HU227764B1 - Renin inhibitors, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents
Renin inhibitors, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- HU227764B1 HU227764B1 HU0203669A HUP0203669A HU227764B1 HU 227764 B1 HU227764 B1 HU 227764B1 HU 0203669 A HU0203669 A HU 0203669A HU P0203669 A HUP0203669 A HU P0203669A HU 227764 B1 HU227764 B1 HU 227764B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methoxy
- propoxy
- phenyl
- ylmethoxy
- piperidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 title description 3
- -1 naphthalen-2-ylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 265
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 134
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 claims description 28
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 10
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 10
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 claims description 10
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims 1
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 16
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NQMUGNMMFTYOHK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC=CC2=C1 NQMUGNMMFTYOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 8
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXKNIPLTZAFAIA-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCl)=CC2=C1 FXKNIPLTZAFAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 6
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- MLLHYHSQHIULDN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxymethyl)-4,5-difluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(F)C=C1COCCCCl MLLHYHSQHIULDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 3
- QTKGVZYJECZACB-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=C(F)C=CC=C1CO QTKGVZYJECZACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPYORPJKBWEFRI-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1CO IPYORPJKBWEFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical class C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBYCEYGFVCISCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxymethyl)-3,5-difluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(F)C=C(F)C=C1COCCCCl DBYCEYGFVCISCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYTGVVQVCFALMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxymethyl)-3-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(F)C=CC=C1COCCCCl BYTGVVQVCFALMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCASSKXSDWRUQH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxymethyl)-4-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1COCCCCl YCASSKXSDWRUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQHXQAPSSNZGLP-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-difluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(F)C=C(F)C=C1CCl VQHXQAPSSNZGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILYRXJYIZJVXER-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC=CC(F)=C1O ILYRXJYIZJVXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical class [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- APDFQDNOQRLSKV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(4-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C1)OCC1=CC2=CC=CC=C2C(=C1)OC APDFQDNOQRLSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- YNEZBGNDRVRQMV-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluoro-2-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=C(F)C=C(F)C=C1CO YNEZBGNDRVRQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNETYVLEGPSOFY-UWTATZPHSA-N (3R)-3-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound Br[C@H]1C(=O)NC(C1)=O JNETYVLEGPSOFY-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSEVNUCNUTYYHW-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C(F)=C1 DSEVNUCNUTYYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLFGOPKEFODCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1COCO1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 UFLFGOPKEFODCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRPVXZDDHARJSD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OCCCBr GRPVXZDDHARJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPZBIRIHQKSGGT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OCCCBr HPZBIRIHQKSGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBFNAFIUSTHIV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxymethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCCl UKBFNAFIUSTHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTQMIYVUSUELE-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(F)C=CC=C1CCl PLTQMIYVUSUELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRKNPXQHQXLCTD-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4,5-difluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(F)C=C1CCl MRKNPXQHQXLCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWENSPCOUMZCBU-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1CCl UWENSPCOUMZCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIPWUFMFHBIKQI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1 VIPWUFMFHBIKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGTGMRIOAZJUQA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1C#N CGTGMRIOAZJUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXNNBGQRSZKDLE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropoxymethyl)-4-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1COCCCCl HXNNBGQRSZKDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEONQZITLXHPML-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C1N(CCCC1)C(=O)O CEONQZITLXHPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOTSHPRQKUKARE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1CCl FOTSHPRQKUKARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VDDCOXHLECSHOB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 VDDCOXHLECSHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYQPOKBAQDQMQP-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropoxymethylbenzene Chemical class ClCCCOCC1=CC=CC=C1 XYQPOKBAQDQMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical class C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMRCKSBBNJCMR-KMZPNFOHSA-N Angiotensin III Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 QMMRCKSBBNJCMR-KMZPNFOHSA-N 0.000 description 1
- 101800000738 Angiotensin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102400000348 Angiotensin-3 Human genes 0.000 description 1
- 240000006914 Aspalathus linearis Species 0.000 description 1
- 101000623895 Bos taurus Mucin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWUTYMTKKDQHP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCCCOCC1=C(C=CC=C1)OC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCCCOCC1=C(C=CC=C1)OC USWUTYMTKKDQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWKGWDLBGEFIL-UHFFFAOYSA-N C(C)O[PH2](C1=CC=CC=C1)OCC Chemical compound C(C)O[PH2](C1=CC=CC=C1)OCC CWWKGWDLBGEFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000270 Ficain Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- YYVFXSYQSOZCOQ-UHFFFAOYSA-N Oxyquinoline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=C[NH+]=C2C(O)=CC=CC2=C1.C1=C[NH+]=C2C(O)=CC=CC2=C1 YYVFXSYQSOZCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058709 Sopor Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical group [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical group [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical group CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMVOCSLPMGHXPG-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium Chemical compound [K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O JMVOCSLPMGHXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 239000002857 endothelin converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N ficin Chemical compound FI=CI=N POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019836 ficin Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical group [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPEUEJRPDGMIMY-IFQPEPLCSA-N molybdopterin Chemical compound O([C@H]1N2)[C@H](COP(O)(O)=O)C(S)=C(S)[C@@H]1NC1=C2N=C(N)NC1=O HPEUEJRPDGMIMY-IFQPEPLCSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical group CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045872 sodium percarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- VAQKTHOEOQCGCJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1COC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(C=C1)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1 VAQKTHOEOQCGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Találmányunk tárgya közelebbről (Ij általános képietű tj piperidin-származékok írnély kép1etben
RX jelentése adott esetben egy-három 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített n.af ti lesöpört;
R2 jelentése adott esetben egy-bárom azonos vagy különböző halogén-, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi- és/vagy nitro-helyettesitöt hordozó fenil- vagy benzilcsoport;
R ' jelentése/ ,,H - [CH (OR^) ] 2 €H2 - 0 - CH2 3- 4 Z ' vagy R~‘'~ (ÜK2j y~ (CH (OR' ) í i-CK^-O- csoport;
3.
R jelentése áéré^eegeneéeee- hzároxíl - , h iZtyiaft .yszp^ghl... z szénátomos aikoxigí/T/i'~é™e*sém*&Pomo^ j ' \ szénátomos alkcxii --,.....hidroxi--···/^ .....atomos alkoxi) -,
1-0 szénátemos alkil-amino- vagy di-(1-ő szénatomos aikilő. .^.ami-no--oeope-rt;
Λ iC jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkílcsoport; k érteke 1 vagy 2;
értéke 1 vagy 2} és gyógyászatilag alkalmas sóik.
Találmánynak tárgya továbbá gyógyászaim készítmények, amelyek valamely (1; általános képleté vegyületet és gyogyászakilag alkalmas hordozóanyagot és/vagy adjnvánst tartalmaznak .
A találmány szerinti píperldixt-származékok a természetes renán enzimre gátló aktivitást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületeket ennek megfelelően restenozissal, glankomával, szívlnfarktussai, magasvérnyomássai és szervi károsodá3 «««κ ♦ <
sokkal (pl, szívelégtelenség és veseelégtélenség) társult rendellenességek kezelésére alkalmazhatjuk,
A találmány tárgya továbbá eljárás restenózissal, g'iaukomával, .szívinfarktussal.,, magasvérnyomással és szervi károsodásokkal (pl. szívelégtelenség és vesee.légtelenség) társult betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére oly módon, hogy a kezelésre rászoruló embernek vagy állatnak valamely (I.) általános képletű vegyűletet vagy gyógyászatllag alkalmas sóját adunk be.
Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és győgyászatílag alkalmas sóik felhasználása restenózissal, glaukomávai, szívinfarktussal, magasvérnyomással és szervi károsodásokkal (pl. szívelégtelenség és vesee'légtelenség) társult rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk tárgya továbbá, eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
A WO 97/09311 sz. nemzetközi közrebocsátás! iratban hasonló szerkezetű piperidín-származékok kerültek ismertetésre. Ezek a vegyületek azonban nagy lipofiiioítást mutatnak.
A jelen szabadalmi leírásban szereplő kifejezések értelmezése a következő, feltéve, hogy mást nem köziünk.
A «.kis szénatomszámú' jelző 1-7, előnyösen 1-4 szénatomos csoportokat jelöl,
As ^alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazó-láncú, 1-7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó egyértékű alkílcsoportok értendők,, feltéve, hogy mást nem kosiunk, pi, metii-,· etil-, n-propil··, izopropíl-, n-butil-,
VA szekunder bntil-, tercier butii-esoport és más hasonló csoportok ..
A halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel; előnyös a klór- és fluoratom.
As. walkoxicsoport!: kifejezés R’-O- csoportokra vonatkozik (ahol R‘ jelentése alkilcsoport).
Az (1) általános képleté vegyületek győgyászatilag alkalmas sói' kifejezésen az élő szervezetre nem-toxikus szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók értendők. A sőképzéshez pl. sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, citromsav, hangyasav, maleinsav, ecetsav, borostyánkösavy borkősav, metánszulfonsav, e-toluolszülfonsav ás más hasonló savak alkaimarhatők.
•találmányunk tárgya közelebbről (1) általános képleté vegyületek (mely képletben
R3 jelentése adott esetben egy-három 1-S szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített raftilesöpört;
S'5 jelentése adott esetben egy-három azonos vagy kélönbozö ?/
3a halogén-, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi- és/vagy nitro-helyettesitőt hordozó fenil- vagy benzilcsoport? jelentése) 1ή*β!ΜΓ-β!^4- h - [CH(OR ) 1 y-CHg-ö-CHgcsoport;
jelentései vagy k?s- (CHS)y~ tőh(OP?) J y-CHy-O-·
drri·,; Xi - 3 szénatomos alkoxiéj /
*» Φ »
R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos aikilcsoport; k értéke 1 vagy 2;
értéke 1 vagy 2} és gyógyászátiiag alkalmas sóik.
Az (1) általános képletű vegyületek legalább három aszimmetriáé szénatomot tartalmaznak és optikailag tiszta enantiomerek, racemátok, diasztereomer keverékek, diasztereomer racemátok, diasztereomer racemátok keverékei alakjában fordulhatnak sic, amelyekben a piperidin-györű három, helyettesítőjének relatív konfigurációja áz (li általános képleten bemutatott módon all-transz. Találmányunk valamennyi fenti formára kiterjed. A racemátok, diasztereomer keverékek, diasztereomer racemátok vagy a diasztereomer racemátok keverékei szokásos módszerekkel., pl. oszlopkromatografélás, vékonyrétegk.romatog.rafálás, HPLC és más hasonló módszerek) választhatók szét.
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az íl) általános képletű vegyületek, amelyekben R* jelentése adott esetben egy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttai helyettesített naftiicsoport, Taiélményünk még előnyösebb kiviteli alakját képezik azok az ;1 ;< általános képletű vegyületek, amelyekben RA jelentése egy 1-3 szénatomos alkoxi csoport tai - előnyösen metoxicsoporttal - helyettesített naftilcsoport. Az ai közi csoport előnyösen meta-helyzethe-z kapcsolódik.
Taiármányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az
9.
íl) általános képletű vegyületek, amelyekben R“ jelentése egy-három 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy-három 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal és egy-három halogénatommal helyettesitett benziiesoport. á benziiesoport előnyösen egy 1-3 ♦'·* **#« tt» * X » *** « „ * ♦ ♦.*« szénatomos alkoxi csoporttal, vagy egy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal és egy vagy két halogénatommal van helyettesítve. Az 1-3 szénatomos alkoxi-helyettesítő előnyösen metoxicsoport és a .ha.logén-helyefctesltő előnyösen, flooratom lehet. A találmány még előnyösebb kiviteli alakja szerint a fentemlített alkoxicsoport orto-helyzethez kapcsolódik..
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (!) általános képlett vegyületek, amelyekben 1 értéke 1.
Találmányunk különösen előnyös kiviteli, alakját képezik 3 azok az ί1i általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése CH3-O-CK2-CH (ÖR*} -CH2:-O- , H- (CK (OH) ] p-CHp-O-CHsvagy HO-CRn-CH ÍOR'h-CHn-O- ..
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az ά
(1) általános képleté vegyületek, amelyekben R jelentése h idrogénatoo!.
Találmányunk különösen előnyös kiviteli alakját képezik az alábbi (I) általános képletű. vegyületek és gyász ászati lag alkalmas sóik:
. (R) -1-metoxi -3- ί (33,4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxl-benziioxi) -propoxi] - feni 1) - 5- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -piperiöín-3-11-oxi]-propán-2-ol;
2, (S) -1 -.metoxi-3-í (3S, 4R,5.K)-4- [4 - 13-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- <4~metoxi-na£ta.Iin~2-'il~meto.x.í) -pipe·· ridin - 3 - il-oxí] - propán-2 ~ol ·;
3. (R) -:l~ H3S,4R,SR}'-4·· [4- (.3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] - f e η ί 1.] - S ~ í 4 - ®e t ox i - n a f t a 1 i n - 2 - i 1 - me t ο x i} - p. i pe r i ά i n - 3 - i 1 -oxi]-3-(2-tétoxi-etoxi)-propán-2:-ol;
. 2-(3-(4-( (3S, 4Pl, SR) -3- [ (R) -2,3 -dihidrozi-propoxi j -S- (4-metoxi-naf éalin-2-ii-metoxi) -piperidin-4· ii] -fenoxi] ♦·* ♦'** ♦
*#-»
-propoxi]-benxonítril;
5. 2 - [3 -(4-( í 3S, 4R, 5Rj -3-((R) -í-hidroxí-3 -metoxi -propoxi] -5
- (4 -metoxi-na ftalín-2 - íl -metoxi > -plperidin-4 - il] --£enoxi ] -propoxi] -bexxzonitríl ;
6. 2 [3- (4- ((3S, iR/SRÍ -3- ((R) -2-bidroxi-3- (2-metoxi-etoxi.) -propoxi)-5-(4-metoxi-naftalin~2-il~mstoxi)-piperidin-4 -il] -fenoxi] -propoxi] benzonitril,7. (Rí -3- f(3S,4R,SR} -5- (4-metoxi-naf tál ín-2 -11 -metoxi í -4- [4- (3- (2-nitro-fenoxi} -pro-pox.il -fenil] -piperidin-3-il-oxi}-propán-1.2-diói;
. (R) ~3 - (< 3S,- 4R, SR) -4- [4 - [3--(5-fluor-2 -metoxi -bonni loxi í propoxi] -fenil]: -5-<4-metoxi-naftaiin-2-ii-reetoxi) -piperi d in - 3 - i .1 - ox i ] - propán - 1,2 - d in 1;
9. (Rí - 3 - [ {3.S, 4R, SR) -4 - (4 - (3 - (2 -klór - fenoxi} -propoxi] - feni! I -.5- (.4-metoxi - nafta! in-2 - il-metoxi) -píperidin-3 - il -oxi]-propán-1.2-diói;
, (Rí -3- [ (3S, 4R . 5RÍ -4- (4 - (3 - (2--metoxi-benzíloxi í -propoxi] -feníl] -S~(4-metoxi-naftelin-2-il-metoxi)-piperidin-3-ii -metoxi] -propán-i, .2-diói;
21. (S) -2- {<3S',4R, 5R> --4-(4- (3-benziloxi-propoxi) -fenil] -5-(naffalin-2 -i1-metoxi)-piperidin-3-11-metoxi}-propán-1,2-diói;
. (R)-3-(<35,4R, SR)-4-(4 - (3-benziloxi-propoxi)-fenil]-5- (naf tál in-2 - i .1 - metoxi) -piperidin - 3 - il-metoxi I -propán-1:2-diói;
13. (Sí -3 - £ (3S , 4R, 5R)-4- ('4- [3- (2-metoxi-benziloxi)-propoxi] -f eni l] -5 - (naftelin- 2 ·· i I -metoxi) -piperidin-3 - ii -metoxi ] -propán-1,2-diói;
. (R) -3- ( (3S , 4R. 5.R) -4 - (4- (3- (2 -metoxi -benziloxi) -propoxi] Ö
-fenil] -5- (naftalin-2-il-metoxi) -piperidin-3-il-ms.toxi] -propán -2,2 - diói . (R) ~ 1- [(SS , 4R, SR) -4 - [4 - [3 ·· (Ώ - fluor-2- met oxi - benz il oxi') -propoxi] -fenil] -5·- (4-mefcoxi-naffcalin-2-íi-metoxl) -piper i ö ί n-3-i1~ oxi]- 3 -mefc ox i-propán-2 -ο1;
. (R) -1- Γ (SS , 4R, SR) -4 - [4- [3 - (3 - fluor -2-met oxi -benzi loxi ) -propoxi] -fenil] -5.- (4-mefcox.i-naf.talin-2-il-metox.i) -píperidi n-3 -i1-oxi)-3 -mefcoxi-propán- 2 - ο 1;
. (R) -1- { (3S , 4R, sr) -4- [4 - [3 - (4 - fluor-2 - met oxi - benzi loxi) -propoxi]-fenil]-S- (4-metoxi-naftalin~2-il-metoxi)-píperidin- S ··-il-oxi ] - 3 -metoxi -propán-2 -ol;
18. (R) -1- [ (3S, 4R; SR) -4- [4- [3- (4·,5 -dl f luor - '2 -met oxi-benrii oxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-met.oxi-naft«lin-2-il-mefcoxi) -p.iperidin-3-il-oxi.] ··· 3-mefeoxi-propán-2-ol
1.9, ÍR) ~i~ ]' (3.S, 4R, SR) -4- [4- [3- (3,5-dif luor-2-metoxi - bsnzil oxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-.naffcalin-2 - il-mefcoxi) -piperidin-.3-il-oxi] -3.-metoxi-propán-2 -ol; és . ÍR) - l-mefcoxi-3- [ (3S:, 4R, 5R) -4 ·· [4 - (3- -{2-metoxí -bensiloxi) -propoxi)-fenil]- 3-(4-mefcoxí-naftalin~2-il-ráetoxi)-píperidin-3-il-metoxi]-propán-2-ol.
Az íl) általános képietü vegyületek különösen előnyös képviselője az (R)-l-mefcoxi-3-Í(3S;4R.SR) -4- [4-(3-(2-roetoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil) -5- (4-mefcoxi-na.f fcalín-2-ii-mefcoxi)-piperídln-3-11-oxi]-propán-2-ol és gyógyászatilag alkalmas sói.
An (I) általános képietü vegyületek különösen előnyős képviselője az (R) -3- [{3S:, 4R, 5R)-4-[4- (3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-mefcoxi-nafralin-2,-il-metoxi) -pípe9 rídin-3-il-metoxi}-propán-1,2--diói és gyógyászatilag alkalmas sói .
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az ÍR; -.3- I (3-S, 4R, 5-R) -4 - (4- (3- (5 --£ luor~2~metoxi~ -benziloxi) -propoxi] -fenil} -5- (4-meto.xi-naf tal.in-2 - il-metoxi)-piperldin-3-il-oxi]-propán-1,2-diol és győgyászatílag alkalmas sói.
A.z il! általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselő je az ÍR) -1 -y (3S , 4R, SRÍ -4- [4- (3- (5-f l.uor-2-metoxi -benziloxi) -propoxíj - fenil I -5- (4-metoxi-naftlin-2 -11-met oxi) -piperi.din-3-il-oxi] -3-metoxi-propán-2-ol és gyógyászatilag alkalmas sói.
Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az í R) -1 -metoxí-3 - ((3S, 4S, 3R)-4-{4 - (3 - (2-met oxi -benziloxi)-propoxíj-fenil]-5-(4-metoxi.-naftali.n-2-íl-met oxi;-piperidin-3-11-metoxíj-propán-2-ol és gyógyászatilag alkalmas sói .
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmények, amelyek valamely (1) általános képletű vegyületet vagy -gyógyászat iiag alkalmas sóját és gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat és/vagy adjo.vansok.at tartalmasnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények kívánt esetben restexzőzief glaukoma, szívinfarktus, magasvérnyomás és szervi károsodások (pl. szívelégtelenség és veseeiegteienség) ellen hatásos- egy vagy több, további gyógyászati hatóanyagot tartalmazhatnak.: E célra pl. angiotensin átalakító enzim inhibitorok (pl. -cap-ropril, lisinopril, enalapril és cilazapril); angiotensin-(i5 receptor antagonisták (pl. lorsartan és valsartan)- ? diuretikumok (pl. hidroehiorotiazid,
Φ Φ * A a me-frusid és furosemid) ; endothelin receptor antagonisták (pl bcsenfcan) , endothelín átalakító -enzim inhibitorok vagy semleges endopeptidáz inhibitorok; kalcium csatorna blokkolói (antagonisták, pl, nifedípin, verapam.il. és diltiazem); nitrátok (pl. glicerin-trinitráfcok (nitroglicerin) és izoszorbid-dinitrátökj ; béta--receptor blokkolok (pl. carvedilol f alprenolol és propranolol); alta-X -aörenoceptor an.tagon.isták (pl. prazosin és terazosia); és rezerpin alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá az- (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása restenőzisglaukcma, szívinfarktus, magas vér nyomás és szerv.: károsodások (pl. szívelégtelenség és veseelégtelenség) kezelésére vagy megelőzésére alkalmas- gyógyászati készítmények előál 1 .írására.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás olyan rendellenességek kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyekben a renin. szignifikáns patológiai szerepet játszik ~ pl. restenőzis, glaukoma, szívinfarktus, magasvérnyomás és szervi károsodások (pl. szívelégtelenség és veseelégtelenség) - oly módon, bog) a kezelésre rászoruló embernek, vagy állatnak valamely (X) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját adunk be.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (X) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítás
Az (X) általános aspletu vegyűleteket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő,, hogy valamely (Ili , .1 általános képletű vegyülétből (mely képletben F jelentése valamely MH~védöcsoport és a többi szimbólum jelentése, a koΦ X* φ ,Μ
3 rábfoiakban megadott,, mimeliett az R ,· R és R csoportban levő hidroxilcsoportok adott esetben védett formában lehetnek jelen; a P“ védőcsoportot és az adott esetben jelenlevő hídroxil-védőesoportokat Xehasítjuk; kívánt esetben a reakcióképes csoportokat funkcionálisan módosítjuk (pi. észterré alakítjuk) és/vagy kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyüíetet gyógyászatiiag alkalmas sóvá alakítjuk.
A P védőcsoport és a hidroxil-védőcsoportok lehasífását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. P1 valamely szokásos amino-védócsoport lehet, pl. tercier butcxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, ailil-oxi-karbonil-, vinil-oxi~karbon.il-, alkil-szílil-alkoxi~karbon! 1-csopox't (pl. 2-(t.rimetil-szilil)-etoxí-karbonil-csoport) vagy triklőr-etoxí-karbonil-csoport. A hidroxí-védőcsoport szokásos éter-védő csoport (pl. tetrahidropírani 1-, aXS.il-, 2 - (trimetil-szili!) ·· -etoxí-metii-, tritil-, tercier butil-dímetíl-sziiil-csoporti vagy szokásos észter-védőcsoport (pl. acetílcsoport) lehet. A. dini-védőcsoportok pl. szokásos gyűrűs éter-védőcsoportok lehetnek (pl. ízopropilidén- vagy henzilidén-csoport).
