TW200934499A

TW200934499A - 4,4-disubstituted piperidines

Info

Publication number: TW200934499A
Application number: TW097141958A
Authority: TW
Inventors: Peter Herold; Robert Mah; Vincenzo Tschinke; Stjepan Jelakovic; Stefan Stutz; Christiane Marti
Original assignee: Speedel Experimenta Ag
Priority date: 2007-11-02
Filing date: 2008-10-31
Publication date: 2009-08-16
Also published as: JP2011503022A; BRPI0819352A2; WO2009056617A3; EP2215088A2; CA2699889A1; WO2009056617A2; AR069145A1; CN101918398A; US20100267713A1; MX2010004759A; KR20100075590A; AU2008320806A1; EA201000720A1

Description

200934499 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於新穎的4,4_雙取代哌啶，其製備方法及該化合物作為藥品，特別作為腎素（renin )抑制劑的用途。發明背景【先前技術】用作藥品的略〇定衍生物被揭示在例如W〇 97/093 11 中。此外，顯示3,4-二氫_2Η_苯并[丨，4]聘阱4基甲氧基取

〇 (I) 及其鹽類，較佳地為其醫藥上可接受之鹽類，其中 R2為0比咬基，其被1 - 3個獨立選自由下列戶斤吓祖成群之基取 7 200934499 代：

Ci_6-烧酿氧基烧基’ C2-6e稀基， c2_6-烯氧基， C2-6-稀氧基·ί^ι_6-烧基’

Cb6-烷氧基，

Ci-6-烧氧基-C 1-6- 烷氧基， -烧基’

Ci_6-烧氧基-Cn烧氧基- Ci-6-烧氧基5 Cn烧氧基-c 1-6- 烷氧基-c 1-6-烧氧基-Cm Ci_6-烧氧基- Ci_6•烧氧基- Ci_6_烧基’

Ci-6·烧氧基eCi_6-烧基’

Ci_6·烧氧基- Ci-6-烧胺基_Ci_6·烧基’

Cn烧氧基- Ci_6_烧基硫烧基（sul fanyl ) Cn烧氧基- Ci.6-烧基硫烧基- Ci_6-烧基’ Cbf烷氧基羰基， <^.6_烷氧基羰氧基-Cm-烷基，〇 C1.6-烧基’

Ci_6"烧基硫烧基’

Ci_6**烧基硫烧基- Ci_6-烧氧基’

Ci-6 -烧基硫烧基-Ci_6 -烧氧基- Ci_6 -烧基’ Ci_6_烧基硫烧基- Ci_6 -烧基， <^_6-烷磺醯基-Cw烷氧基烷基， Ci_6_烧績酿基- Ci-6 -烧基， C2-8 ·快基’ 8 200934499 視需要之N-單-或N，N-二-CN6-烷基化胺基-Cu-烷氧基’ 視需要之N-單-或N，N-二-Ci_6-烷基化胺基-羰基-Ci-6"炫基’ 芳基比洛唆基-CG_6-燒氧基，雜環基-吡咯啶基-CG_6烷氧基，芳氧基，方基-Co-6-炫氧基-Ci_6-烧氧基，芳基· C 〇 _ 6 -烧氧基-C 1.6 -烧乳基-C 1.6 -燒基，叛基-Ci.烧基’ Ο 氰基，氣基-Ci_6-烧基，

Cy環烷基-C〇-6-烷氧基-c!_6-烷氧基， - C3·8·環烷基-Cq-6·烷氧基-Cw烷氧基-c】_6-烷基， . C3_8-環烷基-Co.6-烷氧基-Cm-烷基， C3·8·環烷基-CQ_6-烷胺基-Ci-6-烷基，雜環基-羰基-Cbe-烷基，雜環基-Ci_6-烧基， ® 雜環基-硫烷基-Cu-烷氧基-Cw烷基及雜環基-Cg_6-烧氧基-Cw烧基；除了上述取代基之外，並可亦被最多2個鹵素取代，在R2 的°比啶基上的取代基總數量最多為3個。在上述（及下述）C0_6_烷基中的、、c〇_烷基夕之意義為一鍵’或如果位於末端位置上，則為氫原子。在上述（及下述）c0-6_烷氧基中的、c〇·烷氧基夕之意義為、、·〇/，或如果位於末端位置上，則為观基團。 9 200934499

Ci_6·烧基及院氧基可為直鍵或支鍵。cU6-娱:基及炫氧基的實例為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正_ 丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戍基、己基及甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧基及第三-丁氧基。伸烧二氧基較佳地為亞甲二氧基、伸乙二氧基及伸丙二氧基。Cue-烷醯基係指Ci_6烷羰基。Ci-6-烷醯基的實例為乙醯基、丙醯基及丁醯基。環烷基係指具有3至7個碳原子的飽和環狀烴基，例如環丙基、環丁基或環戊基。〇

