｎ〜１〜−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４，６−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 445, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.54 (brs, 2H), 3.57 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.26 (s, 6H)。
実施例３−２７
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (dd, J = 6.95, 3.41 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.07 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.09 (brs, 2H), 4.44 (brs, 1H), 3.99 (d, J= 9.85 Hz, 2H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.69-3.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.85 (d, J = 11.87 Hz, 2H), 1.69-1.44 (m, 2H)。
実施例３−２８
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２−（ピペラジン−１−イル）エタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 466, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.925 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.806 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.516-7.575 (m, 2H), 7.359-7.395 (m, 2H), 7.238 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.49 (brs, 2H), 3.538 (m, 2H), 3.542 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.89 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 2.56 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H)。
実施例３−２９
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と１−（ピペリジン−４−イル）メタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (brs, 2H), 7.875 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.625 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.226 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.43 Hz, 1H), 5.07 (brs, 2H), 4.42 (brs, 2H), 4.10 (d, J = 12.63 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.23-3.05 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 3H), 1.15-0.98 (m, 2H)。
実施例３−３０
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ヘプタン−１，７−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とヘプタン−１，７−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (dd, J = 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.75 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 1.60 Hz, 2H), 2.94(m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.50 (m, 6H)。
実施例３−３１
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とＮ−メチルエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03-8.0 (m, 3H), 7.87-7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.96-3.93 (dd, J= 6.0, 6.4 Hz, 2H), 3.75-3.73 (q, J= 4.4 Hz, 2H), 3.43-3.40 (q, J= 6 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
実施例３−３２
Ｎ’−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05-8.01 (m, 3H), 7.88-7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.96-3.93 (dd, J = 6.0, 6.4 Hz, 2H), 3.75-3.73 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 3.43-3.40 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
実施例３−３３
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ，６−ジメチルキノリン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とメチルアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 368, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.47 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
実施例３−３４
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３，４−ジオール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 440, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (s, 1H),8.01 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
実施例３−３５
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と１−（ピロリジン−２−イル）メタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96-7.94 (m, 2H), 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.33-5.25 (m, 2H), 4.55-4.41 (m, 2H), 3.96-3.73 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 1H)。
実施例３−３６
４−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メチルキノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と１，４−ジアゼピンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 2H)。
実施例３−３７
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−エチルエタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とＮ−エチルエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例３−３８
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２−アミノエタノールを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 398, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.62 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)。
実施例３−３９
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とピペリジン−４−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H)。
実施例３−４０
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とピペリジン−３−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09-8.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89-7.87 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73-7.68 (q, J = 14 Hz, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.63-3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.07-3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.85-1.84 (m, 1H)。
実施例３−４１
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と１−（ピペリジン−２−イル）メタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.78-1.56 (m, 3H)。
実施例３−４２
２−［（２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］エタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２−［（２−アミノエチル）アミノ］エタノールを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.51 (brs, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)。
実施例３−４３
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロブタン−１，４−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２，２，３，３−テトラフルオロブタン−１，４−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 497, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.58 (brs, 2H), 4.12 (t, J= 16 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例３−４４
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（２−メトキシエチル）エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とＮ−（２−メトキシエチル）エタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 455, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06-8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.67-3.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45-3.42 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
実施例３−４５
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と３−メチルピロリジン−３−オールを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06-8.01 (m, 2H), 7.84-7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.12-3.31 (m, 3H), 3.27-3.21 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.50 (s, 3H)。
実施例３−４６
Ｎ−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４，６−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 417, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01-7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.18(s, 2H), 3.59-3.40 (m, 4H), 3.19-3.10 (m, 2H)。
実施例３−４７
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 410, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.16 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.72 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 4.53 (brs, 2H), 3.58 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例３−４８
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (m, J = 5.5 Hz, 2H), 7.63 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 (m, J = 7.6 Hz, 3H), 7.12-7.08 (m, J= 4.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.48-4.39 (m, J = 9.0 Hz, 6H), 3.65-3.58 (m, J = 6.1 Hz, 4H)。
実施例３−４９
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.40 (brs, 2H), 4.02 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.88 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (m, J = 5.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.30 (t, J = 3.7 Hz, 4H)。
実施例３−５０
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 3.8 Hz, 1H),7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.63 (s, 4H), 4.55 (brs, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.67 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.45 (brs, 2H), 2.46 (s, 3H)。
実施例３−５１
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４，６−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 473, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (m, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 7.63 (m, J = 4.1, 1 H), 7.45 (m, J = 6.5 Hz, 2H), 7.37 (m, J = 2.8 Hz, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.56 (m, J = 4.6 Hz, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H)。
実施例３−５２
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.65 (m, J = 5.5 Hz, 6H), 4.01 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H)。
実施例３−５３
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と１−（オキセタン−３−イル）メタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (d, 1H), 7.89-7.87 (t, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.50-7.46 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.79-6.76 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.74-4.70 (m, 2H), 4.37 (t, 4H), 3.61 (t, 4H), 3.28 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)。
実施例３−５４
Ｎ−［（１−アミノシクロブチル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と１−（アミノメチル）シクロブタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (m, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.45 (m, J = 3.0 Hz, 2H), 7.30 (m, J = 2.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.53 (br. s, 2H), 3.59 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, J = 6.3 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, J = 9.2 Hz, 2H), 1.97-1.82 (m, J = 14.7 Hz, 2H)。
実施例３−５５
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ペンタン−１，５−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とペンタン−１，５−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.49 (brs, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.71 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (s, 2H), 1.49 (m, 4H)。
実施例３−５６
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ヘキサン−１，６−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とヘキサン−１，６−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (dd, J = 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.20, 1.6 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.75 (d, J= 4.80 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 1.60 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.50 (m, 4H)。
実施例３−５７
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 486, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99-7.92 (m, 2H), 7.85-7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78-7.73 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.72-7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 3.98-3.91 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
実施例３−５８
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とピリダジン−３−カルボキサミドを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 460, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52-9.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62-8.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75-7.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60-7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.80-4.55 (m, 2H), 3.83-3.78 (t, J= 2.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H)。
実施例３−５９
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ベンズアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とベンズアミドを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 458, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.09-8.04 (m, 5H), 7.89-7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.62-7.55 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.53 (s, 3H)。
実施例３−６０
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アセトアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とアセトアミドを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 396, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.97-7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
実施例３−６１
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（４，６−ジブロモキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とピペリジン−３−カルボキサミドを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98-7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83-7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H)。
実施例３−６２
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とピペリジン−４−カルボキサミドを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01-7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.52-7.51 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H)。
実施例３−６３
３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−１，１−ジメチル尿素
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と１，１−ジメチル尿素を使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 7.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.45 (brs, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.30 (s, 3H)。
実施例３−６４
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（４，６−ジブロモキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と１，２−オキサゾール−３−アミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 421, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.54 (s, 3H)。
実施例３−６５
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−トリジュウテリオメチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−トリジュウテリオメチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−トリジュウテリオメチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 456, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.57 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34 (s, 2H)。
実施例４−１
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（実施例１−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと同様に製造する）と３−アミノメチル−オキセタン−３−イルアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 410, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.93-7.70 (m, 1H), 7.50-7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.63-4.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.58-4.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.99-2.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。
実施例４−２
Ｎ−［６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（実施例４−１中のものと同様に製造する）とエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例４-１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 385, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.901 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.378-3.350 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.43-3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99-2.95 (m, 4H)。
実施例４−３
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（実施例１−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと同様に製造する）と３−アミノメチル−オキセタン−３−イルアミンを使用することによって、実施例４−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 407, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.74-7.67 (t, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.77-4.70 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.16 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H)。
実施例４−４
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（実施例１−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと同様に製造する）とピロリジン−３−アミンを使用することによって、実施例４−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 391, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H)。
実施例５−１
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１５０ｍｇ，０．４０ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液へトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ，０．０４ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２５ｍｇ，０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７ｍｇ，０．８０ミリモル）、及び２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタンアミン（１０７ｍｇ，０．６０ミリモル）を加えた。生じる混合物を真空にして窒素で再び満たし、密封して１２０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過して酢酸エチルで洗浄し、この有機層を合わせて真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％メタノールで溶出させる）によって精製して、６７ｍｇの表題化合物を明色の固形物として得た（収率は、４０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 515, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.6 (brs, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.14 (m, 8H), 2.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.0 (d, J = 4.5 Hz, 2H)。
実施例５−２
Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２，２’−オキシジエタンアミンを使用することによって、実施例５-１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72-3.68 (m, 6H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)。
実施例５−３
Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.33 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 3.57 (brs, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.34-1.20 (m, 6H)。
実施例５−４
Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02-7.93 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.19-7.09 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.23-5.07 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.26 (s, 6H)。
実施例５−５
Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とプロパン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J= 1.26 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.13 (brs, 2H), 3.56 (t, J = 4.67 Hz, 2H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.38 (d, J= 6.06 Hz, 3H)。
実施例５−６
４−［６−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と１−メチルピペラジンを使用することによって、実施例５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.34 (td, J= 7.64, 1.14 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.17 (brs, 4H), 2.80 (brs, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
実施例５−７
１−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例１−１中のものと同様に製造する）と１−アミノプロパン−２−オールを使用することによって、実施例５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J = 7.71, 1.14 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (td, J= 7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.59, 1.52 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 11.49, 6.44 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.44-3.35 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.06 Hz, 3H)。
実施例５−８
（２Ｓ）−Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（２Ｓ）−プロパン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.33 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.07-5.83 (m, 1H), 5.02 (brs, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.28-3.11 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 0.92-0.80 (m, 2H)。
実施例５−９
（２Ｒ）−Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 2H), 6.10-5.99 (m, 1H), 5.13 (brs, 2H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.32-1.22 (m, 2H)。
実施例５−１０
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７，８−ジフルオロ−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチル−７，８−ジフルオロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（４−クロロ−６−メチル−７，８−ジクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 475, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (brs, 1H), 7.88 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.82 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.18 (brs, 1H), 6.31 (brs, 1H), 5.16 (brs, 1H), 4.60 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.82 (brs, 2H), 3.62 (brs, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.28-1.13 (m, 3H)。
実施例５−１１
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ’−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とＮ−（２，２−ジフルオロエチル）エタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 461, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.45, 1.26 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.13(s, 2H), 3.58 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.10-2.97 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
実施例５−１２
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝オキセタン−３−エタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と３−アミノオキセタン−３−エタノールを使用することによって、実施例５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 454, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.41(brs, 2H), 4.39 (d, 4H), 3.66 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (t, 2H)。
実施例６−１
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）チエタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２５０ｍｇ，０．６７ミリモル）、チエタン−３，３−ジイルジメタンアミン（２６６ｍｇ，２．０１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１．８ｍｇ，０．０６７ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４２ｍｇ，０．０６７ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ，１．６６ミリモル）、及びトルエン（１５ｍＬ）を含有するフラスコを真空にしてから、窒素（バルーン）で満たした。１１０℃で一晩撹拌した後で、生じる混合物を水（１５ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（１５ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって精製して、６３ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、２０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 469, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96-7.94 (m, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.22-7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.06-3.03 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.94-2.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)。
実施例６−２
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（１，１−ジオキシドチエタン−３，３−ジイル）ジメタンアミンを使用することによって、実施例６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 501, 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.958-7.939 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.651-7.633 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.482-7.415 (m, 2H), 7.308-7.270 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.235-7.215 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.134 (s, 1H), 6.646 (s, 1H), 5.065 (s, 2H), 4.701-1.250 (brs, 2H), 3.924-3.890 (m, 4H), 3.659-3.646 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.491 (s, 2H), 3.320 (s, 2H), 2.323 (s, 3H)。
実施例７
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１５０ｍｇ，０．４０ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンの臭化水素酸塩（１１０ｍｇ，０．５１５ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２５ｍｇ，０．０４３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３８ミリモル）、炭酸セシウム（５２５ｍｇ，１．６ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を５ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して酢酸エチルで洗浄した。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 422, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.68-7.59 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.23 (brs, 2H), 4.62 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.93 Hz, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.45 (s, 2H)。
実施例８−１
ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１４０ｍｇ，０．３８ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（４５ｍｇ，０．３９ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３８ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５ｍｇ，０．０３８ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８ｍｇ，０．３９ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を５ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で２時間加熱した。この混合物を濾過して酢酸エチルで洗浄した。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 452, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98-7.83 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.64-7.44 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.09 (brs, 2H), 4.68 (d, J = 4.29 Hz, 1H), 3.62 (brs, 3H), 3.49 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.03-1.83 (m, 4H), 1.63-1.45 (m, 2H), 1.35 (brs, 2H), 1.24 (brs, 1H), 1.18 (brs, 1H)。
実施例８−２
（２Ｓ）−２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを使用することによって、実施例８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 1H), 7.27-7.14 (m, 1H), 6.16 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.07 (brs, 2H), 4.85 (brs, 1H), 4.42 (brs, 1H), 3.85 (dt, J = 12.82, 6.35 Hz, 1H), 3.70-3.47 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.32 Hz, 3H)。
実施例８−３
ｔｒａｎｓ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４−メトキシピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とｔｒａｎｓ−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−３−アミンを使用することによって、実施例８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.63 (td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.71, 1.01 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.59, 1.52 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.53 (brs, 2H), 4.12 (dd, J = 11.12, 5.05 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 2H), 3.73 (brs, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 5H), 2.43 (s, 3H)。
実施例８−４
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−メトキシピロリジン−３−イル］−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とｔｒａｎｓ−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−３−アミンを使用することによって、実施例８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.14 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.36 (q, J = 16.67 Hz, 2H), 4.60 (brs, 2H), 4.28 (brs, 1H), 3.93 (dd, J = 12.63, 6.82 Hz, 1H), 3.82 (t, J= 4.80 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
実施例８−５
４−｛４−［（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル］−６−メチルキノリン−２−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（４ａＳ，７ａＲ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンを使用することによって、実施例８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (td, J= 7.52, 1.39 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.02-4.15 (m, 3H), 3.86 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.68-3.47 (m, 6H), 3.238 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)。
実施例８−６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−３−オールを使用することによって、実施例８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 522, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99-7.86 (m, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.27-6.09 (m, 1H), 5.10 (brs, 2H), 4.50 (brs, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.56 (dd, J= 9.85, 4.55 Hz, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.84 (brs, 2H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.57 (brs, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
実施例８−７
Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］エチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２，２’−スルファンジイルジエタンアミンを使用することによって、実施例８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.65-3.50 (m, 4H), 2.92-2.79 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例９−１
１−｛１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン
Figure 0005746793
２〜５ｍＬの合成用バイアル中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（７５ｍｇ，０．２０ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）、ピペリジン−４−イル−メチルアミン（３ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下に１６０℃で１時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を真空で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96-7.81 (m, 2H), 7.66 (td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.53-7.39 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.72, 1.89 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.13 (brs, 2H), 4.42 (brs, 2H), 3.65 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 11.62 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 10.99 Hz, 2H), 2.41-2.27 (m, 3H), 1.95-1.74 (m, 2H), 1.61-1.33 (m, 5H)。
実施例９−２
２−｛［２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝エタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と２−アミノエタノールを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 414, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.78 Hz, 2H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.22-7.09 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.62 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.61 (brs, 2H), 3.52 (t, J = 5.81 Hz, 2H)。
実施例９−３
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.56 (t, J = 4.93 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89 (t, J = 6.95 Hz, 2H)。
実施例９−４
４−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とモルホリンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 4H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.60 (brs, 2H), 4.00 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。
実施例９−５
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と３−プロパン−１−オールを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.60 (brs, 2H), 3.92 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.00 (m, 2H)。
実施例９−６
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.6 (brs, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.75 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.46 (m, 7 H), 1.62 (m, 4H), 1.52 (m, 2H)。
実施例９−７
１−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と１，３−ジアミノプロパン−２−オールを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 427, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (t, J= 3.8 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, J= 2.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.53 (brs, 2H), 3.97-3.91 (m, J = 5.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.66-3.41 (m, J = 3.3 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 4.2, 0.90 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。
実施例９−８
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］グリシン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とグリシンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.36 (brs, 2H), 3.3 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。
実施例９−９
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−フルオロキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−フルオロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 401, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.8, 10.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.55 (brs, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
実施例９−１０
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−エチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（４−クロロ−６−エチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.53 (brs, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
実施例９−１１
Ｎ−［７−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，７−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４，７−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 431, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.05 (m, 2H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.80-7.69 (m, 1H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.43-7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59-3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10-3.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70-2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
実施例９−１２
Ｎ−［８−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，８−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４，８−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 431, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08-8.05 (m, 2H), 7.94-7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.60-3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09-3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H)。
実施例９−１３
Ｎ−［５−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，５−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４，５−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 431, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08-8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 5H), 5.99 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.15-3.11 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H)。
実施例９−１４
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.10 (s, 6H)。
実施例９−１５
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 383, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.57 (t, J = 4.55 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.44 Hz, 2H)。
実施例９−１６
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 397, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 1H), 6.10-5.95 (m, 1H), 5.09 (brs, 2H), 3.64-3.42 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.20 (s, 2H)。
実施例９−１７
Ｎ〜２〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)。
実施例９−１８
Ｎ〜２〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とプロパン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.69-7.56 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1H), 6.11-5.96 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.66-3.49 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 3H), 2.47-2.39 (m, 3H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 3H)。
実施例９−１９
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ブタン−１，４−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とブタン−１，４−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01-7.95 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.20 (brs, 2H), 3.63 (brs, 2H), 3.47 (brs, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 4H), 1.86 (d, J = 3.28 Hz, 2H)。
実施例９−２０
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−ニトロキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−ニトロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−ニトロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.07 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.35, 2.53 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.71, 1.14 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 3.64 (brs, 2H), 3.34 (brs, 4H), 2.79 (t, J = 6.44 Hz, 2H)。
実施例９−２１
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−フルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−５−フルオロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 415, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98-7.83 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 6.80-6.66 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.08 (brs, 2H), 3.61 (t, J = 4.67 Hz, 2H), 3.31-3.26 (m, 3H), 2.87 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 2.53 Hz, 3H)。
実施例９−２２
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−フルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−５−フルオロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例９−２１中のものと同様に製造する）とアミノエタノールを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 416, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94-7.84 (m, 2H), 7.66 (td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.71, 1.26 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 6.48 (dt, J = 16.93, 4.67 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.08 (brs, 2H), 4.98 (t, J= 5.18 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 5.31 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.22 (d, J= 2.53 Hz, 3H)。
実施例９−２３
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−フルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−７−フルオロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−７−フルオロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とアミノエタノールを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 416, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93-7.87 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.52, 1.14 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.05 (d, J= 11.87 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.07 (brs, 2H), 4.83 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 3.67-3.55 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。
実施例９−２４
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−フルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−７−フルオロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−７−フルオロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。ＭＳ 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 415, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.52, 1.39 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.71, 1.01 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.09 (brs, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.45-3.31 (m, 4H), 2.90 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)。
実施例９−２５
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７，８−ジフルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−７，８−ジフルオロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−７，８−ジフルオロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 433, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.06 (brs, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.49-3.30(m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.92 (s, 3H)。
実施例９−２６
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２−メトキシエタンアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12-8.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35-7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.78-4.62 (m, 6H), 3.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
実施例９−２７
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とピペリジン−４−アミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.08 (m, 1H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.62-7.59 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.57-4.55 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H)。
実施例９−２８
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロ−１，６−ナフチリジンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とピロリジン−３−アミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 410, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.28-8.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.05-7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90-7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50-7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.60-3.52 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H)。
実施例９−２９
Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−ジフルオロメチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−ジフルオロメチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 447, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39 (s, 1H), 8.12-8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 3H), 7.78-7.70 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65-7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03-6.72 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.60-4.49 (m, 2H), 3.80-3.72 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.68-3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15-3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H)。
実施例９−３０
６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４，６−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とエタンアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 402, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.90 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.42 (brs, 2H), 3.62 (t, J= 2.4 Hz, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.24 (t, 3H)。
実施例９−３１
２−｛［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝エタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４，６−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と アミノエタノールを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 418, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.90 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.81 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 4.43 (brs, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.85 (m, 2H)。
実施例９−３２
Ｎ−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４，６−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とＮ−メチルエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 431, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 7.36 (m, J = 2.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.55 (brs, 2H), 3.58 (t, J= 2.3 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H)。
実施例９−３３
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（メチルスルファニル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−（メチルスルファニル）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−（メチルスルファニル）キノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 442, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.64 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.50 (brs, 2H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H)。
実施例９−３４
Ｎ−［６−ブロモ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（６−ブロモ−４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 475, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88-7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.58-7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.34 (s, 2H),4.52 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.60-3.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12-3.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H)。
実施例１０
｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝メタノール
Figure 0005746793
４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−６−メタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル（スキーム４において２，４−ジクロロキノリン−６−カルボン酸メチルと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例１−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと同様に製造する）とホウ水素化ナトリウムを使用することによって、実施例３−２３中の４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−６−メタノールと同様に製造した。
｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝メタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において［４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］メタノールとプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。
｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝メタノール
Figure 0005746793
｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝メタノール（３７０ｍｇ，１．０４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（３８４ｍｇ，２．１８ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物へ飽和重炭酸ナトリウムの水溶液（１ｍＬ）を加えてこの反応物を冷まして、生じる混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離させ、飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇの表題化合物を黄色の固形物として得た（収率は、９８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 413, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.37-3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 2H)。
実施例１１−１
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，３−ジオール
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２００．０ｍｇ，０．５４ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）及び２−アミノプロパン−１，３−ジオール（４２０．０ｍｇ，４．６ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）溶液を１６０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やした後で、水（５０ｍＬ）で希釈し、生じる混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３４．６ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、１５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 1H), 6.16 (s, 1H),5.16 (s, 2H), 4.79-4.59 (m, 1H), 4.54 (brs, 1H), 3.81 (s, 5 H), 3.69-3.50 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例１１−２
２，２’−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］イミノ｝ジエタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と２，２’−イミノジエタノールを使用することによって、実施例１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 442, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.56-7.39 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.46, 1.89 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.57 (brs, 2H), 3.73-3.56 (m, 6H), 3.56-3.43 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
実施例１１−３
４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタン酸
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸を使用することによって、実施例１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 456. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.83-8.00 (m, 2H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.67-7.52 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.43-5.27 (m, 2H), 4.55 (brs, 2H), 4.39-4.23 (m, 1H), 3.86-3.66 (m, 3H), 3.57-3.40 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。
実施例１１−４
１−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と１，３−ジアミノ−２−メチルプロパン−２−オールを使用することによって、実施例１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.53 (brs, 2H), 3.58 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
実施例１２−１
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（５０ｍｇ，０．１３４ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）、２−（モルホリン−４−イル）エタンアミン（７８ｍｇ，０．６７ミリモル）、及びｎ−ブタノール（５ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１６０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をジクロロメタンで希釈して塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノールで溶出させる）によって精製して、３５ｍｇの生成物を明色のオイルとして得た（収率は、５６％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.6 (brs, 2H) 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.50 (brs, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)。
実施例１２−２
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝エタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロ−１，６−ナフチリジンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と２−アミノエタノールを使用することによって、実施例１２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 385, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.66 (s, 1H), 8.66-8.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.26-8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05-8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97-7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.72-4.60 (m, 2H), 3.87-3.86 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 4H)。
実施例１２−３
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−８−メチルキノリン−４−イル］ノナン−１，９−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−８−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−８−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とノナン−１，９−ジアミンを使用することによって、実施例１２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 495, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04-8.03 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.48-1.31 (m, 10H)。
実施例１２−４
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−８−メチルキノリン−４−イル］デカン−１，１０−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−８−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−８−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とデカン−１，１０−ジアミンを使用することによって、実施例１２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 509, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08-8.06 (m, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.78-3.77 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.48-1.31 (m, 12H)。
実施例１２−５
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］オクタン−１，８−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とオクタン−１，８−ジアミンを使用することによって、実施例１２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 481, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.08 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.50-3.46 (t, 2H), 2.93-2.83 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.51-1.40 (m, 8H)。
実施例１２−６
９−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ノナン−１−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と９−アミノノナノールを使用することによって、実施例１２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 495, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11-8.09 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.50-3.46 (t, 2H), 2.92-2.89 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.73-1.63 (m, 4H), 1.50-1.38 (m, 10H)。
実施例１２−７
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−８−メチルキノリン−４−イル］オクタン−１，８−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−８−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−８−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とオクタン−１，８−ジアミンを使用することによって、実施例１２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 481, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09-8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96-7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.52-4.51 (m, 2H), 3.81-3.78 (t, 2H), 3.47-3.42 (t, 2H), 2.91-2.89 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.67-1.63 (m, 4H), 1.50-1.37 (m, 8H)。
実施例１３
ｃｉｓ−４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
ｎ−ブタノール（０．２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（７４０ｍｇ，２．０ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）及びｃｉｓ−４−アミノピロリジン−３−オール（６００ｍｇ，６．０ミリモル）の混合物を１８０℃で３日間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.66 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 4.56 (brs, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.76 (brs, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
実施例１４−１
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｌ−アラニン
Figure 0005746793
フェノール（３６０ｍｇ）中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１５０ｍｇ，０．４０ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）及びＬ−アラニン（３６０ｍｇ，４．０ミリモル）の混合物を１５０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、純生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16-7.92 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.78-7.62 (m, 1H), 7.61-7.42 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.24 (brs, 2H), 4.65-4.35 (m, 3H), 3.69 (brs, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.53-2.39 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 3H)。
実施例１４−２
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−ｌ］−β−アラニン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とβ−アラニンを使用することによって、実施例１４−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.14-8.08 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.56 (brs, 1H), 3.84-3.71 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.76 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H)。
実施例１５−１
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
２〜５ｍＬの合成用バイアル中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１５０ｍｇ，０．４０ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）、ベンゼン−１，３−ジアミン（８６ｍｇ，０．８０ミリモル）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ，０．０４ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（５０ｍｇ，０．０４ミリモル）、リン酸カリウム（１６９．６ｍｇ，０．８ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下に１４０℃で１．５時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過して酢酸エチルで洗浄した。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、純生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 445, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 6.06, 1.52 Hz, 2H), 7.63 (td, J = 7.52, 1.14 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 1.89 Hz, 1H), 6.49-6.34 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.60 (brs, 2H), 2.38 (s, 3H)。
実施例１５−２
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ベンゼン−１，４−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とベンゼン−１，４−ジアミンを使用することによって、実施例１５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 445, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.59, 1.52 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.91 (m, J = 8.34 Hz, 2H), 6.77 (m, J = 8.59 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.20-5.12 (m, 2H), 4.76 (brs, 2H), 3.57 (brs, 2H), 2.37 (s, 3H)。
実施例１５−３
（３Ｓ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールを使用することによって、実施例１５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.54 (td, J = 7.52, 1.39 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.71, 1.01 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 10.48, 4.42 Hz, 2H), 3.58-3.43 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.11 (dd, J = 8.84, 4.55 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H)。
実施例１５−４
（３Ｒ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールを使用することによって、実施例１５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.88 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.52 (td, J = 7.52, 1.14 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.55-4.42 (m, 2H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.59-3.42 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16-1.97 (m, 2H)。
実施例１５−５
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロペンタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とｔｒａｎｓ−シクロペンタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例１５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.66 (brs, 1H), 4.40 (brs, 1H), 4.27 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 7.66 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.08-1.79 (m, 3H), 1.58 (dd, J= 13.01, 7.71 Hz, 1H)。
実施例１６−１
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−３−アミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（０．２ｇ，０．５４ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）、ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩（０．２７５ｇ，１．６ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下に１６０℃で１時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を分取用ＨＰＬＣとＳＰＥによって精製した。ＳＰＥ分離の後で、溶出液を真空で濃縮して、有機溶液を除去した。残渣を凍結乾燥によって乾燥させて、５２．３ｍｇの所望生成物を得た（収率は、２２．３％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09-8.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87-7.85 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.73-7.68 (q, J = 14 Hz, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.90-3.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.51-3.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.26-3.24 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 1H)。
実施例１６−２
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とジメチルアミンを使用することによって、実施例１６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 382, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 2.45 (s, 3H)。
実施例１７−１
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン（２５０ｍｇ，０．８９ミリモル）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２１０ｍｇ，１．０６ミリモル）、及びｎ−ブタノール（２ｍＬ）の混合物を５ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１５０℃で３時間加熱した。この混合物を濾過した。生成した固形物を濾過によって回収して、１０ｍＬの石油エーテル及び酢酸エチルの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１０／１）で洗浄して、０．３ｇの生成物を得た（収率は、７７％であった）。
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドとプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 481, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16-8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09-8.07 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.92 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.90-7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.62-3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14-3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H)。
実施例１７−２
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）キノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例１７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.09-8.07 (dd, J = 6.4, 7.6 Hz, 1H), 7.98-9.97 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.95-7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.62-3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12-3.08 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.14-2.10 (t, J = 8 Hz, 2H)。
実施例１７−３
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−（ジフルオロメトキシ）キノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例１７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 463, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02-8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98-7.90 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68-7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.05-6.68 (d, J = 73.6 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.57-3.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08-3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H)。
実施例１７−４
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メトキシキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例１７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 427, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01-7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83-7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.52-7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30-7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.08-3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.06 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。
実施例１７−５
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−８−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４−クロロ−８−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−８−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例１７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.83-7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34-7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64-3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09-3.05 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.10-2.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H)。
実施例１７−６及び１７−７
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミンとＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
プロパン−１，３−ジアミンと４−（４−クロロ−５−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド及び４−（４−クロロ−７−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドの混合物（２，４−ジクロロ−５−メチルキノリン及び２，４−ジクロロ−７−メチルキノリンとプロパン−１，３−ジアミンの混合物を使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）を使用することによって実施例１７−１と同様に製造した表題化合物の混合物を分取用ＨＰＬＣとＳＰＥによって精製して、純粋な表題化合物：Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン及びＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミンを得た。
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン：MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.15-7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85-7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.60 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 7.55-7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21-7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.70-4.40 (m, 2H), 3.71-3.65 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.58-3.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12-3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H)。
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン：MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.02 (m, 1H), 8.00-7.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.65 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.57-7.50 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.30-7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 3.72-3.68 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 3.60-3.50 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.10-3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H)。
実施例１７−８
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−フルオロキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−８−フルオロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例１７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.56-4.51 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.47 (s, 2H)。
実施例１８−１
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造した。
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（２ｇ，５．６ミリモル）、３−アミノメチルオキセタン−３−イルアミン（５７２ｍｇ，５．６ミリモル）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５６ｍｇ，０．２８ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（３４８．７ｍｇ，０．５６ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０８ｇ，１１．２ミリモル）、及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物を３０ｍＬの密封管において窒素下に撹拌しながら１１０℃で２０時間加熱した。生じる混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇの生成物を灰白色のフォームとして得た。
実施例１８−２と実施例１８−３
（＋）−Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミンと（−）−Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
実施例１８−１のキラル分離（カラム：ＩＡ；流速：１５ｍＬ／分；勾配：０．４％トリエチルアミン含有エタノール中５０％ヘキサン）により、（＋）−Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミン：MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.72 (brs, 2H), 4.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 2H), 4.43 (brs, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.41 (s, 3H）；及び、（−）−Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミン：MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.64 (brs, 2H), 4.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 2H), 4.43 (brs, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.38 (s, 3H) を得る。
実施例１８−４
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（２，４，６−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドを使用することによって、実施例１８−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドと同様に製造する）と３−アミノメチルオキセタン−３−イルアミンを使用することによって、実施例１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 443, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.52-7.34 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 5.25 (d, J =15.92 Hz, 2H), 4.78 (brs, 2H), 4.65-4.52 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H)。
実施例１８−５
Ｎ−［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（実施例１８−１中のものと同様に製造する）と２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 431, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.76-7.74 (d, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.45-5.41 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.72-3.64 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)。
実施例１８−６
Ｎ−［６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（２，４，６−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドを使用することによって、実施例１８−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドと同様に製造する）と２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.50 (m, 2H)。
実施例１８−７
Ｎ−［６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（２，４，６−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドを使用することによって、実施例１８−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドと同様に製造する）とエタン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 401, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53-7.38 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.29-5.25 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.19-3.10 (m, 2H)。
実施例１８−８
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（実施例１８−１中のものと同様に製造する）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.86-7 .75 (m, 3H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.67 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.45 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.10 (brs, 1H), 4.76 (brs, 1H), 4.60 (m, 4H), 3.94 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。
実施例１８−９
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（２，４，６−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドを使用することによって、実施例１８−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドと同様に製造する）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 (d, 1H), 7.85-7.74 (m, 4H), 7.60-7.55 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.11(d, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.65-4.56 (m, 4H), 4.47 (d, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.47 (s, 2H)。
実施例１８−１０
Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（実施例１８−１中のものと同様に製造する）とエタン−１，２−アミンを使用することによって、実施例１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 381, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.84-3.81 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
実施例１８−１１
２−｛［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝エタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム６において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（実施例１８−１中のものと同様に製造する）と２−アミノ−エタノールを使用することによって、実施例１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 382, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.85-7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.48-5.39 (m, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 3.88-3.80 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.65-3.60 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.59-3.40 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)。
実施例１９−１
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
｛ｔｒａｎｓ−１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
２〜５ｍＬの合成用バイアル中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（２００ｍｇ，０．５６ミリモル、実施例１８−１中のものと同様に製造する）、［ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ，０．６２ミリモル）、トリス（２−ベンジリデンアセトン）パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，０．０５５ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３０ｍｇ，０．０７６ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０ｍｇ，０．６２５ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過して酢酸エチルで洗浄した。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、２３０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、８０％であった）。
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
｛ｔｒａｎｓ−１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル｝カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ，０．５４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、純生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.80-7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 5.02-4.90 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.50-4.20 (m, 3H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例１９−２
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例１９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 435, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.71-7.56 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.56(brs, 2H), 3.83(d, J = 9.60 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.93 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 9.60 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.76-1.62 (m, 2H)。
実施例１９−３
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例１９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92-7.83 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.46, 1.39 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.18-4.96 (m, 3H), 4.41(brs, 2H), 4.04-3.83 (m, 3H), 3.62 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.35-3.25 (d, J = 9.85 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。
実施例１９−４
１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（実施例１８−１中のものと同様に製造する）とピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例１９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 407, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.71 (t, J= 8.21 Hz, 2H), 7.57-7.36 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.21 (d, J = 16.17 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 15.92 Hz, 2H), 4.50 (brs, 1H), 3.88-3.71 (m, 2H), 3.71-3.53 (m, 2H), 3.53-3.36 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (dq, J = 12.63, 6.23 Hz, 1H), 1.98-1.78 (m, 1H)。
実施例１９−５
ｔｒａｎｓ−１−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−４−フルオロピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とｔｒａｎｓ−（４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例１９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 461, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03-7.96 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.71, 1.01 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.09, 2.27 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.14-5.25 (m, 2H), 5.05 (brs, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.18-4.27 (dd, J = 12.25, 3.92 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 8.97, 5.18 Hz, 1H), 3.78-3.55 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 1H)。
実施例１９−６
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４，６−トリクロロ−キノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例１９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 459, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03-7.96 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.38 (dd, J= 8.97, 2.15 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.18 (brs, 2H), 4.70-4.40 (b, 2 H), 4.21 (brs, 1H), 4.10 (dd, J = 10.74, 4.93 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.60, 5.56 Hz, 1H), 3.59 (d, J= 3.28 Hz, 2H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H)。
実施例１９−７
ｔｒａｎｓ−１−［６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−４−フルオロピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（実施例１８−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドと同様に製造する）と（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例１９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 445, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.09, 1.52 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 9.09, 2.27 Hz, 1H), 6.28-6.21 (m, 1H), 5.25 (d, J= 15.66 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.90-4.54 (m, 2H), 4.65-4.40 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.05-3.59 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 3H)。
実施例１９−８
２−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と２−アザビシクロ［２．１．１］ヘクス−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例１９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 435, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.61 (td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.22-5.06 (m, 2H), 4.38 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.05 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 2.91-2.77 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.19 (d, J = 7.83 Hz, 1H)。
実施例２０−１
２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
［２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（６０．０ｍｇ，０．１５ミリモル、２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．０ｍｇ，０．３７ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１．２ｍｇ，０．０２ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．０ｍｇ，０．０２ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５．０ｍｇ，０．７２ミリモル）の混合溶液を撹拌しながら１２０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、５９．９ｍｇの粗生成物を黄色のオイルとして得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 484。
２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の［２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９．０ｍｇ，０．１２ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０．２ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、２１．５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 384, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.78 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.46, 1.89 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.34, 2.78 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.47 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例２０−２
２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例２０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 384, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.72, 2.65 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.46 (brs, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (t, J = 4.67 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例２０−３
［２−（１−アミノ−シクロプロピル）−エチル］−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と１−（２−アミノエチル）−シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例２０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95-7.93 (dd, J = 1.2 , 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.77-1.74 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H), 0.56-0.50 (m, 2H)。
実施例２１−１
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イルアミノ］−メチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（６８２ｍｇ，１．８３ミリモル、２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）の混合物に２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９５ｍｇ，１．８３ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ，０．１８ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１００ｍｇ，０．１８ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５０ｍｇ，３．６６ミリモル）をアルゴン保護下に加えた。この混合物をマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１００ｍｇの所望生成物を得た（収率は、１０％であった）。
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イルアミノ］−メチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１８ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液へ塩酸塩の酢酸エチル溶液（４Ｎ，３０ｍＬ）を氷水浴において滴下した。室温で４時間撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た。このトリフルオロ酢酸塩をＳＰＥカラムに通してメタノールでフラッシュ精製して（flashed）、トリフルオロ酢酸を除去した。この溶液を真空で濃縮してから凍結乾燥によって乾燥させて、４６．９４ｍｇの所望生成物を得た（収率は、６０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.55-4.49 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 4H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.33-3.21 (s, 1H), 3.28-3.01 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
実施例２１−２
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とＮ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例２１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (brs, 2H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
実施例２１−３
Ｎ−（アゼチジン−２−イルメチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と２−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例２１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09-8.02 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85-7.79 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.13-3.95 (m, 3H), 3.92-3.85 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.75-3.66 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。
実施例２１−４
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例２１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 (s, 1H), 8.12-8.10 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96-7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.74-7.60 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.84-4.82 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.81-3.77 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 2H), 3.62-3.52 (m, 3H), 2.67-2.30 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)。
実施例２１−５
（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−［２−（５，５−ジオキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−５λ６−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル）−６−メチル−キノリン−４−イル］−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と１−（アミノメチル）シクロプロパンカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例２１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98-7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.82-7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60-7.52 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.29-7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.65-4.50 (m, 2H), 3.60-3.50 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.40-3.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H)。
実施例２２
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
３−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−４−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
表題化合物は、４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例２１−１中の２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イルアミノ］−メチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと同様に製造した。
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
３−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−４−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２ミリモル）と塩酸塩の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ，２０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５０ｍｇの所望生成物を得た（収率は、５１％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 429, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 4H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.72 (s, 2H)。
実施例２３
６−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−８−アミン
Figure 0005746793
６−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−８−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５９ｍｇ，２．０ミリモル）、４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（５００ｍｇ，１．３４ミリモル、２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１．３ｍｇ，０．０６７ミリモル）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（５２．７ｍｇ，０．１３４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２．２ｍｇ，２．０ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を２０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいて撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して７００ｍｇの生成物を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
６−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−８−アミン
Figure 0005746793
６−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−８−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，１．２４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で加えた。生じる混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。この反応物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で冷まして、この混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、８０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68-4.62 (m, 3H), 4.50 (brs, 2H), 4.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)。
実施例２４
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
ｔｒａｎｓ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−４−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
−（４−クロロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（３００ｍｇ，０．８４ミリモル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと２，４−ジクロロ−１，６−ナフチリジンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液へ（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０４ｍｇ，１．０２ミリモル）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９ｍｇ，０．０４２ミリモル）、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（２４ｍｇ，０．０６３ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１４ｍｇ，１．１７ミリモル）をＡｒ保護下に加えた。この反応混合物を１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいて撹拌しながら１２０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４５ｍｇの所望生成物を得た（収率は、１０％であった）。
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
ｔｒａｎｓ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−４−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ，０．０８ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液へ塩酸塩の酢酸エチル溶液（４Ｎ，３０ｍＬ）を氷水浴において滴下した。室温で４時間撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た。このトリフルオロ酢酸塩をＳＰＥカラムに通してメタノールでフラッシュ精製した。この溶液を真空で濃縮して凍結乾燥によって乾燥させて、１０．９ｍｇの所望生成物を得た（収率は、３０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.70-4.40 (m, 3H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。
実施例２５
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（０．３ｇ，０．８ミリモル、２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）及びピロリジン−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ，１．６ミリモル）の混合物を１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいて撹拌しながら１４０℃で１時間加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣとＳＰＥによって精製した。ＳＰＥ分離の後で、溶出液を真空で濃縮して有機溶液を除去した。残渣を凍結乾燥によって乾燥させて、８２．９ｍｇの所望生成物を得た（収率は、２５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09-8.08 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85-7.83 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H) 3.99-3.96 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H)。
実施例２６−１
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
３−［１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
８−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（９００ｍｇ，２．１６ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）及び３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ，１０．７７ミリモル）の混合物を１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいて撹拌しながら１５０℃で１時間加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１１０ｍｇの所望生成物を得た（収率は、７％であった）。
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
３−［１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，０．２２ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液へ塩酸塩の酢酸エチル溶液（４Ｎ，３０ｍＬ）を氷水浴において滴下した。室温で４時間撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た。このトリフルオロ酢酸塩をＳＰＥカラムに通してメタノールでフラッシュ精製した。この溶液を真空で濃縮して凍結乾燥によって乾燥させて、２９ｍｇの所望生成物を得た（収率は、３３％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 409, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 4H), 4.31-4.28 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。
実施例２６−２
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アゼチジン−３−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とアゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例２６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 409, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03-8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97-3.89 (m, 3H), 3.82-3.69 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
実施例２７
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロリンアミド
Figure 0005746793
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（０．６０ｇ，１．６ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）、２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ，１．６ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ，０．１６ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０８９ｇ，０．１６ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３０７ｇ，３．２ミリモル）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル（Ｖ／Ｖ＝１：１）で溶出させる）によって精製して、２５０ｍｇの所望生成物を得た（収率は、２９％であった）。
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロリンアミド
Figure 0005746793
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，０．４４ミリモル）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液へ塩酸塩の酢酸エチル溶液（４Ｎ，２０ｍＬ）を氷水浴において滴下した。室温で１４時間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、１０４．８ｍｇの所望生成物を得た（収率は、４８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.54 (s, 1H) 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.16-4.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H) 3.15-3.01 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H)。
実施例２８−１
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−ｔｒａｎｓ−（４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
ｔｒａｎｓ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを使用することによって、実施例８−１と同様に製造した。
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
ｔｒａｎｓ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３２０ｍｇ，０．５５７ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液へ水酸化カリウムの水溶液（４０％，５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を還流下に３０分間加熱した。有機溶媒を真空での濃縮によって除去した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、純生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.07 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J= 8.84 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.10 (brs, 1H), 4.97 (brs, 1H), 3.60 (dd, J = 12.00, 6.44 Hz, 3H), 3.28 (brs, 1H), 3.23 (dd, J= 8.84, 5.31 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 12.00, 4.67 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。
実施例２８−２
ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム８において４−（４−ブロモキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを使用することによって、実施例２８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29-8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12-8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98-7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88-7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.62-7.58 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.50-7.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.45-5.30 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.52-4.45 (m, 2H), 4.05-3.95 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.80-3.75 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.62-3.55 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.48-3.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
実施例２８−３
ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム８において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）と（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを使用することによって、実施例２８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.13-8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.3 (q, J = 1.2 Hz, 2H), 4.65-4.40 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.48-3.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。
実施例２８−４
ｃｉｓ−４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム８において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とｃｉｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを使用することによって、実施例２８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12-8.07 (m, 2H), 7.98-7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.41-5.28 (m, 2H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.02-3.93 (q, J = 6 Hz, 1H), 3.78-3.68 (m, 3H), 3.60-3.50 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.48-3.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。
実施例２８−５
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム８において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（実施例１８−１中のものと同様に製造する）とｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを使用することによって、実施例２８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (brs, 1H), 5.28-4.97 (m, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.30-3.08 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例２９
４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−オール
Figure 0005746793
４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−６−オール
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（５．０ｇ，１２．８５ミリモル、２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）及び臭化水素酸（３５０ｍＬ，４８％）の混合物を２日間還流させた。生じる混合物を水酸化ナトリウムの水溶液（４Ｎ）で約ｐＨ９へ塩基性にして、酢酸エチル（２５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３．０ｇの所望生成物を得た（収率は、６２．２％であった）。
４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−オール
Figure 0005746793
４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−６−オール（４００ｍｇ，１．０６７ミリモル）及びプロパン−１，３−ジアミン（１５８ｍｇ，２．１３４ミリモル）の混合物をマイクロ波照射下に撹拌しながら１５０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣとＳＰＥによって精製して、１１８．８ｍｇの所望生成物を得た（収率は、２７％であった）。MS 観測値. (ESI+)[(M+H)+] 413, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85-7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.60-7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.26-7.20 (dd, J= 2.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.52-4.42 (m, 2H), 3.72-3.68 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.60-3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H),3.10-3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H)。
実施例３０−１
２−（｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝オキシ）エタノール
Figure 0005746793
２−［４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−６−イルオキシ］−エタノール
Figure 0005746793
アセトン（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−６−オール（２５０ｍｇ，０．６７ミリモル、実施例２９中のものと同様に製造する）、２−ブロモ−エタノール（１６６．７ｍｇ，１．３３ミリモル）、及び炭酸カリウム（２７７ｍｇ，２．０１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌してから１２時間還流させた。この反応混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、２３０ｍｇの所望生成物を得た（収率は、８２％であった）。
２−（｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝オキシ）エタノール
Figure 0005746793
２−｛［４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝エタノール（２５０ｍｇ，０．６ミリモル）及びプロパン−１，３−ジアミン（８８．８ｍｇ，１．２ミリモル）の混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣとＳＰＥによって精製して、９８．２ｍｇの所望生成物を得た（収率は、３５．８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88-7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.68 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.55-4.42 (m, 2H), 4.18-4.10 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.90-3.85 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.76-3.68 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.62-3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12-3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H)。
実施例３０−２
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−オール（実施例２９中のものと同様に製造する）、１−ブロモ−２−メトキシエタン、及びプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例３０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 471, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90-7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.68 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H), 4.22-4.18 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.80-3.75 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.75-3.70 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.65-3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.15-3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H)。
実施例３１
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（ピリジン−２−イルオキシ）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
８−［４−クロロ−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−オール（４００ｍｇ，１．０６７ミリモル）、２−ブロモ−ピリジン（３３７ｍｇ，２．１３４ミリモル、実施例２９中のものと同様に製造する）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ，０．１０７ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２．０ｍｇ，０．１０７ミリモル）、及び炭酸カリウム（２５０ｍｇ，２．１３４ミリモル）の混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１時間加熱した。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３００ｍｇの所望生成物を得た（収率は、６２．２％であった）。
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（ピリジン−２−イルオキシ）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム９において８−［４−クロロ−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドとプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例３０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 490, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.02 (m, 2H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.71-7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.15-7.09 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.06-7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.55-4.42 (m, 2H), 3.78-3.69 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.60-3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08-3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H)。
実施例３２−１
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２００．０ｍｇ，０．５４ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）及び１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（０．５ｍＬ，３．８ミリモル）の混合物を撹拌しながら１６０℃で１６時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる反応混合物をメタノール（２．０ｍＬ）で希釈した。上記の混合物へ濃塩酸（１２．０Ｎ，０．５ｍＬ）を導入した。生じる混合物を室温で１時間撹拌してから、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６９．２ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、３０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.55 (brs, 2H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.69 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 3.64-3.49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
実施例３２−２
３−｛［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム１０において４−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４，６−トリクロロキノリンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミンを使用することによって、実施例３２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 448. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.23 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.66-7.54 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.56 (brs, 2H), 4.04-3.83 (m, 1H), 3.83-3.60 (m, 5H), 3.54 (dd, J = 14.27, 7.20 Hz, 1H)。
実施例３２−３
３−｛［２−（８−クロロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム１０において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンと８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミンを使用することによって、実施例３２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 462. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.36 Hz, 2H), 7.67-7.82 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.59, 1.26 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.54 (brs, 2H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.80 (brs, 2H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 14.15, 7.33 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。
実施例３２−４
３−｛［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（実施例１８−１中のものと同様に製造する）と１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミンを使用することによって、実施例３２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.24 (dd, J = 16.04, 2.91 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.15 Hz, 2H), 4.06-3.83 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.45 (d, J = 3.79 Hz, 2H), 3.37 (td, J = 6.88, 4.42 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。
実施例３２−５
３−｛［６−メチル−２−（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（１．０ｇ，５．５８ミリモル）及び２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン（１．７ｇ，８．０２ミリモル）の混合物を２ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１７０℃で５時間加熱した。真空での濃縮によって溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５６０ｍｇの５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン及び４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンの混合物を得た。
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン及び４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンの上記混合物（４２７ｍｇ）のジクロロメタン溶液へ３−クロロ過安息香酸（６９３ｍｇ，３．０１ミリモル）のジクロロメタン溶液を氷浴において加えた。氷浴において１．５時間撹拌した後で、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３０ｍｇの生成物を得た。
３−｛［６−メチル−２−（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム１０において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミンを使用することによって、実施例３２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (dd, J = 7.96, 1.39 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.46 (ddd,J = 8.15, 6.63, 1.64 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.86 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 4H), 3.70 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00 (d, J = 7.07 Hz, 3H)。
実施例３３−１
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（７−モルホリン−４−イル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−［７−（モルホリン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−［７−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミン（１００ｍｇ，０．１６ミリモル、２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン、７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン、及び３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例１−１中のＮ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミンと同様に製造する）及びモルホリン（０．５ｍＬ）の混合物を密封した２ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で３時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して１１１ｍｇの粗生成物を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 704。
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−［（７−モルホリン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−［７−（モルホリン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミン（１００ｍｇ，０．１４ミリモル）、１０％水酸化パラジウム担持活性炭（１００ｍｇ）、及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を水素（１バール）下に１２時間撹拌した。次いで、この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３０ｍｇの生成物を得た（収率は、４０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 524, 1HNMR ((400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72-7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.46, 1.39 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.84, 2.53 Hz, 1H), 6.30-6.03 (m, 2H), 5.00 (brs, 2H), 4.53-4.31 (m, 4H), 3.86-3.68 (m, 4H), 3.51 (d, J = 14.40 Hz, 4H), 3.33-3.19 (m, 6H), 2.41 (brs, 1H), 2.37 (s, 3H)。
実施例３３−２
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−｛１，１−ジオキシド−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル｝−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム１１においてＮ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−［７−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミン（実施例３３−１中のものと同様に製造する）と４−（プロパン−２−イル）ピペラジンを使用することによって、実施例３３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 565, 1HNMR ((400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82-7.67 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.53 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.59, 1.52 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.97, 2.15 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.11 (brs, 2H), 4.62 (q, J = 6.57 Hz, 4H), 4.56-4.36 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.54 (brs, 2H), 3.50-3.39 (m, 4H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 3H), 1.26-1.11 (m, 6H)。
実施例３４
３−｛［４−（４−アミノキノリン−２−イル）−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル］オキシ｝プロパン−１−オール
Figure 0005746793
４−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
乾燥塩化メチレン（７０．０ｍＬ）中の４−（４−クロロキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２．０ｇ，５．１５ミリモル、実施例２−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）の撹拌溶液へ三臭化ホウ素（２．５ｍｌ，２５．７ミリモル）の乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後で、この反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の添加によって冷ました。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬｘ３）と塩水（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、１．９５ｇの粗生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 375。
３−｛［４−（４−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル］オキシ｝プロパン−１−オール
Figure 0005746793
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド（３７４．０ｍｇ，１．０ミリモル）、３−ブロモ−プロパン−１−オール（０．３７ｍＬ，３．０ミリモル）、及び炭酸カリウム（４１５．０ｍｇ，３．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬｘ２）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから真空で濃縮して、４２１．６ｍｇの粗生成物を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 433。
｛２−［８−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の３−｛［４−（４−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル］オキシ｝プロパン−１−オール（３００．０ｍｇ，０．７０ミリモル）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５．０ｍｇ，１．５ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７０．０ｍｇ，０．１１３ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７０．０ｍｇ，０．０７５ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３２．０ｍｇ，２．２５ミリモル）の混合溶液をマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して３５９．１ｍｇの粗生成物を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 514。
３−｛［４−（４−アミノキノリン−２−イル）−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル］オキシ｝プロパン−１−オール
Figure 0005746793
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の｛２−［８−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５９．１ｍｇ，上記工程の粗生成物）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の混合溶液を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１４．２ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、４．９％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 414, 1HNMR ((400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82-7.67 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.19-7.06 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.78-4.34 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.11-1.78 (m, 2H)。
実施例３５
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−８−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド（２５０．０ｍｇ，０．６５ミリモル、実施例３４における４−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシドと同様に製造する）、ヨードベンゼン（０．１ｍＬ，０．０８９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（７４．０ｍｇ，０．３５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（７２．０ｍｇ，０．５２ミリモル）、及び炭酸カリウム（２６７．０ｍｇ，１．９ミリモル）の混合物。この反応混合物を撹拌しながら１２０℃で６時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬｘ２）で抽出し、水（５０ｍＬｘ２）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから真空で濃縮して２９８．０ｍｇの粗生成物を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 465。
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−８−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１６７．０ｍｇ，０．３６ミリモル）、３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミン（６０９．０ｍｇ，２．１６ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．０ｍｇ，０．０２ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１１．２ｍｇ，０．０２ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５．０ｍｇ，０．７２ミリモル）の混合溶液をマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、石油エーテル中２０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、１３４．６ｍｇの所望生成物を淡黄色の固形物として得た（収率は、５２．６％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 711。
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−８−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
メタノール（３０．０ｍＬ）中のＮ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−８−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（９０ｍｇ，０．１３ミリモル）、水酸化パラジウム担持カーボン（４０ｍｇ）、及びトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）の混合物を水素（２バール）下に室温で１４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０．５ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、１５．２％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 531, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.14 (brs, 2H), 4.70-4.46 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 3.60 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H)。
実施例３６−１
Ｎ〜３〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニンアミド
Figure 0005746793
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニン酸メチル
Figure 0005746793
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニン（８５ｍｇ，０．２ミリモル、実施例１４−２中のものと同様に製造する）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へ塩化チオニル（１．５ｍＬ）を０℃で注意深く加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌してから、８０℃で２時間還流させた。室温へ冷やした後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水、及び塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
Ｎ〜３〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニンアミド
Figure 0005746793
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニン酸メチルとアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ，１０ｍＬ）の混合物を密封管において撹拌しながら８５℃で一晩加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５９．２ｍｇの所望生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1H), 6.97 (brs, 1H), 6.73 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.06 (brs, 2H), 4.40 (brs, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.51 (q, J = 6.65 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)。
実施例３６−２
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ブタンアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム１３において３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ブタン酸（実施例１４−２におけるＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニンと同様に製造する）を使用することによって、実施例３６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.43-4.64 (m, 2H), 4.38 (q, J = 8Hz, 1H), 3.72 (brs, 2H), 2.68 (dd, J = 14.65, 5.56 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 14.65, 7.07 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.32 Hz, 3H)。
実施例３６−３
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパンアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン酸（実施例１４−２におけるＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニンと同様に製造する）を使用することによって、実施例３６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.72-7.57 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.32 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.59,1.52 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.08 (brs, 2H), 4.52 (brs, 3H), 4.30 (brs, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.50 (dt, J= 13.26, 6.51 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.67 (q, J = 6.91 Hz, 1H), 2.41-2.26 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.07 Hz, 3H)。
実施例３６−４
Ｎ〜２〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｌ−アラニン（実施例１４−２におけるＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニンと同様に製造する）を使用することによって、実施例３６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91-7.81 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (brs, 1H), 7.48 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.18 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.99 (brs, 2H), 4.08 (brs, 2H), 3.59 (brs, 3H), 2.35 (brs, 3H), 1.49 (d, J = 6.82 Hz, 3H)。
実施例３６−５
Ｎ〜２〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］グリシンアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、Ｎ〜２〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］グリシン（実施例１４−２におけるＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニンと同様に製造する）を使用することによって、実施例３６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.10 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.00 (brs, 2H), 3.86 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 3.59 (brs, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.41-2.32 (s, 3H)。
実施例３６−６
Ｎ〜２〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−メチルグリシンアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、Ｎ〜２〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］グリシン（実施例１４−２におけるＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニンと同様に製造する）とメチルアミンのエタノール溶液を使用することによって、実施例３６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90-7.82 (m, 2H), 7.77 (d, J= 7.58 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (td, J= 7.45, 1.52 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 5.94 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.00 (brs, 2H), 3.90 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 3.59 (brs, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.55 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H)。
実施例３７−１
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール
Figure 0005746793
（２Ｓ）−４−（｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（３３２ｍｇ，０．８９０ミリモル）、（２Ｓ）−４−アミノメチル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０５ｍｇ，０．８９０ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ，０．０８９ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４９ｍｇ，０．０８９ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７１．１ｍｇ，１．７８０ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２５１ｍｇの所望生成物を得た。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール
Figure 0005746793
４−（｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ｍｇ）と塩酸塩の酢酸エチル溶液（１３ｍＬ，４Ｎ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水に溶かして、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で約ｐＨ９へ塩基性にして、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬｘ３）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７４．６ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 427, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.93-3.62 (m, 7 H), 2.47 (s, 3H)。
実施例３７−２
（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム１４において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド、（２Ｒ）−４−アミノメチル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例３７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 427, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 6.0, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.92-3.60 (m, 7 H), 2.45 (s, 3H)。
実施例３８−１
Ｎ−［（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
メタノール及び水の混合溶液（７ｍｌ，Ｖ／Ｖ＝６／１）中の１−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール（８０ｍｇ，０．１８ミリモル、実施例９−７と同様に製造する）及び酢酸カリウム（８９ｍｇ，０．９１ミリモル）の混合物に臭化シアン（８９ｍｇ，０．８４ミリモル）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後で、この混合物を濃塩酸（３ｍＬ）と共にさらに１時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）に溶かしてジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製して、３２ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 452, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92-7.87 (m, J = 4.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65-7.62 (t, J= 3.7 Hz, 1H), 7.49-7.45 (t, J= 3.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46 (brs, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.82-4.77 (m, J = 4.8 Hz, 1H), 4.49 (brs, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.63(s, 2H), 3.52 (m, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例３８−２
Ｎ−［（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
メタノール（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール（２００ｍｇ，０．４５ミリモル、実施例１１−４と同様に製造する）及び酢酸カリウム（２４０ｍｇ，２．４ミリモル）の混合物を０℃へ冷やして、メタノール（２ｍＬ）中の臭化シアン（５２．３ｍｇ，０．５ミリモル）の冷却溶液を加えた。室温で４時間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、８０ｍｇの生成物を白色の粉末として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 466, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.18-5.09 (m, 2H), 4.51 (brs, 2H), 3.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
実施例３８−３
Ｎ−｛［（４Ｒ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム１５において（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール（実施例３７−２と同様に製造する）を使用することによって、実施例３８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 452, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.28 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.58 (brs, 2H), 4.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例３８−４
Ｎ−｛［（４Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム１５において（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール（実施例３７−１と同様に製造する）を使用することによって、実施例３８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 452, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.28 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.58 (brs, 2H), 4.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例３８−５
ｃｉｓ−５−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−アミン
Figure 0005746793
メタノール（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール（９０ｍｇ０．２０ミリモル、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと［ｃｉｓ−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例１９−３と同様に製造する）及び酢酸ナトリウム（８２ｍｇ，１．０ミリモル）の混合物へ臭化シアン（１０５ｍｇ，１ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を徐々に０℃〜室温で一晩撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、純生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 464, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 7.58 Hz, 1H), 7.89 (brs, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 5.41 (brs, 2H), 4.97-5.02 (m, 1H), 4.63 (brs, 2H), 4.31 (brs, 1H), 4.12 (brs, 1H), 3.77 (brs, 2H), 3.62-3.42 (b, 2 H), 2.54-2.48 (m, 3H)。
実施例３９
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−｛［（１Ｅ）−１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エチリデン］アミノ｝−５−メチルベンゾニトリル
Figure 0005746793
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（６．０ｇ，２５．０ミリモル）の撹拌溶液へオキシ塩化リン（２．５ｍＬ，２７．３ミリモル）を１０℃で加えた。室温で２０分間撹拌した後で、２−アミノ−５−メチルベンゾニトリル（３．３ｇ，２５．０ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を加えて、生じる懸濁液を還流下に２４時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で約ｐＨ８へ塩基性にした。分離した水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１６％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１．５ｇの生成物を白色の固形物として得た。
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−｛［（１Ｅ）−１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エチリデン］アミノ｝−５−メチルベンゾニトリル（１．５ｇ，４．２４ミリモル）、塩化亜鉛（５７８ｍｇ，４．２４ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）の混合物をアルゴン下に撹拌しながら１６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を約４０℃へ冷やした後で、水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｎ，２０ｍＬ）を導入した。室温で１０分間撹拌した後で、この反応混合物を水へ注いだ。生成した固形物を濾過によって回収して真空で乾燥させて、１．５ｇの生成物を茶褐色の粉末として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 354, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90-7.84 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.36 (brs, 2H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)。
実施例４０−１
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］グリシンアミド
Figure 0005746793
２−クロロ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アセトアミド
Figure 0005746793
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（５００ｍｇ，１．４ミリモル）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液へ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．４１ｍＬ，２．８ミリモル）に続いて塩化クロロアセチル（０．１７ｍＬ，２．１ミリモル）を室温で加えた。生じる溶液を窒素下に撹拌しながら７０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１２０ｍｇの生成物を灰白色の固形物として得た。
２−アジド−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アセトアミド
Figure 0005746793
２−クロロ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アセトアミド（１２０ｍｇ，０．２８ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液へアジ化ナトリウム（７２ｍｇ，１．１ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチル）によって精製して、１１０ｍｇの生成物を白色の粉末として得た。
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］グリシンアミド
Figure 0005746793
２−アジド−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アセトアミド（１１０ｍｇ，０．２５ミリモル）のメタノール溶液へ１０％パラジウム担持カーボン（５０７ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３０ｍｇの生成物を白色の粉末として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67-7.12 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (brs, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。
実施例４０−２
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルアラニンアミド
Figure 0005746793
２−ブロモ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド
Figure 0005746793
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．５６６ミリモル）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．１２４ｍＬ）に続いて塩化２−ブロモ−２−メチルプロピオニル（２８６ｍｇ，１．３０ミリモル）を加えた。生じる混合物をマイクロ波照射下に１１０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１８０ｍｇの表題化合物を明色の固形物として得た（収率は、６３％であった）。
２−アジド−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド
Figure 0005746793
２−ブロモ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド（１６０ｍｇ，０．３１９ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液へアジ化ナトリウム（６２ｍｇ，０．９５８ミリモル）を加えた。一晩還流させた後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、１６０ｍｇの粗生成物を得た。
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルアラニンアミド
Figure 0005746793
２−アジド−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド（１６０ｍｇ，０．３４５ミリモル）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム担持カーボン（１００ｍｇ）を加え、このフラスコを脱気して、水素で再び満たした（３回繰り返した）。水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１１０ｍｇの表題化合物を得た（収率は、７３％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.05 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.6 (brs, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
実施例４０−３
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アラニンアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム１８において２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン、塩化２−ブロモプロピオニル、及びアジ化ナトリウムを使用することによって、実施例４０−２と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07-7.85 (m, 3H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 2H), 5.22-5.08 (m, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.51-2.40 (m, 3H), 1.73 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 2.78 Hz, 2H)。
実施例４０−４
２−アミノ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ブタンアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム１８において２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン、塩化２−ブロモブチリル、及びアジ化ナトリウムを使用することによって、実施例４０−２と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.70 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 2.56 Hz, 2H), 1.22 (m, 3H)。
実施例４１
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド
Figure 0005746793
２−ブロモ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド（８０ｍｇ，０．１５９ミリモル、実施例４０−２において製造）のメタノール（５ｍＬ）溶液へエチルアミン（１ｍＬ）を加え、生じる混合物を還流下に一晩加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ヘキサン中３３％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１５ｍｇの表題化合物を明色の粉末として得た（収率は、２１％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 454, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94-7.89 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.50 (brs, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
実施例４２−１
Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド
Figure 0005746793
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．５６５ミリモル、実施例２−１中のものと同様に製造する）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液へ塩化３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタノイル（６７０ｍｇ，２．３ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）を加えた。生じる混合物を室温で１時間撹拌して、８５℃でさらに２時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を真空で蒸発させた。残渣を水で希釈して酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２３０ｍｇの生成物を固形物として得た（収率は、６６％であった）。
３−アミノ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，４，４−トリフルオロブタンアミド
Figure 0005746793
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド（２５ｍｇ，０．０４ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）溶液へメチルアミンの溶液（エタノール中３０％，０．３ｍＬ）を加えた。生じる混合物を９０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１５ｍｇの表題化合物を明色の固形物として得た（収率は、８０％であった）。
Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
３−アミノ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，４，４−トリフルオロブタンアミド（１２０ｍｇ，０．２４５ミリモル）の溶液へボラン−硫化メチル錯体の硫化メチル溶液（５Ｍ，１．０ｍＬ）を加えた。生じる溶液を８５℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をに塩酸水溶液（１Ｍ）の注意深い添加よって約ｐＨ４へ酸性化してから、室温で一晩撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を水酸化ナトリウムの１０％水溶液でｐＨ＞９へ中和してから、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇの表題生成物を固形物として得た（収率は、６５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 479, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.63 (m, 3H), 4.62 (brs, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.82 (m, 1H)。
実施例４２−２
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニンアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム１９において２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミンと塩化３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイルを使用することによって、実施例４２−１中の３−アミノ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，４，４−トリフルオロブタンアミドと同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.61-7.47 (m, 4H), 7.34 (d, J = 12.13 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.55 (brs, 2H), 3.23 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 2.62 (brs, 2H), 2.44 (brs, 3H), 1.66-2.10 (m, 2H)。
実施例４３
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−｛［３−（エチルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
メタノール（８ｍＬ）中のＮ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．４６ミリモル、実施例２−２と同様に製造する）、アセトアルデヒド（２５．６μＬ，０．４６ミリモル）、及び酢酸（２７０μＬ）の撹拌溶液へシアノホウ水素化ナトリウム（３４ｍｇ，０．５４ミリモル）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１２時間撹拌した後で、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４２ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、２０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89-7.87 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, J = 6.0 Hz, 2H),7.49-7.45 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, J = 2.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.37 (d, 4H), 3.62-3.45 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.07-1.03 (t, J = 3.6 Hz, 3H)。
実施例４４−１
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−４−アミン（２１ｍｇ，０．０５ミリモル、実施例２１−４と同様に製造する）及びオキセタン−３−オン（７．２ｍｇ，０．１０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液へ酢酸（８．６μＬ，０．１５ミリモル）を加えた。この混合物を５５℃で１時間撹拌した後で、この混合物へトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１ｍｇ，０．１０ミリモル）を加えた。６５℃で２時間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウムの飽和水溶液の間に分配した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 479, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 1.8Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68-7.64 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.53-7.49 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.83-4.78 (m, J = 4.7 Hz, 2H), 4.69-4.60 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (brs, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.80-3.74 (m, J = 4.1 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, J = 4.2 Hz, 2H), 2.96-2.89 (m, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75-2.72 (m, J = 3.3 Hz, 1H), 2.63-2.47 (m, J = 15.9 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 1.95 (m, 1H)。
実施例４４−２
Ｎ’−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２０においてＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−エチルエタン−１，２−ジアミン（実施例３−３７と同様に製造する）とオキセタン−３−オンを使用することによって、実施例４４−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 481, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.68-4.50 (m, 6H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.07 (t, 3H)。
実施例４５−１
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（オキセタン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（８４ｍｇ，０．２ミリモル、実施例９−３と同様に製造する）、オキセタン−３−オン（１５ｍｇ，０．２１ミリモル）、及びエチルジイソプロピルアミン（４３μＬ，０．２５ミリモル）の撹拌溶液へ分子篩い（４Ａ，８４ｍｇ）に続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６３．６ｍｇ，０．３ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、別のバッチのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６３．６ｍｇ，０．３ミリモル）を加えて、この混合物を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を冷やし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２６ｍｇのＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（オキセタン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンを白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.68 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.85 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 4.85 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 4.55 (m, 4H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.50 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H)。
実施例４５−２
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２０において１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミンとオキセタン−３−オン（実施例２５と同様に製造する）とオキセタン−３−オンを使用することによって、実施例４５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 479, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99-7.97 (m, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83-7.80 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 7.64-7.60 (m, J = 4.1 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, J = 4.5 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, J = 2.5 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.56 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.87 (m, 1H)。
実施例４５−３
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（オキセタン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２０においてＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（オキセタン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（実施例９−１６と同様に製造する）とオキセタン−３−オンを使用することによって、実施例４５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.74-7.70 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.85 (t, J= 3.3 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 3.1 Hz, 4H), 4.06 (brs, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.57 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 2.93 (brs, 2H), 2.48 (s, 3H)。
実施例４６
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ，０．３８モル、実施例９−１６と同様に製造する）、２−ブロモ−ピリジン（６０ｍｇ，０．３８モル）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．４ｍｇ，０．０１９ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２２ｍｇ，０．０３８ミリモル）、炭酸セシウム（２４７．６ｍｇ，０．７６ミリモル）、及びＮ−メチルピロリジノン（３ｍＬ）の混合物を窒素下に撹拌しながら１５０℃で６時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇの生成物を灰白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 474, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.1 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
実施例４７−１
（４Ｒ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン
Figure 0005746793
４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（４００ｍｇ，０．９６モル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、（４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１１６．３ｍｇ，１．１５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（９０ｍｇ，０．４７ミリモル）、炭酸カリウム（２６５ｍｇ，１．９２ミリモル）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１ｍＬ，０．６３ミリモル）、及びジエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいて撹拌しながら１４０℃で２時間加熱した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水性部分をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６０ｍｇの生成物を灰色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.41 (brs, 2H), 4.08 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 6.4, 16.8 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。
実施例４７−２
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005746793
４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（５００ｍｇ，１．１９モル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（３０７ｍｇ，２．３９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ，０．１２ミリモル）、炭酸カリウム（４９７ｍｇ，３．６０ミリモル）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３８ｍＬ，０．２４ミリモル）、及びジエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物を１０ｍＬマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１４０℃で３時間加熱した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４０ｍｇのＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドを淡褐色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.42 (brs, 2H), 3.73-3.57 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 6.0, 9.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。
実施例４７−３
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用することによって、実施例４７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 420, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.15-8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04-8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90-7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.64-7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.51 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
実施例４７−４
