PL199895B1 - Pochodne piperydyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych piperydyny, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie - Google Patents

Pochodne piperydyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych piperydyny, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie

Info

Publication number
PL199895B1
PL199895B1 PL353442A PL35344200A PL199895B1 PL 199895 B1 PL199895 B1 PL 199895B1 PL 353442 A PL353442 A PL 353442A PL 35344200 A PL35344200 A PL 35344200A PL 199895 B1 PL199895 B1 PL 199895B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ylmethoxy
phenyl
propoxy
methoxynaphthalen
piperidin
Prior art date
Application number
PL353442A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353442A1 (pl
Inventor
Volker Breu
Hans-Peter Maerki
Eric Vieira
Wolfgang Wostl
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL353442A1 publication Critical patent/PL353442A1/pl
Publication of PL199895B1 publication Critical patent/PL199895B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy pochodnych piperydyny o ogólnym wzorze (I), w którym R 1 , R 2 i R 3 maja znaczenie podane w zastrze zeniach patento- wych, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal- nych soli. Wynalazek dotyczy równie z srodka farmaceutycznego zawieraj acego pochodn a piperydyny jako substancj e czynn a oraz farma- ceutycznie dopuszczaln a zaróbk e. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych piperydyny do wytwarzania leków do leczenia lub profilaktyki nawrotu zw ezenia, jaskry, zawa- lu miesnia sercowego, wysokiego ci snienia krwi i uszkodzenia narz adów docelowych, zwlasz- cza niewydolno sci serca i niewydolno sci nerek. Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwa- rzania tych pochodnych piperydyny oraz zwi az- ków po srednich. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne piperydyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych piperydyny, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie.
W publikacji WO 97/09311 ujawniono pochodne piperydyny o podobnej budowie. Jednak związki te wykazują wysoką lipofilowość.
Nieoczekiwanie okazało się, że poniżej zdefiniowane pochodne piperydyny o ogólnym wzorze (I) według wynalazku wykazują działanie hamujące względem naturalnego enzymu, reniny. Zatem związki te można stosować do leczenia zaburzeń związanych z nawrotem zwężenia, jaskrą, zawałem mięśnia sercowego, wysokim ciśnieniem krwi i uszkodzeniem narządów docelowych, np. niewydolnością serca i niewydolnością nerek.
Zatem wynalazek dotyczy pochodnych piperydyny o ogólnym wzorze (I)
w którym
R1 oznacza naftyl ewentualnie podstawiony 1 - 3 C1-C5-alkoksylami;
2
R2 oznacza fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C3-alkoksyl i grupę nitrową;
R3 oznacza H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2- lub
R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-;
3a
R3a oznacza hydroksyl lub C1-C3-alkoksyl;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-C3-alkil; k oznacza 1 lub 2; l oznacza 1 lub 2;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, 1 z wyjątkiem związków o wzorze I, w którym R1 oznacza naftyl podstawiony C1-C5-alkoksylem; 23
R2 oznacza fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony C1-C3-alkoksylem lub atomem chloru; R3 oznacza H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2- lub R3a-(CH2)k-[CH(OH)]l-CH2-O-, gdzie R3a oznacza hydroksyl; R4 oznacza atom wodoru; k oznacza 1 lub 2; l oznacza 1 lub 2.
O ile nie wskazano inaczej, poniż sze definicje podano dla zilustrowania i zdefiniowania znaczeń i zakresu róż nych okreś leń stosowanych do opisania wynalazku.
Stosowane w tym opisie określenie „niższy” oznacza grupę zawierającą 1 - 7, korzystnie 1 - 4, atomów węgla.
O ile nie wskazano inaczej, okreś lenie „alkil” dotyczy rozgałęzionej lub prostołań cuchowej jednowartościowej grupy alkilowej zawierającej 1 - 7 atomów węgla, korzystnie 1 - 4 atomów węgla. Przykładami takich grup są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl itp.
Określenie „atom chlorowca” dotyczy atomów fluoru, chloru, bromu i jodu, korzystnie atomu chloru i fluoru.
Określenie „alkoksyl” dotyczy grupy R'-O-, w której R' oznacza alkil.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” obejmuje swoim znaczeniem sole związków o wzorze (I) z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy itp., które są nietoksyczne dla organizmów żywych.
Związki o wzorze I mają co najmniej trzy asymetryczne atomy węgla i mogą istnieć w postaci optycznie czystych enancjomerów, racematów i mieszanin diastereoizomerów, racematów diastereoizomerów, mieszanin racematów diastereoizomerów, w których konfiguracja względna trzech podPL 199 895 B1 stawników w pierścieniu piperydyny w każdym przypadku jest trans, jak to przedstawia wzór I. Wynalazek swoim zakresem obejmuje wszystkie takie postacie. Racematy, mieszaniny diastereoizomerów, racematy diastereoizomerów lub mieszaniny racematów diastereoizomerów można rozdzielać z zastosowaniem znanych sposobów, np. metodą chromatografii kolumnowej, chromatografii cienkowarstwowej, HPLC itp.
Korzystne są związki o powyższym wzorze (I), w którym R1 oznacza naftyl ewentualnie podstawiony C1-C3-alkoksylem. Korzystniejsze zaś są związki o powyższym wzorze (I), w którym R1 oznacza naftyl podstawiony C1-C3-alkoksylem, korzystnie metoksylem. W dalszej korzystnej postaci alkoksyl znajduje się w pozycji meta względem podstawnika tworzącego połączenie z pierścieniem piperydyny w zwią zkach o wzorze (I).
Ponadto korzystne są związki o powyższym wzorze (I), w którym R2 oznacza fenyl lub benzyl podstawiony 1 - 3 C1-C3-alkoksylami albo 1 - 3 C1-C3-alkoksylami w połączeniu z 1 - 3 atomami chlorowca, przy czym całkowita liczba C1-C3-alkoksyli i atomów chlorowca wynosi 2 lub 3.
Korzystniejsze są zaś związki o powyższym wzorze (I), w którym R2 oznacza benzyl podstawiony 1 - 3 C1-C3-alkoksylami albo 1 - 3 C1-C3-alkoksylami w połączeniu z 1 - 3 atomami chlorowca, przy czym całkowita liczba C1-C3-alkoksyli i atomów chlorowca wynosi 2 lub 3.
Jeszcze bardziej korzystne są związki o powyższym wzorze (I), w którym R2 oznacza benzyl podstawiony C1-C3-alkoksylem albo C1-C3-alkoksylem w połączeniu z 1 lub 2 atomami chlorowca .
W odniesieniu do powyższej korzystnej postaci wynalazku korzystnie C1-C3-alkoksyl stanowi metoksyl, a atom chlorowca stanowi atom fluoru. Korzystniej zaś powyżej wspomniany alkoksyl znajduje się w pozycji orto względem podstawnika tworzącego połączenie z pierścieniem fenylopiperydyny w zwią zkach o wzorze (I).
Korzystne są również związki o powyższym wzorze (I), w którym R3 oznacza R3a-(CH2)]k-[CH(OR4)]l-CH2-O-.
Ponadto korzystne są związki o powyższym wzorze (I), w którym l oznacza 1.
Ponadto korzystne są także związki o powyższym wzorze (I), w którym R3 oznacza CH3-O-CH2CH(OR4)-CH2-O-, H-[CH(OH)]2-CH2-O-CH2- lub HO-CH2-CH(OR4)-CH2-O-.
Ponadto korzystne są związki o powyższym wzorze (I), w którym R4 oznacza atom wodoru.
Wynalazek szczególnie ujawnia konkretne związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrane z grupy obejmującej:
1) (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol;
2) (S)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol;
3) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-dihydroksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl;
4) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl;
5) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol;
6) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy]piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol;
7) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diol;
8) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diol;
9) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]-propano-1,2-diol;
10) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diol;
11) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol;
12) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol;
13) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol;
PL 199 895 B1
14) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol;
15) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol i
16) (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy) piperydyn-3-ylometoksy] propan-2-ol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystnym związkiem jest (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]-propano-1,2-diol i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy]piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propan-2-ol i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-(2-metoksyetoksy)propan-2-ol i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metyloaminopropan-2-ol i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-metoksyetoksy)propoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy]-3-[1,2,4]triazol-1-ilopropan-2-ol i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem jest (R)-1-imidazol-1-ilo-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy)propan-2-ol i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera zdefiniowany powyżej związek.
Środki farmaceutyczne mogą zawierać dodatkowo jedną lub większą liczbę substancji czynnych skutecznych w terapii nawrotu zwężenia, jaskry, zawału mięśnia sercowego, wysokiego ciśnienia krwi i uszkodzenia narządów docelowych, np. niewydolności serca i niewydolności nerek. Do takich dodatkowych przykładowych związków należą inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę, np. kaptopryl, lizynopryl, enalapryl i cylazapryl; anatgoniści receptora angiotensyny (1), np. lorsartan i walsartan; diuretyki, np. hydrochlorotiazyd, mefruzyd i furosemid; anatgoniś ci receptora endoteliny, np. bosentan; inhibitory enzymu przekształcającego endotelinę lub inhibitory obojętnej endopeptydazy; blokery kanałów wapniowych (antagoniści), np. nifedypina, werapamil i diltiazem; azotany, np. triazotany glicerolu (nitrogliceryna) i diazotany izosorbidu; blokery receptorów β, np. karwedilol, alprenolol i propranolol; anatgoniści adrenoceptorów α-1, np. prazosyna i terazosyna; oraz rezerpina.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania zdefiniowanych powyżej związków do wytwarzania leków do leczenia lub profilaktyki nawrotu zwężenia, jaskry, zawału mięśnia sercowego, wysokiego ciśnienia krwi i uszkodzenia narządów docelowych, zwłaszcza niewydolności serca i niewydolności nerek.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zdefiniowanych powyżej związków, charakteryzującego się tym, że drogą hydrolizy kwasowej lub zasadowej, z zastosowaniem sposobów redukcji
PL 199 895 B1 albo kwasów Lewisa albo fluorków, odszczepia się grupę zabezpieczającą P1 i ewentualnie grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, które mogą być obecne w związku o ogólnym wzorze (II)
2 3 w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie podane odnośnie wzoru (I), ewentualnie mającym grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a P1 oznacza grupę zabezpieczającą NH, korzystnie t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, winyloksykarbonyl, C1-C7-alkilosililo-C1-C7-alkiloksykarbonyl lub trichloroetoksykarbonyl. W razie potrzeby, w tak otrzymanym związku o wzorze I grupy reaktywne można funkcyjnie modyfikować (np. w postać estrów) i/lub można je przeprowadzać w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się związek o ogólnym wzorze II, w którym grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową stanowi tetrahydropiranyl, allil, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, trityl, t-butylodimetylosilil lub acetyl.
Reakcję odszczepiania grupy zabezpieczającej P1 i ewentualnie obecnych grup zabezpieczających grupy hydroksylowe można prowadzić w znany sposób. Jak podano powyżej, do grup zabezpieczających P1 należą znane grupy zabezpieczające grupę aminową, takie jak t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, winyloksykarbonyl, alkilosililoalkiloksykarbonyl, taki jak 2-(trimetylosililo)etoksykarbonyl i trichloroetoksykarbonyl. Grupami zabezpieczającymi grupę hydroksylową są eterowe grupy zabezpieczające, takie jak tetrahydropiranyl, allil, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, trityl, t-butylodimetylosilil lub estrowe grupy zabezpieczające, takie jak acetyl. Przykładowymi grupami zabezpieczającymi ugrupowanie diolu są cykliczne eterowe grupy zabezpieczające, takie jak izopropyliden lub benzyliden.
Reakcję odszczepiania grup zabezpieczających prowadzi się drogą hydrolizy kwasowej lub zasadowej, z zastosowaniem sposobów redukcji albo kwasów Lewisa albo fluorków. W przypadku hydrolizy kwasowej korzystnie stosuje się roztwór kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy itp. w obojętnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole, takie jak metanol lub etanol, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu itp. W przypadku hydrolizy zasadowej można stosować wodorotlenki metali alkalicznych i węglany metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek potasu lub wodorotlenek sodu albo węglan potasu lub węglan sodu, aminy organiczne, takie jak piperydyna itp. W przypadku wyżej opisanej hydrolizy kwasowej można stosować obojętne rozpuszczalniki organiczne jako środki zwiększające rozpuszczalność. Hydrolizę kwasową i zasadową można prowadzić w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a korzystnie reakcję tę prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej. t-Butoksykarbonyl dogodnie odszczepia się z użyciem kwasu chlorowodorowego, chlorowodoru, kwasu trifluorooctowego i kwasu octowego lub mrówkowego w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub bez niego. Ponadto t-butoksykarbonyl można odszczepiać z użyciem bezwodnego roztworu bromku cynku w obecności obojętnego rozpuszczalnika, korzystnie chlorku metylenu. Reakcję odszczepiania trichloroetoksykarbonylu można korzystnie prowadzić drogą redukcji z uż yciem cynku w lodowatym kwasie octowym. Reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 40°C, a korzystnie reakcję tę prowadzi się w temperaturze pokojowej. Reakcję odszczepiania 2-(trimetylosililo)etoksykarbonylu można prowadzić z użyciem jonów fluorkowych w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, korzystnie z użyciem fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie, w temperaturze od około 0°C do temperatury zbliżonej do temperatury pokojowej.
PL 199 895 B1
Ponadto wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich o ogólnym wzorze (II)
1 w którym P1 oznacza grupę zabezpieczającą NH, którą stanowi t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, winyloksykarbonyl, C1-C7-alkilosililo-C1-C7-alkiloksykarbonyl lub trichloroetoksykarbonyl,
R1 oznacza naftyl ewentualnie podstawiony 1 - 3 C1-C5-alkoksylami;
2
R2 oznacza fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C3-alkoksyl i grupę nitrową;
R3 oznacza H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2- lub
R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-;
3a
R3a oznacza hydroksyl lub C1-C3-alkoksyl;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-C3-alkil; k oznacza 1 lub 2; l oznacza 1 lub 2;
z wyjątkiem związków o wzorze II, w którym R1 oznacza naftyl podstawiony C1-C5-alkoksylem; R2 oznacza fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony C1-C3-alkoksylem lub atomem chloru; R3 oznacza H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2- lub R3a-(CH2)k-[CH(OH)]l-CH2-O-, gdzie R3a oznacza hydroksyl; R4 oznacza atom wodoru; k oznacza 1 lub 2; l oznacza 1 lub 2.
Wytwarzanie związków o wzorze II przedstawiono bardziej szczegółowo na poniższych schematach 1 - 4 i w przykładach.