Ci·6-伸烷基可為直鏈或支鏈，且為例如亞甲基、伸乙基’伸丙基、2-甲基伸丙基、2-甲基伸丁基、2-甲基伸丙-2-基、伸丁 -2-基、伸丁 -3-基、伸丙·2-基、四-、五-及六亞甲基；C2·6·伸烯基為例如伸乙烯基及伸丙烯基；C2 6_伸炔基為例如伸乙快基；醯基為烷醯基，較佳地為Ci 6_烷醯基，或芳醯基，諸如苯甲醯基。芳基係指單核芳族基，其可被取代一或多次，諸如苯基或經取代苯基，並可不被取代或被Ci 6烷氧基、Ci 6_烷〇基、視需要醋化之羧基、氰基、鹵素、羥基、經齒素取代之C!·6·燒氧基、經齒素取代之a 烷基或苯基取代一或多次’例如被取代一或兩次。術語經函基取代係指諸如溴基、氯基、氟基或碘基之取代基。術語雜環基係指具有i至5個氮及/或1或2個硫或氧原子的3-7員單環、飽和、部分不飽和及完全不飽和雜環 10 200934499 基，其可被Cm-烷氧基、Cw烷氧基-Ci-6_烧基、CK6_烷基、芳基、氰基、鹵素、雜環基、羥基、經鹵素取代之CN6-烷氧基或經鹵素取代之Cre-烷基取代一或多次’諸如被取代一、二或三次》包含氮原子的雜環基可經由N原子或經由c 原子與分子的其餘部分連結。該等雜環的實例為：咪唑基，氧雜環丁烧基， ❹ °比°坐基， °比洛。定基，四唾基， ' 嗟唑基， .. 三°坐基。包含氮原子的雜環基可經由N原子或經由c原子與分子的其餘部分連結。 ❹ 經羥基取代之Cl_6_烷氧基可為例如羥基_Ci6_烷氧基或其他的多羥基-Ct-6-烷氧基。術語經齒素取代之Cl_6-烷基係指可被Μ個齒素原子，諸如漠基、氣基、氟基、碟基取代之k烧基。類似的陳述適用於諸如經函素取代之q·6·烷氧基之基。鹽類主要為式（I)化合物的罄鐘l 卿的醫藥上可使用或無毒之鹽類。術語*醫藥上可使用之鹽類β ^ 、貝包含以無機或有機酸而成之鹽類’諸如氫氣酸、氫溴酸、 ^ 峭酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、順丁烯二酸、乙酸、號珀酸、酒石酸、曱烷 11 200934499 磺酸、對-甲苯磺酸及類似物。具有鹽形成基團的化合物之鹽類特別為酸加成鹽類，以驗而成鹽類’或在複數個鹽形成基團的存在下，在一些例子中，亦為混合鹽類或内鹽類。一該等鹽類係從例如式⑴化合物與酸性基團（例如，叛基或績醯基）所形成，及為例如以適合的驗而成之其鹽類，諸如從元素週期表的Ia、Ib、IIa及IIb族金屬所衍生之I 毒性金屬鹽類，例如鹼金屬，特別為鋰、鈉或鉀鹽類，鹼土金屬鹽m ’例如鎂或鈣鹽類’及亦為鋅鹽類與銨鹽類，〇包括以有機胺（諸如視需要經羥基取代之單_、二-或三烷胺，特別為單·、二-或三（低碳烷基）胺）或以四級銨鹼（例如’甲基-，乙基-、二乙基-或三乙基胺，單_、雙_或參羥基（低碳烷基））胺，諸如乙醇_、二乙醇_或三乙醇胺，參（羥甲基）甲胺或2-羥基第三丁胺，N，N_:(低碳烷基羥基 - (低碳烷基））胺，諸如N，N_二-N_二甲基_N_(2_羥乙基）胺或 N-曱基-D-葡糖胺，或四級氫氧化銨，諸如氫氧化四丁基銨）所形成的那些鹽類❶具有鹼性基團（例如，胺基）的ι式（ι) 〇化合物可形成酸加成鹽類，例如以適合無機酸（例如，氫齒酸，諸如氫氣酸、氫溴酸、以一或兩個質子代替的硫酸、以一或多個質子代替的磷酸’例如以—或多個質子代替的正磷酸或偏磷酸，或焦磷酸），或以有機羧酸、磺酸或膦酸或經N-取代之胺磺酸（例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、曱基順丁烯二酸i 反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、 12 200934499 葡萄糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、水楊酸、 4-胺基水撟酸、2_苯氧基苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、雙羥萘酸、菸鹼酸、異菸鹼酸及亦為胺基酸，例如上述之胺基酸’且亦為曱烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥乙烷磺酸、乙烷-1,2- 二磺酸、笨磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖_6_磷酸、Ν_環己基胺磺酸（以環己基胺磺酸鹽形成））’或以其他的酸性有機化合物，諸如抗壞血酸所形成者《具有酸性及鹼性基團之式⑴化合物亦可形成内鹽類。所獲得的鹽類可以本身已知的方式轉化成其他鹽類，例如藉由在適合的溶劑中以另一酸的適合金屬鹽（諸如鈉、鋇或銀鹽）處理而轉化成酸加成鹽類，其中所形成之 :機鹽不溶於該溶劑中且因此脫離了反應平衡而分離，及藉由自由酸之釋放及鹽再形成而轉化成鹼鹽類。式（I)化合物（包括其鹽類）亦可以水合物形式獲得或包括用於結晶之溶劑。於分離及純化。

醫藥上不適合之鹽類亦可用式⑴化合物亦包括其中一遠 13 200934499 ’例如藉由管柱色層分析、薄合物可藉由習知的程序分離層色層分析、HPLC及類似者亦可以光學純的形式的製備式⑴化合物。分離成鏡像體可藉由本身已知的程序完成，較佳地在合成較初期藉由以光學活性酸（例如，（+)或㈠-杏仁酸）的鹽形成及藉由分段結晶的非鏡像異構性鹽類之分離，或較佳地在相對後期上藉由以手㈣助劑建構傲段（例如，（+)或㈠掉腦院酿氣）的何生化及藉由色層分析及/或結晶的非鏡像異構性產物之分離及接著分裂鍵而得到手性輔助劑。純非鏡像異構性鹽類及衍生物可以常見的光譜學程序分析以測定存在的哌啶之絕對構形，且在單晶體上的χ射線光譜法構成一特別適合的程序。有可月b使式（I)化合物中的各個手性中心上的構形選擇性地反轉。例如，攜帶親核性取代基（諸如胺基或羥基）的不對稱峻原子的構形可藉由二級親核性取代而反轉，若適4時’在鍵結之親核性取代基轉化成適合的離核性脫離基及與引入原始取代基的試劑反應之後，或在具有羥基之碳原子上的構形可藉由氧化及還原作用而反轉，其類似於在歐洲專利申請案ΕΡ-Α-0 236 734中的方法。亦有利的是經基的反應性功能修改及接著其以構形反轉之羥基代替。下述的化合物基團不被視為封閉的，而是這些化合物基團的一部分可互相交換或以上述提供之定義交換或以合理的方式省略’例如一般以更具體的定義代替。該定義具有依照通用化學原則的正當性，諸如原子的常見價數。 200934499 式⑴化合物可以文獻中所揭示之製備方法的類似方式製備°類似的製備方法被敘述在例如WO 97/0931 1及w〇 3中特殊的製備變化之細節可於實施例中發現。優先選擇其令經取代之。比咬基尺2在2_、％、^或㈠立置上與分子的其餘部分鍵結的式⑴化合物及其鹽類，較佳地為其醫藥上可接受之鹽類。

G 亦優先選擇其中R2為被卜3個獨立選自由下列所組成群之基取代之吡啶基的式⑴化合物及其鹽類，較佳地醫藥上可接受之鹽類： …、

Cm•烷氧基，

Cm-烷氧基-Cy-烷氧基，

Cm-烷氧基-Cw烷氧基-Cm-烷氧基，

Ci.6_烧氧基-Cn烧氧基- Cl·6-烧氣基- Ct_6-燒基， ^^-炫氧基-匚^烧氧基-匚^-烧基，仁1-6-院氧基-(!11.6-烧基’

Cj-6-烷氧基-C^-烷基硫烷基， C 1 - 6 -烧氧基 C 1.6 -烧基硫烧基_ C 1 - 6 _烧基，

Cl-6-烧基，

Cl-6-烷基硫烷基-Ci.6-烷氡基，

Cl-6-烧基硫烧基-Ci-6-烧氧基-Ci-6_炫《基， ^'基-β比洛。定基- C〇-6_烧氧基* C3-8-環烧基-C〇_6_烧氧基_Ci-6-烧基’ 雜環基-CG-6-烷氧基-Cn6-烷基；及雜環基-β比洛咬基- Cg-6·烧氧基。 15 200934499 個獨立選自由下列所組成群之基特佳地，R2為被取代之11比咬基：