A fenti védőcsoportokat savas vagy bázikus hidrolízissel, reduktív módszerekkel vagy Lewis-savakkal vagy fluorid.sókkal hasíthatjuk le. A savas hidrolízist ásványi savak (pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav és más hasonló savak) inért oldószerekkel vagy oldószer-elegyekkel képezett oldataival hajthatjuk végre, Oldószerként alkoholokat (pl, metanol vagy etanol), étereket (pl, tetrahídrofurán vagy dioxán), klórozott szénhidrogéneket (pl. métáién-klorid) és: más hasonló oldószereket alkalmazhatunk. A bázikus hidrolízist alkálifém-hidroxidokkai és alkálifém-karbonátokkal (pl. kálium-hidroxid, nátrium.-hidroxid., kálium-karbonát vacrv nát* *·».« rinm-karhonát) , szerves amínokkal (pl. piperidín) és más hasonló aminokkal végezhetjűk el. Szolufoilízáiőszerként a savas hidrolízisnél felsorolt ínért, szerves oldószereket alkalmasc hatunk. A savas és bázíkus hidrolízist 0 C és a reakciőelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el; előnyösen o kb. ö C es szobahőmérséklet közötti hőfokon dolgozhatunk. A tercier butoxi-karbonil-csoportot előnyösen sósavval, hidrogén -kloriddai f trífluor-eeetsavval vagy ha.ngyas.awal, inért oldószer jelenlétében vagy anélkül hasíthatjuk le. A tercier butoxi-karbonil csoport lehasítását továbbá vízmentes cínk-bromiddal,. inért oldószer (előnyösen metilén-kloríd) jelenlétében ís elvégezhetjük. A tríklör-etoxi-ksrboníl-csoportot előnyösen reduktív úton cinkkel jégecetben hasíthatjuk le. A o reakciót 0-10 C-on, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk, A 2-(trimetil-szilíl)-etoxi-karbonil-csoportot fluorid-ionokkal, inért oldószer (pl. acetonitríl, dímetí1-szulfoxid, dimetil-formamid vagy tetrahidrofurán) jeienlétébenh hasíthatjuk le. Az eljárást előnyösen fcetrabutil-ammőníum-fluoriddál, tetrahidrofuránhan, kb. 0 'C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
A (il) általános képletü vegyületek újak és szintén találmányunk tárgyát képezik. A (11) általános képletü vegyületek előállítását az 1-4. reakciósomén tüntetjük fel és részleteit a példákban ismerhetjük,
X^rgakoiősÍŐÍg-A
A (2) általános képletü vegyületekben P~ jelentése P je lettesén kívül benzil- vagy (RÍ- vagy (S)-2~íenii-etii-esoport. A (2) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (1; általános képletű megfelelően védett β A ft ❖ *
9 X
Ν, 4‘-O-di-védett-4~(4-hidroxi -fenil)»1,2,3,6-tetrahídro-piridin-3~ol 3-helyretű hidroxilesöpörtját alkílezzűk. Az alkí lezést valamely éterben (pl. tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán) , NíK-dimetíl-formamídban vagy dimetil-sxulfoxidban valamely alifás kloriddal, bromiddai, jodiddal, toziláttal vagy mez Háttal megfelelő bázis (pl. nátrium-hidrid vagy kálium-tercier buti lát)· jelenlétében végeshet jűk el, As alkile zőszer -adott esetben olyan megfelelően védett funkcionális csoportokat tartalmazhat, amelyek a szintézis későbbi szakaszaiban további szerkezeti módosításokat tesznek lehetővé. A kapott (2) általános képletü étereket hidrobőrozással, majd azt követő bázíkus oxidativ feldolgozással magas diasstereoszelektivitással (3) általános képletú vegyűl.etekké alakítjuk; a csaknem kizárólagosan képződő izomer a pipe.ridin-gyű~ rün csak ekvatoriális helyettesitőket tartalmaz. A piperidin -gyűrű 3-as helyzetű, szénatomjának abszolút sztereókémiája a (1) általános képleté vegyületek (3) általános képletü vegyü letekké történő átalakítása alatt változatlan marad. A hídro bőrozást önmagában ismert módon, az alkalmazott reakciőkőrúl mények között, inért oldószerben (pl. éterek, mint pl. 1,2-di o o metoxi-etán), kb. o c és 70 C közötti hőmérsékleten, valamely díborán-tartalmú vagy diborán felszabadítására képes reagens (pl . borán tefcráhidrofuránban, vagy nátrium-borobídrid és bőr-trifluorid-éterác elegye) hajthatjuk végre. A köz benső termékként keletkező karboboránokat bázissal (pl. káli um-hidroxid) és oxiáálöszerrel (pl. hídrogén-peroxid) kb, o szobahőmérséklet és 120 C közötti hőmérsékleten végzett kezeléssel alakíthatjuk a (3) általános képletü szekunder alko holokká. Az. h- és ö-védőcsooortok eltávolítását és az adott ΐί· rí'·esetben eltérő B-védőcsoport (Ρ ; pl. N'-noc-c-soport.) bevitelét szokásos módszerekkel végezhetjük el. így pl. 'hidrogénnel palládium-katalizátor jelenlétében hidrogenolízisfc végezhetünk el, majd a Boc-csoportot di-tercier butil-dikarbonáttal dioxán/víz elegyben vihetjük, he. Ily módon a (3) általános, képletü vegyületet fenolos és alifás hidroxilesoportot tartalmazó (4) általános képletü vegyületté alakítjuk, amelyekben e két hidroxil-funkciót szelektíven alakíthatjuk szármaA (4) általános képletü vegyületekben levő fenol-csoportot alifás kloridokkal, bromídokkal, jodidokkal, tozíláfcokkal vagy mezilátokkal bázis (pl. kálium-karbonát) jelenlétében, oldószerben (pl. éterek, mint pl. tetrahidrofurán; vagy
N, N-dimetil-f ormamid, dime t il - s zulf oxi d, aceton, metil-etilo
-keton, vagy piridin}, 0-140 C-on végzett reagaltatással alakíthatjuk szelektíven származékká. A reakció során (5) általános képletü vegyületet kapunk. A bevitt helyettesitó a védőcsoport szerepét töltheti be (pl. allil-éter), vagy a szintézis későbbi szakaszában további funkcionális módosítást lehetővé tevő- funkcionális csoportot tartalmazó, adott esetben megfelelően védett egység lehet, vagy a teljes bevivendo helyettesítőt foglalhatja magában, A piperidin-gyűrű szekunder hidroxilcsoportjának .származékokká történő átalakítását megfelelő oldószerben (pl. éterek, mint pl. tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán; vagy N,M-dimetil-formamid vagy dimetil-S2ulfoxid>, anion-képző bázis (pl., nátrium-hidrid vagy kálium-tercier butilát) jelenlétében, 0-40 “c-os hőmérsékleten megfelelő alkilezőszerrel (előnyösen aril-metil-kloridok, -bromidok, mezilátok vagy tozilátok) végezhetjük el. A
Μ' reakció során (8) általános képietű vegyületet kapunk. As R helyén levő allilesöpört a szintézis bármely szakaszában meg felelő helyettesítővé alakítható, pl. palládium-katalizátorral [pl. palládium(Π)acetát]-trífeníl-foszfin és lítium-boro-hídrid jelenlétében, valamely oldószerben (pl. tetrahidrofurán vagy 1, 2-dímetoxi-etán) történő kezeléssel, majd azt kővetően a fentiekben leírt alkilezési eljárással.
Z.>......E.e.iatoló.s.ém&
alakjában védett diói-cso-
Ha F?1 | 1, 3-dioxoIán-szárma: |
portot terhi | almaz, úgy a szabad |
riddai szabi | indíthatjuk fel; az e |
porttal védett piperidín-gyürű szekunder aminocsoportja is felszabadul« A Bot-védőcsoportot kívánt esetben di-tercier batíl-dikarbonáital, oldószerben (pl, víz és díoxán, metanol vagy aeetonitrll elegye), bázis (pl. nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietii-amin) végzett kezeléssel újra bevihetjük és ekkor (7) általános képietű. vegyületet kapunk, A primer/szekunder dióit pi. oly módon módosíthatjuk, hogy a primer hidroxilcsoportot kilépő csoporttá (pl, tozil-oxi- vagy mezil -oxi -csoport) alakítjuk. A primer hidroxilcsoport szekunder hidroxilcsoport jelenlétében történő szelektív tozílezesét tozíl-kloriddal oldószerben (pl, piridin) végezhetjük el Fölös mennyiségű tozíl-klorid alkalmazása esetén a jelentősebb mennyiségű nem-kívánt dítozílát keletkezésének elkerülő se céljából rövid reakcióidő mellett dolgozunk. A monotozilá bázissal (pl. nátrium-bidroxid) nimetii-szuifoxidban végzett kezelésekor a megfelelő (8) általános képletu oxiránt kapjuk Adott esetben a (8) általános képietű oxiránt a. megfelelő dióiból egylépéses eljárással is előállíthatjuk megfelelő ♦:»*-* «*«* * * « χ * «Φ» « » * * ♦ * « * * X* «« X
7' reagensek (pl. dietoxi-trifenil-foszforán, DTPP) segítségével, oldószerben (pl., diklór-metán. vagy tetrahi dro furán, éter o
vagy 1 , 2 -dimetoxi-etán) 4Ö~l.G0 C-on, lényegében semleges körülmények között történő kezeléssel. (P.L. Robinson, J.W.. Kelly, S.A. Evans: J, R. Ph-ospho-rus and Sulfur, 26'( 12-24 (1986)1. Az oxirán valamely alkohol (pl. metanol vagy metoxi -etanol) aikálif-éms-ójával vagy valamely heterociklus (pl. [1,2,4]triasol vagy imiáazol) alkálifémsőjával oldószerben (pl. K,N~dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid; vagy éterek, mint pl. fcetrahidrofurán) történő reagáltatás során a kevésbé gátolt helyen r-egioszelekfcíven hasad és a (S) általános- képletü vegyületet kapjuk. Az N-védőesoport (pl. Boc-csoport) végső eltávolítását savval (pi. só-sav, hidrogén-bromid, kénsav, tosztorsav if luor-e-cetsav) -megfelelő -oldószerben [az oldószerek széleskörűen változtathatók, pl. alkoholok, alkohol/víz elegyek., éterek -és klórozott szénhidrogének] történő kezeléssel végezhetjük el. A Soó-vé-dőcsóportot vízmentes cink-bromiddal inért oldószerben (pl. diklór-metán) is eltávolíthatjuk. A megfelelő (10) általános képletü vegyületet kap j uk..
Ix
A (14) általános képletü vegyületeket (ahol P~ jelentése
-}
P~ jelentésénél megadott vagy foenzílesöpört) a (11) általános képletü vegyületékből (ahol R pl. metil- vagy etilcsoportot képvisel) kiindulva állíthatók elő. A (11) általános- képletü vegyületek kereskedelmi forgalomban, beszerezhetők, (pl.
Aldrích). A (11) általános képletü vegyületet a megfelelő diollá redukáljuk [pl. az alábbi irodalmi helyen leírt eljárással analóg módon; E. Jaeger é-s J.H. Elei; J. Org.
***# ««*««««« ««χχ * * ♦ «
Κ χ«* « « * « Κ X » « ««« «♦ « .1-8
Chem., 30(3),. 740-744 (1965)], majd a primer alkoholos hídroxllesöpörtök megfelelő- védőcsoport (pl. tercier butil-dimetíl-szilil-, tercier butil-diferxil-szilii-csoport, előnyösen trí til-csoport) bevitelével megvédjük, végül a (13) általános képletű -szekunder alkoholt önmagában ismert módon, pl. oxalil-kloridöal és dimetil-sz.u.lfox.idda.l, az A,J. Mancuso és D. Swern: áyntbesís, 165 (1-981) irodalmi helyen leírtak szerint oxidáljuk. A reakció során (1.4) általános képletű ketont kapunk.
A (IS) általános képletű vegyületeket a (14) általános képletű vegyületekből önmagában ismert módon- szerves fém-vegyűlefetel (előnyösen a (15) általános képletű vegyüietekbol - ahol P~ jelentése kis szénatomszámö alkcxicsoport, előnyösen metoxicsoport vagy benziIoxi-csoport - előállított lítium- vagy magnézium-származékokkal! történő reagáltatással állíthatjuk elő.
A szerves fém-vegyűíettel történő reagáltatást önmagában ismert módon, pl.. az alkalmazott reakciókörülmények között
Q G inért oldószerben (pl. valamely éterben), -78' C és 75' C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre,
A (17? általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (16) általános képletű vegyöletet sav vagy más vízlehasífcő szer és adott esetben bázis jelenlétében, szerves oldószerben reagáltatjuk. Savként pl. sósav, trifluor-eoetsav vagy p~toluolszulfonsav, míg vrzlehasítő szerként pl, piridínben foszfor-oxi-tríkloríd alkalmazható. A
Creakciót 0-120 -C-on végezhetjük el. Oldószerként pi. toluol., dimetil-formamid vacv alkoholok alkalmazhatók, ii
A (18) általános képletű vegyüieteket a (17) általános képletű vegyületek hidrobőro2ásával, majd azt kévető bázíkus oxidatív feldolgozással állíthatjuk elő. A hídrobörozást önmagában ismert módon hajthatjuk végre, pl. az alkalmazott reakciókörülmények között inért oldószerben (pl. éterek., mint o v pl. 1,2-dxmetoxx-etán), kb. 0-70 C-os Hőmérsékleten, valamely dihorán-tartalmű vagy diborán felszabadítására képes szerrel (pl. borán tetrahidrof uránban, vagy ná trium- bor ohidrid és bőr-trlfiuor-éterét elegye) történő reagáltatás-sal. A közbenső termékként keletkező karhoboránt bázissal (pl. kálium-hidroxíd)· és oxidálőszerrel (pl. hidrogén-peroxid) szobahőmérséklet és 120 ~C közötti hőmérsékleten végzett reagáltatással (18) általános képletű szekunder alkohollá alakítjuk.
A (17) általános képletű vegyületek hidrobórozása, majd azt követő bázíkus oxidatív feldolgozása után a (18) általános képletű vegyüieteket magas diasztereoszelektivitással nyerjük? csaknem kizárólag a piperidin-gyűrűn csak ekvatoríális helyettesítőket hordozó izomer keletkezik.
A Pz helyén kis szénatomszámü alkoxicsoportot tartalmazó (18) általános képletű vegyüieteket alkil-aril-éter-hasítással alakíthatjuk a (19) általános képletű vegyületékké. Az éter-hasítást önmagukban, ismert módszerekkel végezhetjük el.
•rt
Előnyösen helyén metoxicsoportot tartalmazó (18) általános képletű vegyüietekböl indulhatunk ki és ezt az alkil-aril-étert az alkalmazott reakciókörülmények, között inért oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogének), kb. -10 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, ásványi savval (pl. hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid) vagy előnyösen Lewis-savval (pl. bőr-triklorid. vagy bőr-tribromid) reagáltatjuk. A *-Μ fenti körülmények között a P védőcsoport (előnyösen trit11-, tercier butil-difenil-szüli- vagy tercier butil-dimetil-szili 1-csoport) szintén lehasad.
A P^ helyén levő benzilcsoportot tartalmazó (IS) általános képletű vegyüieteket palládium-katalizátor jelenlétében, inért oldószerben vagy oldőszer-elegyben végzett hidrogenolízissel alakíthatjuk (20) általános képletű vegyületekké. Oldószerként előnyösen alkoholokat (pl. metanol vagy etanol), etil-acetátot vagy más hasonló oldószereket alkalmazhatunk..
.A reakciót kb. 0-40 wC-on hajthatjuk végre.
1
A P helyén benzilcsoportot, P' helyén benzilcsoportot és p1 helyén tritilcsoportot tartalmazó (IS) általános képletű vegyüieteket hidrogénnel, palládium--katalizátor jelenlétében,· a fentismertetett. körülmények között végzett hidrogenolízissel közvetlenül alakíthatjuk a (20) általános képletű vegyületekké.
Az h- és o^-védőcsoportok eltávolítása és az adott esetben eltérő- U-védőcsoport - előnyösen tercier butoxi-karbonil -csoport - szokásos és jól bevált eljárásokkal történő űjx*abevitele után a (21) általános képletű vegyüieteket nyerjük. A tercier bútoxi-karbonil-csoportofc oly módon vihetjük szelektíven be, hogy a (20) általános képlete vegyületet dioxán/viz elegyben, kb. -10 'c és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dí-tercier butil-dikarbonáttal reagálhatjuk.
A (21) általános képletű vegyüieteket az P? helyén
....... , . ...
-(012)3-0-:0. csoportot tartalmazd (22,> általános xépletü vegyületek előállításánál kiindulási anyagként alkalmazhatjuk.
♦ «· ♦ X fi .v. ?>·'
A -{CRpg-ö-R csoportot szelektíven a fenti csoportot és megfelelő kilépő csoportot tartalmazó származékkal történő reagáitatással vihetjük be. A fenolo-s alkohollal a szelektív kötést bázis (pl, kálium-karbonét) jelenlétében végzett önmagukban ismert alkilezési módszerekkel alakíthatjuk ki, AlkílezŐszerként klóridők, bromidck, jodidok, tősilátok vagy wezilátok alkalmazhatok. A reakciót az alkalmazott reakciókörülmények között inért oldószerekben (pl. éterek, mint pl. tetrahidrofurán; vagy aromás szénhidrogének, pl. tóitól, pirrnxn, aceton vagy rnsti.l-etil-keton) kt. 0-100 C-os hőmérsékleten végezhetjük, ei.
A (23) általános képleté vegyűleteket oly módon állíthatjuk elő, hogy a primer alkoholos hídroxilcsoportra. a reakció···sorozat megfelelő későbbi szakaszában az N-védőcsoport és más funkciós csoportok jelenlétében szelektíven lehaA•sítható P védőcsoportot beviszőnk. P hidroxi-védőcső-portként pl. tercier hutil-öimetil~szil.ií lil-csoportot és előnyösen tritilcsoportot alkalmazhatunk.
A (24) általános képletű vegyűleteket a (23) általános X képletű vegyűletékből a -(3¾-R~ csoport bevitelére képes vegyülettel végzett alkilezéssel állíthatjuk elő. A szekunder alkohol alkilezését önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, így pl, a (23) általános képletű vegyületet az alkui mázott reakciókörülmények között inért oldószerben (pl. éterek mint pl. tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán; vagy di metil-formamíd) alkoholét-képző· bázis (pl. nátrium-hidrid) o jelenlétében, kb. 0-40 C-os hőmérsékleten valamely halogéneddel (előnyösen kloridöal vagy bromiddal) vagy szulfonsavt e re í e r bu t i 1 - d i f en i 1 - s z x · k-i.,3 űr
-észterrel (pi. mezilát vagy tozilát) reagáltatva a -CK2--R csoportot bevíaszúk.
A (25) általános képletű vegyűleteket a (24) általános 4 képletű vegyületekből a R védöcsoport lehasírásával állíthatjuk elő. S védőcsoport eltávolítását savas hidrolízissel vagy Lewis-savakkal hajtjuk végre. A tritilcsoportot előnyösen trifluorecetsav és trifluor-ecetsavanhidrid elegyével, o o inért oldószerben (előnyösen díklór-metán), kb. -lö C ás 0 C közötti hőmérsékleten, nagyon rövid ideig tartó reagáltatással hasíthatjuk le. A szilái-védőesoportok lehasítssát fluorid- ionokkal, inért oldószer (pl. acetonitril, dímetíl-szulfoxid, N,b~dímstíi~formamid vagy tetrahidrofurán) jelenlétében, előnyösen tetráfeutil-ammÓHium-fiuoríddai tetrahidrofuránban, kb. 0 C és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
A (24) általános képletű vegvuleteket a (25)· általános képletű vegyül.etekből R.' csoport bevitelére alkalmas vegyü33 lettel végzett alkilezéssel állíthatjuk elő; R jelentése H- (CH(OR?) 1 2-(¾~ csoport. A primer alkohol alkilezé-sét önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl. a ('25) általános képletű vegyületet az alkalmazott reakciókörülmények között inért oldószerben (pl. éterek, mint pl. tetrahidrofurán vagy x,2-dómétoxi~etán; vagy dimetii-formamid), alkoholét-képző bázis (pl. nátrium-hidrid) jelenlétében, kb. 0-40 o 33
C~os hőmérsékleten az R csoportot tartalmazó halogeniddel (előnyösen kiorid vagy bromid) vagy szulfonsav-éssterrel (pl.
mezilát vagy tozilát) reagáltathatjuk. Az alkilezőszer adott esetben a reakciösorozat egy későbbi szakaszában, további szerkezeti módosításokat lehetővé tevő, megfelelően védett •var funkcionális csoportokat tartalmazhat, Alkilezősserként pl. alül-bromld alkalmazható, amely önmagukban ismert módszerekkel hidroxileshető. Alkilezőszerként továbbá <R)-(-)-2,2-dimetil-4-(hidroxi-metál)- |l,3]dioxolán-p-toluolszulfonát használható. Bgy lt.3-dioxolán-származék alakjában védett diol-funkció esetében a szabad dióit metanolban hidrogén-kloriddal szabadíthatjuk fel; ennek során, a Boc-csoport tál védett piperidin-gyűrű szekunder aminocsoport ja felszabadul. A Boc·· -védőcsoportot adott esetben oldószerben {pl., víz és dioxán, metanol vagy acetonitríi elegye)·, bázis (pl. nátríum-hidrogén-karbonát vagy tríetil-amin.) jelenlétében d.i-tercier buti! -dikarbonáttal történő reagáitatással űjráfoevihetjük, A kialakuló primer./szekunder diói-egységet, a. ÍS) , (3) és (Iö) általános képletű vegyűlete.kkel kapcsolatban leírtakkal analóg módon kezelhetjük.
, Az R helyén .imidaz.oli.l~ .vagy triazolil--csoportot tarv. yiykhc yv......kb; Ibftv'd'Ok... hí<:··.! mi <Wy.; j r\ taImazó (27) általános kénletű vegyületeketha (25) -általános: V-. képletű vegyüietekből állíthatjuk elő. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezzük el, így pl, a (25) általános képletű vegyületet az alkalmazott reakciókörülmények között inért oldószerben (pl, éterek, mint pl. tetrahidrofurán vagy 1,2-dimátoxi-étán; vagy NfN-dimetil-formamid) anion-képző bázis segítségével (pl. nátrium-hidrid) kb, 0-40 uC-os hőmérsékleten a primer alkohol aktivált származékaként valamely szulfonsav-észterre! (pl. tozilát, mezilát vagy triflát) reagáltatjuk.
