HU227764B1 - Renin inhibitors, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents

Description

Találmányunk tárgya közelebbről (Ij általános képietű tj piperidin-származékok írnély kép1etben

R^X jelentése adott esetben egy-három 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített n.af ti lesöpört;

R² jelentése adott esetben egy-bárom azonos vagy különböző halogén-, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi- és/vagy nitro-helyettesitöt hordozó fenil- vagy benzilcsoport;

R ' jelentése/ ,,H - [CH (OR^) ] 2 €H₂ - 0 - CH₂ 3- 4 ^Z ' vagy R~‘'~ (ÜK₂j y~ (CH (OR' ) í i-CK^-O- csoport;

3.

R jelentése áéré^eegeneéeee- hzároxíl - , h iZtyiaft .yszp^ghl... z szénátomos aikoxig^í/T/i'~é™e*sém*&Pomo^ j ' \ szénátomos alkcxii --,.....hidroxi--···/^ .....atomos alkoxi) -,

1-0 szénátemos alkil-amino- vagy di-(1-ő szénatomos aikilő. .^.ami-no--oeope-rt;

Λ iC jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkílcsoport; k érteke 1 vagy 2;

értéke 1 vagy 2} és gyógyászatilag alkalmas sóik.

Találmánynak tárgya továbbá gyógyászaim készítmények, amelyek valamely (1; általános képleté vegyületet és gyogyászakilag alkalmas hordozóanyagot és/vagy adjnvánst tartalmaznak .

A találmány szerinti píperldixt-származékok a természetes renán enzimre gátló aktivitást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületeket ennek megfelelően restenozissal, glankomával, szívlnfarktussai, magasvérnyomássai és szervi károsodá3 «««κ ♦ <

sokkal (pl, szívelégtelenség és veseelégtélenség) társult rendellenességek kezelésére alkalmazhatjuk,

A találmány tárgya továbbá eljárás restenózissal, g'iaukomával, .szívinfarktussal.,, magasvérnyomással és szervi károsodásokkal (pl. szívelégtelenség és vesee.légtelenség) társult betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére oly módon, hogy a kezelésre rászoruló embernek vagy állatnak valamely (I.) általános képletű vegyűletet vagy gyógyászatllag alkalmas sóját adunk be.

Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és győgyászatílag alkalmas sóik felhasználása restenózissal, glaukomávai, szívinfarktussal, magasvérnyomással és szervi károsodásokkal (pl. szívelégtelenség és vesee'légtelenség) társult rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk tárgya továbbá, eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására.

A WO 97/09311 sz. nemzetközi közrebocsátás! iratban hasonló szerkezetű piperidín-származékok kerültek ismertetésre. Ezek a vegyületek azonban nagy lipofiiioítást mutatnak.

A jelen szabadalmi leírásban szereplő kifejezések értelmezése a következő, feltéve, hogy mást nem köziünk.

A «.kis szénatomszámú' jelző 1-7, előnyösen 1-4 szénatomos csoportokat jelöl,

As ^alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazó-láncú, 1-7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó egyértékű alkílcsoportok értendők,, feltéve, hogy mást nem kosiunk, pi, metii-,· etil-, n-propil··, izopropíl-, n-butil-,

VA szekunder bntil-, tercier butii-esoport és más hasonló csoportok ..

A halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel; előnyös a klór- és fluoratom.

As. ^walkoxicsoport^!: kifejezés R’-O- csoportokra vonatkozik (ahol R‘ jelentése alkilcsoport).

Az (1) általános képleté vegyületek győgyászatilag alkalmas sói' kifejezésen az élő szervezetre nem-toxikus szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók értendők. A sőképzéshez pl. sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, citromsav, hangyasav, maleinsav, ecetsav, borostyánkösavy borkősav, metánszulfonsav, e-toluolszülfonsav ás más hasonló savak alkaimarhatők.

•találmányunk tárgya közelebbről (1) általános képleté vegyületek (mely képletben

R³ jelentése adott esetben egy-három 1-S szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített raftilesöpört;

S'⁵ jelentése adott esetben egy-három azonos vagy kélönbozö ?/

3a halogén-, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi- és/vagy nitro-helyettesitőt hordozó fenil- vagy benzilcsoport? jelentése) 1ή*β!ΜΓ-β!^4- h - [CH(OR ) 1 y-CHg-ö-CHgcsoport;

jelentései vagy k^?s- (CH_S)y~ tőh(OP?) J y-CHy-O-·

drri·,; Xi - 3 szénatomos alkoxiéj /

*» Φ »

R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos aikilcsoport; k értéke 1 vagy 2;

értéke 1 vagy 2} és gyógyászátiiag alkalmas sóik.

Az (1) általános képletű vegyületek legalább három aszimmetriáé szénatomot tartalmaznak és optikailag tiszta enantiomerek, racemátok, diasztereomer keverékek, diasztereomer racemátok, diasztereomer racemátok keverékei alakjában fordulhatnak sic, amelyekben a piperidin-györű három, helyettesítőjének relatív konfigurációja áz (li általános képleten bemutatott módon all-transz. Találmányunk valamennyi fenti formára kiterjed. A racemátok, diasztereomer keverékek, diasztereomer racemátok vagy a diasztereomer racemátok keverékei szokásos módszerekkel., pl. oszlopkromatografélás, vékonyrétegk.romatog.rafálás, HPLC és más hasonló módszerek) választhatók szét.

Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az íl) általános képletű vegyületek, amelyekben R* jelentése adott esetben egy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttai helyettesített naftiicsoport, Taiélményünk még előnyösebb kiviteli alakját képezik azok az ;1 ;< általános képletű vegyületek, amelyekben R^A jelentése egy 1-3 szénatomos alkoxi csoport tai - előnyösen metoxicsoporttal - helyettesített naftilcsoport. Az ai közi csoport előnyösen meta-helyzethe-z kapcsolódik.

Taiármányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az

9.

íl) általános képletű vegyületek, amelyekben R“ jelentése egy-három 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy-három 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal és egy-három halogénatommal helyettesitett benziiesoport. á benziiesoport előnyösen egy 1-3 ♦'·* **#« tt» * X » *** « „ * ♦ ♦.*« szénatomos alkoxi csoporttal, vagy egy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal és egy vagy két halogénatommal van helyettesítve. Az 1-3 szénatomos alkoxi-helyettesítő előnyösen metoxicsoport és a .ha.logén-helyefctesltő előnyösen, flooratom lehet. A találmány még előnyösebb kiviteli alakja szerint a fentemlített alkoxicsoport orto-helyzethez kapcsolódik..

Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (!) általános képlett vegyületek, amelyekben 1 értéke 1.

Találmányunk különösen előnyös kiviteli, alakját képezik 3 azok az ί1i általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése CH₃-O-CK₂-CH (ÖR*} -CH_2:-O- , H- (CK (OH) ] p-CHp-O-CHsvagy HO-CRn-CH ÍOR'h-CHn-O- ..

Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az ά

(1) általános képleté vegyületek, amelyekben R jelentése h idrogénatoo!.

Találmányunk különösen előnyös kiviteli alakját képezik az alábbi (I) általános képletű. vegyületek és gyász ászati lag alkalmas sóik:

. (R) -1-metoxi -3- ί (33,4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxl-benziioxi) -propoxi] - feni 1) - 5- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -piperiöín-3-11-oxi]-propán-2-ol;

2, (S) -1 -.metoxi-3-í (3S, 4R,5.K)-4- [4 - 13-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- <4~metoxi-na£ta.Iin~2-'il~meto.x.í) -pipe·· ridin - 3 - il-oxí] - propán-2 ~ol ·;

3. (R) -:l~ H3S,4R,SR}'-4·· [4- (.3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] - f e η ί 1.] - S ~ í 4 - ®e t ox i - n a f t a 1 i n - 2 - i 1 - me t ο x i} - p. i pe r i ά i n - 3 - i 1 -oxi]-3-(2-tétoxi-etoxi)-propán-2:-ol;

. 2-(3-(4-( (3S, 4Pl, SR) -3- [ (R) -2,3 -dihidrozi-propoxi j -S- (4-metoxi-naf éalin-2-ii-metoxi) -piperidin-4· ii] -fenoxi] ♦·* ♦'** ♦

*#-»

-propoxi]-benxonítril;

5. 2 - [3 -(4-( í 3S, 4R, 5Rj -3-((R) -í-hidroxí-3 -metoxi -propoxi] -5

- (4 -metoxi-na ftalín-2 - íl -metoxi > -plperidin-4 - il] --£enoxi ] -propoxi] -bexxzonitríl ;

6. 2 [3- (4- ((3S, iR/SRÍ -3- ((R) -2-bidroxi-3- (2-metoxi-etoxi.) -propoxi)-5-(4-metoxi-naftalin~2-il~mstoxi)-piperidin-4 -il] -fenoxi] -propoxi] benzonitril,7. (Rí -3- f(3S,4R,SR} -5- (4-metoxi-naf tál ín-2 -11 -metoxi í -4- [4- (3- (2-nitro-fenoxi} -pro-pox.il -fenil] -piperidin-3-il-oxi}-propán-1.2-diói;

. (R) ~3 - (< 3S,- 4R, SR) -4- [4 - [3--(5-fluor-2 -metoxi -bonni loxi í propoxi] -fenil]: -5-<4-metoxi-naftaiin-2-ii-reetoxi) -piperi d in - 3 - i .1 - ox i ] - propán - 1,2 - d in 1;

9. (Rí - 3 - [ {3.S, 4R, SR) -4 - (4 - (3 - (2 -klór - fenoxi} -propoxi] - feni! I -.5- (.4-metoxi - nafta! in-2 - il-metoxi) -píperidin-3 - il -oxi]-propán-1.2-diói;

, (Rí -3- [ (3S, 4R . 5RÍ -4- (4 - (3 - (2--metoxi-benzíloxi í -propoxi] -feníl] -S~(4-metoxi-naftelin-2-il-metoxi)-piperidin-3-ii -metoxi] -propán-i, .2-diói;

21. (S) -2- {<3S',4R, 5R> --4-(4- (3-benziloxi-propoxi) -fenil] -5-(naffalin-2 -i1-metoxi)-piperidin-3-11-metoxi}-propán-1,2-diói;

. (R)-3-(<35,4R, SR)-4-(4 - (3-benziloxi-propoxi)-fenil]-5- (naf tál in-2 - i .1 - metoxi) -piperidin - 3 - il-metoxi I -propán-1_:2-diói;

13. (Sí -3 - £ (3S , 4R, 5R)-4- ('4- [3- (2-metoxi-benziloxi)-propoxi] -f eni l] -5 - (naftelin- 2 ·· i I -metoxi) -piperidin-3 - ii -metoxi ] -propán-1,2-diói;

. (R) -3- ( (3S , 4R. 5.R) -4 - (4- (3- (2 -metoxi -benziloxi) -propoxi] Ö

-fenil] -5- (naftalin-2-il-metoxi) -piperidin-3-il-ms.toxi] -propán -2,2 - diói . (R) ~ 1- [(SS , 4R, SR) -4 - [4 - [3 ·· (Ώ - fluor-2- met oxi - benz il oxi') -propoxi] -fenil] -5·- (4-mefcoxi-naffcalin-2-íi-metoxl) -piper i ö ί n-3-i1~ oxi]- 3 -mefc ox i-propán-2 -ο1;

. (R) -1- Γ (SS , 4R, SR) -4 - [4- [3 - (3 - fluor -2-met oxi -benzi loxi ) -propoxi] -fenil] -5.- (4-mefcox.i-naf.talin-2-il-metox.i) -píperidi n-3 -i1-oxi)-3 -mefcoxi-propán- 2 - ο 1;

. (R) -1- { (3S , 4R, sr) -4- [4 - [3 - (4 - fluor-2 - met oxi - benzi loxi) -propoxi]-fenil]-S- (4-metoxi-naftalin~2-il-metoxi)-píperidin- S ··-il-oxi ] - 3 -metoxi -propán-2 -ol;

18. (R) -1- [ (3S, 4R_; SR) -4- [4- [3- (4·,5 -dl f luor - '2 -met oxi-benrii oxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-met.oxi-naft«lin-2-il-mefcoxi) -p.iperidin-3-il-oxi.] ··· 3-mefeoxi-propán-2-ol

1.9, ÍR) ~i~ ]' (3.S, 4R, SR) -4- [4- [3- (3,5-dif luor-2-metoxi - bsnzil oxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-.naffcalin-2 - il-mefcoxi) -piperidin-.3-il-oxi] -3.-metoxi-propán-2 -ol; és . ÍR) - l-mefcoxi-3- [ (3S:, 4R, 5R) -4 ·· [4 - (3- -{2-metoxí -bensiloxi) -propoxi)-fenil]- 3-(4-mefcoxí-naftalin~2-il-ráetoxi)-píperidin-3-il-metoxi]-propán-2-ol.

Az íl) általános képietü vegyületek különösen előnyös képviselője az (R)-l-mefcoxi-3-Í(3S_;4R.SR) -4- [4-(3-(2-roetoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil) -5- (4-mefcoxi-na.f fcalín-2-ii-mefcoxi)-piperídln-3-11-oxi]-propán-2-ol és gyógyászatilag alkalmas sói.

An (I) általános képietü vegyületek különösen előnyős képviselője az (R) -3- [{3S^:, 4R, 5R)-4-[4- (3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-mefcoxi-nafralin-2,-il-metoxi) -pípe9 rídin-3-il-metoxi}-propán-1,2--diói és gyógyászatilag alkalmas sói .

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az ÍR; -.3- I (3-S, 4R, 5-R) -4 - (4- (3- (5 --£ luor~2~metoxi~ -benziloxi) -propoxi] -fenil} -5- (4-meto.xi-naf tal.in-2 - il-metoxi)-piperldin-3-il-oxi]-propán-1,2-diol és győgyászatílag alkalmas sói.

A.z il! általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselő je az ÍR) -1 -y (3S , 4R, SRÍ -4- [4- (3- (5-f l.uor-2-metoxi -benziloxi) -propoxíj - fenil I -5- (4-metoxi-naftlin-2 -11-met oxi) -piperi.din-3-il-oxi] -3-metoxi-propán-2-ol és gyógyászatilag alkalmas sói.

Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az í R) -1 -metoxí-3 - ((3S, 4S, 3R)-4-{4 - (3 - (2-met oxi -benziloxi)-propoxíj-fenil]-5-(4-metoxi.-naftali.n-2-íl-met oxi;-piperidin-3-11-metoxíj-propán-2-ol és gyógyászatilag alkalmas sói .

Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmények, amelyek valamely (1) általános képletű vegyületet vagy -gyógyászat iiag alkalmas sóját és gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat és/vagy adjo.vansok.at tartalmasnak.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények kívánt esetben restexzőzie_f glaukoma, szívinfarktus, magasvérnyomás és szervi károsodások (pl. szívelégtelenség és veseeiegteienség) ellen hatásos- egy vagy több, további gyógyászati hatóanyagot tartalmazhatnak.: E célra pl. angiotensin átalakító enzim inhibitorok (pl. -cap-ropril, lisinopril, enalapril és cilazapril); angiotensin-(i5 receptor antagonisták (pl. lorsartan és valsartan)- ? diuretikumok (pl. hidroehiorotiazid,

Φ Φ * A a me-frusid és furosemid) ; endothelin receptor antagonisták (pl bcsenfcan) , endothelín átalakító -enzim inhibitorok vagy semleges endopeptidáz inhibitorok; kalcium csatorna blokkolói (antagonisták, pl, nifedípin, verapam.il. és diltiazem); nitrátok (pl. glicerin-trinitráfcok (nitroglicerin) és izoszorbid-dinitrátökj ; béta--receptor blokkolok (pl. carvedilol _f alprenolol és propranolol); alta-X -aörenoceptor an.tagon.isták (pl. prazosin és terazosia); és rezerpin alkalmazhatók.

Találmányunk tárgya továbbá az- (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása restenőzisglaukcma, szívinfarktus, magas vér nyomás és szerv.: károsodások (pl. szívelégtelenség és veseelégtelenség) kezelésére vagy megelőzésére alkalmas- gyógyászati készítmények előál 1 .írására.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás olyan rendellenességek kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyekben a renin. szignifikáns patológiai szerepet játszik ~ pl. restenőzis, glaukoma, szívinfarktus, magasvérnyomás és szervi károsodások (pl. szívelégtelenség és veseelégtelenség) - oly módon, bog) a kezelésre rászoruló embernek, vagy állatnak valamely (X) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját adunk be.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (X) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítás

Az (X) általános aspletu vegyűleteket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő,, hogy valamely (Ili , .1 általános képletű vegyülétből (mely képletben F jelentése valamely MH~védöcsoport és a többi szimbólum jelentése, a koΦ X* φ ,Μ

3 rábfoiakban megadott,, mimeliett az R ,· R és R csoportban levő hidroxilcsoportok adott esetben védett formában lehetnek jelen; a P“ védőcsoportot és az adott esetben jelenlevő hídroxil-védőesoportokat Xehasítjuk; kívánt esetben a reakcióképes csoportokat funkcionálisan módosítjuk (pi. észterré alakítjuk) és/vagy kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyüíetet gyógyászatiiag alkalmas sóvá alakítjuk.

A P védőcsoport és a hidroxil-védőcsoportok lehasífását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. P¹ valamely szokásos amino-védócsoport lehet, pl. tercier butcxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, ailil-oxi-karbonil-, vinil-oxi~karbon.il-, alkil-szílil-alkoxi~karbon! 1-csopox't (pl. 2-(t.rimetil-szilil)-etoxí-karbonil-csoport) vagy triklőr-etoxí-karbonil-csoport. A hidroxí-védőcsoport szokásos éter-védő csoport (pl. tetrahidropírani 1-, aXS.il-, 2 - (trimetil-szili!) ·· -etoxí-metii-, tritil-, tercier butil-dímetíl-sziiil-csoporti vagy szokásos észter-védőcsoport (pl. acetílcsoport) lehet. A. dini-védőcsoportok pl. szokásos gyűrűs éter-védőcsoportok lehetnek (pl. ízopropilidén- vagy henzilidén-csoport).

A fenti védőcsoportokat savas vagy bázikus hidrolízissel, reduktív módszerekkel vagy Lewis-savakkal vagy fluorid.sókkal hasíthatjuk le. A savas hidrolízist ásványi savak (pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav és más hasonló savak) inért oldószerekkel vagy oldószer-elegyekkel képezett oldataival hajthatjuk végre, Oldószerként alkoholokat (pl, metanol vagy etanol), étereket (pl, tetrahídrofurán vagy dioxán), klórozott szénhidrogéneket (pl. métáién-klorid) és: más hasonló oldószereket alkalmazhatunk. A bázikus hidrolízist alkálifém-hidroxidokkai és alkálifém-karbonátokkal (pl. kálium-hidroxid, nátrium.-hidroxid., kálium-karbonát vacrv nát* *·».« rinm-karhonát) , szerves amínokkal (pl. piperidín) és más hasonló aminokkal végezhetjűk el. Szolufoilízáiőszerként a savas hidrolízisnél felsorolt ínért, szerves oldószereket alkalmasc hatunk. A savas és bázíkus hidrolízist 0 C és a reakciőelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el; előnyösen o kb. ö C es szobahőmérséklet közötti hőfokon dolgozhatunk. A tercier butoxi-karbonil-csoportot előnyösen sósavval, hidrogén -kloriddai _f trífluor-eeetsavval vagy ha.ngyas.awal, inért oldószer jelenlétében vagy anélkül hasíthatjuk le. A tercier butoxi-karbonil csoport lehasítását továbbá vízmentes cínk-bromiddal,. inért oldószer (előnyösen metilén-kloríd) jelenlétében ís elvégezhetjük. A tríklör-etoxi-ksrboníl-csoportot előnyösen reduktív úton cinkkel jégecetben hasíthatjuk le. A o reakciót 0-10 C-on, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk, A 2-(trimetil-szilíl)-etoxi-karbonil-csoportot fluorid-ionokkal, inért oldószer (pl. acetonitríl, dímetí1-szulfoxid, dimetil-formamid vagy tetrahidrofurán) jeienlétébenh hasíthatjuk le. Az eljárást előnyösen fcetrabutil-ammőníum-fluoriddál, tetrahidrofuránhan, kb. 0 'C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el.