Cy烷氧基，

Cw烷氧基-Cw烷氧基， 1 炫基烷氧基-Cw烷氧基-Ci 6_'燒氧基， Cn烧氧基-Cw烧氧基_Ci ^烷氧基_c C!-6_院氧基- Ci_6 -烧氧基6_燒義 C w烧基》 C 3 · 8 -環烧基-C 〇 - 6 -烧氧基· C i 6 - @基，雜環基_c 0-6" 烷氧基-C!-6-烷基；及雜環基-吡咯啶基-C〇_6-烷氧基。最特佳地，R2為被1 ώ i , i個選自由下列所組成群之基取代之吡啶基： C 1 - 6 _炫•氧基*

Cw烧氧基-C 1-6·烧氧基，

Cw烷氧基-Cw烷氧基_Ci 6•烷氧基，

Cl-6·烷氧基-C!·6-烷氧基_Ci 6_烷氧基_Ci 6_烷基，

Ci_6_烧氧基-Ci·6·烧氧基-Cw-烧基， C 1 -6 _烧基* C3·8·環烧基-CG_6-院氧基烧基，雜環基-Cw院氧基-Ck6-烧基；及雜環基-β比洛咬基-Cq·6·燒氧基。本文所述之化合物的前藥衍生物為在活體内使用時藉由化學或生理過程而釋放原始化合物的其衍生物。前藥可 200934499 例如在達到生理pH時赤兹士* . 呼A藉由酵素轉化而轉化成原始化合物。可能的前藥衍生物眚你I盔_ 切耳例為可自由取得的羧酸之酯類，硫醇、醇或酚之S-及〇_酼其仁丄1 ^ ®基何生物，醯基係如本文所定義。較佳的衍生物為藉由在在搜人新丄精田任生理介質中的溶劑分解而轉化成原始缓I的醫藥上可接受之醋衍生物，諸如低碳院醋、環院 T、低碳烯醋。m旨、單·或雙取代之低㈣醋，諸如低碳ω-(胺基、單-或二烷胺基、羧基、低碳烷氧基羰基卜烷酯或諸如低碳⑽醯氧基、院氧基縣或二烧胺基幾基）烧酉旨’按慣例地’就其本身使用特戊酿氧基甲醋及類似的醋類。因為在自由化合物、前藥衍生物與鹽化合物之間的緊 - 密關係，故在本發明中的特殊化合物亦包括其前藥衍生物及鹽形式，當其是有可能且適當的。式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽類在天然酵素腎素上具有抑制效果。後者從腎臟進入血液中且在血液中引起 ❹ 血管緊縮素原分裂以形成十肽血管緊縮素I，其接著在肺臟、腎臟及其他器官中裂解成八狀血管緊縮素II。血管緊縮素II直接以動脈收縮及間接以腎上腺釋放保留鈉離子的激素越固酮使血壓上升’該醛固酮與細胞内流體容積增加有關。該增加有助於血管緊縮素π本身或從其所形成的七肽血管緊縮素III作為裂解產物的效果。腎素的酵素活性抑制劑引起Jk管緊縮素I的形成減少，而其結果是形成較少量的血管緊縮素II。該活性肽激素濃度的減少為腎素抑制劑的血壓降低效果的直接原因。 17 200934499 腎素抑制劑的效果尤其以試管内試驗的方式以實驗偵測，其中血管緊縮素1的形成減少係在各種系統中（人類血漿'純化之人類腎素與合成或天然的腎素基質一起）測量。尤其使用以下Nussberger等人（1987)於】⑸心權加打 ❹

PhaTmaeol” ν〇1· 9, pp. 39-44的試管内試驗。該試驗測量在人類血漿中的血管緊縮素Ϊ的形成。所形成之血管緊縮素I 量係在後續的放射免疫分析中測定。抑制劑對企管緊縮素工形成的效果係在該系統中藉由加入各種濃度的該等物質來測試。ic50被定義成減少、50%之血管緊縮素ι形成的特殊抑制劑的濃度。本發明的化合物在試管内系統中在約ι〇·6 至約10 10莫耳/公升的最小濃度下顯示出抑制效果。作為本發明之例子，實施例501之化合物以48· 莫耳/公升之ICw值抑制血管緊縮素1的形成。

腎素抑制劑引起在鹽耗盡之動物中的血壓降落。人| 腎素與其他物種的腎素不同。人類腎素抑制劑係使用靈4 類動物（拭猴、普通幻測試，因為人類腎素與靈長類童物腎素在料活性區中具有實質的㈣性。尤其使用下》的活體内試驗：試驗化合物係在具有體重肖35G公克的i 壓正常的兩性狨猴上測試，狨猴為神志清醒未受拘幻在其常規的籠子中。血壓及心率係以在降主動脈中的導, :量且以放射測定方式記錄。腎素的内生性釋放係藉由念 =週的低鹽飲食與吱塞米（fur〇semide ) ( 5 (胺續酿基）_4 =1[(2“夫择甲基）胺基]苯甲酸）的單次肌肉内注射（ /公斤）來刺激。在吱塞米注射之後！ 6小時，將試驗物 18 200934499 質以皮下注射針的方式直接投予大腿動脈或呈懸浮液或溶液以胃管灌食法投予胃中’並評估其對血壓及心率的效果。本發明的化合物在所敘述之活體内試驗中以約〇至約0·3毫克/公斤之靜脈内注射劑量及以約〇 3至約3〇毫克/ 公斤之口服劑量具有血壓降低效果。本文所敘述之化合物的血壓減低效果可在活體内使用下列計劃測試：研究係在5至6-週齡的雄性雙基因轉殖大鼠（dTGR) ® 中進行，其過度表現人類血管緊縮素原及人類腎素二者，而因此發展出高企壓（Bohlender J.等人之j Am. Soc.