Az p/ helyen H-[-CH(0P ) ] 2-csoportot tartalmazó (27) ál talános képletű vegyüieteket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (25) általános képletű vegyületet megfelelő halcgeniddé (előnyösen klorid vagy bromid? alakítjuk, a kapott terméket önmagában ismert módon, szerves fém-vegyülettel reagáltatjuk [pl, vinil-magnézium-bromiddal inért oldószerben {pl. tetrahídrofuránban) végzett reagáltáfássál], majd önmagában ismert módon hidroxilezzük.
A (25) ., (2Si> és (2?) általános képletü vegyületeket optikailag tiszta formában is előállíthatjuk. Az antipódokra való szétválasztást önmagukban ismert módszerekkel, előnyösen a szintézis korai szakaszában optikailag aktív savval történő Ix sőképzéssel hajthatjuk végre. így pi. P'' helyén benzilcsoportot tartalmazó (13) általános képletü vegyületeket optikailag aktív formában oly módon állíthatjuk elő, hogy (-í·)- vagy (-)-mandulásavval sőt képezünk, majd a diasztereomer sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk. El-tárhatunk elv módon is, hogy az eljárás későbbi szakaszában káraiis segédanyaggal [pl. {-*)·- vagy (-) -kamfamoíl-klorid] származékot képezünk, majd a diasztereomer termékeket kromatografáfással és/vagy kristályosítással szétválasztjuk, végül a királis segédanyaggal kialakított kötést felhasítjuk. A kapott píperidín-származék abszolút konfigurációjának meghatározása céljából a tiszta diasztereomer sókat és származékokat szokásos spektroszkópiai módszerekkel, röntgen spektroszkópiával egykr í stá1von vizsgáljuk.
Az íl) általános képletü kiindulási anyagok az irodalombői ismertek és a WO- 97/09311 sz. nemzetközi közrebocsátás! iratban leírtak szerint állíthatók elő. As (1) általános képletü vegyületek oly módon is előállíthatők, hogy valamely (23) általános képletü vegyületet (mely képletben A jelentése
1' X 3 ’ 4 - 5 * 2' ariléncsooort? R jelentése -C R ,R ,R ; R Jelentése
-O-al.k.il -, -O-ciklo&Xkí 1-, -Ό-alkeniI- vagy a fentiekben meg*?
határozott -OS“, -ö-aril-, -0-aralkil-, -ö-aralkoxialkil-,
-ö-alkílszulfonil-, -ö:-arilsznlfonil-csoport< vagy klór-·, ' 4 ! hróm- vagy jódatom; R jelentése hidrogénatom? R jelentése £“ Ϊ ariiesoport; R~ jelentése alkil-, cikloalkil-, aril-, alkoxi-alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport? és C aszimmetriáé szénatom) vagy sóját epoxidál juk, adott esetben a kívánt díasztereomert izoláljuk és (23j általános képletű vegyüíetet kapunk.
A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy a (2 8; általános képletű vegyüíetet halogén-hidxinná alakítjuk, amelynek bázissal történő kezelésével a kívánt (29) általános képletű epoxidot nyerjük.
A fenti epoxidáláshoz. az e célra ismert vegyűleteket alkalmazhatjuk, pl. halogéneket és szerves brőm-vegyületeket, pl. R-bróm-szukoinimidet, dihrőm-izocianurátot vagy 1,3-dibróm-5,5-dlmetil-hídantoínt. Előnyösen brémai - különösen sav, előnyösen hidrogén-bromid jelenlétében - vagy kémiai ekvivalenseit alkalmazhatjuk. Az epoxidálási reakciót az ilyen típusú átalakításoknál használatos oldószerekben vagy oldószer -elegyekben hajthatjuk végre. Reakciókőzegként pl. egyenes- vagy elágazőláncű étereket (pl- dímetíl-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, monoglim vagy diglim) használhatunk, önmagukban vagy vízzel való megfelelő elegyedést biztosító elegyek formájában. Különösen előnyösen dioxános közegben dolgozhatunk. A reakciót előnyösen sav jelenlétében hajthatjuk végre. E célra optikailag aktív vagy inaktív savakat (pl. hidrogén-halogenideket, sznlfonsavat vagy kénsavat) alkalmazhatunk. A .hidrogén-bromid különösen előnyösnek bizonyult. A reakciót tág pH-tartományban. - előnyösen kb. 1-4 pH-értéken, különösen előnyösen kb. 1,5-3 pH-tartományban - végezhetjük
el. | A | reakció | t ko, -ζ Ό | c | és az cldőszez | : fór | rás |
hómér. | séklétén | vége zhet j | ük | el. Előnyősén | kb, | -20 | |
ώ V | 0 € | köztit t, | különösen | 5» < | .őnyösen kb, 0- | © -5 C | -on |
es kd,
A fenti reakció után bázist (pl, nátrium-hidroxidot, kálium -hidroxidot, vagy nitrogéntartalmú bázist, pl. trietil-amint) adunk hozzá. Előnyősén nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazhatunk. A bázist -20 C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten adhatjuk hozzá. Előnyösen í*
-20 ~C és 20 C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen c
0-5 C-on adhattuk hozzá a bázist, ha az epoxidálőszer a (28) általános képletű vegyüíettel sav hozzáadása nélkül is reagál, az epoxídot bázis alkalmazása nélkül készíthetjük el.
A fenti eljárás szerint a (29) általános képletű vegyületeket sztereóizomer keverék. - klönösen diasztereomer keverék - vagy csak az egyik diasztereomer alakjában nyerjük. Találmányunk előnyös kiviteli alakja szerint az egyik díasztereomert képezzük. A kívánt sztereói zömért - különösen diasztereomert - kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatografálás vagy desztilláoíö; előnyösen kristályosítás vagy kromatografálás) izolálhatjuk.
Ezek közé a módszerek közé tartozik a (2Sj általános képletű vegyületekböí történő só- vagy származék-képzés, majd a sok vagy származékok fenti ismert módszerekkel történő szétválasztása, Szék a módszerek - különösen a dlasztereomerek széfválasztására szolgáló eljárások - az irodalomból fölismertek és pl, a Hoube.n ~v?eyi; Methods of Orgíanic Chemístry (pp. vol. E21, 81., 91. oldal) irodalmi helyen leírtak szerint végezhetők el.
♦ *
Az |i) axtalanos xépletu allix—a.lK-oho-loKafc a (29) általános képletü vegyületekből az epoxxd bázissal történő átrendezésével állíthatjuk elő. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (29) általános képletü vegyületet fém-alkoholá.ttal.
(pl. .kálium-tercier butilát, alumínium-izopropilát, titán (IV) -tercier butxlátl vagy lífcium-amiddal (pl. lítium-diizopropil-amid) vagy szerves lítium-vegyülettel (pl. fenix-Iítxua, szekunder buti!-lítium vagy metil-lítium) reagáltatjuk és ily módon (!) általános képletü vegyületet kapunk.
Találmányunk előnyős foganatosítás! módja szerint valamely (29) általános képletü vegyületet vagy sóját fenil-lítiummal reagáitatunk. Különösen előnyösen játhatunk el oly módon, hogy a (29) általános képletü vegyület kívánt sztereoizomériát fenil-lítiummal reagáltatjuk. A reakciót oldószerben vagy oldószer-elegyben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. étereket (mint pl. tetrahidrofurán, dietil-éter vagy tercier but.il-metil-éter), aromás szénhidrogéneket (pl . toiuol vagy klór-benzol) vagy piridint alkalmazhatunk. Az előnyös oldószer meoválasztása a reagensektől függ. .Fenil-lítium alkalmazása esetén különösen előnyösen tercier butil-metil-éteres közegben dolgozhatunk.
o
Az epoxidok átrendeződését kb. -40 C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyőo o sen kb. -25 C és 0 C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen -15 körül dolgozhatunk.
Találmányunk tárgya továbbá valamennyi (I) általános képletü vegyület. amelyeket a fentiekben ismertetett eljárások bármelyikével állítottunk elő.
,Μ
Találmányunk tárgya továbbá (X) általános képletű vegyületek és győgyászatilag alkalmas sóik restenózissal, glaukomával, szívinfarktussal, magas-vérnyomással és szervi károsodásokkal (pl. szívelégtelenség és veseelégfcelenség) társult betegségek kezelésé»Mb€*> .-ieb>oi:xno ,
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik a természetes renin enzimet gátló aktivitással rendelkeznek. A renin enzim a vesékből a vérbe kerül és az angiotensinogént as angiotensin I dekapeptid keletkezése közben hasítja, míg utóbbi a tüdőben, vesékben és más szervekben az angiotensin II oktapeptiddé hasad. Az angiotensin Ii a vérnyomást nem csak közvetlenül, artériás összehúzódással növeli, hanem közvetett módon is a nátrium-ion visszatartó aldos2teron hormonnak az adrenális mirigyből történő felszabadításával, amely az extracelluláris folyadék térfogat növekedésével társul. Es a növekedés az angiotensin II hatásának vagy az abból kis mennyiségben hasadással képződő angiotensin III beptapeptidnek tudható be. A renin enzimatikus aktivitását gátló vegyületek az angiotensin I képződését csökkentik és ezáltal kisebb mennyiségű angiotensin II keletkezik. A renin inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását közvetlenül az aktív peptid hormon kocnentrációjának csökkenése idézi elő.
A renin inhibitorok ín vitro hatását kísérleti úton pl. .az alábbi irodalmi helyeken leírt tesztekkel igazolhat juk t F. Fischli et al.; Hyperfcsnsíon, Vol. 18(1), 22-31 {1991} vagy Hyp&r teás ion, Vol, 22 (I)., 9-17 {1.993} , A tesztet az alábbi irodalmi helyeken leírtakkal analóg módon végezhetjük el; D.T. Pala et al.: Hypertension, Vol, 1105-1112 (1985) vaov J. Boger et al, ; ül tied. Chem., 25. 1779-1790 (1985) * * * * jft * * * «»* vagy J.F. Delraria et al. ; J, Med. Chem., 30, 2137-2144 (1937) vagy T. Kokubu et al.: Sxochem. Siophys. Reá. üömmun,, 118, 92 9-33 3 (1984).
A tesztet Sppendorf kémcsövekben végezzük el. Az inkubációs elegy az alábbi komponensekből állx (1) 100 pl humán nénin A-pufferben (0,1 mólos nátrium-fossf át puffén,. pH 7,4; 0,1 % szarvasmarha szérum albumínt, 0,1 % nátrium-azídot. és 1 «diliméi etiléndiamin--teixaecetsavat tartalmaz), ez 2-3 na angiotensin I/ml/őra renin aktivitáshoz elegendő; (2) 145 pl A-puffer; (3) 10 millimól humán tetradekapeptid renin szubsztrátum (hTD) 10 millimólos sósavban; (4) 15 pl dimetil-szulfoxid, inhibitorral vagy anélkül; és (5) 10 pl 0,03 mólos vizes hidroxi-kinolin~szulfát oldat.
, . „ o , , o
A mxnfcáxat .3 órán. át. 3 7 C-on, illetve 4 C-on háromszoros ismétlésben. Ínkubáíjuk. Az angiotensin X termelés méréséhez (RIA ötön - standard radíoimmunassay; klinikai teszt szilárd fázisú kit) kémcsövenként 2x100 pl mintát alkalmazunk.
Az RIA-bán használt antitest kereszt-aktivitása a kővetkező; angiotensin I 100 %,· angiotensin 1.1 0,0013 %; hTD (angiotensin I-Val-Ile-His-Ser-OH}· 0,09 %, Az angiotensin I termelését
-on végzett, tesztek különbségéből határozzuk (a) hTD minták inkubálása renin nélkül és inhibitor nélkül, o ©
C-on és 4: C-on. A két érték különbsége adja az anoioten· termelés alapértékét (fo) hTD minták inkubáláea reninnel, azonban inhibitor nélo o fon, 37 C-on es 4 C-on. A két értek különbségé acrja az angiotensin I termelés maximális értékét.
Minden minta esetében az angiotensin I termelés alapértékét a meghatározott angiotensin I termelésből, levonjuk.. A maximális érték és az alapérték .különbsége adja a renin által előidézett .maximális szubsztrátum hidrolízis értékét («100 %).
IC50 értéknek az enzimaktivitás 5Ό %~os gátlását előidéző inhibitor koncentrációt tekintjük. Az ICgQ. értékeket a logit-log ábrából lineáris regressziós görbével határozzuk
A kapott eredményeket az I. Táblázatban foglaljuk össze.
Az alábbi teszt--vegyületeket alkalmazzuk.:
A - (R) -1-metoxí ~3~ ((3-Sj 4R, SR) -4- (4 - [3 - (2-metoxi -benziloxi ) -propox.il -fenil] -5- (4-metoxi-naf.ta.lin-2 ~il~metoxi.) -piper i di n- 3 - i I - oxi. ]. - propán -.2 - ól;
B ~ (R) -1- [ (3S,4R,SR) -4- (4- (3- (2-metoxí-benziloxi) -propoxíj · -fenil]-5-(4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi)-píperidín-3-il· -oxi]-3-(2-metoxi-etoxi)-propán-2-ol;
C ~ ,(R) -3·· ((3S, 4R, SS) -5 - (4-metoxi-naf telin -2 - il -metoxí) -4 - (4 ·
- (3- (2-nítro-fenoxí) -propoxi]-fenil] -pipe.ridin-3-il-oxi] · 'W'
-propán-1, :2 -diói;
D ~ (<3S,4R,5R)-4-(4- 13-(2-metoxi- benzí loxí)-propoxi]-fenil]-5- (4~metoxí~naítalin~2-íl-metoxí) -píperíáin~3~ílj -métanői ; é-S OŰrv t ö ?'ItO-O < PZ : p e po b/trtűw dól.x · bk
S ~ [ (3S,4R, SR) -3~imiáazol-I~il~metxX-4- (4- [3- (2-metoxi-benzxloxx)-propoxi 1-fenil]-5-(4-metoxx-naftaiin-2-il-met~ oxi) -píperídin-dihidrokloricU v?.<UíVvj; oy Ρ^-οΑν-ο-ί pítsbkxbvöe ,
A találmány szerinti (!) általános képletű vegyületekből funkcionális csoportjaikon végzett származék-képzéssel előgyógyszerek (prodrug) képezhetők, amelyek in vivő a találmány szerinti vegyűletekké. alakulnak. Az előgyőgyszerek pl. győgyászát!lag alkalmas és metabolikusan labilis észter-származékok (pl. met oxi-meti.l-észterek, metil-txo-met ii-észterek és pivaloil-oxVmetil-észterek) lehetnek. Találmányunk továbbá az (!) általános képletű vegyületek gyógyászatílag alkalmas bármely ekvivalensére - a metabolikusan. labilis észterekhez hasonló származékokra. - is kiterjed, amelyek ín vívó az (!) általános képletű vegyületek képzésére képesek.
Találmányunk tárgya továbbá - mint már említettük - az (I) általános képletű vegyüietet tartalmazó gyógyászati készítmények .
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (!) általános képleté vegyüietet és kívánt esetben egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot galenikus formára hozunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan (pl. tabletták, .bevonatos tabletták, drazsék, kemény- vagy lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenzxők), rektálisan (pl kúpok), helyi vagy perkufcáns úton (pl. kenő*♦** *>** csők, krémek, gélek vagy oldatok), parenterálisan (pl. intravénásán , intramuszkulárisan, szubkutánsan, intratekálisan vagy transzdermá.lisan, pl. injekciós oldatok), ssublingnálisan, szemészeti készítmények alakjában, vagy aeroszolként (pi. spray) alkalmazhatók.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák az (I) általános képletü hatóanyag és gyógyászatílag inért szervetlen, vagy szerves exoipiensek összekeverésével állíthatók elő. A tabletták, drazsék és keményzse'latinkapszulák excipiensként pl. Isktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit tartalmazhatnak .
A lágyzselatinkapszulák excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak; a lágyzselatinkapszulák azonban esetenként exoipiensek nélkül is elcállítáhatők.
Az oldatok és szirupok excipiensként pl. vizet, políolokat, szacharózt, .invert cukrot és glükózt tartalmazhatnak.
Az. injekciós oldatok készítésénél excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint és növényi olajokat alkalmazhatunk.
A kúpok és helyi vagy perkutáns adagolásra szolgáló készítmények excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat és félszilárd vagy folyékony poliolokat tartalmazhatnak.
.A gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizálő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereké t, színezősnyagokat, ízesífőanyagokét, az ozmözisnyomás változását elősegítő sókat, ouffereket, bevonó anyaaokat vagv antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A találmányunk szerinti készítmények további gyógyászati, hatóanyagokat is tartalmazhatnak .
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításánál csak nem-toxikus adjuvánsok alkalmazhatók.
SlÓnyős az intravénás, infcramuszkuláris vagy orális adagolás. Az (X) általános képletű vegyületek dózisa a hatóanyag aktivitásától, a beteg korától és egyéni szükségleteitől és 32 adagolás módjától függ, A napi dózis általában kb. 1 mg és 1000 mg közötti érték, előnyösen kb. 10 mg és kb, 300 mg közötti érték.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátozX., példa (R) -l-mefcoxí-3- {C3S, 4R, SS.) -4- [4- (3- (2-metoxi-benziloxi) --propoxi] -.fenil} -5-(4-me:toxi-naffcalin-2-il-metoxi) -piperidin-3-il-oxi] -propán-.2-ol
a) 50,0 g (129,7 millimól) (3S-)-4-(4-benziIoxi~fenil)-1- [ (ÍR) -fenil-etil] -1,2, 3,6--fcefcrahidro~píridin~3~oÍt 700 ml H,N-dímetil-formamidban oldunk, részletekben 41,5 g (kb. 1040 millimól) 5S-S5 %-os, finomított olajjal képezett, nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá. A reakciöeiegyet argon-atmoszférában egy órán át keverjük, részletekben 1.53,1 g (519 millimól.) (s) - (-) ~2,2-dimetíl-é~ (hidroxi-metil.) - (l,3]dioxolán-p-toluolszulfonátofc adunk hozzá és 2 órán át keverjük. A reakciöeiegyet 2 liter jegesvízbe öntjük és 3x750 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgőbepárlőn 40 °c-ot * ** meg nem haladó hőmérsékleten betároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 95:5 arányú metilén-klorid/etxl-acetát eleggyel végrehajtott elválással tisztítjuk. Világossárga szilárd anyag alakjában €4,8 g (115 millimől) (33)-4~<4-benziIoxi-feni1}-3-((4S)-2,2-~dimetil~íl,31 dioxolán-4-il-metoxi3-1-[(R)-X-fenil-etill-X, 2,3;€-tefcrahidro-pirídint kapunk, Kitermelés 83,7 %, MS; 508 (M+H}\
b) 29,4 g (58,8 millimől) (3S)~4-(4~benziloxi-fenil)-3-((43)-2,2-dimetil- íl, 3] dioxolán -4- íl-metoxi] -l - ((,R) ~i - fenil-etil]-1,2,3,6-tetrahidro-píridint 175 ml 1,2-dimetoxi~etáno bán oldunk, az oldatot 5 C-ra hütjük, 235,4 ml 1,8 mólos tetrahxdro-furános borán-tetrahidrofurán komplex oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ismét 5 ^C-ra hűtjük, lassan 110 ml vizet, majd
44,3 g (282 míllimői) nátrium-perkarbouátót adunk hozzá. A o reakcióelegyet 50 C-on 17 órán át keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, 1,6 liter vízbe öntjük és 2x60-0 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat vízzel mossuk,, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgőbepár lön 48 'C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 8:2 arányú diklőr-metán/etíl-acetát eleggyel végrehajtott el uralással txsztxt juk.» Színtelen szilárd anyag alakjáoan 23 , X g (44,6 millimől) (3R, 4R, SS) - 4- (4-benzíIoxi- fenil) --5-((43)-2,2-dímetil-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi]-1-((R)-1-fenil-etilj-piperidin-3-olt kapunk. Kitermelés 75,8 %. MS: 518 (M+H) .
c) 19,2 g (37,1 millimől) (3-R,4R, SS)-4-(4-benziloxi-fe~ níl) -5- ((43) -2, 2-dxmetÍl- U, 3j dioxolán-4-il-metoxi] -1- í (R) -1-fenxl-etil] -piperidin-3-olt 208 ml metanolban oldunk es >.S
3:,84 g 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 23 érán át hidrogénezzük. Az elegyet szúrjuk és a szűrletet hepároljuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 12 g nyers (3X,4R,SS) ~5~ U4S] -2, 2-dimetil - [1,3] dioxolán-4 - il-metoxi] -4> ·*·
-(4-hidroxi-fenil]-piperidin-3-olt kapunk, MS: 324,3 (M-;-H) .
d) 26,4 g <81,6 millimól) nyers <3R,4R,SS)-5-[(4S>-2,2-dimet.il- [1, 3]dioxolán-4-il-metoxi] -4- <4-hidroxi-fenil) -piperidin-3-olt ISO ml dioxán és 50 ml. viz elegyéhen oldunk, majd 20 g (90 millimól} di-tercier husi1-dikarbonátot és
14,4 g (171 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, 150 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és az elegyet további 30 per csn át keverjük, majd 130 ml 2 n sósavval pH 7 értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk és 3x500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugérszivattyűval előidézett vákuumban bepároi juk. A nyers maradékot szilikagélen kromatográfáljuk és 7:3 arányú diklőr-metán/etí1-acetát eleggyel elaáljuk. Világosbarna olaj alakjában 29,4 g <69,4 millimól) (.3S,4R, 5R)-3- ((4S) -2,2-dimetil- [1, 3] dioxolán-4-il-metoxi] ~S~hidroxi~4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-l-karbonsav-teroier butii-észtert kapunk. Kitermelés 85 %. MS: 424,3 (M+ü)’.
e) 2.8 g (42,5 millimól) (3S,4H, 5R) -3-((43) -2,2-dimetil~1,3] dicxolán-4-il-metoxi]-5-hidroxi-4-(4 -hidroxi-fenil)-piperidin-l-karhcnsav-teroier hutíl-észter 120 ml M,M-dimetiI-formamíddal képezett oldatához egymásután 13,6 g (63,8 miilírnől) 1- (3-klór-propoxi-met.il) -2-metoxi-benzolt ♦ * Χ'ψ
(WO 9 7 | /09311) és |
aounK. | A reakció |
juk, a | szűrletet |
öntj ük | és 3x300 : |
íhány ml-re bepároljuk, 800 ml jegesvísbe éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett, szárítjuk, vákuumban, .bepároljuk és magas vákuumban szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 7x3 arányú diklőr-metán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Enyhén sárga olaj alakjában 24, 5 g (40,6 miliimól) (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) -2,2-dimetil- [1,3] dioxolán-4-il -metoxí] -5-hidroxi-4 - [4 - [3 -- (2-metoxi -benziloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-1-karbonsav-tercier butii-észtert kapunk. Kitermelés 95,6 %. MS- 60-2,3 (M-s-K) .
f) 24/5 g (40,6 miliimól) (35, 4R, 5R) - 3 - [ US)-2,2 -dimetíi- [1, 3] dioxoi án-4-il-metoxi] -5-hidroxi-4- (4- [3- (2-m.efcoxi-benziioxi)·-propoxi] -fenil] -piperidin-l-karbonsav-tercier foutil-észtert és 12,6' g (60,9 miliimól) 3-(klőr-metil)-1-metoxi-naffcalint (1. példa, (a)] argon-atmoszférában ISO mi N/k-dimetil-f.ormamióban. oldunk,, majd 6., 50 g (162 -miliimól)- 55 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük,
630 mi jeges vízbe öntjük és a terméket 3x300- ml éterrel extraháljuk, A szerves fázisokat desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugárszivatfcyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 95-.:.5 arányú dikiőr-metá.n/etil-acetát el eggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában
2S,5 g (36,9 miliimól) (3S,4R,5R)-3-((4S)-2,2-dimetíl-[1,3]dioxolán-4-íl-mefcoxí] -4- [4- (3- (2-oetoxi-benziloxi) -propoxi] --fenil) -5- {4-met.oxi-naftai in-2-il-me-toxi) -piperidin-1 -karbonsav-tercier fout.il-észtert kapunk.. Kitermelés 90,9 %.