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とピリジン−３−カルボキサミドを使用することによって、実施例４７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 459, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44-8.42 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.08-8.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99-7.96 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.90-7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.48 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。
実施例４７−５
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とピペリジン−２−カルボキサミドを使用することによって、実施例４７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95-7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80-7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.62 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.52 (dd, J = 7.2, 15.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.34-4.31 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.56-3.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.46-2.43 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H)。
実施例４７−６
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と２−（ピリジン−２−イル）アセトアミドを使用することによって、実施例４７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 473, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.06-8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85-7.54 (m, 8H), 5.26 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)。
実施例４７−７
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とメタンスルホンアミドを使用することによって、実施例４７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 432, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98-7.90 (m, 2H), 7.88-7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72-7.65 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.65-7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.51 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 3.82-3.75 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
実施例４７−８
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とピラジン−２−カルボキサミドを使用することによって、実施例４７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 460, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.10-8.08 (dd, J = 5.2, 11.2 Hz, 2H), 7.94-7.90 (dd, J = 8.8, 14.8 Hz, 2H), 7.76-7.72 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.60-7.56 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)。
実施例４７−９
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と２−ヒドロキシアセトアミドを使用することによって、実施例４７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.54 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)。
実施例４８
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005746793
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のピリジン−２−カルボン酸アミド（９９ｍｇ，０．８ミリモル）、４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（３００ｍｇ，０．８ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、シクロヘキサン−１，３−ジアミン（９０ｍｇ，０．０８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５ｍｇ，０．００８ミリモル）、及びリン酸カリウム（３４０ｍｇ，１．６ミリモル）の混合物を５ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいて１５０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣとＳＰＥによって精製して、２６ｍｇの所望生成物を得た（収率は、７．１％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.90-8.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47-8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20-8.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.13-8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.80-7.70 (q, J= 8.4 Hz, 3H), 7.62-7.56 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.80-4.50 (m, 2H), 3.82-3.78 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H)。
実施例４９
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド
Figure 0005746793
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］カルバモイル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と２−カルバモイルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例４８−１と同様に製造した。
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド
Figure 0005746793
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］カルバモイル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．１５ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液へ塩酸塩の酢酸エチル溶液（４Ｎ，３０ｍＬ）を氷水浴において滴下した。室温で４時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮して分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た。このトリフルオロ酢酸塩をＳＰＥカラムに通してメタノールでフラッシュ精製した。溶出液を真空で濃縮して凍結乾燥によって乾燥させて、３０．７９ｍｇの所望生成物を得た（収率は、４７％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.61 (brs, 2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)。
実施例５０−１
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−フェニル尿素
Figure 0005746793
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（１８０ｍｇ，０．５ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）及びトリエチルアミン（１０３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液へイソシアネート−ベンゼン（５９．６ｍｇ，０．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してから５０℃でさらに５時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣとＳＰＥによって精製して、１７．６ｍｇの所望生成物を得た（収率は、７．５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 473, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.12-8.03 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.45-7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20-7.12 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.61-4.40 (m, 2H), 3.82-3,75 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H)。
実施例５０−２
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−エチル尿素
Figure 0005746793
表題化合物は、２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）とエチルイソシアネートを使用することによって、実施例５０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44 (s, 1H), 8.09-8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99-7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.60-7.51 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.62-4.50 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.40-3.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.28-1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例５１
Ｎ−［６−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−シクロプロピルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
４−（６−ブロモ−４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１．０ｇ，２．３ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液へシクロプロピルボロン酸（２００ｍｇ，２．３ミリモル）、酢酸パラジウム（５２ｍｇ，０．２３ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１４３ｍｇ，０．２３ミリモル）、及び炭酸カリウム（３２０ｍｇ，２．３ミリモル）をアルゴン保護下に加えた。９０℃で１６時間加熱した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かして、この溶液を水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１６％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、３００ｍｇの所望生成物を得た（収率は、３３％であった）。
Ｎ−［６−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−シクロプロピルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（３００ｍｇ，０．７５ミリモル）及びプロパン−１，３−ジアミン（７００ｍｇ，７．５ミリモル）の混合物を１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１５０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た。このトリフルオロ酢酸塩をＳＰＥカラムに通してメタノールでフラッシュ精製した。溶出液を真空で濃縮して凍結乾燥によって乾燥させて、１１９．４ｍｇの所望生成物を得た（収率は、３６％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.55 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.48 (brs, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.03 (dd, J= 2.0 Hz, 8.4 Hz, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H)。
実施例５２
４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボニトリル
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−エチニルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（８８０ｍｇ，２ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）の脱気溶液へシアン化亜鉛（２８０ｍｇ，２．４ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３２ｍｇ，０．２ミリモル）をアルゴン下に加えた。２時間還流させた後で、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。１時間激しく撹拌した後で、分離した水層を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、０．６ｇの粗生成物を得た。
４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボニトリル
Figure 0005746793
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−エチニルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（３００ｍｇ，０．７ミリモル）、プロパン−１，３−ジアミン（６４ｍｇ，０．８ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ，０．０８ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４５ｍｇ，０．０８ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０７ｍｇ，３．２ミリモル）の混合物を密封した５ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で１．５時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣとＳＰＥによって精製した。ＳＰＥ分離の後で、溶出液を真空で濃縮して、残渣を凍結乾燥によって乾燥させて、６５．２ｍｇの所望生成物を得た（収率は、２０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 422, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99-7.86 (m, 3H), 7.74-7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.62-3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14-3.10 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.15-2.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H)。
実施例５３
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エテニルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−エテニルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（８８０ｍｇ，２ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）の脱気溶液へトリブチル（ビニル）スズ（７６０ｍｇ，２．４ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３２ｍｇ，０．２ミリモル）をアルゴン下に加えた。２時間還流させた後で、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）とフッ化カリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）に分配した。この混合物を１時間激しく撹拌した後で、分離した水層を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、０．４ｇの粗生成物を得た。
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エテニルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２２において４−（４−クロロ−６−エテニルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドとプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例５２と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (s, 1H), 8.05-8.02 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.56-7.54 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.95-5.90 (m, 2H), 5.36-5.30 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.61-3.60 (t, J= 3.2 Hz, 2H), 3.11-3.10 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.13-2.11 (t, J= 5.6 Hz, 2H)。
実施例５４
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチニルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−エチニルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（８８０ｍｇ，２ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）の脱気溶液へトリブチル（エチニル）スズ（７６０ｍｇ，２．４ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３２ｍｇ，０．２ミリモル）をアルゴン下に加えた。２時間還流させた後で、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）とフッ化カリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）の混合物に分配した。この混合物を１時間激しく撹拌した後で、分離した水層を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、０．４５ｇの粗生成物を得た。
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチニルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２２において４−（４−クロロ−６−エチニルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドとプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例５２と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 421, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.01-7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94-7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.14-2.11 (t, J= 5.2 Hz, 2H)。
実施例５５−１
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−（３−アミノオキセタン−３−イルメチル）−２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（６４５ｍｇ，３ミリモル）及び３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミン（３４０ｍｇ，３．３ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した後で、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、所望生成物を得た。
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（３−アミノオキセタン−３−イルメチル）−２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−アミン（１４０ｍｇ，０．５ミリモル）及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（２７０ｍｇ，１．５ミリモル）の混合物を１６０℃で３０分間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した後で、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、純生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.66-7.52 (m, 4H), 5.45-5.41 (d, 1H), 5.10 (brs, 1H), 4.80-4.72 (m, 6H), 4.39 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
実施例５５−２
Ｎ−｛［３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、３−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジルオキセタン−３−アミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドを使用することによって、実施例５５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 514, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 4H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 3H), 5.45-5.35 (d, 1H), 5.10 (brs, 1H), 4.82-4.80 (m, 6H), 4.71-4.69 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)。
実施例５５−３
２−フルオロ−Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、２−フルオロプロパン−１，３−ジアミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドを使用することによって、実施例５５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 414, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.20 (m, 6H), 5.56 (m, 1H), 4.85-4.55 (m, 3H), 4.48-4.32 (brs, 1H), 3.91-3.71 (brs, 2H), 3.40-3.11 (m, 2H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.68 (s, 2H)。
実施例５５−４
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例５５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 416, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.80-7.68 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.30-7.27 (t, 1H), 7.24-7.20 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 4H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
実施例５６−１
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミン（１．１６ｇ，１０．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０モル）の混合物へ２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（５００ｍｇ，２．３６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈してジクロロメタンで抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、３００ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た。
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３においてＮ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−アミンと２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，２−ジオキシドを使用することによって、実施例５５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 454, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 5.21 (brs, 2H), 4.66 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.06 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.05 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。
実施例５６−２
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドを使用することによって、実施例５６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 432, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.63-7.53 (m, 3H), 5.40 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.60-4.33 (m, 3H), 3.63 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
実施例５６−３
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４，６−トリクロロキナゾリン、オキセタン−３，３−ジイルジメタンアミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを使用することによって、実施例５６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 474, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 5.21 (brs, 2H), 4.69-4.56 (m, 5H), 4.51 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 4.05 (brs, 2H), 3.52 (t, J = 5.05 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H)。
実施例５６−４
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを使用することによって、実施例５６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 448, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06-8.04 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.56-7.54 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.44-4.37 (t, J =14 Hz, 2H), 3.72-3.64 (m, 4H), 2.46 (s, 3H)。
実施例５６−５
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−フルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、２−フルオロプロパン−１，３−ジアミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを使用することによって、実施例５６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 430, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06-8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.65 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.17-5.03 (d, J = 28 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。
実施例５６−６
Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、プロパン−１，３−ジアミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドを使用することによって、実施例５６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 396, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.50 (m, 4H), 5.43-5.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 2H)。
実施例５７−１
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−クロロキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
２，４−ジクロロキナゾリン（１．０ｇ，５．０２４ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）溶液へ３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミン（８５５ｍｇ，６０％，５．０２４ミリモル）とトリエチルアミン（１０１ｍｇ，１．００５ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、９２％であった）。
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−クロロキナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．７５６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液へ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（１２５ｍｇ，０．７５６ミリモル）とトリエチルアミン（２３０ｍｇ，２．２６８ミリモル）を加えた。マイクロ波照射下に１３０℃で４時間加熱した後で、この反応混合物を水へ注いで酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４２ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、１４％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 394, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75-7.73 (t, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.43-7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.69-4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.55-4.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.97-2.95 (t, J= 4.8, 4.4 Hz, 2H)。
実施例５７−２
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４−ジクロロキナゾリン、３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドを使用することによって、実施例５７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 410, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91-7.90 (t, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 5.32-5.28 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.68-4.53 (m, 6H), 4.10 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H)。
実施例５７−３
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４−ジクロロキナゾリン、３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを使用することによって、実施例５７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98-7.93 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.67-4.54 (m, 6H), 4.09 (s, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H)。
実施例５７−４
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４，６−トリクロロキナゾリン、３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例５７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16-7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.50-4.35 (m, 5H), 3.97-3.80 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 1H), 2.10 (s, 2H)。
実施例５７−５
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４，６−トリクロロキナゾリン、３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドを使用することによって、実施例５７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 444, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.01-7.73 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 4H), 5.31-5.28 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.66-4.53 (m, 6H), 4.08 (s, 2H), 3.51-3.50 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 1H)。
実施例５７−６
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４，６−トリクロロキナゾリン、３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを使用することによって、実施例５７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 460, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00-7.98 (t, J = 2.0, 4.8 Hz, 2H), 7.91-7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.40-7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.65-4.62 (t, J = 6.4, 5.6 Hz, 4H), 4.56-4.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.54-3.51 (t, J= 5.2, 4.8 Hz, 2H)。
実施例５７−７
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝エタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、２−アミノエタノール、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを使用することによって、実施例５７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 410, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.44 (td, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.58 (brs, 2H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.53 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
実施例５８
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（５００ｍｇ，２．３４８ミリモル）とアンモニアのテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ，３．０Ｍ）の混合物を氷浴において２時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、４５４ｍｇの粗生成物を白色の固形物として得た。
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−アミン（４５４ｍｇ，２．３４５ミリモル）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）溶液へ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（３８８ｍｇ，２．３４５ミリモル）を加えた。マイクロ波照射下に１５０℃で１．５時間加熱した後で、この反応混合物を濾過して、回収した固形物をエーテルで洗浄して、７５６ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 323, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。
実施例５９
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
氷浴において０℃未満に冷やした、オキソン（６７０ｍｇ，１．１１７ミリモル）の水（２．５ｍＬ）溶液へ２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン（３００ｍｇ，０．９３０ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した。生じる混合物を０℃未満で２時間撹拌した。生成した沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄して真空で乾燥させて、所望生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 355, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91-7.86 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.64-7.60 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.37-7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
実施例６０
Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
Ｎ〜１〜−（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（５００ｍｇ，２．３５ミリモル）及び２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（３６５μＬ，３．５２ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して３０分間撹拌した。生成した固形物を濾過によって回収して真空で乾燥させて、５００ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、８０．６％であった）。
Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中のＮ〜１〜−（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（３００ｍｇ，１．１４ミリモル）及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（２２６ｍｇ，１．２５ミリモル）の混合物をマイクロ波において１６０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、３００ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、６７％であった）。
Ｎ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（２４０ｍｇ，０．６１ミリモル）の撹拌溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（２６３ｍｇ，１．５３ミリモル）を０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌した後で、この反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、１００ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、３８．６％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, J= 6.9 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.58 (brs, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)。
実施例６１−１
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）−［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イルメチル］−アミン（２ｇ，４．４ミリモル、実施例５５−１中のＮ−（３−アミノオキセタン−３−イルメチル）−２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−アミンと同様に製造する）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（７２０ｍｇ，４．４ミリモル）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．６ミリモル）の混合物を３０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいて撹拌しながら１５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．７ｇの生成物を白色の固形物として得た。
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン（１．７ｇ，２．８９ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液へ３−クロロ過安息香酸（７５％，１．３３ｇ，５．８ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を、温度を室温へゆっくり上昇させながら、１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．４ｇの生成物を白色の固形物として得た。
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン（１．４ｇ，２．２６ミリモル）のメタノール溶液へ水酸化パラジウム（２０％担持カーボン、２００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇの生成物を灰白色のフォームとして得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 440, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.60 (br.s, 2H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
実施例６１−２
Ｎ−［（１−アミノシクロブチル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−［（１−ベンジルアミノ−シクロブチル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２４において２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、１−（アミノメチル）−Ｎ−ジベンジルシクロブタンアミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンを使用することによって、実施例６１−１中のＮ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミンと同様に製造した。
Ｎ−［（１−アミノシクロブチル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）ｙｌ）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−［（１−ベンジルアミノ−シクロブチル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン（２２０ｍｇ，０．４１７ミリモル）、１０％の水酸化パラジウム担持カーボン（３０ｍｇ）、及びトリフルオロ酢酸（１６０μＬ）の混合物を水素雰囲気下に室温で２４時間撹拌した。生じる混合物を濾過して、濾液をアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ）の添加によってｐＨ８〜９へ調整して、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０５ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.32 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 4.58 (brs, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H)。
実施例６２−１
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005746793
２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（２．１３ｇ，１０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム（２Ｎ，２０ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌した後で、この反応混合物を冷却して、酢酸でｐＨ５へ酸性化した。生成した固形物を濾過によって回収し、水で洗浄して真空で乾燥させて、１．７ｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、８７．６％であった）。
６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005746793
トルエン（２００ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１５ｇ，７７．３ミリモル）及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（１６．８ｇ，１０３ミリモル）の撹拌溶液へトリエチルアミン（１６．１ｍＬ，１１６ミリモル）を加えた。一晩還流させた後で、この反応混合物を室温へ冷やした。生成した固形物を濾過によって回収し、エタノール（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄してから真空で乾燥させて、２１．０ｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、８０％であった）。
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０ｇ，２９．５ミリモル）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（１６．９ｇ，３８．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）溶液へ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（６．７ｇ，４４．２ミリモル）を室温で加えた。１０分間撹拌した後で、（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メチルアミン（５．１ｇ，４４．２ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌して、水（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を酢酸エチル（１００ｍＬｘ６）で抽出した。この有機層を合わせて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてから真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、９．０ｇの不純な生成物を得た（純度は９０％であった）。この不純な生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６．０ｇの所望生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 3H), 5.44 (d, 1H), 5.13 (brs, 1H), 4.77 (brs, 1H), 4.66-4.59 (m, 4H), 4.51 (brs, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.55 (brs, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。
実施例６２−２と実施例６２−３
（−）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−［（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キナゾリン−４−アミンと（＋）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
実施例６２−１のキラル分離（カラム：ＩＡ；流速：１５ｍＬ／分；勾配：０．４％トリエチルアミン含有エタノール中５０％ヘキサン）によって、（−）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キナゾリン−４−アミン：MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 438 と（＋）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キナゾリン−４−アミン：MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 438 を得た。
実施例６２−４と実施例６２−５
Ｎ〜４〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−フルオロブタン−１，４−ジアミンとＮ〜１〜−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−フルオロブタン−１，４−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド、及び２−フルオロブタン−１，４−ジアミンを使用することによって、実施例６２−１と同様に製造した。８．６５ｍｇの化合物Ａと３．５４ｍｇの化合物Ｂを入手した。
Ａ：MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 444, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03-7.90 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.40 (t, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.75-4.50 (d, J = 52 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.90 (s, 2H)。
Ｂ：MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 444, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03-7.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45-7.35 (t, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.90-4.50 (m, 3H), 4.00-3.65 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.11-1.65 (m, 2H)。
実施例６２−６
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン、及びオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例６２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 422. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。
実施例６２−７
ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド、及びｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−アミンを使用することによって、実施例６２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 426. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 4H), 5.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.78 (brs, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.06 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。
実施例６３−１
Ｎ−（２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エチル）アセトアミド
Figure 0005746793
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン（３９ｍｇ，０．１ミリモル、実施例９−１１と同様に製造する）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液へ無水酢酸（１２ｍｇ，０．１２ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、２１ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、４８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.43 (brs, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。
実施例６３−２
Ｎ−｛［３−（｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アセトアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２５においてＮ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（実施例３−５０と同様に製造する）と無水酢酸を使用することによって、実施例６３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 495, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.56-4.51 (m, 6H), 3.67 (d, 4H), 3.60 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
実施例６３−３
Ｎ−（３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２５においてＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（実施例９−３と同様に製造する）と無水酢酸を使用することによって、実施例６３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00-7.97 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.54 (brs, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H)。
実施例６３−４
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アセトアミド
Figure 0005746793
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１４ミリモル、実施例５９と同様に製造する）及び無水酢酸（２ｍＬ）の混合物を窒素下に撹拌しながら１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３０ｍｇの生成物を白色の粉末として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 397, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.47 (s, 6H)。
実施例６４
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル｝アセトアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２６において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２−１中のものと同様に製造する）とＮ−（３−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミドを使用することによって、実施例３−１と同様に製造した。
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−イル｝アセトアミド（１０２ｍｇ，０．２１ミリモル）及び塩酸（２Ｎ，１２０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を炭酸カリウムの飽和水溶液でｐＨ９へ調整して、ジクロロメタン（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２．６ｍｇの生成物を得た（収率は、２．８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.22-3.97 (m, 4H), 3.75-3.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
実施例６５
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（９−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
メタノール（２ｍＬ）中のＮ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（９−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０４４ミリモル、実施例１−４と同様に製造する）及びナトリウムメトキシド（２４ｍｇ，０．４４ミリモル）の混合物を密封した５ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１００℃で２０分間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６ｍｇの生成物を得た（収率は、２９％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 469, 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.46, 1.89 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.63-4.49 (m, 4H), 4.31 (t, J = 5.56 Hz, 2H), 3.98-3.81 (m, 5H), 3.54 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例６６
４−（４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−７−オール１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のＮ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０４４ミリモル、実施例１−５と同様に製造する）、水酸化カリウム（２４ｍｇ，０．４４ミリモル）の混合物を密封した５ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１００℃で２０分間加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６ｍｇの生成物を得た（収率は、３０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 455, 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (brs, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例６７
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（３７２．０ｍｇ，１．０ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）及び２−メチルプロプ−２−エン−１−アミン（２１３．０ｍｇ，３．０ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）溶液を撹拌しながら１６０℃で３６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（１０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから真空で濃縮して、４０７．０ｍｇの生成物を淡黄色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 408。
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
アセトン（１０ｍＬ）中の２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）キノリン−４−アミン（２００．０ｍｇ，０．４９ミリモル）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（６７．２ｍｇ，０．５８ミリモル）、及び四酸化オスミウム（６．４ｍｇ，０．０２４ミリモル）の混合溶液を室温で１時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウムビスを加えることによって冷ました後で、生じる混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２５．１ｍｇの所望生成物を淡黄色の固形物として得た（収率は、１１．６％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 442, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.13 (brs, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.66-3.46 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (dt, J = 3.28, 1.64 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
実施例６８
４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ブタン−１，３−ジオール
Figure 0005746793
４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタン酸（５０．０ｍｇ，０．１１ミリモル、実施例１１−３と同様に製造する）、ホウ水素化ナトリウム（１００．０ｇ，２．６ミリモル）、及びヨウ素（３００．０ｍｇ，１．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２０．０ｍｇの所望生成物を淡黄色の固形物として得た（収率は、４１．２％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 442, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.75-7.59 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.25 (brs, 2H), 4.53 (brs, 2H), 4.12 (brs, 1H), 3.82 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 3.68 (brs, 2H), 3.55 (dd, J = 13.77, 4.17 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.64, 7.33 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.97-1.73 (m, 2H)。
実施例６９−１
Ｎ−［６−メチル−２−（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１８６ｍｇ，０．５ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）の冷却溶液へｎ−ブチルリチウム（０．４７ｍＬ，１．６Ｎ）をアルゴン下に−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌した後で、この反応混合物へヨウ化メチルの乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。次いで、この混合物を、温度を室温へゆっくり上昇させながら、一晩撹拌した。生じる反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、所望生成物を得た。
Ｎ−［６−メチル−２−（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム３０において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドとエタン１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.13 (brs, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 3H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (brs, 2H)。
実施例６９−２
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム３０において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例６９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.18 (brs, 1H), 5.10 (brs, 1H), 4.66-4.55 (m, 4H), 3.68 (d, J = 2.02 Hz, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.60-1.40 (brs, 2H)。
実施例７０
Ｎ−［（３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝オキセタン−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（５００ｍｇ，１．３４１ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５７０ｍｇ，７０％，２．０１ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（９９ｍｇ，０．１３４ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７５ｍｇ，０．１３４ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５８ｍｇ，２．６８２ミリモル）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液を密封した１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を水へ注いで酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、１９０ｍｇの所望生成物を得た（収率は、２６％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 535, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (td, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.86 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例７１
Ｎ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−［（３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝オキセタン−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１９０ｍｇ，０．３５５ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウムの水溶液（１９７ｍｇ，１．４２ミリモルを２ｍＬの水に溶かす）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、メタノールを除去した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈してジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２３ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、１４．８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98-7.96 (m, 1H), 7.58-7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.32-7.30 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.98-4.97 (d, J = 6.0, 4 H), 4.64-4.63 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
実施例７２
２−（アミノメチル）−２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，３−ジオール
Figure 0005746793
Ｎ−［（３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝オキセタン−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２６９ｍｇ，０．５０３ミリモル）とアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ，１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５８ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、２５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11-8.09 (t, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.77-3.75 (m, 6H), 2.49 (s, 3H)。
実施例７３
４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−２−オン
Figure 0005746793
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２２ミリモル、実施例４７−２の副生成物）のアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液へ（ジアセトキシヨード）ベンゼン（９１ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、濃塩酸（１２Ｎ）で酸性化して、ジクロロメタンで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、１０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94-7.87 (m, 2H), 7.60 (td, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.42 (brs, 2H), 4.02 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 3.87 (td, J = 3.6, 6.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 3.14-3.13 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 7.2, 16.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。
実施例７４
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
ゴム栓で蓋をした乾燥マイクロ波合成用バイアルをアルゴンでパージして、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．８８ｍｇ，０．００５ミリモル）、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５．９０ｍｇ，０．０１５ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３４ｍｇ，１．４ミリモル）を入れた。この管をアルゴンでパージして、４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（３７０ｍｇ，１．０ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）及び２−（メチルチオ）エチルアミン（１２８ｍｇ，１．４ミリモル）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を密封した５ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、３４１ｍｇの所望生成物を得た（収率は、８０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 428。
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］キノリン−４−アミン（３００ｍｇ，０．７０ミリモル）の酢酸（２ｍＬ）溶液へ過酸化水素（０．５ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 444, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.47 (td, J = 7.64, 1.14 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.09 (brs, 2H), 4.5(brs, 2H), 3.81-3.56 (m, 4H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例７５
Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルホニル］エチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］エチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（４０ｍｇ，０．０８７ミリモル、４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと２−［（２−アミノエチル）スルファニル］エチルアミンを使用することによって、実施例３−１と同様に製造する）の酢酸（２ｍＬ）溶液へ過マンガン酸カリウム（１５ｍｇ，０．０８ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、純生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 489, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 4.56 (brs, 1H), 3.91 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.67 Hz, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。
実施例７６
Ｎ−［２−（１−イミノ−１−オキシド−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１λ〜４〜，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
Ｎ−［４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−１−オキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ〜４〜，４−ベンゾチアゼピン−１−イリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（３５７ｍｇ，１．０ミリモル、実施例１８−１中のものと同様に製造する）、トリフルオロアセトアミド（２２６ｍｇ，２．０ミリモル）、酸化マグネシウム（１６０ｍｇ，４．０ミリモル）、及び酢酸ロジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，２．５モル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液へ（ジアセトキシヨード）ベンゼン（４８３ｍｇ，１．５ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜３３％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、２３４ｍｇの純生成物を得た（収率は、５０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 468。