A (il) általános képletü vegyületek újak és szintén találmányunk tárgyát képezik. A (11) általános képletü vegyületek előállítását az 1-4. reakciósomén tüntetjük fel és részleteit a példákban ismerhetjük,

X^rgakoiősÍŐÍg-A

A (2) általános képletü vegyületekben P~ jelentése P je lettesén kívül benzil- vagy (RÍ- vagy (S)-2~íenii-etii-esoport. A (2) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (1; általános képletű megfelelően védett β A ft ❖ *

9 X

Ν, 4‘-O-di-védett-4~(4-hidroxi -fenil)»1,2,3,6-tetrahídro-piridin-3~ol 3-helyretű hidroxilesöpörtját alkílezzűk. Az alkí lezést valamely éterben (pl. tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán) , NíK-dimetíl-formamídban vagy dimetil-sxulfoxidban valamely alifás kloriddal, bromiddai, jodiddal, toziláttal vagy mez Háttal megfelelő bázis (pl. nátrium-hidrid vagy kálium-tercier buti lát)· jelenlétében végeshet jűk el, As alkile zőszer -adott esetben olyan megfelelően védett funkcionális csoportokat tartalmazhat, amelyek a szintézis későbbi szakaszaiban további szerkezeti módosításokat tesznek lehetővé. A kapott (2) általános képletü étereket hidrobőrozással, majd azt követő bázíkus oxidativ feldolgozással magas diasstereoszelektivitással (3) általános képletú vegyűl.etekké alakítjuk; a csaknem kizárólagosan képződő izomer a pipe.ridin-gyű~ rün csak ekvatoriális helyettesitőket tartalmaz. A piperidin -gyűrű 3-as helyzetű, szénatomjának abszolút sztereókémiája a (1) általános képleté vegyületek (3) általános képletü vegyü letekké történő átalakítása alatt változatlan marad. A hídro bőrozást önmagában ismert módon, az alkalmazott reakciőkőrúl mények között, inért oldószerben (pl. éterek, mint pl. 1,2-di o o metoxi-etán), kb. o c és 70 C közötti hőmérsékleten, valamely díborán-tartalmú vagy diborán felszabadítására képes reagens (pl . borán tefcráhidrofuránban, vagy nátrium-borobídrid és bőr-trifluorid-éterác elegye) hajthatjuk végre. A köz benső termékként keletkező karboboránokat bázissal (pl. káli um-hidroxid) és oxiáálöszerrel (pl. hídrogén-peroxid) kb, o szobahőmérséklet és 120 C közötti hőmérsékleten végzett kezeléssel alakíthatjuk a (3) általános képletü szekunder alko holokká. Az. h- és ö-védőcsooortok eltávolítását és az adott ΐί· rí'·esetben eltérő B-védőcsoport (Ρ ; pl. N'-noc-c-soport.) bevitelét szokásos módszerekkel végezhetjük el. így pl. 'hidrogénnel palládium-katalizátor jelenlétében hidrogenolízisfc végezhetünk el, majd a Boc-csoportot di-tercier butil-dikarbonáttal dioxán/víz elegyben vihetjük, he. Ily módon a (3) általános, képletü vegyületet fenolos és alifás hidroxilesoportot tartalmazó (4) általános képletü vegyületté alakítjuk, amelyekben e két hidroxil-funkciót szelektíven alakíthatjuk szármaA (4) általános képletü vegyületekben levő fenol-csoportot alifás kloridokkal, bromídokkal, jodidokkal, tozíláfcokkal vagy mezilátokkal bázis (pl. kálium-karbonát) jelenlétében, oldószerben (pl. éterek, mint pl. tetrahidrofurán; vagy

N, N-dimetil-f ormamid, dime t il - s zulf oxi d, aceton, metil-etilo

-keton, vagy piridin}, 0-140 C-on végzett reagaltatással alakíthatjuk szelektíven származékká. A reakció során (5) általános képletü vegyületet kapunk. A bevitt helyettesitó a védőcsoport szerepét töltheti be (pl. allil-éter), vagy a szintézis későbbi szakaszában további funkcionális módosítást lehetővé tevő- funkcionális csoportot tartalmazó, adott esetben megfelelően védett egység lehet, vagy a teljes bevivendo helyettesítőt foglalhatja magában, A piperidin-gyűrű szekunder hidroxilcsoportjának .származékokká történő átalakítását megfelelő oldószerben (pl. éterek, mint pl. tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán; vagy N,M-dimetil-formamid vagy dimetil-S2ulfoxid>, anion-képző bázis (pl., nátrium-hidrid vagy kálium-tercier butilát) jelenlétében, 0-40 “c-os hőmérsékleten megfelelő alkilezőszerrel (előnyösen aril-metil-kloridok, -bromidok, mezilátok vagy tozilátok) végezhetjük el. A

Μ' reakció során (8) általános képietű vegyületet kapunk. As R helyén levő allilesöpört a szintézis bármely szakaszában meg felelő helyettesítővé alakítható, pl. palládium-katalizátorral [pl. palládium(Π)acetát]-trífeníl-foszfin és lítium-boro-hídrid jelenlétében, valamely oldószerben (pl. tetrahidrofurán vagy 1, 2-dímetoxi-etán) történő kezeléssel, majd azt kővetően a fentiekben leírt alkilezési eljárással.

Z.>......E.e.iatoló.s.ém&

alakjában védett diói-cso-

Ha F?1	1, 3-dioxoIán-szárma:
portot terhi	almaz, úgy a szabad
riddai szabi	indíthatjuk fel; az e

porttal védett piperidín-gyürű szekunder aminocsoportja is felszabadul« A Bot-védőcsoportot kívánt esetben di-tercier batíl-dikarbonáital, oldószerben (pl, víz és díoxán, metanol vagy aeetonitrll elegye), bázis (pl. nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietii-amin) végzett kezeléssel újra bevihetjük és ekkor (7) általános képietű. vegyületet kapunk, A primer/szekunder dióit pi. oly módon módosíthatjuk, hogy a primer hidroxilcsoportot kilépő csoporttá (pl, tozil-oxi- vagy mezil -oxi -csoport) alakítjuk. A primer hidroxilcsoport szekunder hidroxilcsoport jelenlétében történő szelektív tozílezesét tozíl-kloriddal oldószerben (pl, piridin) végezhetjük el Fölös mennyiségű tozíl-klorid alkalmazása esetén a jelentősebb mennyiségű nem-kívánt dítozílát keletkezésének elkerülő se céljából rövid reakcióidő mellett dolgozunk. A monotozilá bázissal (pl. nátrium-bidroxid) nimetii-szuifoxidban végzett kezelésekor a megfelelő (8) általános képletu oxiránt kapjuk Adott esetben a (8) általános képietű oxiránt a. megfelelő dióiból egylépéses eljárással is előállíthatjuk megfelelő ♦:»*-* «*«* * * « χ * «Φ» « » * * ♦ * « * * X* «« X

7' reagensek (pl. dietoxi-trifenil-foszforán, DTPP) segítségével, oldószerben (pl., diklór-metán. vagy tetrahi dro furán, éter o

vagy 1 , 2 -dimetoxi-etán) 4Ö~l.G0 C-on, lényegében semleges körülmények között történő kezeléssel. (P.L. Robinson, J.W.. Kelly, S.A. Evans: J, R. Ph-ospho-rus and Sulfur, 26'₍ 12-24 (1986)1. Az oxirán valamely alkohol (pl. metanol vagy metoxi -etanol) aikálif-éms-ójával vagy valamely heterociklus (pl. [1,2,4]triasol vagy imiáazol) alkálifémsőjával oldószerben (pl. K,N~dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid; vagy éterek, mint pl. fcetrahidrofurán) történő reagáltatás során a kevésbé gátolt helyen r-egioszelekfcíven hasad és a (S) általános- képletü vegyületet kapjuk. Az N-védőesoport (pl. Boc-csoport) végső eltávolítását savval (pi. só-sav, hidrogén-bromid, kénsav, tosztorsav if luor-e-cetsav) -megfelelő -oldószerben [az oldószerek széleskörűen változtathatók, pl. alkoholok, alkohol/víz elegyek., éterek -és klórozott szénhidrogének] történő kezeléssel végezhetjük el. A Soó-vé-dőcsóportot vízmentes cink-bromiddal inért oldószerben (pl. diklór-metán) is eltávolíthatjuk. A megfelelő (10) általános képletü vegyületet kap j uk..

Ix

A (14) általános képletü vegyületeket (ahol P~ jelentése

-}

P~ jelentésénél megadott vagy foenzílesöpört) a (11) általános képletü vegyületékből (ahol R pl. metil- vagy etilcsoportot képvisel) kiindulva állíthatók elő. A (11) általános- képletü vegyületek kereskedelmi forgalomban, beszerezhetők, (pl.

Aldrích). A (11) általános képletü vegyületet a megfelelő diollá redukáljuk [pl. az alábbi irodalmi helyen leírt eljárással analóg módon; E. Jaeger é-s J.H. Elei; J. Org.

***# ««*««««« ««χχ * * ♦ «

Κ χ«* « « * « Κ X » « ««« «♦ « .1-8

Chem., 30(3),. 740-744 (1965)], majd a primer alkoholos hídroxllesöpörtök megfelelő- védőcsoport (pl. tercier butil-dimetíl-szilil-, tercier butil-diferxil-szilii-csoport, előnyösen trí til-csoport) bevitelével megvédjük, végül a (13) általános képletű -szekunder alkoholt önmagában ismert módon, pl. oxalil-kloridöal és dimetil-sz.u.lfox.idda.l, az A,J. Mancuso és D. Swern: áyntbesís, 165 (1-981) irodalmi helyen leírtak szerint oxidáljuk. A reakció során (1.4) általános képletű ketont kapunk.

A (IS) általános képletű vegyületeket a (14) általános képletű vegyületekből önmagában ismert módon- szerves fém-vegyűlefetel (előnyösen a (15) általános képletű vegyüietekbol - ahol P~ jelentése kis szénatomszámö alkcxicsoport, előnyösen metoxicsoport vagy benziIoxi-csoport - előállított lítium- vagy magnézium-származékokkal! történő reagáltatással állíthatjuk elő.

A szerves fém-vegyűíettel történő reagáltatást önmagában ismert módon, pl.. az alkalmazott reakciókörülmények között

Q G inért oldószerben (pl. valamely éterben), -78' C és 75' C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre,

A (17? általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (16) általános képletű vegyöletet sav vagy más vízlehasífcő szer és adott esetben bázis jelenlétében, szerves oldószerben reagáltatjuk. Savként pl. sósav, trifluor-eoetsav vagy p~toluolszulfonsav, míg vrzlehasítő szerként pl, piridínben foszfor-oxi-tríkloríd alkalmazható. A

Creakciót 0-120 -C-on végezhetjük el. Oldószerként pi. toluol., dimetil-formamid vacv alkoholok alkalmazhatók, ii

A (18) általános képletű vegyüieteket a (17) általános képletű vegyületek hidrobőro2ásával, majd azt kévető bázíkus oxidatív feldolgozással állíthatjuk elő. A hídrobörozást önmagában ismert módon hajthatjuk végre, pl. az alkalmazott reakciókörülmények között inért oldószerben (pl. éterek., mint o _v pl. 1,2-dxmetoxx-etán), kb. 0-70 C-os Hőmérsékleten, valamely dihorán-tartalmű vagy diborán felszabadítására képes szerrel (pl. borán tetrahidrof uránban, vagy ná trium- bor ohidrid és bőr-trlfiuor-éterét elegye) történő reagáltatás-sal. A közbenső termékként keletkező karhoboránt bázissal (pl. kálium-hidroxíd)· és oxidálőszerrel (pl. hidrogén-peroxid) szobahőmérséklet és 120 ~C közötti hőmérsékleten végzett reagáltatással (18) általános képletű szekunder alkohollá alakítjuk.

A (17) általános képletű vegyületek hidrobórozása, majd azt követő bázíkus oxidatív feldolgozása után a (18) általános képletű vegyüieteket magas diasztereoszelektivitással nyerjük? csaknem kizárólag a piperidin-gyűrűn csak ekvatoríális helyettesítőket hordozó izomer keletkezik.

A P^z helyén kis szénatomszámü alkoxicsoportot tartalmazó (18) általános képletű vegyüieteket alkil-aril-éter-hasítással alakíthatjuk a (19) általános képletű vegyületékké. Az éter-hasítást önmagukban, ismert módszerekkel végezhetjük el.

•rt

Előnyösen helyén metoxicsoportot tartalmazó (18) általános képletű vegyüietekböl indulhatunk ki és ezt az alkil-aril-étert az alkalmazott reakciókörülmények, között inért oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogének), kb. -10 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, ásványi savval (pl. hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid) vagy előnyösen Lewis-savval (pl. bőr-triklorid. vagy bőr-tribromid) reagáltatjuk. A *-Μ fenti körülmények között a P védőcsoport (előnyösen trit11-, tercier butil-difenil-szüli- vagy tercier butil-dimetil-szili 1-csoport) szintén lehasad.

A P^ helyén levő benzilcsoportot tartalmazó (IS) általános képletű vegyüieteket palládium-katalizátor jelenlétében, inért oldószerben vagy oldőszer-elegyben végzett hidrogenolízissel alakíthatjuk (20) általános képletű vegyületekké. Oldószerként előnyösen alkoholokat (pl. metanol vagy etanol), etil-acetátot vagy más hasonló oldószereket alkalmazhatunk..

.A reakciót kb. 0-40 ^wC-on hajthatjuk végre.

1

A P helyén benzilcsoportot, P' helyén benzilcsoportot és p¹ helyén tritilcsoportot tartalmazó (IS) általános képletű vegyüieteket hidrogénnel, palládium--katalizátor jelenlétében,· a fentismertetett. körülmények között végzett hidrogenolízissel közvetlenül alakíthatjuk a (20) általános képletű vegyületekké.

Az h- és o^-védőcsoportok eltávolítása és az adott esetben eltérő- U-védőcsoport - előnyösen tercier butoxi-karbonil -csoport - szokásos és jól bevált eljárásokkal történő űjx*abevitele után a (21) általános képletű vegyüieteket nyerjük. A tercier bútoxi-karbonil-csoportofc oly módon vihetjük szelektíven be, hogy a (20) általános képlete vegyületet dioxán/viz elegyben, kb. -10 'c és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dí-tercier butil-dikarbonáttal reagálhatjuk.

A (21) általános képletű vegyüieteket az P? helyén

....... , . ...

-(012)3-0-:0. csoportot tartalmazd (22,> általános xépletü vegyületek előállításánál kiindulási anyagként alkalmazhatjuk.

♦ «· ♦ X fi .v. ?>·'

A -{CRpg-ö-R csoportot szelektíven a fenti csoportot és megfelelő kilépő csoportot tartalmazó származékkal történő reagáitatással vihetjük be. A fenolo-s alkohollal a szelektív kötést bázis (pl, kálium-karbonét) jelenlétében végzett önmagukban ismert alkilezési módszerekkel alakíthatjuk ki, AlkílezŐszerként klóridők, bromidck, jodidok, tősilátok vagy wezilátok alkalmazhatok. A reakciót az alkalmazott reakciókörülmények között inért oldószerekben (pl. éterek, mint pl. tetrahidrofurán; vagy aromás szénhidrogének, pl. tóitól, pirrnxn, aceton vagy rnsti.l-etil-keton) kt. 0-100 C-os hőmérsékleten végezhetjük, ei.

A (23) általános képleté vegyűleteket oly módon állíthatjuk elő, hogy a primer alkoholos hídroxilcsoportra. a reakció···sorozat megfelelő későbbi szakaszában az N-védőcsoport és más funkciós csoportok jelenlétében szelektíven lehaA•sítható P védőcsoportot beviszőnk. P hidroxi-védőcső-portként pl. tercier hutil-öimetil~szil.ií lil-csoportot és előnyösen tritilcsoportot alkalmazhatunk.

A (24) általános képletű vegyűleteket a (23) általános X képletű vegyűletékből a -(3¾-R~ csoport bevitelére képes vegyülettel végzett alkilezéssel állíthatjuk elő. A szekunder alkohol alkilezését önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, így pl, a (23) általános képletű vegyületet az alkui mázott reakciókörülmények között inért oldószerben (pl. éterek mint pl. tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán; vagy di metil-formamíd) alkoholét-képző· bázis (pl. nátrium-hidrid) o jelenlétében, kb. 0-40 C-os hőmérsékleten valamely halogéneddel (előnyösen kloridöal vagy bromiddal) vagy szulfonsavt e re í e r bu t i 1 - d i f en i 1 - s z x · k-i.,3 űr

-észterrel (pi. mezilát vagy tozilát) reagáltatva a -CK2--R csoportot bevíaszúk.

A (25) általános képletű vegyűleteket a (24) általános 4 képletű vegyületekből a R védöcsoport lehasírásával állíthatjuk elő. S védőcsoport eltávolítását savas hidrolízissel vagy Lewis-savakkal hajtjuk végre. A tritilcsoportot előnyösen trifluorecetsav és trifluor-ecetsavanhidrid elegyével, o o inért oldószerben (előnyösen díklór-metán), kb. -lö C ás 0 C közötti hőmérsékleten, nagyon rövid ideig tartó reagáltatással hasíthatjuk le. A szilái-védőesoportok lehasítssát fluorid- ionokkal, inért oldószer (pl. acetonitril, dímetíl-szulfoxid, N,b~dímstíi~formamid vagy tetrahidrofurán) jelenlétében, előnyösen tetráfeutil-ammÓHium-fiuoríddai tetrahidrofuránban, kb. 0 C és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el.

A (24) általános képletű vegvuleteket a (25)· általános képletű vegyül.etekből R.' csoport bevitelére alkalmas vegyü33 lettel végzett alkilezéssel állíthatjuk elő; R jelentése H- (CH(OR?) 1 ₂-(¾~ csoport. A primer alkohol alkilezé-sét önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl. a ('25) általános képletű vegyületet az alkalmazott reakciókörülmények között inért oldószerben (pl. éterek, mint pl. tetrahidrofurán vagy x,2-dómétoxi~etán; vagy dimetii-formamid), alkoholét-képző bázis (pl. nátrium-hidrid) jelenlétében, kb. 0-40 o 33

C~os hőmérsékleten az R csoportot tartalmazó halogeniddel (előnyösen kiorid vagy bromid) vagy szulfonsav-éssterrel (pl.

mezilát vagy tozilát) reagáltathatjuk. Az alkilezőszer adott esetben a reakciösorozat egy későbbi szakaszában, további szerkezeti módosításokat lehetővé tevő, megfelelően védett •var funkcionális csoportokat tartalmazhat, Alkilezősserként pl. alül-bromld alkalmazható, amely önmagukban ismert módszerekkel hidroxileshető. Alkilezőszerként továbbá <R)-(-)-2,2-dimetil-4-(hidroxi-metál)- |l,3]dioxolán-p-toluolszulfonát használható. Bgy l_t.3-dioxolán-származék alakjában védett diol-funkció esetében a szabad dióit metanolban hidrogén-kloriddal szabadíthatjuk fel; ennek során, a Boc-csoport tál védett piperidin-gyűrű szekunder aminocsoport ja felszabadul. A Boc·· -védőcsoportot adott esetben oldószerben {pl., víz és dioxán, metanol vagy acetonitríi elegye)·, bázis (pl. nátríum-hidrogén-karbonát vagy tríetil-amin.) jelenlétében d.i-tercier buti! -dikarbonáttal történő reagáitatással űjráfoevihetjük, A kialakuló primer./szekunder diói-egységet, a. ÍS) , (3) és (Iö) általános képletű vegyűlete.kkel kapcsolatban leírtakkal analóg módon kezelhetjük.

, Az R helyén .imidaz.oli.l~ .vagy triazolil--csoportot tarv. yiykhc yv......kb^; Ibftv'd'Ok... hí<:··.! mi <Wy._; j r\ taImazó (27) általános kénletű vegyületeketha (25) -általános: V-. képletű vegyüietekből állíthatjuk elő. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezzük el, így pl, a (25) általános képletű vegyületet az alkalmazott reakciókörülmények között inért oldószerben (pl, éterek, mint pl. tetrahidrofurán vagy 1,2-dimátoxi-étán; vagy N_fN-dimetil-formamid) anion-képző bázis segítségével (pl. nátrium-hidrid) kb, 0-40 ^uC-os hőmérsékleten a primer alkohol aktivált származékaként valamely szulfonsav-észterre! (pl. tozilát, mezilát vagy triflát) reagáltatjuk.

Az p/ helyen H-[-CH(0P ) ] ₂-csoportot tartalmazó (27) ál talános képletű vegyüieteket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (25) általános képletű vegyületet megfelelő halcgeniddé (előnyösen klorid vagy bromid? alakítjuk, a kapott terméket önmagában ismert módon, szerves fém-vegyülettel reagáltatjuk [pl, vinil-magnézium-bromiddal inért oldószerben {pl. tetrahídrofuránban) végzett reagáltáfássál], majd önmagában ismert módon hidroxilezzük.

A (25) ., (2Si> és (2?) általános képletü vegyületeket optikailag tiszta formában is előállíthatjuk. Az antipódokra való szétválasztást önmagukban ismert módszerekkel, előnyösen a szintézis korai szakaszában optikailag aktív savval történő Ix sőképzéssel hajthatjuk végre. így pi. P'' helyén benzilcsoportot tartalmazó (13) általános képletü vegyületeket optikailag aktív formában oly módon állíthatjuk elő, hogy (-í·)- vagy (-)-mandulásavval sőt képezünk, majd a diasztereomer sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk. El-tárhatunk elv módon is, hogy az eljárás későbbi szakaszában káraiis segédanyaggal [pl. {-*)·- vagy (-) -kamfamoíl-klorid] származékot képezünk, majd a diasztereomer termékeket kromatografáfással és/vagy kristályosítással szétválasztjuk, végül a királis segédanyaggal kialakított kötést felhasítjuk. A kapott píperidín-származék abszolút konfigurációjának meghatározása céljából a tiszta diasztereomer sókat és származékokat szokásos spektroszkópiai módszerekkel, röntgen spektroszkópiával egykr í stá1von vizsgáljuk.