MS c 772,5 (Μ-!·Κ}\
g) 23,5 g (36,5 miilimól) (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetii- (1,3] díoxolán-4-il~metoxi] -4- [4- (3- (2-mefcoxí-benz.iioxi'í -propoxi I - .fenil I -5- C4~metoxi~naftali.n~2-íl-metoxi) -pipeo ridin-1-karbonsav-tercier butil-észtert 0 C-on 150 ml vízmentes metanolban oldunk, 118 ml (238 miilimól) 2,0 mólos metanolos bidrogén-kloridot csepegtetünk legfeljebb 5 C-os hőmérsékleten. hozzá, majd az. elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 22 óra múlva .11,60 g nátríum-hidrogén-karbonát jéghideg, oldatába öntjük és a terméket 3x500 ml dikíór-metánnal extraháljuk.. Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, .szűrjük és ví zsugára zivattyúval előidézett vákuumban betároljuk. Színtelen olaj alakjában 2-0,9 g (33,1 miniméi) (R) -3- I (38, 4R,5R) -4- (4- (3- (2 -metoxi-benziloxi) -propoxi) -fenil]- 5-(4-metoxi-nafta!in-2 -ί1-metoxi5-piperidin-3-il-oxi] -propán-1,2.-dióit kapunk. Kitermelés 90 %.
MS: 832,4 (M+-K;
h) 20,9 g (33,1. miilimól) (R)-.3-[ (3S,4R,.5R)-4-(4-(3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalin-2.-11-rnetoxi) -piperidin-3-il-oxi] -propán-.1,2-dióit 257 ml dioxán és 17§ ml viz elegyében oldunk, majd az oldathoz 7,6 g (35,0 miilimól) öi-tercier butil-díkarbonétót és 6,3 g (74,7 millímől) nátrium-hídrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, 150 ml 2 n náfcrínm-hidroxid oldatot adunk hozzá, az elegyet további 30 percen át keverjük, majd 130 ml 2 n sósavval pH 7 értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet 600 ml vízzel hígítiuk és .3x500 mi dikíór-metánnal extraháljuk.
« φ *.
λ .·ϊ·Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugárs2ívattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kroma-tograf-áljuk és 10:0-9:1 arányú díklör-metán/mstanol «legyekkel eluáljuk. Színtelen olaj -alakjában 23/7 g (32,3 ad 11 ímól.) (3S,4P.,5R)-3~((2R)-2,3-dihídr~ oxi-propoxi) -4- [4- [3- (2'-meto-xi-benziloxi) -propcxi] - fenil] -5 - (4-metoxi-naf tálin-2- í l-metoxi.)- -piperidín-1-karbonsav-terei er butil-észtert kapunk. Kitermelés 97, δ %. MS: 732,5 (M-;-K) ' .
i) 23, SS- g (3:2,3 millimől) (3-.S,4.R, 5R)-3-((2R)-2,3-dihidrcxi-propoxi) -4- :(4- [3- (2-metoxi-benzíloxi) -propcxi] -fenil) -5- (4 -metoxi-naf tál in-2-11 -metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észtert 118 ml píridinben oldunk, és keverés közben gyorsan 31,1 g (162 millimől) toluol-4-szulfokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, 14 0 ml vizet és 140 ml tetrahidrof uránt adunk hozzá, és további 40 percen át keverjük. A reakcióelegyet 1 liter vízzel hígítjuk. 3x500 ml díklór-metánnal mossuk, a szerves fázisokat 3x400 ml 1 n sósavval -és desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugár szivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A .nyersterméket szilikagélen kromatograf ál juk é-s 9:1 arányú diklőr-metán/etil-acetát eieggyel eluáljuk. A primer és szekunder tozilát keverékét kapjuk (2:1,2 g) . Szílikagél oszlopon végzett HPLC és hexán/izopropanol eieggyel végrehajtott eluálás után színtelen olaj alakjában 18,5 g (20,9 millimől) (33, 4R, 5R)-3- ((23) -2-hidroxi-3- (tolncl-4-szulfoniloxi) -propoxi] -4- (-4- Í3~
- (2-metoxi-benzíloxi) -propoxi) -fenil) -5- (4-metoxi-naftalin-2«·>
* *· * * « «.«,
US ,15
-il-metoxi) -piperidin-l-karbonsav-tercier butil -észtert (kitermelés 64., 6 %.? MS: 686,9 (,M*H) ' 1 és színtelen olaj alakjában 1,3 g (1,47 millimól) (3S,4R,5R) -3- f(2R) -3-hidroxi-2- (toluol-4~.szulfoni.ioxi.) -propoxi] ~4~ [4- (3- (2-metoxi-benziloxi)-propoxíj-fenil 1 -S-(4 .-metoxi-naf talín-2~il -metoxi)-píperídin~.l-karbonsav-tercier butil-észtert [kitermelés 4,5 %;
MS:· 8.8-6,4 (MvH) ] kapunk.
j; 18,5 g (20,9 millimól) (38,9R,SR)-3-[(2S)-2-hidroxi-3- (toluol-4.-szulfonil.oxi) -propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benzi1oxi)-propoxi]-fenil]-S~(4~metoxi~na£talin-2-iX-metoxi}-piperidín-l-karbonsav-tercier butil-észtert 530 ml dimetíl~szu.lfoxidban oldunk és szobahőmérsékleten keverés közben 90,7 ml (459 millimól) 5 mólos nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá.
A reakeióelegyet egy órán át keverjük, SQÖ mi vízzel hígítjuk és 2x400 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugárszivattyüval előidézett vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 14,7 g (20,6 millimól) (3.R, 4.R, 5S) -4- [4- [3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi.-naftalin-2-il~metoxi) -5- ((2R) -oxiranil-metoxi] -piper.idin- 1-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. Kitermelés 99 %. MS: 714,3 (M+H}\
k) 14,7 g (20,6 millimól} (3S,4R,53}-4-(4~(3-(2~metoxi~ -benziloxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi-naftalin-2-íl-metoxi) -5- [ (2R) -oxiranii-metoxi 1 -piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert OS ml N, N~dimet.il - formami dban oldunk, majd szobahőmérsékleten keverés közben 21,9 ml (118 millimól) 5,4 mólos metanolos nátrium-metílát oldatot adunk hozzá. A elegyet 16 árán át keverjük, 400 ml vízzel mossuk és reaxcio2x300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk,. szűrjük és vízsngérszívattyűval előidézett vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 15,3 g (20,5 míllímöl) (3S,4R, SR) -3- í (2R) -2-hidroxi-3-raefcoxi-propoxi)-4 - (4-(3- (2- ma t ox i - benz í 1 oxi) - propoxi ] - fen i 13 - 5 - (4 - rae t oxi - n a f t a 1 i n - 2 - ί 1 -metoxi)-piperidin-1-karbonsav-tercier buti 1-észtert kapunk. Kitermelés 93,5 %. MS; 74-6,4 <M+H)+„
1) 15,3 g (20,5 miliimói) (3S, 4R, 5R.)-3-((2R)-2~hídroxi-3-metoxi-propoxi)-4-(4~[3-(2-metoxi-bensiloxi)-propoxi]-fenil] -5- (4~mercxi-naftalin-2~il-metoxi) -piperidín-l-karbonsav-tercier butii-esztert 0 'C-on 70 ml vízmentes metanolban oldunk, majd 5 ^C-ot meg nem haladó hőmérsékleten 11« ml (236 miliimói) 2,0 mólos metanoios hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcíóelegyet .szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 22 óra elteltével 60 g nátrium-hidrogén-karhonát és 1 liter víz jéghideg oldatába öntjük és a terméket 3x500 mi diklör-metánnal extrahéijuk. Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugárszivattyűval előidézett vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szil.ikagélen kromatografáljuk ás 95:5 arányú dikiór-metán/raetanoi eleggyeí eluáijnk. Színtelen olaj alakjában 9,3 g (1.4,4 miliimói) (R) -1-metoxi-Π35,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-feníl] -5-(4-meíoxí~Baítalin~2íl~metoxi)-piperidín-l-il-oxi]-propán-2-olt kapunk. Kitermelés 70,2. %. MS: 646,3 (M+H).
.3n.íklör.rme.ti Ii -lm.mgÁgxlrnaf.f ül 15....^1.0011 í fása (a) 15,0 g (79,7 miliimói) (4~metoxi-naítaliu-2-il)-metanolt [Özem. Pbarm. Buli., 19 (61,
1245-1256 (1971] 100 ml diklór-metánban oldunk, az -oldathoz 20 ml trietil-amint adunk, -5 °C-ra hű tjük és lassan 9,-3 ml (119,5- roillimól) roetán-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 23- órán át keverjük, vízsugárszivattyűval előidézett vákuumban bepároljuk, 30 ml t-etrahidrofuránban újra feloldjuk, 11,25 g nátríuro-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és további 2 órán át keverjük. A szuszpenziót szűrjük, 500 ml vízzel hígítjuk és 3x300 ml etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat desztillált vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugárszívattyűval előidézett vákuumban bepároijük. A. kapott nyersterméket sziiikagélen kroroatografáljuk és 4:1 arányú pentán/diklőr-metán eleggyel eluáljuk. 11, S g (57,5 millimói) 3-(klór-metil)-X-metoxi-naftálint kapunk. Kitermelés 72,5 %. kS: 2ü£ (h) \ (S) -1-metoxi- ( C3S, 4R, SR) -4- {4- [3- (.2-metoxi-benziloxi.) -propoxi] -fenill -5- (4-roetoxi-naf:talin-2-i.l-metoxi) -píperidin-3-il-oxi] -propán-2~ol
a) As ij) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S, 4R, 5R)-3-((2R)- 3 - hi-droxi - 2 - (tolnod 4 - szül főni 1 - oxi)· -propoxi] -4~ (4- [3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -feníi] -5- (4-roetoxi-naf talin-2-il-metoxi) -piperídiu-i -karbonsav-tercier buti! -észtert (li. példa) diroet.il-szuifo-xidban- nátrium-hidroxiddai reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3R,4R,5S)-4- [4- [3~ (2-metoxi-ben.zil.oxi) -propoxi] -fe-nil} -3- (4-roetoxi-naf.talin-2-íl-metoxi) -S- ((2-5) -oxiranil-metoxi} -piperídin-l~ -karbonsav-tercier butil-észtert kapunk, M.S: 714,3 (M+H) + .
b) Az ik) példában ismertetett -eljárással analóg módon • * φ φ φ * φ ρ φφ * » *
·** φφ
4·-2 (3R,4Rf 5S) -4- (4- (3- (2-metoxi-benziioxi) -propoxi] -fenil] --3 - (4-metoxi -nafta 1 ín-2-il-metoxi) -5 - [ (2Sj -oxiranil-metoxí] -piperidín-I-karbönsav-tercíer butil-észtert Ν,Ν-áimetil-formamidban nátrium-metíláttal reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3S,4R, SR) -3- {(28) -2 - hidroxi -3-metoxi-propoxi] -4-(4-(3-(2metoxi-ben-ziloxí}-propoxi]-fenil]-S-(4-mefcoxi-naftaiin-2-ilmetoxi)-pi-peridin-1-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 746,4 (M-l-Η) \
c) Az il. példában ismertetett eljárással analóg módon (35, 4R / 5R) - 3 - ((2S) - 2 - hidroxi - 3- - metoxi - propoxi )-4-(4-(3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenil]-S-(4-metoxi-naftaiin~2-iI-metoxi)-piperídin-l-karbonsav-tercier butil-észterből a védőcsoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolítjuk. -Színtelen olaj alakjában (2S:)-1-metoxi-((3S,4R,5R)-4-(4 - (3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxí-naftalin-2~il-metoxi)-p£per£d.in~3~il-oxi]-propán-2-olt kapunk,
MS: 646,3 (ΜχΗ)Λ
d.x... .példa (R) -1- [<3S, 4R,5-R) -4- (4- (3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5-(4-metoxi~naftalin~2~il~metoxi)-piperídin-3-il-oxi]- 3 - (.2 -metoxi - etoxi) -propán- 2 ~ol
a) Az Ik) példában ismertetett eljárással analóg módon (3R,4R, SS) -4- [4- [3~ (2-met oxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -3·· (4-metoxi-naftalin-2--il-metoxi) -5- (C2R) -oxiranil-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier bút ί1-észtért 2 -metoxi-etanolbÓI és nátrínm-hídridből .készített nátrium-2-metoxi-etiláttal reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3S,4R,SR)-3·- ( (2R)-2« * * ** ***· χ * * ·♦* 4.9
43'
-hídroxi-J- (2-metoxí-etoxi) -propoxi] -4- (4- (3- (2-metoxi-benziloxi) -propöxi] -fenii] -5- (4-metoxi-naftalin-2~il-métoxi) -pi.· periáin.-· 1-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk.
MS: 790,4: (M+H) \
b) Az ll) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4R, 5R) -3- (<2R) -2-hidroxi-3- (2-metoxi-etoxí) -propoxi] -4-(4-[3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenii] -5-(4-metoxi-naftalin-2-il-metoxí) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil -észterből a védőcsoportot. metanolban h.idrogén-k.lori.dda.1 eltávolítjuk. Színtelen olaj alakjában (R)-1-((3S,4R,5R)-4- (4-(3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenii] -5-(4-metoxí-naftaIin-2-il-metoxi) -piperidin.-3-il-oxi} -3- C2-metoxi-etoxi) -propán-2-olt kapunk. MS: 690,3 (M-uH) ' ,
4. példa (R)-l- [ (3S,, 4S, 5R)-4- (4- (3·· (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -feni!] -5-(4-metoxi-naftálin-2 -il-metoxi)-piperiáin-3 -il-oxi]- 3 -(metii-amino)-propán-2 -ol
a) 50 mg (0,070 millimői) (3R,4R,SS)-4-[4-(3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenii] -3- (4-metoxi-na'ftalin-2~il-metoxí) - 5- ( (2R) ~oxiran.il-met oxi) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert 0,45 ml (3,6 millimői) 8,03 mólos etanoios metil-amin oldatban oldunk. A reakcióelegyet 16 órán át zárt lombikban 70 ^C-on. keverjük, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 95:5:0,1 arányú diklór-metán/metanol/telített vizes ammőnium-hidroxíd eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 52,2 mg (0,049 millimői) (3S, 4.R,. 5R) -3- ( (2R.) -hidroxí-3-metiiamino-propoxi) -4- [4- (3- (2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenii]-(2-metoxi-benziloxi-propoxi)-fenii]* »«« ii'
-5- {4-metoxi-naf tálin-2 --íl-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tér~Ψ cier butíl-észtert kapunk. MS: 745,5 (M+H)
b) Az ll) példában ismertetett eljárással analóg módon (33, iK, 5R) -3- i (2E5 -hidroxi-3-metilamino-propoxi} - 4 - |4- (3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi) -fenil] -5- (4~metoxi -naf talín-2-il- met oxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észterből a védőcsoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolítjuk. Színtelen olaj alakjában (R)-1-[' (3S, 4R, 5R) -4-(4-[3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi)-fenil}-5-(4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -piperidin-3-il-oxi] -3- ('metil-amino) -propán-2-olt kapunk.
MS: 545,3 ÍM+H) \ .- A....
2- (3- [4- (<3S,4R,5R) -3- (C2R) -2,3-díhidroxi-propoxij -5- (4-metoxl-naf tál in-2 -il-metoxí)· -piperidin~4-í'l} -fenoxij -propoxi) -benzonítrii
a) 50,0 g (4:15 millimől) 2-hidroxi-benzonitrílt és 101 mg (499 millimől) 1,3-dibrőm-propánt 450 ml 2-butanonban oldunk, 136 g (997 millimől) kálium-karbonátot adunk hozzá és a reakclóelegyet 2 órán át vísszafoiyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, A reakclóelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szörletet vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároijuk. A maradékhoz 250 ml jegesvizet adunk, A terméket 3x2 öö ml diklőr-metánnal extraháljuk. Az egyesített
szerves fázisokat | 10 %-os k | :ál ium - karbonát -olda t tál, | majd |
des z t i 11 ál t ví z zel | mossuk, | magúéz íum-s zu1fát felett | <5* in v- u t* ~ ί? ώ d i. w |
juk, szűrjük és ví | £ S iiQ-HX' S Z Í. | vattyűval előidézett vákx | iumban be |
p árο1juk. A kapó11 | nyerstér | •méket kristályosítjuk, a. | kristá- |
lyokat szűrjük és hexánnal mossuk. Színtelen szilárd anyag ♦**· ♦*«.* ««»0 * * « Λ » «»« « 4 * » « Λ « * **♦ φ« *
4-S alakjában 44, S g (187 millimól.} 2-·( 3-brőm-propoxi) -benzonítrílt kapunk. MS: 239, 241 (M) k
b) As le) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4R, 5R) -3- P(4S) -2,2-dlmetil- (1,3](dioxolán-4-íl-metoxi] -5-hidroxi-4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-l~karbonsav-tercie.r butil-észtert 2- (.3-bróm-propoxi5 -benzoníbrillel reagáitatunk., Színtelen olaj alakjában C3S, 4R, SRI-4-[4-[3-(2-ciano-fenoxi} -propoxi]-fenil]-3- ((4S)-2,2-dlmetil-[1,3]dioxolán-4-il-metoxi] -5-hidroxi-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 583 (M+ü)'.
c) Az It) példában, ismertetett eljárással analóg -módon (3S,4R,5R)-4-(4-[3-(2-ciano-fenoxi)-propoxi] -fenilj-3-í(4S)-2,2-dímetil- El, 3·) dioxolán-4-il-metoxi] -5-hidroxi-piperidin-l-karbonsav-teroier butil-észtert 3-(klór-metil).-1-metoxi-naftalinnal El(a) példa) reagálhatunk. Színtelen olaj alak-
ában | (3S, | 4H.. 5R) - 4- | [4 | - [3- (2-eia |
Γ /495 k s s. kJ , | -2,2 | -•dimefcíl- | íl | ,3]dioxolá |
'U'í' iiCii. V. <d. | X Xüw | 2-il-meto: | xi | ) -piperidi: |
észté | rt k | apunk. MS | 753 (M+H) |
d) Az lg) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4R,5R)-4—[4-[3-(2-cíano-fenoxi)-propoxi] -fenilj-3-[(4S)-2,2 ~dimet.il - (1,3 3 díoxolán-4-íl-metoxi3 -5- (4 -metoxi-nafta1 i n - 2 - i 1 - met oxi} -piper í din · 1 - karbons av -tercier butil-ész tér foói a védóosoportot metanolban hidrogén-kloríddal eltávolítjuk. Fehér hab alakjában 2- [3- [4 - F (:3S, 4R, SR) -3- [ (2)-2,3~di~ hidroxi-propoxi) -5- <4-metoxi-naf tali.n-2--íl-metoxi) -piper.idin-4-íl]-fenoxi] -propoxi] -benzonitrílt kapunk. MS: 813 (M+H.) .
2- [3- [4- E (3S,4H,5.R) -3- .( (2R) -2-hidroxi-3-metoxipropoxi)-5· φ » « φ ♦ »:♦ « φ * φ >
-(4-metoxi~naftalín~2~il-metoxi)-piperidin-4-il] ~fenoxi]-propoxi]-benzonitril
a) Az 1b) példában ismertetett' eljárással analóg módon 2- (3- (4- ({3S,4Rf5R) -3- £ (2R) -2,3-dihidroxi-propoxi) -5- {4-mefcoxi-naftalin-2- 11 -metoxi) -píperídin-4-íl] -fenil] -propoxi] ~benzonitri.lt di-tercier butil-dikarbonáttal reagál tatunk.. Színtelen olaj alakjában {3S,.4R,5R)-4-(4-[3-<2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- (C2.R) -2,3-dihidroxi-propoxi] -5- (4-metoxi- na f t a I i n - 2 - í 1 - me t ox i) - p ipa r idi η -1 - k arbons av-tercier bút i 1 -észtert kapunk. MS: 713 (MkH) ..
b) Az li) példában ismertetett eljárással analóg módon {35,4R, 5R) -4- (4- [3- {2-ciana~f.en.oxi) -propoxi] -fenil] -3- [ {2R) -2,3-dihidroxi-propoxi] -5- <4-metoxi-nafta.lin-2-il-metoxi) -píperidin-1-karbonsav-tercier bntil-észtert toluol-4-szuífo kloriddai reagáltaltunk. Színtelen hab alakjában (3S,4R, 5R)-4-(4-(3-(2-ciano-fenoxi)-propoxi] -fenil] -3-t(2S) -2-hidroxí-3-{toluol-i-szulioniloxi)-propoxi]-5-(4-metoxi-naftalin-2-ii-metoxi)-piperidín-1-karbonsav-tercier bntil-észtert kapunk. MS: S58 {M+H)+.
c) Az lj} példában ismertetett eljárással analóg módon (3S, 4R, SR) -4-(4-(3- {2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] - 3- {(2Sj
-2~hidrox.i-3- {toluol-4-szulfoniloxi) -propoxi] -S·- {4-metoxi-naftalin-2~il-metoxi)-piperidín-1--karbonsav-tercier butil-észtert dimetíl-szülfoxidhan nátríum-hidroxid-oldattál reágáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3R,4R,SS) -4-(4- (3-(2-ciano-fenoxi}-propoxi]-fenil]-3-{4-metoxi-naftálin-2-il-met oxi)-5-(<2R)-oxiranll-metoxi]-piperidín-1-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 5SS (M+H) .