Schemat 1
PL 199 895 B1
Pochodne o ogólnym wzorze 2, w którym P1*, oprócz znaczeń P1, oznacza benzyl lub (R)- lub (S)-2-fenetyl, można wytworzyć drogą alkilowania grupy 3-hydroksylowej odpowiednio w N,4'-O-dizabezpieczonym 4-(4-hydroksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-3-olu o ogólnym wzorze 1. Alkilowanie można prowadzić w takich rozpuszczalnikach jak etery, takie jak tetrahydrofuran i 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek, z użyciem alifatycznych chlorków, bromków, jodków, tosylanów lub mesylanów, w obecności takiej zasady jak wodorek sodu lub t-butanolan potasu. Użyte środki alkilujące mogą zawierać ewentualnie odpowiednio zabezpieczone grupy funkcyjne, które umożliwiają dalsze modyfikacje strukturalne w dalszym etapie syntezy. W wyniku hydroborowania otrzymanych eterowych związków (o ogólnym wzorze 2), a następnie z zastosowaniem procedur zasadowego utleniania otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 3 z wysoką diastereoselektywnością; prawie wyłącznie otrzymuje się izomer mający tylko podstawniki ekwatorialne w pierścieniu piperydyny. W trakcie przeprowadzania związków o wzorze 1 w związki o wzorze 3 absolutna stereochemia przy atomie węgla 3 w pierścieniu piperydyny pozostaje bez zmian. Hydroborowanie można prowadzić zgodnie ze znanymi sposobami, np. w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji, takim jak eter, np. 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze około 0 - 70°C, z użyciem odczynnika zawierającego ugrupowanie diboranu lub uwalniającego ugrupowanie diboranu, takiego jak np. boran w tetrahydrofuranie lub mieszaninie borowodorku sodu i kompleksu eterowego trifluorku boru. Karboborany, które wytwarza się jako związki pośrednie, można przeprowadzić w drugorzędowe alkohole o ogólnym wzorze 3 drogą reakcji z zasadami, np. wodorotlenkiem potasu, i ze środkiem utleniającym, np. nadtlenkiem wodoru, w temperaturze od temperatury zbliżonej do temperatury pokojowej do 120°C. W wyniku usunięcia grup zabezpieczających N i O i ponownego wprowadzenia ewentualnie innych grup zabezpieczających N (P3), np. grupy N-Boc, zgodnie z dobrze znanymi procedurami, takimi jak np. hydrogenoliza z użyciem wodoru w obecności katalizatora palladowego, a następnie wprowadzenie grupy Boc z użyciem diwęglanu di-t-butylu w mieszaninie dioksan/woda, związki o ogólnym wzorze 3 przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze 4 mające fenolową i alifatyczną grupę funkcyjną OH, które można selektywnie derywatyzować.
Selektywną derywatyzację grupy fenolowej w związkach o ogólnym wzorze 4 można prowadzić drogą reakcji alkilowania z użyciem alifatycznch chlorków, bromków, jodków, tosylanów lub mesylanów w obecności takiej zasady jak węglan potasu w takich rozpuszczalnikach jak eter, taki jak tetrahydrofuran, w N,N-dimetyloformamidzie, dimetylosulfotlenku, acetonie, ketonie metylowoetylowym lub pirydynie, w temperaturze 0-140°C, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze 5. Wprowadzany podstawnik może działać jak grupa zabezpieczająca, np. stanowić eter allilowy, albo może stanowić grupę, która zawiera ewentualnie odpowiednie zabezpieczone grupy funkcyjne umożliwiające dalsze modyfikacje strukturalne w dalszym etapie syntezy, albo stanowić w całości żądany podstawnik. Następnie można prowadzić derywatyzację drugorzędowej funkcyjnej grupy hydroksylowej w pierścieniu piperydyny w takich rozpuszczalnikach jak etery, takich jak tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, albo w N,N-dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku, w obecności zasady tworzącej anion, takiej jak wodorek sodu lub t-butanolan potasu, i odpowiedniego środka alkilującego, korzystnie chlorku, bromku, mesylanu lub tosylanu arylometylowego, w temperaturze 0 - 40°C, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze 6. Gdy R21 oznacza allil, ta grupa zabezpieczająca może być zastąpiona odpowiednim podstawnikiem w dowolnym z etapów syntezy, np. drogą podziałania katalizatorem palladowym, takim jak octan palladu(II), w obecności trifenylofosfiny i borowodorku litu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, a następnie z zastosowaniem wyżej opisanej procedury alkilowania.
PL 199 895 B1
Schemat 2
W przypadku gdy R31 stanowi ugrupowanie diolu zabezpieczone w postaci pochodnej 1,3-dioksolanowej, to wówczas można otrzymać wolny diol z użyciem kwasu chlorowodorowego w metanolu, zgodnie z procedurą stosowaną do uwalniania również drugorzędowej grupy aminowej w pierścieniu piperydyny, gdy jest zabezpieczona grupą Boc. Grupę zabezpieczającą Boc można ewentualnie ponownie wprowadzić z użyciem diwęglanu di-t-butylu, w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina wody i dioksanu, metanol lub acetonitryl, w obecności zasady, takiej jak wodorowęglan sodu lub trietyloamina, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze 7. Pierwszorzędowe/drugorzędowe ugrupowanie diolu można zmodyfikować w wyniku przeprowadzenia np. pierwszorzędowej funkcyjnej grupy hydroksylowej w grupę odszczepiającą się, np. grupę tosyloksylową lub mesyloksylową. Selektywne tosylowanie pierwszorzędowej funkcyjnej grupy hydroksylowej w obecności drugorzędowej funkcyjnej grupy hydroksylowej można prowadzić z użyciem chlorku tosylu w rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. W przypadku użycia nadmiaru chlorku tosylu krótki czas prowadzenia reakcji może zapobiec powstawaniu dużej ilości niepożądanego ditosylanu. W wyniku podziałania na monotosylan zasadą, np. wodorotlenkiem sodu w dimetylosulfotlenku, otrzymuje się odpowiedni oksiran 8. Ewentualnie oksiran 8 można wytworzyć z odpowiedniego diolu zgodnie z jednoetapową procedurą z użyciem takiego odczynnika jak fosforan dietoksytrifenylu (DTPP), w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, eter lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze 40 - 100°C w warunkach zasadniczo obojętnych (P. L. Robinson; J. W. Kelly; S. A. Evans, J. R. Phosphorus and Sulfur 1986, 26, 12-24). Pierścień oksyran otwiera się regioselektywnie w miejscu z mniejszą zawadą przestrzenną, gdy reaguje z solą metalu alkalicznego i alkoholu, takiego jak metanol lub metoksyetanol, albo z solą metalu alkalicznego związku heterocyklicznego, takiego jak [1,2,4]triazol lub imidazol, w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, lub eter, taki jak tetrahydrofuran, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze 9. Na koniec reakcję usunięcia np. grupy zabezpieczającej Boc można prowadzić w obecności kwasów, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas trifluorooctowy, w różnych rozpuszczalnikach, takich jak alkohole i mieszaniny alkoholu/wody, etery i chlorowcowane węglowodory. Grupę zabezpieczającą Boc można również usunąć z użyciem bezwodnego roztworu bromku cynku w obojętnych rozpuszczalnikach, takim jak dichlorometan, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze 10.
PL 199 895 B1
Pochodne o ogólnym wzorze 14, w którym P1*, oprócz znaczeń P1, oznacza benzyl, można wytworzyć sposobem podanym na schemacie 3 ze związku o ogólnym wzorze 11 (R oznacza np. metyl lub etyl; związki dostępne w handlu, np. od Aldrich) drogą redukcji diolu analogicznie do sposobu, który opisali E. Jaeger i J. H. Biel w J. Org. Chem. 30(3), 740-744 (1965), a następnie wprowadzenia odpowiedniej grupy zabezpieczającej pierwszorzędowy alkohol, np. t-butylodimetylosililu, t-butylodifenylosililu, korzystnie tritylu. Reakcję utleniania drugorzędowego alkoholu o ogólnym wzorze 13 można prowadzić znanymi sposobami, np. z użyciem chlorku oksalilu i dimetylosulfotlenku, zgodnie ze sposobem opisanym przez A. J. Mancuso i D. Swern'a w Synthesis 1981, 165, z wytworzeniem ketonu o ogólnym wzorze 14.
Związki o ogólnym wzorze 16 można wytworzyć drogą reakcji związków o ogólnym wzorze 14 zgodnie ze znanym sposobem, z użyciem pochodnych metaloorganicznych, korzystnie z użyciem pochodnych litowych lub magnezowych, wytworzonych ze związków o ogólnym wzorze 15, w którym P2 oznacza niższy alkoksyl, korzystnie metoksyl lub benzyloksyl.
Reakcję z takim związkiem metaloorganicznym prowadzi się zgodnie ze znanymi sposobami, np. w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji, takim jak eter, w temperaturze od około -78°C do 75°C.
Związki o ogólnym wzorze 17 można wytworzyć ze związków o wzorze 16 w obecności kwasu lub innego środka odszczepiającego wodę, ewentualnie w obecności zasady, w rozpuszczalniku organicznym. Jako kwasy stosuje się np. kwas chlorowodorowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy, a jako środek odszczepiający wodę można stosować np. tlenochlorek fosforu w pirydynie. Temperatura reakcji wynosi 0 - 120°C; jako rozpuszczalnik można stosować np. toluen, dimetyloformamid lub alkohole.
PL 199 895 B1
Związki o ogólnym wzorze 18 można wytworzyć ze związków o ogólnym wzorze 17 drogą hydroborowania, a następnie zasadowej obróbki utleniającej. Hydroborowanie można prowadzić zgodnie ze znanymi sposobami, np. w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji, takim jak eter, np. 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od około 0°C do 70°C, i z użyciem odczynnika zawierającego ugrupowanie diboranu lub uwalniającego ugrupowanie diboranu, takiego jak np. boran w tetrahydrofuranie lub mieszaninie borowodorku sodu i kompleksu eterowego trifluorku boru. Karboborany, które wytwarza się jako związki pośrednie, można przeprowadzić w drugorzędowe alkohole o ogólnym wzorze 18 drogą reakcji z zasadami, np. wodorotlenkiem potasu, i ze środkiem utleniającym, np. nadtlenkiem wodoru, w temperaturze od temperatury zbliżonej do temperatury pokojowej do 120°C. W wyniku hydroborowania związków o ogólnym wzorze 17, a następnie z zastosowaniem zasadowych procedur obróbki utleniającej otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 18 z wysoką diastereoselektywnością; prawie wyłącznie otrzymuje się izomer mający tylko podstawniki ekwatorialne w pierścieniu piperydyny.
Związki o wzorze 18, w którym P2 oznacza niższy alkoksyl, można przeprowadzać w związki o ogólnym wzorze 19 drogą rozszczepienia eteru alkilowo-arylowego. Reakcję rozszczepienia eteru prowadzi się zgodnie ze znanymi sposobami, korzystnie z użyciem jako związków wyjściowych związków, w których P2 oznacza metoksyl, poddając eter alkilowo-arylowy reakcji z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, albo korzystnie z kwasami Lewisa, takimi jak trichlorek boru lub tribromek boru, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji, takim jak np. chlorowcowany węglowodór, w temperaturze od około -10°C do temperatury pokojowej. W tych warunkach grupa zabezpieczająca P4, która korzystnie oznacza trityl, t-butylodifenylosilil lub t-butylodimetylosilil również ulega odszczepieniu.
Związki o wzorze 19, w którym P2 oznacza benzyl, można przeprowadzić w związki o ogólnym wzorze 20 drogą hydrogenolizy z użyciem wodoru w obecności katalizatora palladowego, w obojętnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole, takie jak metanol lub etanol, octan etylu, itp. w temperaturze od około 0°C do 40°C.
1 4
Związki o wzorze 18, w którym P oznacza benzyl, P oznacza benzyl, a P oznacza trityl, można bezpośrednio przeprowadzać w związki o ogólnym wzorze 20 drogą hydrogenolizy z użyciem wodoru w obecności katalizatora palladowego w wyżej opisanych warunkach.
Schemat 4
PL 199 895 B1
Po usunięciu grup zabezpieczających N i O związki o wzorze 21 można wytworzyć poprzez ponowne wprowadzenie ewentualnie różnych grup zabezpieczających N, korzystnie t-butoksykarbonylu, zgodnie z dobrze znanymi procedurami. t-Butoksykarbonyl można selektywnie wprowadzić drogą reakcji związków o ogólnym wzorze 20 z diwęglanem di-t-butylu w mieszaninie dioksan/woda, w temperaturze od około -10°C do temperatury pokojowej.
Związki o ogólnym wzorze 21 można stosować jako związki wyjściowe do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 22, w którym R22 oznacza grupę -(CH2)3-O-R2 zdefiniowaną powyżej. Grupę -(CH2)3-O-R2 można selektywnie przyłączyć drogą reakcji z pochodną wprowadzanej grupy, mającą odpowiednią grupę odszczepiająca się. Selektywną reakcję z alkoholem fenolowym prowadzi się zgodnie ze znanymi sposobami alkilowania, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu. Jako środki alkilujące stosuje się chlorki, bromki, jodki, tosylany lub mesylany. Reakcję tę prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji, takim jak, np. eter, taki jak tetrahydrofuran lub węglowodór aromatyczny, taki jak, np. toluen, pirydyna, aceton lub keton metyIowo-etylowy, w temperaturze od około 0°C do 100°C.
Związki o ogólnym wzorze 23 można wytworzyć poprzez selektywne wprowadzenie grupy zabezpieczającej P4 do pierwszorzędowych alkoholi i selektywne odszczepianie w odpowiednim późniejszym etapie tej sekwencji reakcji w obecności grupy zabezpieczającej N i innych grup funkcyjnych. Takimi przykładowymi grupami zabezpieczającymi grupę hydroksylową są t-butylodimetylosilil, t-butylodifenylosilil i korzystnie trityl.
Związki o ogólnym wzorze 24 można wytworzyć ze związków 23 drogą alkilowania związkiem wprowadzającym grupę -CH2-R1. Alkilowanie drugorzędowego alkoholu prowadzi się zgodnie ze znanymi sposobami, np. w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji, takim jak eter, np. tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, albo dimetyloformamid, z użyciem zasady tworzącej alkoholan, np. wodorku sodu, w temperaturze od około 0°C do 40°C, i z użyciem halogenku, korzystnie chlorku lub bromku, albo estru kwasu sulfonowego, np. mesylanu lub tosylanu, jako związku wprowa1 dzającego grupę -CH2-R .