Az íl) általános képletü kiindulási anyagok az irodalombői ismertek és a WO- 97/09311 sz. nemzetközi közrebocsátás! iratban leírtak szerint állíthatók elő. As (1) általános képletü vegyületek oly módon is előállíthatők, hogy valamely (23) általános képletü vegyületet (mely képletben A jelentése

1' X 3 ’ 4 - 5 * 2' ariléncsooort? R jelentése -C R ,R ,R ; R Jelentése

-O-al.k.il -, -O-ciklo&Xkí 1-, -Ό-alkeniI- vagy a fentiekben meg*?

határozott -OS“, -ö-aril-, -0-aralkil-, -ö-aralkoxialkil-,

-ö-alkílszulfonil-, -ö^:-arilsznlfonil-csoport< vagy klór-·, ' 4 ^! hróm- vagy jódatom; R jelentése hidrogénatom? R jelentése £“ Ϊ ariiesoport; R~ jelentése alkil-, cikloalkil-, aril-, alkoxi-alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport? és C aszimmetriáé szénatom) vagy sóját epoxidál juk, adott esetben a kívánt díasztereomert izoláljuk és (23j általános képletű vegyüíetet kapunk.

A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy a (2 8; általános képletű vegyüíetet halogén-hidxinná alakítjuk, amelynek bázissal történő kezelésével a kívánt (29) általános képletű epoxidot nyerjük.

A fenti epoxidáláshoz. az e célra ismert vegyűleteket alkalmazhatjuk, pl. halogéneket és szerves brőm-vegyületeket, pl. R-bróm-szukoinimidet, dihrőm-izocianurátot vagy 1,3-dibróm-5,5-dlmetil-hídantoínt. Előnyösen brémai - különösen sav, előnyösen hidrogén-bromid jelenlétében - vagy kémiai ekvivalenseit alkalmazhatjuk. Az epoxidálási reakciót az ilyen típusú átalakításoknál használatos oldószerekben vagy oldószer -elegyekben hajthatjuk végre. Reakciókőzegként pl. egyenes- vagy elágazőláncű étereket (pl- dímetíl-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, monoglim vagy diglim) használhatunk, önmagukban vagy vízzel való megfelelő elegyedést biztosító elegyek formájában. Különösen előnyösen dioxános közegben dolgozhatunk. A reakciót előnyösen sav jelenlétében hajthatjuk végre. E célra optikailag aktív vagy inaktív savakat (pl. hidrogén-halogenideket, sznlfonsavat vagy kénsavat) alkalmazhatunk. A .hidrogén-bromid különösen előnyösnek bizonyult. A reakciót tág pH-tartományban. - előnyösen kb. 1-4 pH-értéken, különösen előnyösen kb. 1,5-3 pH-tartományban - végezhetjük

el.	A	reakció	t ko, -ζ Ό	c	és az cldőszez	: fór	rás
hómér.	séklétén	vége zhet j	ük	el. Előnyősén	kb,	-20
ώ V	0 €	köztit t,	különösen	5» <	.őnyösen kb, 0-	© -5 C	-on

es kd,

A fenti reakció után bázist (pl, nátrium-hidroxidot, kálium -hidroxidot, vagy nitrogéntartalmú bázist, pl. trietil-amint) adunk hozzá. Előnyősén nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazhatunk. A bázist -20 C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten adhatjuk hozzá. Előnyösen í*

-20 ~C és 20 C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen c

0-5 C-on adhattuk hozzá a bázist, ha az epoxidálőszer a (28) általános képletű vegyüíettel sav hozzáadása nélkül is reagál, az epoxídot bázis alkalmazása nélkül készíthetjük el.

A fenti eljárás szerint a (29) általános képletű vegyületeket sztereóizomer keverék. - klönösen diasztereomer keverék - vagy csak az egyik diasztereomer alakjában nyerjük. Találmányunk előnyös kiviteli alakja szerint az egyik díasztereomert képezzük. A kívánt sztereói zömért - különösen diasztereomert - kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatografálás vagy desztilláoíö; előnyösen kristályosítás vagy kromatografálás) izolálhatjuk.

Ezek közé a módszerek közé tartozik a (2Sj általános képletű vegyületekböí történő só- vagy származék-képzés, majd a sok vagy származékok fenti ismert módszerekkel történő szétválasztása, Szék a módszerek - különösen a dlasztereomerek széfválasztására szolgáló eljárások - az irodalomból fölismertek és pl, a Hoube.n ~v?eyi; Methods of Orgíanic Chemístry (pp. vol. E21, 81., 91. oldal) irodalmi helyen leírtak szerint végezhetők el.

♦ *

Az |i) axtalanos xépletu allix—a.lK-oho-loKafc a (29) általános képletü vegyületekből az epoxxd bázissal történő átrendezésével állíthatjuk elő. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (29) általános képletü vegyületet fém-alkoholá.ttal.

(pl. .kálium-tercier butilát, alumínium-izopropilát, titán (IV) -tercier butxlátl vagy lífcium-amiddal (pl. lítium-diizopropil-amid) vagy szerves lítium-vegyülettel (pl. fenix-Iítxua, szekunder buti!-lítium vagy metil-lítium) reagáltatjuk és ily módon (!) általános képletü vegyületet kapunk.

Találmányunk előnyős foganatosítás! módja szerint valamely (29) általános képletü vegyületet vagy sóját fenil-lítiummal reagáitatunk. Különösen előnyösen játhatunk el oly módon, hogy a (29) általános képletü vegyület kívánt sztereoizomériát fenil-lítiummal reagáltatjuk. A reakciót oldószerben vagy oldószer-elegyben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. étereket (mint pl. tetrahidrofurán, dietil-éter vagy tercier but.il-metil-éter), aromás szénhidrogéneket (pl . toiuol vagy klór-benzol) vagy piridint alkalmazhatunk. Az előnyös oldószer meoválasztása a reagensektől függ. .Fenil-lítium alkalmazása esetén különösen előnyösen tercier butil-metil-éteres közegben dolgozhatunk.

o

Az epoxidok átrendeződését kb. -40 C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyőo o sen kb. -25 C és 0 C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen -15 körül dolgozhatunk.

Találmányunk tárgya továbbá valamennyi (I) általános képletü vegyület. amelyeket a fentiekben ismertetett eljárások bármelyikével állítottunk elő.

,Μ

Találmányunk tárgya továbbá (X) általános képletű vegyületek és győgyászatilag alkalmas sóik restenózissal, glaukomával, szívinfarktussal, magas-vérnyomással és szervi károsodásokkal (pl. szívelégtelenség és veseelégfcelenség) társult betegségek kezelésé»Mb€*> .-ieb>oi:xno ,

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik a természetes renin enzimet gátló aktivitással rendelkeznek. A renin enzim a vesékből a vérbe kerül és az angiotensinogént as angiotensin I dekapeptid keletkezése közben hasítja, míg utóbbi a tüdőben, vesékben és más szervekben az angiotensin II oktapeptiddé hasad. Az angiotensin Ii a vérnyomást nem csak közvetlenül, artériás összehúzódással növeli, hanem közvetett módon is a nátrium-ion visszatartó aldos2teron hormonnak az adrenális mirigyből történő felszabadításával, amely az extracelluláris folyadék térfogat növekedésével társul. Es a növekedés az angiotensin II hatásának vagy az abból kis mennyiségben hasadással képződő angiotensin III beptapeptidnek tudható be. A renin enzimatikus aktivitását gátló vegyületek az angiotensin I képződését csökkentik és ezáltal kisebb mennyiségű angiotensin II keletkezik. A renin inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását közvetlenül az aktív peptid hormon kocnentrációjának csökkenése idézi elő.

A renin inhibitorok ín vitro hatását kísérleti úton pl. .az alábbi irodalmi helyeken leírt tesztekkel igazolhat juk t F. Fischli et al.; Hyperfcsnsíon, Vol. 18(1), 22-31 {1991} vagy Hyp&r teás ion, Vol, 22 (I)., 9-17 {1.993} , A tesztet az alábbi irodalmi helyeken leírtakkal analóg módon végezhetjük el; D.T. Pala et al.: Hypertension, Vol, 1105-1112 (1985) vaov J. Boger et al, ; ül tied. Chem., 25. 1779-1790 (1985) * * * * jft * * * «»* vagy J.F. Delraria et al. ; J, Med. Chem., 30, 2137-2144 (1937) vagy T. Kokubu et al.: Sxochem. Siophys. Reá. üömmun,, 118, 92 9-33 3 (1984).

A tesztet Sppendorf kémcsövekben végezzük el. Az inkubációs elegy az alábbi komponensekből állx (1) 100 pl humán nénin A-pufferben (0,1 mólos nátrium-fossf át puffén,. pH 7,4; 0,1 % szarvasmarha szérum albumínt, 0,1 % nátrium-azídot. és 1 «diliméi etiléndiamin--teixaecetsavat tartalmaz), ez 2-3 na angiotensin I/ml/őra renin aktivitáshoz elegendő; (2) 145 pl A-puffer; (3) 10 millimól humán tetradekapeptid renin szubsztrátum (hTD) 10 millimólos sósavban; (4) 15 pl dimetil-szulfoxid, inhibitorral vagy anélkül; és (5) 10 pl 0,03 mólos vizes hidroxi-kinolin~szulfát oldat.

, . „ o , , o

A mxnfcáxat .3 órán. át. 3 7 C-on, illetve 4 C-on háromszoros ismétlésben. Ínkubáíjuk. Az angiotensin X termelés méréséhez (RIA ötön - standard radíoimmunassay; klinikai teszt szilárd fázisú kit) kémcsövenként 2x100 pl mintát alkalmazunk.

Az RIA-bán használt antitest kereszt-aktivitása a kővetkező; angiotensin I 100 %,· angiotensin 1.1 0,0013 %; hTD (angiotensin I-Val-Ile-His-Ser-OH}· 0,09 %, Az angiotensin I termelését

-on végzett, tesztek különbségéből határozzuk (a) hTD minták inkubálása renin nélkül és inhibitor nélkül, o ©

C-on és 4: C-on. A két érték különbsége adja az anoioten· termelés alapértékét (fo) hTD minták inkubáláea reninnel, azonban inhibitor nélo o fon, 37 C-on es 4 C-on. A két értek különbségé acrja az angiotensin I termelés maximális értékét.

Minden minta esetében az angiotensin I termelés alapértékét a meghatározott angiotensin I termelésből, levonjuk.. A maximális érték és az alapérték .különbsége adja a renin által előidézett .maximális szubsztrátum hidrolízis értékét («100 %).

IC₅₀ értéknek az enzimaktivitás 5Ό %~os gátlását előidéző inhibitor koncentrációt tekintjük. Az ICgQ. értékeket a logit-log ábrából lineáris regressziós görbével határozzuk

A kapott eredményeket az I. Táblázatban foglaljuk össze.

Az alábbi teszt--vegyületeket alkalmazzuk.:

A - (R) -1-metoxí ~3~ ((3-Sj 4R, SR) -4- (4 - [3 - (2-metoxi -benziloxi ) -propox.il -fenil] -5- (4-metoxi-naf.ta.lin-2 ~il~metoxi.) -piper i di n- 3 - i I - oxi. ]. - propán -.2 - ól;

B ~ (R) -1- [ (3S,4R,SR) -4- (4- (3- (2-metoxí-benziloxi) -propoxíj · -fenil]-5-(4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi)-píperidín-3-il· -oxi]-3-(2-metoxi-etoxi)-propán-2-ol;

C ~ ,(R) -3·· ((3S, 4R, SS) -5 - (4-metoxi-naf telin -2 - il -metoxí) -4 - (4 ·

- (3- (2-nítro-fenoxí) -propoxi]-fenil] -pipe.ridin-3-il-oxi] · 'W'

-propán-1, :2 -diói;

D ~ (<3S,4R,5R)-4-(4- 13-(2-metoxi- benzí loxí)-propoxi]-fenil]-5- (4~metoxí~naítalin~2-íl-metoxí) -píperíáin~3~ílj -métanői ; é-S OŰrv t ö ?'ItO-O < PZ : p e po b/trtűw dól.x · bk

S ~ [ (3S,4R, SR) -3~imiáazol-I~il~metxX-4- (4- [3- (2-metoxi-benzxloxx)-propoxi 1-fenil]-5-(4-metoxx-naftaiin-2-il-met~ oxi) -píperídin-dihidrokloricU v?.<UíVvj; oy Ρ^-οΑν-ο-ί pítsbkxbvöe ,

A találmány szerinti (!) általános képletű vegyületekből funkcionális csoportjaikon végzett származék-képzéssel előgyógyszerek (prodrug) képezhetők, amelyek in vivő a találmány szerinti vegyűletekké. alakulnak. Az előgyőgyszerek pl. győgyászát!lag alkalmas és metabolikusan labilis észter-származékok (pl. met oxi-meti.l-észterek, metil-txo-met ii-észterek és pivaloil-oxVmetil-észterek) lehetnek. Találmányunk továbbá az (!) általános képletű vegyületek gyógyászatílag alkalmas bármely ekvivalensére - a metabolikusan. labilis észterekhez hasonló származékokra. - is kiterjed, amelyek ín vívó az (!) általános képletű vegyületek képzésére képesek.

Találmányunk tárgya továbbá - mint már említettük - az (I) általános képletű vegyüietet tartalmazó gyógyászati készítmények .

Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (!) általános képleté vegyüietet és kívánt esetben egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot galenikus formára hozunk.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan (pl. tabletták, .bevonatos tabletták, drazsék, kemény- vagy lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenzxők), rektálisan (pl kúpok), helyi vagy perkufcáns úton (pl. kenő*♦** *>** csők, krémek, gélek vagy oldatok), parenterálisan (pl. intravénásán , intramuszkulárisan, szubkutánsan, intratekálisan vagy transzdermá.lisan, pl. injekciós oldatok), ssublingnálisan, szemészeti készítmények alakjában, vagy aeroszolként (pi. spray) alkalmazhatók.

A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák az (I) általános képletü hatóanyag és gyógyászatílag inért szervetlen, vagy szerves exoipiensek összekeverésével állíthatók elő. A tabletták, drazsék és keményzse'latinkapszulák excipiensként pl. Isktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit tartalmazhatnak .

A lágyzselatinkapszulák excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak; a lágyzselatinkapszulák azonban esetenként exoipiensek nélkül is elcállítáhatők.

Az oldatok és szirupok excipiensként pl. vizet, políolokat, szacharózt, .invert cukrot és glükózt tartalmazhatnak.

Az. injekciós oldatok készítésénél excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint és növényi olajokat alkalmazhatunk.

A kúpok és helyi vagy perkutáns adagolásra szolgáló készítmények excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat és félszilárd vagy folyékony poliolokat tartalmazhatnak.

.A gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizálő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereké t, színezősnyagokat, ízesífőanyagokét, az ozmözisnyomás változását elősegítő sókat, ouffereket, bevonó anyaaokat vagv antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A találmányunk szerinti készítmények további gyógyászati, hatóanyagokat is tartalmazhatnak .

A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításánál csak nem-toxikus adjuvánsok alkalmazhatók.

SlÓnyős az intravénás, infcramuszkuláris vagy orális adagolás. Az (X) általános képletű vegyületek dózisa a hatóanyag aktivitásától, a beteg korától és egyéni szükségleteitől és 32 adagolás módjától függ, A napi dózis általában kb. 1 mg és 1000 mg közötti érték, előnyösen kb. 10 mg és kb, 300 mg közötti érték.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátozX., példa (R) -l-mefcoxí-3- {C3S, 4R, SS.) -4- [4- (3- (2-metoxi-benziloxi) --propoxi] -.fenil} -5-(4-me^:toxi-naffcalin-2-il-metoxi) -piperidin-3-il-oxi] -propán-.2-ol

a) 50,0 g (129,7 millimól) (3S-)-4-(4-benziIoxi~fenil)-1- [ (ÍR) -fenil-etil] -1,2, 3,6--fcefcrahidro~píridin~3~oÍt 700 ml H,N-dímetil-formamidban oldunk, részletekben 41,5 g (kb. 1040 millimól) 5S-S5 %-os, finomított olajjal képezett, nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá. A reakciöeiegyet argon-atmoszférában egy órán át keverjük, részletekben 1.53,1 g (519 millimól.) (s) - (-) ~2,2-dimetíl-é~ (hidroxi-metil.) - (l,3]dioxolán-p-toluolszulfonátofc adunk hozzá és 2 órán át keverjük. A reakciöeiegyet 2 liter jegesvízbe öntjük és 3x750 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgőbepárlőn 40 °c-ot * ** meg nem haladó hőmérsékleten betároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 95:5 arányú metilén-klorid/etxl-acetát eleggyel végrehajtott elválással tisztítjuk. Világossárga szilárd anyag alakjában €4,8 g (115 millimől) (33)-4~<4-benziIoxi-feni1}-3-((4S)-2,2-~dimetil~íl,31 dioxolán-4-il-metoxi3-1-[(R)-X-fenil-etill-X, 2,3_;€-tefcrahidro-pirídint kapunk, Kitermelés 83,7 %, MS; 508 (M+H}\

b) 29,4 g (58,8 millimől) (3S)~4-(4~benziloxi-fenil)-3-((43)-2,2-dimetil- íl, 3] dioxolán -4- íl-metoxi] -l - ((,R) ~i - fenil-etil]-1,2,3,6-tetrahidro-píridint 175 ml 1,2-dimetoxi~etáno bán oldunk, az oldatot 5 C-ra hütjük, 235,4 ml 1,8 mólos tetrahxdro-furános borán-tetrahidrofurán komplex oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ismét 5 ^C-ra hűtjük, lassan 110 ml vizet, majd

44,3 g (282 míllimői) nátrium-perkarbouátót adunk hozzá. A o reakcióelegyet 50 C-on 17 órán át keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, 1,6 liter vízbe öntjük és 2x60-0 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat vízzel mossuk,, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgőbepár lön 48 'C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 8:2 arányú diklőr-metán/etíl-acetát eleggyel végrehajtott el uralással txsztxt juk.» Színtelen szilárd anyag alakjáoan 23 , X g (44,6 millimől) (3R, 4R, SS) - 4- (4-benzíIoxi- fenil) --5-((43)-2,2-dímetil-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi]-1-((R)-1-fenil-etilj-piperidin-3-olt kapunk. Kitermelés 75,8 %. MS: 518 (M+H) .

c) 19,2 g (37,1 millimől) (3-R,4R, SS)-4-(4-benziloxi-fe~ níl) -5- ((43) -2, 2-dxmetÍl- U, 3j dioxolán-4-il-metoxi] -1- í (R) -1-fenxl-etil] -piperidin-3-olt 208 ml metanolban oldunk es >.S

3:,84 g 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 23 érán át hidrogénezzük. Az elegyet szúrjuk és a szűrletet hepároljuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 12 g nyers (3X,4R,SS) ~5~ U4S] -2, 2-dimetil - [1,3] dioxolán-4 - il-metoxi] -4> ·*·

-(4-hidroxi-fenil]-piperidin-3-olt kapunk, MS: 324,3 (M-;-H) .

d) 26,4 g <81,6 millimól) nyers <3R,4R,SS)-5-[(4S>-2,2-dimet.il- [1, 3]dioxolán-4-il-metoxi] -4- <4-hidroxi-fenil) -piperidin-3-olt ISO ml dioxán és 50 ml. viz elegyéhen oldunk, majd 20 g (90 millimól} di-tercier husi1-dikarbonátot és

14,4 g (171 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, 150 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és az elegyet további 30 per csn át keverjük, majd 130 ml 2 n sósavval pH 7 értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk és 3x500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugérszivattyűval előidézett vákuumban bepároi juk. A nyers maradékot szilikagélen kromatográfáljuk és 7:3 arányú diklőr-metán/etí1-acetát eleggyel elaáljuk. Világosbarna olaj alakjában 29,4 g <69,4 millimól) (.3S,4R, 5R)-3- ((4S) -2,2-dimetil- [1, 3] dioxolán-4-il-metoxi] ~S~hidroxi~4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-l-karbonsav-teroier butii-észtert kapunk. Kitermelés 85 %. MS: 424,3 (M+ü)’.

e) 2.8 g (42,5 millimól) (3S,4H, 5R) -3-((43) -2,2-dimetil~1,3] dicxolán-4-il-metoxi]-5-hidroxi-4-(4 -hidroxi-fenil)-piperidin-l-karhcnsav-teroier hutíl-észter 120 ml M,M-dimetiI-formamíddal képezett oldatához egymásután 13,6 g (63,8 miilírnől) 1- (3-klór-propoxi-met.il) -2-metoxi-benzolt ♦ * Χ'ψ

(WO 9 7	/09311) és
aounK.	A reakció
juk, a	szűrletet
öntj ük	és 3x300 :

íhány ml-re bepároljuk, 800 ml jegesvísbe éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett, szárítjuk, vákuumban, .bepároljuk és magas vákuumban szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 7x3 arányú diklőr-metán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Enyhén sárga olaj alakjában 24, 5 g (40,6 miliimól) (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) -2,2-dimetil- [1,3] dioxolán-4-il -metoxí] -5-hidroxi-4 - [4 - [3 -- (2-metoxi -benziloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-1-karbonsav-tercier butii-észtert kapunk. Kitermelés 95,6 %. MS- 60-2,3 (M-s-K) .

f) 24/5 g (40,6 miliimól) (35, 4R, 5R) - 3 - [ US)-2,2 -dimetíi- [1, 3] dioxoi án-4-il-metoxi] -5-hidroxi-4- (4- [3- (2-m.efcoxi-benziioxi)·-propoxi] -fenil] -piperidin-l-karbonsav-tercier foutil-észtert és 12,6' g (60,9 miliimól) 3-(klőr-metil)-1-metoxi-naffcalint (1. példa, (a)] argon-atmoszférában ISO mi N/k-dimetil-f.ormamióban. oldunk,, majd 6., 50 g (162 -miliimól)- 55 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük,

630 mi jeges vízbe öntjük és a terméket 3x300- ml éterrel extraháljuk, A szerves fázisokat desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugárszivatfcyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 95-.:.5 arányú dikiőr-metá.n/etil-acetát el eggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában

2S,5 g (36,9 miliimól) (3S,4R,5R)-3-((4S)-2,2-dimetíl-[1,3]dioxolán-4-íl-mefcoxí] -4- [4- (3- (2-oetoxi-benziloxi) -propoxi] --fenil) -5- {4-met.oxi-naftai in-2-il-me-toxi) -piperidin-1 -karbonsav-tercier fout.il-észtert kapunk.. Kitermelés 90,9 %.