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ〜４〜，４−ベンゾチアゼピン−１−イミン１−オキシド
Figure 0005746793
Ｎ−［４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−１−オキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ〜４〜，４−ベンゾチアゼピン−１−イリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２３４ｍｇ，０．５０ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（６９０ｍｇ，５．０ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜３３％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、Ｎ−未置換スルホキシイミンを得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 372。
Ｎ−［２−（１−イミノ−１−オキシド−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１λ〜４〜，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム３５において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ〜４〜，４−ベンゾチアゼピン−１−イミン１−オキシドとエタン１，２−ジアミンを使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 396, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 5.43 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.11 (brs, 2H), 4.61 (brs, 1H), 4.10 (brs, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.31 (q, J = 6.23 Hz, 3H), 2.86-2.76 (m, 3H), 2.34 (s, 3H)。
実施例７７
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム３３において２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］キノリン−４−アミン（実施例７４と同様に製造する）とトリフルオロアセトアミドを使用することによって、実施例７６と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 459, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.50 (brs, 2H), 3.98 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.68 (brs, 2H), 3.59 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
実施例７８−１
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（１−イミノ−１−オキシド−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１λ〜４〜，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ〜４〜，４−ベンゾチアゼピン−１−イミン１−オキシド（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）、（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｍｇ，０．８１ミリモル）、及びｎ−ブタノール（０．２ｍＬ）の混合物を１６０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温へ冷やした後で、上記の混合物へジクロロメタン（１０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を、反応がＴＬＣによるモニタリングによって完了するまでさらに撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かして、この溶液を水酸化ナトリウムの水溶液（１０％ Ｗ／Ｗ）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.31-5.16 (m, 2H), 4.25 (brs, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.62 (d, J = 10.61 Hz, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.57-3.41 (m, 3H), 2.43 (s, 3H)。
実施例７８−２
ｔｒａｎｓ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４−フルオロピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７において４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例７８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1H), 7.91-7.75 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.58, 3.28 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.18 (brs, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.53 (brs, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 9.98, 5.43 Hz, 1H), 3.81-3.54 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。
実施例７９
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005746793
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（５００ｍｇ，１．３４ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、ピロリジン−３−カルボン酸メチル（１７３ｍｇ，１．３４ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４６ｍｇ，２．６８ミリモル）の混合物を密封した１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１４０℃で１．５時間加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１２０ｍｇの純生成物を得た（収率は、１９．８％であった）。
塩化１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−カルボニル
Figure 0005746793
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ，０．２６ミリモル）の冷却溶液へ２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに続いて塩化オキサリル（３０．６μＬ，０．３９ミリモル）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮して、１００ｍｇの粗生成物を得て、これをどのさらなる精製もせずに次の工程に使用した。
１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005746793
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−カルボニル（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）の冷却溶液へアンモニアの飽和ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた。室温で１６時間撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１３ｍｇの所望生成物を得た（収率は、１３．５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08-8.05 (m, 2H), 7.33-7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.03-3.94 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.31-2,21 (m, 1H)。
実施例８０
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（メチルスルフィニル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
４−［４−クロロ−６−（メチルスルフィニル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の４−［４−クロロ−６−（メチルスルファニル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（８００ｍｇ，１．９８ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）の冷却溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（４００ｍｇ，１９８ミリモル、純度８５％）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。０℃で２０分間撹拌した後で、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬｘ３）、及び塩水（１００ｘ２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、５００ｍｇの所望生成物を得た（収率は、６０％であった）。
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（メチルスルフィニル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
４−［４−クロロ−６−（メチルスルフィニル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（３００ｍｇ，０．７１ミリモル）及びプロパン−１，３−ジアミン（６７５２５ｍｇ，７．１ミリモル）の混合物を密封した１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た。このトリフルオロ酢酸塩をＳＰＥカラムに通してメタノールでフラッシュ精製した。溶出液を真空で濃縮して、凍結乾燥によって乾燥させて、２５６．８ｍｇの所望生成物を得た（収率は、７８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 459, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44 (s, 1H), 8.05-7.96 (m, 3H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H)。
実施例８１
４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボキサミド
Figure 0005746793
４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボキサミド
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル（４００ｍｇ，１．０４ミリモル、実施例１−１中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと同様に製造する）とアンモニアの飽和メタノール溶液（３０ｍＬ）の混合物を密封管において撹拌しながら１２０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、３００ｍｇの生成物を得た（収率は、７８％であった）。
４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボキサミド
Figure 0005746793
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボキサミド（３００ｍｇ，０．８１ミリモル）の冷却溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（４１８ｍｇ，純度７０％，１．７０ミリモル）を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後で、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、３００ｍｇの粗生成物を得た。
４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボキサミド
Figure 0005746793
４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボキサミド（３００ｍｇ，０．７５ミリモル）及びプロパン−１，３−ジアミン（３０６ｍｇ，４．１４ミリモル）の混合物を密封した１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２３．５ｍｇの所望生成物を得た（収率は、７．２％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 440, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70-8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.10-8.08 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.88-7.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.64-3.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H)。
実施例８２
１−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝エタノール
Figure 0005746793
４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルバルデヒド
Figure 0005746793
二塩化オキサリル（３６．３ｍｇ，０．２９ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へジメチルスルホキシド（０．１ｍＬ，０．５７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後で、４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−６−メタノール（１００ｍｇ，０．２６ミリモル、実施例３−２３中のものと同様に製造する）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した後で、トリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．３ミリモル）を加えた。生じる混合物を−７８℃で１時間、次いで室温でさらに１時間撹拌した。この反応物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、７０ｍｇの生成物を得た。
１−［４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］エタノール
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−６−カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）の冷却溶液へ臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．１３ｍＬ，０．３９ミリモル、３Ｍ）を０℃で滴下した。１２℃未満の温度で２０分間撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、１００ｍｇの所望生成物を得た（収率は、９６％であった）。
１−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝エタノール
Figure 0005746793
１−［４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］エタノール（１５０ｍｇ，０．３８７ミリモル）及びプロパン−１，３−ジアミン（５５ｍｇ，０．７４ミリモル）の混合物を密封した０．５ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１５０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣとＳＰＥによって精製して、７０．２ｍｇの所望生成物を得た（収率は、４１．２％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.05 (m, 2H), 7.86-7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.72-7.62 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.50 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 3.78-3.70 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.62-3.53 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.10-3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.50-1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例８３
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパンニトリル
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（５００ｍｇ，１．３４ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、３−アミノプロピオニトリル（１４０ｍｇ，２．０１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１．８ｍｇ，０．０６８ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８３．３ｍｇ，０．１３４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５７ｍｇ，２．６８ミリモル）、及びトルエン（１５ｍｌ）を含有するフラスコを真空にしてから窒素（バルーン）で満たした。１１０℃で一晩撹拌した後で、生じる混合物を水（１５ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（１５ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、３８０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、７０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 407, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02-8.00 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.55 (brs, 2H), 3.73 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 10 Hz, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.44 (s, 3H)。
実施例８４
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパンニトリル（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）、アジ化ナトリウム（４８ｍｇ，０．９８ミリモル）、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、及び塩化アンモニウム（５２．６ｍｇ，０．９８ミリモル）の混合物を油浴におい８０℃で一晩加熱した。生じる混合物を水で希釈してジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、２０ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 450, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 (m, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 2.47 (s, 3H)。
実施例８５
Ｎ〜４〜−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４，６−ジアミン
Figure 0005746793
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−ニトロキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ，０．１１ミリモル、実施例９−１１におけるＮ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミンと同様に製造する）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へ塩化スズ（ＩＩ）（１０２．８ｍｇ，０．５５ミリモル）を加えた。一晩還流させた後で、生じる混合物を室温へ冷やし、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１１ｍｇの所望生成物を得た（収率は、２５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 398, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (brs, 2H), 3.41 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 1.29 (brs, 2H)。
実施例８６
５−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン
Figure 0005746793
トルエン（１０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（３７２ｍｇ，１．０ミリモル、実施例１７−１中のものと同様に製造する）、［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２ｍｇ，１．０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１ｍｇ，０．１０ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６２ｍｇ，０．１０ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ，２．０ミリモル）の混合物を１１０℃で一晩加熱した。生じる混合物を水（２０ｍＬ）で希釈してジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１５ｍｇの表題化合物を得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.80-4.74 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.66-3.64 (t, J= 4.8, 4,4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。
実施例８７−１
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
２−クロロ−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（３００．０ｍｇ，１．４ミリモル）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミン（０．２ｍＬ，１．５ミリモル）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから真空で濃縮して、４３１ｍｇの粗生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 308。
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
２−クロロ−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−メチルキナゾリン−４−アミン（４３１．２ｍｇ，１．４ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２９６．１ｍｇ，１．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を１６０℃で４時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をメタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。上記の混合物へ濃塩酸（０．５ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で１時間撹拌してから、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５９．２ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、１０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 429, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 5.21 (brs, 2H), 4.56 (brs, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 13.26, 4.42 Hz, 1H), 3.73-3.56 (m, 3H), 3.53 (t, J = 5.05 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
実施例８７−２
３−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル））−キナゾリン−４−イルアミノ］−プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４１において２，４，６−トリクロロキナゾリン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミン、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを使用することによって、実施例８７−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 449, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.33 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 5.21 (brs, 2H), 4.61 (brs, 2H), 4.01 (brs, 1H), 3.85 (brs, 1H), 3.65 (brs, 3H), 3.52 (t, J = 4.67 Hz, 3H)。
実施例８８−１
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
｛２−［（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（７００ｍｇ，３．２９ミリモル）、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ，１６．４ミリモル）、及びメタノール（３５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０ｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、９１％であった）。
｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
｛２−［（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ，１．３６６ミリモル）のｎ−ブタノール（６ｍＬ）溶液へ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（２４８ｍｇ，１．５０ミリモル）とトリエチルアミン（２７６ｍｇ，２．７３２ミリモル）を加えた。この混合物を密封管において撹拌しながら１００℃で４時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３５０ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、５５％であった）。
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の冷却溶液（２ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝１／４）へ｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２５８ミリモル）を氷浴において加えた。この混合物の温度をそのまま室温へ上昇させながら、この混合物を３時間撹拌して、次いで真空で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かして、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ１０へ調整して、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、６８ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、７２％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 366, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67-7.64 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 7.49-7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.23-7.19 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 7.13-7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。
実施例８８−２
（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−キノリン−４−イル］−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４２において２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、［１−（アミノメチル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシドを使用することによって、実施例８８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 408, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.766-7.748 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.632 (s, 1H), 7.410-7.328 (m, 5H), 5.936 (s, 1H), 5.333-5.295 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.924 (m, 2H), 4.400 (s, 1H), 3.644 (s, 2H), 3.332 (s, 2H), 2.398 (s, 3H), 0.740-0.678 (m, 4H)。
実施例８９
Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
｛２−［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
氷浴において０℃未満に冷やしたオキソン（１２０ｍｇ，０．２００ミリモル）の水（０．７ｍＬ）溶液へ｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５５ｍｇ，０．３３３ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を０℃未満で約２０分間撹拌した。生成した沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２４ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、７７％であった）。
Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４２において｛２−［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例８８−１と同様に製造した（１５０ｍｇ，収率は、８６％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 382, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.74-7.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66-7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 5.29-5.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.53-3.34 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。
実施例９０
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
｛２−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ，０．４０８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ３−クロロ過安息香酸（２２８．６ｍｇ，１．０２ミリモル）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を氷浴において滴下した。この混合物を氷浴において２時間撹拌した後で、この反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって冷ました。分離した有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と塩水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜４０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１７０ｍｇの生成物を得た。
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４２において｛２−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例８８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 398, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.58 (brs, 2H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
実施例９１
Ｎ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−｛［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝オキセタン−３−イル）メチル］アセトアミド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド、及びＮ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを使用することによって、実施例６２−１と同様に淡白色の固形物として製造した（収率は、８０％であった）。
Ｎ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
エタノール（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−｛［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝オキセタン−３−イル）メチル］アセトアミド（７０ｍｇ，０．１３５ミリモル）の撹拌溶液へ水酸化ナトリウムの水溶液（５Ｎ，１ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を水（１５ｍＬ）で希釈してジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.15 (brs, 1H), 4.81-4.74 (m, 5H), 4.51 (brs, 3H), 3.54 (brs, 2H), 2.45 (s, 3H)。
実施例９２−１
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0005746793
６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ，１．７７ミリモル、実施例９１中のものと同様に製造する）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（１．０２ｇ，２．３ミリモル）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４００ｍｇ，２．６ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次いで、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ，２．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下した。６０℃で一晩加熱した後で、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％〜２５％酢酸エチルの勾配で溶出させる）によって精製して、４１５ｍｇの所望生成物を黄色の固形物として得た（収率は、４１．８％であった）。
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−｛［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ，０．３５ミリモル）及び塩酸水溶液（５ｍＬ，６Ｎ）の混合物を６時間還流させた。生じる混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を加えることによってｐＨ１０へ塩基性にしてから、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望化合物を黄色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 5.32 (m, 3H), 4.61(s, 3H), 3.70-3.11 (m, 6H), 2.41 (s, 3H)。
実施例９２−２
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４４において６−メチル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例９１における６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと同様に製造する）とｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを使用することによって、実施例９２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 442, 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.40-8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83-7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 7.22 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.30-5.00 (brs, 2H), 4.90-4.55 (brs, 2H), 3.70-3.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.31-3.25 (brs, 2H) 2.95 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
実施例９３−１
１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
｛１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
表題化合物は、６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと（ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例９２における（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−｛［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルと同様に製造した。
１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４４において｛１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例９０と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 408, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 4H), 5.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.37 (brs, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.24 (brs, 1H)。
実施例９３−２
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−６−メチル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４４において６−メチル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例９３−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 410.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (brs, 1H), 5.06-4.42 (m, 5H), 3.85 (brs, 1H), 3.59 (m, 5H), 2.32 (s, 3H)。
実施例９４
（４Ｒ）−４−｛２−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン
Figure 0005746793
（４Ｒ）−４−｛（２Ｅ）−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２００ｍｇ，０．５３６ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、（４Ｒ）−４−エテニル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４６ｍｇ，０．６４３ミリモル）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物を含有するバイアルを真空にしてアルゴンで満たし、ジ（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１３．７ｍｇ，０．０２６８ミリモル）を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波照射下に１１０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）へ注いで酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１８０ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、６０％であった）。
（３Ｒ）−２−アミノ−４−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル））−６−メチル−キノリン−４−イル］−ブタン−１−オール
Figure 0005746793
（４Ｒ）−４−｛（２Ｅ）−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−ビニル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ，０．３２ミリモル）のメタノール溶液を大気圧下に１０％パラジウム担持カーボン（３０ｍｇ）で、室温で２時間水素化した。この反応混合物を濾過して濾液を真空で濃縮した。残渣を塩酸塩の酢酸エチル溶液（２Ｎ，１０ｍＬ）に溶かして、この溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｎ）でｐＨ８へ塩基性にしてから酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、９０ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、６６．２％であった）。
（４Ｒ）−４−｛２−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４５において（３Ｒ）−２−アミノ−４−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル））−６−メチル−キノリン−４−イル］−ブタン−１−オールと臭化シアンを使用することによって、実施例３８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (m, J = 4.7 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.53 (brs, 2H), 3.97-3.91 (m, J = 5.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.66-3.41 (m, J = 3.3 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 4.2, 0.9, Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。
実施例９５
３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチルキノリン−４−イル］プロパン酸
Figure 0005746793
（２Ｅ）−３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチルキノリン−４−イル］プロプ−２−エン酸エチル
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−エチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（３００ｍｇ，０．７８ｍミリモル）、プロプ−２−エン酸エチル（１７０ｍｇ，１．７０ミリモル）、トリエチルアミン（１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ，０．０２ミリモル）の混合物を１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物を水（５ｍＬ）へ注いで酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜４０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、２８０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、８０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 451。
３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチルキノリン−４−イル］プロパン酸エチル
Figure 0005746793
（２Ｅ）−３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチルキノリン−４−イル］プロプ−２−エン酸エチル（３００ｍｇ，０．６７ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を含有する２５ｍＬの乾燥丸底フラスコへ２−ニトロフェニルスルホニルヒドラジド（２．９１ｇ，１３．４ミリモル）に続いてトリエチルアミン（５ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を窒素下に加えた。この懸濁液を窒素下に室温で６時間穏やかに撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜４０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１５１ｍｇの所望生成物を得た（収率は、５０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 453。
３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチルキノリン−４−イル］プロパン酸
Figure 0005746793
３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチルキノリン−４−イル］プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）溶液へ水酸化リチウムの水溶液（２ｍＬの水中２０．６ｍｇ）を加えて、生じる混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を塩酸水溶液（５Ｎ）でｐＨ４へ酸性化してから、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、５０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (brs, 2H), 7.94 (d, J= 7.58 Hz, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.72 (t,J = 7.07 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 7.37 (brs, 1H), 5.38 (m, 2H), 4.56 (brs, 2H), 3.94-3.69 (m, 2H), 3.26 (brs, 2H), 2.81-2.64 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.58 Hz, 3H)。
実施例９６
３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１−アミン
Figure 0005746793
３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−プロピオニトリル
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４６において４−（４−クロロ−６−エチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドとアクリロニトリルを使用することによって、実施例９５における３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチルキノリン−４−イル］プロパン酸エチルと同様に製造した。
３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパンアミド
Figure 0005746793
３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−プロピオニトリル（１５０ｍｇ，０．３８ミリモル）及び粉末化水酸化カリウム（１７２ｍｇ，３．０７ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）溶液を還流下に撹拌しながら１．５時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させる）によって精製して、１２５ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。
３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１−アミン
Figure 0005746793
３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−プロピオンアミド（３０ｍｇ，０．０７３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液へボランのテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ，２Ｍ）を氷浴において加えた。この混合物を６５℃で３時間撹拌してから、そのまま室温へ冷やした。この反応物をメタノールで冷まして、この混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６．３ｍｇの所望生成物を得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 396, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.45 (dd, J= 6.8, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.57 (brs, 2H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H)。
実施例９７
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］オキシ｝エタンアミン
Figure 0005746793
Ｎ−（２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド
Figure 0005746793
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド（２４７ｍｇ，２．４ミリモル）、４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１０００ｍｇ，２．４ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（１９０．４ｍｇ，０．２４ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２９．３ｍｇ，０．２４ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６０．８ｍｇ，４．８ミリモル）の混合物を密封した１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１３０℃で１時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇの所望生成物を得た（収率は、１．９％であった）。
２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］オキシ｝エタンアミン
Figure 0005746793
Ｎ−（２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド（１５ｍｇ，０．０３ミリモル）及び塩酸水溶液（１０ｍＬ，３７％ Ｗ／Ｗ）の混合物を撹拌しながら８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣとＳＰＥによって精製して、９．３ｍｇの所望生成物を得た（収率は、６８．５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 398, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (s, 1H), 8.10-8.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.93-7.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.82-7.76 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.73-7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60-7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.70-4.65 (m, 2H), 4.65-4.45 (m, 2H), 3.80-3.72 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.62-3.58 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)。
実施例９８−１
４−［６−メチル−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４．７ｍｇ，０．７２ミリモル）、４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（３００ｍｇ，０．７２ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（５７．１２ｍｇ，０．０７ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３８．７８ｍｇ，０．０７ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３８．２４ｍｇ，１．４４ミリモル）の混合物を密封した１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１３０℃で１時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇの所望生成物を得た（収率は、５．３％であった）。
４−［６−メチル−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．０９６ミリモル）と塩酸塩の酢酸エチル溶液（３０ｍＬ，４Ｍ）の混合物を室温で８時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣとＳＰＥによって精製して、１８．４ｍｇの所望生成物を得た（収率は、４５．３％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11-8.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.68-7.56 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.70-4.50 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 1H)。
実施例９８−２
８−［６−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム４７において４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）と４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例９８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90-7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80-7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75-7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60-7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32-5.26 (m, 1H),4.65-4.40 (m, 2H), 3.82-3.72 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H)。
実施例９９
４−（４，６−ジメチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
（２−クロロ−６−メチルキノリン−４−イル）プロパン二酸ジエチル
Figure 0005746793
２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン（２．１１ｇ，１０ミリモル）及びプロパン二酸１，３−ジエチル（２．６４ｇ，２０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液へ無水炭酸カリウム（２．８ｇ，２０ミリモル）を加えた。この混合物を７０℃で３時間撹拌してから、氷水（１００ｍＬ）へ注いで酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜３０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１．３４ｇの所望生成物を得た（収率は、４０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 336。
（２−クロロ−６−メチルキノリン−４−イル）酢酸
Figure 0005746793
（２−クロロ−６−メチルキノリン−４−イル）プロパン二酸ジエチル（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｎ，２ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応物を塩酸水溶液（５Ｎ）でｐＨ４へ酸性化して、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、所望生成物を白色の固形物として得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 236。
４−（４，６−ジメチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
（２−クロロ−６−メチルキノリン−４−イル）酢酸（１１８ｍｇ，０．５ミリモル）及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（２４７ｍｇ，１．５ミリモル）のｎ−ブタノール（０．２ｍＬ）溶液を密封した０．５ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいて撹拌しながら１６０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜３０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１００ｍｇの所望生成物を得た（収率は、６２％であった）。MS (ESI+) [(M+H)+] 321。
４−（４，６−ジメチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
４−（４，６−ジメチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ３−クロロ過安息香酸（１６７ｍｇ，純度７０％，０．７８ミリモル）を室温で４時間加えた。生じる混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 353, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.65 (t,J = 7.20 Hz, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.12 (brs, 2H), 4.43 (brs, 2H), 3.65 (brs, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
実施例１００
［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］（ピペリジン−４−イル）メタノン
Figure 0005746793
４−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］（ヒドロキシ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
−７８℃へ冷やした、４−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（３８５ｍｇ，１．０ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へブチルリチウム（０．８ｍＬ，１．３ミリモル）をゆっくり加えて、この混合物を５分間撹拌し、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｍｇ，１．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液のゆっくりした添加を続けた。−７８℃でさらに２時間撹拌した後で、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈してジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜４０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、３６０ｍｇの所望生成物を得た（収率は、７０％であった）。MS (ESI+) [(M+H)+] 520。
４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］（ヒドロキシ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
４−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］（ヒドロキシ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１９ｍｇ，１．０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ３−クロロ過安息香酸（５３７ｍｇ，純度７０％，２．２ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌した後で、上記の混合物へチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）を加えた。分離した有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜５０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、３００ｍｇの所望生成物を得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 552。
４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］（ヒドロキシ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へデス・マーチン（Dess-Martin）試薬（２２６ｍｇ，０．５４ミリモル）を加えた。生じる混合物を、反応がＬＣ／ＭＳによるモニタリングによって完了するまで室温で撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜３０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１５０ｍｇの所望生成物を得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 550。
［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］（ピペリジン−４−イル）メタノン
Figure 0005746793
４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１８ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。生じる混合物を、反応がＬＣ／ＭＳによるモニタリングによって完了するまで室温で撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、６０ｍｇの所望生成物を得た。MS (ESI+) [(M+H)+] 450, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.5 (brs, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.71 (td, J = 12.25, 2.78 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 2H)。
実施例１０１
４−［６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
８−（４−ブロモ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１１５ｍｇ，０．２８ミリモル、実施例１７−１中の４−（４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと同様に製造する）のジメトキシエタン（８ｍＬ）溶液へ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌した後で、１Ｈ−ピラゾール−３−ホウ酸（１０７ｍｇ，０．８４ミリモル）に続いて炭酸ナトリウムの水溶液（１Ｍ，０．５ｍＬ）を加えた。生じる混合物を密封して、密封した１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら８０℃で１時間加熱した。次いで、この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３６．５ｍｇの所望生成物を得た（収率は、１０．８％であった）。MS (ESI+) [(M+H)+] 405, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.69-7.53 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)。
実施例１０２
４−［６−メチル−４−（フェニルスルホニル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
４−［６−メチル−４−（フェニルスルファニル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
乾燥エタノール（４０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１．８ｇ，５．０ミリモル、実施例１７−１中のものと同様に製造する）、ベンゼンチオール（０．６６ｇ，６．０ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．７４ｇ，６ミリモル）の混合物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出させる）によって精製して、１．０ｇの所望生成物を得た（収率は、４５％であった）。
４−［６−メチル−４−（フェニルスルホニル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 0005746793
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−［６−メチル−４−（フェニルスルファニル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（２２３ｍｇ，０．５ミリモル）及び３−クロロ過安息香酸（３４０ｍｇ，２ミリモル）の混合溶液を０℃で２時間撹拌した。この反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）で冷ました後で、生じる混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。分離した有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）とチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１６８ｍｇの所望生成物を得た（収率は、７０％であった）。MS (ESI+) [(M+H)+] 479, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11-8.08 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91-7.89 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 7.75-7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.41-7.39 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.15-4.20 (brs, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例１０３
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−スルホンアミド
Figure 0005746793
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−チオール
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１．５ｇ，４ミリモル、実施例１７−１中のものと同様に製造する）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液へメタンチオール酸ナトリウム（１．４ｇ，２０ミリモル）をアルゴン保護下に加えた。この反応物を１３０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を５０℃へ冷やして真空で濃縮した。残渣を冷却水（１５０ｍＬ）に溶かして、アルゴン雰囲気下に２０％の塩酸でｐＨ４〜５へ注意深く酸性化した。生じる溶液を冷却ジクロロメタン（１５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を冷却塩水（１００ｍＬｘ２）で洗浄して室温で真空濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
塩化２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−スルホニル
Figure 0005746793
濃塩酸（１０ｍＬ）中の２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−チオール（上記工程からの粗生成物）の十分撹拌した溶液に、温度が−５℃〜−１０℃の間に維持されるような速度で、塩素ガスを−１０℃で通過させた。３０分間撹拌した後で、塩素の通過を止めて、この混合物を氷（１０ｇ）上へ注いで、重炭酸ナトリウム（８ｇ）の少量ずつの添加を続けた。生じる混合物を冷却ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を冷却水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。この濾液をさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−スルホンアミド
Figure 0005746793
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のエタン−１，２−ジアミン（３２０ｍｇ，５．４ミリモル）の冷却溶液へトリエチルアミン（３滴）に続いて塩化２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−スルホニル（上記工程からの濾液）を０℃で加えた。生じる混合物を室温で１６時間撹拌して真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５６．３８ｍｇの所望生成物を得た（３工程の収率は、３．１％であった）。MS (ESI+) [(M+H)+] 461, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.76-4.03 (m, 2H), 3.63-3.59 (t, 2H), 3.03-3.00 (m, 4H), 2.46 (s, 3H)。
実施例１０４
４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル
Figure 0005746793
４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル
Figure 0005746793
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル（１．５ｇ，３．９ミリモル）の撹拌溶液へ３−クロロ過安息香酸（１．６８ｇ，９．７ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌して、この反応物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で冷ました。分離した有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させる）によって精製して、１．３８ｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、８５％であった）。
４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５２において４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチルとオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 497, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.32 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 2.95 (s, 2H)。
実施例１０５
４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン及び水（４ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝３／１）中の４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．２ミリモル）の撹拌溶液へ水酸化ナトリウム（４０ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮して有機溶媒を除去した。残留した水溶液をクエン酸の水溶液（５ｍＬ，２０％）で酸性化して、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して粘稠な固形物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させる）によって精製して、２０ｍｇの所望生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 483, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.40 (m, 6H), 3.78 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.17 (m, 2H)。
実施例１０６
［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］メタノール
Figure 0005746793
［４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］メタノール
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（４６ｍｇ，１．２１ミリモル）のスラリーへ４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル（４００ｍｇ，０．９６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に０℃で加えた。そのまま室温へ温めて２時間撹拌した後で、この反応混合物を０℃へ冷やして、水（０．２ｍＬ）で処理してこの反応物を冷ました。生じる混合物を３０分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、３２１ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、８６％であった）。
［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］メタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５２において［４−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］メタノールとオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 469, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.10 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.47 (d, 2H), 4.34 (m, 6H), 3.58 (d, 2H), 3.52 (d, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.79 (m, 2H)。
実施例１０７
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−トリジュウテリオメチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−クロロキナゾリン
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリン（１．３９ｇ，５ミリモル）の冷却溶液へベンジルアルコール（０．５２ｍＬ，５ミリモル）及び水素化ナトリウム（２１０ｍｇ，５．２５ミリモル、鉱油中６０％）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。室温でで２時間撹拌した後で、この反応混合物を冷水（１０ｍＬ）へ注いでから酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮して、１．７３ｇの所望生成物を黄色の固形物として得た（収率は、９９％であった）。
４−［４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモキナゾリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（７００ｍｇ，２．０ミリモル）及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（９９０ｍｇ，６．０ミリモル）の混合物を８０℃で１０分間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出させる）によって精製して、６００ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、６２．７％であった）。
４−［４−（ベンジルオキシ）−６−トリジュウテリオメチルキナゾリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
Figure 0005746793