Związki o ogólnym wzorze 25 można wytworzyć ze związków o wzorze 24 drogą selektywnego odszczepiania grupy zabezpieczającej P4. Reakcję odszczepiania tych grup zabezpieczających
PL 199 895 B1 prowadzi się drogą hydrolizy kwasowej albo z użyciem kwasów Lewisa. Grupę tritylową dogodnie odszczepia się z użyciem mieszaniny kwasu trifluorooctowego i bezwodnika kwasu trifluorooctowego, w obecnoś ci oboję tnego rozpuszczalnika, korzystnie dichlorometanu, w bardzo krótkim czasie w temperaturze od około -10°C do 0°C. Reakcję odszczepiania zabezpieczającej grupy sililowej prowadzi się z użyciem jonów fluorkowych, w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, korzystnie z użyciem fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie, w temperaturze od około 0°C do temperatury zbliżonej do temperatury pokojowej.
Związki o ogólnym wzorze 26 można wytworzyć z użyciem związków o wzorze 25 drogą alkilowania z użyciem związku wprowadzającego grupę R33, przy czym R33 oznacza H-[CH(OR4)]2-CH2-. Alkilowanie pierwszorzędowego alkoholu prowadzi się zgodnie ze znanymi sposobami, np. w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji, takim jak eter, np. tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, albo dimetyloformamid, z użyciem zasady tworzącej alkoholan, np. wodorek sodu, w temperaturze od około 0°C do 40°C i z użyciem halogenku, korzystnie chlorku lub bromku, albo 33 estru kwasu sulfonowego, np. mesylanu lub tosylanu, jako związku wprowadzającego grupę R33. Ewentualnie użyte środki alkilujące mogą zawierać odpowiednio zabezpieczone grupy funkcyjne umożliwiające dalsze modyfikacje strukturalne w późniejszym etapie sekwencji reakcji. Jako środek alkilujący stosuje się np. bromek allilu, który następnie można poddać hydroksylowaniu zgodnie ze znanymi sposobami, albo p-toluenosulfonian (R)-(-)-2,2-dimetylo-4-(hydroksymetylo)-[1,3]dioksolanu. W przypadku gdy funkcyjne ugrupowanie diolu jest zabezpieczone jako pochodna 1,3-dioksolanowa, to wolny diol można otrzymać z użyciem kwasu chlorowodorowego w metanolu, zgodnie z procedurą stosowaną do uwalniania również drugorzędowej grupy aminowej w pierścieniu piperydyny, gdy jest ona zabezpieczona grupą Boc. Grupę zabezpieczającą Boc można ewentualnie ponownie wprowadzić z użyciem diwęglanu di-t-butylu, w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina wody i dioksanu, metanol lub acetonitryl, w obecności zasady, takiej jak wodorowęglan sodu lub trietyloamina. Powstałe pierwszorzędowe/drugorzędowe ugrupowanie diolu można poddawać reakcjom analogicznie jak opisano dla związków o ogólnych wzorach 8, 9 i 10.
Związki o ogólnym wzorze 27, w którym R34 oznacza imidazolil lub triazolil, można wytworzyć ze związków o ogólnym wzorze 25. Reakcję tę prowadzi się zgodnie ze znanymi sposobami, np. w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji, takim jak eter, np. tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, albo N,N-dimetyloformamid, z użyciem zasady tworzącej anion, np. wodorku sodu, w temperaturze od około 0°C do 40°C i z użyciem estru kwasu sulfonowego, np. tosylanu, mesylanu lub trifluorometanosulfonianu, jako zaktywowanej pochodnej pierwszorzędowego alkoholu.
Związki o ogólnym wzorze 27, w którym R34 oznacza H-[CH(OR4)]2-, można wytworzyć drogą przeprowadzenia związków o ogólnym wzorze 25 w odpowiednie halogenki, korzystnie w chlorki lub bromki, poddając je reakcji z odczynnikami metaloorganicznymi zgodnie ze znanymi sposobami, np. z użyciem bromku winylomagnezu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, a następnie prowadząc hydroksylowanie zgodnie ze znanymi sposobami.
Piperydyny o ogólnym wzorze 25, 26 i 27 można również wytworzyć w optycznie czystej postaci. Rozdzielanie na antypody można prowadzić zgodnie ze znanymi sposobami, korzystnie we wczesnym etapie syntezy poprzez wytworzenie soli z optycznie czynnym kwasem. Przykładowo związki o ogólnym wzorze 18, w którym P1* oznacza benzyl, można wytworzyć w ich optycznie czystej postaci drogą podziałania kwasem (+)- lub (-)-migdałowym i rozdzielenia soli diastereoizomerów poprzez krystalizację frakcyjną, ewentualnie w etapie późniejszym poprzez derywatyzację z użyciem chiralnej substancji pomocniczej, takiej jak np. chlorek (+)- lub (-)-kamfamoilu, i rozdzielenie produktów diastereoizomerycznych drogą chromatografii i/lub krystalizacji, a następnie poprzez odszczepienie chiralnej substancji pomocniczej. W celu określenia absolutnej konfiguracji otrzymanej pochodnej piperydyny czyste sole diastereoizomeryczne i pochodne można poddać analizie z zastosowaniem znanych metod spektroskopowych, szczególnie z zastosowaniem spektroskopii rentgenowskiej pojedynczych kryształów.
Związki wyjściowe o wzorze 1 są znane w dziedzinie chemii i można je wytworzyć zgodnie ze znanymi sposobami opisanymi w publikacji WO97/09311 albo zgodnie z reakcją, w której związek o wzorze 28 lub jego sól
PL 199 895 B1
R1 ι
A gdzie A oznacza arylen; R1' oznacza -C*R3'R4'R5; R2' oznacza -O-alkil, -O-cykloalkil, -O-alkenyl lub wyżej zdefiniowaną grupę -OP2, -O-aryl, -O-aralkil, -O-aralkoksyalkil, -O-alkilosulfonyl, -O-arylosulfonyl, atom chloru, atom bromu lub atom jodu; R3' oznacza atom wodoru; R4' oznacza aryl; R5' oznacza alkil, cykloalkil, aryl, alkoksyalkil lub hydroksyalkil; a C* oznacza asymetryczny atom węgla; przeprowadza się w pochodną epoksydową, po czym ewentualnie wyodrębnia się żądany stereoizomer, z wytworzeniem związku o wzorze 29
R1 i
A
Reakcję tę można prowadzić sposobem polegającym na przeprowadzeniu związku o ogólnym wzorze 28 w chlorowcohydrynę, a następnie podziałaniu zasadą, w wyniku czego otrzymuje się epoksyd o ogólnym wzorze 29.
W szczególności przykładowymi znanymi związkami stosowanymi w takich reakcjach epoksydowania są halogenki i organiczne bromo-związki, takie jak N-bromosukcynimid, ester kwasu dibromoizocyjanurowego i 1,3-dibromo-5,5-dimetylohydantoina. Korzystny jest brom, zwłaszcza w obecności kwasu, korzystnie HBr i jego chemiczne odpowiedniki. Można stosować obojętne rozpuszczalniki same lub w połączeniu, a zwłaszcza znane rozpuszczalniki stosowane w takich reakcjach epoksydowania. Przykładowymi takimi rozpuszczalnikami są prostołańcuchowe lub cykliczne etery, takie jak eter dimetylowy, eter dietylowy, tetrahydrofuran i monoglim lub diglim, same lub w takich połączeniach, które zapewniają odpowiednią mieszalność z wodą. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest dioksan. Korzystnie powyższą reakcję prowadzi się w obecności kwasu. Przykładowymi takimi kwasami są optycznie czynne lub nieaktywne kwasy, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, kwasy sulfonowe i H2SO4. Szczególnie korzystny jest HBr. Zwykle powyższą reakcję można prowadzić w szerokim zakresie pH. Korzystnie pH wynosi od około 1 do 4, a szczególnie korzystnie pH wynosi 1,5 do 3. Zgodnie z wynalazkiem reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od około -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Korzystnie temperatura wynosi od około -20°C do około 20°C, korzystniej od około 0°C do około 5°C.
Powyższą reakcję prowadzi się z dodaniem zasady, takiej jak NaOH, KOH lub zasady zawierającej azot, takiej jak trietyloamina. Korzystnie używa się NaOH lub KOH. Temperatura w jakiej dodaje się zasadę wynosi od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Korzystnie temperatura wynosi od -20°C do 20°C. Szczególnie korzystnie zasadę dodaje się w temperaturze 0 - 5°C. W przypadku gdy środek epoksydujący reaguje ze związkiem o wzorze 28 bez dodania kwasu, epoksyd można wytworzyć bez użycia zasady.
Zgodnie z wyżej opisanym sposobem związki o wzorze 29 wytwarza się w postaci mieszaniny stereoizomerów, a zwłaszcza mieszaniny diastereoizomerów, albo wytwarza się tylko jeden z diastereoizomerów. W korzystnym przypadku korzystnie wytwarza się jeden z diastereoizomerów. Ewentualnie żądany stereoizomer, zwłaszcza diastereoizomer, można wyodrębnić znanymi sposobami, takimi jak krystalizacja, chromatografia lub destylacja, korzystnie krystalizacja lub chromatografia. Te sposoby również obejmują wytwarzanie soli lub pochodnych związków o wzorze 29 oraz w następnym etapie rozdzielanie tych soli lub pochodnych zgodnie z powyższymi sposobami. Te sposoby, zwłaszcza
PL 199 895 B1 sposoby rozdzielania diastereoizomerów, są dobrze znane w chemii i opisano je np. w Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry (pp. tom E21, str. 81, 91).
Alkohole allilowe o ogólnym wzorze 1 można wytworzyć ze związków o ogólnym wzorze 29 drogą przegrupowania epoksydów z użyciem zasady. Korzystnym sposobem jest reakcja z alkoholanem metalu, takim jak t-butanolan potasu, izopropanolan glinu, t-butanolan tytanu(IV), z użyciem amidku litu, takiego jak diizopropyloamidek litu, albo związku litoorganicznego, takiego jak fenylolit, sec-butylolit lub metylolit, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1.
Ponadto korzystny aspekt powyższego sposobu stanowi reakcja związku o wzorze 29 lub jego soli z fenylolitem. Szczególnie korzystna jest powyższa reakcja, przy czym żądany stereoizomer związku o wzorze 29 reaguje z fenylolitem. Przykładowymi takimi rozpuszczalnikami stosowanymi w tej reakcji są: etery, takie jak tetrahydrofuran, eter dietylowy lub eter t-butylowo-metylowy, węglowodory aromatyczne, takie jak toluen lub chlorobenzen albo pirydyna oraz ich mieszaniny. Rozpuszczalnik, który jest korzystny, zależy od reagenta. W przypadku użycia jako reagenta fenylolitu szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest eter t-butyIowo-metylowy.
Przegrupowanie epoksydu można prowadzić w temperaturze od -40°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Korzystnie temperatura wynosi od około -25°C do 0°C. Szczególnie korzystna jest temperatura około -15°C.
Jak podano powyżej związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia chorób związanych z nawrotem zwężenia, jaskrą, zawałem mięśnia sercowego, wysokim ciśnieniem krwi i uszkodzeniem narządów docelowych, np. niewydolnością serca i niewydolnością nerek.
Związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mają działanie hamujące czynność naturalnego enzymu reniny. Renina przedostaje się z nerek do krwi i tam rozszczepia angiotensynogen, z wytworzeniem dekapeptydu angiotensyny I, który następnie ulega rozszczepieniu w płucach, nerkach i innych narządach, z wytworzeniem oktapeptydu angiotensyny II. Angiotensyna II zwiększa ciśnienie krwi nie tylko bezpośrednio w wyniku zwężenia tętnic, lecz również pośrednio w wyniku uwolnienia hormonu aldosteronu zatrzymującego jony sodowe z nadnercza, z czym wiąże się zwiększenie objętości płynu pozakomórkowego. To zwiększenie jest przypisywane działaniu angiotensyny II samej lub hepapeptydu angiotensyny III, który powstaje jako produkt rozszczepiania. Inhibitory czynności enzymatycznej reniny powodują zmniejszenie powstawania angiotensyny I, a w konsekwencji mniejszej ilości angiotensyny II. Zmniejszenie stężenia tego czynnego hormonu peptydowego stanowi bezpośrednią podstawę obniżającego ciśnienie krwi działania inhibitorów reniny.
Działanie in vitro inhibitorów reniny, jak to opisali W. Fischli i inni w Hypertension, tom 18 (1), 22-31 (1991), lub Hypertension, tom 22 (1), 9-17 (1993), można wykazać doświadczalnie z zastosowaniem opisanych poniżej testów. Testy te można prowadzić w analogiczny sposób jak to opisali D. T. Pals i inni w Hypertension, tom 8, 1105-1112 (1986), lub J. Boger i inni w J. Med. Chem. 28, 17791790 (1985) lub J. F. Dellaria i inni w J. Med. Chem. 30, 2137-2144 (1987) lub T. Kokubu i inni w Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 929-933 (1984).
Test in vitro z użyciem czystej ludzkiej reniny
Test ten prowadzono z użyciem probówek Eppendorfa. Inkubowano mieszaninę (1) 100 μl ludzkiej reniny w buforze A (0,1 M roztwór fosforanu sodu, pH 7,4, zawierający 0,1% albuminy z surowicy bydlęcej, 0,1% azydku sodu i 1 mM kwasu etylenodiaminotetraoctowego), wystarczającą do osiągnięcia aktywności reniny odpowiadającej 2-3 ng angiotensyny I/ml/h; (2) 145 μl buforu A: (3) 30 μl 10 mM ludzkiego tetradekapeptydu jako substratu dla reniny (hTD) w 10 mM kwasie chlorowodorowym: (4) 15 μl dimetylosulfotlenku z inhibitorem lub bez niego i (5) 10 μl 0,03 molowego roztworu siarczanu hydroksychinoliny w wodzie.
Próbki inkubowano przez 3 godziny w temperaturze 37°C i w 4°C, w trzykrotnych powtórzeniach. Użyto 2 x 100 μl próbek na probówkę w celu określenia wytwarzania angiotensyny I z użyciem RIA (standardowy test radioimmunologiczny, zestaw do próby klinicznej w fazie stałej). Reaktywność krzyżowa przeciwciała użytego w teście radioimmunologicznym wynosiła: angiotensyna I 100%; angiotensyna II 0,0013%; hTD (angiotensyna I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0,09%. Wytwarzanie angiotensyny I określono z różnicy pomiędzy testem prowadzonym w temperaturze 37°C i tym prowadzonym w temperaturze 4°C.
Poniższe próby kontrolne prowadzono w następujący sposób.