MS c 772,5 (Μ-!·Κ}\

g) 23,5 g (36,5 miilimól) (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetii- (1,3] díoxolán-4-il~metoxi] -4- [4- (3- (2-mefcoxí-benz.iioxi'í -propoxi I - .fenil I -5- C4~metoxi~naftali.n~2-íl-metoxi) -pipeo ridin-1-karbonsav-tercier butil-észtert 0 C-on 150 ml vízmentes metanolban oldunk, 118 ml (238 miilimól) 2,0 mólos metanolos bidrogén-kloridot csepegtetünk legfeljebb 5 C-os hőmérsékleten. hozzá, majd az. elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 22 óra múlva .11,60 g nátríum-hidrogén-karbonát jéghideg, oldatába öntjük és a terméket 3x500 ml dikíór-metánnal extraháljuk.. Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, .szűrjük és ví zsugára zivattyúval előidézett vákuumban betároljuk. Színtelen olaj alakjában 2-0,9 g (33,1 miniméi) (R) -3- I (38, 4R,5R) -4- (4- (3- (2 -metoxi-benziloxi) -propoxi) -fenil]- 5-(4-metoxi-nafta!in-2 -ί1-metoxi5-piperidin-3-il-oxi] -propán-1,2.-dióit kapunk. Kitermelés 90 %.

MS: 832,4 (M+-K;

h) 20,9 g (33,1. miilimól) (R)-.3-[ (3S,4R,.5R)-4-(4-(3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalin-2.-11-rnetoxi) -piperidin-3-il-oxi] -propán-.1,2-dióit 257 ml dioxán és 17§ ml viz elegyében oldunk, majd az oldathoz 7,6 g (35,0 miilimól) öi-tercier butil-díkarbonétót és 6,3 g (74,7 millímől) nátrium-hídrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, 150 ml 2 n náfcrínm-hidroxid oldatot adunk hozzá, az elegyet további 30 percen át keverjük, majd 130 ml 2 n sósavval pH 7 értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet 600 ml vízzel hígítiuk és .3x500 mi dikíór-metánnal extraháljuk.

« φ *.

λ .·ϊ·Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugárs2ívattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kroma-tograf-áljuk és 10:0-9:1 arányú díklör-metán/mstanol «legyekkel eluáljuk. Színtelen olaj -alakjában 23/7 g (32,3 ad 11 ímól.) (3S,4P.,5R)-3~((2R)-2,3-dihídr~ oxi-propoxi) -4- [4- [3- (2'-meto-xi-benziloxi) -propcxi] - fenil] -5 - (4-metoxi-naf tálin-2- í l-metoxi.)- -piperidín-1-karbonsav-terei er butil-észtert kapunk. Kitermelés 97, δ %. MS: 732,5 (M-;-K) ' .

i) 23, SS- g (3:2,3 millimől) (3-.S,4.R, 5R)-3-((2R)-2,3-dihidrcxi-propoxi) -4- :(4- [3- (2-metoxi-benzíloxi) -propcxi] -fenil) -5- (4 -metoxi-naf tál in-2-11 -metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észtert 118 ml píridinben oldunk, és keverés közben gyorsan 31,1 g (162 millimől) toluol-4-szulfokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, 14 0 ml vizet és 140 ml tetrahidrof uránt adunk hozzá, és további 40 percen át keverjük. A reakcióelegyet 1 liter vízzel hígítjuk. 3x500 ml díklór-metánnal mossuk, a szerves fázisokat 3x400 ml 1 n sósavval -és desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugár szivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A .nyersterméket szilikagélen kromatograf ál juk é-s 9:1 arányú diklőr-metán/etil-acetát eieggyel eluáljuk. A primer és szekunder tozilát keverékét kapjuk (2:1,2 g) . Szílikagél oszlopon végzett HPLC és hexán/izopropanol eieggyel végrehajtott eluálás után színtelen olaj alakjában 18,5 g (20,9 millimől) (33, 4R, 5R)-3- ((23) -2-hidroxi-3- (tolncl-4-szulfoniloxi) -propoxi] -4- (-4- Í3~

- (2-metoxi-benzíloxi) -propoxi) -fenil) -5- (4-metoxi-naftalin-2«·>

* *· * * « «.«,

US ,15

-il-metoxi) -piperidin-l-karbonsav-tercier butil -észtert (kitermelés 64., 6 %.? MS: 686,9 (,M*H) ' 1 és színtelen olaj alakjában 1,3 g (1,47 millimól) (3S,4R,5R) -3- f(2R) -3-hidroxi-2- (toluol-4~.szulfoni.ioxi.) -propoxi] ~4~ [4- (3- (2-metoxi-benziloxi)-propoxíj-fenil 1 -S-(4 .-metoxi-naf talín-2~il -metoxi)-píperídin~.l-karbonsav-tercier butil-észtert [kitermelés 4,5 %;

MS:· 8.8-6,4 (MvH) ] kapunk.

j; 18,5 g (20,9 millimól) (38,9R,SR)-3-[(2S)-2-hidroxi-3- (toluol-4.-szulfonil.oxi) -propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benzi1oxi)-propoxi]-fenil]-S~(4~metoxi~na£talin-2-iX-metoxi}-piperidín-l-karbonsav-tercier butil-észtert 530 ml dimetíl~szu.lfoxidban oldunk és szobahőmérsékleten keverés közben 90,7 ml (459 millimól) 5 mólos nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá.

A reakeióelegyet egy órán át keverjük, SQÖ mi vízzel hígítjuk és 2x400 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugárszivattyüval előidézett vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 14,7 g (20,6 millimól) (3.R, 4.R, 5S) -4- [4- [3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi.-naftalin-2-il~metoxi) -5- ((2R) -oxiranil-metoxi] -piper.idin- 1-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. Kitermelés 99 %. MS: 714,3 (M+H}\

k) 14,7 g (20,6 millimól} (3S,4R,53}-4-(4~(3-(2~metoxi~ -benziloxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi-naftalin-2-íl-metoxi) -5- [ (2R) -oxiranii-metoxi 1 -piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert OS ml N, N~dimet.il - formami dban oldunk, majd szobahőmérsékleten keverés közben 21,9 ml (118 millimól) 5,4 mólos metanolos nátrium-metílát oldatot adunk hozzá. A elegyet 16 árán át keverjük, 400 ml vízzel mossuk és reaxcio2x300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk,. szűrjük és vízsngérszívattyűval előidézett vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 15,3 g (20,5 míllímöl) (3S,4R, SR) -3- í (2R) -2-hidroxi-3-raefcoxi-propoxi)-4 - (4-(3- (2- ma t ox i - benz í 1 oxi) - propoxi ] - fen i 13 - 5 - (4 - rae t oxi - n a f t a 1 i n - 2 - ί 1 -metoxi)-piperidin-1-karbonsav-tercier buti 1-észtert kapunk. Kitermelés 93,5 %. MS; 74-6,4 <M+H)⁺„

1) 15,3 g (20,5 miliimói) (3S, 4R, 5R.)-3-((2R)-2~hídroxi-3-metoxi-propoxi)-4-(4~[3-(2-metoxi-bensiloxi)-propoxi]-fenil] -5- (4~mercxi-naftalin-2~il-metoxi) -piperidín-l-karbonsav-tercier butii-esztert 0 'C-on 70 ml vízmentes metanolban oldunk, majd 5 ^C-ot meg nem haladó hőmérsékleten 11« ml (236 miliimói) 2,0 mólos metanoios hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcíóelegyet .szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 22 óra elteltével 60 g nátrium-hidrogén-karhonát és 1 liter víz jéghideg oldatába öntjük és a terméket 3x500 mi diklör-metánnal extrahéijuk. Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugárszivattyűval előidézett vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szil.ikagélen kromatografáljuk ás 95:5 arányú dikiór-metán/raetanoi eleggyeí eluáijnk. Színtelen olaj alakjában 9,3 g (1.4,4 miliimói) (R) -1-metoxi-Π35,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-feníl] -5-(4-meíoxí~Baítalin~2íl~metoxi)-piperidín-l-il-oxi]-propán-2-olt kapunk. Kitermelés 70,2. %. MS: 646,3 (M+H).

.3n.íklör.rme.ti Ii -lm.mgÁgxlrnaf.f ül 15....^1.0011 í fása (a) 15,0 g (79,7 miliimói) (4~metoxi-naítaliu-2-il)-metanolt [Özem. Pbarm. Buli., 19 (61,

1245-1256 (1971] 100 ml diklór-metánban oldunk, az -oldathoz 20 ml trietil-amint adunk, -5 °C-ra hű tjük és lassan 9,-3 ml (119,5- roillimól) roetán-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 23- órán át keverjük, vízsugárszivattyűval előidézett vákuumban bepároljuk, 30 ml t-etrahidrofuránban újra feloldjuk, 11,25 g nátríuro-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és további 2 órán át keverjük. A szuszpenziót szűrjük, 500 ml vízzel hígítjuk és 3x300 ml etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugárszívattyűval előidézett vákuumban bepároijük. A. kapott nyersterméket sziiikagélen kroroatografáljuk és 4:1 arányú pentán/diklőr-metán eleggyel eluáljuk. 11, S g (57,5 millimói) 3-(klór-metil)-X-metoxi-naftálint kapunk. Kitermelés 72,5 %. kS: 2ü£ (h) \ (S) -1-metoxi- ( C3S, 4R, SR) -4- {4- [3- (.2-metoxi-benziloxi.) -propoxi] -fenill -5- (4-roetoxi-naf:talin-2-i.l-metoxi) -píperidin-3-il-oxi] -propán-2~ol

a) As ij) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S, 4R, 5R)-3-((2R)- 3 - hi-droxi - 2 - (tolnod 4 - szül főni 1 - oxi)· -propoxi] -4~ (4- [3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -feníi] -5- (4-roetoxi-naf talin-2-il-metoxi) -piperídiu-i -karbonsav-tercier buti! -észtert (li. példa) diroet.il-szuifo-xidban- nátrium-hidroxiddai reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3R,4R,5S)-4- [4- [3~ (2-metoxi-ben.zil.oxi) -propoxi] -fe-nil} -3- (4-roetoxi-naf.talin-2-íl-metoxi) -S- ((2-5) -oxiranil-metoxi} -piperídin-l~ -karbonsav-tercier butil-észtert kapunk, M.S: 714,3 (M+H) ⁺ .

b) Az ik) példában ismertetett -eljárással analóg módon • * φ φ φ * φ ρ φφ * » *

·** φφ

4·-2 (3R,4R_f 5S) -4- (4- (3- (2-metoxi-benziioxi) -propoxi] -fenil] --3 - (4-metoxi -nafta 1 ín-2-il-metoxi) -5 - [ (2Sj -oxiranil-metoxí] -piperidín-I-karbönsav-tercíer butil-észtert Ν,Ν-áimetil-formamidban nátrium-metíláttal reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3S,4R, SR) -3- {(28) -2 - hidroxi -3-metoxi-propoxi] -4-(4-(3-(2metoxi-ben-ziloxí}-propoxi]-fenil]-S-(4-mefcoxi-naftaiin-2-ilmetoxi)-pi-peridin-1-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 746,4 (M-l-Η) \

c) Az il. példában ismertetett eljárással analóg módon (35, 4R / 5R) - 3 - ((2S) - 2 - hidroxi - 3- - metoxi - propoxi )-4-(4-(3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenil]-S-(4-metoxi-naftaiin~2-iI-metoxi)-piperídin-l-karbonsav-tercier butil-észterből a védőcsoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolítjuk. -Színtelen olaj alakjában (2S^:)-1-metoxi-((3S,4R,5R)-4-(4 - (3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxí-naftalin-2~il-metoxi)-p£per£d.in~3~il-oxi]-propán-2-olt kapunk,

MS: 646,3 (ΜχΗ)Λ

d.x... .példa (R) -1- [<3S, 4R,5-R) -4- (4- (3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5-(4-metoxi~naftalin~2~il~metoxi)-piperídin-3-il-oxi]- 3 - (.2 -metoxi - etoxi) -propán- 2 ~ol

a) Az Ik) példában ismertetett eljárással analóg módon (3R,4R, SS) -4- [4- [3~ (2-met oxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -3·· (4-metoxi-naftalin-2--il-metoxi) -5- (C2R) -oxiranil-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier bút ί1-észtért 2 -metoxi-etanolbÓI és nátrínm-hídridből .készített nátrium-2-metoxi-etiláttal reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3S,4R,SR)-3·- ( (2R)-2« * * ** ***· χ * * ·♦* 4.9

43'

-hídroxi-J- (2-metoxí-etoxi) -propoxi] -4- (4- (3- (2-metoxi-benziloxi) -propöxi] -fenii] -5- (4-metoxi-naftalin-2~il-métoxi) -pi.· periáin.-· 1-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk.

MS: 790,4: (M+H) \

b) Az ll) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4R, 5R) -3- (<2R) -2-hidroxi-3- (2-metoxi-etoxí) -propoxi] -4-(4-[3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenii] -5-(4-metoxi-naftalin-2-il-metoxí) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil -észterből a védőcsoportot. metanolban h.idrogén-k.lori.dda.1 eltávolítjuk. Színtelen olaj alakjában (R)-1-((3S,4R,5R)-4- (4-(3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenii] -5-(4-metoxí-naftaIin-2-il-metoxi) -piperidin.-3-il-oxi} -3- C2-metoxi-etoxi) -propán-2-olt kapunk. MS: 690,3 (M-uH) ' ,

4. példa (R)-l- [ (3S,, 4S, 5R)-4- (4- (3·· (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -feni!] -5-(4-metoxi-naftálin-2 -il-metoxi)-piperiáin-3 -il-oxi]- 3 -(metii-amino)-propán-2 -ol

a) 50 mg (0,070 millimői) (3R,4R,SS)-4-[4-(3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenii] -3- (4-metoxi-na'ftalin-2~il-metoxí) - 5- ( (2R) ~oxiran.il-met oxi) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert 0,45 ml (3,6 millimői) 8,03 mólos etanoios metil-amin oldatban oldunk. A reakcióelegyet 16 órán át zárt lombikban 70 ^C-on. keverjük, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 95:5:0,1 arányú diklór-metán/metanol/telített vizes ammőnium-hidroxíd eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 52,2 mg (0,049 millimői) (3S, 4.R,. 5R) -3- ( (2R.) -hidroxí-3-metiiamino-propoxi) -4- [4- (3- (2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenii]-(2-metoxi-benziloxi-propoxi)-fenii]* »«« ii'

-5- {4-metoxi-naf tálin-2 --íl-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tér~Ψ cier butíl-észtert kapunk. MS: 745,5 (M+H)

b) Az ll) példában ismertetett eljárással analóg módon (33, iK, 5R) -3- i (2E5 -hidroxi-3-metilamino-propoxi} - 4 - |4- (3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi) -fenil] -5- (4~metoxi -naf talín-2-il- met oxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észterből a védőcsoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolítjuk. Színtelen olaj alakjában (R)-1-[' (3S, 4R, 5R) -4-(4-[3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi)-fenil}-5-(4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -piperidin-3-il-oxi] -3- ('metil-amino) -propán-2-olt kapunk.

MS: 545,3 ÍM+H) \ .- A....

2- (3- [4- (<3S,4R,5R) -3- (C2R) -2,3-díhidroxi-propoxij -5- (4-metoxl-naf tál in-2 -il-metoxí)· -piperidin~4-í'l} -fenoxij -propoxi) -benzonítrii

a) 50,0 g (4:15 millimől) 2-hidroxi-benzonitrílt és 101 mg (499 millimől) 1,3-dibrőm-propánt 450 ml 2-butanonban oldunk, 136 g (997 millimől) kálium-karbonátot adunk hozzá és a reakclóelegyet 2 órán át vísszafoiyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, A reakclóelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szörletet vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároijuk. A maradékhoz 250 ml jegesvizet adunk, A terméket 3x2 öö ml diklőr-metánnal extraháljuk. Az egyesített

szerves fázisokat	10 %-os k	:ál ium - karbonát -olda t tál,	majd
des z t i 11 ál t ví z zel	mossuk,	magúéz íum-s zu1fát felett	<5* in v- u t* ~ ί? ώ d i. w
juk, szűrjük és ví	£ S iiQ-HX' S Z Í.	vattyűval előidézett vákx	iumban be
p árο1juk. A kapó11	nyerstér	•méket kristályosítjuk, a.	kristá-

lyokat szűrjük és hexánnal mossuk. Színtelen szilárd anyag ♦**· ♦*«.* ««»0 * * « Λ » «»« « ₄ * » « Λ « * **♦ φ« *

4-S alakjában 44, S g (187 millimól.} 2-·( 3-brőm-propoxi) -benzonítrílt kapunk. MS: 239, 241 (M) k

b) As le) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4R, 5R) -3- P(4S) -2,2-dlmetil- (1,3](dioxolán-4-íl-metoxi] -5-hidroxi-4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-l~karbonsav-tercie.r butil-észtert 2- (.3-bróm-propoxi5 -benzoníbrillel reagáitatunk., Színtelen olaj alakjában C3S, 4R, SRI-4-[4-[3-(2-ciano-fenoxi} -propoxi]-fenil]-3- ((4S)-2,2-dlmetil-[1,3]dioxolán-4-il-metoxi] -5-hidroxi-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 583 (M+ü)'.

c) Az It) példában, ismertetett eljárással analóg -módon (3S,4R,5R)-4-(4-[3-(2-ciano-fenoxi)-propoxi] -fenilj-3-í(4S)-2,2-dímetil- El, 3·) dioxolán-4-il-metoxi] -5-hidroxi-piperidin-l-karbonsav-teroier butil-észtert 3-(klór-metil).-1-metoxi-naftalinnal El(a) példa) reagálhatunk. Színtelen olaj alak-

ában	(3S,	4H.. 5R) - 4-	[4	- [3- (2-eia
Γ /495 k s s. kJ ,	-2,2	-•dimefcíl-	íl	,3]dioxolá
'U'í' iiCii. V. <d.	X Xüw	2-il-meto:	xi	) -piperidi:
észté	rt k	apunk. MS		753 (M+H)

d) Az lg) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4R,5R)-4—[4-[3-(2-cíano-fenoxi)-propoxi] -fenilj-3-[(4S)-2,2 ~dimet.il - (1,3 3 díoxolán-4-íl-metoxi3 -5- (4 -metoxi-nafta1 i n - 2 - i 1 - met oxi} -piper í din · 1 - karbons av -tercier butil-ész tér foói a védóosoportot metanolban hidrogén-kloríddal eltávolítjuk. Fehér hab alakjában 2- [3- [4 - F (:3S, 4R, SR) -3- [ (2)-2,3~di~ hidroxi-propoxi) -5- <4-metoxi-naf tali.n-2--íl-metoxi) -piper.idin-4-íl]-fenoxi] -propoxi] -benzonitrílt kapunk. MS: 813 (M+H.) .