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−［４−（ベンジルオキシ）−６−ブロモキナゾリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（２３９ｍｇ，０．５０ミリモル）の冷却溶液へテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウム（０．５ｍＬ，０．８０ミリモル）を窒素雰囲気下に−７８℃で５分にわたり滴下して、トリフルオロメタンスルホン酸メチル−ｄ３（１３４ｍｇ，０．８０ミリモル）の−７８℃で５分にわたる滴下を続けた。−７８℃で１時間撹拌した後で、この反応混合物をそのまま室温へ温めて、さらに１時間撹拌した。この反応物を重水（５ｍＬ）で冷ました。生じる混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、所望化合物を得た。
４−［４−（ベンジルオキシ）−６−トリジュウテリオメチルキナゾリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド
Figure 0005746793
４−［４−（ベンジルオキシ）−６−トリジュウテリオメチルキナゾリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（４１７ｍｇ，１．０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（２３３ｍｇ，１．０ミリモル、７５％）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）、水酸化ナトリウムの１０％水溶液（５ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、所望生成物を白色の固形物として得た。
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−トリジュウテリオメチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
４−［４−（ベンジルオキシ）−６−トリジュウテリオメチルキナゾリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド（７００ｍｇ，１．６２ミリモル）及びオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミン（７５２ｍｇ，６．５ミリモル）の混合物を１７０℃で２０分間加熱してからこの混合物を室温へ冷やし、次いで分取用ＨＰＬＣによって精製して、６０ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、８．４％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.78-7.73 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.27 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.77 (brs, 1H), 4.68-4.64 (m, 2H), 4.52-4.47 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.04 (s, 2H)。
実施例１０８−１
４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸
Figure 0005746793
４−（ベンジルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸メチル
Figure 0005746793
４−（４−ベンジルオキシ−６−ブロモキナゾリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（２３９ｍｇ，０．５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウム（０．５ｍＬ，０．８ミリモル）を窒素雰囲気下に−７８℃で５分にわたり滴下して、ドライアイス（２．５ミリモル）の−７８℃での添加を続けた。−７８℃で１時間撹拌した後で、この反応混合物をそのまま室温へ温めて、さらに１時間撹拌した。この反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）の添加によって冷まして、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、その酸の粗生成物を得た。上記の粗製酸のメタノール（１５ｍＬ）溶液へ塩化スルフィニル（２ｍＬ）を０℃で加えてから、この混合物を７０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かして、この溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、所望のメチルエステルを得た。
４−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸メチルと４−（ベンジルオキシ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸メチル
Figure 0005746793
４−（ベンジルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸メチル（８００ｍｇ，１．７５ミリモル）のジクロロメタン溶液へｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６０２ｍｇ，２．６２５ミリモル、純度７５％）をゆっくり加えてから、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、水酸化ナトリウムの１０％水溶液、及び塩水で洗浄した。生じる有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、３５０ｍｇの４−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸メチルと４００ｍｇの４−（ベンジルオキシ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸メチルを得た。
４−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン及び水の混合物（１０ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝４：１）中の４−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ，０．７４ミリモル）の溶液へ水酸化リチウム（１７８ｍｇ，７．４ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから塩酸（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、４−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸を得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 460。
４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸
Figure 0005746793
４−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸（１７０ｍｇ，０．３７ミリモル）及びオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミン（１２８ｍｇ，１．１１ミリモル）の混合物を１７０℃で３０分間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして、分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸を得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 468, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91-8.61 (m, 2H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.27-7.13 (m, 1H), 5.26-5.17 (m, 2H), 4.89-4.68 (m, 4H), 452-4.45 (m, 2H), 4.40-4.31 (m, 2H), 4.10-3.84 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 2H)。
実施例１０８−２
４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５４において４−（ベンジルオキシ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例１０８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 484, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (brs, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.11 (brs, 2H), 4.59-4.30 (brs, 6H), 4.20 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.58 (brs, 2H), 3.12 (m, 2H)。
実施例１０９−１と実施例１０９−２
［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノールと［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール
Figure 0005746793
４−（ベンジルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルバルデヒド
Figure 0005746793
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（４−ベンジルオキシ−６−ブロモキナゾリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（５００ｍｇ，１．０４８ミリモル）の冷却溶液へ無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０μＬ，１．９４ミリモル）を−７８℃で加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後で、この混合物を室温へ温め、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、４１０ｍｇの粗生成物を黄色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 428。
［４−（ベンジルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール
Figure 0005746793
４−（ベンジルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルバルデヒド（３．０ｇ，７．０ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へホウ水素化ナトリウム（２７０ｍｇ，７．１３ミリモル）を０℃で加えた。０℃で１５分間撹拌した後で、生じる混合物を室温へ温め、水（１０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、２．８５ｇの所望生成物を黄色の固形物として得た（収率は、９５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 430。
［４−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノールと［４−（ベンジルオキシ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール
Figure 0005746793
［４−（ベンジルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール（１．０ｇ，２．３３ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（５３６ｍｇ，２．３３ミリモル、純度７５％）を０℃で加えた。０℃で１５分間撹拌した後で、この混合物を室温へ温め、水で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、０．９０ｇの［４−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール及び［４−（ベンジルオキシ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノールの混合物を黄色の固形物として得た。
［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノールと［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール
Figure 0005746793
［４−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール及び［４−（ベンジルオキシ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール（７００ｍｇ，約１．５７ミリモル）とオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミン（７００ｍｇ，６．０３ミリモル）の混合物を１６０℃で３０分間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール：MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 454, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.139 (s, 1H), 7.918 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.316 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.51 (m, 4H), 4.369 (s, 3H), 3.93 (brs, 1H), 3.15 (brs, 2H), 2.989 (s, 2H）と［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール：MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 470, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.197(s, 1H), 7.789 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.316 (s, 1H), 5.12 (m, 3H), 4.48 (m, 8H), 3.917 (s, 2H), 3.569 (brs, 2H), 2.951 (brs, 2H) を得た。
実施例１１０−１
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
Figure 0005746793
２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン（５００ｍｇ，２．３５８ミリモル）及び５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン（４３２ｍｇ，２．３５８ミリモル）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下に１６０℃で５時間加熱した。生じる反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、５５０ｍｇの所望生成物を固形物として得た（収率は、６５％であった）。
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン（２５０ｍｇ，０．６９７ミリモル）、３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミン（１１９ｍｇ，０．６９７ミリモル、純度６０％）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３９ｍｇ，０．０６９７ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（５１ｍｇ，０．０６９７ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３４ｍｇ，１．３９４ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下に１２０℃で１．５時間加熱した。生じる反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注いで、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出させる）と分取用ＨＰＬＣによって精製して、１４ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、４．４％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67-7.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.61-7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.63-4.61 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.58-4.56 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.32-4.29 (t, J= 5.5, 5.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例１１０−２
Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと２−（２−アミノエトキシ）エタン−１−アミンを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 427, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40-7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.90-2.80 (t, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。
実施例１１０−３
Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと（２−アミノエチル）（メチル）アミンを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 397, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 5H), 2.35 (s, 3H)。
実施例１１０−４
１−アミノ−３−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと１，３−ジアミノプロパン−２−オールを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 413, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.60-7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。
実施例１１０−５
３−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと３−アミノプロパン−１，２−ジオールを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 414, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60-7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.10 (m, 2H) 5.85 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。
実施例１１０−６
３−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと３−アミノプロパン−１−オールを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 398, 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.60-7.40 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)。
実施例１１０−７
２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−アミンを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 452, 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.52-7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 4H), 5.80 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 4H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 6H), 2.35 (s, 3H)。
実施例１１０−８
Ｎ〜１〜−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンとプロパン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 397, 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.54-7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 4H) 5.85 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) , 1.20-1.18 (m, 3H)。
実施例１１０−９
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンとｃｉｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミンを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 5.95 (s, 1H), 4.80-4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H)。
実施例１１０−１０
２−（９，９−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−６−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンとピロリジン−３−アミンを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 409, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 3H) , 2.50-2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H)。
実施例１１０−１１
２，２’−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］イミノ｝ジエタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと２，２’−イミノジエタノールを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90-7.70 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.60-2.50 (m, 3H) , 2.35 (s, 3H)。
実施例１１０−１２
Ｎ〜１〜−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.61-7.58 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.24-4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。
実施例１１０−１３
５，５−ジフルオロ−２−［６−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと１−メチルピペラジンを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93-7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.32-4.29 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)。
実施例１１０−１４
１−［２−（９，９−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−６−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−エチル尿素
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンとエチル尿素を使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.30 (s, 1H), 9.62-9.55 (m, 1H), 8.40-8.20 (m, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.60-7.38 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 5.00-4.80 (m, 2H), 4.50-4.10 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.31-1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例１１０−１５
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンとオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例１１０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 4H), 4.32 (t, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)。
実施例１１１−１
５，５−ジフルオロ−２−［６−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン（１００ｍｇ，０．２７９ミリモル）及びピペラジン（３００ｍｇ，３．４８８ミリモル）の混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で２時間加熱した。生じる反応混合物を分取用ＨＰＬＣに続いてＳＰＥによって精製した。溶出液を真空で濃縮して、残渣を凍結乾燥によって乾燥させて、３８．８７ｍｇの所望生成物を得た（収率は、３４．１％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 409, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65-7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (t, 2H), 7.40-7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.20-3.00 (m, 8H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例１１１−２
２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メチルキノリン−２−イル］−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと［１，４］ジアゼパンを使用することによって、実施例１１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.60-7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.45-7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.33-4.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.17-3.14 (m, 4H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (brs, 1H), 2.04-2.01 (m, 2H)。
実施例１１１−３
Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと（２−アミノエチル）（メチル）アミンを使用することによって、実施例１１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 397, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 2.97-2.80 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 5H), 2.40-2.30 (s, 3H)。
実施例１１１−４
１−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンとピロリジン−３−アミンを使用することによって、実施例１１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 409, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.62-7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.30 (t, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 1H)。
実施例１１１−５
２−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと２−アミノエタノールを使用することによって、実施例１１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 384, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.40 (m, 3H), 7.35-7.20 (m, 4H), 5.87 (s, 1H), 4.88-4.87 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 2H)。
実施例１１１−６
Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンとエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例１１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 383, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.70-7.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.65-7.42 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.23-4.20 (t, 2H), 3.88-3.78 (t, 2H), 3.58-3.55 (t, 2H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)。
実施例１１１−７
Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンとシクロヘキサン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例１１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+]437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01-7.97 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.55-7.41 (m, 3H), 5.92-5.91 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.02-4.92 (m, 2H), 4.31-4.10 (m, 2H), 3.83-3.60 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.45-2.43 (m, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.44-1.29 (m, 2H)。
実施例１１１−８
Ｎ’−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンとＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを使用することによって、実施例１１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.46-7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.45-3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69-2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
実施例１１１−９
Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンとプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、実施例１１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 397, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.52 (m, 3H), 7.40-7.32 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.38-3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81-2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H)。
実施例１１１−１０
Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ブタン−１，４−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンとブタン−１，４−ジアミンを使用することによって、実施例１１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.52 (m, 3H), 7.40-7.35 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.78-2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H)。
実施例１１１−１１
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例１１１−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.50-7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (t, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.80-3.70(m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。
実施例１１２−１
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
トルエン（５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−６−メチル−キノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン（２１８ｍｇ，０．６０９ミリモル）、（１，１−ジオキシドチエタン−３，３−ジイル）ジメタンアミン（１１０ｍｇ，０．６７０ミリモル）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６ｍｇ，０．０６１ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（３８ｍｇ，０．０６１ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１７ｍｇ，１．２１８ミリモル）の混合溶液を１１０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注いでジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって精製して、５０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、１７％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 487, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.970 (s, 1H), 7.751-7.703 (m, 3H), 7.618-7.593 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.533-7.497 (m, 2H), 6.377 (s, 1H), 5.107 (s, 1H), 4.315-4.106 (m, 6H), 3.993 (s, 1H), 3.569 (s, 1H), 2.708-2.645 (m, 2H), 2.479 (s, 3H)。
実施例１１２−２
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−［（５Ｅ）−５−（メトキシイミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
（５Ｅ）−２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−イミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において２，４−ジクロロ−６−メチルキノリンとＮ−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−イミンを使用することによって、実施例１１０−１中の２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンと同様に製造した。
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−［（５Ｅ）−５−（メトキシイミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５６において（５Ｅ）−２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−イミンと３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例１１２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 432, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.965 (s, 1H), 7.706-7.684 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.609-7.586 (m, 3H), 7.453-7.376 (m, 2H), 6.100 (s, 1H), 5.035 (s, 2H), 4.695-4.623 (m, 4H), 4.014-3.987 (m, 4H), 3.928 (s, 3H), 3.258-3.242 (m, 2H), 2.471 (s, 3H)。
実施例１１３
Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルホニル］エチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］エチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン（１６０ｍｇ，０．４４７ミリモル）及び２−［（２−アミノエチル）スルファニル］エタン−１−アミン（１．５ｍＬ）の混合物を１５０℃で８時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０〜２０％メタノールで溶出させる）によって精製して、１８０ｍｇの所望生成物をオイルとして得た（収率は、９１．１％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 443。
Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルホニル］エチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］エチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン（１２０ｍｇ，０．２７１ミリモル）の酢酸（２ｍＬ）溶液へ過マンガン酸カリウム（６０ｍｇ，０．３８ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５ｍｇの所望生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 475, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.676 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.07 (brs, 2H), 4.60 (brs, 2H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.48 (s, 3H)。
実施例１１４−１
２−（４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メチルキナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オン
Figure 0005746793
２−（４−ヒドロキシ−６−メチルキナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オン
Figure 0005746793
トルエン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５８０ｍｇ，３．０ミリモル）及び１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オン（５９１ｍｇ，３．０ミリモル）の撹拌溶液へトリエチルアミン（６２６μＬ，４．５ミリモル）を加えた。一晩還流させた後で、生じる反応混合物を冷やして、生成した固形物を濾過によって回収し、エタノール（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄して真空で乾燥させて、７７５ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、８１％であった）。
２−（４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メチルキナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２−（４−ヒドロキシ−６−メチルキナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オンと３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例６２−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 404, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.77-7.72 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (brs, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例１１４−２
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）チエタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン、及びチエタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例１１４−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 456, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.701-7.683 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.605 (s, 1H), 7.574-7.554 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.392-7.336 (m, 2H), 7.298-7.251 (t,J = 8.4, 10.4 Hz, 2H), 4.990 (s, 2H), 4.309-4.283 (t, J = 4.8, 5.6 Hz, 2H), 4.035 (s, 2H), 3.119-3.095 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.016-2.992 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.849 (s, 2H), 2.478-2.413 (m, 2H), 2.356 (s, 3H)。
実施例１１４−３
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム２３において２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン、及びオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンを使用することによって、実施例１１４−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 440, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.63 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H)。
実施例１１４−４
２−（アミノメチル）−２−（｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）プロパン−１，３−ジオール
Figure 0005746793
表題化合物は、実施例１１４−３の分取用ＨＰＬＣによる精製が酸性条件である場合に生成した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 458, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.63-7.75 (m, 4H), 7.50 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
実施例１１５
２−（４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メチルキナゾリン−２−イル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オール
Figure 0005746793
２−（５−ヒドロキシ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾアゼピン−２−イル）−６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0005746793
２−（４−ヒドロキシ−６−メチルキナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オン（５００ｍｇ，１．５７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液へ臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（３Ｍ，０．５７ｍｌ，１．７２ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を５０℃で４時間加熱してから、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）へ注いで、１０分間撹拌した。生じる混合物をジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、３５０ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、６６．５％であった）。
２−（４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メチルキナゾリン−２−イル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５７において２−（５−ヒドロキシ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾアゼピン−２−イル）−６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと３−（アミノメチル）オキセタン−３−アミンを使用することによって、実施例１１４−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 420, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 5.31 (d, 2H), 4.80 (m, 4H), 4.73 (d, 2H), 4.39 (brs, 2H), 3.97 (brs, 2H), 2.45(s, 3H), 1.64 (s, 3H)。
実施例１１６−１
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−クロロ−Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−エチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（１．０ｇ，４．６９ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミン（１．４ｇ，５．１６ミリモル、純度６０％）とトリエチルアミン（０．１ｇ，１ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１．６ｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、７６％であった）。
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−クロロ−Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチルキナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．４３６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液へ５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン（８０ｍｇ，０．４３６ミリモル）とトリエチルアミン（８９ｍｇ，０．８７２ミリモル）を加えた。この混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で３０分間加熱した。この反応物を水（１０ｍＬ）へ注いでジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１９０ｍｇの生成物を茶褐色の固形物として得た（収率は、７２％であった）。
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
Ｎ−｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン（１９０ｍｇ，０．３１４ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（１滴）のメタノール溶液を水酸化パラジウム担持カーボン（５０ｍｇ）の存在下に、水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。生じる混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３２ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、２４％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.696 (s, 1H), 7.654-7.636 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.607-7.588 ( d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.404-7.367 (m, 2H), 7.341-7.283 (m, 2H), 5.011 (s, 2H), 4.683-4.626 (m, 2H), 4.556-4.540 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.335-4.307 ( t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.084 (s, 2H), 5.528-2.432 (m, 2H), 2.398 (s, 3H)。
実施例１１６−２
Ｎ−［（３−アミノ−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５７において２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル（１，１−ジオキシド）チエタン−３−アミン、及び５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピンを使用することによって、実施例１１６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 474, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.29-7.45 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 4.04-4.62 (m, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.01-4.04 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。
実施例１１７
Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン（１．１ｇ，１０ミリモル）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０モル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液へ２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（５００ｍｇ，２．３６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を水（５０ｍＬ）へ注いでジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０〜２５％メタノールで溶出させる）によって精製して、４１．８ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た（収率は、６２％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 287。
Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン
Figure 0005746793
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン（９７ｍｇ，０．３４ミリモル）及び５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン（３１０ｍｇ，１．７０ミリモル）のｎ−ブタノール（１ｍＬ）溶液を１６０℃で３０分間加熱した。生じる反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２４．３ｍｇの所望化合物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 434, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.36 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.58 (t, J = 16 Hz, 2H), 2.67 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H)。
実施例１１８−１
Ｎ−［２−（７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−クロロキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン
Figure 0005746793
トルエン中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（１００ｇ，０．４４モル）の冷却溶液へアジ化ナトリウム（１５０ｇ，２．２モル）を加えて、トリフルオロメタンスルホン酸（２００ｍＬ）の滴下を続けた。この添加が完了したときに氷浴を外して、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を氷水へ注ぎ、炭酸カリウムでｐＨ＞１０へゆっくり塩基性にしてから、ジクロロメタン（１０００ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧下に濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離させて、３５ｇの粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 240。
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（３５ｇ，１４６ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン（４００ｍＬ）溶液へボラン−硫化ジメチル錯体の溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，４０ｍＬ）を窒素下に加えて、生じる混合物を還流下に一晩撹拌した。この反応物をメタノールで冷まし、２Ｍ塩酸で酸性化してから、さらに２時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４．６ｇの生成物を得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 226. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.15-7.13 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.38 (brs, 1H), 1.63-1.61 (m, 2H)。
７−ブロモ−２−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
２，４，６−トリクロロキノリン（３００ｍｇ，１．２９ミリモル）、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（２９１ｍｇ，１．２９ミリモル）、及びｎ−ブタノール（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１６０℃で１時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈してから、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２２２ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、４１％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 421。
Ｎ−［２−（７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−クロロキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
７−ブロモ−２−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（２００ｍｇ，０．４７ミリモル）及びエタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）の混合物を５ｍＬマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３８ｍｇの生成物を得た（収率は、１８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 445, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(m, 1H) , 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 1.90 (m, 2H)。
実施例１１８−２
２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−オール
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−オール（市販されている）と２，４−ジクロロキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 349. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (m, 4H), 1.87 (m, 2H)。
実施例１１８−３
Ｎ−［６−メチル−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 347. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 6.67 (brs, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.11 (brs, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.05-2.99 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (s, 2H)。
実施例１１８−４
Ｎ−［２−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 365. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.90 (m, 2H)。
実施例１１８−５
Ｎ−［６−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）を使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 367. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.11 (brs, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 4H), 1.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。
実施例１１８−６
Ｎ−［６−クロロ−２−（９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンの代わりに９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）を使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 385. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H)。
実施例１１８−７
Ｎ−［２−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 351. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 1.94 (m, 2H)。
実施例１１８−８
１−アミノ−３−｛［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール・トリフルオロ酢酸塩（塩）
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、２，４，６−トリクロロキノリン、及びエタン−１，２−ジアミンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）、２，４−ジクロロキノリン（市販されている）、及び１，３−ジアミノ−プロパン−２−オール（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 363. 1H NMR (400 MHz, CD3OD CD3OD) δ ppm 8.05-8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 3H), 3.56-3.55 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.20-3.16 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 1.99-1.98 (m, 2H)。
実施例１１８−９
Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 333. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91-7.89 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.51-3.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.04-2.98 (m, 5H), 2.84 (s, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H)。
実施例１１８−１０
Ｎ−［６−ブロモ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.15 (brs, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07-3.03 (m, 4H), 1.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。
実施例１１８−１１
Ｎ−［６−メトキシ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 363. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10-3.01 (m, 4H), 1.96 (s, 2H)。
実施例１１８−１２
Ｎ−［２−（６−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（市販されている）と２，４−ジクロロキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 367. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.94 (m, 2H)。
実施例１１８−１３
Ｎ−［２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（市販されている）と２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 365. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.48 (s, 3H)。
実施例１１８−１４
Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、２，４，６−トリクロロキノリン、及びエタン−１，２−ジアミンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）、２，４−ジクロロキノリン（市販されている）、及びＮ−メチル−エタン−１，２−ジアミン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 347. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (brs, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.16-7.11 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.80 (s, 2H)。
実施例１１８−１５
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 363. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 1.97 (m, 2H)。
実施例１１８−１６
Ｎ−［２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（市販されている）と２，４−ジクロロキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 351. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08 (m, 4H), 1.95 (m, 2H)。
実施例１１８−１７
Ｎ−［２−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 363. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.82 (m, 5H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.99 (m, 2H)。
実施例１１８−１８
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロ−６−ジフルオロメトキシキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 399. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.79 (t, J = 74.4 Hz, 1H, HCF2O-), 6.03 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.15 (brs, 2H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06-3.00 (m, 4H), 1.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。
実施例１１８−１９
Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 401. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.12 (brs, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.15 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.77 (s, 2H)。
実施例１１８−２０
Ｎ−［８−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４，８−トリクロロキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 367. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.20 (brs, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07-3.02 (m, 4H), 1.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。
実施例１１８−２１
Ｎ−［６−フルオロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロ−６−フルオロキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 351. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.52 (m, 2H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.15 (brs, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06-2.99 (m, 4H), 1.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H)。
実施例１１８−２２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、２，４，６−トリクロロキノリン、及びエタン−１，２−ジアミンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）、２，４−ジクロロキノリン（市販されている）、及びＮ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 361. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.53 (s, 6H), 1.80 (s, 2H)。
実施例１１８−２３
Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメトキシキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 417. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06-3.00 (m, 4H), 1.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。
実施例１１８−２４
Ｎ−［６−（メチルスルホニル）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロ−６−メタンスルホニルキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.518 (s, 0.5 H), 8.514 (s, 0.5 H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.61 (d, J = 6.4 Hz, 0.5 H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 0.5 H), 7.47-7.34 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.23 (s, 0.5 H), 6.04 (s, 0.5 H). 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.34 (brs, 2H), 3.15 (brs, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.76 (brs, 2H)。
実施例１１８−２５
２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−カルボン酸
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム５９において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−カルボン酸（市販されている）と２，４−ジクロロキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって、実施例１１８−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 377. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.24 (brs, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 1.91 (m, 2H)。
実施例１１８−２６
２−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム１において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンと２，４，６−トリクロロキノリンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と２，４−ジクロロキノリン（市販されている）をそれぞれ使用することによって製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 309. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92-7.88 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 5H), 4.81 (s, 2H), 4.09 (brs, 2H), 3.02-2.97 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H)。
実施例１１９
Ｎ−［５−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
１−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）エタノン
Figure 0005746793
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン塩酸塩（１０ｇ，５４．４ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（４５０ｍＬ）懸濁液を０℃で撹拌した。トリエチルアミン（１８．２１ｍＬ，１３０．６ミリモル）を加えて、乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の無水酢酸（６．１８ｍＬ，６５．３ミリモル）の滴下を続けた。次いで、この反応物を、温度を室温へゆっくり上昇させながら、１時間撹拌した。生じる混合物を１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、１０ｇの生成物を無色のオイルとして得た（収率は、９７％であった）。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 190。
２−クロロ−６−｛［１−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）エチリデン］アミノ｝ベンゾニトリル
Figure 0005746793
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）エタノン（５．５ｇ，２９．０ミリモル）の撹拌溶液へオキシ塩化リン（２．９３ｍＬ，３２．０ミリモル）を１０℃で加えた。その後で、この混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、２−アミノ−６−クロロ−ベンゾニトリル（４．４３ｇ，２９．０ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を加えて、生じる懸濁液を還流下に２４時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やした後で、水（５０ｍＬ）に続いて飽和重炭酸ナトリウムをｐＨ８まで加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させてから真空で蒸発させて残渣を得て、これをエーテルに沈殿させた。固形物を濾過によって回収して真空で乾燥させて、６ｇの生成物を茶褐色の粉末として得た（収率は、６３．７％であった）。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 324。
５−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
２−クロロ−６−｛［１−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）エチリデン］アミノ｝ベンゾニトリル（６ｇ，１８．５ミリモル）、塩化亜鉛（２．５２ｇ，１８．５ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１８ｍＬ）の混合物をアルゴン下に撹拌しながら１６０℃で３時間加熱した。この反応物をそのまま約４０℃へ冷やした後で、水酸化ナトリウム（２Ｎ，２０ｍＬ）を加えてから、室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を水へ注いで、固形物を濾過によって回収し、水で洗浄して真空で乾燥させて、５ｇの生成物を灰白色の粉末として得た（収率は、８３．３％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 324。
２−（４，５−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
５−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−アミン（１．５ｇ，４．６ミリモル）の濃塩酸（１０ｍＬ）懸濁液へ亜硝酸ナトリウム（３９０ｍｇ，５．６ミリモル）の水溶液を−１０℃で加えた。この添加の後で、この反応混合物をさらに３０分間撹拌してから、塩化ナトリウム（２ｇ）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌して飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で抽出した。この有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−［５−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
上記に製造した２−（４，５−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンとエタン−１，２−ジアミン（２ｍＬ）の混合物を１０ｍＬマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈してから、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮して残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇの生成物を白色の粉末として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 367. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.46-7.42 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 7.02 (66, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.38-3.21 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H)。
実施例１２０−１
Ｎ−｛２−［７−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］キノリン−４−イル｝エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