(a) Inkubowano próbki hTD bez reniny i bez inhibitora w temperaturze 37°C i 4°C. Różnica pomiędzy tymi dwiema wartościami stanowiła wartość podstawową wytwarzania angiotensyny I.
PL 199 895 B1 (b) Inkubowano próbki hTD z reniną, lecz bez inhibitora w temperaturze 37°C i 4°C. Różnica pomiędzy tymi dwiema wartościami stanowiła wartość maksymalną wytwarzania angiotensyny I.
Dla każdej próbki wartość podstawową wytwarzania angiotensyny I odejmowano od określonej wartości wytwarzania angiotensyny I. Różnica pomiędzy wartością maksymalną i wartością podstawową stanowi wartość maksymalną hydrolizy substratu (= 100%) przez reninę.
Wyniki podano jako wartości IC50, które oznaczają stężenie inhibitora, przy którym następuje hamowanie w 50% czynności enzymatycznej. Wartości IC50 określono z użyciem regresji liniowej z wykresu logit-log.
Otrzymane w tym teście wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.
Związek Wartości IC50 (nmole/l)
A 0,06
B 0,03
C 0,08
D 0,02
E 0,07
A = (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol;
B = (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-(2-metoksyetoksy)propan-2-ol;
C = (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy]-propano-1,2-diol;
D = (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylo]metanol i
E = dichlorowodorek (3S,4R,5R)-3-imidazol-1-ilometylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyny.
Należy wziąć pod uwagę, że związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można derywatyzować przekształcając grupy funkcyjne, z wytworzeniem pochodnych prolekowych, które są zdolne do uwalniania in vivo związków macierzystych. Do przykładowych takich proleków należą fizjologicznie dopuszczalne i metabolicznie nietrwałe pochodne estrowe, takie jak estry metoksymetylowe, estry metylotiometylowe i estry piwaloiloksymetylowe. Ponadto zakresem wynalazku są objęte dowolne fizjologicznie dopuszczalne ekwiwalenty związków o ogólnym wzorze (I), zbliżone do tych metabolicznie nietrwałych estrów, które są zdolne do uwalniania in vivo macierzystych związków o ogólnym wzorze (I).
Jak wspomniano powyżej, wynalazek dotyczy także leków zawierających związek o wzorze (I). Sposób wytwarzania takich leków, polega na tym, że jeden lub większą liczbę związków o wzorze (I), oraz, w razie potrzeby jedną lub większą liczbę terapeutycznie cennych substancji przeprowadza się w galenową postać do podawania.
Środki farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Można je również podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków; miejscowo lub przez skórę, np. w postaci maści, kremów, żeli lub roztworów; albo pozajelitowo, np. dożylnie, podskórnie, dooponowo lub transdermalnie, np. w postaci roztworów do iniekcji. Ponadto związki te można podawać podjęzykowo lub w postaci preparatów oftalmologicznych albo w postaci aerozolu, np. jako sprej.
Związki według wynalazku można mieszać z farmaceutycznie obojętnymi zaróbkami nieorganicznymi lub organicznymi z wytworzeniem tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. Laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy i jego sole itp. można stosować jako odpowiednie zaróbki, np. do wytwarzania tabletek, drażetek lub twardych kapsułek żelatynowych.
Do odpowiednich zaróbek w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych należą np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole, itp; biorąc pod uwagę charakter substancji w pew16
PL 199 895 B1 nych przypadkach jednak nie będzie potrzeby dodania zaróbki przy wytwarzaniu miękkich kapsułek żelatynowych.
Do odpowiednich zaróbek w celu wytwarzania roztworów i syropów należą np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, itp.
Do odpowiednich zarobek w przypadku roztworów do iniekcji należą np. woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne, itp.
Do odpowiednich zaróbek, które można stosować w przypadku czopków i podawania miejscowego i przez skórę, należą np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole, itp.
Ponadto środki farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, solubilizatory, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki maskujące i przeciwutleniacze. Jak wspomniano powyżej środki te mogą także zawierać inne substancje terapeutycznie czynne.
Wszystkie substancje pomocnicze stosowane do wytwarzania preparatów są nietoksyczne.
Korzystnie związki podaje się dożylnie, domięśniowo i doustnie. Dawki podawania związków o wzorze (I) w skutecznych ilościach zależą od charakteru konkretnej substancji czynnej, wieku i wymagań pacjenta oraz od sposobu podawania. Na ogół dzienne dawki wynoszą około 1 - 1000 mg, korzystnie 10 - 300 mg dziennie.
Poniższe przykłady ilustrują korzystne postacie według wynalazku i nie należy uważać, że ograniczają one zakres wynalazku.
Przykłady
P r z y k ł a d 1 (R)-1-Metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol) (a) Na roztwór 50,0 g (129,7 mmola) (3S)-4-(4-benzyloksyfenylo)-1-[(1R)-fenyloetylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-3-olu w 700 ml N,N-dimetyloformamidu podziałano 41,5 g (około 1040 mmoli) dyspersji wodorku sodu w oleju rafinowanym (55-65%) w porcjach i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Następnie na mieszaninę podziałano 153,1 g (519 mmoli) p-toluenosulfonianu (R)-(-)-2,2-dimetylo-4-(hydroksymetylo)-[1,3]dioksolanu w porcjach i całość mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do 2 litrów mieszaniny lód/woda i trzykrotnie wyekstrahowano 750 ml eteru. Połączone fazy w eterze następnie przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano z użyciem wyparki obrotowej w temperaturze do 40°C. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu (95/5) i otrzymano 64,8 g (115 mmoli), 88,7%, (3S)-4-(4-benzyloksyfenylo)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-1-[(R)-1-fenyloetylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w postaci jasnożółtej substancji stałej; MS: 500 (M+H)+.
(b) W 175 ml 1,2-dimetoksyetanu rozpuszczono 29,4 g (58,8 mmola) (3S)-4-(4-benzyloksyfenylo)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-1-[(R)-1-fenyloetylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, roztwór ochłodzono do 5°C, podziałano nań 235,4 ml 1,0 M roztworu kompleksu borantetrahydrofuran w tetrahydrofuranie i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do 5°C, powoli podziałano 110 ml wody, a nastę pnie 44,3 g (282 mmole) peroksowę glanu sodu. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 17 godzin. Po ochł odzeniu do temperatury pokojowej roztwór reakcyjny wlano do 1,6 litra wody i dwukrotnie wyekstrahowano 600 ml dichlorometanu. Połączone fazy w dichlorometanie przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano z użyciem wyparki obrotowej w temperaturze do 40°C. Otrzymaną pozostał o ść poddano chromatografii na ż elu krzemionkowym z uż yciem mieszaniny dichlorometan/octan etylu (8/2) i otrzymano 23,1 g (44,6 mmola), 75,8%, (3R,4R,5S)-4-(4-benzyloksyfenylo)-5-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]-dioksolan-4-ylometoksy]-1-[(R)-1-fenyloetylo]piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS: 518 (M+H)+.
(c) W 200 ml metanolu rozpuszczono 19,2 g (37,1 mmola) (3R,4R,5S)-4-(4-benzyloksyfenylo)-5-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]-dioksolan-4-ylometoksy]-1-[(R)-1-fenyloetylo]piperydyn-3-olu uwodorniano go w obecności 3,84 g katalizatora palladowego (10% na węglu drzewnym) przez 23 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 12 g surowego (3R,4R,5S)-5-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyn-3-olu w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS: 324,3 (M+H)+.
PL 199 895 B1 (d) W 160 ml mieszaniny dioksan/50 ml wody rozpuszczono 26,4 g (81,6 mmola) surowego (3R,4R,5S)-5-[(4S)-(2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyn-3-olu i na roztwór podział ano 20 g (90 mmoli) diwę glanu di-t-butylu i 14,4 g (171 mmoli) wodorowę glanu sodu. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano 150 ml 2N roztworu NaOH i mieszaninę ponownie mieszano przez dodatkowe 30 minut, po czym zakwaszono do pH 7 z użyciem 130 ml 2N roztworu HCl. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 500 ml wody, trzykrotnie wyekstrahowano 500 ml dichlorometanu, fazy organiczne dwukrotnie przemyto destylowaną wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z użyciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej. Tak otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/octan etylu (7/3) i otrzymano 29,4 g (69,4 mmola), 85% estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnobrązowego oleju; MS: 424,3 (M+H)+.
(e) Roztwór 18 g (42,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego w 120 ml N,N-dimetyloformamidu poddano działaniu kolejno 13,6 g (63,8 mmola) 1-(3-chloropropoksymetylo)-2-metoksybenzenu (WO 97/09311) i 8,8 g (63,8 mmola) węglanu potasu. Mieszaninę tę mieszano w temperaturze 120°C przez 16 godzin. Nastę pnie mieszaninę przesą czono, zatężono do kilku mililitrów, wlano do 800 ml mieszaniny lód/woda i trzykrotnie wyekstrahowano 300 ml eteru. Połączone fazy organiczne przemyto raz niewielką ilością wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod wysoką próżnią. Tak otrzymany surowy produkt rozdzielono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/octan etylu (7/3) jako eluenta i otrzymano 24,5 g (40,6 mmola), 95,6%, estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego w postaci lekko żółtego oleju; MS: 602,3 (M+H)+.
(f) W 150 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 24,5 g (40,6 mmola) estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego i 12,6 g (60,9 mmola) 3-chlorometylo-1-metoksynaftalenu [przykład 1) (α)] w atmosferze argonu, po czym do roztworu dodano 6,50 g (162 mmole) dyspersji wodorku sodu (55% w oleju mineralnym). Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do 600 ml mieszaniny lód/woda, produkt trzykrotnie wyekstrahowano 300 ml eteru, fazy organiczne dwukrotnie przemyto destylowaną wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z użyciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej. Tak otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/octan etylu (95/5) jako eluenta i otrzymano 28,5 g (36,9 mmola), 90,9%, estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 772,5 (M+H)+.
(g) W 150 ml absolutnego metanolu rozpuszczono 28,5 g (36,9 mmola) estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w temperaturze 0°C, a następnie do roztworu wkroplono 118 ml (236 mmoli) kwasu chlorowodorowego w metanolu (roztwór 2,0 molowy) w temperaturze do 5°C, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po 22 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatego roztworu wodorowęglanu sodu (11,60 g wodorowęglanu sodu) i produkt trzykrotnie wyekstrahowano 500 ml dichlorometanu, fazy organiczne przemyto destylowaną wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z uż yciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej, w wyniku czego otrzymano 20,9 g (33,1 mmola), 90%, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diolu w postaci bezbarwnego oleju; MS: 632,4 (M+H)+.
(h) W 357 ml dioksanu/178 ml wody rozpuszczono 20,9 g (33,1 mmola) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diolu i na roztwór podziałano 7,6 g (35,0 mmola) diwęglanu di-t-butylu i 6,3 g (74,7 mmola) wodorowęglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 150 ml 2N roztworu i mieszaninę ponownie mieszano przez dodatkowe 30 minut, a następnie zakwaszono do pH 7 z użyciem 130 ml 2N roztworu HCl. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono 600 ml wody, trzykrotnie wyekstrahowano 500 ml dichlorometanu, fazy organiczne dwukrotnie prze18
PL 199 895 B1 myto destylowaną wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z użyciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej. Tak otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/metanol (10/0-9/1) i otrzymano 23,7 g (32,3 mmola), 97,6% estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksypropoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 732,5 (M+H)+.
(i) W 118 ml pirydyny rozpuszczono 23,65 g (32,3 mmola) estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksypropoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego i w trakcie intensywnego mieszania roztworu podziałano nań 31,1 g (162 mmole) chlorku tolueno-4-sulfonylu. Po 15 minutach mieszania w temperaturze pokojowej dodano 140 ml wody i 140 ml tetrahydrofuranu i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 40 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono 1 litrem wody, trzykrotnie wyekstrahowano 500 ml dichlorometanu, fazy organiczne trzykrotnie przemyto 400 ml 1N roztworu HCl i dwukrotnie destylowaną wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z użyciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej. Tak otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/octan etylu (9/1) i otrzymano 21,2 g mieszaniny pierwszorzędowego i drugorzędowego tosylanu. W wyniku rozdzielenia metodą HPLC z użyciem kolumn wypełnionych żelem krzemionkowym i z użyciem mieszaniny heksanu/izopropanolu jako eluenta otrzymano 18,5 g (20,9 mmola), 64,6% estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(tolueno-4-sulfonyloksy)propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju [MS: 886,4 (M+H)+] i 1,3 g (1,47 mmola), 4,5% estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-3-hydroksy-2-(tolueno-4-sulfonyloksy)propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 886,4 (M+H)+.
(j) W 530 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 18,5 g (20,9 mmola) estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(tolueno-4-sulfonyloksy)propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego i w trakcie mieszania roztworu w temperaturze pokojowej podziałano nań 90,7 ml (454 mmole) 5M roztworem wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 1 godzinę, rozcieńczono 800 ml wody i dwukrotnie wyekstrahowano 400 ml eteru. Fazy organiczne przemyto dwukrotnie destylowaną wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z użyciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej, w wyniku czego otrzymano 14,7 g (20,6 mmola), 99% estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-[(2R)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 714,3 (M+H)+.
(k) W 98 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 14,7 g (20,6 mmola) estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-[(2R)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego i w trakcie mieszania roztworu w temperaturze pokojowej podziałano nań 21,9 ml (118 mmoli) 5,4M roztworu metanolanu sodu w metanolu. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 16 godzin, rozcieńczono 400 ml wody i wyekstrahowano dwukrotnie 300 ml eteru. Fazy organiczne przemyto dwukrotnie destylowaną wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z użyciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej, w wyniku czego otrzymano 15,3 g (20,5 mmola), 99,5% estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 746,4 (M+H)+.
(l) W 70 ml absolutnego metanolu rozpuszczono 15,3 g (20,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w 0°C, po czym wkroplono 118 ml (236 mmoli) kwasu chlorowodorowego w metanolu (roztwór 2,0 molowy) w temperaturze do 5°C, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po 22 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatego roztworu wodorowęglanu sodu (1 l, 60 g wodorowęglanu sodu) i produkt trzykrotnie wyekstrahowano 500 ml dichlorometanu, fazy organiczne przemyto destylowaną wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z użyciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej. Tak otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym
PL 199 895 B1 z użyciem mieszaniny dichlorometan/metanol (95/5) i otrzymano 9,3 g (14,4 mmola), 70,2%, (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-olu w postaci bezbarwnego oleju; MS: 646,3 (M+H)+.