2- [3- [4- E (3S,4H,5.R) -3- .( (2R) -2-hidroxi-3-metoxipropoxi)-5· φ » « φ ♦ »:♦ « φ * φ >

-(4-metoxi~naftalín~2~il-metoxi)-piperidin-4-il] ~fenoxi]-propoxi]-benzonitril

a) Az 1b) példában ismertetett' eljárással analóg módon 2- (3- (4- ({3S,4R_f5R) -3- £ (2R) -2,3-dihidroxi-propoxi) -5- {4-mefcoxi-naftalin-2- 11 -metoxi) -píperídin-4-íl] -fenil] -propoxi] ~benzonitri.lt di-tercier butil-dikarbonáttal reagál tatunk.. Színtelen olaj alakjában {3S,.4R,5R)-4-(4-[3-<2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- (C2.R) -2,3-dihidroxi-propoxi] -5- (4-metoxi- na f t a I i n - 2 - í 1 - me t ox i) - p ipa r idi η -1 - k arbons av-tercier bút i 1 -észtert kapunk. MS: 713 (MkH) ..

b) Az li) példában ismertetett eljárással analóg módon {35,4R, 5R) -4- (4- [3- {2-ciana~f.en.oxi) -propoxi] -fenil] -3- [ {2R) -2,3-dihidroxi-propoxi] -5- <4-metoxi-nafta.lin-2-il-metoxi) -píperidin-1-karbonsav-tercier bntil-észtert toluol-4-szuífo kloriddai reagáltaltunk. Színtelen hab alakjában (3S,4R, 5R)-4-(4-(3-(2-ciano-fenoxi)-propoxi] -fenil] -3-t(2S) -2-hidroxí-3-{toluol-i-szulioniloxi)-propoxi]-5-(4-metoxi-naftalin-2-ii-metoxi)-piperidín-1-karbonsav-tercier bntil-észtert kapunk. MS: S58 {M+H)⁺.

c) Az lj} példában ismertetett eljárással analóg módon (3S, 4R, SR) -4-(4-(3- {2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] - 3- {(2Sj

-2~hidrox.i-3- {toluol-4-szulfoniloxi) -propoxi] -S·- {4-metoxi-naftalin-2~il-metoxi)-piperidín-1--karbonsav-tercier butil-észtert dimetíl-szülfoxidhan nátríum-hidroxid-oldattál reágáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3R,4R,SS) -4-(4- (3-(2-ciano-fenoxi}-propoxi]-fenil]-3-{4-metoxi-naftálin-2-il-met oxi)-5-(<2R)-oxiranll-metoxi]-piperidín-1-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 5SS (M+H) .

* * « X » A

d) Az lk> példában ismertetett eljárással analóg módon (3R, 4R, 5S) -4- [4- [3- '(2-ciano-fenoxi) -propoxi} -fenil} -3- (4-met oxi-naftalin-2-il-metoxi)-S~{(2R)-οχίranil-metoxi}-piperidin -1-karbonsav-tere i er bút i1-és ztert N,H-dxmet χ1-formami dban nátrium-metiláttál reagáitatunk. Színtelen hab alakjában (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-ciano-fenoxi)-propoxij-fenil]-3~ ((R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi}-5-(4-metoxi-naftálin-2-il~met oxi)-piperiöin-1-karbonsav-tercier bútil-észtert kapunk.

MS: 727

e) At 1.1) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S_f 4R,5R.) -4- [4- (.3- (2-ci.ano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- ((2R) -2-hidroxi~ .3 --metoxi-propoxi}-5-(4-metoxi-naftalin-2-i1-metoxx)-piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észterből a védőcsoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolítjuk. Szinte len olaj a lak 3 ában 2- [3- (.4- ((3S,4R,5R.) -3- [ Í2R) -2-hxdroxx-3 -metoxi - y-propoxi] -5 - (4 -metoxi-naf talin-2 - il -metoxi) -piperidin-4-il}-fenox.il -propoxi} -benzonitrilt kapunk.

MS: 827 ÍM+S^.

2- |3- (4- (<3-S,4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxx-3- <2-metoxi-etoxi) -propoxi} -5- i4~:met'Gxx~na.£talin~2-íl~metoxí] -piperidin-4-11} -fenoxi] -propoxi} -benzonitril.

a) Az lk) példában ismertetett, eljárással analóg módon (3R,4.-R,SS)-4 -[4 -(3-(2-ciano-fenoxi)-propoxij-fenil]-3- (4-met oxi-naf talin-2-i.l-metoxi) ~5~ {(2R) -oxiranil-metoxi) -piperidin. -1-karbonsav-tercier butil-észtert 2-metoxi-etanolból és nát rium-hidrxdből előállított nátrxum-2-metoxi-etiláttal reagál tatunk. Színtelen olaj alakjában <3S,4R,SR)-4-[4-(3-(2-ciano -fenoxi.) -proooxi} -f enil] -3- I (2R) -2-hidroxi-.3- (2-metoxi-etoxiί -propoxi} -S- {4-metoxi-naf.taiin-2--11 -metoxi) -piperidin.

>£·

-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 771 <M+H) .

b) Az ll> példában ismertetett eljárással analóg módon (3S, 4R, SR) -4 ·· (.4- [3 (2 - ciano-fenoxi) -propoxi] - fenil] -3- £ (2R) -2-hidroxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi]-5-(4-metoxi-naftaiin-2-ii-metoxi)-piperidin-1-karbonsav-tercier buti!-észterből védőcsoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolítjuk.

Színtelen bar aiax n 2- [3- 14- £(3S,4R< SR) -3- L URj •ηχώ oxi-3-(2-metoxi^etoxi)-propoxi]-5-<4-metoxi-na£taiin-2-íl met-oxi)-piperidin-4 -í1]-fenoxi]-propoxi} -benzonitrilt kanunk. MS; 571 (M+H)A (R) -3- [ (3S, 4R,5R) -5- £-4-metoxi-naftelin-2-il-metoxi) -4- (4- (3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi-fenil] -piperidin-3-il-oxíl -propán•x ·-> /H ··· Ί .1 xt £.1 A. kt*

a) Az Sa.) példában ismertetett eljárással analóg módon 2-nit.ro-fenolt N,M-dimetil-formamidban nátrium-karbonáttal, majd I,3-díbróm-propánnal reagáltatunk.. knyhénzőid szilárd anyag alakjában 1-(3-bróm-propoxi)-2-nitro-benzolt kapunk. MS: 2 33,- 261 £M)

b) Az le) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4R, 5R) -3- £ (4S) - {2,2-dímefcil- [1,3]dioxolán-4~il-metoxi], - S - hi drox i - 4 - (4 - hi dr oxi - f eni 1) - pi pe r idi η -1 - karbon s av -1 e re ier butil-észtert 1-{3-bróm-propoxi)-2-nitro-benzolla.l reagáltatunk.. Színtelen olaj alakjában <3S,4R,5R)-3-{(4S)-2,2-dimetil- [i, 3} diox.olán-4-il--metoxi} -5-hidroxi-4- [4- [3- (2-nitro- fenoxi) -propoxi.} -fenil] -p.iperidia-1 -karbonsav-tercier butil -észtert kanunk. MS: 503 (MA-I) .

♦ > »·♦ * > ft « * χ. φ * ♦ « * *«♦

C) Az

If) példában, ismertetett ei járással analóg módon US, 4R, 59) -3- (MS) - 2,2-dimetil- [1, 3} dioxolán-4 - il-metoxi] -5-hidroxi-4-(4-(3-(2-nítro-fenoxi)-propoxi] -fenil] -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észtert 3-(klór-metil)-l-metoxi-naftál innal (Kot) példa] reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában. (3S, 4R_f 59) -3- [ (MS) - 2,2-dimetil- (1, 3-} dioxolán-4 -il-mefc·· oxi3-5-(4-metoxi-naftálin-2-il-metoxi)-4-(4-[3-(2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észterfc kapunk. MS: 773 ' (M+H) *.

d) Ar 1b) példában ismertetett eljárással analóg módon (35,4.9,.59) -3- [ MS) - 2,2-dimetil- (1,3} dioxolán-4-il-metoxi] -5-- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -4- [4- (3- (.2-nitro-fenoxi] -propoxi] -fenil] -piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észterből a védőosoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolítjuk. Világossárga szilárd anyag alakjában (R.)--:3 - ((3S, 4R, 59} ~ -5-(4-metoxi--naf talin-2-il-metoxi)-4-(4-(3-(2-nitro-fenoxi)-propoxi-fenil]-piperxdin-3-il-oxi]-propán-1,2-dioit kapunk. MS: €33 (M~H)*.

..............

(R)-1-((3S_f 49,SR)-5-M-metoxi-naftalin-2-Í1-metoxi)-4-(4 - (3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-·3-- il-oxi] -3-[1,2.4] trí ázol·-1 -il-propán-2 -ol poéío b<y tor ; t. ox..: xo vvuxtodov

a) Az Ih) példában ismertetett eljárással analóg módon (R) -3- [ (3S,4R,SR) -5- {4-metoxi~naftalin-2-il-metoxi)-4- (4- (3- <2-nitro-fenoxi] -propoxi] -fenil] -piperidín-3-il-oxi] -propán-1,2-diolt ál-tercier butil-difcarbonáttal reagáltatunk. Világossárga hab alakjában <3-S, 4R, 5R)-3-[. (29) -2,.3-di.hidroxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naf tál ín--2--11--metoxi) -4- [4-- (3- (2-nitro-f en·» * « φ «« oxii -propoxi] -fenil] -piperidín-l-karbonsav-tercíer butil-ész d* tért kapunk. MS: 733 (M+-H) b) az 11) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S_f4R, 5R) -3- [ (2R) -2,3-dihidroxi-propoxi] -5- (4-metoxí-naftalin-2-il-metoxí) -4- (4- 13- (.2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észtért toluol-4-szulfo kloriddal reagáltatunk. Világossárga hab alakjában <3S,4.R,5R.) -3- [ (2S) -2-hidroxi-3 ·· (toluol-4-szulfoniloxi) -propoxi] -5-{4-metoxi-naftalin~2-il~metoxi} -4- [4- (3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi]-fenil] -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-ész tért kapunk. MS; 887 <M>' .

c) Az 1j} példában ismertetett eljárással analóg módon <3S, 4.R,5R3 -3- [ Í2S) -2-Hidroxi-3·- (toluol-4-szulfoniloxi) -propoxíj -S·- (4-aetoxi-naf talín-2-il-metoxi) -4- (4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidín-i-karbonsav-tercíer butíl-ész tért dimetil-szulfoxidban nátrium-hidroxid oldattal reatgáltaunk.. Világos-sárga hab alakjában (3R,4E, SS) ~3~ (4-metoxí-nafta.lin-2-il-meto-xi) -4- (4- |3- (2-nitr-o-fenoxí) -propoxi] -fenil] -5-.[ (2R) -oxiráni 1-metoxi] -piperídin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 715 .

d) Az Ik) példában ismertetett eljárással analóg módon (3R,4R, SS) -3- (4-metoxi.-naftalín-2-il-metoxi) -4- (4- {3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] --S-- [ (2R) -oxífaníl-metoxí] -piperidin -1 - karbonsav- b ere i er buti 1 -észtert W, N -dimet il - f ormamidb-a (1,2., 4] tríazollal és nátrium-Hídríddel reagálhatunk. Színtelen olaj alakjában \3S<.4R,5R) ~3~ [(2R)-2-hidroxi-3-(Ί,2,4]triazol-l-il-propoxi] -5- (4-metoxi~naftalin-2~il.-metoxí) -4 - (4- [3- (2-nitro-íenoxí) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-karbondsav-tercier bút il-észtert kanunk. MS: 784 (M-+H) .

e) Az 11): példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,iR,5R)-3- ((2R)-2~hidroxi~3~(X,2,4>triazol- 1-U-propoxi)~5~ {4-metoxí~naftalin~2-il-metoxx) -4- [4- (3- C2-nitro-fenoxi) - p r opoxi 3 - £ e n i 1 ] - p ipe r idi η-1- ka rbon s a v - te ro i er bút il-észterbői a védőcsoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolítjuk. Színtelen olaj alakjában (R)~1~[{3S,4R,5Rj -5-[4-metoxx-naf talxn-2-il-'metoxi) -4- (4- (3- {2-n.itro-fenoxi} -propoxi] - feni 1] -piperidín~3'-íl-oxi} --3-- [1,2,4]triazoI-l-il-propán-2-olt kapunk. MS; €84 (M+H) \

.... -1··' — (R)-i-imidazol-i-il-3- [ (35,4R,SR)-5-(4-metoxi-naftalxn-2-xl-metoxi) -4- |4- (3- (2-nitro-fenoxx)-propoxi] -feníl] -piperxdin-3-il-gxij -propán-2-ol üo WtoxUr x·'. yo jop<rb;ob... -üa) Az lk) példában ismertetett eljárással analóg módon.

(3R., 4R, 5S) -3- {4 ^metoxx-naftalin-2- il -mefcoxi) -4- [4- (3 - {.2-nitro-fenoxi.) -propoxi] -fenil} -5- [ (2R) -oxiranil-metoxi) -piperidin- 1-karbonsav-tercier buti 1-észtert H/N-dimetil-formamidban imidazollal és nátrium-hidriddel reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában {3S,4R, 5R) -3- [ (2R) -2~hxdroxi-3-xmidazol-i-í.l~propoxí) -5- (4-metoxi-naftalin-2.-il-metoxi) -4- (4- [3- (2-nitro-fenoxx) -propoxi] -fenil] -piperídin-X-karfoonsav-tercier butxl-észtart kapunk. MS: 783 (M+H)*<· fo) Az 1.2) példában ismertetett eljárással analóg módon <3S,4R,:5R) -3- í (2R) -2~hidroxi~3-imidazol-X-xl-propoxi) -5- (4-metoxi-naftalxn-2-xl-metoxi) -4- [4- [3- {2-nitro-fenoxx) -propoxi] -fenil] -pipe.ridin-1 -karbonsav-tercier butil-észterból a. védocsoportot metanolban hidrogén - klórídda 1 e'1 távoli fc j uk, Színtelen hab alakjában (R)- ~i-imxöazcl~X~x.l--3-( (3S. 4R, 5R)-5- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenox.i) ·.<· * _s\ *

-propoxi]-fenil]-piperldin-3-il-oxi]-propán-2-olt kapunk. MS 683 (M+H)*.

(E)-3- [ C3S.4R, SE) - 4- H~ [3- (5-fluor-2-.metoxi-bensiloxi.) -prop··· oxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naf tál in.-2-il-metoxi)· -piperidin-3-il -oxi]-propán-1,2 -diói

a) Az le) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S, 4R, SR) -3 - Γ (4S) - (2,2-dimetil- [1,3] dioxolán-4 -11 - metoxi] -5· -hiroxi -4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-.1-karbonsav-tercier bu til-észtert N',N~dimetiI-formamidban. kálium-karbonát jelenlétében allil-bromiddal reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3S, 4R, SR)-4-(4-alliloxi-feni!)-3-((4S)-2,2~áímetíl~(1,3]dioxo1án-4 -11-metoxi}- 5-h1drox1-p1per1di n-1-karbon sav-1eroi er butil-ésstert kapunk. MS: 464 (M*K) .

b) Az If) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S, 4R, 5R)-4-(4-alliloxi-fenil)-3 - ((4S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolén-4-il-metoxi)-5-hidroxi-piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észtert 3-{klór-metil)-1-metoxi-naftalinnal (Ka) példa] reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3S,4R,5R)-4~(4-alliloxi-fenil) -3 ~ < (S) -2,2-dimetil- [1,3] dioxolán-4-il.-metoxi] -5- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -piperidin-1-karbonsav -tercier butii-észtert kapunk . MSx 634 (M-rH) .

c) 0,40 g (0,63 millimól) (3S,4R,SR)-4-(4-alliloxi-fenii) -3- [ (S) -2,2-dimetil·-’ ti,3) dioxolán-4-il.-metoxi] -5- (4-metoxi -naftalin-2-il-metoxi)-piperidin-l-karbonsav-tercier buti! -észtert, 1,4 mg (0,0063 millimól.) palládium.(11 ):acetátot és 3,3 mg (0,0126 millimól) trif enil-foszf int 2 ml tetrahidro furábban oldunk. Az elegyet 5 °C^:-ra hűtjűk, 0,32 ml acetont adunk hozzá, majd 5 ml. telített nátrium-hidrogén-karbonát-ol *

util-észteri	L 2- (3-kiőr
Hal (lük a)	példa) rea>
(3-8, 4R, SR)	-3- ((48) -2,;
-4- [4- (3- (5	-fluor-2-ma

áat bal hígítjuk és 2x5 ml éterrel extrahálj-uk. Az egyesített szerves fázisokat jeges vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban hepároljuk és magas vákuumban, szárítjuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromafografáíjuk és 4:1 arányú diklőr-metán/etíl-acetát eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,343 g (0,578 millimől) (3S-,4R,5R) -3-((4-8) -.2,2- dímetil - [1, 3] dioxolá.n-4-íl-metoxi) -4 - (4 -hidroxi -fenil)-5-(4-metoxi-naftalin-2-íl-metoxi)-piperidin-1-karbon sav-tercier butil-észtert kapunk, MS; 594 (M-H) .

d) Az le) példában ismertetett eljárással analóg mádon (3S,4R_f 5R)-3-((4S)-2,2-dimetil-l-[1,3]díoxolán-4-íl-metoxi]-4-(4-hidroxi-fenil)-5-<4-metoxi-nafta1in-2-il-metoxi)-piperidín~l-karbonsav-tercier outxi-esztert 2- (.3-kior-propoxi-me til) -4~f luor-l-metoxi-bér Világossárga olaj alakját -(1,3)dioxolán-4~ii~meto> z iloxi)-propoxi)-fenil)-5-(4^:-metoxí-naftalin~2-il-metoxí)-pi peridín-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk.

MS; 79 ö (M+Hj*.

e) Az lg) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S, 4R, 5R) -3- ((4S) -2,2~dimetil - (.1.3] dioxolán-4- íl-metoxi) -4- (4- (3- (5~f luor-2-metoxÍ-benziIoxi) -propoxi.1 -fenil) -5- (4-metoxi-na fta1in-2-i1-metoxi}~piperi diη-1 -karbonsav-1e rcíer butil-észterből a védöcsoportot metanolban hidrogén-klóridda eltávolítjuk. Amorf szilárd anyag alakjában. ÍR)-3—(3S, 4R, 5R) -4- (3- (5-fluor-2-metoxi-benz.Íloxi) -p.ropoxi] -fenil] -5- (4-mefcoxi-naftalin-2-il-metoxi) -piperidin-S-íl-oxí] -propán-1,2 ·· dióit kanunk. MSr 650 (SUH)*.

(α) 0.,870 g (5,00 milllmől.) 2- (klőr-metii) -4-fluor-l-metoxi-benzolt [3. Maziére, N. Dat-Xuong: Chim. Ther. (3), l-S. (1S68)] és 1,8'3 mi 3-kiőr-1-propánéit 4,8 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk. As oldathoz kis részletekben 2 óra alatt 0,267 g (6,23 milllmől) SS %-os ásványolajos nátriumo

-hidrid oiszperzxót adunk, miközben a hőmérsékletet 10--15 C -on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy őrén át keverjük. 0,032 g (0,75 miIliméi) nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá és további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 50 ml jegesvízbe öntjük és 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az

vízzel mossuk,	magnéz	fűm-szüliá
non 4 0 C-ot	meg nem	haladó hő
>ott maradékot	(1,5 a)	sziiikage

len kromafcograf ál juk és 1:1 arányú üiklór-mefcán/hexán elegygyei eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,928 g (3,99 miilímól) 2 -(3 -klór -propoxi -met i 1). - 4 - f luor-1 - metoxi - benzol t kapunk. MS: 232, 234 (M)'\ ί _x_ .< η .4 ...

(R)-3-Γ(3S,4R,5R)-4- [4- [3~ (2-klór-fenoxi)-propoxi]-fenil]- 5 - (' 4 - me t oxi - na f t a 1 i n - 2 - i 1 - met oxi) - piper i din - 3 -· i 1 - oxi ] -pro pán-i, 2-di.ol

a) Az le) példában ismertetett eljárással analóg módon (SS, 4R, 5R) -3- [ (4S) - (2,2-di.metil- (1,3 ] dioxolán-4 - ii -metoxi) -5-hídroxi~4- (4-hidroxi-fenil) -piperídin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert 1-(3-bróm-propoxi)-2-klór-benzollal •(WO 97/09311) reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3S,4R, 5R) -4 - [4 - (3 - (2-klór-fenoxi) -propoxi] -fenil] - 3- í (4S) tt·;

2,2-dimetil-[1,3]dioxolán-4-íl-metoxi]-5-hidroxí-piperídár -1-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: SS2,3 (M+H)'

b) Az i.f) példában, ismertetett eljárással analóg módot (3S,4R,5R)-4-[4-(3-{2-klőr-fenoxi)-propoxi]-fenil}-3-[(4S)-2,2-dimetil- [1,3]dioXolán-4-i 1-metoxi] ~S--hidroxi-piperidin -1 -karbonsav-tercier butil.-észtert 3- (klór-metii} -1-metoxi-naftalinnal (Ka) példa] .reagáltatunk. Színtelen olaj alak jóban (3S,4R,SR)-4-[4- |3-(2-klőr-fenoxi}-propoxi] -fenil}-3- [ (4S) -2,2-dímetil- [1 _f 3}dioxolán-4-il-mstoxi] -5- (4-metoxi-naftal.in-2-il-metoxi) -piperidin-1 - karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 762,3 (Μ*·Η) .

c) Az lg) példában ismertetett eljárással analóg mődon (3S,4R,5R) -4- [4- [3- (2-klór-fenoxi} -propoxi] -fenil) -3- [ (4S.) -2,2-dimetil - (1,3}dioxolán-4-il-matoxiI - 5- (4-metoxi -naftaiin-2 -11-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-- tercier' butil -észter bői a védőcsoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolít juk. Színtelen olaj alakjában (Rí-3--:((35.,4R,5R) -4-(4-[3-(2-klőr-fenoxi.) -propoxi] - fenil] -5- (4-metoxi-naf talán--2--íl-met oxi)-piperidin-3~il~oxi}-propán-1,2-dióit kapunk.

MS : 822,2 (M+H)*.

5- C4 -metoxi.-naftalin?2 - il -metoxi),-piperidin- 3-11-meta) 4ö,2 g (70,8 miilimól} (3RS,4RS, 5SR) ~i-benzi 1-4- (4-metoxi-fenil} -S- (tritiloxi-meíil) -píperídin-3-ol {WO 97/09311, 148c. példa), 600 ml éti1-acetáttál és 200 ml metanollal képezett oldatához 6,4 g (42,3 miilimól) ♦ **♦·» * ♦ ♦ « * 4 4 * * * « <

* Λ V « «-» <

1- ί-r) -mandulasav és 20 ml metanol oldatét adjuk. A reakcióéi egyet visszafolyatö hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert a szilárd anyag megjelenéséig ledesztilláljuk. A maradék oldatot keverés közben, szobahőmérsékletre hűtjuk, A kiváló szilárd anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk. Két kristályosítás után színtelen kristályok alakjában 17,2 g (3R,4R,5-.S) -l-behzil-4- (4-metoxi-fenil)-5- (tritiloxi-metil) -piperidín-3--ol-CS)-hidroxi-fenil-acetétot kapunk; e.e. >99,5 %. (Az optikai tisztaságot gázkromatográfiás úton határozzuk meg, palládium-szén katalizátor jelenlétében metanolban végzett hidroge-nolízis, majd metanolos hidrogén-kloriddal történő kezelés után; a kapott védet len származékot t r i f 1 uor - a cet ί 1 e z z ük) .

b) 33,3 g (46,13 millimől) (3k,4E,SS)-l-benzil-4-(4-metoxi- fenil) -5-(tritiloxi-metil)-píperídin-3~ol~(S)-hidroxi-fenil-acetáthoz 7,3 g (59,2 millimől) nátrium-karbonát 100 ml vízzel és 60ö ml etil-acetáttai képezett oldatát adjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 3x200 ml etil-acetáttai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 2'5 g (3R, 4R,SS.) -l-benzil-4- (4-metoxi-feni!) -5- (tritiloxi-metil)- -piperidín-3-olt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül ha szná1unk fel.

A nyers bázist 800 ml díklőr-metánban oldjuk és az oldatot -70 'C-ra hütjük, majd 13-1,5 ml (131,5 millimől) 1 mólos diklór-metános bór-tribromid oldatot csepegtetünk keverés közben hozzá, miközben a hőmréséklete-t kb. -63 C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakció teljessé tét ele céljából további 43,8 ml (43,83 miliimól) bőr-tribromidot adunk a fenti körülmények. között hozzá. A reakcióé legyet a reakció teljesséválásáig szobahőmérsékleten fcoo vábbí 7 órán át keverjük. A reakcíóelegyet 0 C-ra hűtjük és a kiváló terméket szűrjük. Az. anya lúgot térfogatának felére bepároljuk és ily -módon a szilárd termék második generációját nyerjük. Az egyesített frakciókat szobahőmérsékleten vákuumban 15 órán át szárítjuk. Sárgás szilárd anyag alakjában 18/8 g (3R.,4R,SS) -l-fcenzil-5- (hidroxi-metil) -4- (4-hidroxi-feni!)-piperídln-3-ol-hidrobromidot kapunk IMS; 314

A nyersterméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül na s ziláljuk fel.

c) 1-8,6 g (47,2 miliimól) nyers (3R,4R, 5S)-l-benzil-5- (hidroxi-metil) -4- (4~hidroxi-f.e-n.il) -piperidin-3~o!~hidrobromid 2SÖ ml metanollal képezett oldatát argonnal átőblltjuk, 1,5 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten normál nyomáson 18 órán át kimerítően hidrogénezzük. A reakciőelegyet Dicaliton átszűrjük és a maradékot 2x100 ml meleg metanollal mossuk. A metanolos oldatokat. egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Sárgás hab alakjában 12/79 g (3R,4R, 5S)-5-(hidroxi-metil) -4- .{4-hidroxi-feníl)-piperidin~.3-ol-hi.drobromídot CMS: 223 (M) ] kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.

d) 12,79 g (42,05 miliimól) nyers (3R,4R, SS)-5-(hidroxi-metil) -4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-S-o-l-hidrcfoxOmidot és 7,3. α (44,1 miliimól) hiroqén-karfoonátot. 60 ml vízben és ta^- ml dioxánhan diszpergálunk. A diszperzióhoz szobahőmérsékleten 3,6 g <44,1 miliimói) di-tercier butil-dikarbonát és 60 ml dioxán oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 18 órán át folytatjuk.. A reakciőelegyet 300 ml vízzel hígítjuk és 300 mi etíl-acetáttal. extraháljuk. A vizes fázisokat elválasztjuk és 2x150 ml etil-acetáttál extrahéijuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilíkagélen krcmatografáljuk és 95:5 arányú diklőr-metán/metanol eleggyeí eluáljuk, Sárgás hab alakjában 11,2 g (3R,4R, SS)-3-hídroxi-5·- (bidroxi-metii) -4- (4-hídroxi-feni!)-piperidín-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk.

+ me ;24

e) 11,2 g <34,63 miliimói) (3R,4R,5S)-3-hidroxi-S- (bidroxi-metii) -4- <4-hídroxi-feni 1) ~piperidin~X~karbons.av~ -tercier butil-észter, 7,7 g (55,41 miliimói) kálium-karbonát és 8,9 g <1,2 mólekvivalens) 1-(3-klőr-pröpöxi-metil)-3· -metoxi-benzol M.N-dimetíl-formamxddal képezett elegyét céljából további 1,5 g <0,2 mólekvivalens) 1-(3-klór-propoxi-metii)-3-metoxi-benzolt adunk hozzá, az elegyet további 12 órán át 100-310 c-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 540 ml vízzel és 400 ml diklör-metánnal hígítjuk, A vizes fázist elválasztjuk és 2x250 mi dklor-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szillkagélen krcmatografáljuk és 98:2 arányú diklór-metán/metanol eleggyeí eluáljuk. Sárgás hab alakjában 16,2 g <.3R, 4R, 55.)-3♦♦ **»« * * ► * Ο *

Α * * « ί-,Κ

-hidroxi-S- (hídroxi-metil) -4- (4- [3- (2-metoxí-benziioxí) -propoxi]-fenill -piperidin-1-karbonsav-tercier buti!-észtert ka-l· púnk. MS: 524 (M-día) .

f) 15,1 g (32,1 millimói) (3R,4R,SS)-3-hidroxí-5-(hidroxí-metil) -4 - [4- [3- (2-metoxi-banzíloxí) -propoxi] ~fen.il] -píperidin-1-karbonsav-tercier .butil-észter és 80 ml piridin oldatához 1.1 g (38,5 millimől) t ri feni 1-klór-metánt és 0,04 g (0,31 millimói) 4-dímetílamino-piridint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 60 órán át. keverjük. A reakoiöelegyet feldolgozás céljából vákuumban bepároljuk és a maradékot 900 ml diklór-metánban oldjuk, A szerves fázist 260 ml vízzel mossuk, nátrium-szülfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket sziiikagélen kromatografáljuk és SS; 2 arányú díklör-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 16,3 g (3.R, 4R, 5S) -3-hidroxí-4 - [4- (3- (2-metoxi-benz iloxi.) -propoxi] -fenil] -5- (trifiloxi-metil) -píperidín-1-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS; 766 (MkNa) .

g) 16,2 g (21,7 millimől) (3R,4R,5S)~3-hídroxi-4- [4-(3-(2-metoxi-benzíloxi)-propoxi)-fenil]-5-(tritiloxi-metil)-piper idin-1-karbonsav-tercier butil-észtert és 5,8 g (28,3 millimól) 3-(kiőr-metil) -1-metoxi-naftál:int. (WO 97/0931.1) 150 ml.

o

N,N-dimetil-formamidban oldunk, 0 C-on 1,7 g (kb. 34,8 millimől) .55-65 %-os finomított olajos nátrium-hidri.d diszperziót adunk, hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk fel me 1 ege dn í, az N, N - d íme t ί 1 - f o rmaro i do t vakuumb an élt ávo-1 írjuk, a maradékot 200 mi jegesvízzei hidrolízáljuk és 5öQ ml diklór-metánnai extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x200 ml diklór-metánnai visszaextrabáljuk. As egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vaku»»*« *««« «*«« ♦ '♦ ♦ X * «*♦ S * * >» ♦ * ♦ * umban bepároljuk. A maradékot szilikagéien kromatografáljuk és díklór-metánnal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 18,9 g (3R, 4R., SS·} -4- (4- (.3- (2 -metoxi-benziloxi) -propoxi'} -fenil] ~3~

- (9-metoxi-naftalin-2'-il-metoxi) -5- (tritiloxi-metil} -piperidin-1-karbonsav-tercier bút il-észtert kapunk.

MS; 537 (MvNa}⁺.

h) 18,3 g (20,1 millímcl) C3R_#4R,5S)-4-[4-(3-(2-metoxí- benzi loxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi-naf taiin-2-il-met oxi) -.5- (tritiloxi-metil) -piperidin-l-karbonsav-tercier butil -észter és 200 ml diklór-metán oldatához szobahőmérsékleten 9,4 g (80,9 millimól) trifluor-eoetsav és 17,2 g (80,4 rnilli mól) trifXuor-ecetsavanhídrid 20 ml diklőr-metánnal képezett oldatát -csepegtetjük. A lombikot 30-40 mp múlva, szárazjég/aeetor. elegybe helyezzük és egyidejűleg 81/3 g (603,3 int adunx hozza es a xeverest o C-on ik. Az el egyhez 80 ml metanolt adunk és : folytatjuk. A reakciőelegyhez 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 500 ml diklőr-metánt adunk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x150 ml diklór-metánnal extrahál.juk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A

millimól 5 percen	) trietil-.· át folyta
keverést	IS
,»s. , i Aa. ν ζί -Ι-Λ v ΛΪ. U. 1«·	rxácríünvh

visszamar	adó nyers al(
faljuk és	93 :2	arányú
	akjában
-4- (4- [3-	12 -me	toxi-be:
-naftalin	- 2 - i 1	-metoxi
-észtere	kapun	k. MS; ;
i) 2	, 0 g	Í3S,4R, :

«ΦΦΧ ΦΦ«« * * * * * ,6-1

-benziloxi) -propoxi] -fe-nil] -5- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxí) -piperídi.n~!~karbonsav~tercier butil-észter és SO ml SJ,N~dimstil -formamid oldatához 1,1 g (kb. 23,8 millimől) 55-65 %-os finomított olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. A re-akciőelegyet argon-atmoszférában egy órán át 50 c ... ...

C-on melegítjük, majd 6j8 g (23,8 miilímól) (R) -(-}-(2,2-dimeti.l-4-( hidroxi -metil) -1,3- di oxo 1 án - p -1 ol uo 1 szu I f oná tót aaunx hozza, a keverést 50 C-on további 3 órán át folytatjuk, majd. a reákeiőeiegyet vákuumban bepárol juk. A maradékot 50 ml jegesvízzel hídrolízáljuk és 100 ml díklőr-metánnal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátri um-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 99:1 arányú diklőr-me tán/metanol eléggyel eiuáljuk. Sárgás olaj alakjában 1,3 g (3S, 4R, SR) -3- ((S) -2,2~di.metil~ [1,3]: dioxolán •^-ii-metoxi-metilj -4-(4- (3- <2-metoxi -benziloxi) -propoxi] -fenil] ~5~ <4-metoxi -nafta.lin~.2-il -metoxi) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil--észtert kanunk. MS: 803 ( (Μ-ϊ-ΝΗλ) ’ .

j j 4,7 g	(6 'miilímól)	(3Sf4R,5R) -3-US)	-2,2-dimetii-
- [1,3] dioxolán	-4-il-metoxi-	mat il )--4- [ 4 -- [ 3 ~ G	í --metoxi -benzil-
oxi) -propoxi]	fenil]- 5-(4-m	etoxi-nafta!in-2-	-íl-metoxi)-pipe

ridin-1 -karbonsav- tercier butil-észter, 50 ml metanol és 44, ml 2,7 mólos metanoios hidrogán-klorid oldatát szob-ahőmérsék létén egy őrén át keverjük. A. reákeiőeiegyet 0 ’C-ra hűtjük és 20,1 g (23:9 millimől) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot odúnk hozzá. A keverést a széndioxid képződéséig folytatjuk, majd a reakcíóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a oH-t 2 n nátrium-hídroxid oldat hozzáadásával 8-9 ér**** ί«*ί ,52 tékre állítjuk be és az elegyet 230 ml diklór-metánnal hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen. kromatografáljuk és 50:10:0,1 arányú diklőr-metán/metanol/ammónium-hidroxid eieggyel. eluáljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 2,7 g (R) -3- [ (3S,4R,SR.)-4-(4-[3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -S- (4 -metoxi-.naf talin-2- il~ -metoxi') -piperidin-3-il-metoxi] -propán-I, 2-dióit kapunk.

MS: 645 (Μ4·Η)⁺.

_x k-v-A',:. ;_; ··

Ai.A.péi.dA (3S,4R,SR)-4-[4- (3-(2-metoxi-benzi loxi)-propoxi] -fenil]-5-(4-metoxi-naftalin-2-í.l-metoxi) -piperidin-3· il] -metanol v bem Aovtoi-oy 0.2. tok,,. OHAí kinibc. }

A 13 j) példában ismertetett eljárással analóg módon (SS, 4R, SR)-3 - (hidroxi-metil) -4 - [4- [3-.(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -.5- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észterből (X3h, példa} a BOC csoportot metanolos hidrogén-klorid oldattal lehasítjuk. Színtelen hab alakjában (3S,4R,5R)-4-(4-[3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi] -fenil] -5- (4-meto.xi-naf.talin-2-il-metoxi} -piperidin-3-il]-metanolt kapunk. MS; 572 <M+H) ,

ViÍAiAi...............

(3S,4R, 5R) -3-imidasol-l.-il-meti 1-4- [4- (3- (2-metoxi-benzi1oxi) -propoxi] -fenil] -5-<4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -piperiáin-áihidrokloríd uA?A<... y. ΑαηΜ oltalmi , . ' ··*··' '^s aj 1,5 g (2,2 millimól) (3S,4R,5R)-3-(hídroxi-metil)-4-(4-(3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenil] -5-(4-metoxi-naf tál in-2-.il-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butil ·· -észter (13h, példa) és 40 ml tetrahidrofurán oldatához 0 ^uc-on előbb 0,9 ml (5,7 millimól) trietíl-amint adunk, majd ♦ Χ· * *

X »«« ο

V· χ.

Ο-οη 512 mg (4,5 millimői) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakciőoldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából 50 ml diklór-metánnal hígítjuk és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd nyers· mez!látót 30 ml N,N-dimetil-formásaidban oldjuk, majd 456 mg (6,7 millimői) imidazolből és 322 mg. (kb. €,? millimői) 55-65 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióból 10 ml N,N-dimetil-formamidban előzetesen. elkészített oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 100 ^C~on. 6 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 5ö ml diklór-metánban felvesszük és :20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással és 98c2 arányú diklór-metáu/mctanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárgás hab alakjában 1,4 g (3R,4R,5R) -3-ímidazol~l-il-metÍl-4-(4-(1-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]~xen.il] -S- (4~metoxi-na£talin-2~il~metoxi) -piperidin-1karbonsav-tercier butil-észtert kapunk..

MS: 722 (MeH).

b) A 13j) példában ismertetett eljárással analóg módon (3R, 4R,5R)~3-imídazol~í-í1-metii-4-(4-[3 -(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenii] -5- (4-metoxi-naftelin--2-.il -metoxi) --pípe~ ridin-l-fcarbonsav-tercier buti!-észterből a SOC csoportot metanolos .hídrogén-klorid oldattal lehasítjuk. Amorf szilárd anyag alakjában (3S,4R,SR)-3-imidazol-l-íl-metil-4-{4-(3-(2- metoxi--benziloxi) -propoxi] -fenii) -5- (4-metoxí~naf talín-2-il•4·

-metoxi)-píoeridin-di.fe.idroklorídot kapunk. MS; 622 (M+H) .

»*** «««« «*»« **4»*

ÓV (ÉS) - és (SÉ) 3 - [ (3SR, 4RS, SRS) -4 - [4 - (3 -benziloxi - propoxi) - fenil] -5-(nafta!iu-2-il-metoxi)-piperidin-3-íl-metoxí}-propán-1,2-diol keveréke

a) A 13g) példában ismertetett eljárással analóg módon (3SÉ,4RS,5RS>-4-[4-(3-benziloxi-propoxi)-fenil] - 3-(hidroxi-metil) -5- (naftalín-2-íX-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butíl-észtert (WO 97/09311, 14Sh, példa) allil-bromiddal alkílezúnk. Színtelen szilárd anyag alakjában (3SR, 4RS, 5-RS) -3- (alliloxi-metil) -4- [4- (3-benziloxi-propoxi) -fenil] -5- {naftúlin-2-il-metoxí?-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: SS2 (M-s-H) .

b) 91 mg (0,3 millimől} kálium-paroxodiszulfát. 3,0- mg (0,009 millimől}· kálium-ferrocianid, 1,1 ug (0,003 millimől) kálium-ozmát··díhidrát és 84 mg (0,6 millimől) kálium-karbonát ml vízzel képezett oldatát szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 0 C-ra hűtjük. Ezután 7,2 mg (0,07 millimől) metánszulfonamldot és 19-8 mg (0,3 millimől) (3SÉ,4RS, SRS) -3- (alliloxi-metil) -4- (-4- (3 --henziloxi-propoxi) -fenil] -5 - (naf telin-2-il -metoxi)-piperidin-1-karbonsav-tércier butil-észter ml tercier butanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 48 őrén át folytatjuk. Az elegyet 5 ml 0,2 n nátríum-szulfit oldattal és 2 ml vízzel hígítjuk és· 3x10 ml diklőr-metánnal extraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagálen végzett kromatografálással és 93:2 arányú díklőr-me,6'5 tán/mefcanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárgás olaj alakjában 153 og (3RS,4SR,5SR)- és (3'SR,4RS,SRS)-4-Γ4-(3-benziloxi-propoxi)-fenil]-3-[(2RS)-2,3-dihídroxí-propoxi -metil] -5-(naftalin.-2-il-metoxí}-piperidin-I-karbonsav•4·

-tercier butxl-eszter keveréket kapunk. MS: S8Ő (M*H) .

c) A 13 j) példában ismertetett eljárással analóg módon a (3RS:,4SR,5SR) - es (3SR, 4RS, 5RS) -4- (4- (3-benőiIoxi-propoxi) -fenil] -3- ((2RS> -2,3-dihidroxi-propoxi-metil] -5- (naftaiin-2~ il-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észter keverékből a BOC csoportot metanolos hídrogén-kloríd oldattal lehasítjuk. Amorf színtelen szilárd anyag alakjában (RS)- és (SR) -3- [ (3SR, 4RS, ^:5RS}-4- (4- (3-benziloxi-propoxi). -fenil] -5-(naftálin-2 -il-metoxi)-piperidin-3 -íl-metoxí]-propán-1,2-diói keveréket kapunk. MS: 585 (M*R) .

2..^...:.^..2.1.-.2.2.

(RS) - és (SR) -3·- ( (3SR, 4ES, SRS) -4- (4- [3- {2~metoxí~benzíloxi) -propoxi]-fenil] -5-(naftalín-2-il-metoxi)-piperidin-3-il-metoxi]-propán-1,2-diói keveréke

a) A 13e) példában ismertetett eljárással analóg módon (3RS,4R5,5SR)-3-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-4-(4-hidroxi-fenil} -piparidín-l-karbonsav-tercier butil-észtert (WO 97/09311, 148f. példa) 1 .- (3-klór-propoxi.-metil) -2-metoxí-benzollal (WO 97/09311) alkilezünk, .Amorf színtelen szilárd anyag alakjában (3.RS,4RS, 5SR)-3-hidroxi-S- (hídroxi-metil)' -4- (4- (3- (2-metoxí-benziloxi} -propoxi] -fenil] -piperidin-l-kar~ bonsav-tercier butil-észtert kapunk, MS: 519 (M*-NR₄) ‘ ,

b) A .13f) példában ismertetett eljárással analóg módon (3R.S, 4RS, 5SR) -3-hidroxi-5-· (hxdroxi-metil) -4.-(4- (3-(2-metoxi-benziloxí)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-karbonsav-tercier hu**♦ «« .£•6 fii-észtert trifenil-klór-metánnal reagáitatunk. Színtelen hab alakj ában <3HS , 4RS, 5SR) -· 3 -hidroxi-4- [4 - [3 - (2 -metoxi-benzíloxí) -propoxi] -fen.il] -S- Ctrítiloxi-metíl) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert, kapunk. MS: 761 (M+NH4.) *

c) A I3g) példában ismertetett eljárással analóg módon (3RS, 4RS, 5SR) -3~hidrox.i-4~ [4- (3- (2··metoxi-benziloxi) - propoxi] -fenil]-5-{trítiloxi-metil}-piperidin-l-karbonsav-tercie butil-észtert 2-Cbrőm-met11}-naftalinnal ulkilesűnk. Színtelen olaj alakjában (3RS„4RS_;SSR) -4-[4-[3-(2-metoxi-benziioxi) -propoxi] -fenil] -3-(naftalin-2-il-metoxi) -5-(tritiloxi-metil) -piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 907

d) A 13b} bán ismertetett eljárással analőo módon (3RS, 4RS, 5SR) -4- [4- [3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] ~ -3- (naftalin-2-χΙ-metoxi) -S- (tritiloxi-metil) -piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észterből a védőcsoportot lehasítjuk. Sárgás hab alakjában (3SR,4RS,5RS)-3-(hidroxi-metil)-4-(4-[3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenil] -5-(naftalin-2-il-metoxi} -piperidin-l-karbonsav-tercier^- butil-észtert kapunk, MS: 642 (M+H)*.

a} A 13g) példában ismertetett eljárással analóg módon (3SR, 4RS, 5RS) -3- (hidroxi.-metil) -4- (4- [3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi]-fenil]-5-(naftalin-2-il-metoxi}-piperidin-1-karbon sav-tercier butil-észtert a.IXi.l-brcmiddal alkilezünk. Szinte len olaj alakjában (3SR_;4RS,5RS)-3-(alliloxi-metii}-4-(4-(3· (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -s- (naftalin-2-il-metoxi)-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk.

MSI 682 (M+H)*.

f) A isb) példában ismertetett eljárással analóg módon * *· * * Κ««» «φ«κ φ (3SR,4RS, 5RS) -3- (alllloxi-metil) -4- [4- [3- (2-mefcoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil) -5- (naftalin-2-.il-metoxi) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert feidroxilezunk. Színtelen olaj alakjában (3SR,4R.S_; 5RS) - ás (3RS,4SR, 53R)-3~ [ (2RS)-2,3-díhidrox.i-propoxi-metil] -4- [4- (,3~ (2-metoxi-benzíloxi) -propoxi] -fenil] -5- {naf fcaÍ.in-2-il-metoxi) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észter keveréket kapunk. MS; 733 .

g) 63 mg (0,08 millimől) (3SR,, 4RSSRS) - és (SRS, 4SR,5SR)-3- ((2RS) -2,3-dxhidroxi-propoxi-metil] -4- (4- í-3~ -· (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] - fenil] -5- (naf talín-2-il-metoxi)--piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észter keverék 5 ml vízmentes diklőr-metánnal képezett oldatéhoz 57,1 mg (0,25 millimől) vízmentes cink-bromídot adunk... A reakciöelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot lö ml öiklőr-metánban felvesszük és 4 ml telített nétriura-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. .A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 90:10:0,1 arányú di.klőr - met án/me fc a no 1 / ammőn 1 um - hidroxid el eggy e 1 végrehajtott eiuálással tisztítjuk. Sárgás hab alakjában 41 mg (RS)- és (ŐR) -3- ((3SR, 4RS, SRS) -4- (4- (3- (2-metoxi-benzíloxi) -propoxi] -fenil] -S- (naftalin-2-il-raetoxí) -piperídin~3--il-metoxij -propán-1/2-diói keveréket kapunk. MS: 016 (MeH) .

(R) -l- [ (3.S,4R, 5-R) -4- [4- [3- (s-fluor-2-metoxi-benzíloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxí~naffcaIín~2~il-metoxi) -piperidin-3-il

-oxi)-3-metoxi-propán-2-oI ♦ V * * <ί ♦ * φ ♦ X 4> « * χ

a) 0,500 g (0/789 millimól) (3S,4R,SR)-4-(4-alliloxi-fe nil) -3- [ (S) -2,2-dimetil- ti, 3]dioxolán-4-il-metoxi) - -S- (4~met~ oxi -naf talin-2-il-metoxi) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert (llb. példa) 40 'C-on 7 ml vízmentes metanolban oldunk, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 0,15 ml 25 % -os vizes- sósavat adunk hozzá, A reakciöeiegyet -egy órán át keverjük, szilárd nátrium-karbonáttal sémiégésitjük és bepároljuk. A maradékot díklőr-metánban űjr-aoldjuk, szűrjük és o

forgőbepárlőn 40 C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk; A nyersterméket szilikagéien kromatografáljuk és 95:5 arányú diklőr-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Világossárga olaj alakjában -0,4.14 g (0,597 millimól) (3S,4R, 59)-4-(4-aililoxi-fenil) -3- ((29) -2,3-dihidrozi-propoxi) -5- (4-mefcoxi-naf ta.1 in- .2 -il -metoxi) -piper i.di n-1 -karbonsav -tercier butil-észtert kapunk.. MS: 594 Kitermelés 88,4 %.

b) Az li) példában ismertetett. eljárással analóg módon (35,49,59) -4- <4~alliloxí-feni!) -3- ((29) -2,3-díhidroxi -propoxi) -5-- (4-metoxí-naftalin-2-íl-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észtert toluol.-4-ssulfok.loriddai reagáltatünk. Színtelen hab alakjában (3S,49,59)-4-(4-alliloxi~fenii) -3- [ (25) -2-hidroxi-3- (toluol-4-szulfoniloxí) -propoxi] -5- (4 - me t oxi - na f ta 1 in - 2 - i 1 ~ me t ox i) -- piperidin -1 - ka r bon s a v - tercier butil-észtert kapunk. MS; 748- CM+H) ' .

c) Az íj) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S_? 49, 59) -4- (4 -alliloxi-fenil) -3- (<2S) -2-hidroxi-3- (toluol-4-szulfoniloxi) -propoxi] -5- (4-metoxi-naftaiin-2-il-metoxi) -o-ioeridin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert dimetil • rw » ! ·*· oxidban. nátrium-hidroxiddal reagáltatunk. Színtelen olaj alaki áb-an (39,49, SS) - 4 - (4-aililoxi - fenil) - 3 - (4-metoxi -nafta**'** »»»» »χ«4 * ♦ * ν

Φ ♦ » A V φ ^χ * ♦ ♦ ♦ * * « φ »* χ <Λ lin-2~il-metoxi) ~S~ [ Í2R) -oxiranil-metoxi 1 -piperidin-1-karbon

sav-tercie	r bút	il-észté
d) Az	lk)	példában
(3R,4R,SS)	~ 4 - (4	-allilox
-metoxi)-5	- U2R	}-oxiran

cier butil-észtert N,N-dimetil-formamidban nátrium-metiiátta reagáitatunk. színtelen olaj alakjában. (3S, 4.R, 5R)-4-(4-alli.l oxi-fenil)-3- (<2'R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi} -S-(4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi)-piperidin-1-karbonsav-tercier butil4·

-észtert kapunk. MS: 608 (M.+B) .

e) A> líc) példában ismertetett, eljárással analóg módon Í3S, 4R, SR) -4- <4-allilox.i-fenil) -3- 1 (2R) ~2~hidrcxi-3~metoxi-propoxi} -5 - (4-metoxi-naf tál in - 2 - il -metoxi) -piperidin -1-karbonsav-tercier butil-észtert tetrahidrofuránban palládium (11) acetát tál, trif enii fo-szf innal és lítium-borohidriddel reagáitatunk. Színtelen olaj alakjában (3S,4R, 5R)-3-((2R)-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi}. -4- (4-hidroxi-fenil) -.5- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi)·-piperidín-l-karbonsav-tercier butil·· -észtert kapunk. MS: 568 <M*H) .

f) Az le) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4R,5R)-3-(<2R)-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi} -4-(4-hidroxi-fenil) -5- (4~metoxi-nafta.lin~2-il-metoxi.) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert 2-(3-klór-propoxÍ-metíl)-4-fluor-1-metoxi-benzollal (bl. (a) példa} reagáitatunk. Színtelen olaj alakjában (3S_:,4R, SR) -4- [4- (3- <5-fluor-2-metoxi-benziioxi)-propoxi]-fenil}-3-((2R>-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi}-5- (4-metoxi - na f. tál ín - 2 - i 1 - metoxi) -pi.pe.ridi η -1 - karbonsav - tercier butil-észtert kapunk. MS; 764 <Μ+Η> ,

o) Az 3d) oéldában ismertetett -eljárással anaióc módon s>·' (33,4R, 5R) -4- (4~ (3- <5-fluor-2-mefcoxi-benzi!oxi) -propoxi] -fenil] -3 - {C2R) -2-hidroxi- -3-mefcoxi -propoxi] ~5~ (4 -mefcoxi-naf taün-2 -ii-mefcoxi) -piperiáin-1-karbonsav-tercier butil-észtérből a védőcsoportot metanolos hidrogén-klóriddal. lehasítjuk. Színtelen olaj alakjában (R)-1-[(3S,4R,SR)-4-(4-(3-(5~£luor-2-mefcoxi-benziloxi)-propoxi]-fenil]-5-(4-mefcoxi-naftalin-2-iI-mefcoxi) -piperidin-3-iI-oxí] -3-'metoxi~propán-2-olt kapunk. MS: 664 (M+H) .

12.=.....páldá

Az alábbi vegyüieteket a 18. és 1. példában ismertetett eljárással analóg mődon (3S, 4R, 5R.)-3-((2R)-2-hidroxi-3-mefcoxi-propoxi]-4-{4-hidroxi-fenil)-5-(4-mefcoxi-naftalin-2-il-metoxi)-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észter alkilezésével, majd a védőcsoport metanolos hidrogén-kiorid oldattal történő lehasitásával állítjuk elő:

1) x-(3-kiőr-propoxi-metil)-4~fluor-2-metoxí~bensoilal végzett alkilezéssel. majd a SOC-csoport lehasitásával színtelen olaj .alakjában ÍR) -1- ((3S, 4R, 5R) -4- (4- (3- (4-fluor-2-mefcoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-'metoxí-naf fcalin-2-íl-metoxi):-piperidin-3-íi-oxi]-3-mefcoxi-propán-2-olt állítunk elő. MS : 664 (M+H) \

2) 1-(3-klór-propoxi-metíl)-3- fluor-2-mefcoxi-benzollal végzett alkilezéssel, majd a BOC-osoport lehasitásával világossárga olaj alakjában (R)-1-(3S,4R,-5R)~4~(4-(3-(3-fluor-2-mefc~ oxi-benziloxi)-propoxi]-fenil)-5-(4-metoxí-naftalin-2-i!-met~ oxi) -piperÍdin-3-il-oxíl -3-metoxi~propán-2~o.lt állítunk elő. MS: 664 **** Χ*Φ* »»♦( «ΦΚ« >χ

3) 1- (3-klőr-propoxi-metil) -3,5-dífluor-2-metoxi-benzollal végzett alkílezéssel, majd a BÖC-csoport .lehasításávai színtelen olaj alakjában (R)-1-((3S,4R,5R)-4-(4-[3-(3,5-difluor-2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- :(4-metoxi-naftalin-2- ί 1 · metoxi) -piperidín - 3 - i.l - oxi ] - 3 -metoxi - propán - 2 - ol t állí tünk. elő. MS: 682 (M*H)*.

4) 1- (3-klór-propoxi-metil) -4, 5-difluor-^2-metoxi-benzollal végzett alkílezéssel, majd a HOC-csoport Ishasításával világossárga olaj alakjában {R)-l-[(3S_<4.R,5R)-4~.[4-(3~(4_f5~difluor-2-metoxi -benzí loxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalin-2 -· il-metoxi) -piper idin-3 .-il -oxi] -3 -metoxi -propán-2-olt állítunk elő. MS: 682 (M+R) .

Az alkilezősserként felhasznált 1-(3-kl6r~propoxi-me~ til)-benzol-származékokat a kővetkezőképpen állítjuk elő:

(a) .1,3 g (9,3 míllimől) 4-fluor-2-hidroxí-benzaldebid. (az R. Alfréd et al. x J. Chem. Soc. Perkin Trsns. (1994) iro dalmi helyen leírt módszer szerint állítjuk elő] és 20 ml aceton oldatához 0,8? ml. (13,4 míllimől) metil-jodidot és

1,9 g (13,4 míllimől) porított kálium-karbonátot adunk. A diszperziót 45 C-on 2 órán át keverjük. A reakcióeiegyet be pároljuk. A maradékot diklór-metánnal és vízzel extránáljuk, A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban, bepároijuk. Sárga szilárd anyag alakjában 1,1 g 4-flnor-2~metoxi-foenzaldehídet kapunk, kitermelés 7? %. MS: 154 (M) .

(β) 5,6 g 4-fluor-2-metoxi-benzaldebid és 75 ml metanol oldatához részietekben (50 perc alatt 5 részletben) 1,51 g (40 míllimől) nátríum-foorohidridet adunk. A reakcióeiegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 7 g ká *»** * · * * * ♦ * lium-hidrogén-karbonát 20 ml vízzel képezett diszperzióját adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot dikiőr-metánnal extrahéijuk.. A szerves fázist bepároljuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 5,15 g (4 - £luor-2-metoxi-fenil)-metanolt kapunk. Kitermelés 91 %. MS: 1SS <M)\ (γ) 1,1 g (7 miliimói) (4-fluor-2-metoxi-fenil}-metanol és 0,85 g (8,4 miliimói) trietil-amin 10 ml diklör-metánnal o képezett oldatához argon-atmoszférában -1Ö C-on 0,26 g (8,4 miliimói) mezll-kloríd 10 ml diklör-metánnal képezett oldatát adjuk, &2 adagolás befejezése után a reakciőelegyet szobahőmérsékleten 1.8 órán. át keverjük. Az oldatot vízzel kétszer extraháljuk és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml tét rahidrof uránban, oldjuk, 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az. elegyet diklör-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk,· nátrium-szül fát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket, szilíkagélen krcmatografáljuk és 1:1 arányú hexán/dxklőr-metán eleggyeí eluáljuk. Színtelen folyadék alakjában 0,95 g 1-(klőr-metíl)-4-fluor-2-metoxi-benzolt kapunk. Kitermelés 60 MS: 174 (M)'.

(S) 0,36 g (2,06 miliimói) 1-(klór-metii)-4-fluor-2-metoxi-benzol és 0,195 g (4,12 miliimói) l-klőr-3-propanol 3 ml vízmentes H,N-dimetil-formamiddal képezett jéghideg oldatához egy órás időközökben három részletben 22 , S mg (3,0.3 miliimói) 80 %-os finomított olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk.

Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten « « * * * ·-?'<<....·· «-» TV' >·ύ>

órán át folytatjuk, 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet vákuumban bepárol jük. A maradékot dikiór-metán és víz elegyével. kezeljük, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A nyersterméket szilíkagé len végzett kromatografálással és 1:1 arányú hexán/diklőr-metán eleggyei. végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen folyadék alakjában 0,22 g 1-(3-klór-propoxx-metil)-4-fluor~2-metoxi--benzolt kapunk. Kitermelés 60 %. MS: 232 [M+HJ⁺

l.r.í.3rkIg.r..mroooxí.-ttg.t.Í2l.r2rfIu2£A2rRie.toxi-benzol (fi) A. (S) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-f.lu.or^2.-hidroxi-benzaldehidet nátrium-borohidriddel redukálunk. Fehér szilárd anyag alakjában .2-fluor-6--(hidroxi~metilj-fenolt kapunk. MS: 142 (M)*.

(ζ) Az (a) példában ismertetett eljárással analóg módon 2-fluor-6-(hidroxi-metil)-fenolt metil-jodúddal alkilezűnk. Fehér szilárd anyag alakjában (3-fluor-2-metoxi~fen.il)-metanolt kapunk. MS. 142 (M) .

(η) A (γ) példában ismertetett eljárással analóg módon (3-fluor-2-metoxi-fenil)-metanolt mezil-kloriddal reagáltatunk. .Színtelen folyadék alakjában 1-fklőr-metil)-3~fluor-2metoxi-benzolt kapunk. MS: 174 (M)*.

(0) A (Ó) példában ismertetett eljárással analóg módon 1- (klőr-metil) ~3~fluor~2~metoxi-benzolt i-klór-3-propanollal reagáltatunk. Színtelen folyadék alakjában 1- (3~klőr-propoxi· -metil)-3-fiuor-2~metoxi-benzo.lt kapunk. MS: 232 (M) *

l.r..í2o.kÍÓrrpr<?pOXÍv(n^f.Í,l.).,3..<.5.-dÍHngro.2oAl£.tOxl-benzol (t) Az (a) példában ismertetett elvárással analóg módon > * · * * χ « « . ♦ « » • ««« « «

1- (3,5-dif luor-2-hidroxi-fenil) -efcanont metil-jódáddal lesünk. Drapp tűk alakjában 1-<3,5-difluor-2-metoxi-fenil}--

-etanont kapunk.	MS: 186 (	M)	4*
(k) Az 1- (3	,5-difluor	«V ·*> £	-metoxi-f eni1}-etan©	nt S	ínhorn-
-reakcióval, az	Organikus;	18	. kiadás 375-, oldal	(st,	Verlag
dér Wissenschaft	en) irodai	mi	helyen leírt módon	•2 K _ f H	H 7 t 1 Ipnv'
-2-metoxi-benzal	dehíddé al		ltjuk. Színtelen kri	szár	yok.

MS; 188 (M' (λ) 1,7 g (9,03 millimől) 3,5-difluor-2-metoxi-benzalde híd és 10 ml vízmentes tetrahídrofurán jéghideg' oldatéhoz ar gon-atmoszférában 1 m.l borán/dimetil-szulfid komplexet adunk

A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 24 o órán át keverjük, majd ismét 0 C-ra hűtjük és 30 pere alatt S ml metanolt csepegtetünk hozzá. Az oldószert ledesztilláljuk.. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú dietil-éter/diklőr-metán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen folyadék alakjában 0,89 g (3-,5-difluor-2-metoxi-fenil)-metanolt kapunk. Kitermelés 56 MS: 174 (M) .

(μ) 0,8-7 g (5,02 millimől) (3,5-d.if.lu.or-2-metoxi-fenil)

-metanol, 0,8-2 ml (7,-03 millimól)- 2,6-Iutiáin és 0,425 g (10 míllimői) lítium-klorid 5- ml N, N-dimet ii-formamidda.l képeset o ₍ exegyéhez ö C-on 0,5 ml (6,5 mrllimől) mezil-kloridot csepegtetünk. A szus-zp-enziőt 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd .1 ml telített vizes nátrium-h.i-drogén-karbonát oldatot adunk hozzá, Ar illékony komponenseket 35 C-on/1 Torr ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát és víz kőzőt megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk, A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálás «»»» * <

Φ φ X Λ ♦ β 4>

* «ΦΦ Κ<

-ΓΑ*· .7-5' sál és diklör-meténos elválással tisztítjuk. Színtelen folyadék alakjában 0,49 g 1~(klór-metil)-3,.S-difluor~2-metoxi-benzolt kapunk. Kitermelés 51 %. MS: 192 (M)’ .

ívj A (δ) példában ismertetett eljárással analóg módon 1 (klór-metil)-3,5-diflvor-2-metoxi.-benzolt l-klór-3-prqpanollal reagáltatunk. Színtelen folyadék alakjában l-(3-klór-propoxi-metil) -3,^:5-difluor-2~metoxi-benzolt kapunk.

MS: 250 <M)*.

(ξ) 5,75 g (40 millimól) I,2-di-fluor-4-metoxi-benzol, 2,13 g (72 millimól) paraformaidétid és 3,55 g {25 millimól) foszfor-pentoxid 20 ml ecetsawal képezett szuszpenziőjához 7,2 ml 3? %-os vizes sósavat csepegtetünk. A reakcióelegyet IS órán át szobahőmérsékleten,, majd további 4 órán keresztül 6'G ''c-on keverjük. Az elegyet feldolgozás céljából zúzott jégen hidroüzáljuk és 2ö0 ml dietil-étert adunk hozzá. Az elegyhez erős keverés közben SO ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot csepegtetünk,· majd a széndioxid fejlődés megszűnéséig szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és as oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket ledesztilláljuk. Színtelen folyadék alakjában 7,1 g l-(klór-metil)~4,5-difluor-2-metoxi-benzolt kapunk. Kitermelés 92 %.

Fp« : 92-93 °C/6 Torr. MS: 192 (ο) A (δ) példában ismertetett eljárással analóg módon 1- íklőr-metíl) -4,5-difluor-2-metoxi-benzolt 1-klór-propánodlal reagáltatunk. Színtelen folyadék alakjában l-<3-klőr-propoxi-metil)-4,S-difluor-2-metoxi-benzolt kapunk.

* fi *

Φ »

MS; 250 (M) .

2.0.^...Sálb.a

As alábbi vegyűleteket a lld) és e) példában, valamint as le) és g) példában ismertetett eljárással analóg módon, ál látjuk elő úgy, hogy (3S,4R, 5R)-3-C (4S)-2,2-dimetil-(1,.3]díoxolán»4-il-metoxi] -4- (4-hidroxi-fenil) -5- (4-metoxi-naf teli n - 2 ·· 11 - metoxi) -piperidiη-1- karbon sav- tercier butil-észtert a felsorolt savkloridokkal alkilezünk, majd a védőcsoportot metano1os hidrogén-k1or1dda1 lehasítjuk.

.1) 1- (3-klőr^propoxí-metil) -'3-fluor~2-metoxi-benzoliaI vég zett alkilezéssel, majd a BOC-csoport lehasításával színtele olaj alakjában ÍR)-3-((3S.<4R,5R)-4-[4-(3-(3-fluor-2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenil]-5-C4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi)-piperidln-3-íl-oxí]-propán-1,2-dióit állítunk elő.

MS: 650 (M+H}\

2) 1-(3-klőr-propoxí-metil)-4-fluor-2-metoxi-benzollal vég zett alkilezéssel,. majd a BOC-csoport lehasításával színtele olaj alakjában (R) · {(3S,.4R, SR) -4- [4- [3- (4-fluor-2-metoxi-ben ziloxi) -propoxi] -fenil] -5- {4--metoxínaftalin-2-íl-metoxi) -pi perídin-3~il-oxi]-propán-!,2-diolt állítunk elő.

MS: 650 (Μ-ί·Η}\

3) 1- (3--klór-propoxí-metil) -4, S-difluor-2-metoxi-benzollal végzett alkilezéssel, majd a BOC-csoport lehasításával színtelen olaj alakjában ÍR)-[(3S,4R,5R)-4-(4-(3-(4,5~difiuor-2~ -metoxi-benziloxi} -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxí-naftalxn-2-il -metoxi)-piperidín-3-il-oxi]-propán-1,2-dióit állítunk elő. MS: 66« (MvH)'.

4) 1- (3-klór-propoxi-metil) -3,5-d.if.luor-2-metoxi-benzollal végzett alkílez-éssel, majd a BOC-csoport lehasffásával szinteken ol a 3 alakjaban (R) - f{3S,4R, SR)-4-(4- (3-(3,5-dxf luo.r-2-metoxi.-benziloxi) -propoxi] -fenil] -S- (4-metoxx-naf fcalin-2-il -metoxi) -piperidin-3~il-oxi] -propán-1,.2-díolt állítunk elő. MS; 668 (ΜΑΗ)*.

•í R) -1 - me foxi - 3 - Π 3 S, 4 R, 5.R) - 4 - C 4 - [ 3- < 2 - me t oxi - ben z ί 1 oxi) - prop · oxi] -fenil] -.5- {4-metoxí-naftalín-.2.-íl-metoxí) -piperidin-3-il·

As 1, h)~l) példában ismertetett eljárással analóg mődoi ÍR)-3- (Í3S,4R,5R)-4-[4- [3-<2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fanil] -5- <4-metoxÍ~naftalin~2-il~metoxi) -piperidin-3-il -metoxi]-propán-1,2-dióit dio-xán/víz el egyben nátrium-hídrogén-karbonát jelenlétében di-tercxer bút il-dikarbonáttal .reagál· tatunk; a kapott (3S, 4R, SR.)-3-((2.R)-2,3-dihi.droxi-p.ropoxi-me· txl] -4-[4-(3-{2-metoxi-benziloxi)--propoxi]-fenil] -5-(4-metoxi -naf tál in-2-il-metoxi.) -piperidin-1 -karbonsav -tercier butil-észtert pxridinfoen toluol-4-szulfokloriddal mo-notozilezzűk; a kapott C3S,4'R,SR)-2-hídroxi-3-(toluol-é-szulfoníloxí) · -propoxi-metil) -4- [4- (3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi]-fenil..} -5 - (4 --metoxi-naf talin- 2 il -metoxi) -piperidin-1 - karbonsav - tercier butil-észtert dimet ii-szulf oxidban nátrium-hidroxiddál reagálhatjuk. A kapott (3R,4R, SS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] - feníl] -3- (4-metoxi-naf talin-2-il-metoxi) -5- (C2R) •-oxíranil-metoxi-metil] -piperidin·· 1 -karbonsav-tercier butil-észtert N.H-dimefcil-formásaid -és -metanol elegyében nátrium-metHáttal reagáltatjuk, majd a kapott (3S, 4R, SR)-3- ((2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi-metil) -4- [4- [3- '(2-metoxiφ*

-benziloxi} -propoxi} -fenil}· -5- (4-metoxi-naf^:talin-2- íl-metoxi) -piperidin-1 .-.karbonsav--tercier· butil-észtert metanolban hidrogén-kloriddal kezelve a védőos-oporfcot eltávolít juk. Színtelen hab alakjában -CR)--l-metoxi-3-[ Í3S, 4R, 5R) -4-H - (3~

- {2-mefoxi*benziloxí} -propoxi] -fenil} -5- (4-metoxi-naftalin-; -il-metoxi) -piperidin-3- il-metoxi} -propán-2-olt kapunk.

MS: 880 \

22^_pélcla

Komponens

1. fi) általános képletű vegyület, pl.

(R.) -1-metoxi-3- (<3S,4R, SR) -4-(4-(3-- (2-meto-xi-benziloxi) -propoxi] -fenil} -5- -(4-metoxi-naf talin-2 - il-metox.i} -p ip e r i din - 3 ~ i 1 - oxi.} - p ropán - 2 - ο 1 5 0 mg

2. Közepes szénláncű mono- és diglicerid 950 mg

A 2. sz, komponens enyhe melegítés közben megolvasztjuk és a-z 1. sz. komponenst a 2. sz. komponensben oldjuk. A keveréket megfelelő nagyságú kemény- vagy ISgyzs-elatinkapszuIákbé töltjük. A keményzse-lat inkapszulákat lezárjuk pl. -Quali-Seal módszerrel.

Keverék mloéllw.....o-ld.a.t....alakj.áfoan„..l.e.vó.....i.nj.eko.i.ó.s

Komponens Mennyiség (1) általános képletű vegyület, pl.

(R) -l-metoxi-3- ( (3-S, 4R, 5R)-4- [4- [3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -

	kp 7-9'	« * * * * A * * » Φ * « » * A * ♦ « · «	» «.» * * « * < * A ♦ X * * ❖ * *
-5-(4-metoxi-naítalin-2-il-me	fcoxi)-
- p ipe r i di n - 3 - i 1 - oxi ] - pr opán - 2:	~ol	3,0	mg
Nát rium-g1ikokolát		98,5	mg
Szőjalecítin		158,2	mg
Ná t r í um-dihidrogén-foszfát		1,8	rfi.T “aá
Dí nátrium-hídrogén-főszfát		3,5	mg
Injekciós célokra alkalmas ví	z	ad 1,0	ml
Syárpá^d^ldáxán
Az (I) általános képletü	vegyületet.,	nátrium-gl	ikoko)

tót és szőjalecítint a szükséges mennyiségű etanolhan (vagy más megfelelő illékony oldószerben» oldjuk. Az oldatot vákuumban enyhe melegítés közben bepároijük. A maradékot a pufférőit vizes fázisban oldjuk.. Az oldatot szokásos módon dol-gozZUK —JpUac

1. (X) általános képletü vegyüiet, pl, (R)-1 -metoxi-3- U3S,4.R, 5R) -4- (4- [3- (2-metoxi-benzíloxi)-propoxi)-fenill -5-(4-metoxi-naftalin-2-íI-metoxi) -piperidin-3-íl~oxi} -propán-2-ol

2. Vízmentes 1aktóz

3. Hídroxi-propil-metil-cellulóz . Nátr-ium-.karboxi-metí 1-cellulóz

5. Magúé z i w - s z t e a rá t

Tabletta te

200

0

ζ. η λ

J. sz

-$ v\ « ♦ ♦ » * φ ♦ * * φ

Az 1.

keveréket és osszegy editáljuk.

és

2. sz. komponenst bensőségesen sz. komponens vizes oldatával ős szekeverjük, megnedves £ fjük keverjük és seliük.

űrjük. A kapót

A oranulátumo ·>/............

a keveréket t masszát granuláljuk, szárítjuk és t a 4. és 5 - sz. komponenssel össze megfelelő nagyságú tablettákká préSO

Claims (24)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (Ii általános képletü vegyületek [mely képletben i & jelentése adott esetben egy-báron 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített naftélcsoport;

   R~ jelentése adott esetben egy-három azonos vagy különböző halogénatómmal, cíano-, 1-3 szénatomos alkoxi- és/vagy nítrocsoporttal helyettesitett fenil- vagy benziicsoport;

   R~ jelentése H-[CH(QR^)]y-CEy-ö-CHy- vagy R'^ö - (CH₂ ) k - (CH (OR*' n - ch₂ - o - ?

   R'^<a jelentése hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;

   é jelentése hidrogénatom vagy i~3 szénatomos alkilcsoport; k értéke I vagy 2,1 érteke 1 vagy 2j és gyógyászatilag alkalmas sóik.
2. 2. Az 1, igénypont szerinti vegyületek; amelyekben R~ jelentése adott esetben egy 1-3 szénatomos alkoxiosoporttal helyettesített naftilosoport.
3. 3. Az 1. és 2. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben 3/ jelentése i~3 szénatomos alkoxiosoporttal, előnyösen íze toxi csoport tai helyettesített naf ti lesöpört.
4. 4. A 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R' jelentése egy-három. 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy-három 1-3 szénatomos alkoxicsoporttál és .·*·♦ * egy-három halogénatómmal helyettesített fenii- vagy benzi.1csoport.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben jelentése egy-három 1-3 szánatomos alkoxicsoporttal, vagy egy-három 1-3 szánatomos alkoxicsoporttál ás egy-három halogénatómmal helyettesített benzilesöpört.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R~ jelentése egy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy 1-3 szánatomos alkoxicsoporttal és egy-három halógénatömmál helyettesített béhzílcsóport.
7. 7. A 4-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben a helyettesítő 1-3 szénatomos alkcxicsoport metoxiesoport és a helyettesítő· haiogénatom flnoratom.

   S. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek,

   3 3 a 4 amelyekben R' jelentése R~ - <CH₂) t~ (CH.(OR U^-CH^-O- .
8. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike, szerinti vegyületek, amelyekben 1 értéke 1.
9. 10·, Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek,· amelyekben. R~ jelentése CH.₃-O-CH₂-CH(OR⁴)-CH₂~G~ ,

   K- [CH(OH) ] ₂-CH₂-Ö-CH₂- vagy HO-CH₂-CH ÍÖR*) -CH₂-O- .
10. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek amelyekben. R jelentése hidrogénatom.
11. 12. Az 1-11. igénypont szerinti alábbi vegyületek:

    1. (R)-l-metoxi-3-((3S,4R,5R)-4-(4-[3-{2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenii]-5-(4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi)-piper iái n- .3 - i 1 - oxi] - propán ·· 2 ·· ol;

    2. (S)-1-metoxi-3-l(3S,4R, 5R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenii]-5-(4-metoxi-naftálin-2 -ii-metoxi)-piperiáin-3-i1-oxi]-propán-2 -cl;

    * X * gy......

    2- [3- [4- I (3S,4R, SR) -3- [ (R) -2,3-dih.idroxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naf telin-2-il-metoxi) -piperidin~4 - il] -fenoxi] -propoxi]-benzonitríX;

    2-[3-[4-[(3S,4R,SR) -3-ίCR)-2-bidroxi-3-metoxi-propoxi]-5

    - (4-metoxi^naftalin-2-il-metoxi)· ~piperídin~4~i.l] -fenoxi] -propoxi]-benzonitríl;

    (R) -3- {(3S,4R, SR) -5- ( 4-metoxi.~naf talin-2 - ii - metoxi) -4-[4-[3-<2-nitro-fenoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-il-oxi]-propán-1,2-diói;

    (R) -3-í(3S,4R,5R)-4- [4-Γ3-(S-fiuor-2-métoxi-bensiloxi)propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalin-2-í.l-metoxi) -piperi din-3-íl-oxi]-propán-1,2-diói;

    (R) -3-I (3S, 4R_; 5R) --4- (4- 13- (2-klór-fenoxi)-propoxi] -fenil] -5 - (4-metoxi-naftaXÍn.-2-il.-metoxi} -piperidin-3-ii-oxí]-propán-1,2-diói;

    (R)-3- 1(3S,4R,SR)-4-(4- [3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-feníl] -5- <4-metoxi-naftali.n-2-íl-metoxí) -piperidin-3-il -metoxi3-propán-1,2-diói;

    (S) -3- (<3S,· 4R, 5R) -4- [4 - [3-benziloxi-propoxi) -fenil] -5- (nafta!in-2-il-metoxi)· -piperidin-3-il-metoxí] -propán~1,2-diói;

    (R) -3-{<3S,4R,SR)-4-[4-(3-benziloxi-propoxi)-fenil]-5 -(naftalin-2-il-metoxi)-piperidin-3-il-metoxí)-propán-1_;2-diói;

    (S) - 3 · [ <3S, ÍR, SR)· - 4 - [4- (3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi) -fenil)-5-(naftalift-2-il-metoxi)-piperidin-3-ii-metoxi]-propán-1,2-diói;

    (R) -3- ((3-S, 4R, SR) 4 - [4 -- (3- <2'-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil]-5-(naftaiín-2-il .-metoxi)-piperidín-3-íi-metoxi)12 *ΦΦ* ΦΛΦΦ *♦·♦· *♦'**

    Φ ♦ * * «ΦΦ * *

    Φ ΦΦΦ *♦ * ;< ν 3-4

    -propán-1 ,· 2 - dí ol ;
12. 13. ÍR) -1- ((3S, 4.R, SR) -4- (4- [3- (5 -fluor-2-metoxi-benziloxi.) -propoxi] -fenil] -5·- <4~metöx.i-na£talin~2-il~metoxi) -pipe ridin-3~.il-o«xi) -3-metoxi-propán-2-ol;
13. 14. (R)-1-(Í3S,4R,SR)-4- (4- (3-(3-fluor-2-metoxi-benziloxi)-propoxi] -fenil] --5- (4-metoxi-nef Palin-2-- íl-metoxi) -pipe ridin - 3 - í 1 - ox i ] -3 - me t oxi - propán -- 2 - ol;
14. 15. (R) ·· 1 - [ (3S,4R, 5R) -4- (4- (3- (4-fluor-2-metoxi-.benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- (.4-metoxi-naf'tálin-2-ii-metoxi) -pipe ridin-3 -ü-oxi] - 3-metoxi-propán-2 -ol;

    IS , (R)-1-[(3S.4R,5R?-4- [4- (3-(4,5-difluor-2-metoxi ... i J. oxi)-propoxi]-fenil] ... r;.. (. 4 - me t oxi - na f t a 1 in -- 2 - i 1 - metoxi) -piperídin- 3-il --oxi] -- 3 - metoxi-propán-2-ol;

    17. (R)-1-((3S,4R,5R) - 4- (4 - (3 - (3,5-difluor-2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenil]-5-(4-metoxi-naftál in-2-il-metoxi)-piperidin-3-íl-oxi]-3-metcxi-propán~2~ol?

    13, ÍR)-l-mstoxi-3-[ í'3S,4R_f 5R)-4-[4-(3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-.naftali.n-2-il-metoxi)- -pipe ridin-.3-.il-metoxi.) -propán-2-ol ás gyógyászatiiag alkalmas sóik.

    13. A 12, igénypont szerinti (R)-i-metoxi-[(3S,4R, 5R)--4-(4- [3-- (2-metoxi-benziloxi) --propoxi] -fenil] -5-(4-metoxi-naf ta'lin-2-il-metoxi) -píperídin-3~il-oxi] -propán-2-ol és gyógyászatilag alkalmas sói,

    14. A 12 , igénypont szerinti (R) -3- [ (3S,. 4R,5R) -4- [4- [3

    - (2-metoxi-benziloxi) -propoxi) -fenil] -5- (4-matoxí-naftalin-il-metoxi) -piperídin-3-il-metoxi] -propán-1,2-diói és gyógy szati1ag al kaImas sói.

    15. A 12. igénvoont szerinti ÍR)-3- [ (3'S,4R, 5R) -4-[4-(3

    4 9

    - (5 -fluor-2-metoxí-benziloxí) -•propoxi] - -fenilj -3- (4-metoxi-naftalin-2~il~metoxi}-piperidin-3-il-oxi]-propán-1,2~diol és gyógyászatilag alkalmas sói,
15. 16. A 12. igénypont szerinti (R) -1 - [<3S, 4R, SR) -4-[4 - (3~(5~íluor-2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenilj-S-<4-metoxi-naftalin-2 - il -metoxi) -piperi din- 3 - i 1 - oxi ] 3 - metoxi -propán-2 -ol és gyógyászatilag. alkalmas· sói,
16. 17. A 12. igénypont szerinti (R)-1-metoxi ·· 3 [ (3S, 4R_; 5R) -4-[4-(3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi)-fenilj-5-(4-metoxi-naftalin-2 - il -metoxi.) -piperidin- 3 - il -metoxi} -prop.án-2-ol és gyógyászatilag alkalmas sói.
17. 18 . (R) -1- {(3S, 4R_; 6R) -4- (.4- [3 (2 -metoxi-benziloxi) -prop oxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naf talin-2 - ii-metoxi) -piperÍdín-3-il-oxi]-3-í2-metoxi-etoxi)-propán-2-ol ás gyógyászatilag alkalmas sói .

    IS. 2- [3- [4-[Í3S, 4R,SR)-3-í(R)-2-hidroxi-3 -(2-metoxi-etoxi) --propoxi] -5- (4-meto.xi-naftalin-2-il-metoxi> -piperidín-4-il]-fenoxi]-propoxi)-benzonilril és gyógyászatilag alkalmas sói .
18. 20. Gyógyászati készítmény, amely az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyüíetet és gyógyászatilag- alkalmas excipíenst tartalmaz.
19. 21. A 20, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely restenózí-s, glankoma. szívinfarktus, magasvérnyomás és szervi károsodások, pl. szívelégtelenség és vese-elégtelenség ókét? Aki Alul keaeieeére—s-lkaémas további gyógyászati hatóanyagot tartalmaz .
20. 22. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek fel használáséi restenözis, glankoma, szívinfarktus, magasverSS nyomás és szervi károsodások., pl, szívelégtelenség és veseelégtelenség kezelésére vagy megelőzésére alkalmas, az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállításéra.
21. 23. Eljárás sz 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, aszal jellemezve, hogy valamely (II; általános képletű vegyülétből (mely képletben p‘ jelen1 2 7 tése valamely NH-védőcsoport es R', R' és R“ jelentése as I. igénypontban megadott, mimeiiett e csoportok adott esetben valamely hidroxil-védőcsoportot tartalmazhatnak; a P‘ védőcsoportot és az adott esetben jelenlevő hidroxil-védőcsoportokat lehasitjuk,
22. 24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként P¹ helyén tercier butoxi-karbonil-, bentiloxi-karboniI-, allii-oxi-karbonil-, viníl-oxi- karhonit--, alkii-szilil-alkoxi-karbonil- vagy triklór-etoxi-karbonil -.csoportot és hidroxil-véőöcsoportként valamely éter-védőcsoportot, észter-védőcsoportot vagy gyűrűs éter védőcsoportót tartalmazó (XI) általános képlett vegyületet alkalmazunk,
23. 25. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek restenózissal, glaukomával, szívinfarktussal, magasvernyomással és szervi károsodásokkal, pl, szívelégtelenséggel és veseelégtelenseggel társult betegségek kezelésére.
24. 26. (111 általános képletü vegyületek, (mely képletben P~ jelentése valamely hu védöcsoport és R~, P? és R” jelentése az 1, igénypontban megadott;„