* * « X » A
d) Az lk> példában ismertetett eljárással analóg módon (3R, 4R, 5S) -4- [4- [3- '(2-ciano-fenoxi) -propoxi} -fenil} -3- (4-met oxi-naftalin-2-il-metoxi)-S~{(2R)-οχίranil-metoxi}-piperidin -1-karbonsav-tere i er bút i1-és ztert N,H-dxmet χ1-formami dban nátrium-metiláttál reagáitatunk. Színtelen hab alakjában (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-ciano-fenoxi)-propoxij-fenil]-3~ ((R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi}-5-(4-metoxi-naftálin-2-il~met oxi)-piperiöin-1-karbonsav-tercier bútil-észtert kapunk.
MS: 727
e) At 1.1) példában ismertetett eljárással analóg módon (3Sf 4R,5R.) -4- [4- (.3- (2-ci.ano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- ((2R) -2-hidroxi~ .3 --metoxi-propoxi}-5-(4-metoxi-naftalin-2-i1-metoxx)-piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észterből a védőcsoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolítjuk. Szinte len olaj a lak 3 ában 2- [3- (.4- ((3S,4R,5R.) -3- [ Í2R) -2-hxdroxx-3 -metoxi - y-propoxi] -5 - (4 -metoxi-naf talin-2 - il -metoxi) -piperidin-4-il}-fenox.il -propoxi} -benzonitrilt kapunk.
MS: 827 ÍM+S^.
2- |3- (4- (<3-S,4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxx-3- <2-metoxi-etoxi) -propoxi} -5- i4~:met'Gxx~na.£talin~2-íl~metoxí] -piperidin-4-11} -fenoxi] -propoxi} -benzonitril.
a) Az lk) példában ismertetett, eljárással analóg módon (3R,4.-R,SS)-4 -[4 -(3-(2-ciano-fenoxi)-propoxij-fenil]-3- (4-met oxi-naf talin-2-i.l-metoxi) ~5~ {(2R) -oxiranil-metoxi) -piperidin. -1-karbonsav-tercier butil-észtert 2-metoxi-etanolból és nát rium-hidrxdből előállított nátrxum-2-metoxi-etiláttal reagál tatunk. Színtelen olaj alakjában <3S,4R,SR)-4-[4-(3-(2-ciano -fenoxi.) -proooxi} -f enil] -3- I (2R) -2-hidroxi-.3- (2-metoxi-etoxiί -propoxi} -S- {4-metoxi-naf.taiin-2--11 -metoxi) -piperidin.
>£·
-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 771 <M+H) .
b) Az ll> példában ismertetett eljárással analóg módon (3S, 4R, SR) -4 ·· (.4- [3 (2 - ciano-fenoxi) -propoxi] - fenil] -3- £ (2R) -2-hidroxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi]-5-(4-metoxi-naftaiin-2-ii-metoxi)-piperidin-1-karbonsav-tercier buti!-észterből védőcsoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolítjuk.
Színtelen bar aiax n 2- [3- 14- £(3S,4R< SR) -3- L URj •ηχώ oxi-3-(2-metoxi^etoxi)-propoxi]-5-<4-metoxi-na£taiin-2-íl met-oxi)-piperidin-4 -í1]-fenoxi]-propoxi} -benzonitrilt kanunk. MS; 571 (M+H)A (R) -3- [ (3S, 4R,5R) -5- £-4-metoxi-naftelin-2-il-metoxi) -4- (4- (3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi-fenil] -piperidin-3-il-oxíl -propán•x ·-> /H ··· Ί .1 xt £.1 A. kt*
a) Az Sa.) példában ismertetett eljárással analóg módon 2-nit.ro-fenolt N,M-dimetil-formamidban nátrium-karbonáttal, majd I,3-díbróm-propánnal reagáltatunk.. knyhénzőid szilárd anyag alakjában 1-(3-bróm-propoxi)-2-nitro-benzolt kapunk. MS: 2 33,- 261 £M)
b) Az le) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4R, 5R) -3- £ (4S) - {2,2-dímefcil- [1,3]dioxolán-4~il-metoxi], - S - hi drox i - 4 - (4 - hi dr oxi - f eni 1) - pi pe r idi η -1 - karbon s av -1 e re ier butil-észtert 1-{3-bróm-propoxi)-2-nitro-benzolla.l reagáltatunk.. Színtelen olaj alakjában <3S,4R,5R)-3-{(4S)-2,2-dimetil- [i, 3} diox.olán-4-il--metoxi} -5-hidroxi-4- [4- [3- (2-nitro- fenoxi) -propoxi.} -fenil] -p.iperidia-1 -karbonsav-tercier butil -észtert kanunk. MS: 503 (MA-I) .
♦ > »·♦ * > ft « * χ. φ * ♦ « * *«♦
C) Az
If) példában, ismertetett ei járással analóg módon US, 4R, 59) -3- (MS) - 2,2-dimetil- [1, 3} dioxolán-4 - il-metoxi] -5-hidroxi-4-(4-(3-(2-nítro-fenoxi)-propoxi] -fenil] -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észtert 3-(klór-metil)-l-metoxi-naftál innal (Kot) példa] reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában. (3S, 4Rf 59) -3- [ (MS) - 2,2-dimetil- (1, 3-} dioxolán-4 -il-mefc·· oxi3-5-(4-metoxi-naftálin-2-il-metoxi)-4-(4-[3-(2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észterfc kapunk. MS: 773 ' (M+H) *.
d) Ar 1b) példában ismertetett eljárással analóg módon (35,4.9,.59) -3- [ MS) - 2,2-dimetil- (1,3} dioxolán-4-il-metoxi] -5-- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -4- [4- (3- (.2-nitro-fenoxi] -propoxi] -fenil] -piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észterből a védőosoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolítjuk. Világossárga szilárd anyag alakjában (R.)--:3 - ((3S, 4R, 59} ~ -5-(4-metoxi--naf talin-2-il-metoxi)-4-(4-(3-(2-nitro-fenoxi)-propoxi-fenil]-piperxdin-3-il-oxi]-propán-1,2-dioit kapunk. MS: €33 (M~H)*.
..............
(R)-1-((3Sf 49,SR)-5-M-metoxi-naftalin-2-Í1-metoxi)-4-(4 - (3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-·3-- il-oxi] -3-[1,2.4] trí ázol·-1 -il-propán-2 -ol poéío b<y tor ; t. ox..: xo vvuxtodov
a) Az Ih) példában ismertetett eljárással analóg módon (R) -3- [ (3S,4R,SR) -5- {4-metoxi~naftalin-2-il-metoxi)-4- (4- (3- <2-nitro-fenoxi] -propoxi] -fenil] -piperidín-3-il-oxi] -propán-1,2-diolt ál-tercier butil-difcarbonáttal reagáltatunk. Világossárga hab alakjában <3-S, 4R, 5R)-3-[. (29) -2,.3-di.hidroxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naf tál ín--2--11--metoxi) -4- [4-- (3- (2-nitro-f en·» * « φ «« oxii -propoxi] -fenil] -piperidín-l-karbonsav-tercíer butil-ész d* tért kapunk. MS: 733 (M+-H) b) az 11) példában ismertetett eljárással analóg módon (3Sf4R, 5R) -3- [ (2R) -2,3-dihidroxi-propoxi] -5- (4-metoxí-naftalin-2-il-metoxí) -4- (4- 13- (.2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észtért toluol-4-szulfo kloriddal reagáltatunk. Világossárga hab alakjában <3S,4.R,5R.) -3- [ (2S) -2-hidroxi-3 ·· (toluol-4-szulfoniloxi) -propoxi] -5-{4-metoxi-naftalin~2-il~metoxi} -4- [4- (3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi]-fenil] -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-ész tért kapunk. MS; 887 <M>' .
c) Az 1j} példában ismertetett eljárással analóg módon <3S, 4.R,5R3 -3- [ Í2S) -2-Hidroxi-3·- (toluol-4-szulfoniloxi) -propoxíj -S·- (4-aetoxi-naf talín-2-il-metoxi) -4- (4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidín-i-karbonsav-tercíer butíl-ész tért dimetil-szulfoxidban nátrium-hidroxid oldattal reatgáltaunk.. Világos-sárga hab alakjában (3R,4E, SS) ~3~ (4-metoxí-nafta.lin-2-il-meto-xi) -4- (4- |3- (2-nitr-o-fenoxí) -propoxi] -fenil] -5-.[ (2R) -oxiráni 1-metoxi] -piperídin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 715 .
d) Az Ik) példában ismertetett eljárással analóg módon (3R,4R, SS) -3- (4-metoxi.-naftalín-2-il-metoxi) -4- (4- {3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] --S-- [ (2R) -oxífaníl-metoxí] -piperidin -1 - karbonsav- b ere i er buti 1 -észtert W, N -dimet il - f ormamidb-a (1,2., 4] tríazollal és nátrium-Hídríddel reagálhatunk. Színtelen olaj alakjában \3S<.4R,5R) ~3~ [(2R)-2-hidroxi-3-(Ί,2,4]triazol-l-il-propoxi] -5- (4-metoxi~naftalin-2~il.-metoxí) -4 - (4- [3- (2-nitro-íenoxí) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-karbondsav-tercier bút il-észtert kanunk. MS: 784 (M-+H) .
e) Az 11): példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,iR,5R)-3- ((2R)-2~hidroxi~3~(X,2,4>triazol- 1-U-propoxi)~5~ {4-metoxí~naftalin~2-il-metoxx) -4- [4- (3- C2-nitro-fenoxi) - p r opoxi 3 - £ e n i 1 ] - p ipe r idi η-1- ka rbon s a v - te ro i er bút il-észterbői a védőcsoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolítjuk. Színtelen olaj alakjában (R)~1~[{3S,4R,5Rj -5-[4-metoxx-naf talxn-2-il-'metoxi) -4- (4- (3- {2-n.itro-fenoxi} -propoxi] - feni 1] -piperidín~3'-íl-oxi} --3-- [1,2,4]triazoI-l-il-propán-2-olt kapunk. MS; €84 (M+H) \
.... -1··' — (R)-i-imidazol-i-il-3- [ (35,4R,SR)-5-(4-metoxi-naftalxn-2-xl-metoxi) -4- |4- (3- (2-nitro-fenoxx)-propoxi] -feníl] -piperxdin-3-il-gxij -propán-2-ol üo WtoxUr x·'. yo jop<rb;ob... -üa) Az lk) példában ismertetett eljárással analóg módon.
(3R., 4R, 5S) -3- {4 ^metoxx-naftalin-2- il -mefcoxi) -4- [4- (3 - {.2-nitro-fenoxi.) -propoxi] -fenil} -5- [ (2R) -oxiranil-metoxi) -piperidin- 1-karbonsav-tercier buti 1-észtert H/N-dimetil-formamidban imidazollal és nátrium-hidriddel reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában {3S,4R, 5R) -3- [ (2R) -2~hxdroxi-3-xmidazol-i-í.l~propoxí) -5- (4-metoxi-naftalin-2.-il-metoxi) -4- (4- [3- (2-nitro-fenoxx) -propoxi] -fenil] -piperídin-X-karfoonsav-tercier butxl-észtart kapunk. MS: 783 (M+H)*<· fo) Az 1.2) példában ismertetett eljárással analóg módon <3S,4R,:5R) -3- í (2R) -2~hidroxi~3-imidazol-X-xl-propoxi) -5- (4-metoxi-naftalxn-2-xl-metoxi) -4- [4- [3- {2-nitro-fenoxx) -propoxi] -fenil] -pipe.ridin-1 -karbonsav-tercier butil-észterból a. védocsoportot metanolban hidrogén - klórídda 1 e'1 távoli fc j uk, Színtelen hab alakjában (R)- ~i-imxöazcl~X~x.l--3-( (3S. 4R, 5R)-5- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenox.i) ·.<· * s\ *
-propoxi]-fenil]-piperldin-3-il-oxi]-propán-2-olt kapunk. MS 683 (M+H)*.
(E)-3- [ C3S.4R, SE) - 4- H~ [3- (5-fluor-2-.metoxi-bensiloxi.) -prop··· oxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naf tál in.-2-il-metoxi)· -piperidin-3-il -oxi]-propán-1,2 -diói
a) Az le) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S, 4R, SR) -3 - Γ (4S) - (2,2-dimetil- [1,3] dioxolán-4 -11 - metoxi] -5· -hiroxi -4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-.1-karbonsav-tercier bu til-észtert N',N~dimetiI-formamidban. kálium-karbonát jelenlétében allil-bromiddal reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3S, 4R, SR)-4-(4-alliloxi-feni!)-3-((4S)-2,2~áímetíl~(1,3]dioxo1án-4 -11-metoxi}- 5-h1drox1-p1per1di n-1-karbon sav-1eroi er butil-ésstert kapunk. MS: 464 (M*K) .
b) Az If) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S, 4R, 5R)-4-(4-alliloxi-fenil)-3 - ((4S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolén-4-il-metoxi)-5-hidroxi-piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észtert 3-{klór-metil)-1-metoxi-naftalinnal (Ka) példa] reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3S,4R,5R)-4~(4-alliloxi-fenil) -3 ~ < (S) -2,2-dimetil- [1,3] dioxolán-4-il.-metoxi] -5- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -piperidin-1-karbonsav -tercier butii-észtert kapunk . MSx 634 (M-rH) .
c) 0,40 g (0,63 millimól) (3S,4R,SR)-4-(4-alliloxi-fenii) -3- [ (S) -2,2-dimetil·-’ ti,3) dioxolán-4-il.-metoxi] -5- (4-metoxi -naftalin-2-il-metoxi)-piperidin-l-karbonsav-tercier buti! -észtert, 1,4 mg (0,0063 millimól.) palládium.(11 ):acetátot és 3,3 mg (0,0126 millimól) trif enil-foszf int 2 ml tetrahidro furábban oldunk. Az elegyet 5 °C:-ra hűtjűk, 0,32 ml acetont adunk hozzá, majd 5 ml. telített nátrium-hidrogén-karbonát-ol *
util-észteri | L 2- (3-kiőr |
Hal (lük a) | példa) rea> |
(3-8, 4R, SR) | -3- ((48) -2,; |
-4- [4- (3- (5 | -fluor-2-ma |
áat bal hígítjuk és 2x5 ml éterrel extrahálj-uk. Az egyesített szerves fázisokat jeges vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban hepároljuk és magas vákuumban, szárítjuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromafografáíjuk és 4:1 arányú diklőr-metán/etíl-acetát eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,343 g (0,578 millimől) (3S-,4R,5R) -3-((4-8) -.2,2- dímetil - [1, 3] dioxolá.n-4-íl-metoxi) -4 - (4 -hidroxi -fenil)-5-(4-metoxi-naftalin-2-íl-metoxi)-piperidin-1-karbon sav-tercier butil-észtert kapunk, MS; 594 (M-H) .
d) Az le) példában ismertetett eljárással analóg mádon (3S,4Rf 5R)-3-((4S)-2,2-dimetil-l-[1,3]díoxolán-4-íl-metoxi]-4-(4-hidroxi-fenil)-5-<4-metoxi-nafta1in-2-il-metoxi)-piperidín~l-karbonsav-tercier outxi-esztert 2- (.3-kior-propoxi-me til) -4~f luor-l-metoxi-bér Világossárga olaj alakját -(1,3)dioxolán-4~ii~meto> z iloxi)-propoxi)-fenil)-5-(4:-metoxí-naftalin~2-il-metoxí)-pi peridín-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk.
MS; 79 ö (M+Hj*.
e) Az lg) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S, 4R, 5R) -3- ((4S) -2,2~dimetil - (.1.3] dioxolán-4- íl-metoxi) -4- (4- (3- (5~f luor-2-metoxÍ-benziIoxi) -propoxi.1 -fenil) -5- (4-metoxi-na fta1in-2-i1-metoxi}~piperi diη-1 -karbonsav-1e rcíer butil-észterből a védöcsoportot metanolban hidrogén-klóridda eltávolítjuk. Amorf szilárd anyag alakjában. ÍR)-3—(3S, 4R, 5R) -4- (3- (5-fluor-2-metoxi-benz.Íloxi) -p.ropoxi] -fenil] -5- (4-mefcoxi-naftalin-2-il-metoxi) -piperidin-S-íl-oxí] -propán-1,2 ·· dióit kanunk. MSr 650 (SUH)*.
(α) 0.,870 g (5,00 milllmől.) 2- (klőr-metii) -4-fluor-l-metoxi-benzolt [3. Maziére, N. Dat-Xuong: Chim. Ther. (3), l-S. (1S68)] és 1,8'3 mi 3-kiőr-1-propánéit 4,8 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk. As oldathoz kis részletekben 2 óra alatt 0,267 g (6,23 milllmől) SS %-os ásványolajos nátriumo
-hidrid oiszperzxót adunk, miközben a hőmérsékletet 10--15 C -on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy őrén át keverjük. 0,032 g (0,75 miIliméi) nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá és további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 50 ml jegesvízbe öntjük és 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az
vízzel mossuk, | magnéz | fűm-szüliá |
non 4 0 C-ot | meg nem | haladó hő |
>ott maradékot | (1,5 a) | sziiikage |
len kromafcograf ál juk és 1:1 arányú üiklór-mefcán/hexán elegygyei eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,928 g (3,99 miilímól) 2 -(3 -klór -propoxi -met i 1). - 4 - f luor-1 - metoxi - benzol t kapunk. MS: 232, 234 (M)'\ ί x_ .< η .4 ...
(R)-3-Γ(3S,4R,5R)-4- [4- [3~ (2-klór-fenoxi)-propoxi]-fenil]- 5 - (' 4 - me t oxi - na f t a 1 i n - 2 - i 1 - met oxi) - piper i din - 3 -· i 1 - oxi ] -pro pán-i, 2-di.ol
a) Az le) példában ismertetett eljárással analóg módon (SS, 4R, 5R) -3- [ (4S) - (2,2-di.metil- (1,3 ] dioxolán-4 - ii -metoxi) -5-hídroxi~4- (4-hidroxi-fenil) -piperídin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert 1-(3-bróm-propoxi)-2-klór-benzollal •(WO 97/09311) reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (3S,4R, 5R) -4 - [4 - (3 - (2-klór-fenoxi) -propoxi] -fenil] - 3- í (4S) tt·;
2,2-dimetil-[1,3]dioxolán-4-íl-metoxi]-5-hidroxí-piperídár -1-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: SS2,3 (M+H)'
b) Az i.f) példában, ismertetett eljárással analóg módot (3S,4R,5R)-4-[4-(3-{2-klőr-fenoxi)-propoxi]-fenil}-3-[(4S)-2,2-dimetil- [1,3]dioXolán-4-i 1-metoxi] ~S--hidroxi-piperidin -1 -karbonsav-tercier butil.-észtert 3- (klór-metii} -1-metoxi-naftalinnal (Ka) példa] .reagáltatunk. Színtelen olaj alak jóban (3S,4R,SR)-4-[4- |3-(2-klőr-fenoxi}-propoxi] -fenil}-3- [ (4S) -2,2-dímetil- [1 f 3}dioxolán-4-il-mstoxi] -5- (4-metoxi-naftal.in-2-il-metoxi) -piperidin-1 - karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 762,3 (Μ*·Η) .
c) Az lg) példában ismertetett eljárással analóg mődon (3S,4R,5R) -4- [4- [3- (2-klór-fenoxi} -propoxi] -fenil) -3- [ (4S.) -2,2-dimetil - (1,3}dioxolán-4-il-matoxiI - 5- (4-metoxi -naftaiin-2 -11-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-- tercier' butil -észter bői a védőcsoportot metanolban hidrogén-kloriddal eltávolít juk. Színtelen olaj alakjában (Rí-3--:((35.,4R,5R) -4-(4-[3-(2-klőr-fenoxi.) -propoxi] - fenil] -5- (4-metoxi-naf talán--2--íl-met oxi)-piperidin-3~il~oxi}-propán-1,2-dióit kapunk.
MS : 822,2 (M+H)*.
5- C4 -metoxi.-naftalin?2 - il -metoxi),-piperidin- 3-11-meta) 4ö,2 g (70,8 miilimól} (3RS,4RS, 5SR) ~i-benzi 1-4- (4-metoxi-fenil} -S- (tritiloxi-meíil) -píperídin-3-ol {WO 97/09311, 148c. példa), 600 ml éti1-acetáttál és 200 ml metanollal képezett oldatához 6,4 g (42,3 miilimól) ♦ **♦·» * ♦ ♦ « * 4 4 * * * « <
* Λ V « «-» <
1- ί-r) -mandulasav és 20 ml metanol oldatét adjuk. A reakcióéi egyet visszafolyatö hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert a szilárd anyag megjelenéséig ledesztilláljuk. A maradék oldatot keverés közben, szobahőmérsékletre hűtjuk, A kiváló szilárd anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk. Két kristályosítás után színtelen kristályok alakjában 17,2 g (3R,4R,5-.S) -l-behzil-4- (4-metoxi-fenil)-5- (tritiloxi-metil) -piperidín-3--ol-CS)-hidroxi-fenil-acetétot kapunk; e.e. >99,5 %. (Az optikai tisztaságot gázkromatográfiás úton határozzuk meg, palládium-szén katalizátor jelenlétében metanolban végzett hidroge-nolízis, majd metanolos hidrogén-kloriddal történő kezelés után; a kapott védet len származékot t r i f 1 uor - a cet ί 1 e z z ük) .
b) 33,3 g (46,13 millimől) (3k,4E,SS)-l-benzil-4-(4-metoxi- fenil) -5-(tritiloxi-metil)-píperídin-3~ol~(S)-hidroxi-fenil-acetáthoz 7,3 g (59,2 millimől) nátrium-karbonát 100 ml vízzel és 60ö ml etil-acetáttai képezett oldatát adjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 3x200 ml etil-acetáttai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 2'5 g (3R, 4R,SS.) -l-benzil-4- (4-metoxi-feni!) -5- (tritiloxi-metil)- -piperidín-3-olt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül ha szná1unk fel.