７−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（２２６ｍｇ，１．０ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１２０ｍｇ，１．２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ，０．１ミリモル）、Ｌ−プロリン（２３ｍｇ，０．２ミリモル）、水酸化ナトリウム（８．０ｍｇ，０．２ミリモル）、及びジメチルスルホキシド（２ｍＬ）の混合物を密封管において９５℃で２０時間加熱した。生じる混合物を水で希釈して、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を合わせて塩水（４０ｍＬｘ３）で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１：２０）によって精製して、１４４ｍｇの生成物を淡褐色の粘稠なオイルとして得た（収率は、６３．９％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 226。
２−（４−クロロキノリン−２−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
２，４−ジクロロキノリン（１２６ｍｇ，０．６３７ミリモル）、７−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（１４４ｍｇ，０．６３７ミリモル）、トリエチルアミン（０．１０６ｍＬ，０．７６５ミリモル）、及びＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）の混合物を密封管において撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。生じる混合物を水で希釈して、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を合わせて塩水（１５ｍＬｘ３）で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：５）によって精製して、５５．６ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、２２．５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 387。
Ｎ−｛２−［７−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］キノリン−４−イル｝エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
２−（４−クロロキノリン−２−イル）−７−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（５５．６ｍｇ，０．１４４ミリモル）及びエタン−１，２−ジアミン（１ｍＬ）の混合物を１０ｍＬマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１５０℃で２時間加熱した。溶媒を真空で除去して残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２７．５ｍｇの生成物を淡黄色の固形物として得た（収率は、４６．５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 411. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82-7.73 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16 (brs, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.96 (brs, 2H)。
実施例１２０−２
Ｎ−｛２−［７−（エチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］キノリン−４−イル｝エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、メタンスルフィン酸ナトリウムの代わりにエタンスルフィン酸ナトリウム（市販されている）を使用することによって、実施例１２０−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 424. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81-7.76 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.10 (m, 4H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94 (brs, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例１２１
Ｎ−［２−（８−エトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
２−（４−クロロキノリン−２−イル）−８−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
５ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−オール（３６ｍｇ，０．１１ミリモル）の溶液へ水素化ナトリウム（８ｍｇ，０．１７ミリモル）を加えてから、ブロモエタン（１８．５ｍｇ，０．１７ミリモル）を窒素下に滴下した。この滴下の後で、この反応物を室温でさらに１時間撹拌した。生じる混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８ｍｇの生成物を得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 353。
Ｎ−［２−（８−エトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
２−（４−クロロキノリン−２−イル）−８−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（２８ｍｇ，０．７９ミリモル）及びエタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）の混合物を５ｍＬマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去して残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１２ｍｇの生成物を得た（収率は、４０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 377. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H,), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１２２
Ｎ−［６−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
４−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−６−オール
Figure 0005746793
１５ｍＬのジクロロメタン中の２−（４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（８００ｍｇ，２．３７ミリモル）の溶液へ三臭化ホウ素の溶液（０．５５８ｍＬ，５．９ミリモル）をゆっくり加えた。生じる混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて４０℃で２時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で注意深く冷ましてから、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を合わせて塩水（２０ｍｌ）で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：５）によって精製して、５００ｍｇの生成物を得た（収率は、６５％であった）。
２−［４−クロロ−６−（ピリジン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
４−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−６−オール（２００ｍｇ，０．６１７ミリモル）、２−フルオロ−ピリジン（１８０ｍｇ，１．８５ミリモル）、炭酸カリウム（７３ｍｇ，０．５３ミリモル）、及び乾燥ジメチルスルホキシドの混合物を密封管においてマイクロ波照射下に撹拌しながら１３０℃で４０分間加熱した。生じる混合物を室温へ冷やしてから水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬｘ３）で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：５）によって精製して、１１０ｍｇの生成物を黄色の固形物として得た（収率は、４５％であった）。
Ｎ−［６−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
２−［４−クロロ−６−（ピリジン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（４０ｍｇ，０．１ミリモル）及びエタン−１，２−ジアミン（２ｍＬ）の混合物を５ｍＬマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下に除去して残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７ｍｇの生成物を黄色の粉末として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 426. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H)。
実施例１２３
２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−クロロキノリン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−カルボキサミド
Figure 0005746793
２−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−カルボン酸メチル
Figure 0005746793
１０ｍＬの乾燥メタノール中へ７−ブロモ−２−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン（２００ｍｇ，０．４７ミリモル）、トリエチルアミン（９４ｍｇ，０．９４ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９．２ｍｇ，０．０４７ミリモル）を加えた。生じる混合物を一酸化炭素下に還流下で一晩撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈してから水で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：５）によって精製して、１５６ｍｇの生成物を得た（収率は、８３％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 401。
２−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−カルボン酸
Figure 0005746793
メタノール（５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（５Ｍ，２ｍＬ）の混合物へ２−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−カルボン酸メチル（１５６ｍｇ，０．３９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後で、この反応物を２０ｍＬの水で希釈し、２Ｍの塩酸でｐＨ６へ酸性化して、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。この有機層を分離させて、水で洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３５ｍｇの生成物を得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 387。
２−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−カルボキサミド
Figure 0005746793
２−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−カルボン酸（１３５ｍｇ，０．３５ミリモル）、塩酸ジメチルアミン（３４．２ｍｇ，０．４２ミリモル）、トリエチルアミン（１０５ｍｇ，１．０５ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（１５９ｍｇ，０．４２ミリモル）、及び５ｍＬのジクロロメタンの混合物を窒素下に室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３３ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、９２％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 414。
２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−クロロキノリン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−カルボキサミド
Figure 0005746793
２−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−カルボキサミド（１３３ｍｇ，０．３２ミリモル）及びエタン−１，２−ジアミン（２ｍＬ）の混合物を５ｍＬマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下に除去して残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１１ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 438. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11-2.97 (m, 10H), 1.93 (m, 2H)。
実施例１２４
２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン
Figure 0005746793
７−ブロモ−２−（４−クロロキノリン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン
Figure 0005746793
２，４−ジクロロキノリン（１９６ｍｇ，１．０ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）溶液へ７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（１６１ｍｇ，１．０ミリモル）に続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ，０．０３ミリモル）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（６５ｍｇ，０．１１ミリモル）、及び三塩基性リン酸カリウム（２１２ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を窒素で再び満たして、１３０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／水酸化アンモニウム溶液、８０：１９：１）によって精製して、１６５ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、４２％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 401。
２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン
Figure 0005746793
７−ブロモ−２−（４−クロロキノリン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（４０ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液へマイクロ波容器においてエタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）を加えて、これを脱気して窒素で再び満たした。生じる混合物をマイクロ波照射下に１７０℃で３０分間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈して減圧下に濃縮して残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、４２ｍｇの生成物を固形物として得た（収率は、９８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 424. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.32 (td, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
実施例１２５
１−（２−｛［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝エチル）グアニジン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005746793
Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン（２００ｍｇ，０．６ミリモル）及び３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミド硝酸塩（１２２ｍｇ，０．６ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を加熱することによって一晩還流させた。室温へ冷やした後で、この反応混合物を減圧下に濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈してから、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で抽出した。このジクロロメタン画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧下に濃縮して残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、３５．７８ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 375. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07-8.04 (brs, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.58-3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.01 (s, 2H)。
実施例１２６−１
Ｎ−［（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005746793
メタノール（７ｍＬ）及び水（１．７５ｍＬ）中の１−アミノ−３−｛［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール（６９０ｍｇ，１．９ミリモル）及び酢酸カリウム（４９０ｍｇ，５ミリモル）の混合物を０℃で撹拌した。上記の混合物へメタノール（１ｍＬ）中の臭化シアン（２１２ｍｇ，２ミリモル）の冷却溶液を加えて、生じる混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈してから、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮して残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、７３ｍｇの生成物を白色の粉末として得た（収率は、１０％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 388. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06-8.04 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.80-7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.11 (m, 3H), 3.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
実施例１２６−２
Ｎ−［（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、１−アミノ−３−｛［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オールの代わりに１−アミノ−３−｛６−クロロ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール［これは、スキーム１において７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンとエタン−１，２−ジアミンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（市販されている）と１，３−ジアミノ−プロパン−２−オール（市販されている）をそれぞれ使用することによって、製造した］を使用することによって、実施例９−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 422. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.11 (m, 3H), 3.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
実施例１２７
Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］グリシンアミド
Figure 0005746793
２−クロロ−Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アセトアミド
Figure 0005746793
２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−アミン（５００ｍｇ，１．７３ミリモル）の溶液へ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．５２ｍＬ，３．４８ミリモル）に続いて塩化クロロアセチル（０．２１ｍＬ，２．６４ミリモル）を室温で加えた。生じる溶液を窒素下に撹拌しながら７０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈してから、水（５０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：４）によって精製して、１４０ｍｇの生成物を灰白色の固形物として得た（収率は、２２．１％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 366。
２−アジド−Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アセトアミド
Figure 0005746793
２−クロロ−Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アセトアミド（７０ｍｇ，０．１９ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液へアジ化ナトリウム（６２ｍｇ，０．９５ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈してから水（１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル画分を硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧下に濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：４）によって精製して、６５ｍｇの生成物を白色の粉末として得た（収率は、９１．８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 373。
Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］グリシンアミド
Figure 0005746793
２−アジド−Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アセトアミド（６５ｍｇ，０．１７ミリモル）のメタノール溶液へパラジウム（１０％担持カーボン、７ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３０ｍｇの生成物を白色の粉末として得た（収率は、６０．５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 347. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.45 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 1.79 (brs, 2H)。
実施例１２８
３−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１−アミン
Figure 0005746793
（２Ｅ）−３−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロプ−２−エン酸メチル
Figure 0005746793
２−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（１．５ｇ，４．８６ミリモル）、アクリル酸メチルエステル（０．８８ｍｌ，９．７ミリモル）、トリエチルアミン（６ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２４ｍｇ，０．２４３ミリモル）の混合物を２０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてアルゴン下に撹拌しながら１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュカラムによって精製して、１．４１ｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、８１％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 359。
３−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン酸メチル
Figure 0005746793
３０ｍＬのメタノール中の（２Ｅ）−３−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロプ−２−エン酸メチル（１．４ｇ，３．９１ミリモル）の溶液へ１０％パラジウム担持カーボン（７０ｍｇ）を加えた。水素（バルーン）下に３時間激しく撹拌した後で、この反応物を濾過して濾液を真空で濃縮して、１．４ｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、９８％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 361。
３−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン酸
Figure 0005746793
３−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン酸メチル（１．４ｇ，３．８９ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウムの水溶液（４Ｎ，１６ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で４時間間撹拌した。この反応物を５Ｎ塩酸でｐＨ４へ酸性化してから、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、８２％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 347。
３−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパンアミド
Figure 0005746793
３−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン酸（３００ｍｇ，０．８６７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ塩化オキサリル（０．１２３ｍＬ，１．３ミリモル）と１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを０℃で加えた。生じる混合物を室温へ温めて、さらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、これへアンモニアのテトラヒドロフラン溶液（４Ｎ，５ｍＬ）を０℃で加えて、続いて室温で一晩撹拌した。この反応物を真空で濃縮乾固させてフラッシュカラムによって精製して、５０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 346。
３−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１−アミン
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパンアミド（５０ｍｇ，０．１４５ミリモル）の混合物へボランのテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，１．５ミリモル）を０℃で加え、続いて７０℃で４時間撹拌した。０℃で、メタノール（５ｍＬ）で冷ました後で、生じる混合物を真空で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュカラム（酢酸エチル／ヘキサン、３：７）によって精製して、１０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 332. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.18-7.04 (m, 5H), 5.24 (brs, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.14 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 4H)。
実施例１２９
［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］メタノール
Figure 0005746793
２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル
Figure 0005746793
２−クロロキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（３ｇ，１３．５ミリモル）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン塩酸塩（３ｇ，１６．３ミリモル）、炭酸カリウム（４．５ｇ，３２．６ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３００ｍｇ）、及びトルエン（６０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１１０℃で５日間加熱した。溶媒を減圧下に除去して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：４）によって精製して、１．９７ｇの生成物を黄色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 333。
［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］メタノール
Figure 0005746793
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（３０ｍｇ，０．０８７ミリモル）の混合物へボランのテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，１．５ミリモル）を０℃で加えた。７０℃で４時間撹拌した後で、この混合物をメタノール（５ｍＬ）で、０℃で冷ました。溶媒を真空で除去して残渣を得て、これをフラッシュカラム（酢酸エチル／ヘキサン、３：７）によって精製して、１６ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 305. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.16-7.07 (m, 4H), 5.44 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.18 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 1.80 (brs, 2H)。
実施例１３０−１
２−（６−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
２−［６−クロロ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
Figure 0005746793
２−（４，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（２００ｍｇ，０．５８ミリモル）、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．１６４ｍＬ，０．８７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ，０．０５８ミリモル）、炭酸カリウム（２４１ｍｇ，１．７４ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で３時間加熱した。生じる混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈してから水（２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル画分を硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧下に濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０．１：５）によって分離させて、２−［６−クロロ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（２０ｍｇ）と２−（６−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（５０ｍｇ）を得た。
２−［６−クロロ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 349。
２−（６−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 309. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 4.85 (brs, 2H), 4.14 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 1.78 (brs, 2H)。
実施例１３０−２
３−［６−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005746793
２−［６−クロロ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（２０ｍｇ，０．０５７ミリモル）のアセトン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液へＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（水中５０％，１５．５ｍｇ，０．０５７ミリモル）に続いて四酸化オスミウム（０．１４ｍｇ，０．０００５ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、３：２）によって精製して、１４ｍｇの生成物を無色のオイルとして得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 383. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 4H), 4.84 (brs, 2H), 4.21 (brs, 1H), 4.10 (brs, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.91-1.86 (m, 2H)。
実施例１３１
（４Ｓ）−４−｛２−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン
Figure 0005746793
（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛（Ｅ）−２−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エテニル｝−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
２−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（３１０ｍｇ，１．０ミリモル）、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７３ｍｇ，１．２ミリモル）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５１ｍｇ，０．１ミリモル）、メチルジシクロヘキシルアミン（２９３ｍｇ，１．５ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合物を２０ｍＬマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧下に濃縮して残渣を得て、これをフラッシュカラムによって精製して、３８０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、７６％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 500。
（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛（Ｅ）−２−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エテニル｝−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ，０．７６ミリモル）、水酸化パラジウム（２０％担持カーボン、５０ｍｇ）、及びエタノール（１５ｍＬ）の混合物を水素下に室温で４時間撹拌した。固形物をシリカゲルのパッドによって濾過して濾液を真空で濃縮して、３４０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、８９％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 502。
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］ブタン−１−オール
Figure 0005746793
（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ，０．６８ミリモル）の酢酸エチル溶液へ塩化水素ガスを３０分間導入した。室温で一晩撹拌した後で、この反応物を氷水へ注いでから飽和炭酸ナトリウムで中和した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させてから真空で濃縮して、生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 362。
（４Ｓ）−４−｛２−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン
Figure 0005746793
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］ブタン−１−オール（１１０ｍｇ，０．３ミリモル）、酢酸カリウム（９０ｍｇ，０．９１ミリモル）、メタノール（８ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の撹拌混合物へ臭化シアン（３２．３ｍｇ，０．３ミリモル）の冷メタノール（２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この添加の後で、生じる混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、４０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た（収率は、３４．５％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 387. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.17-7.04 (m, 4H), 5.91 (brs, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.01 (brs, 2H), 2.94-2.89 (m, 1H), 1.78 (brs, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H)。
実施例１３２
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−スルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005746793
２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−チオール
Figure 0005746793
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（２ｇ，６．４７ミリモル）及びナトリウムチオメトキシド（２．４ｇ，３４ミリモル）の混合物を還流下に撹拌しながら一晩加熱した。この反応混合物を５０℃へ冷やして、揮発成分を減圧下に蒸発させて残渣を得て、これを３０ｍＬの冷却水に溶かして、アルゴン下に２０％塩酸でｐＨ４〜５へ注意深く酸性化した。生じる溶液を冷却ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出した。このジクロロメタン画分を合わせて冷却塩水（３０ｍＬｘ２）で洗浄してから減圧下に室温で濃縮して、粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
塩化２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−スルホニル
Figure 0005746793
濃塩酸（１７ｍＬ）中の２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−チオール（２ｇ，６．５ミリモル）の十分撹拌した溶液に、温度が−５℃と−１０℃の間に維持されるような速度で、塩素ガスを−１０℃で通過させた。３０分後に塩素の通過を止めた。この混合物を氷（３０ｇ）へ注いで、重炭酸ナトリウム（４ｇ）の少量ずつの添加を続けた。生じる混合物を冷却ジクロロメタン（３００ｍＬｘ３）で抽出した。このジクロロメタン画分を合わせて冷却水（２０ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、この濾液をさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−スルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005746793
エタン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ，８．３ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液へ冷トリエチルアミン（５滴）を氷水浴において加えて、上記に製造した塩化２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−スルホニル（４００ｍｇ，０．９ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液のゆっくりした添加を続けた。一晩撹拌した後で、溶媒を減圧下に除去して残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４３．６ｍｇの生成物を得た（収率は、１２．２％であった）。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 397. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.37-8.35 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.18-7.17 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.09-3.03 (m, 6H), 1.98 (s, 2H)。
実施例１３３−１
４−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−メチルキノリン−２−イル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 0005746793
２，４−ジクロロ−６−メチルキノリン（４２２ｍｇ，２ミリモル）、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２９８ｍｇ，２ミリモル）、及びｎ−ブチルアルコール（１５ｍＬ）の混合物を２０ｍＬマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１６０℃で３時間加熱した。冷却した後で、溶媒を真空で除去して残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１：２０）によって精製して、生成物を得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 338。
４−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−メチルキノリン−２−イル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 0005746793
４−（４−クロロ−６−メチルキノリン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（６０ｍｇ，１ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．２ｍｇ，０．０１ミリモル）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６ｍｇ，０．０１ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｍｇ，０．２ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１０ｍＬマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１２０℃で１時間加熱した。冷却した後で、この混合物を濾過して酢酸エチルで洗浄した。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 362。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。
実施例１３３−２
Ｎ−［６−メチル−２−（１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
表題化合物は、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（市販されている）を使用することによって、実施例１６−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 348. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H)。
実施例１３４
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
（２−シアノフェノキシ）酢酸メチル
Figure 0005746793
８５０ｍＬのアセトン中の２−ヒドロキシベンゾニトリル（４０ｇ，０．３４モル）及び炭酸カリウム（５１．６ｇ，０．３７４モル）の混合物へブロモ酢酸メチル（５１．７ｇ，０．３４モル）を室温でゆっくり加えた。室温で一晩撹拌した後で、固形物を濾過して除いた。濾液を減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶かした。この有機層を水に次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して残渣を得て、これをメタノール中で再結晶させて、４０ｇの生成物を白色の固形物として得た。
４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0005746793
５００ｍＬのメタノール中のラネーＮｉ（８０ｇ）の混合物へ（２−シアノフェノキシ）酢酸メチル（４０ｇ，０．２０９モル）のメタノール溶液を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。ラネーＮｉを濾過によって除去して、濾液を減圧下に濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１：５０）によって精製して、２３ｇの生成物を得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 164。
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン
Figure 0005746793
６００ｍＬのエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（１５．２ｇ，０．４モル）の懸濁液へ６０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３（２Ｈ）−オン（１６．３ｇ，０．１モル）の溶液を室温で加えた。還流下に撹拌しながら一晩加熱した後で、水を滴下してこの反応物を０℃で冷ました。生じる混合物を酢酸エチルで希釈してから、セライトのパッドによって濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、塩酸−酢酸エチル溶液の添加を続けた。塩酸塩を濾過によって回収し、酢酸エチルに次いでエーテルで洗浄してから真空で乾燥させて、１３．５ｇの生成物を得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 150。
４−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン
Figure 0005746793
２，４−ジクロロキノリン（１９８ｍｇ，０．１ミリモル）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン塩酸塩（１８６ｍｇ，０．１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ）及び５ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリドンの混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。この混合物を室温へ冷やし、塩水で希釈して酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層を合わせて、塩水で洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に除去して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１９ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 311。
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
Figure 0005746793
４−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン（１００ｍｇ，０．３２ミリモル）と１．６ｍＬのエタン−１，２−ジアミンの混合物を５ｍＬマイクロ波合成用バイアルにおいてマイクロ波照射下に撹拌しながら１５０℃で３時間加熱した。この混合物を真空で濃縮して残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、３１ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 335. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.23 (brs, 2H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.15 (s, 2H)。
実施例１３５−１
Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
（１−｛［（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
［１−（アミノメチル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｇ，４．９ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．４ミリモル）に続いて２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（１．０ｇ，４．７ミリモル）を室温で、数分量で加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮して２０ｍＬの溶媒を除去してから、水（２００ｍＬ）と共に激しく撹拌した。生成した固形物を濾過によって回収して水とエーテルで洗浄してから真空で乾燥させて、１．５ｇの生成物を白色の粉末として得た。
［（｛２−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005746793
エタノール（４０ｍＬ）中の（１−｛［（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，４．１ミリモル）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（０．８２ｇ，４．１ミリモル）、及び触媒量の塩化アンモニウムの混合物を撹拌しながら７０℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やした。生成した固形物を濾過によって回収してから、エタノールで洗浄して真空で乾燥させた。粗製の固形物（１．５ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させて、１Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性にした。有機相を分離させて、次の工程にそのまま使用した。
（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−［２−（５，５−ジオキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−５λ＊６＊−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−アミン
Figure 0005746793
上記で入手した溶液へトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で冷ました。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をメタノールと共に撹拌した。生成した白色の固形物を濾過によって回収して真空で乾燥させて、４００ｍｇの生成物を白色の粉末として得た。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95-7.85 (m, 2H), 7.74 (br. s, 2H), 7.62 (t, J = 7.00 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.30 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.53, 1.51 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 5.07 (br. s, 2H), 4.44 (br. s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 0.52 (d, J = 30.62 Hz, 4H)。
実施例１３５−２
２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン
Figure 0005746793
表題化合物は、スキーム７０において２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、［１−（アミノメチル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド、及びトリフルオロ酢酸の代わりに２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド、及びトリフルオロ酢酸を使用することによって、実施例１３５−１と同様に製造した。MS 観測値. (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92-7.82 (m, 2H), 7.78 (br. s, 1H), 7.69-7.56 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.53, 1.25 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 5.08 (br. s, 2H), 4.47 (br. s, 2H), 3.48-2.54 (m, 7 H), 2.33 (s, 3H), 2.25-2.00 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 1H)。
実施例１３６
ウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ：化合物の抗ＲＳＶ活性を測定するために、１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）において各ウェルにつき６ｘ１０３個の細胞を９６ウェルプレートに播く。翌日、各ウェルにつき全量２００μＬ中の連続半対数希釈化合物の存在下に、６日後にほぼ８０〜９０％の細胞変性効果をもたらすのに十分なＲＳＶロング（Long）株（ＡＴＣＣ）で細胞を感染させる。６日後に、細胞計数（Cell Counting）キット−８（Dojindo Moleecular Technologies）を使用して、細胞の生存度を評価する。４５０ｎｍでの吸光度と６３０ｎｍでの基準値を測定して、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を決定する。
本発明の化合物について、その抗ＲＳＶ活性と本明細書に記載のような活性化を試験した。実施例を上記のアッセイにおいて試験して、約０．０００１μＭ〜約１０μＭのＥＣ５０を有することを見出した。式（Ｉ）の特別な化合物は、約０．０００１μＭ〜約１μＭのＥＣ５０を有することを見出した。式（Ｉ）のさらに特別な化合物は、約０．０００１μＭ〜約０．１μＭのＥＣ５０を有することを見出した。
ＣＰＥアッセイの結果を表１に示す。
表１：
Figure 0005746793
Figure 0005746793
Figure 0005746793
Figure 0005746793
Figure 0005746793
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体が有効成分として、以下の組成の錠剤の産生のために、既知のやり方で使用することができる：
Figure 0005746793
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体が有効成分として、以下の組成のカプセル剤の産生のために、既知のやり方で使用することができる：
Figure 0005746793

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005746793
     ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、モルホリニル、ピペラジン−１−イル、又は４−Ｃ １−６ アルキルピペラジン−１−イルであり；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フェノキシ、又はヒドロキシ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−であり；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、又は＝Ｏであり；
    Ｒ１０は、水素又は＝Ｏであり（但し、Ｒ９とＲ１０は、同時に＝Ｏではない）；
    Ａは、窒素又は又は−Ｃ−Ｒ１１｛ここでＲ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）１−６−Ｏ−、ジフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ビニル、アセチレニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、重水素化Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、−ＣＨ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルスルファニルである｝であり；
    Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）（ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＣ １−６ アルキル）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）（ＮＨ）−であり；
    Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
    Ｑは、水素；ハロゲン；未置換であるか又はアミノ若しくはヒドロキシによって１回又は２回置換されたＣ１−６アルキル（但し、二置換は、同じ炭素上ではない）；アミノ（ＣＨ２）２−６アミノスルホニル；２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル（ＣＨ２）１−６；カルボキシ（ＣＨ２）１−６；フェニルスルホニル；ピペリジン−４−イル−カルボニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピロリジン−３−イルオキシ；ピペリジン−４−イルオキシ；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−；又は
    ＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３の一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）２−６であって、他方は、｛１−［アミノ（ＣＨ２）０−６］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝（ＣＨ２）１−６；グアニジノ（ＣＨ２）２−６；（Ｓ−Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイル）（ＣＨ２）２−６；２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−８−イル；｛３−［アミノ（ＣＨ２）０−６］テトラヒドロフラン−３−イル｝（ＣＨ２）１−６；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−アミノ−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル；（オキセタニル）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２−６ ；Ｃ １−６ アルキル（オキセタニル）Ｎ（ＣＨ ２ ） ２−６ ；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−１０；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチルジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６フルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；アミノ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルファニル（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルホニル（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）０−６カルボニル（ＣＨ２）０−６；アミノシクロアルキル（ＣＨ２）０−６；２−アミノジヒドロオキサゾール−４−イル（ＣＨ２）１−６；２−アミノジヒドロオキサゾール−５−イル（ＣＨ２）１−６；（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル；アミノフェニル；４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル（ＣＨ２）１−６；アゼチジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；アゼチジン−３−イル（ＣＨ２）０−６；アゼチジニルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）２−６アミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（ＣＨ２）０−６；Ｃ１−６アルキルアミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；Ｃ１−６アルキルスルフィニル（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルスルホニル；カルボキシ（ＣＨ２）１−６；シアノ（ＣＨ２）１−６；ジＣ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル；ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６アミノ（ＣＨ２）２−６；水素；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−１０；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６アミノ（ＣＨ２）２−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６カルボニル；ヒドロキシ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；ヒドロキシシクロアルキル；イソオキサゾリル；モルホリン−２−イル（ＣＨ２）１−６；モルホリン−４−イル（ＣＨ２）２−６；オキセタニル（ＣＨ２）０−６；Ｎ−オキセタニルピロリジン−３−イル；オキソ−ピロリジニルカルボニル；フェニルアミノカルボニル；フェニル（ＣＨ２）０−６アミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；フェニルカルボニル；ピペラジニル（ＣＨ２）２−６；ピペリジン−１−イル（ＣＨ２）２−６；ピペリジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；ピペリジン−３−イル（ＣＨ２）０−６；ピペリジン−４−イル（ＣＨ２）０−６；ピペリジニルカルボニル；ピラジニルカルボニル；ピラゾール−３−イル；ピリダジニルカルボニル；ピリジニル（ＣＨ２）０−６カルボニル；ピリジニルアミノ（ＣＨ２）２−６；未置換であるか又はハロゲンによって４位置換されたピロリジン−３−イル；未置換であるか又はヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシによって３位置換されたピロリジン−４−イル；ピロリジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；ピロリジニルカルボニル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；テトラゾリル（ＣＨ２）２−６；トリフルオロメチルカルボニルアミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル；トリフルオロメチルスルホニル；
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）１−６であり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、又はアミノであり；そしてＲ１６は、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、アミノ（ＣＨ２）１−６、アミノカルボニル、又はカルボキシ（ＣＨ２）１−６である｝；
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）１−６であり；Ｒ１８は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１９は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、アミノ（ＣＨ２）１−６、カルボキシ、又はアミノカルボニル（ＣＨ２）０−６である｝；又は、
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ２０は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２２は、Ｃ１−６アルコキシ又はアミノである｝であり；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ジアゼパニル又はオキソピロリジニル環（これらは、未置換であっても、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ｇｅｍ−ジメチル、アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキセタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、及びアミノ（ＣＨ２）１−６より選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよく；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン−５−イル、（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、及び３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルより選択される架橋環又はスピラル環（これらは、未置換であっても、アミノによってさらに置換されてもよい）を形成してよい｝である］の化合物とその医薬的に許容される塩及び立体異性体。
  2. Ｒ１が、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素であり；
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モルホリニル、ピペラジン−１−イル、又は４−Ｃ １−６ アルキルピペラジン−１−イルであり；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、又はヒドロキシ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−であり；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１０は、水素であり；
    Ａは、窒素又は−Ｃ−Ｒ１１｛ここでＲ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）１−６−Ｏ−、ジフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ビニル、アセチレニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、重水素化Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、−ＣＨ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルスルファニルである｝であり；
    Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、又はＳ（Ｏ）ＮＨであり；
    Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
    Ｑは、未置換であるか又はアミノによって１回置換されたＣ１−６アルキル；アミノ（ＣＨ２）２−６アミノスルホニル；２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イルエチル；カルボキシ（ＣＨ２）１−６；フェニルスルホニル；ピペリジン−４−イル−カルボニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピロリジン−３−イルオキシ；ピペリジン−４−イルオキシ；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−；又は、
    ＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３の一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）２−６であって、他方は、｛１−［アミノ（ＣＨ２）０−６］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝（ＣＨ２）１−６；（Ｓ−Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイル）（ＣＨ２）２−６；｛３−［アミノ（ＣＨ２）０−６］テトラヒドロフラン−３−イル｝（ＣＨ２）１−６；（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル；（オキセタニル）Ｎ（ＣＨ ２ ） ２−６ ；Ｃ １−６ アルキル（オキセタニル）Ｎ（ＣＨ ２ ） ２−６ ；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−１０；アミノ（ＣＨ２）０−６カルボニル（ＣＨ２）０−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチルジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６フルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；アミノ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルファニル（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルホニル（ＣＨ２）２−６；１−アミノシクロブチルメチル；２−アミノシクロヘキシル；３−アミノシクロヘキシル；４−アミノシクロヘキシル；１−アミノシクロヘキシルメチル；２−アミノシクロペンチル；１−アミノシクロプロピルエチル；１−アミノシクロプロピルメチル；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル）（ＣＨ２）１−６；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）（ＣＨ２）１−６；アミノフェニル；４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル（ＣＨ２）１−６；アゼチジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；アゼチジン−３−イル（ＣＨ２）０−６；アゼチジン−３−イルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）２−６アミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルアミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（ＣＨ２）０−６；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；Ｃ１−６アルキルスルフィニル（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルスルホニル；カルボキシ（ＣＨ２）１−６；シアノ（ＣＨ２）１−６；ジＣ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル；ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６アミノ（ＣＨ２）２−６；水素；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−１０；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６アミノ（ＣＨ２）２−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６カルボニル；ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；４−ヒドロキシシクロヘキシル；イソオキサゾール−３−イル；モルホリン−２−イル（ＣＨ２）１−６；モルホリン−４−イル（ＣＨ２）２−６；２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−８−イル；オキセタニル（ＣＨ２）０−６；Ｎ−オキセタニルピロリジン−３−イル；オキソ−ピロリジニルカルボニル；フェニルアミノカルボニル；フェニル（ＣＨ２）０−６アミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；フェニルカルボニル；ピペラジニル（ＣＨ２）２−６；ピペリジン−１−イル（ＣＨ２）２−６；ピペリジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；ピペリジン−３−イル（ＣＨ２）０−６；ピペリジン−４−イル（ＣＨ２）０−６；ピペリジニルカルボニル；ピラジニルカルボニル；ピラゾール−３−イル；ピリダジニルカルボニル；ピリジニル（ＣＨ２）０−６カルボニル；ピリジニルアミノ（ＣＨ２）２−６；未置換であるか又はハロゲンによって４位置換されたピロリジン−３−イル；未置換であるか又はヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシによって３位置換されたピロリジン−４−イル；ピロリジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；ピロリジニルカルボニル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；テトラゾリル（ＣＨ２）２−６；トリフルオロメチルカルボニルアミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル；トリフルオロメチルスルホニル；
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、又はアミノであり；そしてＲ１６は、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、アミノ（ＣＨ２）１−６、アミノカルボニル、又はカルボキシ（ＣＨ２）１−６である｝；
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）１−６であり；Ｒ１８は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１９は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、アミノ（ＣＨ２）１−６、カルボキシ、又はアミノカルボニル（ＣＨ２）０−６である｝；又は
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ２０は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２２は、Ｃ１−６アルコキシ又はアミノである｝であり；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、又はオキソピロリジニル環（これらは、未置換であっても、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ｇｅｍ−ジメチル、アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキセタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、及びアミノ（ＣＨ２）１−６より選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよく；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン−５−イル、（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、及び３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルより選択される架橋環又はスピラル環（これらは、未置換であっても、アミノによってさらに置換されてもよい）を形成してよい｝である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３が、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルであり；
    Ｒ４は、水素又はメチルであり；
    Ｒ５は、水素であり；
    Ｒ６は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、モルホリニル、又は４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イルであり；
    Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシエトキシ、又はフェノキシであり；
    Ｒ８は、水素、フルオロ、又はメトキシであり；
    Ｒ９は、水素又はメチルであり；
    Ｒ１０は、水素であり；
    Ａは、窒素又は−Ｃ−Ｒ１１｛ここでＲ１１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、メトキシエトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ビニル、アセチレニル、アミノカルボニル、ヒドロキシエトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、重水素化メチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、メチルＣＨ（ヒドロキシ）−、又はメチルスルホニルである｝であり；
    Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、又はＳ（Ｏ）ＮＨであり；
    Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
    Ｑは、２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イルエチル；アミノエトキシ；アミノエチルアミノスルホニル；アミノプロピル；カルボキシエチル；メチル；フェニルスルホニル；ピペリジン−４−イル−カルボニル；ピペリジン−４−イルオキシ；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピロリジン−３−イルオキシ；又は
    ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は、水素、メチル、又はヒドロキシエチルであって、他方は、アミノブチル；アミノカルボニルエチル；アミノカルボニルメチル；１−アミノシクロブチルメチル；２−アミノシクロヘキシル；３−アミノシクロヘキシル；４−アミノシクロヘキシル；１−アミノシクロヘキシルメチル；２−アミノシクロペンチル；１−アミノシクロプロピルエチル；１−アミノシクロプロピルメチル；アミノデシル；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル）メチル；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）メチル；アミノエトキシエチル；アミノエチル；アミノエチルカルボニル；アミノエチルフルオロメチルメチル；アミノエチルスルファニルエチル；アミノエチルスルホニルエチル；アミノヘプチル；アミノヘキシル；アミノメチルカルボニル；（１−アミノメチル−３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル；アミノメチルジフルオロメチルジフルオロメチルメチル；アミノメチルジフルオロメチルメチル；（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；アミノメチルフルオロメチルエチル；アミノメチルフルオロメチルメチル；アミノメチルオキセタニル；アミノメチルオキセタニルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；アミノノニル；アミノオクチル；アミノオキセタニルエチル；アミノオキセタニルメチル；アミノペンチル；アミノフェニル；アミノプロピル；４−アミノテトラヒドロピラン−４−イルメチル；３−アミノテトラヒドロフラン−３−イルメチル；アゼチジン−３−イル；アゼチジン−３−イルカルボニル；アゼチジン−２−イルメチル；アゼチジン−３−イルメチル；カルボキシエチル；カルボキシメチル；シアノエチル；ジフルオロメチルメチルアミノエチル；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；ジメチルアミノカルボニル；ジメチルアミノエチル；（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル；エチル；エチルアミノカルボニル；エチルアミノエチル；エチルアミノオキセタニルメチル；エチル（オキセタニル）アミノエチル；水素；４−ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシエチルアミノエチル；ヒドロキシエチルオキセタニル；ヒドロキシメチルカルボニル；ヒドロキシメチルオキセタニルメチル；ヒドロキシノニル；ヒドロキシプロピル；イソオキサゾール−３−イル；メトキシエチル；メトキシエチルアミノエチル；メチル；メチルアミノカルボニルメチル；メチルアミノエチル；メチルカルボニル；メチルカルボニルアミノエチル；メチルカルボニルアミノメチルオキセタニルメチル；メチルカルボニルアミノプロピル；メチルスルフィニルエチル；２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル；メチルスルホニル；モルホリン−４−イルエチル；モルホリン−２−イルメチル；２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−８−イル；オキセタニル；オキセタニルアミノエチル；オキセタニルアミノプロピル；オキセタニルメチル；Ｎ−オキセタニルピロリジン−３−イル；オキソ−ピロリジン−４−イルカルボニル；フェニルアミノカルボニル；フェニルカルボニル；フェニルメチルアミノオキセタニルメチル；ピペラジン−１−イルエチル；ピペリジン−２−イルカルボニル；ピペリジン−３−イルカルボニル；ピペリジン−４−イルカルボニル；ピペリジン−３−イル；ピペリジン−４−イル；ピペリジン−１−イルエチル；ピペリジン−２−イルメチル；ピラジン−２−イルカルボニル；ピラゾール−３−イル；ピリダジン−３−イルカルボニル；ピリジン−２−イルメチルカルボニル；ピリジン−２−イルアミノエチル；ピリジン−２−イルカルボニル；ピリジン−３−イルカルボニル；未置換であるか又はフルオロによって４位置換されたピロリジン−３−イル；未置換であるか又はヒドロキシ若しくはメトキシによって３位置換されたピロリジン−４−イル；ピロリジン−２−イルメチル；ピロリジン−２−イルカルボニル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；テトラゾリルエチル；トリフルオロメチルスルホニル；トリフルオロメチルカルボニルアミノメチルオキセタニル；
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１４は、水素又はメチルであり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、メチル、又はアミノであり；そしてＲ１６は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、アミノカルボニル、又はカルボキシメチルである｝；
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１７は、水素、メチル、又はヒドロキシメチルであり；Ｒ１８は、ヒドロキシメチル又はメチルであり；Ｒ１９は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシ、アミノカルボニル、又はアミノカルボニルメチルである｝；又は
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ２０は、水素又はメチルであり；Ｒ２１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２２は、メトキシ又はアミノである｝であり；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、又はオキソピロリジニル環（これらは、未置換であっても、フルオロ、メチル、メトキシ、ｇｅｍ−ジメチル、アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキセタニルアミノ、メチルピペラジニル、及びアミノメチルより選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよく；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン−５−イル、（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、又は３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルより選択される架橋環又はスピラル環（これらは、未置換であっても、アミノによってさらに置換されてもよい）を形成してよい｝である、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が水素であり；
    Ａは、−Ｃ−Ｒ１１｛ここでＲ１１は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルである｝であり；
    Ｘは、Ｓであり；
    Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
    Ｑは、ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は、水素であって、他方は、アミノ（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６、又は水素であり；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、アミノによって１回置換され得るピロリジニル環を形成してよい｝である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が水素であり；
    Ａは、−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、クロロ、又はメチルである）であり；
    Ｑは、ＮＲ１２Ｒ１３（ここでＲ１２とＲ１３の一方は水素であって、他方は、アミノエチル；アミノメチルジフルオロメチルメチル；アミノメチルオキセタニルメチル；アミノオキセタニルメチル、又は水素であり；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、アミノによって１回置換され得るピロリジニル環を形成してよい）である、請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が水素であり；
    Ａは、−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、重水素化メチル、又はカルボキシルである）であり；
    Ｘは、Ｓ＝Ｏであり；
    Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
    Ｑは、ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は水素であって、他方は、アミノ（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６フルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；アミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−１０；フェニル（ＣＨ２）１−６アミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；ハロゲンによって４位置換されたピロリジン−３−イル；又は
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１４は、水素であり、Ｒ１５は、ヒドロキシであり、そしてＲ１６は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６である｝であり；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ハロゲン、アミノ、及びヒドロキシルより選択される基によって１回又は２回置換され得るピロリジニル環を形成してよい｝である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が水素であり；
    Ａは、−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、重水素化メチル、又はカルボキシルである）であり；
    Ｑは、ＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３の一方は水素であって、他方は、アミノエチル；アミノメチルジフルオロメチルメチル；アミノメチルフルオロメチルメチル；アミノメチルオキセタニル；アミノメチルオキセタニルメチル；アミノオキセタニルメチル；アミノプロピル；ヒドロキシエチル；フェニルメチルアミノオキセタニルメチル；フルオロによって４位置換されたピロリジン−３−イル；又は
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１４は、水素であり、Ｒ１５は、ヒドロキシであり、そしてＲ１６は、ヒドロキシメチルである｝であり；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、フルオロ、アミノ、及びヒドロキシルより選択される基によって１回又は２回置換され得るピロリジニル環を形成してよい｝である、請求項６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  8. Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素であり；
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モルホリニル、又は４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イルであり；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−、又はフェノキシであり；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１０は、水素であり；
    Ａは、窒素又はＣ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）１−６−Ｏ−、ジフルオロメトキシ、ニトロ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、ビニル、アセチレニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、重水素化メチル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、又はメチルＣＨ（ヒドロキシ）−である）であり；
    Ｘは、ＳＯ２であり；
    Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
    Ｑは、２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イルエチル；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−；アミノ（ＣＨ２）２−６アミノスルホニル；未置換であるか又はアミノによって１回置換されたＣ１−６アルキル；カルボキシ（ＣＨ２）１−６；フェニルスルホニル；ピペリジン−４−イル−カルボニル；ピペリジン−４−イルオキシ；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピロリジン−３−イルオキシ；又は
    ＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３の一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）２−６であり；そして他方は、｛１−［アミノ（ＣＨ２）０−６］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝（ＣＨ２）１−６；（Ｓ−Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイル）（ＣＨ２）２−６；３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル（ＣＨ２）１−６；（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル；（オキセタニル）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２−６ ；Ｃ １−６ アルキル（オキセタニル）Ｎ（ＣＨ ２ ） ２−６ ；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−１０；アミノ（ＣＨ２）１−６カルボニル；アミノカルボニル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチルジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６フルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；アミノ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルファニル（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルホニル（ＣＨ２）２−６；１−アミノシクロブチルメチル；２−アミノシクロヘキシル；３−アミノシクロヘキシル；４−アミノシクロヘキシル；１−アミノシクロヘキシルメチル；２−アミノシクロペンチル；１−アミノシクロプロピルエチル；１−アミノシクロプロピルメチル；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル）（ＣＨ２）１−６；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）（ＣＨ２）１−６；アミノフェニル；４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル（ＣＨ２）１−６；アゼチジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；アゼチジン−３−イル（ＣＨ２）０−６；アゼチジン−３−イルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）２−６アミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルアミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；Ｃ１−６アルキルスルフィニル（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルスルホニル；カルボキシ（ＣＨ２）１−６；シアノ（ＣＨ２）１−６；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（ＣＨ２）０−６；ジＣ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル；ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６アミノ（ＣＨ２）２−６；水素；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−１０；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６アミノ（ＣＨ２）２−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６カルボニル；ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；４−ヒドロキシシクロヘキシル；イソオキサゾール−３−イル；モルホリン−２−イル（ＣＨ２）１−６；モルホリン−４−イル（ＣＨ２）２−６；２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−８−イル；オキセタニル（ＣＨ２）０−６；Ｎ−オキセタニルピロリジン−３−イル；オキソ−ピロリジン−４−イルカルボニル；フェニルアミノカルボニル；フェニル（ＣＨ２）１−６アミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；フェニルカルボニル；ピペラジニル（ＣＨ２）２−６；ピペリジン−１−イル（ＣＨ２）２−６；ピペリジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；ピペリジン−３−イル（ＣＨ２）０−６；ピペリジン−４−イル（ＣＨ２）０−６；ピペリジン−２−イルカルボニル；ピペリジン−３−イルカルボニル；ピペリジン−４−イルカルボニル；ピラジン−２−イルカルボニル；ピラゾール−３−イル；ピリダジン−３−イルカルボニル；ピリジン−２−イル（ＣＨ２）０−６カルボニル；ピリジン−３−イル（ＣＨ２）０−６カルボニル；ピリジン−２−イルアミノ（ＣＨ２）２−６；未置換であるか又はハロゲンによって４位置換されたピロリジン−３−イル；未置換であるか又はヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシによって３位置換されたピロリジン−４−イル；ピロリジン−２−イル（ＣＨ２）１−６；ピロリジン−２−イルカルボニル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；テトラゾリル（ＣＨ２）２−６；トリフルオロメチルカルボニルアミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル；トリフルオロメチルスルホニル；
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、又はアミノであり；そしてＲ１６は、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、アミノ（ＣＨ２）１−６、アミノカルボニル、又はカルボキシ（ＣＨ２）１−６である｝；
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）１−６であり；Ｒ１８は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１９は、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、アミノ（ＣＨ２）１−６、カルボキシ、又はアミノカルボニル（ＣＨ２）０−６である｝；又は
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ２０は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２２は、Ｃ１−６アルコキシ又はアミノである｝であり；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、又はオキソピロリジニル環（これらは、未置換であっても、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ｇｅｍ−ジメチル、アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキセタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、及びアミノ（ＣＨ２）１−６より選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよく；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン−５−イル、（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、又は３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルより選択される架橋環又はスピラル環（これらは、未置換であっても、アミノによってさらに置換されてもよい）を形成してよい｝である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  9. Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルであり；
    Ｒ４は、水素又はメチルであり；
    Ｒ５は、水素であり；
    Ｒ６は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、モルホリニル、又は４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イルであり；
    Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、又はフェノキシであり；
    Ｒ８は、水素、フルオロ、又はメトキシであり；
    Ｒ９は、水素又はメチルであり；
    Ｒ１０は、水素であり；
    Ａは、窒素又は−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、メトキシエトキシ、ジフルオロメトキシ、ニトロ、シクロプロピル、シアノ、アミノ、ビニル、アセチレニル、アミノカルボニル、ヒドロキシエトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、重水素化メチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、又はメチルＣＨ（ヒドロキシ）−である）であり；
    Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
    Ｑは、２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イルエチル；アミノエトキシ；アミノエチルアミノスルホニル；アミノプロピル；カルボキシエチル；メチル；フェニルスルホニル；ピペリジン−４−イル−カルボニル；ピペリジン−４−イルオキシ；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピロリジン−３−イルオキシ；又はＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は、水素、メチル、又はヒドロキシエチルであって、他方は、アミノブチル；アミノカルボニルエチル；アミノカルボニルメチル；１−アミノシクロブチルメチル；２−アミノシクロヘキシル；３−アミノシクロヘキシル；４−アミノシクロヘキシル；１−アミノシクロヘキシルメチル；２−アミノシクロペンチル；１−アミノシクロプロピルエチル；１−アミノシクロプロピルメチル；アミノデシル；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル）メチル；（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）メチル；アミノエトキシエチル；アミノエチル；アミノエチルカルボニル；アミノエチルフルオロメチルメチル；アミノエチルスルファニルエチル；アミノエチルスルホニルエチル；アミノヘプチル；アミノヘキシル；アミノメチルカルボニル；（１−アミノメチル−３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル；アミノメチルジフルオロメチルジフルオロメチルメチル；アミノメチルジフルオロメチルメチル；（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；アミノメチルフルオロメチルエチル；アミノメチルフルオロメチルメチル；アミノメチルオキセタニル；アミノメチルオキセタニルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；アミノノニル；アミノオクチル；アミノオキセタニルエチル；アミノオキセタニルメチル；アミノペンチル；アミノフェニル；アミノプロピル；４−アミノテトラヒドロピラン−４−イルメチル；３−アミノテトラヒドロフラン−３−イルメチル；アゼチジン−３−イル；アゼチジン−３−イルカルボニル；アゼチジン−２−イルメチル；アゼチジン−３−イルメチル；カルボキシエチル；カルボキシメチル；シアノエチル；ジフルオロメチルメチルアミノエチル；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；ジメチルアミノカルボニル；ジメチルアミノエチル；（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル；エチル；エチルアミノカルボニル；エチルアミノエチル；エチルアミノオキセタニルメチル；エチル（オキセタニル）アミノエチル；水素；４−ヒドロキシシクロヘキシル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシエチルアミノエチル；ヒドロキシエチルオキセタニル；ヒドロキシメチルカルボニル；ヒドロキシメチルオキセタニルメチル；ヒドロキシノニル；ヒドロキシプロピル；イソオキサゾール−３−イル；メトキシエチル；メトキシエチルアミノエチル；メチル；メチルアミノカルボニルメチル；メチルアミノエチル；メチルカルボニル；メチルカルボニルアミノエチル；メチルカルボニルアミノメチルオキセタニルメチル；メチルカルボニルアミノプロピル；メチルスルフィニルエチル；２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル；メチルスルホニル；モルホリン−４−イルエチル；モルホリン−２−イルメチル；２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−８−イル；オキセタニル；オキセタニルアミノエチル；オキセタニルアミノプロピル；オキセタニルメチル；Ｎ−オキセタニルピロリジン−３−イル；オキソ−ピロリジン−４−イルカルボニル；フェニルアミノカルボニル；フェニルカルボニル；フェニルメチルアミノオキセタニルメチル；ピペラジン−１−イルエチル；ピペリジン−２−イルカルボニル；ピペリジン−３−イルカルボニル；ピペリジン−４−イルカルボニル；ピペリジン−３−イル；ピペリジン−４−イル；ピペリジン−１−イルエチル；ピペリジン−２−イルメチル；ピラジン−２−イルカルボニル；ピラゾール−３−イル；ピリダジン−３−イルカルボニル；ピリジン−２−イルメチルカルボニル；ピリジン−２−イルアミノエチル；ピリジン−２−イルカルボニル；ピリジン−３−イルカルボニル；未置換であるか又はフルオロによって４位置換されたピロリジン−３−イル；未置換であるか又はヒドロキシ若しくはメトキシによって３位置換されたピロリジン−４−イル；ピロリジン−２−イルメチル；ピロリジン−２−イルカルボニル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロピラン−４−イル；テトラゾリルエチル；トリフルオロメチルスルホニル；トリフルオロメチルカルボニルアミノメチルオキセタニル；
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１４は、水素又はメチルであり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、メチル、又はアミノであり；そしてＲ１６は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、アミノカルボニル、又はカルボキシメチルである｝；
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１７は、水素、メチル、又はヒドロキシメチルであり；Ｒ１８は、ヒドロキシメチル又はメチルであり；Ｒ１９は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシ、アミノカルボニル、又はアミノカルボニルメチルである｝又は
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ２０は、水素又はメチルであり；Ｒ２１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２２は、メトキシ又はアミノである｝であり；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、又はオキソピロリジニル環（これらは、未置換であっても、フルオロ、メチル、メトキシ、ｇｅｍ−ジメチル、アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキセタニルアミノ、メチルピペラジニル、及びアミノメチルより選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよく；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン−５−イル、（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、又は３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルより選択される架橋環又はスピラル環（これらは、未置換であっても、アミノによってさらに置換されてもよい）を形成してよい｝である、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  10. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が水素であり；
    Ａは、−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、Ｃ１−６アルキルである）であり；
    Ｘは、Ｓ（Ｏ）ＮＨであり；
    Ｙは、−ＣＨ−であり；
    Ｑは、ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は水素であり；そして他方は、アミノ（ＣＨ２）２−６であり；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、アミノ及びヒドロキシルより選択される基によって２回置換され得るピロリジニル環を形成してよい｝である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  11. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が水素であり；
    Ａは、−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、メチルである）であり；
    Ｑは、ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は水素であり；そして他方は、アミノエチルであり；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、アミノ及びヒドロキシルより選択される基によって２回置換され得るピロリジニル環を形成してよい｝である、請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  12. Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（７−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（９−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−クロロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（８−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−８−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）エチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−アミン；
    Ｎ−［（１−アミノシクロヘキシル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（８−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（７−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（７−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（｛［２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アセトアミド；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（８−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    ［３−（｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−イル］メタノール；
    （２Ｓ）−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；
    （２Ｒ）−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−｛［１−（アミノメチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
    （３Ｒ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，４−ジメチルピロリジン−３−オール；
    ｃｉｓ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−フルオロプロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    ［４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］メタノール；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−フルオロ−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−フルオロ−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ １ −［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］キノリン−４−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ヘプタン−１，７−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ’−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ，６−ジメチルキノリン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３，４−ジオール；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン；
    ４−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メチルキノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−エチルエタン−１，２−ジアミン；
    ２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）キノリン−４−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン；
    ２−［（２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］エタノール；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロブタン−１，４−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（２−メトキシエチル）エタン−１，２−ジアミン；
    １−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
    Ｎ−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］キノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（１−アミノシクロブチル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ペンタン−１，５−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ヘキサン−１，６−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
    ３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−１，１−ジメチル尿素；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（ ２ Ｈ ３ ）メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    １−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ １ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン；
    Ｎ １ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン；
    Ｎ １ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン；
    ４−［６−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；１−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール；
    （２Ｓ）−Ｎ １ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン；
    （２Ｒ）−Ｎ １ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７，８−ジフルオロ−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ’−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    ３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝オキセタン−３−エタノール；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）チエタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
    （２Ｓ）−２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール；
    ｔｒａｎｓ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４−メトキシピロリジン−３−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−メトキシピロリジン−３−イル］−６−メチルキノリン−４−アミン；
    ４−｛４−［（４ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル］−６−メチルキノリン−２−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−３−オール；
    Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］エチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    １−｛１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    ２−｛［２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    ４−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
    ３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］キノリン−４−アミン；
    １−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］グリシン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−フルオロキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［７−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［８−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［５−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ ２ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン；
    Ｎ ２ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ブタン−１，４−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−ニトロキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−フルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    ２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−フルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；
    ２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−フルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−フルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７，８−ジフルオロ−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    １−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
    １−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    ６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルキノリン−４−アミン；
    ２−｛［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；
    Ｎ−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（メチルスルファニル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［６−ブロモ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    ｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝メタノール；
    ２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，３−ジオール；
    ２，２’−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］イミノ｝ジエタノール；
    ４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタン酸；
    １−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］キノリン−４−アミン；
    ２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝エタノール；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−８−メチルキノリン−４−イル］ノナン−１，９−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−８−メチルキノリン−４−イル］デカン−１，１０−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］オクタン−１，８−ジアミン；
    ９−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ノナン−１−オール；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−８−メチルキノリン−４−イル］オクタン−１，８−ジアミン；
    ｃｉｓ−４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｌ−アラニン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ベンゼン−１，４−ジアミン；
    （３Ｓ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
    ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロペンタン−１，２−ジアミン；
    １−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−３−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メトキシキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−８−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−７−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−フルオロキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    （＋）−Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミン；
    （−）−Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    ２−｛［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；
    ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
    （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン；
    ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
    １−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
    ｔｒａｎｓ−１−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−４−フルオロピロリジン−３−アミン；
    ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
    ｔｒａｎｓ−１−［６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］−４−フルオロピロリジン−３−アミン；
    ２−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−アミン；
    ２−（８−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    ２−（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−（アゼチジン−２−イルメチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    ６−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−８−アミン；
    ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
    １−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    １−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アゼチジン−３−アミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロリンアミド；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝ピロリジン−３−オール；
    ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ピロリジン−３−オール；
    ｃｉｓ−４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ピロリジン−３−オール；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    ４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−オール；
    ２−（｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝オキシ）エタノール；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（ピリジン−２−イルオキシ）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    ３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛［２−（８−クロロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛［６−メチル−２−（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−｛１，１−ジオキシド−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル｝−６−メチルキノリン−４−アミン；
    ３−｛［４−（４−アミノキノリン−２−イル）−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル］オキシ｝プロパン−１−オール；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−８−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ ３ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニンアミド；
    ３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ブタンアミド；
    ３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ ２ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
    Ｎ ２ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］グリシンアミド；
    Ｎ ２ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−メチルグリシンアミド；
    （２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール；
    （２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール；
    Ｎ−［（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［（４Ｒ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［（４Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    ｃｉｓ−５−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］グリシンアミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルアラニンアミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アラニンアミド；
    ２−アミノ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ブタンアミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ １ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−β−アラニンアミド；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−｛［３−（エチルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチルキノリン−４−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル］キノリン−４−アミン；
    Ｎ’−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（オキセタン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
    １−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（オキセタン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン；
    （４Ｒ）−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アゼチジン−２−カルボキサミド；
    １−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−フェニル尿素；
    １−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−エチル尿素；
    Ｎ−［６−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    ４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボニトリル；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エテニルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチニルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    ２−フルオロ−Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；
    ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−フルオロプロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    ２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝エタノール；
    ２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；
    Ｎ １ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−［（１−アミノシクロブチル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    （−）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キナゾリン−４−アミン；
    （＋）−Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−［１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ ４ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−フルオロブタン−１，４−ジアミン；
    Ｎ １ −［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２−フルオロブタン−１，４−ジアミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；
    ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−１−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−６−メチル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−（２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
    Ｎ−｛［３−（｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アセトアミド；
    Ｎ−（３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アセトアミド；
    １−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−メチルピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（９−メトキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    ４−（４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−７−オール１，１−ジオキシド；
    ３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１，２−ジオール；
    ４−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝ブタン−１，３−ジオール；
    Ｎ−［６−メチル−２−（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝オキセタン−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
    Ｎ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    ２−（アミノメチル）−２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，３−ジオール；
    ４−アミノ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−２−オン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］キノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルホニル］エチル｝−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（１−イミノ−１−オキシド−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１λ ４ ，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］キノリン−４−アミン；
    ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（１−イミノ−１−オキシド−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１λ ４ ，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
    ｔｒａｎｓ−１−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−４−フルオロピロリジン−３−アミン；
    １−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−（メチルスルフィニル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    ４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
    １−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル｝エタノール；
    ３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパンニトリル；
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］キノリン−４−アミン；
    Ｎ ４ −（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４，６−ジアミン；
    ５−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン；
    ３−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛［６−クロロ−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    １−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−６−メチル−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    （４Ｒ）−４−｛２−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン；
    ３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−エチルキノリン−４−イル］プロパン酸；
    ３−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１−アミン；
    ２−｛［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］オキシ｝エタンアミン；
    ４−［６−メチル−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
    ４−［６−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
    ４−（４，６−ジメチルキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
    ［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］（ピペリジン−４−イル）メタノン；
    ４−［６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
    ４−［６−メチル−４−（フェニルスルホニル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
    Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキノリン−４−スルホンアミド；
    ４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸メチル；
    ４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−カルボン酸；
    ［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−６−イル］メタノール；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−（ ２ Ｈ ３ ）メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−４−アミン；
    ４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸；
    ４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−カルボン酸；
    ［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール；
    ［４−（｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）キナゾリン−６−イル］メタノール；
    Ｎ−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；及び
    ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン
    より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に化合物又はその医薬的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２とＲ４は、水素であり；
    Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はカルボキシであり；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
    Ｒ８は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ９は、水素又は＝Ｏであり；
    Ｒ１０は、水素又は＝Ｏであり（但し、Ｒ９とＲ１０は、同時に＝Ｏではない）；
    Ａは、−Ｃ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はＣ１−６アルキルスルホニルである）であり；
    Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、-ＮＨ−、−ＣＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、Ｃ＝Ｏ、又は−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ）−であり；
    Ｙは、−ＣＨ−又は窒素であり；
    Ｑは、水素；ハロゲン；ヒドロキシによって１回又は２回置換されたＣ１−６アルキル（但し、ヒドロキシの二置換は、同じ炭素上ではない）；アミノ（ＣＨ２）２−６アミノスルホニル；２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イルエチル；又はＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３の一方は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）２−６であって、他方は、グアニジノ（ＣＨ２）２−６；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−アミノ−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；アミノ（ＣＨ２）２−６−Ｏ−（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）２−１０；アミノ（ＣＨ２）１−６カルボニル；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）２−６スルホニル（ＣＨ２）２−６；３−アミノシクロヘキシル；４−アミノシクロヘキシル；２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル（ＣＨ２）１−６；アミノオキセタニル（ＣＨ２）１−６；Ｃ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；ジＣ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−６；ヒドロキシ（ＣＨ２）２−６；ピペラジニル（ＣＨ２）２−６；ピロリジン−３−イル；又は
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ（ＣＨ２）１−６であり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、又はアミノであり；そして、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（ＣＨ２）１−６、又はアミノ（ＣＨ２）１−６である｝であり；
    Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、又はジアゼパニル環（これらは、未置換であっても、Ｃ１−６アルキル、アミノ、又はヒドロキシより選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよい｝である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  14. Ｒ１が、水素又はクロロであり；
    Ｒ２とＲ４は、水素であり；
    Ｒ３は、水素又はクロロであり；
    Ｒ５は、水素又はフルオロであり；
    Ｒ６は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、又はカルボキシであり；
    Ｒ７は、水素、フルオロ、ブロモ、メトキシ、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、又はエチルスルホニルであり；
    Ｒ８は、水素又はクロロであり；
    Ａは、ＣＲ１１（ここでＲ１１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピリジニルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はメチルスルホニルである）であり；
    Ｑは、水素；クロロ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシメチル（ヒドロキシ）エチル；アミノエチルアミノスルホニル；２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イルエチル；又はＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３の一方は、水素、メチル、又はヒドロキシエチルであり；そして他方は、アミノブチル；３−アミノシクロヘキシル；４−アミノシクロヘキシル；２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イルメチル；３−アミノ−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；アミノエトキシエチル；アミノエチル；アミノエチルスルホニルエチル；アミノメチルカルボニル；アミノメチルジフルオロメチルメチル；３−アミノメチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメチル；３−（アミノメチル）チエタン−３−イルメチル；アミノメチルオキセタニルメチル；アミノオキセタニルメチル；アミノプロピル；ジメチルアミノエチル；エチルアミノカルボニル；グアニジノエチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロピル；メチルアミノエチル；ピペラジン−１−イルエチル；ピロリジン−３−イル；又は
    Figure 0005746793
     ｛式中、Ｒ１４は、水素、メチル、又はヒドロキシメチルであり；Ｒ１５は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、又はアミノであり；そしてＲ１６は、メチル、ヒドロキシメチル又はアミノメチルである｝であり；Ｒ１２とＲ１３は、それらに付く窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペラジニル、又はジアゼパニル環（これらは、未置換であっても、メチル、アミノ、又はヒドロキシより選択される基によって１回又は２回置換されてもよい）を形成してよい｝である、請求項１３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  15. Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン；
    １−アミノ−３−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール；
    ３−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール；
    ３−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール；
    ２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］キノリン−４−アミン；
    Ｎ １ −［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジアミン；
    ｃｉｓ−Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
    ２−（９，９−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−４−アミン；
    ２，２’−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］イミノ｝ジエタノール；
    Ｎ １ −［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン；
    ５，５−ジフルオロ−２−［６−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン；１−［２−（９，９−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−３−エチル尿素；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    ５，５−ジフルオロ−２−［６−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン；
    ２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メチルキノリン−２−イル］−５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン；
    Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン；
    １−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−アミン；
    ２−｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール；
    Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
    Ｎ’−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ブタン−１，４−ジアミン；
    ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛２−［（２−アミノエチル）スルホニル］エチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）チエタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；
    ２−（アミノメチル）−２−（｛［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝メチル）プロパン−１，３−ジオール；
    ２−（４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メチルキナゾリン−２−イル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オール；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−［（３−アミノ−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メチル］−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；
    Ｎ−［２−（７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−クロロキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    ２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−オール；
    Ｎ−［６−メチル−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［６−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［６−クロロ−２−（９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    １−アミノ−３−｛［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール・トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［６−ブロモ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［６−メトキシ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（６−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルキノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［８−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［６−フルオロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［６−（メチルスルホニル）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    ２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−カルボン酸；
    ２−（４−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン；
    Ｎ−［５−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−｛２−［７−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］キノリン−４−イル｝エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−｛２−［７−（エチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］キノリン−４−イル｝エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（８−エトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［６−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    ２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−クロロキノリン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−カルボキサミド；
    ２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］キノリン−２−イル｝−７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン；
    １−（２−｛［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］アミノ｝エチル）グアニジン・トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−［（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−［（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−アミン；
    Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］グリシンアミド；
    ３−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１−アミン；
    ［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］メタノール；
    ２−（６−クロロキノリン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン；
    ３−［６−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，２−ジオール；
    （４Ｓ）−４−｛２−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−イル］エチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン；
    Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）キノリン−４−スルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
    ４−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−メチルキノリン−２−イル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン；
    Ｎ−［６−メチル−２−（１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）キノリン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−［（５Ｅ）−５−（メトキシイミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル］−６−メチルキノリン−４−アミン；及び
    ２−（４−｛［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メチルキナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オン
    より選択される、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  16. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と治療不活性担体を含んでなる医薬組成物。
  18. 呼吸器合胞体ウイルス感染の治療又は予防のための、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の、呼吸器合胞体ウイルス感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
  20. 呼吸器合胞体ウイルス感染の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか１項にも記載の化合物。
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