Wytwarzanie 3-chlorometylo-1-metoksynaftalenu (α)
W 100 ml dichlorometanu rozpuszczono 15,0 g (79,7 mmola) (4-metoksynaftalen-2-ylo)metanolu [Chem. Pharm. Bull. 19(6), 1245-1256 (1971)], na roztwór podziałano 20 ml trietyloaminy, ochłodzono do -5°C i powoli podziałano 9,3 ml (119,5 mmola) chlorku metanosulfonylu. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 23 godziny, zatężono z użyciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej, ponownie rozpuszczono w 80 ml tetrahydrofuranu, podziałano 11,25 g wodorowęglanu sodu i mieszano przez dalsze 2 godziny. Suspensję następnie rozcieńczono 500 ml wody i wyekstrahowano trzykrotnie 300 ml octanu etylu, fazy organiczne przemyto raz destylowaną wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z użyciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej. Tak otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny pentan/dichlorometan (4/1) i otrzymano 11,9 g (57,5 mmola), 72,5% 3-chlorometylo-1-metoksynaftalenu w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS: 206 (M)+.
P r z y k ł a d 2 (S)-1-Metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol (a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (j), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-3-hydroksy-2-(tolueno-4-sulfonyloksy)propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 1(i)] podziałano wodorotlenkiem sodu w dimetylosulfotlenku i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-[(2S)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 714,3 (M+H)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (k), na ester t-butylowy kwasu (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-[(2S)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego podziałano metanolanem sodu w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 746,4 (M+H)+.
(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (l), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego odbezpieczono z użyciem HCl w metanolu i otrzymano (2S)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol w postaci bezbarwnego oleju; MS: 646,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 3 (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-Metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-(2-metoksyetoksy)propan-2-ol (a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (k), na ester t-butylowy kwasu (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-[(2R)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego podziałano 2-metoksyetanolanem sodu (wytworzonym z 2-metoksyetanolu i wodorku sodu) i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-(2-metoksyetoksy)propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 790,4 (M+H)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (l), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-(2-metoksyetoksy)propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego odbezpieczono z użyciem HCl w metanolu i otrzymano (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-(2-metoksyetoksy)propan-2-ol w postaci bezbarwnego oleju; MS: 690,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 4 (R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-Metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metyloaminopropan-2-ol
PL 199 895 B1 (a) W 0,45 ml (3,6 mmola) 8,03M roztworu metyloaminy w etanolu rozpuszczono 50 mg (0,070 mmola) estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-[(2R)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 70°C w zamkniętym naczyniu. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono z użyciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej i tak otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/metanol/nasycony roztwór amoniaku (95/5/0,1), w wyniku czego otrzymano 52,2 mg (0,049 mmola), 70% estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metyloamino-propoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 745,5 (M+H)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (l), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metyloaminopropoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego odbezpieczono z użyciem HCl w metanolu i otrzymano (R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metyloaminopropan-2-ol w postaci bezbarwnego oleju; MS: 645,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 5
2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-Dihydroksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl (a) W 450 ml 2-butanonu rozpuszczono 50,0 g (416 mmoli) 2-hydroksybenzonitrylu i 101 g (499 mmoli) 1,3-dibromopropanu, a następnie dodano 138 g (997 mmoli) węglanu potasu i mieszaninę reakcyjną mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono i przesącz zatężono z użyciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej. Następnie dodano 250 ml mieszaniny lód/woda i produkt trzykrotnie wyekstrahowano 200 ml dichlorometanu, fazy organiczne przemyto 10% roztworem węglanu potasu, po czym wodą destylowaną, następnie wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z użyciem ciśnieniowej pompki strumieniowej wodnej. Tak otrzymany surowy produkt poddano krystalizacji, kryształy odsączono i przemyto heksanem, w wyniku czego otrzymano 44,8 g (187 mmoli), 44,9% 2-(3-bromopropoksy)benzonitrylu w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS: 239,241 (M)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (e), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego podziałano 2-(3-bromopropoksy)benzonitrylem i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 583 (M+H)+.
(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (f), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego poddano reakcji z 3-chlorometylo-1-metoksynaftalenem [przykład 1 (α)] i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 753 (M+H)+.
(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (g), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego odbezpieczono z użyciem HCl w metanolu i otrzymano 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl w postaci białej piany; MS: 613 (M+H)+.
P r z y k ł a d 6
2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-Hydroksy-3-metoksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl (a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (h), na 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl podziałano diwęglanem di-t-butylu i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(2R)-2,3-dihydroksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 713 (M+H)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (i), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(2R)-2,3-dihydroksypropoksy]-5-(4-metoksyPL 199 895 B1 naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego podziałano chlorkiem tolueno-4-sulfonylu i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(tolueno-4-sulfonyloksy)propoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS: 868 (M+H)+.
(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (j), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(tolueno-4-sulfonyloksy)propoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego podziałano roztworem wodorotlenku sodu w dimetylosulfotlenku i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3R,4R,-5S)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-[(2R)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 695 (M+H)+.
(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (k), na ester t-butylowy kwasu (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-[(2R)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego podziałano metanolanem sodu w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS: 727 (M+H)+.
(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (l), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego odbezpieczono z użyciem HCl w metanolu i otrzymano 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl w postaci bezbarwnego oleju; MS: 627 (M+H)+.
P r z y k ł a d 7
2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-Hydroksy-3-(2-metoksyetoksy)propoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl (a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (k), na ester t-butylowy kwasu (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-[(2R)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego podziałano 2-metoksyetanolanem sodu (wytworzonym z 2-metoksyetanolu i wodorku sodu) i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(2R)-2-hydroksy-3-(2-metoksyetoksy)propoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy) piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 771 (M+H)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (I), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)4-[4-[3-(2-cyjanofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(2R)-2-hydroksy-3-(2-metoksyetoksy)propoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego odbezpieczono z użyciem HCl w metanolu i otrzymano 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-(2-metoksyetoksy)propoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl w postaci bezbarwnej piany; MS: 671 (M+H)+.
P r z y k ł a d 8 (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-Metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol (a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5) (a), na 2-nitrofenol podziałano węglanem sodu, a następnie 1,3-dibromopropanem w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano 1-(3-bromopropoksy)-2-nitrobenzen w postaci jasnozielonej substancji stałej; MS: 259,261 (M)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (e), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego podziałano 1-(3-bromopropoksy)-2-nitrobenzenem i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 603 (M+H)+.
(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (f), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]-dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego poddano reakcji z 3-chlorometylo-1-metoksynaftalenem [przykład 1) (α)] i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]-dioksolan-4-ylometoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 773 (M+H)+.
(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (g), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]-dioksolan-4-ylometoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-422
PL 199 895 B1
-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego odbezpieczono z użyciem HCl w metanolu i otrzymano (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol w postaci jasnożółtej substancji stałej; MS: 633 (M+H)+.
P r z y k ł a d 9 (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-Metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy]-3-[1,2,4]triazol-1-ilopropan-2-ol (a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (h), na (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy]-propano-1,2-diol podziałano diwęglanem di-t-butylu i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnożółtej piany; MS: 733 (M+H)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (i), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego podziałano chlorkiem tolueno-4-sulfonylu i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(tolueno-4-sulfonyloksy)propoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasno-żółtej piany; MS: 887 (M)+.
(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (j), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(tolueno-4-sulfonyloksy)propoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego podziałano roztworem wodorotlenku sodu w dimetylosulfotlenku i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3R,4R,5S)-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]-5-[(2R)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnożółtej piany; MS: 715 (M+H)+.
(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (k), na ester t-butylowy kwasu (3R,4R,5S)-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]-5-[(2R)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego podziałano [1,2,4]-triazolem i wodorkiem sodu w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-[1,2,4]triazol-1-ilopropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 784 (M+H)+.
(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (l), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-[1,2,4]triazol-1-ilopropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego odbezpieczono z użyciem HCl w metanolu i otrzymano (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy]-3-[1,2,4]triazol-1-ilopropan-2-ol w postaci bezbarwnego oleju; MS: 684 (M+H)+.
P r z y k ł a d 10 (R)-1-Imidazol-1-ilo-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol (a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (k), na ester t-butylowy kwasu (3R,4R,5S)-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]-5-[(2R)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego podziałano imidazolem i wodorkiem sodu w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-imidazol-1-ilopropoksy)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 783 (M+H)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (l), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-imidazol-1-ilopropoksy)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego odbezpieczono z użyciem HCl w metanolu i otrzymano (R)-1-imidazol-1-ilo-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol w postaci bezbarwnej piany; MS: 683 (M+H)+.
P r z y k ł a d 11 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-Fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy]piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol (a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (e), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperyPL 199 895 B1 dyno-1-karboksylowego podziałano bromkiem allilu w N,N-dimetyloformamidzie w obecności węglanu potasu i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 464 (M+H)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (f), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksypiprydyno-1-karboksylowego poddano reakcji z 3-chlorometylo-1-metoksynaftalenem [przykład 1) (α)] i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[(S)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 634 (M+H)+.
(c) W 2 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 0,40 g (0,63 mmola) estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[(S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, 1,4 mg (0,0063 mmola) octanu palladu(II) i 3,3 mg (0,0126 mmola) trifenylofosfiny. Po ochłodzeniu do 5°C dodano 21,7 mg (0,947 mmola) borowodorku litu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny bez chłodzenia. Mieszaninę reakcyjną następnie ponownie ochłodzono do 5°C i podziałano 0,32 ml acetonu, po czym rozcieńczono 5 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i dwukrotnie wyekstrahowano 5 ml eteru. Połączone fazy organiczne przemyto raz niewielką ilością wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod wysoką próżnią. Tak otrzymany surowy produkt rozdzielono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/octan etylu (4/1) jako eluenta i otrzymano 0,343 g (0,578 mmola), 91,5% estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-4-(4-hydroksyfenylo)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 594 (M+H)+.
(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (e), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-4-(4-hydroksyfenylo)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego podziałano 2-(3-chloropropoksymetylo)-4-fluoro-1-metoksybenzenem [przykład 11 (α)] i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnożółtego oleju; MS: 790 (M+H)+.
(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (g), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-piperydyno-1-karboksylowego odbezpieczono z użyciem HCl w metanolu i otrzymano (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy]piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol w postaci amorficznej substancji stałej; MS: 650 (M+H)+.
Wytwarzanie 2-(3-chloropropoksymetylo)-4-fluoro-1-metoksybenzenu (α) W 4,8 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 0,870 g (5,00 mmoli) 2-chlorometylo-4-fluoro-1-metoksybenzenu [B. Maziere, N. Dat-Xuong, Chim. Ther. (3), 1-9(1968)] i 0,83 ml 3-chloro-1-propanolu. Do roztworu dodano w niewielkich porcjach 0,267 g (6,23 mmola) wodorku sodu (55% dyspersja w oleju mineralnym) w ciągu 2 godzin, utrzymując temperaturę 10-15°C. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej dodano 0,032 g (0,75 mmola) dyspersji wodorku sodu i mieszaninę mieszano przez dalsze 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do 50 ml mieszaniny lód/woda i trzykrotnie wyekstrahowano 100 ml eteru. Połączone fazy w eterze następnie przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano z użyciem wyparki obrotowej w temperaturze do 40°C. Otrzymaną pozostałość (1,5 g) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/heksan (1:1) i otrzymano 0,928 g (3,99 mmola), 80%, 2-(3-chloropropoksymetylo)-4-fluoro-1-metoksybenzenu w postaci bezbarwnego oleju: MS: 232, 234 (M)+.
P r z y k ł a d 12 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-Chlorofenoksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-propano-1,2-diol (a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (e), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego podziałano 1-(3-bromopropoksy)-2-chlorobenzolem (WO 97/09311) i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-chlorofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(4S)-2,2-di24
PL 199 895 B1 metylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 592,3 (M+H)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (f), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-chlorofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego poddano reakcji z 3-chlorometylo-1-metoksynaftalenem [przykład 1) (α)] i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-chlorofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(4S)-2,2-dimetylo-[1,3]-dioksolan-4-ylometoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 762,3 (M+H)+.
(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (g), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-chlorofenoksy)propoksy]fenylo]-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego odbezpieczono z użyciem HCl w metanolu i otrzymano (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-chlorofenoksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol w postaci bezbarwnego oleju; MS: 622,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 13 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-Metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diol (a) Do gorącego roztworu 40,2 g (70,6 mmola) (3RS,4RS,5SR)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-trityloksymetylopiperydyn-3-olu [WO 97/09311, przykład 148 (c)] w 600 ml octanu etylu i 200 ml metanolu dodano roztworu 6,4 g (42,3 mmola) kwasu L-(+)-migdałowego w 20 ml metanolu i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Rozpuszczalnik oddestylowano, aż do pojawienia się substancji stałej. Następnie w trakcie mieszania roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej. Otrzymaną substancję stałą odsączono i wysuszono pod próżnią. Po przeprowadzeniu dwóch operacji krystalizacji otrzymano 17,2 g (S)-hydroksyfenylooctanu (3R,4R,5S)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-trityloksymetylopiperydyn-3-olu w postaci bezbarwnych kryształów; e.e. >99,5% (Czystość optyczną określono metodą chromatografii gazowej po hydrogenolizie z użyciem palladu na węglu drzewnym w metanolu i po podziałaniu chlorowodorem w metanolu, z wytworzeniem niezabezpieczonej pochodnej, którą następnie poddano trifluoroacetylowaniu).
(b) Na 33,3 g (46,13 mmola) (S)-hydroksyfenylooctanu (3R,4R,5S)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-trityloksymetylopiperydyn-3-olu podziałano zimnym wodnym roztworem 7,3 g (69,2 mmola) węglanu sodu w 100 ml wody i 600 ml octanu etylu. Fazę wodną oddzielono i dwukrotnie wyekstrahowano 200 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 25 g (3R,4R,5S)-1-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-trityloksymetylopiperydyn-3-olu w postaci bezbarwnego oleju, który bezpośrednio zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Surową zasadę rozpuszczono w 800 ml dichlorometanu i roztwór ochłodzono do -78°C. W trakcie mieszania następnie wkroplono 131,5 ml (131,5 mmola) tribromku boru (1M roztwór w dichlorometanie) z utrzymywaniem temperatury około -65°C. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się przez noc. Dla przeprowadzenia reakcji do końca dodano dalszą porcję 43,8 ml (43,83 mmola) tribromku boru w wyżej wspomnianych warunkach i reakcja zaszła do końca po dodatkowych 7 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną ochł odzono do 0°C i wytrącony produkt odsączono. Roztwór macierzysty zatężono do połowy objętości i ochłodzono do 0°C, w wyniku czego otrzymano drugi rzut stałego produktu. Połączone frakcje wysuszono pod wysoką próżnią w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej i otrzymano 18,8 g bromowodorku (3R,4R,5S)-1-benzylo-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyn-3-olu [MS: 314 (M+H)+] w postaci żółtawej substancji stałej. Surowy produkt zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
(c) Przez roztwór 18,6 g (47,2 mmola) surowego bromowodorku (3R,4R,5S)-1-benzylo-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyn-3-olu w 250 ml metanolu przepuszczano argon, roztwór zadano 1,5 g palladu na węglu drzewnym (10%) i uwodorniano go pod wyciągiem w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Dicalit i pozostałość dwukrotnie przemyto 100 ml ciepłego metanolu. Roztwory w metanolu połączono i odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem, w wyniku czego otrzymano 12,79 g bromowodorku (3R,4R,5S)-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyn-3-olu [MS: 223 (M)+] w postaci żółtawej piany, którą użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
PL 199 895 B1 (d) Porcję 12,79 g (42,05 mmola) surowego bromowodorku (3R,4R,5S)-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyn-3-olu i 7,1 g (84,1 mmola) wodorowęglanu zdyspergowano w 60 ml wody i 60 ml dioksanu. W temperaturze pokojowej wkroplono roztwór 9,6 g (44,1 mmola) diwęglanu di-t-butylu w 60 ml dioksanu. Po zakończeniu dodawania mieszanie kontynuowano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono 300 ml wody i wyekstrahowano 300 ml octanu etylu. Fazę wodną oddzielono i dwukrotnie wyekstrahowano 150 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 95:5 mieszaniny dichlorometanu i metanolu i otrzymano 11,2 g estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawej piany; MS: 324 (M+H)+.
(e) Porcję 11,2 g (34,63 mmola) estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego mieszano razem z 7,7 g (55,41 mmola) węglanu potasu i 8,9 g (1,2 równoważnika molowego) 1-(3-chloropropoksymetylo)-2-metoksybenzenu w N,N-dimetyloformamidzie w 100-110°C w ciągu 18 godzin. W celu przeprowadzenia reakcji do końca dodano dalszą ilość 1,5 g (0,2 równoważnika molowego) 1-(3-chloropropoksymetylo)-2-metoksybenzenu i mieszaninę mieszano w 100-110°C w ciągu dalszych 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym rozcieńczono 540 ml wody i 400 ml dichlorometanu. Fazę wodną oddzielono i dwukrotnie wyekstrahowano 250 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z uż yciem 98:2 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta i otrzymano 16,2 g estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-hydroksymetylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawej piany; MS: 524 (M+Na)+.
(f) Do roztworu 16,1 g (32,1 mmola) estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-hydroksymetylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego w 80 ml pirydyny dodano 11 g (38,5 mmola) trifenylochlorometanu i 0,04 g (0,31 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 900 ml dichlorometanu. Fazę organiczną przemyto 250 ml wody, po czym wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 98:2 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 16,3 g estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5S)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 766 (M+Na)+.
(g) W atmosferze argonu 16,2 g (21,7 mmola) estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5S)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego i 5,8 g (28,3 mmola) 3-chlorometylo-1-metoksynaftalenu [WO/9709311] rozpuszczono w 150 ml N,N-dimetyloformamidu, na roztwór podziałano w 0°C 1,7 g (około 34,8 mmola) dyspersji wodorku sodu w oleju rafinowanym (55-65%) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, po czym mieszano przez 15 godzin. Następnie N,N-dimetyloformamid odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddano hydrolizie z użyciem 200 ml mieszaniny lód/woda i wyekstrahowano 500 ml dichlorometanu. Fazę wodną oddzielono i dwukrotnie wyekstrahowano 200 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z uż yciem dichlorometanu i otrzymano 18,4 g estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS: 937 (M+Na)+.
(h) W trakcie mieszania i w temperaturze pokojowej do roztworu 18,3 g (20,1 mmola) estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego w 200 ml dichlorometanu wlano roztworu 9,4 g (80,4 mmola) kwasu trifluorooctowego i 17,2 g (80,4 mmola) bezwodnika kwasu trifluorooctowego w 20 ml dichlorometanu. Po 30-40 sekundach kolbę reakcyjną umieszczono w mieszaninie suchy lód/aceton i jednocześnie dodano 61,3 g (603,3 mmola) trietyloaminy i mieszanie kontynuowano w 0°C przez 5 minut. Następnie dodano 80 ml metanolu i mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Następnie na mieszaninę reakcyjną podziałano 200 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu
PL 199 895 B1 i 500 ml dichlorometanu. Fazę wodną oddzielono i dwukrotnie wyekstrahowano 150 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 19 g surowego alkoholu. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 98:2 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta i otrzymano 12,9 g estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-hydroksymetylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS: 694 (M+Na)+.
(i) Do roztworu 2,0 g estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-hydroksymetylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w 50 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 1,1 g (okoł o 23,8 mmola) dyspersji wodorku sodu w oleju rafinowanym (55-65%) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Następnie dodano 6,8 g (23,8 mmola) p-toluenosulfonianu (R)-(-)-2,2-dimetylo-4-(hydroksymetylo)-1,3-dioksolanu i mieszanie kontynuowano w 50°C przez dalsze 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddano hydrolizie z użyciem 50 ml mieszaniny lód/woda i wyekstrahowano 100 ml dichlorometanu. Fazę wodną oddzielono i dwukrotnie wyekstrahowano 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 99:1 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 1,3 g estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksymetylo]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS: 803 (M+NH4)+.
(j) Roztwór 4,7 g (6 mmoli) estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksymetylo]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w 50 ml metanolu i 44,4 ml 2,7 M roztworu chlorowodoru w metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do 0°C i dodano 20,1 g (239 mmoli) stałego wodorowęglanu sodu. Mieszanie kontynuowano tak długo, aż powstał ditlenek węgla i mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę pokojową. Następnie odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 8-9 dodawszy 2 N roztworu wodorotlenku sodu i rozcieńczono 250 ml dichlorometanu. Fazę wodną oddzielono i fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i na koniec odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 90:10:0,1 mieszaniny dichlorometanu, metanolu i wodorotlenku amonu jako eluenta i otrzymano 2,7 g (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diolu w postaci amorficznej substancji stałej MS: 646 (M+H)+.
P r z y k ł a d 14 (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-Metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylo]metanol
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 13 (j), w wyniku odszczepiania grupy BOC z użyciem roztworu chlorowodoru w metanolu i jako związku wyjściowego estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-hydroksymetylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 13 (h)] otrzymano (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylo]metanol w postaci bezbarwnej piany; MS: 572 (M+H)+.
P r z y k ł a d 15
Dichlorowodorek (3S,4R,5R)-3-imidazol-1-ilometylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyny (a) Do roztworu 1,5 g (2,2 mmola) estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-hydroksymetylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 13 (h)] w 40 ml tetrahydrofuranu dodano 0,9 ml (6,7 mmola) trietyloaminy, po czym w temperaturze 0°C wkroplono 512 mg (4,5 mmola) chlorku metanosulfonylu. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. W celu obróbki roztwór reakcyjny rozcieńczono 50 ml dichlorometanu, wyekstrahowano 20 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stały surowy mesylan rozpuszczono w 30 ml N,N-dimetyloformamidu, po czym wkroplono świeżo przygotowany roztwór 456 mg (6,7 mmola) imidazolu i 322 mg (około 6,7 mmola) dyspersji wodorku sodu w oleju rafinowanym (55-65%)
PL 199 895 B1 w 10 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 100°C przez 6 godzin, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w 50 ml dichlorometanu, po czym mieszaninę wyekstrahowano 20 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 98:2 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta i otrzymano 1,4 g estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5R)-3-imidazol-1-ilometylo-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawej piany; MS: 722 (M+H)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 13 (j), w wyniku odszczepiania grupy BOC z użyciem roztworu chlorowodoru w metanolu i jako związku wyjściowego estru t-butylowego kwasu (3R,4R,5R)-3-imidazol-1-ilometylo-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego i otrzymano dichlorowodorek (3S,4R,5R)-3-imidazol-1-ilometylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyny w postaci amorficznej substancji stałej; MS: 622 (M+H)+.
P r z y k ł a d 16
Mieszanina (RS)- i (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diolu (a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 13 (g), w wyniku alkilowania estru t-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-hydroksymetylo-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [WO 9709311, przykład 148 (h)] bromkiem allilu otrzymano ester t-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-3-alliloksymetylo-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS: 652 (M+H)+.
(b) Roztwór 91 mg (0,3 mmola) nadtlenodisiarczanu potasu, 3,0 mg (0,009 mmola) żelazocyjanku potasu, 1,1 mg (0,003 mmola) dihydratu osmianu potasu i 84 mg (0,6 mmola) węglanu potasu w 1 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, po czym ochłodzono do 0°C. Dodano 7,2 mg (0,07 mmola) metanosulfonamidu i roztworu 198 mg (0,3 mmola) estru t-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-3-alliloksymetylo-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w 2 ml t-butanolu. Po zakończeniu dodawania mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 5 ml roztworu siarczynu sodu (0,2 N roztwór) i 2 ml wody i trzykrotnie wyekstrahowano 10 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto 10 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 98:2 mieszaniny dichlorometanu i metanolu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 153 mg mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[(2RS)-2,3-dihydroksypropoksymetylo)]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawego oleju; MS: 686 (M+H)+.
(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 13 (j), w wyniku odszczepienia grupy BOC z użyciem roztworu chlorowodoru w metanolu i z użyciem jako związku wyjściowego mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3RS,4SR,5SR)- i (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3-[(2RS)-2,3-dihydroksypropoksymetylo)]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymano mieszaninę (RS)- i (SR) -3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diol w postaci amorficznej, bezbarwnej substancji stałej; MS: 586 (M+H)+.
P r z y k ł a d 17
Mieszanina (RS)- i (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diolu (a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 13 (e), w wyniku alkilowania estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-5-hydroksymetylo-4-(4-hydroksyfenylo)piperydyno-1-karboksylowego [WO 9709311, przykład 148 (f)] 1-(3-chloropropoksymetylo)-2-metoksybenzenem [WO 97/09311] otrzymano ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-5-hydroksymetylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylilo]piperydyno-1-karboksylowego w postaci amorficznej, bezbarwnej substancji stałej; MS: 519 (M+NH4)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 13 (f), w wyniku reakcji estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-5-hydroksymetylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]piperydyno-1-karboksylowego z trifenylochlorometanem otrzymano ester t-butylowy kwa28
PL 199 895 B1 su (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS: 761 (M+NH4)+.
(c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 13 (g), w wyniku alkilowania estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego 2-bromometylonaftalenem otrzymano ester t-butylowy kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-ylometoksy)-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 907 (M+Na)+.
(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 13 (h), w wyniku odbezpieczenia estru t-butylowego kwasu (3RS,4RS,5SR)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(naftalen-2-yloetoksy)-5-trityloksymetylopiperydyno-1-karboksylowego otrzymano ester t-butylowy kwasu (3SR,RS,5RS)-3-hydroksymetylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci żółtawej piany; MS: 642 (M+H)+.
(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 13 (g), w wyniku alkilowania estru t-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-3-hydroksymetylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego bromkiem allilu otrzymano ester t-butylowy kwasu (3SR,4RS,5RS)-3-alliloksymetylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 682 (M+H)+.
(f) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 16 (b), w wyniku hydroksylowania estru t-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)-3-alliloksymetylo-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego otrzymano mieszaninę estru t-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)- i (3RS,4SR,5SR)-3-[(2RS)-2,3-dihydroksypropoksymetylo]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 733 (M+NH4)+.
(g) Na roztwór 63 mg (0,08 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (3SR,4RS,5RS)i (3RS,4SR,5SR)-3-[(2RS)-2,3-di-hydroksypropoksymetylo]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w 5 ml bezwodnego dichlorometanu podziałano 57,1 mg (0,25 mmola) bezwodnego roztworu bromku cynku i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Rozpuszczalnik nastę pnie oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w 10 ml dichlorometanu i na mieszaninę podziałano 4 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną następnie wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 90:10:0,1 mieszaniny dichlorometanu, metanolu i wodorotlenku amonu jako eluenta i otrzymano 41 mg mieszaniny (RS)- i (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diolu w postaci żółtawej piany; MS: 616 (M+H)+.
P r z y k ł a d 18 (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-Fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-yloetoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol (a) W 7 ml absolutnego metanolu rozpuszczono 0,500 g (0,789 mmola) estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[(S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego [przykład 11 (b)] w 40°C, roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i podziałano nań 0,16 ml wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (25%). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną zobojętniono z użyciem stałego węglanu sodu, po czym odparowano. Otrzymaną pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie, przesączono i odparowano z użyciem wyparki obrotowej w temperaturze do 40°C. Otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny dichlorometan/metanol (95/5) i otrzymano 0,414 g (0,697 mmola), 88,4% estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[(2R)-2,3-dihydroksypropoksy)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci jasnożółtego oleju; MS: 594 (M+H)+.
(b) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (i), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[(2R)-2,3-dihydroksypropoksy)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego podziałano chlorkiem tolueno-4-sulfonylu i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(tolueno-4-sulfonyloksy)propoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany; MS: 748 (M+H)+.
PL 199 895 B1 (c) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (j), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(tolueno-4-sulfonyloksy)propoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego podziałano wodorotlenkiem sodu w dimetylosulfotlenku i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3R,4R,5S)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-[(2R)oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
(d) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (k), na ester t-butylowy kwasu (3R,4R,5S)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-[(2R)-oksiranylometoksy]piperydyno-1-karboksylowego podziałano metanolanem sodu w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 608 (M+H)+.
(e) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 11 (c), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-(4-alliloksyfenylo)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego podziałano octanem palladu (II), trifenylofosfiną i borowodorkiem litu w tetrahydrofuranie i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-4-(4-hydroksyfenylo)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 568 (M+H)+.
(f) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (e), na ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-4-(4-hydroksyfenylo)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego podziałano 2-(3-chloropropoksymetylo)-4-fluoro-1-metoksybenzenem [przykład 11(α)] i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju; MS: 764 (M+H)+.
(g) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 (I), ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-4-{4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego odbezpieczono z użyciem kwasu chlorowodorowego w metanolu i otrzymano (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol w postaci bezbarwnego oleju; MS: 664 (M+H)+.
P r z y k ł a d 19
Poniżej podane związki otrzymano zgodnie ze sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18 i przykładzie 1 odpowiednio drogą alkilowania estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-4-(4-hydroksyfenylo)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, a następnie odszczepiania grupy zabezpieczającej z użyciem chlorowodoru w metanolu:
1) - drogą alkilowania 1-(3-chloropropoksymetylo)-4-fluoro-2-metoksybenzenem, a następnie odszczepiania grupy BOC otrzymano (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol w postaci bezbarwnego oleju; MS: 664 (M+H)+.
2) - drogą alkilowania 1-(3-chloropropoksymetylo)-3-fluoro-2-metoksybenzenem, a następnie odszczepiania grupy BOC otrzymano (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol w postaci jasnożółtego oleju; MS: 664 (M+H)+;
3) - drogą alkilowania 1-(3-chloropropoksymetylo)-3,5-difluoro-2-metoksybenzenu, a następnie odszczepiania grupy BOC otrzymano (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol w postaci bezbarwnego oleju; MS: 682 (M+H)+;
4) - drogą alkilowania 1-(3-chloropropoksymetylo)-4,5-difluoro-2-metoksybenzenem, a następnie odszczepiania grupy BOC otrzymano (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol w postaci jasnożółtego oleju; MS: 682 (M+H)+.
Pochodne 1-(3-chloropropoksymetylo)benzenu użyte jako środki alkilujące wytworzono w następujący sposób.
1-(3-Chloropropoksymetylo)-4-fluoro-2-metoksybenzen (α) Do roztworu 1,3 g (9,3 mmola) 4-fluoro-2-hydroksybenzaldehydu, otrzymanego zgodnie ze sposobem opisanym przez R. Alfred i inni, w J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1994), 1823, w 20 ml ace30
PL 199 895 B1 tonu dodano 0,87 ml (13,4 mmola) jodku metylu i 1,9 g (13,4 mmola) sproszkowanego węglanu potasu. Dyspersję mieszano w temperaturze 45°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie odparowano, pozostałość wyekstrahowano dichlorometanem i wodą, fazę organiczną oddzielono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1,1 g (77% wydajności teoretycznej) 4-fluoro-2-metoksybenzaldehydu w postaci żółtej substancji stałej; M: 154 (M)+.
(β) Na lodowaty roztwór 5,6 g 4-fluoro-2-metoksybenzaldehydu w 75 ml metanolu podziałano porcjami (5 porcji w ciągu 50 minut) 1,51 g (40 mmoli) borowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalszą godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano dyspersji 7 g wodorowęglanu potasu w 20 ml wody i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie większość metanolu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 5,15 g (91% wydajności teoretycznej) (4-fluoro-2-metoksyfenylo)metanolu w postaci białej substancji stałej; MS: 156 (M)+.
(γ) W atmosferze argonu i w temperaturze -10°C do roztworu 1,1 g (7 mmoli) (4-fluoro-2-metoksyfenylo)metanolu i 0,85 g (8,4 mmola) trietyloaminy w 10 ml dichlorometanu wkroplono roztwór 0,96 g (8,4 mmola) chlorku mesylu w 10 ml dichlorometanu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie roztwór dwukrotnie wyekstrahowano wodą i fazę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu, na roztwór podziałano 2 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i całość mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 1:1 heksanu i dichlorometanu jako eluenta i otrzymano 0,95 g (60% wydajności teoretycznej) 1-chlorometylo-4-fluoro-2-metoksybenzenu w postaci bezbarwnej cieczy; MS: 174 (M)+.
(δ) Do lodowatego roztworu 0,36 g (2,06 mmola) 1-chlorometylo-4-fluoro-2-metoksybenzenu i 0,195 g (4,12 mmola) 1-chloro-3-propanolu w 3 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu dodano 92,5 mg (3,09 mmola) wodorku sodu (80% dyspersja w oleju rafinowanym) w 3 porcjach z godzinną przerwą. Po zakończeniu dodawania mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano 2 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie na pozostałość podziałano mieszaniną dichlorometanu i wodą, fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodu. Ostatecznie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 1:1 heksanu i dichlorometanu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 0,29 g (60% wydajności teoretycznej) 1-(3-chloropropoksymetylo)-4-fluoro-2-metoksybenzenu w postaci bezbarwnej cieczy; MS: 232 (M)+.
1-(3-Chloropropoksymetylo)-3-fluoro-2-metoksybenzen (ε) W sposób analogiczny do opisanego w (β), 3-fluoro-2-hydroksybenzaldehyd poddano redukcji z użyciem borowodorku sodu i otrzymano 2-fluoro-6-hydroksymetylofenol w postaci białej substancji stałej; MS: 142 (M)+.
(ξ) W sposób analogiczny do opisanego w (α), 2-fluoro-6-hydroksymetylofenol alkilowano jodkiem metylu i otrzymano (3-fluoro-2-metoksyfenylo)metanol w postaci białej substancji stałej; MS: 142 (M)+.
(η) W sposób analogiczny do opisanego w (γ), (3-fluoro-2-metoksyfenylo)metanol poddano działaniu chlorku mesylu i otrzymano 1-chlorometylo-3-fluoro-2-metoksybenzen w postaci bezbarwnej cieczy; MS: 174 (M)+.
(θ) W sposób analogiczny do opisanego w (δ), 1-chlorometylo-3-fluoro-2-metoksybenzen poddano reakcji 1-chloro-3-propanolu i otrzymano 1-(3-chloropropoksymetylo)-3-fluoro-2-metoksybenzen w postaci bezbarwnej cieczy; MS: 232 (M)+.
1-(3-Chloropropoksymetylo)-3,5-difluoro-2-metoksybenzen (ι) W sposób analogiczny do opisanego w (α), 1-(3,5-difluoro-2-hydroksyfenylo)etanon poddano alkilowaniu jodkiem metylu i otrzymano 1-(3,5-difluoro-2-metoksyfenylo)etanon w postaci beżowych igieł; MS: 186 (M)+.
(κ) 1-(3,5-Difluoro-2-metoksyfenylo)etanon przeprowadzono zgodnie z reakcją Einhorna, zastosowawszy typową procedurę podaną w Organikum, wydanie 18, str. 375 (Dt. Verlag der WissenschaPL 199 895 B1 ften), w 3,5-difluoro-2-metoksybenzaldehyd, który otrzymano w postaci bezbarwnych kryształów;
MS: 188 (M)+.
(λ) Do lodowatego roztworu 1,7 g (9,03 mmola) 3,5-difluoro-2-metoksybenzaldehydu w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano w atmosferze argonu 1 ml kompleksu boran:sulfid dimetylowy. Mieszaninę reakcyjną ogrzano i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę ponownie ochłodzono do 0°C i wkroplono 5 ml metanolu w ciągu 30 minut. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 1:1 eter dietylowy:dichlorometan jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 0,89 g (56% wydajności teoretycznej) (3,5-difluoro-2-metoksyfenylo)metanolu w postaci bezbarwnej cieczy; MS: 174 (M)+.
(μ) Do mieszaniny 0,87 g (5,02 mmola) (3,5-difluoro-2-metoksyfenylo)metanolu, 0,82 ml (7,03 mmola) 2,6-lutydyny i 0,425 g (10 mmoli) chlorku litu w 5 ml N,N-dimetyloformamidu wkroplono w 0°C 0,5 ml (6,5 mmola) chlorku mesylu. Zawiesinę mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym podziałano 1 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Substancje lotne oddestylowano przy 35°C/133 Pa, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną oddzielono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 0,49 g (51% wydajności teoretycznej) 1-chlorometylo-3,5-difluoro-2-metoksybenzenu w postaci bezbarwnej cieczy; MS: 192 (M)+.
(ν) W sposób analogiczny do opisanego w (δ), 1-chlorometylo-3,5-difluoro-2-metoksybenzen poddano reakcji z 1-chloro-3-propanolem i otrzymano 1-(3-chloropropoksymetylo)-3,5-difluoro-2-metoksybenzen w postaci bezbarwnej cieczy; MS: 250 (M)+.
1-(3-Chloropropoksymetylo)-4,5-difluoro-2-metoksybenzen (ξ) Do zawiesiny 5,75 g (40 mmoli) 1,2-difluoro-4-metoksybenzenu, 2,18 g (72 mmole) paraformaldehydu i 3,55 g (25 mmoli) pentatlenku fosforu w 20 ml kwasu octowego wkroplono 7,2 ml wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (37%). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i przez dodatkowe 4 godziny w 60°C. W celu obróbki mieszaninę poddano hydrolizie na pokruszonym lodzie i dodano 200 ml eteru dietylowego. W trakcie intensywnego mieszania wkroplono 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym dodawano stałego wodorowęglanu sodu, aż do wywiązania się ditlenku węgla. Fazę organiczną następnie oddzielono, wyekstrahowano nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oddestylowano, w wyniku czego otrzymano 7,1 g (92% wydajności teoretycznej) 1-chlorometylo-4,5-difluoro-2-metoksybenzenu w postaci bezbarwnej cieczy; t. wrz.: 92-93°C (800 Pa); MS: 192 (M)+.
(ο) W sposób analogiczny do opisanego w (δ), 1-chlorometylo-4,5-difluoro-2-metoksybenzen poddano reakcji z 1-chloro-3-propanolem i otrzymano 1-(3-chloropropoksymetylo)-4,5-difluoro-2-me-toksybenzen w postaci bezbarwnej cieczy; MS: 250 (M)+.
P r z y k ł a d 20
Poniżej podane związki otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 11) (d), (e) i przykładzie 1) (e), (g) odpowiednio drogą alkilowania estru t-butylowego kwasu (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylometoksy]-4-(4-hydroksyfenylo)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego wyżej wspomnianymi chlorkami, a następnie odszczepiania grup zabezpieczających z użyciem chlorowodoru w metanolu:
1) - drogą alkilowania 1-(3-chloropropoksymetylo)-3-fluoro-2-metoksybenzenem, a następnie odszczepiania izopropylidenu i grupy BOC otrzymano (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol w postaci bezbarwnego oleju; MS: 650 (M+H)+.
2) - drogą alkilowania 1-(3-chloropropoksymetylo)-4-fluoro-2-metoksybenzenem, a następnie odszczepiania izopropylidenu i grupy BOC otrzymano (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol w postaci bezbarwnego oleju; MS: 650 (M+H)+.
3) - drogą alkilowania 1-(3-chloropropoksymetylo)-4,5-difluoro-2-metoksybenzenem, a następnie odszczepiania izopropylidenu i grupy BOC otrzymano (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol w postaci bezbarwnego oleju; MS: 668 (M+H)+;
PL 199 895 B1
4) - drogą alkilowania 1-(3-chloropropoksymetylo)-3,5-difluoro-2-metoksybenzenem, a następnie odszczepiania izopropylidenu i grupy BOC otrzymano (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol w postaci bezbarwnego oleju; MS: 668 (M+H)+.
P r z y k ł a d 21 (R)-1-Metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propan-2-ol
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1) (h) - (l), na (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diol podziałano diwęglanem di-t-butylu w dioksanie/wodzie w obecności wodorowęglanu sodu i otrzymano ester t-butylowy (3S,4R,5R))-3-[(2R)-2,3-dihydroksypropoksymetylo]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego. Następnie przeprowadzono monotosylowanie tego diolu z użyciem chlorku tolueno-4-sulfonylu w pirydynie i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(tolueno-4-sulfonyloksy)propoksymetylo]-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, na który podziałano NaOH w DMSO i otrzymano ester t-butylowy kwasu (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-3-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-5-[(2R)-oksiranylometoksymetylo]piperydyno-1-karboksylowego. W wyniku dalszej reakcji epoksydu z metanolanem sodu w mieszaninie N,N-dimetyloformamidu i metanolu otrzymano ester t-butylowy kwas (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksymetylo]-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo}-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyno-1-karboksylowego, który ostatecznie odbezpieczono podziaławszy kwasem chlorowodorowym w metanolu i otrzymano (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propan-2-ol w postaci bezbarwnej piany; MS: 660 (M+H)+.
P r z y k ł a d A. Kapsułki
Skład:
1) Związek o wzorze I, np. (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol 50 mg
2) Mono/digliceryd średniołańcuchowy 950 mg
Wytwarzanie: związek 2) przeprowadzono w ciecz poprzez ogrzewanie i związek 1) rozpuszczono w 2). Mieszaniną napełniono twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe odpowiedniego rozmiaru. Twarde kapsułki żelatynowe można zamykać z zastosowaniem np. metody Quali-Seal.
P r z y k ł a d B. Roztwór do iniekcji w postaci mieszanego roztworu micelarnego
Skład:
1) Związek o wzorze I, np. (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol 3,0 mg
Glikocholan sodu 98,5 mg
Lecytyna sojowa 158,2 mg
Diwodorofosforan sodu 1,8 mg
Wodorofosforan disodu 9,5 mg
Woda do iniekcji do 1,0 ml
Wytwarzanie: Związek o wzorze I, glikocholan sodu i lecytynę sojową rozpuszczono w żądanej ilości etanolu (lub adekwatnej ilości lotnego rozpuszczalnika). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w trakcie nieznacznego ogrzewania. Pozostałość rozpuszczono w buforowanej fazie wodnej. Roztwór poddano obróbce zgodnie ze znanymi sposobami.
P r z y k ł a d C. Tabletki
Skład:
1) Związek o wzorze I, np. (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol 200 mg
2) Bezwodna laktoza 160 mg
PL 199 895 B1
3) Hydroksypropylometyloceluloza 18 mg
4) Sól sodowa karboksymetylocelulozy 20 mg
5) Stearynian magnezu 2 mg
Masa tabletki: 400 mg
Wytwarzanie: Związki 1) i 2) poddano intensywnemu mieszaniu. Następnie mieszaninę zwilżono wodnym roztworem związku 3) i ugnieciono, otrzymaną masę poddano granulowaniu, wysuszono i przesiano. Granulat zmieszano ze związkiem 4) i 5) i sprasowano w tabletki o odpowiedniej wielkości.

Claims (27)

1) (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol;
1. Pochodne piperydyny o ogólnym wzorze (I) w którym
R1 oznacza naftyl ewentualnie podstawiony 1-3 C1-C5-alkoksylami;
2
R2 oznacza fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C3-alkoksyl i grupę nitrową;
R3 oznacza H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2- lub
R3a (CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-;
3a
R3a oznacza hydroksyl lub C1-C3-alkoksyl;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-C3-alkil; k oznacza 1 lub 2; l oznacza 1 lub 2;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, 1 z wyjątkiem związków o wzorze I, w którym R1 oznacza naftyl podstawiony C1-C5-alkoksylem;
R2 oznacza fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony C1-C3-alkoksylem lub atomem chloru; R3 oznacza H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2- lub R3a-(CH2)k-[CH(OH)]l-CH2-O-, gdzie R3a oznacza hydroksyl; R4 oznacza atom wodoru; k oznacza 1 lub 2; l oznacza 1 lub 2.