A nyers bázist 800 ml díklőr-metánban oldjuk és az oldatot -70 'C-ra hütjük, majd 13-1,5 ml (131,5 millimől) 1 mólos diklór-metános bór-tribromid oldatot csepegtetünk keverés közben hozzá, miközben a hőmréséklete-t kb. -63 C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakció teljessé tét ele céljából további 43,8 ml (43,83 miliimól) bőr-tribromidot adunk a fenti körülmények. között hozzá. A reakcióé legyet a reakció teljesséválásáig szobahőmérsékleten fcoo vábbí 7 órán át keverjük. A reakcíóelegyet 0 C-ra hűtjük és a kiváló terméket szűrjük. Az. anya lúgot térfogatának felére bepároljuk és ily -módon a szilárd termék második generációját nyerjük. Az egyesített frakciókat szobahőmérsékleten vákuumban 15 órán át szárítjuk. Sárgás szilárd anyag alakjában 18/8 g (3R.,4R,SS) -l-fcenzil-5- (hidroxi-metil) -4- (4-hidroxi-feni!)-piperídln-3-ol-hidrobromidot kapunk IMS; 314
A nyersterméket a következő lépésnél további tisztítás nélkül na s ziláljuk fel.
c) 1-8,6 g (47,2 miliimól) nyers (3R,4R, 5S)-l-benzil-5- (hidroxi-metil) -4- (4~hidroxi-f.e-n.il) -piperidin-3~o!~hidrobromid 2SÖ ml metanollal képezett oldatát argonnal átőblltjuk, 1,5 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten normál nyomáson 18 órán át kimerítően hidrogénezzük. A reakciőelegyet Dicaliton átszűrjük és a maradékot 2x100 ml meleg metanollal mossuk. A metanolos oldatokat. egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Sárgás hab alakjában 12/79 g (3R,4R, 5S)-5-(hidroxi-metil) -4- .{4-hidroxi-feníl)-piperidin~.3-ol-hi.drobromídot CMS: 223 (M) ] kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.
d) 12,79 g (42,05 miliimól) nyers (3R,4R, SS)-5-(hidroxi-metil) -4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-S-o-l-hidrcfoxOmidot és 7,3. α (44,1 miliimól) hiroqén-karfoonátot. 60 ml vízben és ta- ml dioxánhan diszpergálunk. A diszperzióhoz szobahőmérsékleten 3,6 g <44,1 miliimói) di-tercier butil-dikarbonát és 60 ml dioxán oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 18 órán át folytatjuk.. A reakciőelegyet 300 ml vízzel hígítjuk és 300 mi etíl-acetáttal. extraháljuk. A vizes fázisokat elválasztjuk és 2x150 ml etil-acetáttál extrahéijuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilíkagélen krcmatografáljuk és 95:5 arányú diklőr-metán/metanol eleggyeí eluáljuk, Sárgás hab alakjában 11,2 g (3R,4R, SS)-3-hídroxi-5·- (bidroxi-metii) -4- (4-hídroxi-feni!)-piperidín-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk.
+ me ;24
e) 11,2 g <34,63 miliimói) (3R,4R,5S)-3-hidroxi-S- (bidroxi-metii) -4- <4-hídroxi-feni 1) ~piperidin~X~karbons.av~ -tercier butil-észter, 7,7 g (55,41 miliimói) kálium-karbonát és 8,9 g <1,2 mólekvivalens) 1-(3-klőr-pröpöxi-metil)-3· -metoxi-benzol M.N-dimetíl-formamxddal képezett elegyét céljából további 1,5 g <0,2 mólekvivalens) 1-(3-klór-propoxi-metii)-3-metoxi-benzolt adunk hozzá, az elegyet további 12 órán át 100-310 c-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 540 ml vízzel és 400 ml diklör-metánnal hígítjuk, A vizes fázist elválasztjuk és 2x250 mi dklor-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szillkagélen krcmatografáljuk és 98:2 arányú diklór-metán/metanol eleggyeí eluáljuk. Sárgás hab alakjában 16,2 g <.3R, 4R, 55.)-3♦♦ **»« * * ► * Ο *
Α * * « ί-,Κ
-hidroxi-S- (hídroxi-metil) -4- (4- [3- (2-metoxí-benziioxí) -propoxi]-fenill -piperidin-1-karbonsav-tercier buti!-észtert ka-l· púnk. MS: 524 (M-día) .
f) 15,1 g (32,1 millimói) (3R,4R,SS)-3-hidroxí-5-(hidroxí-metil) -4 - [4- [3- (2-metoxi-banzíloxí) -propoxi] ~fen.il] -píperidin-1-karbonsav-tercier .butil-észter és 80 ml piridin oldatához 1.1 g (38,5 millimől) t ri feni 1-klór-metánt és 0,04 g (0,31 millimói) 4-dímetílamino-piridint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 60 órán át. keverjük. A reakoiöelegyet feldolgozás céljából vákuumban bepároljuk és a maradékot 900 ml diklór-metánban oldjuk, A szerves fázist 260 ml vízzel mossuk, nátrium-szülfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket sziiikagélen kromatografáljuk és SS; 2 arányú díklör-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 16,3 g (3.R, 4R, 5S) -3-hidroxí-4 - [4- (3- (2-metoxi-benz iloxi.) -propoxi] -fenil] -5- (trifiloxi-metil) -píperidín-1-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS; 766 (MkNa) .
g) 16,2 g (21,7 millimől) (3R,4R,5S)~3-hídroxi-4- [4-(3-(2-metoxi-benzíloxi)-propoxi)-fenil]-5-(tritiloxi-metil)-piper idin-1-karbonsav-tercier butil-észtert és 5,8 g (28,3 millimól) 3-(kiőr-metil) -1-metoxi-naftál:int. (WO 97/0931.1) 150 ml.
o
N,N-dimetil-formamidban oldunk, 0 C-on 1,7 g (kb. 34,8 millimől) .55-65 %-os finomított olajos nátrium-hidri.d diszperziót adunk, hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk fel me 1 ege dn í, az N, N - d íme t ί 1 - f o rmaro i do t vakuumb an élt ávo-1 írjuk, a maradékot 200 mi jegesvízzei hidrolízáljuk és 5öQ ml diklór-metánnai extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x200 ml diklór-metánnai visszaextrabáljuk. As egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vaku»»*« *««« «*«« ♦ '♦ ♦ X * «*♦ S * * >» ♦ * ♦ * umban bepároljuk. A maradékot szilikagéien kromatografáljuk és díklór-metánnal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 18,9 g (3R, 4R., SS·} -4- (4- (.3- (2 -metoxi-benziloxi) -propoxi'} -fenil] ~3~
- (9-metoxi-naftalin-2'-il-metoxi) -5- (tritiloxi-metil} -piperidin-1-karbonsav-tercier bút il-észtert kapunk.
MS; 537 (MvNa}+.
h) 18,3 g (20,1 millímcl) C3R#4R,5S)-4-[4-(3-(2-metoxí- benzi loxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi-naf taiin-2-il-met oxi) -.5- (tritiloxi-metil) -piperidin-l-karbonsav-tercier butil -észter és 200 ml diklór-metán oldatához szobahőmérsékleten 9,4 g (80,9 millimól) trifluor-eoetsav és 17,2 g (80,4 rnilli mól) trifXuor-ecetsavanhídrid 20 ml diklőr-metánnal képezett oldatát -csepegtetjük. A lombikot 30-40 mp múlva, szárazjég/aeetor. elegybe helyezzük és egyidejűleg 81/3 g (603,3 int adunx hozza es a xeverest o C-on ik. Az el egyhez 80 ml metanolt adunk és : folytatjuk. A reakciőelegyhez 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és 500 ml diklőr-metánt adunk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x150 ml diklór-metánnal extrahál.juk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A
millimól 5 percen | ) trietil-.· át folyta |
keverést | IS |
,»s. , i Aa. ν ζί -Ι-Λ v ΛΪ. U. 1«· | rxácríünvh |
visszamar | adó nyers al( | |
faljuk és | 93 :2 | arányú |
akjában | ||
-4- (4- [3- | 12 -me | toxi-be: |
-naftalin | - 2 - i 1 | -metoxi |
-észtere | kapun | k. MS; ; |
i) 2 | , 0 g | Í3S,4R, : |
«ΦΦΧ ΦΦ«« * * * * * ,6-1
-benziloxi) -propoxi] -fe-nil] -5- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxí) -piperídi.n~!~karbonsav~tercier butil-észter és SO ml SJ,N~dimstil -formamid oldatához 1,1 g (kb. 23,8 millimől) 55-65 %-os finomított olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. A re-akciőelegyet argon-atmoszférában egy órán át 50 c ... ...
C-on melegítjük, majd 6j8 g (23,8 miilímól) (R) -(-}-(2,2-dimeti.l-4-( hidroxi -metil) -1,3- di oxo 1 án - p -1 ol uo 1 szu I f oná tót aaunx hozza, a keverést 50 C-on további 3 órán át folytatjuk, majd. a reákeiőeiegyet vákuumban bepárol juk. A maradékot 50 ml jegesvízzel hídrolízáljuk és 100 ml díklőr-metánnal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátri um-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 99:1 arányú diklőr-me tán/metanol eléggyel eiuáljuk. Sárgás olaj alakjában 1,3 g (3S, 4R, SR) -3- ((S) -2,2~di.metil~ [1,3]: dioxolán •^-ii-metoxi-metilj -4-(4- (3- <2-metoxi -benziloxi) -propoxi] -fenil] ~5~ <4-metoxi -nafta.lin~.2-il -metoxi) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil--észtert kanunk. MS: 803 ( (Μ-ϊ-ΝΗλ) ’ .
j j 4,7 g | (6 'miilímól) | (3Sf4R,5R) -3-US) | -2,2-dimetii- |
- [1,3] dioxolán | -4-il-metoxi- | mat il )--4- [ 4 -- [ 3 ~ G | í --metoxi -benzil- |
oxi) -propoxi] | fenil]- 5-(4-m | etoxi-nafta!in-2- | -íl-metoxi)-pipe |
ridin-1 -karbonsav- tercier butil-észter, 50 ml metanol és 44, ml 2,7 mólos metanoios hidrogán-klorid oldatát szob-ahőmérsék létén egy őrén át keverjük. A. reákeiőeiegyet 0 ’C-ra hűtjük és 20,1 g (23:9 millimől) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot odúnk hozzá. A keverést a széndioxid képződéséig folytatjuk, majd a reakcíóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a oH-t 2 n nátrium-hídroxid oldat hozzáadásával 8-9 ér**** ί«*ί ,52 tékre állítjuk be és az elegyet 230 ml diklór-metánnal hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen. kromatografáljuk és 50:10:0,1 arányú diklőr-metán/metanol/ammónium-hidroxid eieggyel. eluáljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 2,7 g (R) -3- [ (3S,4R,SR.)-4-(4-[3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -S- (4 -metoxi-.naf talin-2- il~ -metoxi') -piperidin-3-il-metoxi] -propán-I, 2-dióit kapunk.
MS: 645 (Μ4·Η)+.
x k-v-A',:. ;; ··
Ai.A.péi.dA (3S,4R,SR)-4-[4- (3-(2-metoxi-benzi loxi)-propoxi] -fenil]-5-(4-metoxi-naftalin-2-í.l-metoxi) -piperidin-3· il] -metanol v bem Aovtoi-oy 0.2. tok,,. OHAí kinibc. }
A 13 j) példában ismertetett eljárással analóg módon (SS, 4R, SR)-3 - (hidroxi-metil) -4 - [4- [3-.(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -.5- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észterből (X3h, példa} a BOC csoportot metanolos hidrogén-klorid oldattal lehasítjuk. Színtelen hab alakjában (3S,4R,5R)-4-(4-[3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi] -fenil] -5- (4-meto.xi-naf.talin-2-il-metoxi} -piperidin-3-il]-metanolt kapunk. MS; 572 <M+H) ,
ViÍAiAi...............
(3S,4R, 5R) -3-imidasol-l.-il-meti 1-4- [4- (3- (2-metoxi-benzi1oxi) -propoxi] -fenil] -5-<4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi) -piperiáin-áihidrokloríd uA?A<... y. ΑαηΜ oltalmi , . ' ··*··' 's aj 1,5 g (2,2 millimól) (3S,4R,5R)-3-(hídroxi-metil)-4-(4-(3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenil] -5-(4-metoxi-naf tál in-2-.il-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butil ·· -észter (13h, példa) és 40 ml tetrahidrofurán oldatához 0 uc-on előbb 0,9 ml (5,7 millimól) trietíl-amint adunk, majd ♦ Χ· * *
X »«« ο
V· χ.
Ο-οη 512 mg (4,5 millimői) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakciőoldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából 50 ml diklór-metánnal hígítjuk és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd nyers· mez!látót 30 ml N,N-dimetil-formásaidban oldjuk, majd 456 mg (6,7 millimői) imidazolből és 322 mg. (kb. €,? millimői) 55-65 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióból 10 ml N,N-dimetil-formamidban előzetesen. elkészített oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 100 ^C~on. 6 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 5ö ml diklór-metánban felvesszük és :20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással és 98c2 arányú diklór-metáu/mctanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárgás hab alakjában 1,4 g (3R,4R,5R) -3-ímidazol~l-il-metÍl-4-(4-(1-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]~xen.il] -S- (4~metoxi-na£talin-2~il~metoxi) -piperidin-1karbonsav-tercier butil-észtert kapunk..
MS: 722 (MeH).
b) A 13j) példában ismertetett eljárással analóg módon (3R, 4R,5R)~3-imídazol~í-í1-metii-4-(4-[3 -(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenii] -5- (4-metoxi-naftelin--2-.il -metoxi) --pípe~ ridin-l-fcarbonsav-tercier buti!-észterből a SOC csoportot metanolos .hídrogén-klorid oldattal lehasítjuk. Amorf szilárd anyag alakjában (3S,4R,SR)-3-imidazol-l-íl-metil-4-{4-(3-(2- metoxi--benziloxi) -propoxi] -fenii) -5- (4-metoxí~naf talín-2-il•4·
-metoxi)-píoeridin-di.fe.idroklorídot kapunk. MS; 622 (M+H) .
»*** «««« «*»« **4»*
ÓV (ÉS) - és (SÉ) 3 - [ (3SR, 4RS, SRS) -4 - [4 - (3 -benziloxi - propoxi) - fenil] -5-(nafta!iu-2-il-metoxi)-piperidin-3-íl-metoxí}-propán-1,2-diol keveréke
a) A 13g) példában ismertetett eljárással analóg módon (3SÉ,4RS,5RS>-4-[4-(3-benziloxi-propoxi)-fenil] - 3-(hidroxi-metil) -5- (naftalín-2-íX-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butíl-észtert (WO 97/09311, 14Sh, példa) allil-bromiddal alkílezúnk. Színtelen szilárd anyag alakjában (3SR, 4RS, 5-RS) -3- (alliloxi-metil) -4- [4- (3-benziloxi-propoxi) -fenil] -5- {naftúlin-2-il-metoxí?-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: SS2 (M-s-H) .
b) 91 mg (0,3 millimől} kálium-paroxodiszulfát. 3,0- mg (0,009 millimől}· kálium-ferrocianid, 1,1 ug (0,003 millimől) kálium-ozmát··díhidrát és 84 mg (0,6 millimől) kálium-karbonát ml vízzel képezett oldatát szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 0 C-ra hűtjük. Ezután 7,2 mg (0,07 millimől) metánszulfonamldot és 19-8 mg (0,3 millimől) (3SÉ,4RS, SRS) -3- (alliloxi-metil) -4- (-4- (3 --henziloxi-propoxi) -fenil] -5 - (naf telin-2-il -metoxi)-piperidin-1-karbonsav-tércier butil-észter ml tercier butanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 48 őrén át folytatjuk. Az elegyet 5 ml 0,2 n nátríum-szulfit oldattal és 2 ml vízzel hígítjuk és· 3x10 ml diklőr-metánnal extraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagálen végzett kromatografálással és 93:2 arányú díklőr-me,6'5 tán/mefcanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárgás olaj alakjában 153 og (3RS,4SR,5SR)- és (3'SR,4RS,SRS)-4-Γ4-(3-benziloxi-propoxi)-fenil]-3-[(2RS)-2,3-dihídroxí-propoxi -metil] -5-(naftalin.-2-il-metoxí}-piperidin-I-karbonsav•4·
-tercier butxl-eszter keveréket kapunk. MS: S8Ő (M*H) .
c) A 13 j) példában ismertetett eljárással analóg módon a (3RS:,4SR,5SR) - es (3SR, 4RS, 5RS) -4- (4- (3-benőiIoxi-propoxi) -fenil] -3- ((2RS> -2,3-dihidroxi-propoxi-metil] -5- (naftaiin-2~ il-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észter keverékből a BOC csoportot metanolos hídrogén-kloríd oldattal lehasítjuk. Amorf színtelen szilárd anyag alakjában (RS)- és (SR) -3- [ (3SR, 4RS, :5RS}-4- (4- (3-benziloxi-propoxi). -fenil] -5-(naftálin-2 -il-metoxi)-piperidin-3 -íl-metoxí]-propán-1,2-diói keveréket kapunk. MS: 585 (M*R) .
2..^...:.^..2.1.-.2.2.
(RS) - és (SR) -3·- ( (3SR, 4ES, SRS) -4- (4- [3- {2~metoxí~benzíloxi) -propoxi]-fenil] -5-(naftalín-2-il-metoxi)-piperidin-3-il-metoxi]-propán-1,2-diói keveréke
a) A 13e) példában ismertetett eljárással analóg módon (3RS,4R5,5SR)-3-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-4-(4-hidroxi-fenil} -piparidín-l-karbonsav-tercier butil-észtert (WO 97/09311, 148f. példa) 1 .- (3-klór-propoxi.-metil) -2-metoxí-benzollal (WO 97/09311) alkilezünk, .Amorf színtelen szilárd anyag alakjában (3.RS,4RS, 5SR)-3-hidroxi-S- (hídroxi-metil)' -4- (4- (3- (2-metoxí-benziloxi} -propoxi] -fenil] -piperidin-l-kar~ bonsav-tercier butil-észtert kapunk, MS: 519 (M*-NR4) ‘ ,
b) A .13f) példában ismertetett eljárással analóg módon (3R.S, 4RS, 5SR) -3-hidroxi-5-· (hxdroxi-metil) -4.-(4- (3-(2-metoxi-benziloxí)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-karbonsav-tercier hu**♦ «« .£•6 fii-észtert trifenil-klór-metánnal reagáitatunk. Színtelen hab alakj ában <3HS , 4RS, 5SR) -· 3 -hidroxi-4- [4 - [3 - (2 -metoxi-benzíloxí) -propoxi] -fen.il] -S- Ctrítiloxi-metíl) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert, kapunk. MS: 761 (M+NH4.) *
c) A I3g) példában ismertetett eljárással analóg módon (3RS, 4RS, 5SR) -3~hidrox.i-4~ [4- (3- (2··metoxi-benziloxi) - propoxi] -fenil]-5-{trítiloxi-metil}-piperidin-l-karbonsav-tercie butil-észtert 2-Cbrőm-met11}-naftalinnal ulkilesűnk. Színtelen olaj alakjában (3RS„4RS;SSR) -4-[4-[3-(2-metoxi-benziioxi) -propoxi] -fenil] -3-(naftalin-2-il-metoxi) -5-(tritiloxi-metil) -piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. MS: 907
d) A 13b} bán ismertetett eljárással analőo módon (3RS, 4RS, 5SR) -4- [4- [3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] ~ -3- (naftalin-2-χΙ-metoxi) -S- (tritiloxi-metil) -piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észterből a védőcsoportot lehasítjuk. Sárgás hab alakjában (3SR,4RS,5RS)-3-(hidroxi-metil)-4-(4-[3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenil] -5-(naftalin-2-il-metoxi} -piperidin-l-karbonsav-tercier- butil-észtert kapunk, MS: 642 (M+H)*.
a} A 13g) példában ismertetett eljárással analóg módon (3SR, 4RS, 5RS) -3- (hidroxi.-metil) -4- (4- [3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi]-fenil]-5-(naftalin-2-il-metoxi}-piperidin-1-karbon sav-tercier butil-észtert a.IXi.l-brcmiddal alkilezünk. Szinte len olaj alakjában (3SR;4RS,5RS)-3-(alliloxi-metii}-4-(4-(3· (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -s- (naftalin-2-il-metoxi)-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk.
MSI 682 (M+H)*.
f) A isb) példában ismertetett eljárással analóg módon * *· * * Κ««» «φ«κ φ (3SR,4RS, 5RS) -3- (alllloxi-metil) -4- [4- [3- (2-mefcoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil) -5- (naftalin-2-.il-metoxi) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert feidroxilezunk. Színtelen olaj alakjában (3SR,4R.S; 5RS) - ás (3RS,4SR, 53R)-3~ [ (2RS)-2,3-díhidrox.i-propoxi-metil] -4- [4- (,3~ (2-metoxi-benzíloxi) -propoxi] -fenil] -5- {naf fcaÍ.in-2-il-metoxi) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észter keveréket kapunk. MS; 733 .
g) 63 mg (0,08 millimől) (3SR,, 4RSSRS) - és (SRS, 4SR,5SR)-3- ((2RS) -2,3-dxhidroxi-propoxi-metil] -4- (4- í-3~ -· (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] - fenil] -5- (naf talín-2-il-metoxi)--piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észter keverék 5 ml vízmentes diklőr-metánnal képezett oldatéhoz 57,1 mg (0,25 millimől) vízmentes cink-bromídot adunk... A reakciöelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot lö ml öiklőr-metánban felvesszük és 4 ml telített nétriura-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. .A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 90:10:0,1 arányú di.klőr - met án/me fc a no 1 / ammőn 1 um - hidroxid el eggy e 1 végrehajtott eiuálással tisztítjuk. Sárgás hab alakjában 41 mg (RS)- és (ŐR) -3- ((3SR, 4RS, SRS) -4- (4- (3- (2-metoxi-benzíloxi) -propoxi] -fenil] -S- (naftalin-2-il-raetoxí) -piperídin~3--il-metoxij -propán-1/2-diói keveréket kapunk. MS: 016 (MeH) .