Nephrol. 2000; 11:2〇56·2〇61)。該雙基因轉殖大鼠品系係 • 藉由雜交兩種基因轉殖品系而產出，一種有具有内生性啟 . 動子的人類血管緊縮素原及另一種有具有内生性啟動子的人類腎素。兩種單基因轉殖品系皆沒有高灰壓。雙基因轉殖大鼠，雄性及雌性二者皆發展出嚴重的高血壓（平均收 ❹縮壓約200毫米汞柱），如果未治療，則在平均^天之後死亡。人類腎素可在大鼠中研究的事實該模式的獨有特徵。以年齡相稱的Sprague_Dawley大鼠作用為無高血壓控制動物。將動物分成治療組且於各種治療期間接受試驗物質或媒劑（控制組）。以口服投予所施予之劑量可從〇·5至 100毫克/每公斤體重為範圍。在整個研究中，動物可任意取用払準進食飼料和自來水。收縮與舒張血壓及心率係以植入腹主動脈内的轉換器《方式以遙測測量，t許動物自由且不受拘束的移動。 19 200934499 本文所敘述之化合物對腎臟損害（蛋白尿症）的效果可在活體内使用下列計劃測試：研究係在4-週齡的雄性雙基因轉殖大鼠（dTGR)中進行，如上所敘述。將動物分成治療組且於每天接受試驗物質或媒劑（控制組）7週。以口服投予所施予之劑量可從 0.5至100毫克/每公斤體重為範圍。在整個研究中動物可任意取用標準飼料和自來水。將動物定期放入代謝籠中，以測定24·小時尿液白蛋白分泌、多尿、鈉尿及尿滲透壓的尿分泌。在研究結束時，將動物犧牲，且亦可取出腎臟及〇心臟以測定重量及用於免疫組織學研究（纖維變性、巨噬細胞/T細胞浸潤等）。本文所敘述之化合物的藥物動力學性質可在活體内使用下列計劃測試：研究係在整個研究中可自由移動的預插入導管（頸動脈）之雄性大鼠（ 300公克±20%)中進行。將化合物在分開的動物組別中經靜脈内及口服（胃管灌食法）投予。以口服投予所施予之劑量可從〇.5至5〇毫克/每公斤體重為範〇圍，以靜脈内投予之劑量可從〇.5至2〇毫克/每公斤體重為範圍。在投予化合物之前及後續的24•小時期間使用自動化取樣裝置（AccuSampler，瑞典的 Lund 之 mLab Eur〇pe) 經由導管收集血液樣品。化合物的血漿水平係使用批准的 LC-MS分析法測定。藥物動力學分析係在平均各投予途徑的整個時間點上的所有也漿濃度之後在血漿濃度時間曲線上進行。所計算之典型的藥物動力學參數包括：最大濃度 20 200934499 (Cn^)、達到最大濃度的時間（tmax)、從〇小時至最後可定量濃度的時間點之曲線下的面積（AUC〇 t)、從時間〇至無限大之曲線下的面積（AUC()_inf)、排除速率常數（κ)、末端半衰期（11 /2)、絕對口服生物利用率或部分吸收率（f )、清除率（CL)及在末端階段期間的分布容積（vd)。式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽類可用作藥品，例如呈醫藥組成物形式。醫藥組成物可經腸内投予，諸如經口服’例如呈鍵劑、包膜旋劑、包糖衣鍵劑、硬與軟明勝膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式，經鼻内，例如呈鼻嗔霧劑形式，經直腸，例如呈栓劑形式，《穿透皮膚，例如呈軟膏或貼片形式。《而，亦有可能以非經腸投予，諸如經肌肉内或經靜脈内，例如呈供注射之溶液形式。錠劑包膜鍵劑、包糖衣鍵劑及硬明膠膠囊可藉由以醫藥惰性無機或有機賦形劑加工式⑴化合物及其醫藥上可接受之鹽類而生產。可用你 τ用於例如錠劑、包糖衣錠劑及硬明膠囊的這些類型之賦形劑為乳糖、玉米澱粉或其衍生月石#硬月曰酸或其鹽類等。適合於軟明膠膠囊的賦 :劑為例如植物油1、脂肪、半固體與液體多元醇等。 :合於生產溶液及糖裝的賦形劑為例如水、多元醇、簾糖、糖葡萄糖等。適合於注射之溶液的賦形劑為例如 =、多元醇、甘"、植物油、膽酸、卵鱗脂等。適合於检劑的賦形劑為例如天然或主泣《液體多元醇等。硬m脂肪、半液體或醫藥組成物可另外包含保存劑、溶解劑、黏度增加物 21 200934499 質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、變更滲透壓的鹽類、緩衝劑、塗劑或抗氧化劑。其等亦可包含具有治療價值的其他物質。本發明進一步提供式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽類在治療或預防咼血壓、心臟衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭或再狹窄症的用途。式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽類亦可與一或多種具有心血管活性之劑組合投予，例如α -和沒-阻斷劑，諸如紛妥拉明（phentolamine )、苯氧基笨甲胺' 帕若欣 © (prazosin)、特拉唾欣（terazosin)、乾拉嗪（tolazine)、阿替洛爾（atenolol)、美托洛爾（metoprolol)、納多洛爾 (nadolol )、普萘洛爾（propran〇i〇i )、噻嗎洛爾（tim〇1〇1 )、卡替洛爾（carteolol )等；血管擴張劑，諸如肼酞喚 (hydralazine )、米諾地爾（minoxidil )、二氮嗓（diazoxide )、壓得舒（nitroprusside)、氟司喹南（flosequinan)等；鈣拮抗劑，諸如氨利酮（amrinone )、苯甲環烷（bencyclan )、地爾硫（diltiazem )、芬地林（fendiline )、氟桂利"秦〇 (flunarizine )、尼卡地平（nicardipine )、尼莫地平 (nimodipine )、派克昔林（perhexiline )、維拉帕米 (verapamil)、戈洛帕米（gallopamil)、硝苯地平（nifedipine) 等；ACE抑制劑，諸如西拉普利（cilazapril )、卡托普利 (captropril )、依拉普利（enalapril )、賴諾普利（lisinopril ) 等；卸活化劑，諸如°比那地爾（pinacidil );抗血清素能劑，如酮舍林（ketanserine );凝血脂素合成酶抑制劑；中性内 22 200934499 . 肽酶抑制劑（NEP抑制劑）；血管緊縮素II拮抗劑；及利尿劑，諸如雙氫克尿塞（hydrochlorothiazide )、氣嗟嘹 (chlorothiazide )、安賜他明（acetazolamide )、阿米洛利 (amiloride )、布美他尼（bumetanide )、苯 °塞 °秦 (benzthiazide )、利尿酸（ethacrynic acid )、樂池錠 (furosemide )、茚達立 _ ( indacrinone )、美托拉宗 (metolazone )、愛達信鍵（spironolactone )、三胺蝶咬 (triamterene )、氣嗔酮（chlorthalidone )等；交感神經抑 ❿ 制劑，諸如甲基多巴（methyldopa )、可樂定（clonidine )、氣壓胍（guanabenz)、血壓平（reserpine);及適合治療高血_麼、心臟衰竭或與糖尿病或腎病症有關聯的血管病 - 症，諸如在人類和動物中的急性或慢性腎衰竭的其它劑。 . 如此組合可單獨或以包含複數個組份的產物使用。可與式（I)化合物組合使用的其他物質為WO 02/40007 的第1頁上之類別⑴至（ix)的化合物（及其中更詳述之偏好及實施例）及在WO 03/027091的第20和21頁上所述之物 0質。劑量可在寬限度範圍内變更，且當然必須適應於每一個別病例中的個別環境。通常，適合於口服投予的日劑量應為從約3毫克至約3公克，較佳地約10毫克至約1公克，例如每一成人（70公斤）約300毫克，分成較佳地1-3次單劑量，其可具有例如相等的大小，雖然亦可超過所述之上限，若證實為必要的，而孩童經常接受適合於其年齡及體重的減量。 23 200934499 【實施方式】實施例下列的實施例說明本發明。所有的溫度以攝氏度數及壓力以毫巴陳述。除非另有說明，反應發生在周圍溫度下。縮寫’ Rf=xx(A)〃意味例如在溶劑系統a中發現Rf為xx。溶劑相互之間的量比例總是以體積份陳述。最終產物及中間物的化學名稱係以化學結構式為基準且藉助AutoNom 2000 (自動命名（Automatic Nomenclature ))程式而產生。薄層色層分析成分系統： © A 二氣甲烷/MeOH/25%之濃縮氨=200 : 20 : 1 B 二氣甲烷/MeOH/25% 之濃縮氨=200 : 20 : 0.5 C 二氣甲烷/MeOH/25%之濃縮氨=200 : 10 : 1 - D 二氯甲烷/MeOH/25%之濃縮氨=90 : 10 : 1 E 二氣甲烷/MeOH/25%之濃縮氨=60 : 10 : 1 F 二氣曱烷/MeOH/25%之濃縮氨=200 : 30 : 1 G 二氣甲烷/MeOH=9 : 1 Η 二氣甲烷/MeOH/25%之濃縮氨=200 : 15 : 1 〇在 Hypersil BDS C-18 ( 5 微米）；管柱：4 x 125 毫米上的HPLC梯度： (I) 以5分鐘+2.5分鐘（1.5毫升/分鐘）的90%之水之乙腈*至0%之水*/100%之乙腈* (II) 以30分鐘+5分鐘（0.8毫升/分鐘）的95%之水*/5%之乙腈*至〇%之水*/100%之乙腈* *包括0.1%之三氟乙酸 24 200934499