2) (S)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol;
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza naftyl ewentualnie podstawiony C1-C3-alkoksylem.
1
3) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-dihydroksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl;
3. Zwią zek według zastrz. 2, w którym R1 oznacza naftyl podstawiony C1-C3-alkoksylem, korzystnie metoksylem.
2
4) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl;
4. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którym R2 oznacza fenyl lub benzyl podstawiony 1 - 3 C1-C3-alkoksylami albo 1 - 3 C1-C3-alkoksylami w połączeniu z 1 - 3 atomami chlorowca, przy czym całkowita liczba C1-C3-alkoksyli i atomów chlorowca wynosi 2 lub 3.
5) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol;
5. Związek według zastrz. 4, w którym R2 oznacza benzyl podstawiony 1 - 3 C1-C3-alkoksylami albo 1 - 3 C1-C3-alkoksylami w połączeniu z 1 - 3 atomami chlorowca, przy czym całkowita liczba C1-C3-alkoksyli i atomów chlorowca wynosi 2 lub 3.
6) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy]piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol;
6. Związek według zastrz. 5, w którym R2 oznacza benzyl podstawiony C1-C3-alkoksylem albo C1-C3-alkoksylem w połączeniu z 1 lub 2 atomami chlorowca.
7) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diol;
7. Związek według zastrz. 4 albo 5 albo 6, w którym C1-C3-alkoksyl stanowi metoksyl, a atom chlorowca stanowi atom fluoru.
8) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diol;
8. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-.
9) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diol;
9. Zwią zek według zastrz. 1, w którym l oznacza 1.
10) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(naftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diol;
10. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza CH3-O-CH2-CH(OR4)-CH2-O-, H-[CH(OH)]2-CH2-O-CH2- lub HO-CH2-CH(OR4)-CH2-O-.
PL 199 895 B1
11) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol;
11. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodoru.
12) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol;
12. Związek według zastrz. 1, który jest wybrany z grupy obejmującej:
13. Związek według zastrz. 12, który stanowi (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]propan-2-ol oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
13) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol;
14. Związek według zastrz. 12, który stanowi (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propano-1,2-diol oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
14) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol;
15. Związek według zastrz. 12, który stanowi (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy]piperydyn-3-yloksy]propano-1,2-diol oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
15) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol i
16. Związek według zastrz. 12, który stanowi (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
16) (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propan-2-ol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
17. Związek według zastrz. 12, który stanowi (R)-1-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-ylometoksy]propan-2-ol oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
18. (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-Metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-(2-metoksyetoksy)propan-2-ol oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
19. (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[3-(2-Metoksybenzyloksy)propoksy]fenylo]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-3-yloksy]-3-metyloaminopropan-2-ol oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 199 895 B1
20. 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-Hydroksy-3-(2-metoksyetoksy)propoksy]-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)piperydyn-4-ylo]fenoksy]propoksy]benzonitryl oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
21. (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-Metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy]-3-[1,2,4]triazol-1-ilopropan-2-ol oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
22. (R)-1-Imidazol-1-ilo-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksynaftalen-2-ylometoksy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoksy)propoksy]fenylo]piperydyn-3-yloksy)propan-2-ol oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
23. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1 albo 18 - 22.
24. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1 albo 18 - 22 do wytwarzania leków zawierających związek zdefiniowany w zastrz. 1 albo 18 - 22 do leczenia lub profilaktyki nawrotu zwężenia, jaskry, zawału mięśnia sercowego, wysokiego ciśnienia krwi i uszkodzenia narządów docelowych, zwłaszcza niewydolności serca i niewydolności nerek.
25. Sposób wytwarzania związków zdefiniowanych w zastrz. 1 albo 18 - 22, znamienny tym, że drogą hydrolizy kwasowej lub zasadowej, z zastosowaniem sposobów redukcji albo kwasów Lewisa albo fluorków, odszczepia się grupę zabezpieczającą P1 i ewentualnie grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, które mogą być obecne w związku o ogólnym wzorze (II) w którym R1, R2 i R3 maj ą znaczenie podane w zastrz. 1, ewentualnie mającym grupę zabezpieczają cą grupę hydroksylową, a P1 oznacza grupę zabezpieczającą NH, korzystnie t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, winyloksykarbonyl, C1-C7-alkilosililo-C1-C7-alkiloksykarbonyl lub trichloroetoksykarbonyl; oraz w razie potrzeby przeprowadza się związek o wzorze I według zastrz. 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową stanowi tetrahydropiranyl, allil, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, trityl, t-butylodimetylosilil lub acetyl.
27. Związki pośrednie o ogólnym wzorze (II) 1 w którym P1 oznacza grupę zabezpieczają c ą NH, którą stanowi t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, winyloksykarbonyl, C1-C7-alkilosililo-C1-C7-alkiloksykarbonyl lub trichloroetoksykarbonyl,
R1 oznacza naftyl ewentualnie podstawiony 1 - 3 C1-C5-alkoksylami;
R2 oznacza fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C3-alkoksyl i grupę nitrową;
R3 oznacza H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2- lub
PL 199 895 B1
R3a- (CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-;
R3a oznacza hydroksyl lub C1-C3-alkoksyl;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-C3-alkil; k oznacza 1 lub 2; l oznacza 1 lub 2;
z wyjątkiem związków o wzorze II, w którym R1 oznacza naftyl podstawiony C1-C5-alkoksylem; R2 oznacza fenyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony C1-C3-alkoksylem lub atomem chloru; R3 oznacza H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2- lub R3a-(CH2)k-[CH(OH)]l-CH2-O-, gdzie R3a oznacza hydroksyl; R4 oznacza atom wodoru; k oznacza 1 lub 2; l oznacza 1 lub 2.
PL353442A 1999-04-27 2000-04-19 Pochodne piperydyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych piperydyny, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie PL199895B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99108199 1999-04-27
PCT/EP2000/003555 WO2000064873A1 (en) 1999-04-27 2000-04-19 Renin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353442A1 PL353442A1 (pl) 2003-11-17
PL199895B1 true PL199895B1 (pl) 2008-11-28

Family

ID=8238050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353442A PL199895B1 (pl) 1999-04-27 2000-04-19 Pochodne piperydyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych piperydyny, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6376672B1 (pl)
EP (1) EP1175400B1 (pl)
JP (1) JP3808706B2 (pl)
KR (1) KR100443684B1 (pl)
CN (1) CN1147471C (pl)
AR (2) AR018719A1 (pl)
AT (1) ATE512949T1 (pl)
AU (1) AU763718B2 (pl)
BR (1) BR0010080B1 (pl)
CA (1) CA2370888C (pl)
CO (1) CO5170513A1 (pl)
CZ (1) CZ302012B6 (pl)
DK (1) DK1175400T3 (pl)
EG (1) EG23979A (pl)
ES (1) ES2366668T3 (pl)
GC (1) GC0000251A (pl)
HK (1) HK1045999B (pl)
HR (1) HRP20010762A2 (pl)
HU (1) HU227764B1 (pl)
IL (2) IL146002A0 (pl)
JO (1) JO2256B1 (pl)
MA (1) MA26787A1 (pl)
MX (1) MXPA01010934A (pl)
MY (1) MY127894A (pl)
NO (1) NO320803B1 (pl)
NZ (1) NZ514981A (pl)
PE (1) PE20010069A1 (pl)
PL (1) PL199895B1 (pl)
PT (1) PT1175400E (pl)
RS (1) RS51156B (pl)
RU (1) RU2213731C2 (pl)
TR (1) TR200103095T2 (pl)
TW (1) TWI224593B (pl)
WO (1) WO2000064873A1 (pl)
ZA (1) ZA200108735B (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US6835686B2 (en) * 2001-07-05 2004-12-28 Millennium Specialty Chemicals Catalyst system and process for rearrangement of epoxides to allylic alcohols
MXPA04012136A (es) * 2002-06-27 2005-04-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tetrahidropiridina como inhibidores de renina.
US20040214832A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
MXPA05011478A (es) * 2003-04-29 2005-12-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1,2,3,6-tetrahidropiridina 3,4-disustituidos novedosos.
TW200900399A (en) * 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
AR045950A1 (es) * 2003-10-09 2005-11-16 Speedel Experimenta Ag Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos.
WO2005037317A2 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Cornell Research Foundation, Inc. Mast cell-derived renin
CA2546264A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Novartis Ag 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors
AR053406A1 (es) * 2004-07-09 2007-05-09 Speedel Experimenta Ag Derivados de piperidina como inhibidores de renina. composiciones farmaceuticas
CA2580862A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
CN101230060A (zh) * 2005-03-31 2008-07-30 斯皮德尔实验股份公司 取代的哌啶
EP1707202A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
TW200722424A (en) * 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
CA2601108A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Speedel Experimenta Ag 3,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
TW200716622A (en) * 2005-03-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
EP1897879A3 (en) * 2005-03-31 2008-06-11 Speedel Experimenta AG 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
GEP20115206B (en) 2005-05-27 2011-04-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel piperidine carboxylic acid amide derivatives
GB0514203D0 (en) * 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2007048027A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
CN101356156B (zh) * 2005-11-14 2012-12-05 生命医药公司 天冬氨酸蛋白酶抑制剂
PT2420491E (pt) * 2005-12-30 2013-10-14 Novartis Ag Compostos de piperidina 3,5-substituída como inibidores de renina
EP1816122A3 (en) * 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
TW200804359A (en) 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
TW200821303A (en) * 2006-08-08 2008-05-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2008021552A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Duke University Biased ligands and methods of identifying same
EP1908761A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-09 Speedel Experimenta AG Organic compounds
EP1911758A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-16 Speedel Experimenta AG Phenyl piperidine derivatives for use as renin inhibitors
CA2689109A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Novartis Ag N5-(2-ethoxyethyl)-n3-(2-pyridinyl) -3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors
WO2009056617A2 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Novartis Ag 4,4-disubstituted piperdines as renin inhibitors
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
US8728984B2 (en) 2009-10-14 2014-05-20 Rainer Oberbauer Acute kidney injury risk testing
WO2013045505A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Novartis Ag Biomarkers for raas combination therapy
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
DK231088D0 (da) 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE3640475A1 (de) 1986-11-27 1988-06-09 Hoechst Sa Lab Arzneimittel auf basis von derivaten des 3,4-diphenylpiperidins, die verwendung der derivate als arzneimittel sowie neue 3,4-diphenylpiperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
ES2086548T3 (es) 1991-06-24 1996-07-01 Optische Ind De Oude Delft Nv Dispositivo para medir la respiracion de una persona.
AU6735396A (en) 1995-07-24 1997-02-18 Railfix N.V. Electrical permanent-magnet system for manoeuvring a magnetic, particularly a ferromagnetic, load
PL193686B1 (pl) 1995-09-07 2007-03-30 Hoffmann La Roche Pochodne piperydyny, środki lecznicze zawierającepochodne piperydyny, sposoby wytwarzania tych pochodnych oraz zastosowanie pochodnych
WO1999012532A2 (en) * 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000064873A1 (en) 2000-11-02
HK1045999A1 (en) 2002-12-20
US20020087002A1 (en) 2002-07-04
YU77101A (sh) 2004-09-03
HRP20010762A2 (en) 2005-02-28
HUP0203669A3 (en) 2003-12-29
PL353442A1 (pl) 2003-11-17
NO320803B1 (no) 2006-01-30
US6376672B1 (en) 2002-04-23
NZ514981A (en) 2004-02-27
HK1045999B (zh) 2004-10-21
PT1175400E (pt) 2011-08-11
CN1349503A (zh) 2002-05-15
ES2366668T3 (es) 2011-10-24
EP1175400A1 (en) 2002-01-30
EG23979A (en) 2008-02-27
MXPA01010934A (es) 2002-05-06
JP3808706B2 (ja) 2006-08-16
ATE512949T1 (de) 2011-07-15
AU4296800A (en) 2000-11-10
CA2370888A1 (en) 2000-11-02
US6673931B2 (en) 2004-01-06
PE20010069A1 (es) 2001-03-03
BR0010080B1 (pt) 2012-03-20
GC0000251A (en) 2006-11-01
KR100443684B1 (ko) 2004-08-09
NO20015206L (no) 2001-10-25
EP1175400B1 (en) 2011-06-15
DK1175400T3 (da) 2011-07-18
MA26787A1 (fr) 2004-12-20
NO20015206D0 (no) 2001-10-25
CZ20013854A3 (cs) 2002-04-17
AU763718B2 (en) 2003-07-31
MY127894A (en) 2006-12-29
HU227764B1 (en) 2012-02-28
CN1147471C (zh) 2004-04-28
AR018719A1 (es) 2001-11-28
CA2370888C (en) 2005-08-23
BR0010080A (pt) 2002-01-15
RU2213731C2 (ru) 2003-10-10
JO2256B1 (en) 2004-10-07
CO5170513A1 (es) 2002-06-27
ZA200108735B (en) 2003-01-23
TWI224593B (en) 2004-12-01
CZ302012B6 (cs) 2010-09-08
TR200103095T2 (tr) 2002-04-22
AR070473A2 (es) 2010-04-07
KR20010109529A (ko) 2001-12-10
IL146002A0 (en) 2002-07-25
JP2002543063A (ja) 2002-12-17
HUP0203669A2 (hu) 2003-02-28
RS51156B (sr) 2010-10-31
IL146002A (en) 2007-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199895B1 (pl) Pochodne piperydyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych piperydyny, sposób ich wytwarzania i związki pośrednie
US5192785A (en) Sulfamates as antiglaucoma agents
US6197959B1 (en) Piperidine derivatives
PL181193B1 (pl) Nowe pochodne tetrahydrofuranowe o działaniu przeciwgrzybicznym, kompozycja farmaceutyczna do leczenia infekcji grzybiczych oraz sposób wytwarzania tych związków
KR20060004967A (ko) 방향족 옥시페닐 및 방향족 설파닐페닐 유도체
US6300357B1 (en) Triazole antifungal agent
EP0322815A2 (en) Propoxybenzene derivatives and process for preparing the same
JP2002511434A5 (pl)
NO300539B1 (no) alfa,omega-diarylalkanderivater, med terapeutisk aktivitet for behandling og forhindring av sirkulasjonssykdommer og psykoser, og farmasöytiske preparater inneholdende disse derivater
KR100283991B1 (ko) 비스-트리아졸 유도체의 제조방법
JPH08333350A (ja) トリアゾール抗真菌剤
MXPA00008853A (en) Triazole derivatives having antifungal activity

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130419