(R) -l- [ (3.S,4R, 5-R) -4- [4- [3- (s-fluor-2-metoxi-benzíloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxí~naffcaIín~2~il-metoxi) -piperidin-3-il
-oxi)-3-metoxi-propán-2-oI ♦ V * * <ί ♦ * φ ♦ X 4> « * χ
a) 0,500 g (0/789 millimól) (3S,4R,SR)-4-(4-alliloxi-fe nil) -3- [ (S) -2,2-dimetil- ti, 3]dioxolán-4-il-metoxi) - -S- (4~met~ oxi -naf talin-2-il-metoxi) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert (llb. példa) 40 'C-on 7 ml vízmentes metanolban oldunk, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 0,15 ml 25 % -os vizes- sósavat adunk hozzá, A reakciöeiegyet -egy órán át keverjük, szilárd nátrium-karbonáttal sémiégésitjük és bepároljuk. A maradékot díklőr-metánban űjr-aoldjuk, szűrjük és o
forgőbepárlőn 40 C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk; A nyersterméket szilikagéien kromatografáljuk és 95:5 arányú diklőr-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Világossárga olaj alakjában -0,4.14 g (0,597 millimól) (3S,4R, 59)-4-(4-aililoxi-fenil) -3- ((29) -2,3-dihidrozi-propoxi) -5- (4-mefcoxi-naf ta.1 in- .2 -il -metoxi) -piper i.di n-1 -karbonsav -tercier butil-észtert kapunk.. MS: 594 Kitermelés 88,4 %.
b) Az li) példában ismertetett. eljárással analóg módon (35,49,59) -4- <4~alliloxí-feni!) -3- ((29) -2,3-díhidroxi -propoxi) -5-- (4-metoxí-naftalin-2-íl-metoxi) -piperidin-1-karbonsav-tercier butil-észtert toluol.-4-ssulfok.loriddai reagáltatünk. Színtelen hab alakjában (3S,49,59)-4-(4-alliloxi~fenii) -3- [ (25) -2-hidroxi-3- (toluol-4-szulfoniloxí) -propoxi] -5- (4 - me t oxi - na f ta 1 in - 2 - i 1 ~ me t ox i) -- piperidin -1 - ka r bon s a v - tercier butil-észtert kapunk. MS; 748- CM+H) ' .
c) Az íj) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S? 49, 59) -4- (4 -alliloxi-fenil) -3- (<2S) -2-hidroxi-3- (toluol-4-szulfoniloxi) -propoxi] -5- (4-metoxi-naftaiin-2-il-metoxi) -o-ioeridin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert dimetil • rw » ! ·*· oxidban. nátrium-hidroxiddal reagáltatunk. Színtelen olaj alaki áb-an (39,49, SS) - 4 - (4-aililoxi - fenil) - 3 - (4-metoxi -nafta**'** »»»» »χ«4 * ♦ * ν
Φ ♦ » A V φ χ * ♦ ♦ ♦ * * « φ »* χ <Λ lin-2~il-metoxi) ~S~ [ Í2R) -oxiranil-metoxi 1 -piperidin-1-karbon
sav-tercie | r bút | il-észté |
d) Az | lk) | példában |
(3R,4R,SS) | ~ 4 - (4 | -allilox |
-metoxi)-5 | - U2R | }-oxiran |
cier butil-észtert N,N-dimetil-formamidban nátrium-metiiátta reagáitatunk. színtelen olaj alakjában. (3S, 4.R, 5R)-4-(4-alli.l oxi-fenil)-3- (<2'R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi} -S-(4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi)-piperidin-1-karbonsav-tercier butil4·
-észtert kapunk. MS: 608 (M.+B) .
e) A> líc) példában ismertetett, eljárással analóg módon Í3S, 4R, SR) -4- <4-allilox.i-fenil) -3- 1 (2R) ~2~hidrcxi-3~metoxi-propoxi} -5 - (4-metoxi-naf tál in - 2 - il -metoxi) -piperidin -1-karbonsav-tercier butil-észtert tetrahidrofuránban palládium (11) acetát tál, trif enii fo-szf innal és lítium-borohidriddel reagáitatunk. Színtelen olaj alakjában (3S,4R, 5R)-3-((2R)-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi}. -4- (4-hidroxi-fenil) -.5- (4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi)·-piperidín-l-karbonsav-tercier butil·· -észtert kapunk. MS: 568 <M*H) .
f) Az le) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4R,5R)-3-(<2R)-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi} -4-(4-hidroxi-fenil) -5- (4~metoxi-nafta.lin~2-il-metoxi.) -piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert 2-(3-klór-propoxÍ-metíl)-4-fluor-1-metoxi-benzollal (bl. (a) példa} reagáitatunk. Színtelen olaj alakjában (3S:,4R, SR) -4- [4- (3- <5-fluor-2-metoxi-benziioxi)-propoxi]-fenil}-3-((2R>-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi}-5- (4-metoxi - na f. tál ín - 2 - i 1 - metoxi) -pi.pe.ridi η -1 - karbonsav - tercier butil-észtert kapunk. MS; 764 <Μ+Η> ,
o) Az 3d) oéldában ismertetett -eljárással anaióc módon s>·' (33,4R, 5R) -4- (4~ (3- <5-fluor-2-mefcoxi-benzi!oxi) -propoxi] -fenil] -3 - {C2R) -2-hidroxi- -3-mefcoxi -propoxi] ~5~ (4 -mefcoxi-naf taün-2 -ii-mefcoxi) -piperiáin-1-karbonsav-tercier butil-észtérből a védőcsoportot metanolos hidrogén-klóriddal. lehasítjuk. Színtelen olaj alakjában (R)-1-[(3S,4R,SR)-4-(4-(3-(5~£luor-2-mefcoxi-benziloxi)-propoxi]-fenil]-5-(4-mefcoxi-naftalin-2-iI-mefcoxi) -piperidin-3-iI-oxí] -3-'metoxi~propán-2-olt kapunk. MS: 664 (M+H) .
12.=.....páldá
Az alábbi vegyüieteket a 18. és 1. példában ismertetett eljárással analóg mődon (3S, 4R, 5R.)-3-((2R)-2-hidroxi-3-mefcoxi-propoxi]-4-{4-hidroxi-fenil)-5-(4-mefcoxi-naftalin-2-il-metoxi)-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észter alkilezésével, majd a védőcsoport metanolos hidrogén-kiorid oldattal történő lehasitásával állítjuk elő:
1) x-(3-kiőr-propoxi-metil)-4~fluor-2-metoxí~bensoilal végzett alkilezéssel. majd a SOC-csoport lehasitásával színtelen olaj .alakjában ÍR) -1- ((3S, 4R, 5R) -4- (4- (3- (4-fluor-2-mefcoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-'metoxí-naf fcalin-2-íl-metoxi):-piperidin-3-íi-oxi]-3-mefcoxi-propán-2-olt állítunk elő. MS : 664 (M+H) \
2) 1-(3-klór-propoxi-metíl)-3- fluor-2-mefcoxi-benzollal végzett alkilezéssel, majd a BOC-osoport lehasitásával világossárga olaj alakjában (R)-1-(3S,4R,-5R)~4~(4-(3-(3-fluor-2-mefc~ oxi-benziloxi)-propoxi]-fenil)-5-(4-metoxí-naftalin-2-i!-met~ oxi) -piperÍdin-3-il-oxíl -3-metoxi~propán-2~o.lt állítunk elő. MS: 664 **** Χ*Φ* »»♦( «ΦΚ« >χ
3) 1- (3-klőr-propoxi-metil) -3,5-dífluor-2-metoxi-benzollal végzett alkílezéssel, majd a BÖC-csoport .lehasításávai színtelen olaj alakjában (R)-1-((3S,4R,5R)-4-(4-[3-(3,5-difluor-2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- :(4-metoxi-naftalin-2- ί 1 · metoxi) -piperidín - 3 - i.l - oxi ] - 3 -metoxi - propán - 2 - ol t állí tünk. elő. MS: 682 (M*H)*.
4) 1- (3-klór-propoxi-metil) -4, 5-difluor-^2-metoxi-benzollal végzett alkílezéssel, majd a HOC-csoport Ishasításával világossárga olaj alakjában {R)-l-[(3S<4.R,5R)-4~.[4-(3~(4f5~difluor-2-metoxi -benzí loxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalin-2 -· il-metoxi) -piper idin-3 .-il -oxi] -3 -metoxi -propán-2-olt állítunk elő. MS: 682 (M+R) .
Az alkilezősserként felhasznált 1-(3-kl6r~propoxi-me~ til)-benzol-származékokat a kővetkezőképpen állítjuk elő:
(a) .1,3 g (9,3 míllimől) 4-fluor-2-hidroxí-benzaldebid. (az R. Alfréd et al. x J. Chem. Soc. Perkin Trsns. (1994) iro dalmi helyen leírt módszer szerint állítjuk elő] és 20 ml aceton oldatához 0,8? ml. (13,4 míllimől) metil-jodidot és
1,9 g (13,4 míllimől) porított kálium-karbonátot adunk. A diszperziót 45 C-on 2 órán át keverjük. A reakcióeiegyet be pároljuk. A maradékot diklór-metánnal és vízzel extránáljuk, A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban, bepároijuk. Sárga szilárd anyag alakjában 1,1 g 4-flnor-2~metoxi-foenzaldehídet kapunk, kitermelés 7? %. MS: 154 (M) .
(β) 5,6 g 4-fluor-2-metoxi-benzaldebid és 75 ml metanol oldatához részietekben (50 perc alatt 5 részletben) 1,51 g (40 míllimől) nátríum-foorohidridet adunk. A reakcióeiegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 7 g ká *»** * · * * * ♦ * lium-hidrogén-karbonát 20 ml vízzel képezett diszperzióját adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot dikiőr-metánnal extrahéijuk.. A szerves fázist bepároljuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 5,15 g (4 - £luor-2-metoxi-fenil)-metanolt kapunk. Kitermelés 91 %. MS: 1SS <M)\ (γ) 1,1 g (7 miliimói) (4-fluor-2-metoxi-fenil}-metanol és 0,85 g (8,4 miliimói) trietil-amin 10 ml diklör-metánnal o képezett oldatához argon-atmoszférában -1Ö C-on 0,26 g (8,4 miliimói) mezll-kloríd 10 ml diklör-metánnal képezett oldatát adjuk, &2 adagolás befejezése után a reakciőelegyet szobahőmérsékleten 1.8 órán. át keverjük. Az oldatot vízzel kétszer extraháljuk és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml tét rahidrof uránban, oldjuk, 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az. elegyet diklör-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk,· nátrium-szül fát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket, szilíkagélen krcmatografáljuk és 1:1 arányú hexán/dxklőr-metán eleggyeí eluáljuk. Színtelen folyadék alakjában 0,95 g 1-(klőr-metíl)-4-fluor-2-metoxi-benzolt kapunk. Kitermelés 60 MS: 174 (M)'.
(S) 0,36 g (2,06 miliimói) 1-(klór-metii)-4-fluor-2-metoxi-benzol és 0,195 g (4,12 miliimói) l-klőr-3-propanol 3 ml vízmentes H,N-dimetil-formamiddal képezett jéghideg oldatához egy órás időközökben három részletben 22 , S mg (3,0.3 miliimói) 80 %-os finomított olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk.
Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten « « * * * ·-?'<<....·· «-» TV' >·ύ>
órán át folytatjuk, 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet vákuumban bepárol jük. A maradékot dikiór-metán és víz elegyével. kezeljük, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A nyersterméket szilíkagé len végzett kromatografálással és 1:1 arányú hexán/diklőr-metán eleggyei. végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen folyadék alakjában 0,22 g 1-(3-klór-propoxx-metil)-4-fluor~2-metoxi--benzolt kapunk. Kitermelés 60 %. MS: 232 [M+HJ+
l.r.í.3rkIg.r..mroooxí.-ttg.t.Í2l.r2rfIu2£A2rRie.toxi-benzol (fi) A. (S) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-f.lu.or^2.-hidroxi-benzaldehidet nátrium-borohidriddel redukálunk. Fehér szilárd anyag alakjában .2-fluor-6--(hidroxi~metilj-fenolt kapunk. MS: 142 (M)*.
(ζ) Az (a) példában ismertetett eljárással analóg módon 2-fluor-6-(hidroxi-metil)-fenolt metil-jodúddal alkilezűnk. Fehér szilárd anyag alakjában (3-fluor-2-metoxi~fen.il)-metanolt kapunk. MS. 142 (M) .
(η) A (γ) példában ismertetett eljárással analóg módon (3-fluor-2-metoxi-fenil)-metanolt mezil-kloriddal reagáltatunk. .Színtelen folyadék alakjában 1-fklőr-metil)-3~fluor-2metoxi-benzolt kapunk. MS: 174 (M)*.
(0) A (Ó) példában ismertetett eljárással analóg módon 1- (klőr-metil) ~3~fluor~2~metoxi-benzolt i-klór-3-propanollal reagáltatunk. Színtelen folyadék alakjában 1- (3~klőr-propoxi· -metil)-3-fiuor-2~metoxi-benzo.lt kapunk. MS: 232 (M) *
l.r..í2o.kÍÓrrpr<?pOXÍv(n^f.Í,l.).,3..<.5.-dÍHngro.2oAl£.tOxl-benzol (t) Az (a) példában ismertetett elvárással analóg módon > * · * * χ « « . ♦ « » • ««« « «
1- (3,5-dif luor-2-hidroxi-fenil) -efcanont metil-jódáddal lesünk. Drapp tűk alakjában 1-<3,5-difluor-2-metoxi-fenil}--
-etanont kapunk. | MS: 186 ( | M) | 4* | ||
(k) Az 1- (3 | ,5-difluor | «V ·*> £ | -metoxi-f eni1}-etan© | nt S | ínhorn- |
-reakcióval, az | Organikus; | 18 | . kiadás 375-, oldal | (st, | Verlag |
dér Wissenschaft | en) irodai | mi | helyen leírt módon | •2 K _ f H | H 7 t 1 Ipnv' |
-2-metoxi-benzal | dehíddé al | ltjuk. Színtelen kri | szár | yok. |
MS; 188 (M' (λ) 1,7 g (9,03 millimől) 3,5-difluor-2-metoxi-benzalde híd és 10 ml vízmentes tetrahídrofurán jéghideg' oldatéhoz ar gon-atmoszférában 1 m.l borán/dimetil-szulfid komplexet adunk
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 24 o órán át keverjük, majd ismét 0 C-ra hűtjük és 30 pere alatt S ml metanolt csepegtetünk hozzá. Az oldószert ledesztilláljuk.. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú dietil-éter/diklőr-metán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen folyadék alakjában 0,89 g (3-,5-difluor-2-metoxi-fenil)-metanolt kapunk. Kitermelés 56 MS: 174 (M) .
(μ) 0,8-7 g (5,02 millimől) (3,5-d.if.lu.or-2-metoxi-fenil)
-metanol, 0,8-2 ml (7,-03 millimól)- 2,6-Iutiáin és 0,425 g (10 míllimői) lítium-klorid 5- ml N, N-dimet ii-formamidda.l képeset o ( exegyéhez ö C-on 0,5 ml (6,5 mrllimől) mezil-kloridot csepegtetünk. A szus-zp-enziőt 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd .1 ml telített vizes nátrium-h.i-drogén-karbonát oldatot adunk hozzá, Ar illékony komponenseket 35 C-on/1 Torr ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát és víz kőzőt megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk, A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálás «»»» * <
Φ φ X Λ ♦ β 4>
* «ΦΦ Κ<
-ΓΑ*· .7-5' sál és diklör-meténos elválással tisztítjuk. Színtelen folyadék alakjában 0,49 g 1~(klór-metil)-3,.S-difluor~2-metoxi-benzolt kapunk. Kitermelés 51 %. MS: 192 (M)’ .
ívj A (δ) példában ismertetett eljárással analóg módon 1 (klór-metil)-3,5-diflvor-2-metoxi.-benzolt l-klór-3-prqpanollal reagáltatunk. Színtelen folyadék alakjában l-(3-klór-propoxi-metil) -3,:5-difluor-2~metoxi-benzolt kapunk.
MS: 250 <M)*.
(ξ) 5,75 g (40 millimól) I,2-di-fluor-4-metoxi-benzol, 2,13 g (72 millimól) paraformaidétid és 3,55 g {25 millimól) foszfor-pentoxid 20 ml ecetsawal képezett szuszpenziőjához 7,2 ml 3? %-os vizes sósavat csepegtetünk. A reakcióelegyet IS órán át szobahőmérsékleten,, majd további 4 órán keresztül 6'G ''c-on keverjük. Az elegyet feldolgozás céljából zúzott jégen hidroüzáljuk és 2ö0 ml dietil-étert adunk hozzá. Az elegyhez erős keverés közben SO ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot csepegtetünk,· majd a széndioxid fejlődés megszűnéséig szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és as oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket ledesztilláljuk. Színtelen folyadék alakjában 7,1 g l-(klór-metil)~4,5-difluor-2-metoxi-benzolt kapunk. Kitermelés 92 %.
Fp« : 92-93 °C/6 Torr. MS: 192 (ο) A (δ) példában ismertetett eljárással analóg módon 1- íklőr-metíl) -4,5-difluor-2-metoxi-benzolt 1-klór-propánodlal reagáltatunk. Színtelen folyadék alakjában l-<3-klőr-propoxi-metil)-4,S-difluor-2-metoxi-benzolt kapunk.
* fi *
Φ »
MS; 250 (M) .
2.0.^...Sálb.a
As alábbi vegyűleteket a lld) és e) példában, valamint as le) és g) példában ismertetett eljárással analóg módon, ál látjuk elő úgy, hogy (3S,4R, 5R)-3-C (4S)-2,2-dimetil-(1,.3]díoxolán»4-il-metoxi] -4- (4-hidroxi-fenil) -5- (4-metoxi-naf teli n - 2 ·· 11 - metoxi) -piperidiη-1- karbon sav- tercier butil-észtert a felsorolt savkloridokkal alkilezünk, majd a védőcsoportot metano1os hidrogén-k1or1dda1 lehasítjuk.
.1) 1- (3-klőr^propoxí-metil) -'3-fluor~2-metoxi-benzoliaI vég zett alkilezéssel, majd a BOC-csoport lehasításával színtele olaj alakjában ÍR)-3-((3S.<4R,5R)-4-[4-(3-(3-fluor-2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenil]-5-C4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi)-piperidln-3-íl-oxí]-propán-1,2-dióit állítunk elő.
MS: 650 (M+H}\
2) 1-(3-klőr-propoxí-metil)-4-fluor-2-metoxi-benzollal vég zett alkilezéssel,. majd a BOC-csoport lehasításával színtele olaj alakjában (R) · {(3S,.4R, SR) -4- [4- [3- (4-fluor-2-metoxi-ben ziloxi) -propoxi] -fenil] -5- {4--metoxínaftalin-2-íl-metoxi) -pi perídin-3~il-oxi]-propán-!,2-diolt állítunk elő.
MS: 650 (Μ-ί·Η}\
3) 1- (3--klór-propoxí-metil) -4, S-difluor-2-metoxi-benzollal végzett alkilezéssel, majd a BOC-csoport lehasításával színtelen olaj alakjában ÍR)-[(3S,4R,5R)-4-(4-(3-(4,5~difiuor-2~ -metoxi-benziloxi} -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxí-naftalxn-2-il -metoxi)-piperidín-3-il-oxi]-propán-1,2-dióit állítunk elő. MS: 66« (MvH)'.
4) 1- (3-klór-propoxi-metil) -3,5-d.if.luor-2-metoxi-benzollal végzett alkílez-éssel, majd a BOC-csoport lehasffásával szinteken ol a 3 alakjaban (R) - f{3S,4R, SR)-4-(4- (3-(3,5-dxf luo.r-2-metoxi.-benziloxi) -propoxi] -fenil] -S- (4-metoxx-naf fcalin-2-il -metoxi) -piperidin-3~il-oxi] -propán-1,.2-díolt állítunk elő. MS; 668 (ΜΑΗ)*.
•í R) -1 - me foxi - 3 - Π 3 S, 4 R, 5.R) - 4 - C 4 - [ 3- < 2 - me t oxi - ben z ί 1 oxi) - prop · oxi] -fenil] -.5- {4-metoxí-naftalín-.2.-íl-metoxí) -piperidin-3-il·
As 1, h)~l) példában ismertetett eljárással analóg mődoi ÍR)-3- (Í3S,4R,5R)-4-[4- [3-<2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fanil] -5- <4-metoxÍ~naftalin~2-il~metoxi) -piperidin-3-il -metoxi]-propán-1,2-dióit dio-xán/víz el egyben nátrium-hídrogén-karbonát jelenlétében di-tercxer bút il-dikarbonáttal .reagál· tatunk; a kapott (3S, 4R, SR.)-3-((2.R)-2,3-dihi.droxi-p.ropoxi-me· txl] -4-[4-(3-{2-metoxi-benziloxi)--propoxi]-fenil] -5-(4-metoxi -naf tál in-2-il-metoxi.) -piperidin-1 -karbonsav -tercier butil-észtert pxridinfoen toluol-4-szulfokloriddal mo-notozilezzűk; a kapott C3S,4'R,SR)-2-hídroxi-3-(toluol-é-szulfoníloxí) · -propoxi-metil) -4- [4- (3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi]-fenil..} -5 - (4 --metoxi-naf talin- 2 il -metoxi) -piperidin-1 - karbonsav - tercier butil-észtert dimet ii-szulf oxidban nátrium-hidroxiddál reagálhatjuk. A kapott (3R,4R, SS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] - feníl] -3- (4-metoxi-naf talin-2-il-metoxi) -5- (C2R) •-oxíranil-metoxi-metil] -piperidin·· 1 -karbonsav-tercier butil-észtert N.H-dimefcil-formásaid -és -metanol elegyében nátrium-metHáttal reagáltatjuk, majd a kapott (3S, 4R, SR)-3- ((2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi-metil) -4- [4- [3- '(2-metoxiφ*
-benziloxi} -propoxi} -fenil}· -5- (4-metoxi-naf:talin-2- íl-metoxi) -piperidin-1 .-.karbonsav--tercier· butil-észtert metanolban hidrogén-kloriddal kezelve a védőos-oporfcot eltávolít juk. Színtelen hab alakjában -CR)--l-metoxi-3-[ Í3S, 4R, 5R) -4-H - (3~
- {2-mefoxi*benziloxí} -propoxi] -fenil} -5- (4-metoxi-naftalin-; -il-metoxi) -piperidin-3- il-metoxi} -propán-2-olt kapunk.
MS: 880 \
22^_pélcla
Komponens
1. fi) általános képletű vegyület, pl.
(R.) -1-metoxi-3- (<3S,4R, SR) -4-(4-(3-- (2-meto-xi-benziloxi) -propoxi] -fenil} -5- -(4-metoxi-naf talin-2 - il-metox.i} -p ip e r i din - 3 ~ i 1 - oxi.} - p ropán - 2 - ο 1 5 0 mg
2. Közepes szénláncű mono- és diglicerid 950 mg
A 2. sz, komponens enyhe melegítés közben megolvasztjuk és a-z 1. sz. komponenst a 2. sz. komponensben oldjuk. A keveréket megfelelő nagyságú kemény- vagy ISgyzs-elatinkapszuIákbé töltjük. A keményzse-lat inkapszulákat lezárjuk pl. -Quali-Seal módszerrel.
Keverék mloéllw.....o-ld.a.t....alakj.áfoan„..l.e.vó.....i.nj.eko.i.ó.s
Komponens Mennyiség (1) általános képletű vegyület, pl.
(R) -l-metoxi-3- ( (3-S, 4R, 5R)-4- [4- [3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -
kp 7-9' | « * * * * A * * » Φ * « » * A * ♦ « · « | » «.» * * « * < * A ♦ X * * ❖ * * | |
-5-(4-metoxi-naítalin-2-il-me | fcoxi)- | ||
- p ipe r i di n - 3 - i 1 - oxi ] - pr opán - 2: | ~ol | 3,0 | mg |
Nát rium-g1ikokolát | 98,5 | mg | |
Szőjalecítin | 158,2 | mg | |
Ná t r í um-dihidrogén-foszfát | 1,8 | rfi.T “aá | |
Dí nátrium-hídrogén-főszfát | 3,5 | mg | |
Injekciós célokra alkalmas ví | z | ad 1,0 | ml |
Syárpá^d^ldáxán | |||
Az (I) általános képletü | vegyületet., | nátrium-gl | ikoko) |
tót és szőjalecítint a szükséges mennyiségű etanolhan (vagy más megfelelő illékony oldószerben» oldjuk. Az oldatot vákuumban enyhe melegítés közben bepároijük. A maradékot a pufférőit vizes fázisban oldjuk.. Az oldatot szokásos módon dol-gozZUK —JpUac
1. (X) általános képletü vegyüiet, pl, (R)-1 -metoxi-3- U3S,4.R, 5R) -4- (4- [3- (2-metoxi-benzíloxi)-propoxi)-fenill -5-(4-metoxi-naftalin-2-íI-metoxi) -piperidin-3-íl~oxi} -propán-2-ol
2. Vízmentes 1aktóz
3. Hídroxi-propil-metil-cellulóz . Nátr-ium-.karboxi-metí 1-cellulóz
5. Magúé z i w - s z t e a rá t
Tabletta te
200
0
ζ. η λ
J. sz
-$ v\ « ♦ ♦ » * φ ♦ * * φ
Az 1.
keveréket és osszegy editáljuk.