使用下列的縮寫： AcOH 乙酸 n-BuLi 正-丁基鋰 t-BuOH 第三丁醇 CH2C12 二氯甲烷 CHC13 氯仿 CH3CN 乙腈 Cy 環己烷 DCC 二環己碳二醯亞胺 DIBAL 氫化二異丁基鋁 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 EDC · HC1 Ν-乙基-Ν’-(3-二甲胺鹽酸鹽[25952-53 Et3N 三乙胺 Et20 二乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時（複數） HBr 氫溴酸 HC1 氫氯酸 h2o 水 K2CO3 碳酸鉀 KOH 氫氧化鉀胺基丙基）碳二醯亞 -8] 25 200934499

LiCl 氣化裡 Mel 曱基碘 MeOH 甲醇 min 分鐘（複數） m.p. 溶點（溫度） n2 氮氣 Na2C03 碳酸鈉 NaH 氫化鈉 NaHC03 碳酸JL納 NaOH 氫氧化鈉 Na2S04 硫酸鈉 nh3 氨 - NH4Br 溴化銨 NH4C1 氣化銨 NH4OH 氫氧化銨 Pd2(dba)3 參（二苯甲叉丙酮）二鈀[5 13 64-51-3] Pd(PPh3)4 肆-三苯膦鈀（0) 〇 P(tert-Bu)3 三-第三丁膦 Ra/Ni 雷氏（Raney)-錄 Rf 在薄層色層分析中的物質行走距離對從起點起的溶離劑前端的距離之比 Rt 物質在HPLC中的滯留時間（以分鐘計） RT 周圍溫度（23°C ) TBAF 氟化四丁基銨 26 200934499 . TBME 第三丁基甲醚 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱鳴實施例500 ·· (3’S，4’S)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-3’-[4-(3-甲氧基_两基）-3,4-二氫-2H-苯并[I，4]聘畊-6-基曱氧基；|_2.甲基 -2’，3’，5’，6’-四氫·ι，h_[3,4，]雙吡啶 _4，-醇將6.66毫莫耳TFA在〇°C下加入在2毫升CHAl2中的 © 0.33毫莫耳（3’S，4’S)-4，-羥基-6·(2-甲氧基-乙氧基甲基）-3’-[4-(3-甲氧基·丙基）_3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]聘明：_6·基甲氧基]-2-甲基-3，，4，，5，，6’-四氫-2，11_[3,4’]雙吡啶_1，_緩酸 - 第三丁酯之溶液中，並將反應混合物在周圍溫度下授拌分鐘（以HPLC或TLC檢查轉化率）。將反應混合物倒入冰冷的飽和水性NaHC03 ( 200毫升）中及以CH2Cl2(2xl〇〇毫升）萃取。將合併的有機層經NadO4乾燥及蒸發。標題化合物係從殘餘物以快速色層分析（Si〇2 60F )獲得且以 ® Rf值為基準被證實。原料（類）被製備如下： &)(3’8,4’3)-4’-羥基-6-(2-曱氧基_乙氧基甲基）_3，_[4_(3_甲氧基-丙基）-3,4-二氫·2Η-笨并[I，4]腭明：-6_基甲氧基]_2_甲基-3’，4’，5，，6’-四氫-2’11-[3,4，]雙吡啶-1’-羧酸第三丁酯將在22毫升THF中的1_27毫莫耳（3 3,4,3)-4，-羥基 -6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）_3’_[4-(3-曱氧基_丙基）_3_側氧基 -3,4_二氫-2H-苯并[1，4]聘啡-6-基甲氧基]·2_曱基 27 200934499 -3，4’，5’，6’-四氫_2’H-[3,4，]雙吡啶-1，-羧酸第三丁酯之溶液與4.0毫莫耳甲硼烷-THF複合物（在THF中1M溶液）混合及在周圍溫度下攪拌3天（以HPLC或TLC檢查轉化率）°在加入15毫升MeOH之後，將反應混合物蒸發》標題化合物係從殘餘物以快速色層分析（si〇2 6〇f )獲得且以 Rf值為基準被證實。 b)(3’S，4’S)_4’-羥基-6_(2-甲氧基-乙氧基甲基）-3’-[4-(3_甲氧基-丙基）-3-側氧基·3,4-二氫-2H-苯并[1，4]腭畊-6-基甲氧基]-2-曱基_3’，4’，5’，6’-四氫-2，Η-[3,4，]雙吡啶-1，-羧酸第三 Ο 丁酯將7·4毫莫耳NaH (在油中的60%分散液）加入在25 毫升DMF中的6.7毫莫耳（3,8,4,8)-3，，4，-二羥基-6-(2-甲氧 - 基-乙氧基甲基）-2 -甲基_3’，4’，5，，6，-四氫-2，H-[3,4，]雙吡啶 _1’_羧酸第三丁酯、7.4毫莫耳碘化四丁基銨及71毫莫耳 6_溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基）-4H-苯并[I,4]聘畊_3_酮之溶液中’同時將反應混合物在〇。〇下攪拌1小時及在周圍溫度下授拌1 8小時。將混合物倒入1M水性NaHC03 ( 1〇〇毫升）〇中及以CHAh (2x150毫升）萃取。將合併的有機層連續以H2O(2x80毫升）及食鹽水（lx8〇毫升）清洗，經Na2S〇4 乾燥及蒸發。以快速色層分析（Si〇2 60F )供給標題化合物，其以Rf值為基準被證實。〇(3’8,4’8)-3’，4’-二羥基-6-(2-甲氧基-乙氧基曱基）_2_曱基 -3’，4’，5’，6’-四氫-2’^1-[3,4’]雙°比。定-1’-緩酸第三丁醋將22.4毫莫耳甲烷磺醯胺加入在80毫升t_Bu〇H& 8〇 28 200934499 ‘ 毫升H2〇中的（38.3公克）AD_混合物_ α [ALDRICH， 39,275-8，批號01614BE/277]之攪拌溶液中。將反應混合物冷卻至0°C，接著加入在35毫升t_Bu〇H及35毫升IQ中的22.4毫莫耳6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）·2_甲基_3，，6，_二氫 -2’11-[3,4，]雙吡啶-1’-羧酸第三丁酯。將反應混合物在〇(^ 下攪拌30分鐘且允許在周圍溫度下攪拌3天。將33公克 NaaSCh加入反應混合物中，接著攪拌！小時。加入CH2Cl2 (250毫升），將層分離及將水層再以cH2Cl2( 4χ15〇毫升） ® 萃取。將合併的有機層以2N水性KOH ( 200毫升）清洗，經NaAO4乾燥及在真空中濃縮。以快速色層分析（si〇2 60F )純化，供給標題化合物，其以Rf值為基準被證實。 - d)6_(2_甲氧基_乙氧基甲基）-2-甲基-3，，ό，-二氫-2，H-[3,4，]雙 . 吡啶-1 ’ -羧酸第三丁酯將22.4毫莫耳4-三氟甲烧續醢氧基_3,6-二氫-2H-吡啶 1叛酸第二丁醋[138647-49-1]、30.2毫莫耳3-[6-(2 -甲氧基 ©_乙氧基甲基）-2-甲基吡啶基]硼酸、66.7毫莫耳LiCl、105 毫升2N水性Na2CO3、220毫升DME及1.1毫莫耳Pd(PPh3)4 裝入二頸燒瓶中。將反應加熱至回流經3小時，接著冷卻至周圍溫度及在減壓下濃縮。將所得殘餘物分溶在ch2ci2 (500毫升）、2N水性Na2C〇3 ( 4〇〇毫升）及濃縮Nh4〇h (25毫升）之間。將層分離及將水層再以ch2ci2 ( 3x5〇〇毫升）萃取。將合併的有機層經NazSCU乾燥及在真空中濃縮。將所得黑色殘餘物以快速色層分析（Si〇2 60f )純化，供給標題化合物，其以Rf值為基準被證實。 29 200934499 e) 3-[6-(2 -甲氧基-乙氧基甲基）-2 -甲基n比咬基]蝴酸將38.8毫莫耳n-BuLi溶液（在己烷中的1 6M溶液）逐滴加入在-78°C下在50毫升THF中的32·3毫莫耳3漠基 -6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-2-甲基吡啶之攪拌溶液中。將反應混合物在-78°C下攪拌30分鐘及快速加入64.6毫莫耳硼酸三異丙酯。將混合物在-78。(：下攪拌3〇分鐘及在周圍溫度下攪拌1小時。將反應混合物分溶在2N水性HC1( 4〇毫升）與EtOAc( 300毫升）之間。將有機層以食鹽水（2χ5〇毫升）清洗，經NkSO4乾燥及在真空中濃縮，供給標題化合物，❹ 其以Rf值為基準被證實。 f) 3-溴基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）_2·甲基吡啶將在2毫升CH2C12中的1毫莫耳2_甲氧基乙醇 [109-86-4]之溶液冷卻至〇t：及加入在2毫升CH2Ci2中的工2 毫莫耳2,2,2-三氣乙醯亞胺酸5_溴基甲基吼啶_2_基甲酯之溶液。在20分鐘之後，逐滴加入在2毫升CH2Cl2中的〇_〇75毫莫耳二氟甲烷磺酸之溶液，使内部溫度維持在〇 °C。將反應混合物在0它下攪拌15分鐘，接著過濾及以 ❹ CHKl2稀釋。將殘餘物與1M水性NaHC〇3溶液（4〇毫升）摻合及以CH2C12(2x60毫升）萃取。將有機相以食鹽水（1χ6〇毫升）清洗，經NajO4乾燥及在以蒸發濃縮。標題化合物係從殘餘物以快速色層分析（si〇2 6〇F)的方式獲得且以 Rf值為基準被證實。 g) ，2,2 —氣乙醯亞胺酸5 -漠基-6-曱基η比咬_2_基甲醋將在2·〇毫升chal中的丄毫莫耳（5漠基_6甲基吡啶 30 200934499 . -2-基）-甲醇Π37778·11-1]之溶液冷卻至（Tc及以1·5毫升50 %之水性ΚΟΗ處理，接著以〇·〇5毫莫耳硫酸氫化四丁基敍處理。將反應混合物在〇。(：下攪拌1〇分鐘及接著以1 2毫莫耳三氯乙腈逐滴處理’使内部溫度維持在〇與8°C之間。將反應混合物在0°C下授拌30分鐘及在周圍溫度下攪拌3〇分鐘。將相分離及將水相以CHA】2 ( 2χ2〇毫升）萃取。將合併的有機相經矽膠塞（Si〇2 60F )過濾及將溶劑蒸發。根據在實施例500中所敘述之方法，下列的化合物被 © 以類似的方式製備： 501 (3’s，4’S)-6-((R)-2-乙氧基 _ 丙氧基曱基）_3，_[4_(3_ 甲氧基-丙基）-3,4-二氫_2H_苯并U，4]聘畊_6_基甲氧 ' 基]_2_ 丙基 _2’，3，，5’，6’-四氫 _l’H-[3,4，]雙吡啶-4，- . 醇其係使用3-[6-((R)-2-乙氧基_丙氧基甲基）_2_丙基0比啶基] 硼酸代替在步驟d中的3-[6-(2-甲氧基-乙氧基曱基）-2-甲基吡啶基]硼酸。〇原料（類）被製備如下： a) 3-[6-((R)-2-乙氧基_丙氧基甲基）_2_丙基„比啶基]硼酸根據實施例500e，3-溴基_6_((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基）-2-丙基吡啶被用於供給標題化合物，其以Rf值為基準被證實。 b) 3·溴基-6-((R)_2-乙氧基-丙氡基甲基）_2•丙基„比啶將9.95毫莫耳NaH (在油中的6〇%分散液）加入在20 毫升DMF中的10·77毫莫耳（R) 2乙氧基丙丨醇、〇 83毫 31 200934499 莫耳碘化四丁基銨及8.29毫莫耳3-溴基-6-氣甲基_2_丙基吡啶之溶液中，同時將反應混合物在0°C下攪拌30分鐘及在周圍溫度下授拌3小時。將混合物倒入1M水性NaHC03 中及以TBME ( 2x)萃取》將合併的有機層連續以h2〇及食鹽水清洗，經Na2S04乾燥及在減壓下蒸發。標題化合物係從殘餘物以快速色層分析（Si02 60F)的方式獲得且以 Rf值為基準被證實。 c) 3-溴基-6-氣曱基-2-丙基》比啶將4.78毫莫耳甲烧績醯氣加入在〇°c下在40毫升〇 CH2C12中的4.35毫莫耳（5-演基-6·丙基吡啶-2-基）-甲醇、 5.22毫莫耳EhN與0.44毫莫耳氯化四丁基銨之混合物中，並接著將反應混合物緩慢溫熱至周圍溫度。在總共16小時 - 之後’將反應倒入1M水性NaHC03中及以CH2C12 ( 3x )萃取。將合併的有機層經Na2S04乾燥及在減壓下蒸發。標題化合物係從殘餘物以快速色層分析（si〇2 6〇f )的方式獲得且以Rf值為基準被證實。 d) (5-漠基-6-丙基》比咬-2-基）_甲醇〇將在150毫升EhO中的23.40毫莫耳5-溴基-6-丙基吡咬-2-緩酸甲酯之溶液逐滴加入在〇。〇下在15〇毫升Et2〇中的24.57毫莫耳氫化鋰鋁之混合物中，並接著將反應混合物緩慢溫熱至周圍溫度。在總共16小時之後，將反應倒入飽和水性NaHC〇3中及以ΤΒΜΕ(3χ)萃取。將合併的有機層連續以H2〇及食鹽水清洗，經Na2S〇4乾燥及在減壓下蒸發°標題化合物係從殘餘物以快速色層分析（si〇2 6〇F )的 32 200934499 • 方式獲得且以Rf值為基準被證實。 e)5-溴基·6-丙基吡啶-2-羧酸甲酯將76.20毫莫耳三甲基矽烷基重氮甲烷逐滴加入在周圍溫度下在60毫升MeOH及30毫升庚烧中的25.40毫莫耳 5-溴基-6-丙基"比啶-2-羧酸之溶液中。分別在1小時、16小時及20小時之後’加入額外的39.62毫莫耳三甲基石夕院基重氮甲烧。在總共24小時之後，將反應混合物以AcOH中止，並分溶在飽和水性NaHC〇3與CH2C12之間。將水層以 ® CHiCh ( 2x )萃取。將合併的有機層經Na2S04乾燥及在減壓下蒸發。粗標題化合物係從殘餘物獲得且以Rf值為基準被證實。 • f)5 -漠基-6-丙基β比咬-2-缓酸 — 將在85毫升濃縮HC1中的25.32毫莫耳5-溴基-6-丙基吡啶-2-曱腈之溶液在90。(：下攪拌。在66小時之後，將反應混合物冷卻至周圍溫度及以Et20 (4χ)萃取。將合併的有機層在減壓下蒸發。粗標題化合物係從殘餘物獲得且以 ® Rf值為基準被證實。 g)5-溴基-6-丙基η比啶-2-甲腈將69.89毫莫耳Et3N及接著104.84毫莫耳三甲基矽烷基氰化物加入在周圍溫度下在45毫升CH3CN中的34.95毫莫耳3-溴基-2-丙基吡啶1-氧化物之溶液中，並接著將反應混合物加熱至90°C。分別在16小時及24小時之後，加入額外的52.40毫莫耳三甲基矽烷基氰化物及35.03毫莫耳 Et3N。在總共42小時之後，將反應混合物倒入飽和水性 33 200934499

Na2C〇3/食鹽水的1 : 1之混合物中。在相分離之後，將水相以CHzCl2 ( 3x )萃取。將合併的有機層經Na2S〇4乾燥及在減壓下蒸發。粗標題化合物係從殘餘物以快速色層分析 (Si〇2 60F )的方式獲得且以Rf值為基準被證實。 h) 3-溴基-2-丙基吼咬1_氧化物將99.28毫莫耳3-氣基過氧苯甲酸分批加入在〇。〇下在 100毫升CHWl2中的39.71毫莫耳3-溴基-2-丙基吡啶之溶液中’並接著將反應混合物溫熱至周圍溫度。在2小時之後，將混合物倒入飽和水性NaHC03中。在相分離之後，將 0 水相以CHAh ( 3x )萃取。將合併的有機層以飽和水性 NaaCO3清洗，經NajO4乾燥及在減壓下蒸發。粗標題化合物係從殘餘物獲得且以Rf值為基準被證實。 i) 3 -演基-2-丙基。比咬將72.53毫莫耳乙酸錳（In)脫水物加入在363毫升 AcOH中的145.06毫莫耳[1-(3_溴基_2_丙基吡啶_丨_基）_丨_苯基亞曱-(E)-基]-甲胺之混合物中，並接著將懸浮液在6〇。〇下加熱2小時。加入在116毫升的2: Ac〇H/H2〇中的 ❹ 72.53毫莫耳過碘酸之溶液，並接著將反應混合物加熱至8〇 C下。在1.5小時之後，將混合物冷卻至周圍溫度，以7〇〇毫升IN HC1稀釋，攪拌隔夜及接著在減壓下濃縮，以移除 AcOH。將殘餘物分溶在2N NaOH與CHWl2之間。在相分離之後，將水相以CI^Cl2 ( 2χ)萃取。將合併的有機層經 NajO4乾燥及在減壓下蒸發。標題化合物係從殘餘物以快速色層分析（SiCb 60F)的方式獲得且以Rf值為基準被證 34 200934499 . 實。 j) [l-(3-溴基-2-丙基°比啶-1-基）·1·苯基亞曱-(E)-基]-甲胺將468.02毫莫耳3-溴基》比咬[626-55-1]加入在1400毫升CHaCl2中的156.01毫莫耳Μ-曱基苯曱醯胺[61 3-93-4]之溶液中，並接著將混合物冷卻至_4〇。(：。逐滴加入1 87.21毫莫耳三氟甲烷磺酸酐，並接著將混合物溫熱至周圍溫度。在攪拌2小時之後’將反應混合物冷卻至_78°c及以312.01 毫莫耳氣化丙基鎮溶液（在Et2〇中的2M溶液）逐滴處理。 ® 在再授拌2小時之後’將混合物倒入飽和水性NaHC03中及攪拌30分鐘。在相分離之後，將水相以ch2C12( 2x)萃取。將合併的有機層經Na2S04乾燥及在減壓下蒸發。標題化合 - 物係從殘餘物以快速色層分析（Si02 60F )的方式獲得且以 . Rf值為基準被證實。 k) (R)-2-乙氧基丙-1-醇將17.1毫莫耳硼氳化鐘分批加入在Ar下於〇°C下在20 毫升EhO中的Π.0毫莫耳（R)_2-乙氧基丙酸甲酯之溶液 ® 中。在〇°C下攪拌1小時及在周圍溫度下攪拌1 8小時之後，將反應混合物緩慢倒入冰冷的飽和水性NH4C1溶液中。在相分離及接著將水相以CHzCh (5x)萃取。將合併的有機相經NaJO4乾燥及以蒸發濃縮（35°C，300毫巴）。粗襟題化合物係從殘餘物獲得且以Rf值為基準被證實。 l) (R)-2-乙氧基丙酸甲酉旨將28.5毫莫耳氧化銀加入在Ar下於周圍溫度下在5〇毫升Et20中的14.25毫莫耳（R)-乳酸曱酯[17392-83-5]及 35 200934499 28.5 ί莫耳乙基碘之劇烈攪拌溶液中。將反應燒瓶以鋁箔包裹’以排除光線。在i 6小時之後，將額外的i 4 25毫莫耳乙基蛾及14.25毫莫耳氧化銀加入反應混合物中。在2〇小時之後’將反應在Hyfl〇⑧上過濾澄清，先使用Et2〇及接著使用CHzCl2清洗濾餅。將合併的過濾物以蒸發濃縮（35 C ’ 300毫巴）。標題化合物係從殘餘物以快速色層分析 (Si〇2 60F)的方式獲得且以Rf值為基準被證實。【圖式簡單說明】益【主要元件符號說明】無

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Claims

200934499 十、申請專利範圍： 1.一種通式（I)化合物

〇 (I) 或其鹽，較佳地為其醫藥上可接受之鹽，其中 R2為吡啶基，其被1 -3個獨立選自由下列所組成群之基取 * 代： . C 1 _6_烧酿氧基-C 1 烧基’ c2_6-烯基， c2_6-烯氧基， c2_6-烯氧基-Cw烷基， ❹Ci_6-烷氧基， Cn烧氧基- -烧氧基， Ci_6·院氧基- Ci_6_烧氧基- Ci_6-烧乳基’ C 1-6-烧氧基-c 1-6- 烷氧基-Cw烷氧基-C^-烷基， Ci_6-烧氧基- Ci_6-烧氧基-Cw烧基’ Ci_6•烧氧基- C!-6_烧基’ Cy烷氧基-C 1-6- 烧胺基-C 1-6- 烧基’ Cy-烷氧基-Cw烷基硫烷基， 37 200934499 C 1 _6 -烧氧基-C 1 _6 •烧基硫烧基-C 1 _6-烧基’ . 烷氧基羰基， Cn烧氧基幾·氧基- Ci_6-烧基’ Cm-烷基， Cn烧基硫烧基’ Ci-6_烧基硫烧基-Ci_6·烧氧基， Ci-6_烧基硫烧基_Ci_6 -烧氧基-Cn烧基’ Ci_6-烧基硫烧基_Ci_6-娱i基’ Cw烷磺醯基-Cw烷氧基-Ci_6-烷基， © C 1 - 6 -烧續酿基-C 1 _ 6 -烧基’ c2_8-炔基，視需要之N-單-或N，N-二-Cm-烷基化胺基-Cm-烷氧基， · 視需要之N-單-或Ν,Ν-二-Cu-烷基化胺基-羰基-Cw烷基， . 芳基-吡咯啶基-C〇_6-烷氧基，雜壞基_π比略咬基-C〇_6_烧氧基’ 芳氧基，芳基-C〇.6-烷氧基-Cw-烷氧基， Ο 芳基-C〇_6-烧氧基-Ci-6-烧氧基-Ci_6-烧基5 叛基-Cw烧基，氰基，亂基- C!_6·烧基’ C3-8-環烧基_C〇-6_烧氧基烧氧基， C3-8 -環烧基-Cw烧氧基-Cn烧氧基_Ci.6_烧基， C3-8-環烧基_C〇-6-烧氧基_Ci.6_烧基’ 38 200934499 - C3·8·環烷基-C〇.6-烷胺基-Cw-烷基，雜環基-羰基烷基，雜環基-CN6-烧基，雜環基-硫烷基-C!·6-烷氧基-(^_6烷基及雜環基-CG-6-烷氧基-Cw-烷基·， 2 除了上述取代基之外，並可亦被最多2個鹵素取代，在R 的11比啶基上的取代基總數量最多為3個。 2_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為被1-3 © 個獨立選自由下列所組成群之基取代之°比啶基： Cn烧氧基， €1-6_烧氧基-(^1.6-烧氧基， • Cw烧氧基-Ci_6·烧氧基烧氧基’ 4 烧氧基- Ci-6·烧氧基- 烧氧基- Cl-6·烧基’ c 1 ·6_炫氧基- Ci-6 -烧氧基- Ci-6-烧基， Ci-6_烧氧基- Ci-6-烧基， Ci-6·烧氧基- Ci-6-烧基硫烧基’ c 1 _ 6 -烧氧基-C 1 - 6 -烧基硫烧基· C 1 _ 6 -炫基’ Cn炫基’ C!_6 -烧基硫烧基-Cn烧氧基’ 。1.6-烧基硫烧基-^!1_61~烧氧基41-6-炫》基’ 芳基比略σ定基- C〇_6· 烷氧基， C3-8-環烧基- C〇-6·烧氧基- 烧基’ 雜環基_C〇_6-烧氧基_Ci-6·烧基，及雜環基吡咯啶基-C〇_6-烷氧基。 39 200934499 3. 根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R2為被1 -2個獨立選自由下列所組成群之基取代之吡啶基： C 1 -6-烧氧基* Ci-6-烧氧基-Cm-烧氧基， c!_6-烷氧基-Cm-烷氧基-Cw-烷氧基， Cu-烷氧基-Cw烷氧基-Cu-烷氧基-Cw烷基， Ci‘6_ 烧氧基-c 1 - 6 "烧氧基-C !. 6 -烧基， C n烧基， C3-8 -環烧基- C〇-6 -烧氧基- 烧基，雜環基-烧氧基_Ci_6_烧基；及雜環基·°比洛咬基- C〇_6_烧氧基。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為被1個選自由下列所組成群之基取代之吡啶基： Ci-6-烷氧基， Ck6-烷氧基-C 1-6- 烷氧基， Cl-6-烧氧基-C 1-6- 院氧基-C 1 - 6 _烧氧基* Cl-6_烧氧基- Ci.6-烧氧基- Ci-6-烧氧基- Ci_6_烧基’ Cl-6-烧氧基_Ci-6_炫•氧基_Ci-6_烧基， Cl-6-院基， C3-8-環烧基_C〇.6-烧氧基-Cw烧基’ 雜環基-CG-6-烷氧基-Cw烷基；及雜環基-β比哈咬基-C〇-6_烧氧基。 5. 根據申請專利範圍第3項之化合物’其中R2為被1 個選自由下列所組成群之基取代之。比咬基： 200934499 Ci-6**烧氧基， Cw烷氧基-Ci·6·烷氧基，

Cl-6·院氧基-Cl-6·垸氧基-Cw烧基， C 1-6-烧基， C3.8·環烧基-Cg-6-燒氧基-Cw-烧基，雜環基-Cw烧氧基-Cn燒基；及 ❹ 雜環基比洛咬基燒氧基。 6.根據申請專利範圍第丄至5項中任一項之通式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽’其係用作藥品。 • 7· 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之通式（I) , 化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於生產用於預防高血壓、心臟衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狭窄症或中風、延遲該等病症的進展或治療該等病症的人類藥品。 8.—種醫藥產品，其包含根據申請專利範圍第1至5項中任一項之通式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及習知的賦形劑。

或中趾、延遲該耸症益6Λ ;隹显A ‘、人士 ..

申請專利範園第1至5項中任一醫藥組合，其係由a)根攄項之通式（I)化合物或其醫 200934499 藥上可接受之鹽、及b)至少一種作為具有心血管效果的活性成份之醫藥形式所組成的個別組份構成。十一、囷式：無〇

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