és
2. sz. komponenst bensőségesen sz. komponens vizes oldatával ős szekeverjük, megnedves £ fjük keverjük és seliük.
űrjük. A kapót
A oranulátumo ·>/............
a keveréket t masszát granuláljuk, szárítjuk és t a 4. és 5 - sz. komponenssel össze megfelelő nagyságú tablettákká préSO
Claims (24)
- Szabadalmi igénypontok1. (Ii általános képletü vegyületek [mely képletben i & jelentése adott esetben egy-báron 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített naftélcsoport;R~ jelentése adott esetben egy-három azonos vagy különböző halogénatómmal, cíano-, 1-3 szénatomos alkoxi- és/vagy nítrocsoporttal helyettesitett fenil- vagy benziicsoport;R~ jelentése H-[CH(QR^)]y-CEy-ö-CHy- vagy R'ö - (CH2 ) k - (CH (OR*' n - ch2 - o - ?R'<a jelentése hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;é jelentése hidrogénatom vagy i~3 szénatomos alkilcsoport; k értéke I vagy 2,1 érteke 1 vagy 2j és gyógyászatilag alkalmas sóik.
- 2. Az 1, igénypont szerinti vegyületek; amelyekben R~ jelentése adott esetben egy 1-3 szénatomos alkoxiosoporttal helyettesített naftilosoport.
- 3. Az 1. és 2. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben 3/ jelentése i~3 szénatomos alkoxiosoporttal, előnyösen íze toxi csoport tai helyettesített naf ti lesöpört.
- 4. A 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R' jelentése egy-három. 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy-három 1-3 szénatomos alkoxicsoporttál és .·*·♦ * egy-három halogénatómmal helyettesített fenii- vagy benzi.1csoport.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben jelentése egy-három 1-3 szánatomos alkoxicsoporttal, vagy egy-három 1-3 szánatomos alkoxicsoporttál ás egy-három halogénatómmal helyettesített benzilesöpört.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R~ jelentése egy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy 1-3 szánatomos alkoxicsoporttal és egy-három halógénatömmál helyettesített béhzílcsóport.
- 7. A 4-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben a helyettesítő 1-3 szénatomos alkcxicsoport metoxiesoport és a helyettesítő· haiogénatom flnoratom.S. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek,3 3 a 4 amelyekben R' jelentése R~ - <CH2) t~ (CH.(OR U^-CH^-O- .
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike, szerinti vegyületek, amelyekben 1 értéke 1.
- 10·, Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek,· amelyekben. R~ jelentése CH.3-O-CH2-CH(OR4)-CH2~G~ ,K- [CH(OH) ] 2-CH2-Ö-CH2- vagy HO-CH2-CH ÍÖR*) -CH2-O- .
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek amelyekben. R jelentése hidrogénatom.
- 12. Az 1-11. igénypont szerinti alábbi vegyületek:1. (R)-l-metoxi-3-((3S,4R,5R)-4-(4-[3-{2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenii]-5-(4-metoxi-naftalin-2-il-metoxi)-piper iái n- .3 - i 1 - oxi] - propán ·· 2 ·· ol;2. (S)-1-metoxi-3-l(3S,4R, 5R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenii]-5-(4-metoxi-naftálin-2 -ii-metoxi)-piperiáin-3-i1-oxi]-propán-2 -cl;* X * gy......2- [3- [4- I (3S,4R, SR) -3- [ (R) -2,3-dih.idroxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naf telin-2-il-metoxi) -piperidin~4 - il] -fenoxi] -propoxi]-benzonitríX;2-[3-[4-[(3S,4R,SR) -3-ίCR)-2-bidroxi-3-metoxi-propoxi]-5- (4-metoxi^naftalin-2-il-metoxi)· ~piperídin~4~i.l] -fenoxi] -propoxi]-benzonitríl;(R) -3- {(3S,4R, SR) -5- ( 4-metoxi.~naf talin-2 - ii - metoxi) -4-[4-[3-<2-nitro-fenoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-il-oxi]-propán-1,2-diói;(R) -3-í(3S,4R,5R)-4- [4-Γ3-(S-fiuor-2-métoxi-bensiloxi)propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalin-2-í.l-metoxi) -piperi din-3-íl-oxi]-propán-1,2-diói;(R) -3-I (3S, 4R; 5R) --4- (4- 13- (2-klór-fenoxi)-propoxi] -fenil] -5 - (4-metoxi-naftaXÍn.-2-il.-metoxi} -piperidin-3-ii-oxí]-propán-1,2-diói;(R)-3- 1(3S,4R,SR)-4-(4- [3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-feníl] -5- <4-metoxi-naftali.n-2-íl-metoxí) -piperidin-3-il -metoxi3-propán-1,2-diói;(S) -3- (<3S,· 4R, 5R) -4- [4 - [3-benziloxi-propoxi) -fenil] -5- (nafta!in-2-il-metoxi)· -piperidin-3-il-metoxí] -propán~1,2-diói;(R) -3-{<3S,4R,SR)-4-[4-(3-benziloxi-propoxi)-fenil]-5 -(naftalin-2-il-metoxi)-piperidin-3-il-metoxí)-propán-1;2-diói;(S) - 3 · [ <3S, ÍR, SR)· - 4 - [4- (3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi) -fenil)-5-(naftalift-2-il-metoxi)-piperidin-3-ii-metoxi]-propán-1,2-diói;(R) -3- ((3-S, 4R, SR) 4 - [4 -- (3- <2'-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil]-5-(naftaiín-2-il .-metoxi)-piperidín-3-íi-metoxi)12 *ΦΦ* ΦΛΦΦ *♦·♦· *♦'**Φ ♦ * * «ΦΦ * *Φ ΦΦΦ *♦ * ;< ν 3-4-propán-1 ,· 2 - dí ol ;
- 13. ÍR) -1- ((3S, 4.R, SR) -4- (4- [3- (5 -fluor-2-metoxi-benziloxi.) -propoxi] -fenil] -5·- <4~metöx.i-na£talin~2-il~metoxi) -pipe ridin-3~.il-o«xi) -3-metoxi-propán-2-ol;
- 14. (R)-1-(Í3S,4R,SR)-4- (4- (3-(3-fluor-2-metoxi-benziloxi)-propoxi] -fenil] --5- (4-metoxi-nef Palin-2-- íl-metoxi) -pipe ridin - 3 - í 1 - ox i ] -3 - me t oxi - propán -- 2 - ol;
- 15. (R) ·· 1 - [ (3S,4R, 5R) -4- (4- (3- (4-fluor-2-metoxi-.benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- (.4-metoxi-naf'tálin-2-ii-metoxi) -pipe ridin-3 -ü-oxi] - 3-metoxi-propán-2 -ol;
IS , (R)-1-[(3S.4R,5R?-4- [4- (3-(4,5-difluor-2-metoxi ... i J. oxi)-propoxi]-fenil] ... r;.. (. 4 - me t oxi - na f t a 1 in -- 2 - i 1 - metoxi) -piperídin- 3-il --oxi] -- 3 - metoxi-propán-2-ol; 17. (R)-1-((3S,4R,5R) - 4- (4 - (3 - (3,5-difluor-2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenil]-5-(4-metoxi-naftál in-2-il-metoxi)-piperidin-3-íl-oxi]-3-metcxi-propán~2~ol?13, ÍR)-l-mstoxi-3-[ í'3S,4Rf 5R)-4-[4-(3-(2-metoxi-benziloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-.naftali.n-2-il-metoxi)- -pipe ridin-.3-.il-metoxi.) -propán-2-ol ás gyógyászatiiag alkalmas sóik.13. A 12, igénypont szerinti (R)-i-metoxi-[(3S,4R, 5R)--4-(4- [3-- (2-metoxi-benziloxi) --propoxi] -fenil] -5-(4-metoxi-naf ta'lin-2-il-metoxi) -píperídin-3~il-oxi] -propán-2-ol és gyógyászatilag alkalmas sói,14. A 12 , igénypont szerinti (R) -3- [ (3S,. 4R,5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benziloxi) -propoxi) -fenil] -5- (4-matoxí-naftalin-il-metoxi) -piperídin-3-il-metoxi] -propán-1,2-diói és gyógy szati1ag al kaImas sói.15. A 12. igénvoont szerinti ÍR)-3- [ (3'S,4R, 5R) -4-[4-(34 9- (5 -fluor-2-metoxí-benziloxí) -•propoxi] - -fenilj -3- (4-metoxi-naftalin-2~il~metoxi}-piperidin-3-il-oxi]-propán-1,2~diol és gyógyászatilag alkalmas sói, - 16. A 12. igénypont szerinti (R) -1 - [<3S, 4R, SR) -4-[4 - (3~(5~íluor-2-metoxi-benziloxi)-propoxi]-fenilj-S-<4-metoxi-naftalin-2 - il -metoxi) -piperi din- 3 - i 1 - oxi ] 3 - metoxi -propán-2 -ol és gyógyászatilag. alkalmas· sói,
- 17. A 12. igénypont szerinti (R)-1-metoxi ·· 3 [ (3S, 4R; 5R) -4-[4-(3-(2-metoxi-benziloxi)-propoxi)-fenilj-5-(4-metoxi-naftalin-2 - il -metoxi.) -piperidin- 3 - il -metoxi} -prop.án-2-ol és gyógyászatilag alkalmas sói.
- 18 . (R) -1- {(3S, 4R; 6R) -4- (.4- [3 (2 -metoxi-benziloxi) -prop oxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naf talin-2 - ii-metoxi) -piperÍdín-3-il-oxi]-3-í2-metoxi-etoxi)-propán-2-ol ás gyógyászatilag alkalmas sói .IS. 2- [3- [4-[Í3S, 4R,SR)-3-í(R)-2-hidroxi-3 -(2-metoxi-etoxi) --propoxi] -5- (4-meto.xi-naftalin-2-il-metoxi> -piperidín-4-il]-fenoxi]-propoxi)-benzonilril és gyógyászatilag alkalmas sói .
- 20. Gyógyászati készítmény, amely az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyüíetet és gyógyászatilag- alkalmas excipíenst tartalmaz.
- 21. A 20, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely restenózí-s, glankoma. szívinfarktus, magasvérnyomás és szervi károsodások, pl. szívelégtelenség és vese-elégtelenség ókét? Aki Alul keaeieeére—s-lkaémas további gyógyászati hatóanyagot tartalmaz .
- 22. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek fel használáséi restenözis, glankoma, szívinfarktus, magasverSS nyomás és szervi károsodások., pl, szívelégtelenség és veseelégtelenség kezelésére vagy megelőzésére alkalmas, az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállításéra.
- 23. Eljárás sz 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, aszal jellemezve, hogy valamely (II; általános képletű vegyülétből (mely képletben p‘ jelen1 2 7 tése valamely NH-védőcsoport es R', R' és R“ jelentése as I. igénypontban megadott, mimeiiett e csoportok adott esetben valamely hidroxil-védőcsoportot tartalmazhatnak; a P‘ védőcsoportot és az adott esetben jelenlevő hidroxil-védőcsoportokat lehasitjuk,
- 24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként P1 helyén tercier butoxi-karbonil-, bentiloxi-karboniI-, allii-oxi-karbonil-, viníl-oxi- karhonit--, alkii-szilil-alkoxi-karbonil- vagy triklór-etoxi-karbonil -.csoportot és hidroxil-véőöcsoportként valamely éter-védőcsoportot, észter-védőcsoportot vagy gyűrűs éter védőcsoportót tartalmazó (XI) általános képlett vegyületet alkalmazunk,
- 25. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek restenózissal, glaukomával, szívinfarktussal, magasvernyomással és szervi károsodásokkal, pl, szívelégtelenséggel és veseelégtelenseggel társult betegségek kezelésére.
- 26. (111 általános képletü vegyületek, (mely képletben P~ jelentése valamely hu védöcsoport és R~, P? és R” jelentése az 1, igénypontban megadott;„
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99108199 | 1999-04-27 | ||
PCT/EP2000/003555 WO2000064873A1 (en) | 1999-04-27 | 2000-04-19 | Renin inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0203669A2 HUP0203669A2 (hu) | 2003-02-28 |
HUP0203669A3 HUP0203669A3 (en) | 2003-12-29 |
HU227764B1 true HU227764B1 (en) | 2012-02-28 |
Family
ID=8238050
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0203669A HU227764B1 (en) | 1999-04-27 | 2000-04-19 | Renin inhibitors, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6376672B1 (hu) |
EP (1) | EP1175400B1 (hu) |
JP (1) | JP3808706B2 (hu) |
KR (1) | KR100443684B1 (hu) |
CN (1) | CN1147471C (hu) |
AR (2) | AR018719A1 (hu) |
AT (1) | ATE512949T1 (hu) |
AU (1) | AU763718B2 (hu) |
BR (1) | BR0010080B1 (hu) |
CA (1) | CA2370888C (hu) |
CO (1) | CO5170513A1 (hu) |
CZ (1) | CZ302012B6 (hu) |
DK (1) | DK1175400T3 (hu) |
EG (1) | EG23979A (hu) |
ES (1) | ES2366668T3 (hu) |
GC (1) | GC0000251A (hu) |
HK (1) | HK1045999B (hu) |
HR (1) | HRP20010762A2 (hu) |
HU (1) | HU227764B1 (hu) |
IL (2) | IL146002A0 (hu) |
JO (1) | JO2256B1 (hu) |
MA (1) | MA26787A1 (hu) |
MX (1) | MXPA01010934A (hu) |
MY (1) | MY127894A (hu) |
NO (1) | NO320803B1 (hu) |
NZ (1) | NZ514981A (hu) |
PE (1) | PE20010069A1 (hu) |
PL (1) | PL199895B1 (hu) |
PT (1) | PT1175400E (hu) |
RS (1) | RS51156B (hu) |
RU (1) | RU2213731C2 (hu) |
TR (1) | TR200103095T2 (hu) |
TW (1) | TWI224593B (hu) |
WO (1) | WO2000064873A1 (hu) |
ZA (1) | ZA200108735B (hu) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6376672B1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-04-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors |
US6835686B2 (en) * | 2001-07-05 | 2004-12-28 | Millennium Specialty Chemicals | Catalyst system and process for rearrangement of epoxides to allylic alcohols |
WO2004002957A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors |
US20040214832A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Cuiman Cai | Piperazine derivative renin inhibitors |
BRPI0409881A (pt) * | 2003-04-29 | 2006-05-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | compostos, composições farmacêuticas, método para o tratamento ou profilaxia de doenças, e, usos de compostos e de um ou mais compostos em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos |
TW200900399A (en) | 2003-10-01 | 2009-01-01 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
AR045950A1 (es) * | 2003-10-09 | 2005-11-16 | Speedel Experimenta Ag | Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos. |
US20050209141A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-09-22 | Silver Randi B | Mast cell-derived renin |
DE602004022704D1 (de) | 2003-11-26 | 2009-10-01 | Novartis Ag | 4-phenylpiperidinderivate als renininhibitoren |
TW200613274A (en) * | 2004-07-09 | 2006-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
KR20070101843A (ko) | 2004-10-08 | 2007-10-17 | 노파르티스 아게 | 확장기 기능장애 또는 확장기 심부전의 예방 또는 치료를위한 레닌 억제제의 용도 |
GB0428526D0 (en) | 2004-12-30 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0500784D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200833687A (en) * | 2005-03-31 | 2008-08-16 | Speedel Experimenta Ag | Substituted piperidines |
EP1897879A3 (en) * | 2005-03-31 | 2008-06-11 | Speedel Experimenta AG | 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors |
WO2006103275A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Speedel Experimenta Ag | 3,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors |
EP1707202A1 (de) * | 2005-03-31 | 2006-10-04 | Speedel Experimenta AG | Organische Verbindungen |
TW200722424A (en) | 2005-03-31 | 2007-06-16 | Speedel Experimenta Ag | Substituted piperidines |
CN101151262B (zh) * | 2005-03-31 | 2011-07-06 | 斯皮德尔实验股份公司 | 取代的哌啶 |
JP4297972B2 (ja) | 2005-05-27 | 2009-07-15 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | 新規なピペリジンカルボン酸アミド誘導体 |
GB0514203D0 (en) * | 2005-07-11 | 2005-08-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2009512715A (ja) * | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | レニン阻害剤と抗異脂肪血症剤および/または抗肥満症剤の組み合わせ |
CN101356156B (zh) * | 2005-11-14 | 2012-12-05 | 生命医药公司 | 天冬氨酸蛋白酶抑制剂 |
US8129411B2 (en) * | 2005-12-30 | 2012-03-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200804359A (en) * | 2006-01-19 | 2008-01-16 | Speedel Experimenta Ag | Substituted 4-phenylpiperidines |
EP1816122A3 (en) * | 2006-01-19 | 2007-09-19 | Speedel Experimenta AG | 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds |
TW200821303A (en) * | 2006-08-08 | 2008-05-16 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
WO2008021552A2 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Duke University | Biased ligands and methods of identifying same |
EP1908761A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-09 | Speedel Experimenta AG | Organic compounds |
EP1911758A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-16 | Speedel Experimenta AG | Phenyl piperidine derivatives for use as renin inhibitors |
ES2541107T3 (es) | 2007-06-25 | 2015-07-16 | Novartis Ag | Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina |
EA201000720A1 (ru) * | 2007-11-02 | 2010-10-29 | Новартис Аг | 4,4-дизамещённые пиперидины как ингибиторы ренина |
US10517839B2 (en) | 2008-06-09 | 2019-12-31 | Cornell University | Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous |
AU2010305901A1 (en) | 2009-10-14 | 2012-05-24 | Rainer Oberbauer | Acute kidney injury risk testing |
WO2013045505A1 (en) | 2011-09-28 | 2013-04-04 | Novartis Ag | Biomarkers for raas combination therapy |
EP2810644A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Ferrer Internacional, S.A. | Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases |
WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK231088D0 (da) | 1988-04-28 | 1988-04-28 | Ferrosan As | Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
DE3640475A1 (de) | 1986-11-27 | 1988-06-09 | Hoechst Sa Lab | Arzneimittel auf basis von derivaten des 3,4-diphenylpiperidins, die verwendung der derivate als arzneimittel sowie neue 3,4-diphenylpiperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
ATE137095T1 (de) | 1991-06-24 | 1996-05-15 | Optische Ind De Oude Delft Nv | Vorrichtung zur beobachtung der atmung |
WO1997003911A1 (de) | 1995-07-24 | 1997-02-06 | Railfix N.V. | Elektro-permanentmagnetsystem zum manövrieren von einer magnetischen insbesondere ferromagnetischen last |
CZ292327B6 (cs) | 1995-09-07 | 2003-09-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
AU9740998A (en) * | 1997-09-08 | 1999-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine derivatives against malaria |
US6376672B1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-04-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors |
-
2000
- 2000-04-04 US US09/542,303 patent/US6376672B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 RU RU2001130163/04A patent/RU2213731C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 KR KR10-2001-7013696A patent/KR100443684B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 WO PCT/EP2000/003555 patent/WO2000064873A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-19 DK DK00922651.5T patent/DK1175400T3/da active
- 2000-04-19 TR TR2001/03095T patent/TR200103095T2/xx unknown
- 2000-04-19 IL IL14600200A patent/IL146002A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-19 CZ CZ20013854A patent/CZ302012B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AU AU42968/00A patent/AU763718B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 HU HU0203669A patent/HU227764B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 ES ES00922651T patent/ES2366668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 EP EP00922651A patent/EP1175400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 CA CA002370888A patent/CA2370888C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 MX MXPA01010934A patent/MXPA01010934A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 TW TW089107377A patent/TWI224593B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AT AT00922651T patent/ATE512949T1/de active
- 2000-04-19 PL PL353442A patent/PL199895B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 PT PT00922651T patent/PT1175400E/pt unknown
- 2000-04-19 RS YUP-771/01A patent/RS51156B/sr unknown
- 2000-04-19 JP JP2000613826A patent/JP3808706B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 NZ NZ514981A patent/NZ514981A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 BR BRPI0010080-3A patent/BR0010080B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CN CNB008068003A patent/CN1147471C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-23 JO JO200063A patent/JO2256B1/en active
- 2000-04-24 EG EG20000523A patent/EG23979A/xx active
- 2000-04-25 GC GCP2000632 patent/GC0000251A/en active
- 2000-04-25 MY MYPI20001771A patent/MY127894A/en unknown
- 2000-04-25 PE PE2000000386A patent/PE20010069A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-26 AR ARP000101954A patent/AR018719A1/es active IP Right Grant
- 2000-04-26 CO CO00029975A patent/CO5170513A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-17 IL IL146002A patent/IL146002A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 HR HR20010762A patent/HRP20010762A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 ZA ZA200108735A patent/ZA200108735B/xx unknown
- 2001-10-25 NO NO20015206A patent/NO320803B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 MA MA26386A patent/MA26787A1/fr unknown
- 2001-12-18 US US10/023,679 patent/US6673931B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-10-22 HK HK02107639.0A patent/HK1045999B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-25 AR ARP090100634A patent/AR070473A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU227764B1 (en) | Renin inhibitors, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
WO2006126676A1 (ja) | 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体 | |
AU761392B2 (en) | Renin inhibitors | |
JP3210017B2 (ja) | 三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物 | |
US20080269233A1 (en) | Piperidinoyl-Pyrrolidine and Piperidinoyl-Piperidine Compounds | |
US20080234280A1 (en) | Use of Mc4 Receptor Agonist Compounds | |
IL179437A (en) | Benzimidazol-2-ylidene propane-1,3-dione derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
US4542132A (en) | Cardiac stimulating cyclic sulfonamido substituted 4-piperidino-quinazoline derivatives, compositions, and method of use therefor | |
AU645722B2 (en) | Substituted piperidine compounds and their use | |
JP2000505083A (ja) | アレルギー疾患の治療に有用な新規な置換されたn―メチル―n―(4―(4―(1h―ベンズイミダゾール―2―イル)〔1,4〕ジアゼパン―1―イル)―2―(アリール)ブチル)ベンズアミド | |
AU726495B2 (en) | N-benzylazolium derivatives | |
MXPA97006855A (en) | N-benily derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |