MXPA01010934A - Inhibidores de renina. - Google Patents

Inhibidores de renina.

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MXPA01010934A
MXPA01010934A MXPA01010934A MXPA01010934A MXPA01010934A MX PA01010934 A MXPA01010934 A MX PA01010934A MX PA01010934 A MXPA01010934 A MX PA01010934A MX PA01010934 A MXPA01010934 A MX PA01010934A MX PA01010934 A MXPA01010934 A MX PA01010934A
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Hans-Peter Maerki
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en donde Rl, R2 y R3 son como se ha definido en la descripcion y reivindicaciones y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son utiles para el tratamiento de enfermedades que estan asociadas con la restenosis, glaucoma, infarto cardiaco, presion sanguinea elevada y lesiones en el organo final, por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal.

Description

Inhibidores de Renina Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos 5 derivados de piperidina, su fabricación y su uso como medicamentos .
Descripción de la Invención En particular, la invención se refiere a nuevos derivados 10 de piperidina de la fórmula general I en donde R1 es naftilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos 20 alcoxilo C?-C5; R2 es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente entre uno a tres grupos halógeno, ciano, alcoxilo C?-C3 y nitro; REF: 133719 R es hidroximetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, H-[CH(OR4) ]2-CH2-, o H-[CH(OR4)2-CH2-0-CH2- o R3a-(CH2)k- [CH(OR4) ]?-CH2-0-; R3a es hidrógeno, hidroxilo, imidazolilo, triazolilo, 5 alcoxilo C?-C3, alcoxi-C?-C3-alcoxilo-C2-C3, hidroxi-alcoxilo C?-C3, alquil-C?-C3-amino o dialquil-C?-C3-amino; R4 es hidrógeno o alquilo C?-C3; k es 1 o 2, cuando R3a es hidrógeno, k es 0; 1 es 1 o 2; y 10 sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 15 Los derivados de piperidina de la presente invención poseen una actividad inhibidora sobre la enzima natural renina. Por tanto, pueden ser utilizados en el tratamiento de trastornos que estén asociados con la restenosis, glaucoma, infarto cardiaco, presión sanguínea 20 elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. Además, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades que están asociadas con la restenosis, glaucoma, infarto 25 cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano ?üí .kjj final, por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal, el método que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) a un ser humano o un animal. Además, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos 5 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos que están asociados con la restenosis, glaucoma, infarto cardiaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. 10 La presente invención se refiere también a procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula la (I) . La patente WO 97/09311 describe derivados de piperidina de estructura similar. Sin embargo, estos 15 compuestos muestran una lipofilia elevada. A menos que se indique lo contrario las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y ámbito de los diversos términos utilizados en la presente invención. 20 En esta especificación, el término "inferior" se utiliza para designar un grupo que consta de uno a siete, preferentemente de uno a cuatro átomo (s) de carbono. El término "alquilo" se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a 25 siete átomos de carbono, preferentemente de uno a cuatro ^^..^ a^.^_,a . •) 4 irMsrr t ^ . m. m átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. Este término se ejemplifica además por radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el flúor y cloro. El término "alcoxi-" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' , es un alquilo. El término "alquilamino" se refiere al grupo HR'N-, en donde R' es alquilo. El término "di-alquilamino" se refiere al grupo R'R''N-, en donde R' y R' ' son alquilo. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para organismos vivos. De forma más detallada, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) í *& *± *& é- & en donde R1 es naftilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alcoxilo C?-C5; R2 es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente entre uno a tres grupos halógeno, ciano, alcoxilo C?~C3 y nitro; R3 es hidroximetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, H-[CH(OR4) ]2-CH2-, o H- [CH (OR4) ] 2-CH2-0-CH2- o R3a-(CH2)k- [CH(0R4) ]?-CH2-0-; R3a es hidrógeno, hidroxilo, imidazolilo, triazolilo, alcoxilo C?-C3, alcoxi-C?-C3-alcoxilo-C2-C3, hidroxi-alcoxilo C?~C3, alquil-C?-C3-amino o dialquil-C?-C3-amino; R4 es hidrógeno o alquilo C?~C3; k es 1 o 2, cuando R3a es hidrógeno, k es 0; 1 es 1 o 2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) poseen por lo menos tres átomos de carbono asimétricos y pueden existir ,kl.,.. en forma de enantiómeros ópticamente puros, racematos, mezclas diastereoméricas, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, en los que la configuración relativa de los tres sustituyentes del anillo de piperidina debe ser todo-trans como se muestra en la fórmula (I). La invención abarca todas estas formas. Los racematos, mezclas diastereoméricas, racematos diastereoméricos o mezclas de racematos diastereoméricos pueden separarse según los métodos usuales, por ejemplo mediante la cromatografía en columna, cromatografía en capa fina, HPLC y similares. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) citada, en donde R1 es naftilo opcionalmente sustituido por un grupo alcoxilo C?-C3. En una realización más preferente R1 es naftilo sustituido por un grupo alcoxilo C?~C3, preferentemente metoxilo. En otra realización preferente, el grupo alcoxilo está en posición meta con respecto al sustituyente que proporciona la conexión con el residuo de piperidina de los compuestos de la fórmula (I). En una realización preferente, R2 es bencilo sustituido por uno a tres grupos alcoxilo C?-C3, o por uno a tres grupos alcoxilo C?-C3, en combinación con uno a tres halógenos. Preferentemente, el grupo bencilo está sustituido por un grupo alcoxilo C?-C3 o por un grupo alcoxilo C?-C3 en combinación con uno a dos halógenos. El grupo alcoxilo C?-C3 preferente es metoxilo, el halógeno preferente es flúor. En una realización más preferente, el grupo alcoxilo antes citado está en posición orto con respecto al sustituyente que proporciona la conexión con la fenilpiperidina de los compuestos de la fórmula (I). En una realización preferente, la presente invención incluye los compuestos anteriores en donde R3a es hidroxilo o alcoxilo C?-C3. En particular, la invención se refiere a compuestos en donde R3 es R3a- (CH2) k- [CH (OR4) ] -CH2-0- o H-[CH(OR4) ]2-CH2-0-CH2-. En una realización preferente, la invención comprende los compuestos anteriores en donde 1 es 1. Más en particular, la invención se refiere a compuestos en donde R3 es CH3-0-CH2-CH (OR4) -CH2-0-, H-[CH(OH) ]2-CH2-0-CH2-, o HO-CH2-CH (OR4) -CH2-0- . En particular, la invención se refiere a los compuestos anteriores en donde R4 es hidrógeno. La invención describe especialmente los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados entre 1) (R) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -propano-2-ol; .... m.Ú m 2) (S) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -propano-2-ol; 3) (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-bencilox?) - propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - piperidin-3-iloxi] -3- (2-metoxi-etoxi) -propano-2-ol; 4) (R) -1- [ (3S, R, 5R) - [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3- iloxi] -3-metilamino-propano-2-ol; 5) 2-[3-[4-[ (3S,4R,5R)-3-[ (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi] -5- (4- metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-4-il] -fenoxi] - propoxi] -benzonitrilo; 6) 2- [3- [4- [ (3S, 4R, 5R) -3- [ (R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] - 5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-4-il] - fenoxi] -propoxi] -benzonitrilo; 7) 2-[3-[4-[ (3S,4R,5R)-3-[ (R) -2-hidroxi-3- (2-metoxi- etoxi) -propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - piperidin-4-il] -fenoxi] -propoxi] -benzonitrilo; 8) (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3- iloxi] -propano-1, 2-diol; 9) (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3- iloxi]-3-[l,2,4] triazol-l-ilpropano-2-ol ; 10) (R) -l-imidazol-l-il-3- [ (3S, 4R, 5R) -5- (4-metoxinaftalen- 2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] - piperidin-3-iloxi) -propano-2-ol; 11) (R)-3-[ (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoxi- 5 benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi] -piperidin-3-iloxi] -propano-1, 2-diol; 12) (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-cloro-fenoxi) -propoxi] - fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3- iloxi] -propano-1, 2-diol; 10 13) (R)-3-[ (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)- propoxi ] -fenil] -5- ( 4-metoxi-naf talen-2-ilmetoxi ) - piperidin-3-ilmetoxi ] -propano-1 , 2-diol ; 14 ) ( 3S , R, 5R) - [ 4- [ 4- [ 3- ( 2-metoxi-benciloxi ) -propoxi ] - fenil ] -5- ( 4 -metoxi-naftalen-2-ilmetoxi ) -piperidin-3- 15 il ] -metanol ; 15) diclorhidrato de (3S, 4R, 5R) -3-imidazol-l-ilmetil-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi- naftalen-2-ilmetoxi) -piperidina; 16) (S) -3- [ (3S, R, 5R) -4- [4- (3-benciloxi-propoxi) -fenil] -5- 20 (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] -propano- 1,2-diol; 17) (R)-3-[ (3S,4R,5R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi) -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] -propano- 1,2-diol; 18) (S) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) - propoxi] -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3- ilmetoxi] -propano-1, 2-diol; 19) (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) - 5 propoxi] -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3- ilmetoxi] -propano-1, 2-diol; 20) (R)-l-[ (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluoro-2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propano-2-ol; 10 21) (R)-l-[ (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluoro-2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propano-2-ol; 22) (R) -1- [ (3S, R, 5R) -4- [4- [3- (4-fluoro-2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- 15 ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propano-2-ol; 23) (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (4 , 5-difluoro-2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propano-2-ol; 2 ) (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (3, 5-difluoro-2-metoxi- 20 benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propano-2-ol; y 25) (R) -l-metoxi-3- [ (3S, R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] -propano-2-ol . 25 A^i¿^LJ& •eífcá fimr Un compuesto especialmente preferente es (R) -1-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -propano-2-ol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otro compuesto especialmente preferente es (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi 1 -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] -propano-1, 2-diol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otro compuesto especialmente preferente es (R)-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (5-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi] -piperidin-3-iloxi] -propano-1, 2-diol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otro compuesto especialmente preferente es (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (5-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metox?-propano-2-ol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otro compuesto especialmente preferente es (R)-l-metoxi-3- [ (3S, R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] -propano-2-ol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Las composiciones 5 farmacéuticas pueden incluir además uno o más compuestos activos contra la restenosis, glaucoma, infarto cardiaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. Ejemplos de estos compuestos adicionales son los 10 inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina, por ejemplo captopril, lisinopril, enalapril y cilazapril; antagonistas del receptor de angiotensina- (1) , por ejemplo lorsartan y valsartan; diuréticos, por ejemplo hidroclorotiazida, mefrusid y furosemid; antagonistas del 15 receptor de la endotelina, por ejemplo bosentan; inhibidores de la enzima que convierte la endotelina o inhibidores de las endopeptidasas neutras; bloqueadores de los canales de calcio (antagonistas) , por ejemplo nifedipina, verapamil, y diltiazem; nitratos, por ejemplo 20 gliceroltrinitratos (nitroglicerina) y isosorbid- dinitratos; bloqueadores de receptores beta, por ejemplo carvedilol, alprenolol y propranolol; antagonistas del alfa-1 adrenoceptor, por ejemplo prazosina y terazosina; y reserpina .
Mirt-'imTfrit .A it .« áa¿J «Sa - ...t»i-j Una realización adicional de la presente invención se refiere al uso de un compuesto según la definición anterior para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de restenosis, glaucoma, 5 infarto cardiaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. Una realización adicional de la invención se refiere a un método para el tratamiento profiláctico y/o 10 terapéutico de trastornos en los que la renina desempeña un papel patológico significativo, especialmente la restenosis, glaucoma, infarto cardiaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal, el método que 15 comprende administrar un compuesto según la definición anterior a un ser humano o un animal. Los compuestos según la definición anterior pueden fabricarse mediante la escisión del grupo protector P1 y opcionalmente grupos protectores de hidroxilo que 20 puedan estar presentes en compuestos de la fórmula (II) 25 :__¡í!!í2_^ ^¿!» en donde P1 representa un grupo protector de NH y los símbolos restantes tienen el significado dado anteriormente en donde los grupos hidroxilos que pueden contener R1, R2 y R3 pueden estar opcionalmente presentes en forma protegida. Si se desea, los grupos reactivos pueden estar modificados funcionalmente en los compuestos de la fórmula I así obtenidos (por ejemplo en forma de esteres) y/o ser convertidos en una sal utilizable farmacéuticamente. La escisión de un grupo protector P1 y de los grupos protectores de hidroxilo que puedan estar presentes puede llevarse a cabo de una forma conocida per se. Los ejemplos de grupos protectores P1 son los grupos protectores de amino usuales tales como tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, alquilsililalquiloxicarbonilo tal como 2- (trimetilsilil) etoxicarbonilo, y tricloroetoxicarbonilo. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son grupos >&U-i& -.?- -. protectores de éter como el tetrahidropiranilo, alilo, 2- (trimetilsilil) etoximetilo, tritilo, tert-butildimetilsililo o grupos protectores de éster como el acetilo. Los ejemplos grupos protectores de dioles son los grupos protectores de éter cíclico como el isopropilideno o bencilideno . La escisión de estos grupos protectores puede efectuarse mediante hidrólisis acida o básica, mediante métodos reductivos o por medio de ácidos de Lewis o sales de fluoruro. Para la hidrólisis acida se utiliza ventajosamente una disolución de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares en un disolvente o mezcla de disolventes inerte. Los disolventes adecuados son los alcoholes como el metanol o etanol, éteres como él tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos clorados como el cloruro de metileno, y similares. Los hidróxidos de metal alcalino y los carbonatos de metal alcalino como el hidróxido potásico o hidróxido sódico o carbonato potásico o carbonato sódico, aminas orgánicas como la piperidina, y similares pueden utilizarse para la hidrólisis básica. Los disolventes orgánicos inertes antes mencionados para la hidrólisis acida pueden utilizarse como solubilizantes. La temperatura de reacción para la hidrólisis acida y básica puede variarse en un rango de 0°C a la temperatura de .. -* ?.... .Í-r-r¡.. , . L .-jJSJ reflujo, llevándose a cabo la reacción preferentemente entre alrededor de 0°C y la temperatura ambiente. El grupo ter-butoxicarbonilo se escinde de forma conveniente con ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno, ácido 5 trifluoroacético o ácido fórmico en presencia o ausencia de un disolvente inerte. Además, el grupo tert-butoxicarbonilo puede ser escindido por medio de bromuro de zinc anhidro en presencia de un disolvente inerte, preferentemente cloruro de metileno. La escisión del grupo tricloroetoxicarbonilo 10 puede realizarse de forma ventajosa reductivamente con zinc en ácido acético glacial. La temperatura de reacción puede estar en un rango de 0°C a 40°C, llevándose a cabo la reacción preferentemente a la temperatura ambiente. La escisión del grupo 2- (trimetilsilil) etoxicarbonilo puede 15 efectuarse por medio de iones fluoruro en presencia de un disolvente inerte como el acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida o tetrahidrofurano, preferentemente por medio de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, a temperaturas entre alrededor de OOC 20 a alrededor de la temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (II) son nuevos y son también objetivo de la invención. Su preparación se describe más detalladamente a continuación en los Esquemas de Reacción 1-4 y en los Ejemplos. 25 Esquema de Reacción 1 : Pueden obtenerse derivados de la fórmula general 2 en donde P1*, además de los significados de P1, significa bencilo o (R)- o (S) -2-fenetilo, mediante la alquilación de 20 la función 3-hidroxilo en un 4- (4-hidroxi-fenil) -1, 2, 3, 6- tetrahidro-piridina-3-ol N, 4 ' -O-di-protegido adecuadamente de la fórmula general 1 . La alquilación puede realizarse en disolventes tales como éteres, como el tetrahidrofurano y 1, 2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida o sulfoxido de 25 dimetilo con cloruros, bromuros, yoduros, tosilatos o -M .X& &ear»**. ^^ j tj¡e ^^ ü j mesilatos alifáticos en presencia de una base como hidruro sódico o tert-butóxido potásico. Los agentes alquilantes utilizados pueden contener opcionalmente grupos funcionales adecuadamente protegidos que permitan otras modificaciones 5 estructurales en una etapa posterior de la síntesis. La hidroboración de los compuestos de tipo éter formados (fórmula general 2 ) seguida del posterior procesado básico oxidante produce compuestos de la fórmula general 3^ con diastereoselectividad elevada, formándose casi 10 exclusivamente el isómero que posee sustituyentes solo ecuatoriales con respecto al anillo de piperidina. La estereoquímica absoluta en el carbono 3 del anillo de piperidina permanece sin afectar durante la transformación de los compuestos 1 a los compuestos 3_. La hidroboración 15 puede efectuarse de acuerdo con métodos conocidos per se, por ejemplo en un disolvente que es inerte en las condiciones de reacción, tal como un éter, por ejemplo 1,2- dimetoxietano, a una temperatura entre alrededor de 0°C y 70 °C, y con un reactivo que contiene diborano o capaz de 20 liberar diborano como por ejemplo borano en tetrahidrofurano o una mezcla de borohidruro sódico y trifluoruro etearato de boro. Los carboboranos que se forman como productos intermedios pueden convertirse en alcoholes secundarios de la fórmula general _3 mediante la 25 reacción con bases, por ejemplo hidróxido potásico, y un agente oxidante, por ejemplo peróxido de hidrógeno, a una temperatura entre alrededor de la temperatura ambiente y 120°C. La eliminación de las funciones N- y 0- protectoras y la reintroducción de un grupo N-protector opcionalmente diferente (P3) , por ejemplo un grupo N-Boc, por procedimientos bien establecidos como por ejemplo: hidrogenólisis con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio seguida de la introducción del grupo Boc con dicarbonato de di-tert-butilo en dioxano/agua convierte los compuestos de la fórmula general 3 en un compuesto de la fórmula general 4_ que posee una función -OH fenólica y una alifática que pueden derivatizarse selectivamente. La derivatización selectiva de la función fenólica en los compuestos de la fórmula general 4_ puede realizarse mediante reacciones de alquilación utilizando cloruros, bromuros, yoduros, tosilatos o mesilatos alifáticos en presencia de una base como carbonato potásico en disolventes tales como un éter como el tetrahidrofurano, en N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, metil-etil-cetona, o piridina a temperaturas entre 0°C y 140 °C para dar los compuestos de la fórmula general 5_. El sustituyente introducido puede realizar la función de un grupo protector, siendo por ejemplo un éter alílico, o puede constituir una unidad que contenga opcionalmente grupos funcionales adecuadamente protegidos para permitir t A otras modificaciones estructurales en una etapa posterior de la síntesis o constituyan el sustituyente deseado completo. La derivatización en la función hidroxilo secundario del anillo de piperidina puede llevarse a cabo entonces en disolventes como éteres, como tetrahidrofurano o 1, 2-dimetoxietano, o en N, N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo en presencia de una base capaz de formar aniones, como el hidruro sódico o tert-butóxido potásico, y un agente alquilante adecuado, preferentemente un cloruro, bromuro, mesilato o tosilato de arilmetilo, a temperaturas entre 0°C y 40 °C dando así compuestos de la fórmula general 6. Si R21 representa alilo, entonces esta función protectora puede reemplazarse por un sustituyente adecuado en cualquier etapa de la síntesis, por ejemplo mediante el tratamiento con un catalizador de paladio como el acetato de paladio-II en presencia de trifenilfosfina y borohidruro de litio en un disolvente como el tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano seguida de un procedimiento de alquilación como el anteriormente descrito.
-.L.U,*. .£- Esquema de Reacción 2: En el caso de que R31 contenga una función diol protegida en forma de derivado de 1, 3-dioxolano, entonces puede liberarse el diol libre utilizando ácido clorhídrico en metanol, procedimiento que también libera la función amina secundaria del anillo de piperidina, si está protegida con un grupo protector Boc. La función protectora Boc puede reintroducirse opcionalmente utilizando dicarbonato de di-tertbutilo en un disolvente, tal como una mezcla de agua y dioxano, metanol o acetonitrilo, en presencia de una base, como carbonato ácido sódico o . . .LL't.. trietilamina, conduciendo a los compuestos de la fórmula general 1_ . Una unidad diol primario/secundario puede mortificarse mediante la transformación de por ejemplo la función hidroxilo primaria en un grupo saliente, por 5 ejemplo un grupo tosiloxi- o mesiloxi-. La tosilación selectiva de una función hidroxilo primaria en presencia de una función hídroxilo secundaria puede realizarse con cloruro de tosilo en un disolvente como piridina. Si se utiliza un exceso de cloruro de tosilo, un tiempo de 10 reacción corto puede evitar la formación de cantidades sustanciales del ditosilato no deseado. El tratamiento del monotosilato con una base, por ejemplo con hidróxido sódico en sulfóxido de dimetilo, proporciona el oxirano J3 correspondiente. Opcionalmente, el oxirano 8^ puede 15 preparase a partir del diol correspondiente mediante un procedimiento en un solo paso utilizando reactivos como el dietoxitrifenilfosforano (DTPP) en un disolvente como diclorometano o tetrahidrofurano, éter o 1, 2-dimetoxietano a temperaturas entre 40°C y 100°C en condiciones 20 esencialmente neutras (P. L Robinson; J. W. Kelly; S. A. Evans, J. R. Phosphorus y Sulfur 1986, 26, 12-24). El oxirano se abre regioselectivamente en el lugar menos impedido cuando se hace reaccionar con una sal alcalina de un alcohol como el metanol o metoxietanol o una sal 25 alcalina de un heterociclo como el [1, 2, 4] triazol o -7-n????raiffftlaff(ftr #íf.t.¿^.., . » ?<*..m .u. imidazol en un disolvente como N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o un éter como tetrahidrofurano para dar compuestos de la fórmula general 9 . La eliminación final de por ejemplo un grupo protector Boc puede realizarse en presencia de ácidos tales como el ácido clorhídrico, bromhídríco, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético en diversos disolventes tales como alcoholes y mezclas de alcohol/agua, éteres e hidrocarburos clorados. El grupo protector Boc puede también eliminarse con bromuro de zinc anhidro en disolventes inertes como el diclorometano para conducir a los compuestos de la fórmula general 10.
Esquema de Reacción 3: 11 12 13 14 Los derivados de la fórmula general 14 en que P1* tiene, además de los significados de P1, el significado de bencilo pueden obtenerse de acuerdo con el Esquema de Reacción 3 a partir del compuesto de la fórmula general 1_1 (siendo R por ejemplo metilo o etilo; compuestos comercialmente disponibles, por ejemplo Aldrich) por A*^^» zám-í' ejñ a.Mgti.-<, reducción al diol de forma análoga al proceso descrito por E. Jaeger y J. H. Biel en J. Org. Chem. 30 (3), 740-744 (1965), seguida por la introducción de un grupo protector adecuado para el alcohol primario, por ejemplo ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, preferentemente tritilo. La oxidación del alcohol secundario de la fórmula general L3 puede llevarse a cabo de una forma conocida per se, por ejemplo utilizando cloruro de oxalilo y sulfóxido de dimetilo como ha sido descrito por A. J. Mancuso y D. Swern en Synthesis 1981, 165, para producir la cetona de la fórmula general 14. Los compuestos de la fórmula general 1_6 pueden obtenerse mediante la reacción de los compuestos de la fórmula general 1^4 de forma conocida per se con derivados organometálicos, preferentemente derivados de litio o magnesio, preparados a partir de los compuestos de la fórmula general 1_5 en donde P2 representa alcoxilo inferior, preferentemente metoxilo, o benciloxilo. La reacción con un tal compuesto organometálico se efectúa según métodos que son conocidos per se, por ejemplo en un disolvente inerte en las condiciones de reacción, tal como un éter, a una temperatura entre alrededor de -78°C y 75°C. Los compuestos de la fórmula general _17 pueden obtenerse a partir de éstos en presencia de un ácido u otro reactivo de escisión de agua, opcionalmente en la presencia de una base, en un disolvente orgánico. Como ácidos pueden considerarse por ejemplo ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético o ácido p-toluensulfónico, y como reactivo de escisión de agua puede utilizarse por ejemplo oxitricloruro de fósforo en piridina. La temperatura de reacción está entre 0-120 °C; como disolventes pueden utilizarse por ejemplo tolueno, dimetilformamida o alcoholes . Los compuestos de la fórmula general 1_8 pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general _17 por hidroboración y el procesado básico oxidante posterior. La hidroboración puede efectuarse de acuerdo con métodos conocidos per se, por ejemplo en un disolvente inerte en las condiciones de reacción, como un éter, por ejemplo 1,2-dimetoxietano, a una temperatura entre alrededor de 0°C y 70 °C, y con un reactivo que contenga o sea capaz de liberar diborano como por ejemplo borano en tetrahidrofurano o una mezcla de borohidruro sódico y trifluoruro eterato de boro. Los carboboranos que se forman como productos intermedios pueden convertirse en los alcoholes secundarios de la fórmula general 1_8 mediante la reacción con bases, por ejemplo hidróxido potásico, y un agente oxidante, por ejemplo peróxido de hidrógeno, a una temperatura entre alrededor de la temperatura ambiente y 120 °C. La u hidroboración de los compuestos de la fórmula general 17, seguida del procesado básico oxidante produce los compuestos de la fórmula general 1_8 con elevada diastereoselectividad, formándose casi exclusivamente el 5 isómero que posee solo sustituyentes ecuatoriales con respecto al anillo de piperidina. Los compuestos de la fórmula 18_ en que P2 es alcoxilo inferior pueden convertirse en los compuestos de la fórmula general 1_9 mediante una escisión de alquil-aril 10 éter. La ecsición del éter se efectúa según métodos que son conocidos per se mediante, preferentemente partiendo de compuestos en donde P2 significa metoxilo, la reacción del alquil-aril éter con ácidos minerales tales como el ácido bromhídrico o ácido yodhídrico o preferentemente con ácidos 15 de Lewis como el tricloruro de boro o tribromuro de boro en un disolvente inerte en las condiciones de reacción, como por ejemplo un hidrocarburo halogenado, a una temperatura entre alrededor de -10 °C y la temperatura ambiente. En estas condiciones, el grupo protector P4 que, 20 preferentemente, significa tritilo, ter-butil-difenilsililo o tert-butil-dimetilsililo, es también escindido. Los compuestos de la fórmula _19 en que P2 es bencilo pueden convertirse en los compuestos de la fórmula general 2_0 mediante la hidrogenólisis con hidrógeno en 25 presencia de un catalizador de paladio en un disolvente o una mezcla de disolventes inertes. Los disolventes adecuados son los alcoholes, como el metanol o etanol, acetato de etilo y similares, a temperaturas desde alrededor de 0°C a 40°C. Los compuestos de la fórmula 1_8 en que P2 es bencilo, P1 es bencilo y P4 es tritilo pueden convertirse directamente en compuestos de la fórmula general 2_0 por hidrogenólisis con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio en las condiciones mencionadas anteriormente.
Esquema de Reacción 4: Tras la eliminación de las funciones N- y 0-protectores, los compuestos de la fórmula 2 \_ pueden obtenerse mediante la reintroducción de un grupo N-protector opcionalmente diferente, preferentemente ter-butoxicarbonilo, por procedimientos bien establecidos. La introducción de ter-butoxicarbonilo puede efectuarse selectivamente mediante la reacción de los compuestos de la fórmula general 2_0 con dicarbonato de di-tert-butilo en dioxano/agua a temperaturas entre alrededor de -10 °C y la temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula general 2_1 pueden utilizarse como materiales de partida para la preparación de compuestos de la fórmula general 22 en que R22 es el grupo -(CH2)3-0-R2 con los significados citados anteriormente. La unión del grupo -(CH2)3-0-R2 puede realizarse selectivamente mediante la reacción con un derivado del grupo a ser introducido que incorpora un grupo saliente adecuado. La unión selectiva con el alcohol fenólico se efectúa de acuerdo con métodos de alquilación que son conocidos per se, en presencia de una base como el carbonato potásico. Como agentes alquilantes se consideran cloruros, bromuros, yoduros, tosilatos o mesilatos. La reacción se efectúa en un disolvente inerte en las condiciones de reacción, como por ejemplo un éter como el tetrahidrofurano o un hidrocarburo aromático como por ejemplo tolueno, piridina, acetona, o metil-etil-cetona, a una temperatura entre alrededor de 0°C y 100°C. Los compuestos de la fórmula general 23 pueden obtenerse mediante la introducción de un grupo protector P4 selectivo para alcoholes primarios y que pueda escindirse selectivamente en una etapa posterior apropiada de la secuencia de reacciones en presencia de un grupo N- protector y de otras funcionalidades. Ejemplos de tales grupos protectores de hidroxilo son el ter- butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, y 5 preferentemente el tritilo. Los compuestos de la fórmula general 2_4 pueden obtenerse a partir de 23 mediante la alquilación con un compuesto que proporcione el grupo -CH2-R1. La alquilación del alcohol secundario se efectúa según métodos que son 10 conocidos per se, por ejemplo en un disolvente inerte en las condiciones de reacción, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o 1, 2-dimetoxietano, o dimetilformamida, con la ayuda de una base capaz de formar alcoholatos, por ejemplo hidruro sódico, a una temperatura entre alrededor 15 de 0°C y 40°C y utilizando un haluro, preferentemente cloruro o bromuro, o un éster de ácido sulfónico, por ejemplo un mesilato o tosilato, como el compuesto que proporciona el grupo -CH2-R1. Los compuestos de la fórmula general 2_5 pueden 20 obtenerse a partir de 2?_ mediante la escisión selectiva del grupo protector P4. La escisión de estos grupos protectores se efectúa mediante la hidrólisis acida o por medio de ácidos de Lewis. El grupo tritilo se escinde de forma conveniente con una mezcla de ácido trifluoroacético y 25 anhídrido de ácido trifluoroacético en presencia de un disolvente inerte, preferentemente diclorometano, en un tiempo muy corto a temperaturas desde alrededor de -10 °C a 0°C. La escisión de los grupos protectores sililo puede efectuarse por medio de iones de fluoruro en presencia de un disolvente inerte como el acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, N, -dimetilformamida o tetrahidrofurano, preferentemente por medio de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula general 2_6 pueden obtenerse a partir de 2_5 mediante la alquilación con un compuesto que proporcione el grupo R33, donde R33 significa H- [CH (OR4) ] 2-CH2-. La alquilación del alcohol primario se efectúa según métodos que son conocidos per se, por ejemplo en un disolvente inerte en las condiciones de reacción, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, o dimetilformamida, con la ayuda de una base capaz de formar alcoholatos, por ejemplo hidruro sódico, a una temperatura entre alrededor de 0°C y 40°C y utilizando un haluro, preferentemente cloruro o bromuro, o un éster de ácido sulfónico, por ejemplo un mesilato o tosilato, como el compuesto que proporciona el grupo R33. Opcionalmente, los agentes alquilantes utilizados pueden contener grupos funcionales protegidos adecuadamente que permitan nuevas modificaciones estructurales en una etapa posterior de la secuencia de reacciones. Como agente alquilante se considera por ejemplo el bromuro de alilo, el cual continuación puede hidroxilarse según métodos conocidos per se, o (R) -(-) -2, 2-dimetil-4- (hidroximetil) - [1, 3] dioxolano-p-toluensulfonato. En el caso de que la función diol esté protegida en forma de un derivado 1, 3-dioxolano, el diol libre puede liberarse a continuación utilizando ácido clorhídrico en metanol, un procedimiento que también libera la función amina secundaria del anillo de piperidina, si está protegida por un grupo Boc. La función protectora Boc puede reintroducirse opcionalmente utilizando dicarbonato de di-tert-butilo en un disolvente, tal como una mezcla de agua y dioxano, metanol o acetonitrilo, en presencia de una base, como carbonato ácido sódico o trietilamina. La unidad diol primario/secundario resultante puede manipularse de forma análoga a la descrita para los compuestos de la fórmula general Q , 9 y 10. Los compuestos de la fórmula general 2_7 en que R34 es imidazolilo o triazolilo pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula general 25. La reacción se efectúa según métodos que son conocidos per se, por ejemplo en un disolvente que es inerte en las condiciones de reacción, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o 1, 2-dimetoxietano, o N, N-dimetilformamida, con la ayuda de una base capaz de formar aniones, por ejemplo hidruro !tiJ. Lu sódico, a una temperatura entre alrededor de 0°C y 40°C y utilizando un éster de ácido sulfónico, por ejemplo un tosilato, mesilato o triflato, como el derivado activado del alcohol primario. Los compuestos de la fórmula general 27 donde R34 significa H- [CH (OR4) ] 2- pueden obtenerse mediante la transformación de los compuestos de la fórmula general 25 en los correspondientes haluros, preferentemente en cloruros o bromuros, haciéndolos reaccionar con reactivos organometálicos de acuerdo con métodos conocidos per se, por ejemplo con bromuro de vinilmagnesio en un disolvente inerte como tetrahidrofurano, y hidroxilándolos según métodos conocidos per se. Las piperidinas de la fórmula general 25, 26 y 2_7 pueden obtenerse también en forma ópticamente pura. La separación en sus antípodas puede efectuarse de acuerdo con métodos conocidos per se, preferentemente en una etapa inicial de la síntesis, mediante la formación de una sal con un ácido ópticamente activo. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general L8 en que P1* significa bencilo pueden obtenerse en sus formas ópticamente puras mediante el tratamiento con ácido (+)- o (-) -mandélico y la separación de las sales diastereoméricas por la cristalización fraccionada. O, en una etapa posterior, mediante la derivatización con una sustancia quiral r . 1 1 - - . . 4?¿H^^S-auxiliar como, por ejemplo, (+)- o (-) -cloruro de camfamoilo y la separación de los productos diastereoméricos mediante la cromatografía y/o cristalización y la escisión posterior del enlace con la sustancia quiral auxiliar. Con el fin de determinar la configuración absoluta del derivado de piperidina obtenido, las sales diastereoméricas, puras y sus derivados pueden analizarse mediante métodos espectroscópicos convencionales, siendo un método especialmente adecuado la espectroscopia con rayos X de cristales individuales. Los compuestos de partida 1 son conocidos en el campo y pueden preparase de acuerdo con los métodos descritos en la patente W097/09311 o mediante una reacción en donde un compuesto de la fórmula 2_8 o una sal del mismo 28 en donde A es arileno; R1' es -C*R3'R4'R5' ; R2' es -O-alquilo, -O-cicloalquilo, -O-alquenilo, o un grupo -OP2 como se ha definido anteriormente, -O-arilo, -O-aralquilo, -0-aralcoxialquilo, -O-alquilsulfonilo, -O-arilsulfonilo, cloro, bromo o yodo; R3' es hidrógeno; R4' es arilo; R5' es alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y, en donde C* es un átomo de carbono asimétrico; es epoxidado, seguido opcionalmente del aislamiento del estereoisómero deseado, que resulta en un compuesto de la fórmula 29 29 15 La reacción puede realizarse mediante la transformación de un compuesto de la fórmula general 28^ en una halohidrina la cual por el tratamiento con una base proporciona el epóxido de la fórmula general 29. De forma detallada, los ejemplos de compuestos 20 conocidos para su uso en estas reacciones de epoxidación son halógenos y compuestos bromo-orgánicos tales como la N- bromosuccinimida, dibromoisocianurato y 1, 3-dibromo-5, 5- dimetilhidantoina. Es preferente el bromo, especialmente en la presencia de un ácido, preferentemente HBr y 25 equivalentes químicos del mismo. Pueden utilizarse disolventes inertes solos o en combinación, en particular, disolventes que son conocidos para su utilización en reacciones de epoxidación. Ejemplos de tales disolventes son éteres lineales o cíclicos, éter dimetílico, éter dietílico, tetrahidrofurano y monoglima o diglima solos o una combinación tal que se de una miscibilidad suficiente con el agua. Un disolvente preferente es el dioxano. Es preferida la citada reacción en presencia de un ácido. Los ejemplos de tales ácidos son ácidos ópticamente activos o inactivos como los ácidos hidrohálicos, ácidos sulfónicos y H2S0 . Es particularmente preferente el HBr. En general la citada reacción puede realizarse en un rango amplio de pH. Es preferente un rango de pH desde alrededor de 1 a 4 y es particularmente preferente un rango de pH desde alrededor de 1, 5 a 3. Un rango de temperaturas desde alrededor de -20 °C al punto de ebullición del disolvente es adecuado para la reacción de la presente invención. El rango preferente de temperaturas es entre alrededor de -20 °C a alrededor de 20 °C, preferentemente de alrededor de 0°C a alrededor de 5°C. La citada reacción es seguida de la adición de una base tal como NaOH, KOH, o una base nitrogenada como la trietilamina. Es preferente el uso de NAOH o KOH. El rango de temperatura para la adición de la base es entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente. Es preferente un A s . rango de temperatura entre -20 °C y 200 °C. Es particularmente preferente la adición de la base entre 0°C y 5°C. En el caso de que el agente epoxidante reaccione con un compuesto de la fórmula 2É3 sin adición de un ácido, el epóxido puede obtenerse sin utilizar una base. De acuerdo con el proceso anterior, los compuestos de la fórmula 2_9 se forman como una mezcla de estereoisómeros y en particular como una mezcla de diastereómeros, o se forma solamente uno de los diastereómeros. En un aspecto preferente, uno de los diastereómeros se forma preferentemente. Opcionalmente puede aislarse el estereoisómero deseado, especialmente diastereómero, por métodos conocidos en el campo como la cristalización, cromatografía o destilación, preferentemente la cristalización o la cromatografía. Estos métodos también incluyen la formación de sales o derivados de la compuestos de la fórmula 2_9 y en un paso posterior la separación de estas sales o derivados por los métodos citados. Estos métodos, especialmente los métodos para la separación de diastereoisómeros son bien conocidos en el campo y se describen por ejemplo en Houben-Weil, Methods of Organic Chemistry (pp. Vol. E21, p. 81, 91) . Los alcoholes alílicos de la fórmula general 1 pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula general 29 mediante el reordenamiento del epóxido por una base. Un método preferente es la reacción con un alcoholato metálico como t-butóxido potásico, isopropóxido de aluminio, t-butóxido de titanio (IV), con un amida de litio como el diisopropilamida de litio o con un compuesto organolítico como el fenillitio, sec-butillitio o metillitio para dar un compuesto de la fórmula general _1. Además, un aspecto preferente del proceso anterior es la reacción de un compuesto de la fórmula 2_9 o una sal del mismo, con fenillitio. Es particularmente preferente la reacción citada, en donde el estereoisómero deseado de un compuesto de la fórmula 29 reacciona con fenillitio. Los disolventes para esta reacción, por separado o en combinación, son por ejemplo: éteres como el tetrahidrofurano, éter dietílico, o éter ter-butil metílico, hidrocarburos aromáticos como el tolueno o clorobenceno o piridina. El disolvente preferido depende, del reactivo. En el caso del fenillitio como reactivo, el éter ter-butil metílico es un disolvente particularmente preferido. El reordenamiento del epóxido puede realizarse en un rango de temperatura desde alrededor de -40 °C hasta el punto de ebullición del disolvente. Es preferente un rango de temperatura desde alrededor de -25 °C hasta 0°C. Es particularmente preferente una temperatura de alrededor de -15°C. ' ltfr : La presente invención se refiere a todos los compuestos de la fórmula (I) , preparados mediante uno de los procesos anteriormente descritos. La invención también se refiere a compuestos como se han definido anteriormente para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente utilizables poseen actividad inhibidora sobre la enzima natural renina. Esta última pasa desde los ríñones a la sangre y ocasiona la escisión del angiotensinógeno con la formación del decapéptido angiotensina I que es a continuación escindido en los pulmones, los ríñones y otros órganos al octapéptido angiotensina II. La angiotensina II incrementa la presión sanguínea no solo directamente por la constricción arterial, sino también indirectamente a través de la liberación de la hormona con capacidad de retener iones de sodio aldosterona de la glándula adrenal, con lo que está asociado un incremento en el volumen de fluido extracelular. Este aumento se atribuye a la acción de la propia angiotensina II o a la del heptapéptido angiotensina III que se forma a partir de ésta como un producto de la ^¡^¡¿ escisión. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina ocasionan una disminución de la formación de la angiotensina I y como consecuencia de ello la formación de una cantidad menor de angiotensina II. La concentración 5 disminuida de esta hormona peptídica activa es la razón directa para la actividad de disminución de la presión sanguínea de los inhibidores de renina. La potencia in-vitro de los inhibidores de renina puede, tal como ha sido descrito por W. Fischli et al. en 10 Hypertension, Vol. 18(1), 22-31 (1991) o Hypertension Vol. 22(1), 9-17(1993), demostrarse experimentalmente por medio de los ensayos que se describen a continuación. Los ensayos pueden llevarse a cabo en analogía a los descritos por D. T. País et al. en Hypertension Vol. 8, 1105-1112 (1986) o 15 J. Boger et al. en J. Med. Chem. 28, 1779-1790 (1985) o J. F. Dellaria et al. en J. Med. Chem. 30, 2137-2144 (1987) 6 T. Kokubu et al. en Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 929-933(1984) : 20 Ensayo in vitro con renina humana pura: El ensayo se lleva a cabo en tubos de ensayo Eppendorf. La mezcla de incubación consiste de (1) 100 µl de renina humana en tampón A (disolución de fosfato sódico 0.1 M, pH 7.4, conteniendo 0.1% albúmina de suero bovina, 25 0.1% azida sódica y ácido etilendiamintetraacético 1 mM) , r^t,^. ^.^."ssaai»»^.,, suficiente para una actividad de renina de 2-3 ng de angiotensina I/ml/hr.; (2) 145 µl de tampón A: (3) 30 µl de 10 mM sustrato del tetradecapéptido humano de renina (hTD) en 10 mM ácido clorhídrico: (4) 15 µl de sulfóxido de dimetilo con o sin inhibidor y (5) 10 µl de una disolución 0.03 molar de sulfato de hidroxiquinolina en agua. Las muestras se incuban durante tres horas a 37 °C y, respectivamente, 4°C en triplicado. Se utilizan muestras de 2 x 100 µl por tubo de ensayo con objeto de medir la producción de angiotensina I vía RÍA (radioinmunoensayo estándar; kit de ensayo clínico en fase sólida) . Las reactividades cruzadas del anticuerpo utilizado en RÍA son: angiotensina I 100%; angiotensina II 0.0013%; hTD (angiotensina I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0.09%. La producción de angiotensina I se determina por la diferencia entre el ensayo a 37°C y a 4°C.
Se llevan a cabo los siguientes controles: (a) Incubación de muestras de hTD sin renina y sin inhibidor a 37°C y 4°C. La diferencia entre estos dos valores proporciona el valor basal de la producción de angiotensina I. j.í í (b) Incubación de muestras de hTD con renina, pero sin inhibidor a 37°C y 40°C. La diferencia entre estos valores proporciona el valor máximo de producción de angiotensina I. Para cada muestra, el valor basal de la producción de angiotensina I se resta del valor de la producción de angiotensina I determinado. La diferencia entre el valor máximo y el valor basal proporciona el valor de la máxima hidrólisis del sustrato (= 100%) por la renina. Los resultados se expresan en forma de valores de CI50 que indican la concentración del inhibidor a la que la actividad enzimática es inhibida el 50%. Los valores de CI50 se determinan a partir de una curva de regresión lineal a partir de un gráfico logit-log. Los resultados obtenidos en el ensayo se recopilan en la siguiente Tabla: Ü^J i í Tabla Compuesto Valores de CI50 nMol/1 A 0.06 B 0.03 C 0.08 D 0.02 E 0.07 A (R) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -propan-2-ol; B = (R)-l-[ (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)- propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - piperidin-3-iloxi] -3- (2-metoxi-etoxi) -propan-2-ol; C = (R)-3-[ (3S,4R,5R)-5-(4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4 [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloxi] - propano-1, 2-diol; D = (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]- fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3- il] -metanol; y E = diclorhidrato de (3S, 4R, 5R) -3-imidazol-l-?lmet?l-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi- naftalen-2-ilmetoxi) -piperidina.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) en esta invención pueden estar derivatizados en grupos funcionales para proporcionar derivados de tipo profármaco que son capaces de convertirse de nuevo en los compuestos iniciales in vivo. Ejemplos de tales profármacos incluyen los derivados de tipo éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como los metoximetil esteres, metiltiometil esteres y pivaloiloximetil esteres. Adicionalmente, cualquiera de los equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I), similares a los esteres metabólicamente lábiles, que sean capaces de producir los compuestos iniciales de la fórmula general (I) in vivo, están dentro del ámbito de esta invención. Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) son también un objetivo de la presente invención, así como un proceso para la fabricación de tales medicamentos, el proceso que comprende incorporar uno o más compuestos de la fórmula (I) y, si se desea, una o más sustancias de valor terapéutico adicionales a una forma de administración galénica . Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas, disoluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede llevarse a cabo también por vía rectal, por ejemplo utilizando supositorios; por vía local o percutánea, por ejemplo utilizando pomadas, cremas, geles o disoluciones; o por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, o transdermal, utilizando por ejemplo disoluciones inyectables. Además la administración puede llevarse a cabo de forma sublingual o como preparaciones oftalmológicas o en forma de aerosol, por ejemplo en forma de un spray. Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina duras los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Los ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina duras incluyen la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco o ácido esteárico o sales del mismo. Los excipientes adecuados para el uso con cápsulas de gelatina blandas incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líquidos, etc.; según sea la naturaleza de los ingredientes activos puede darse sin embargo el caso de que no sea necesario ningún excipiente para las cápsulas de gelatina blandas. ü, Para la preparación de disoluciones y jarabes, los excipientes que pueden utilizarse incluyen por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y glucosa. Para las disoluciones inyectables, los excipientes que pueden utilizarse incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para los supositorios, y para la aplicación local o percutánea, los excipientes que pueden utilizarse incluyen por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-sólidos o líquidos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, odorantes, sales para la variación de la presión osmótica, tamponantes, agentes recubrientes o antioxidantes. Como se ha mencionado anteriormente, pueden contener también otros agentes de valor terapéutico. Es un prerequisito que todos los adyuvantes utilizados en la fabricación de las preparaciones no sean tóxicos . La administración intravenosa, intramuscular u oral es una forma preferente de uso. Las dosificaciones en que se administran los compuestos de la fórmula (I) en cantidades efectivas dependen de la naturaleza del -j--,» ingrediente activo específico, la edad y requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En general, se consideran dosificaciones diarias de alrededor de 1 mg - 1000 mg, preferentemente 10 mg - 300 mg, por día. Los siguientes ejemplos ilustrarán las realizaciones preferentes de la presente invención pero no se pretende que limiten el ámbito de la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 (R) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) - propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin- 3-iloxi] -propan-2-ol) (a) 50.0 g (129.7 mmoles) de (3S) -4- (4-benciloxi-fenil) -1- [ (IR) -fenil-etil] -1,2,3, 6-tetrahidro-piridina-3-ol se disolvieron en 700 ml de N, N-dimetilformamida, se trataron en porciones con 41.5 g (alrededor de 1040 mmoles) de dispersión de hidruro sódico en aceite refinado (55-65%) y la mezcla de reacción se agitó bajo argón durante 1 hora. A continuación la mezcla se trató en porciones con 153.1 g (519 mmoles) de (R) -(-) -2, 2-dimetil-4- (hidroximetil) - [1, 3] dioxolano-p-toluensulfonato y se agitó durante dos horas. Seguidamente, la mezcla de reacción se vertió sobre 2 litros de hielo-agua y se extrajo tres veces con 750 ml de éter. A continuación las fases etéreas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron en un evaporador giratorio a un máximo de 40 °C. El residuo obtenido de esta forma se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/acetato de etilo (95/5). Se obtuvieron así 64.8 g (115 mmoles), 88.7%, de (3S) -4- (4-benciloxi-fenil) -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -1- [ (R) -1-fenil-etil] -1,2,3,6-tetrahidro-piridina en forma de un sólido amarillo claro; MS: 500 (M+H)+. (b) 29.4 g (58.8 mmoles) de (3S) -4- (4-benciloxi-fenil) -3- [ (4S) -2,2-d?metil-[l,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-l- [ (R) -1-fenil-etil] -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina se disolvieron en 175 ml de 1, 2-dimetoxietano, se enfriaron a 5°C, se trataron con 235.4 ml de una disolución 1.0 M de complejo de boranotetrahidrofurano en tetrahidrofurano y se agitaron a temperatura ambiente durante 5.5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 5°C, se trató lentamente con 110 ml de agua seguidos de 44.3 g (282 mmoles) de percarbonato sódico. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 17 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la disolución de reacción se vertió sobre 1.6 litros de agua y se extrajo i ,» fc t. & &-*. Á dos veces con 600 ml de diclorometano cada vez. Las fases de diclorometano combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron en un evaporador rotatorio a un máximo de 40 °C. El residuo obtenido de esta forma se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (8/2) . Se obtuvieron así 23.1 g (44.6 mmoles), 75.8%, de (3R, 4R, 5S) -4- (4-benciloxi-fenil) -5- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] -1- [ (R) -1-fenil-etil] -piperidin-3-ol en forma de un sólido incoloro; MS: 518 (M+H)+. (c) 19.2 g (37.1 mmoles) de (3R, 4R, 5S) -4- (4-benciloxi-fenil) -S-[ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi ] -1- [ (R) -1-fenil-etil] -piperidin-3-ol disueltos en 200 ml metanol se hidrogenaron en presencia de 3.84 g de catalizador de paladio (10% sobre carbono) durante 23 horas. A continuación se filtró la mezcla de reacción y se evaporó para dar 12 g de (3R, 4R, 5S) -S- [ (4S) - (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-3-ol crudo en forma de un sólido incoloro; MS : 324.3 (M+H)+. (d) 26.4 g (81.6 mmoles) de (3R, 4R, 5S) -5- [ (4S) - (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -4- ( -hidroxi-fenil) -piperidin-3-ol crudo se disolvieron en 160 ml de dioxano/50 ml de agua y se trataron con 20 g (90 mmoles) de . ,A .i .jt-,Í? ?,Ín . -¡. a dicarbonato de di-ter-butilo y 14.4 g (171 mmoles) de carbonato ácido sódico. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 1 hora. Se añadieron a continuación 150 ml de NaOH 2N y la mezcla se agitó nuevamente durante 5 30 minutos más. A continuación se acidificó a pH 7 con 130 ml de una disolución de HCl 2N. Seguidamente, la mezcla de reacción se diluyó con 500 ml de agua, se extrajo 3 veces con 500 ml de diclorometano, las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua destilada, a continuación se secaron 10 sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron en un vacío de trompa de agua. El producto crudo así obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (7/3) . Se obtuvieron así 29.4 g (69.4 mmoles), 85% de éster ter-butílico de ácido 15 (3S, R, 5R) -3- [ (4S) - (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] - 5-hidroxi-4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-1-carboxílico en forma de aceite marrón claro; MS : 424.3 (M+H)+. (e) Una disolución de 18 g (42.5 mmoles) de éster ter- 20 butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) - (2, 2-dimetil- [1, 3] - dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-4- (4-hidroxi-fenil) - piperidin-1-carboxílico en 120 ml de N, N-dimetilformamida se trató sucesivamente con 13.6 g (63.8 mmoles) de l-(3- cloro-propoximetil) -2-metoxi-benceno (WO 97/09311) y 8.8 25 g (63.8 mmoles) de carbonato potásico. Esta mezcla se agitó ' " *x****-' MalSá á a-t ^ i^»^^ a 120°C durante 16 horas. A continuación, se filtró, se concentró hasta unos pocos mililitros, se vertió sobre 800 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 300 ml de éter cada vez. Las fases orgánicas combinadas se 5 lavaron una vez con una pequeña cantidad de agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se separó sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (7/3) como 10 eluyente y rindió 24.5 g (40.6 mmoles), 95.6%, éster terbutílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) - (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite ligeramente amarillo; MS : 602.3 (M+H)+. 15 (f) 24.5 g (40.6 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) - (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi ] - 5-hidroxi-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] - piperidin-1-carboxílico y 12.6 g (60.9 mmoles) de 3- 20 clorometil-1-metoxinaftaleno [ejemplo 1) (a) ] se disolvieron en 150 ml de N, N-dimetilformamida bajo argón y a continuación se añadieron 6.50 g (162 mmoles) de dispersión de hidruro sódico (55% en aceite mineral) . A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente 25 durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 600 ml de hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con 300 ml de éter, las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua destilada, a continuación se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron en un vacío de trompa de agua. El producto crudo así obtenido se cromatografió sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (95/5) como eluyente y rindió 28.5 g (36.9 mmoles), 90.9%, de éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4- 10 ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS : 772.5 (M+H)+. (g) Se disolvieron 28.5 g (36.9 mmoles) de éster ter- 15 butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) - propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin- 1-carboxílico en 150 ml de metanol abs. a 0°C, a continuación se añadieron gota a gota 118 ml (236 mmoles) 20 de ácido clorhídrico en metanol (2.0 molar) a 5°C máx. y seguidamente la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 22 horas, la mezcla de reacción se vertió sobre disolución enfriada en hielo de carbonato ácido sódico (1 1, 60 g de carbonato ácido sódico) y el producto se extrajo 25 tres veces con 500 ml de diclorometano, las fases orgánicas l' lltl -filliMl-ÉY ~ "-- .* * ^ .¿ r* » <" i se lavaron con agua destilada, a continuación se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron en un vacío de trompa de agua. Se obtuvieron así 20.9 g (33.1 mmoles), 90%, de (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -propano-1, 2-diol en forma de aceite incoloro; MS: 632.4 (M+H)+. (h) Se disolvieron 20.9 g (33.1 mmoles) de (R)-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -propano-1,2-diol en 357 ml de dioxano/178 ml agua y se trataron con 7.6 g (35.0 mmoles) de dicarbonato de di-tert-butilo y 6.3 g (74.7 mmoles) de carbonato ácido sódico. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 1 hora. Se añadieron entonces 150 ml de NaOH 2 N y la mezcla se agitó nuevamente durante 30 minutos más. A continuación se acidificó a pH 7 con 130 ml de disolución de HCl 2N. Seguidamente, la mezcla de reacción se diluyó con 600 ml de agua, se extrajo 3 veces con 500 ml de diclorometano, las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua destilada, a continuación se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron en un vacío de trompa de agua. El producto crudo así obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (10/0 a 9/1) . Se i. *» ¿t- * ¿a*»- -» ^k obtuvieron así 23.7 g (32.3 mmoles), 97.6%, de éster terbutílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2, 3-dihidroxi- propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4- metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en 5 forma de un aceite incoloro; MS:732.5 (M+H)+. (i) Se disolvieron 23.65 g (32.3 mmoles) de éster terbutílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2, 3-dihidroxi- propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4- 10 metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en 118 ml de piridina y se trató con agitación rápida con 31.1 g (162 mmoles) de toluen-4-sulfocloruro. Después de agitar 15 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 140 ml de agua y 140 ml de tetrahidrofurano y se continuo la agitación 15 durante 40 minutos más. Seguidamente, la mezcla de reacción se diluyó con 1 1 de agua, se extrajo 3 veces con 500 ml de diclorometano, las fases orgánicas se lavaron tres veces con 400 ml de disolución ÍN de HCl y dos veces con agua destilada, a continuación se secaron sobre sulfato 20 magnésico, se filtraron y se concentraron en un vacío de trompa de agua. El producto crudo así obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (9/1) para dar 21.2 g de una mezcla de los tosilatos primario y secundario. La separación en una 25 columna de gel de sílice de HPLC utilizando Of?aaJfft.., f -hexano/isopropanol como eluyente rindió 18.5 g (20.9 mmoles), 64.6% de éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2S) -2-hidroxi-3- (toluen-4-sulfoniloxi) -propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro [MS: 886.4 (M+H)+] y 1.3 g (1.47 mmoles), 4.5 % de éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -3-hidroxi-2- (toluen-4-sulfoniloxi) propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS : 886.4 (M+H)+. (j) Se disolvieron 18.5 g (20.9 mmoles) de éster terbutílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2S) -2-hidroxi-3- (toluen-4-sulfoniloxi) -propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en 530 ml de sulfoxido de dimetilo y se trató a temperatura ambiente con agitación con 90.7 ml (454 mmoles) de disolución 5M de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 1 hora, se diluyó con 800 ml de agua y se extrajo dos veces con 400 ml de éter. Las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua destilada, a continuación se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron en un vacío de trompa de agua. Se obtuvieron así 14.7 g (20.6 mmoles), 99% de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -5- [ (2R) -oxiranilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS : 714.3 (M+H)+. (k) Se disolvieron 14.7 g (20.6 mmoles) de éster terbutílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -5- [ (2R) -oxiranilmetoxi] piperidin-1-carboxílico en 98 ml de N,N-dimetilformamida y se trató a temperatura ambiente con agitación con 21.9 ml (118 mmoles) de disolución 5.4M de metilato sódico en metanol. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 16 horas, se diluyó con 400 ml de agua y se extrajo dos veces con 300 ml de éter. Las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua destilada, a continuación se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron en un vacío de trompa de agua. Se obtuvieron así 15.3 g (20.5 mmoles), 99.5% de éster terbutílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS : 746.4 (M+H)+. (1) Se disolvieron 15.3 g (20.5 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en 70 ml de metanol abs. a 0°C. A continuación se añadieron gota a gota a 5°C máx. 118 ml (236 mmoles) de ácido clorhídrico en metanol (2.0 molar), y seguidamente la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 22 horas, la mezcla de reacción se vertió sobre una disolución enfriada con hielo de carbonato ácido sódico (11.60 g de carbonato ácido sódico) y el producto se extrajo tres veces con 500 ml de diclorometano, las fases orgánicas se lavaron con agua destilada, a continuación se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron en un vacío de trompa de agua. El producto crudo así obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (95/5). Se obtuvieron así 9.3 g (14.4 mmoles), 70.2%, de (R) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -propan-2-ol en forma de aceite incoloro; MS : 646.3 (M+H)+.
Preparación de 3-clorometil-l-metoxi-naftaleno : (a) Se disolvieron 15.0 g (79.7 mmoles) de (4-metoxi-naftalen-2-il) -metanol [Chem. Pharm. Bull. 19(6), 1245-1256 (1971)] en 100 ml de diclorometano. La disolución se trató con 20 ml de trietilamina, se enfrió a -5°C y se trató lentamente con 9.3 ml (119.5 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas, se concentró en un vacío de trompa de agua, se redisolvió en 80 ml de tetrahidrofurano, se trató con 11.25 g de carbonato ácido sódico y se agitó durante otras 2 horas. La suspensión se diluyó a continuación con 500 ml de agua y se extrajo tres veces con 300 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron una vez con agua destilada, a continuación se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron en un vacío de trompa de agua. El producto crudo así obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con pentano/diclorometano (4/1). Se obtuvieron así 11.9 g (57.5 mmoles), 72.5% 3-clorometil-l-metoxi-naftaleno en forma de un sólido incoloro; MS: 206 (M)+.
Ejemplo 2 (S) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) - propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin- 3-iloxi] -propan-2-ol (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(j), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -3-hidroxi-2- (toluen-4-sulfoniloxi) -propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 1) (i)] se trató con hidróxido sódico en sulfóxido de dimetilo para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -5- [ (2S) oxiranilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS: 714.3 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(k), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -5- [ (2S) oxiranilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se trató con metilato sódico en N,N-dimetilformamida para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2S) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] -4- [4-[3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS: 746.4 (M+H)+. (c) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (I), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3-[ (2S) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl en . ..t -. .i 'A- r. rr-rr. _^t^¿¿_ ^^^ metanol para producir el (2S) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -propan-2-ol en forma de un aceite incoloro; MS : 646.3 (M+H)+.
Ejemplo 3 (R) -1- [ (3S, R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] - 3- (2-metoxi-etoxi) -propan-2-ol (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(k), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -5- [ (2R) -oxiranilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se trató con 2-metoxi-etilato sódico (preparado a partir de 2-metoxi-etanol e hidruro sódico) para dar el éster ter-butílico de ácido (3S, R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3- (2-metoxi-etoxi) -propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS: 790.4 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (1), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- ^ ^A t A4 fcJtil¡, ^ .L [ (2R) -2-hidroxi-3- (2-metoxi-etoxi) -propoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl en metanol para producir el (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3- (2-metoxi-etoxi) -propan-2-ol en forma de un aceite incoloro; MS: 690.3 (M+H)+.
Ejemplo 4 (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) - [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] - 3-metilamino-propan-2-ol (a) Se disolvieron 50 mg (0.070 mmoles) de éster terbutílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxinaftalen-2-ilmetoxi) -5- [ (2R) -oxiranilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en 0.45 ml (3.6 mmoles) de disolución 8.03 M de metilamina en etanol. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 70°C en un recipiente cerrado. La mezcla de reacción se concentró a continuación en un vacío de trompa de agua y el producto crudo así obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/amoníaco ac. sat. (95/5/0.1). Se obtuvieron así 52.2 mg (0.049 mmoles), 70% de éster ter- .. ?.?*. * ^4-ü Li.».. butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3- metilamino-propoxi) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] - fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1- carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS : 745.5 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (1), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) -4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl en metanol para producir el (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) - [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metilamino-propan-2-ol en forma de un aceite incoloro; MS : 645.3 (M+H)+.
Ejemplo 5 2- [3- [4- [ (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2, 3-dihidroxi-propoxi] -5- (4- metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-4-il] -fenoxi] - propoxi] -benzonitrilo (a) Se disolvieron 50.0 g (416 mmoles) de 2-hidroxi- benzonitrilo y 101 g (499 mmoles) de 1, 3-dibromo-propano en 450 ml de 2-butanona, se añadieron a continuación 138 g _-.)-« .« S ¿.rm .?-¿¿? i H± (997 mmoles) de carbonato potásico y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró en un vacío de trompa de agua. Seguidamente se añadieron 250 ml de hielo-agua y el producto se extrajo tres veces con 200 ml diclorometano, las fases orgánicas se lavaron con disolución de carbonato potásico al 10% seguida de agua destilada, a continuación se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron en un vacío de trompa de agua. El producto crudo así obtenido se cristalizó, los cristales se filtraron y se lavaron con hexano. Se obtuvieron así 44.8 g (187 mmoles), 44.9% de 2- (3-bromo-propoxi) benzonitrilo en forma de un sólido incoloro; MS : 239, 241 (M) X (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l) (e), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3-[ (4S) - (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil) -piperidin-1-carboxílico se trató con 2-(3-bromo-propoxi) -benzonitrilo para producir el éster terbutílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-piperidin-l-carboxílico en forma de aceite incoloro; MS : 583 (M+H)+. s? -fe * ** - (c) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (f) el éster ter-butílico de ácido (3S, R, 5R) -4- [4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] -dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-piperidin-l-carboxílico se hizo reaccionar con 3-clorometil-l-metoxi-naftaleno [ejemplo l(a)] para producir el éster terbutílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS: 753 (M+H)+. (d) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (g) , el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4-[4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl en metanol para producir el 2- [3- [4- [ (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2, 3-dihidroxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-4-il] -fenoxi] -propoxi] -benzonitrilo en forma de espuma blanca; MS: 613 (M+H)+. ^ j „ „ ^ Ejemplo 6 2- [3- [4- [ (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-4-il] -fenoxi] - 5 propoxi] -benzonitrilo (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(h), el 2- [3- [4- [ (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2, 3-dihidroxi- propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-4-il] - 10 fenoxi] -propoxi] -benzonitrilo se trató con dicarbonato de di-ter-butilo para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, R, 5R) -4- [4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- [ (2R) -2, 3-dihidroxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite 15 incoloro; MS : 713 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (i), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- [ (2R) -2,3- 20 dihidroxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - piperidin-1-carboxílico se trató con toluen-4-sulfocloruro para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- [ (2S) -2-hidroxi-3- (toluen-4-sulfoniloxi) -propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2- •Miri ml» ¥r Wff i ' " ' - - ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de espuma incolora; MS : 868 (M+H+) . (c) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (j), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- [ (2S) -2-hidroxi-3- (toluen-4-sulfoniloxi) -propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se trató con disolución de hidróxido sódico en sulfóxido de dimetilo para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- [4- [3- (2-ciano- fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -5- [ (2R) -oxiranilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS : 695 (M+H)+. (d) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(k), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- (4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi- naftalen-2-ilmetoxi) -5- [ (2R) -oxiranilmetoxi] -piperidin-1- carboxílico se trató con metóxido sódico en N,N- dimetilformamida para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] - 3- [ (2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de espuma incolora; MS: 727 (M+H+) . (e) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1(1), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- [ (2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl en metanol para producir el 2- [3- [4- [ (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-4-il] -fenoxi] -propoxi] -benzonitrilo en forma de un aceite incoloro; MS: 627 (M+H)+.
Ejemplo 7 2- [3- [4- [ (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3- (2-metoxi-etoxi) - propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-4-il] - fenoxi] -propoxi] -benzonitrilo (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(k), el éster ter-butílico de ácido (3R, R, 5S) -4- [4- [3- (2-ciano-fenoxi) propoxi] -fenil] -3- ( -metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -5- [ (2R) -oxiranilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se trató con 2-metoxi-etilato sódico (preparado a partir de 2-metoxi-etanol e hidruro sódico) para dar el éster terbutílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3 [ (2R) -2-hidroxi-3- (2-metoxi-etoxi) - t.f.¿^ r$ ,& propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1- carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS: 771 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el 5 ejemplo 1(1), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-ciano-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- [ (2R) -2-hidroxi-3- (2-metoxi-etoxi) -propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl en metanol para producir el 2- [3- [4- [ (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3- 10 (2-metoxi-etoxi) -propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - piperidin-4-il] -fenoxi] -propoxi] -benzonitrilo en forma de una espuma incolora; MS : 671 (M+H)+.
Ejemplo 8 15 (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloxi] - propano-1, 2-diol 20 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 5) (a) , se trató 2-nitrofenol con carbonato sódico seguido de 1, 3-dibromo-propano en N, N-dimetilformamida para producir el 1- (3-bromo-propoxi) -2-nitro-benceno en forma de sólido ligeramente verdoso; MS : 259, 261 (M)+. 25 (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l)(e), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) - (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-1-carboxílico se trató con el 1- (3-bromo-propoxi) -2-nitro-benceno para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-4- [4- [3- (2-nitro- fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS : 603 (M+H)+. 10 (c) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (f), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico 15 se hizo reaccionar con 3-clorometil-l-metoxi-naftaleno [ejemplo 1) (a)] para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, R, 5R) -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4- ilmetoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2- nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en 20 forma de un aceite incoloro; MS: 773 (M+H)+. (d) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (g) , el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5- (4-metoxi- 25 naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] - ^..-?ftafcataí-..,..>. fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl en metanol para producir el (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -5- (4-metoxi- naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloxi] -propano-1, 2-diol en forma de un sólido amarillo claro; MS : 633 (M+H)+.
Ejemplo 9 (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloxi] -3- [1,2,4] triazol-l-il-propan-2-ol (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 (h) , el (R) -3- [ (3S, R, 5R) -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] - piperidin-3-iloxi] -propano-1, 2-diol se trató con dicarbonato de di-tert-butilo para producir el éster terbutílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2, 3-dihidroxi- propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro- fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de espuma ligeramente amarilla; MS: 733 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 (i) , el éster ter-butílico de ácido (3S, R, 5R) -3- IWUfctt^ *A¿ *A+t. *. « L« -^ ^ - "- * ? - ^ -' -—^^ ^^ ^^^ ^-^-É- [ (2R) -2, 3-dihidroxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se trató con toluen-4-sulfocloruro para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2S) -2-hidroxi-3- (toluen-4-sulfoniloxi) -propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de una espuma de color amarillo claro; MS : 887 (M)+. (c) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l)(j), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2S) -2-hidroxi-3- (toluen-4-sulfoniloxi) -propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4 [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se trató con una disolución de hidróxido sódico en sulfóxido de dimetilo para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -3- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -5- [ (2R) -oxiranilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en forma de una espuma de color amarillo claro; MS: 715 (M+H)+. (d) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (k), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -3-(4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -5- [ (2R) -oxiranilmetoxi] -piperidin-1- carboxílico se trató con [1, 2, 4] -triazol e hidruro sódico en N, N-dimetilformamida para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3- [1, 2, ] -triazol-1- il-propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2- 5 nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS: 784 (M+H)+. (e) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (1) , el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- 10 [ (2R) -2-hidroxi-3-[l,2,4] triazol-1-il-pro?oxi] -5- (4-metoxi- naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl en metanol para producir el (R) -1- [ (3S, R, 5R) -5- (4-metoxi- naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] - 15 fenil] -piperidin-3-iloxi] -3- [1,2,4] triazol-l-il-propan-2-ol en forma de aceite incoloro; MS: 684 (M+H)+.
Ejemplo 10 20 (R) -l-imidazol-l-il-3- [ (3S, 4R, 5R) -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] - piperidin-3-iloxi] -propan-2-ol (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el 25 ejemplo 1) (k), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -3- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -5- [ (2R) oxiranilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se trató con imidazol e hidruro sódico en N,N-dimetilformamida para producir el éster ter-butílico de ácido (3S,4R,5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3-imidazol-l-il-propoxi) -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS: 783 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (1), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3-imidazol-l-il-propoxi) -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl en metanol para producir el (R) -l-imidazol-l-il-3- [ (3S, 4R, 5R) -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloxi] -propan-2-ol en forma de una espuma incolora; MS: 683 (M+H)+.
.. . Ejemplo 11 (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (5-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi] -piperidin- 3-iloxi] -propano-1, 2-diol (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l) (e), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) - (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-1-carboxílico se trató con bromuro de alilo en N, N-dimetilformamida en presencia de carbonato potásico para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- (4-aliloxi-fenil) -3- (4S) -2, 2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-piperidin-l-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS : 464 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (f) , el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4-(4-aliloxi-fenil) -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-piperidin-l-carboxílico se hizo reaccionar con 3-clorometil-l-metoxi-naftaleno [ejemplo 1) (a) ] para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- (4-aliloxi-fenil) -3- [ (S) -2, 2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - ^gg piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS : 634 (M+H)+. (c) 0.40 g (0.63 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- (4-aliloxi-fenil) -3 [ (S) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico, 1.4 mg (0.0063 mmoles) de acetato de paladio II y 3.3 mg (0.0126 mmoles) de trifenilfosfina se disolvieron en 2 ml de tetrahidrofurano. Después de enfriar a 5°C, se añadieron 21.7 mg (0.947 mmoles) de borohidruro de litio y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas sin enfriar. Seguidamente, la mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 5°C y se trató con 0.32 ml de acetona y se diluyó entonces con 5 ml de disolución saturada de carbonato ácido sódico y se extrajo dos veces con 5 ml de éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con una pequeña cantidad de agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se separó sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (4/1) como eluyente y rindió 0.343 g (0.578 mmoles), 91.5%, de éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] -4- (4-hidroxi-fenil) -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS: 594 (M+H)+. (d) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(e), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] -4- (4-hidroxi-fenil) -5- (4-metoxinaftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxilico se trató con 2- (3-cloro-propoximetil) -4-fluoro-1-metoxi-benceno [ejemplo 11 (a) ] para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 -ilmetoxi] -4- [4- [3- (5-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS : 790 (M+H)+. (e) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l) (g), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ ( 4S) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4 -ilmetoxi] -4- [4- [3- (5-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl en metanol para producir el (R) -3 [ (3S, 4R, 5R) -4- [4-[3- (5-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi] -piperidin-3-iloxi] -propano-1, 2-diol en forma de un sólido amorfo; MS : 650 (M+H)+.
Preparación de 2- (3-cloro-propoximetil) -4-fluoro-1-metoxi-benceno (a) Se disolvieron 0.870 g (5.00 mmoles) de 2-clorometil-4-fluoro-l-metoxi-benceno [B. Maziére, N. Dat-Xuong, Chim. Ther. (3), 1-9 (1968)] y 0.83 ml de 3-cloro-l-propanol en 4.8 ml de N, N-dimetilformamida. Se añadieron 0.267 g (6.23 mmoles) de hidruro sódico (55% dispersión en aceite mineral) en pequeñas porciones a lo largo de 2 horas manteniendo la temperatura a 10-150°C. Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron 0.032 g (0.75 mmoles) de dispersión de hidruro sódico y la mezcla se agitó 3 horas más. Seguidamente, la mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de hielo-agua y se extrajo tres veces con 100 ml de éter. A continuación, las fases etéreas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron en un evaporador rotatorio a un máximo de 40°C. El residuo (1.5 g) obtenido de esta forma se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/hexano (1:1). Se obtuvieron así 0.928 g (3.99 mmoles), 80%, 2- (3-cloro-propoximetil) -4-fluoro-1-metoxi-benceno en forma de aceite incoloro: MS : 232, 234 (M)\ ,.u s^^ iÉ Ejemplo 12 (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-cloro-fenoxi) -propoxi] -fenil] - 5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] - 5 propano-1, 2-diol (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l)(e), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) - (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-4- 10 (4-hidroxi-fenil) piperidin-1-carboxílico se trató con 1- (3-bromo-propoxi) -2-cloro-benceno (WO 97/09311) para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-cloro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] - dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-piperidin-l-carboxílico en 15 forma de aceite incoloro; MS : 592.3 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l)(f), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-cloro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- 20 [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5-hidroxi-piperidin-l-carboxílico se hizo reaccionar con 3-clorometil-l-metoxi-naftaleno [ejemplo 1) (oc) ] para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-cloro-fenoxi) -propoxi] -fenil] - 3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5- (4-metoxi- naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de aceite incoloro; MS: 762.3 (M+H)+. (c) De forma análoga al procedimiento descrito en el 5 ejemplo 1 (g) , el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-cloro-fenoxi) propoxi] -fenil] -3- [ (4S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl en metanol para producir el (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-cloro- 10 fenoxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) piperidin-3-iloxi] -propano-1, 2-diol en forma de aceite incoloro; MS: 622.2 (M+H)+.
Ejemplo 13 15 (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-Metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3- ilmetoxi] -propano-1, 2-diol 20 (a) A una disolución caliente de 40.2 g (70.6 mmoles) de (3RS, 4RS, 5SR) -l-bencil-4- (4-metoxi-fenil) -5-tritiloximetil- piperidin-3-ol [WO 9709311, Ejemplo 148 (c) ] en 600 ml de acetato de etilo y 200 ml de metanol, se añadieron 6.4 g (42.3 mmoles) de ácido L (+) -mandélico, disueltos en 20 ml 25 de metanol, y la mezcla se calentó a reflujo. Se destiló el disolvente hasta la aparición del primer material sólido. A continuación, la disolución se enfrió a temperatura ambiente con agitación. El sólido formado se filtró y se secó a vacío. Después de dos cristalizaciones se obtuvieron 5 17.2 9 de (S) -hidroxi-fenil-acetato de (3R, 4R, 5S) -1-bencil- 4- (4-metoxi-fenil) -5-tritiloximetil-piperidin-3-ol en forma de cristales incoloros; e.e. >99.5% (La pureza óptica se determinó mediante cromatografía de gases después de la hidrogenólisis con paladio sobre carbono en metanol y 10 tratamiento con cloruro de hidrógeno en metanol para obtener el derivado desprotegido el cual a continuación se trifluoroacetiló) . (b) 33.3 (46.13 mmoles) de (S) -hidroxi-fenil-acetato de 15 (3R, R, 5S) -l-bencil-4- (4-metoxi-fenil) -5-tritiloximetil- piperidin-3-ol se trataron con una disolución acuosa fría de 7.3 g (69.2 mmoles) de carbonato sódico en 100 ml de agua y 600 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con 200 ml de acetato de etilo. Las 20 fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida para producir 25 g de (3R, 4R, 5S) -l-bencil-4- (4-metoxi-fenil) -5-tritiloximetil- piperidin-3-ol en forma de un aceite incoloro que se utilizó directamente sin purificación adicional. 25 La base cruda se disolvió en 800 ml de diclorometano y se enfrió a -78 °C. Seguidamente, se añadieron gota a gota con agitación 131.5 ml (131.5 mmoles) de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) de manera que 5 la temperatura se mantuviera alrededor de -65 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar durante una noche. Para completar la reacción se añadieron otros 43.8 ml (43.83 mmoles) de tribromuro de boro en las condiciones mencionadas, y después de 7 horas 10 más de agitación a temperatura ambiente la reacción fue completada. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y el producto precipitado se aisló por filtración. Las aguas madres se concentraron a la mitad de su volumen y se enfriaron a 0°C y se obtuvo una segunda porción de 15 producto sólido. Las fracciones combinadas se secaron a alto vacío durante 15 horas a temperatura ambiente para dar 18.8 g de bromhidruro de (3R, 4R, 5S) -l-bencil-5- hidroximetil-4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-3-ol [MS: 314 (M+H)+] en forma de un sólido amarillento. El producto crudo 20 se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. (c) La disolución de 18.6 g (47.2 mmoles) de bromhidruro de (3R, 4R, 5S) -l-bencil-5-hidroximetil-4- (4-hidroxi-fenil) - piperidin-3-ol crudo en 250 ml de metanol se purgó con 25 argón, se trató con 1.5 g de paladio sobre carbono (10%) y iiteíflit??iil¡?p i -•ft se hidrogenó exhaustivamente a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre Dicalit y el residuo se lavó dos veces con 100 ml de metanol caliente. Las soluciones de metanol se 5 combinaron y se evaporaron a presión reducida para producir 12.79 g de bromhidruro de (3R, 4R, 5S) -5-hidroximetil-4- (4- hidroxi-fenil) -piperidin-3-ol [MS: 223 (M)+] en forma de una espuma amarillenta que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 10 (d) Se dispersaron 12.79 9 (42.05 mmoles) del bromhidruro de (3R, 4R, 5S) -5-hidroximetil-4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin- 3-ol crudo y 7.1 g (84.1 mmoles) de carbonato ácido en 60 ml de agua y 60 ml de dioxano. Se añadió gota a gota a 15 temperatura ambiente una disolución de 9.6 g (44.1 mmoles) de dicarbonato de di-tert-butilo en 60 ml de dioxano. Una vez acabada la adición se continuó agitando durante 18 horas a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de agua y se extrajo con 300 20 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con 150 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla 25 95:5 de diclorometano y metanol. Se obtuvieron así 11.2 g .--L »* de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -3-hidroxi-5-hidroximetil-4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-1-carboxílico en forma de una espuma amarillenta; MS: 324 (M+H)+. (e) 11.2 g (34.63 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, R, 5S) -3-hidroxi-5-hidroximetil-4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-1-carboxílico se agitaron junto con 7.7 g (55.41 mmoles) de carbonato potásico y 8.9 g (1.2 moleq) de l-(3-cloro-propoximetil) -2-metoxi-benceno en N,N-dimetilformamida a 100-110°C durante 18 horas. Para completar la reacción se añadieron otros 1.5 g (0.2 moleq) de 1- (3-cloropropoximetil) -2-metoxi-benceno y la mezcla se agitó a 100-110°C durante 12 horas más. Seguidamente la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con 540 ml de agua y 400 ml de diclorometano. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con 250 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla 98:2 de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron así 16.2 g de éster terbutílico de ácido (3R, 4R, 5S) -3-hidroxi-5-hidroximetil-4- [4-[3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de espuma amarillenta; MS : 524 (M+Na)+. (f) A una disolución de 16.1 (32.1 mmoles) de éster terbutílico de ácido (3R, 4R, 5S) -3-hidroxi-5-hidroximetil-4- [4- [3- (2-metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1- carboxílico en 80 "ml de piridina, se añadieron 11 g (38.5 5 mmoles) de trifenilclorometano y 0.04 9 (0.31 mmoles) de 4- dimetilaminpiridina. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Para su procesado la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido de esta forma se disolvió en 900 ml de 10 diclorometano. La fase orgánica se lavó con 250 ml de agua, a continuación se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El material crudo se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla 98:2 de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron así 16.3 g de éster 15 ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -3-hidroxi-4- [4- [3- (2- metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil] -5-tritiloximetilpiperidin- 1-carboxílico en forma de aceite incoloro; MS : 766 (M+Na)+. (g) Se disolvieron bajo atmósfera de argón 16.2 g (21.7 20 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -3- hidroxi-4- [4- [3- (2-metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil] -5- tritiloximetil-piperidin-1-carboxílico y 5.8 9 (28.3 mmoles) de 3-clorometil-l-metoxi-naftaleno [WO 9709311] en 150 ml de N, N-dimetilformamida . Se trataron a 0°C con 1.7 g 25 (alrededor de 34.8 mmoles) de dispersión de hidruro sódico en aceite refinado (55-65%), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Seguidamente la se evaporó N, N-dimetilformamida a presión reducida y el residuo obtenido de esta forma se hidrolizó 5 con 200 ml de hielo-agua y se extrajo con 500 ml de diclorometano. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se 10 cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano. Se obtuvieron así 18.4 g de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- ( 4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -5-tritiloximetil-piperidin- 1-carboxílico en forma de aceite amarillento; MS : 937 15 (M+Na)+. (h) A la disolución de 18.3 9 (20.1 mmoles) de éster terbutílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) - propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -5- 20 tritiloximetil-piperidin-1-carboxílico en 200 ml de diclorometano se vertió con agitación a temperatura ambiente una disolución de 9.4 9 (80.4 mmoles) de ácido trifluoroacético y 17.2 g (80.4 mmoles) de anhídrido de ácido trifluoroacético en 20 ml de diclorometano. Después 25 de 30-40 segundos el matraz de reacción se colocó en una mezcla de hielo seco/acetona y se añadieron simultáneamente 61.3 g (603.3 mmoles) de trietilamina, y se continuó agitando a 0°C durante 5 minutos. A continuación se añadieron 80 ml de metanol y se continuó agitando durante 5 15 minutos. Seguidamente la mezcla de reacción se trató con 200 ml de una disolución saturada de carbonato ácido sódico y 500 ml de diclorometano. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con 150 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se 10 evaporaron a presión reducida para producir 19 g del alcohol crudo. El residuo obtenido de esta forma se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla 98:2 de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron así 12.9 g de éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- 15 hidroximetil-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] - 5- (4-metoxinaftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de aceite amarillento; MS: 694 (M+Na)+. (i) A la disolución de 2.0 g de éster ter-butílico de ácido 20 (3S, 4R, 5R) -3-hidroximetil-4- [4- [3- (2-metoxibenciloxi) - propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin- 1-carboxílico en 50 ml de N, N-dimetilformamida se añadieron 1.1 g (alrededor de 23.8 mmoles) de dispersión de hidruro sódico en aceite refinado (55-65%), y la mezcla de reacción 25 se calentó a 50°C bajo argón durante 1 hora. A continuación, se añadieron 6.8 g (23.8 mmoles) de 2,2-dimetil-4- (hidroximetil) -1, 3-dioxolano-p-toluensulfonato y se continuó agitando a 50 °C durante otras 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se hidrolizó con 50 ml de hielo-agua y se extrajo con 100 ml de diclorometano. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y a continuación se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla 99:1 de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron así 1.3 g de éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (S) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoximetil] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de aceite amarillento; MS : 803 (M+NH4)+. (j) Una disolución de 4.7 g (6 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3 [ (S) -2, 2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoximetil] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en 50 ml de metanol y 44.4 ml de cloruro de hidrógeno 2.7 M en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la J . mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadieron 20.1 g (239 mmoles) de carbonato ácido sódico sólido. Se continuó agitando mientras se formó dióxido de carbono y la mezcla de reacción alcanzó la temperatura ambiente. A continuación 5 la mezcla se ajustó a pH 8-9 por adición de disolución 2 N de hidróxido sódico y se diluyó con 250 ml de diclorometano. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y finalmente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido de esta forma se 10 cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla 90:10:0.1 de diclorometano, metanol y hidróxido amónico como eluyente. Se obtuvieron así 2.7 de (R) -3 [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi- naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] propano-1, 2-diol 15 en forma de sólido amorfo MS: 646 (M+H)+.
Ejemplo 14 (3S, 4R, 5R) - [4- [4- [3- (2-Metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- 20 (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-il] -metanol De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13 (j) por escisión del grupo BOC utilizando una disolución de cloruro de hidrógeno en metanol, partiendo de éster ter- 25 butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3-hidroximetil-4- [4- [3- (2- -- -~*.mSÍÍt*JÍ?ti Mñ í mí ^.? km metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico [Ejemplo 13 (h) ] se obtuvo (3S, 4R, 5R) - [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-il] -metanol en forma de espuma incolora; MS : 572 (M+H)+.
Ejemplo 15 Diclorhidrato de (3S, 4R, 5R) -3-imidazol-l-ilmetil-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen- 2-ilmetoxi) -piperidina (a) A una disolución de 1.5 g (2.2 mmoles) de éster terbutílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3-hidroximetil-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico [Ejemplo 13 (h) ] en 40 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0.9 ml (6.7 mmoles) de trietilamina y seguidamente, gota a gota, a 0°C, 512 mg (4.5 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. La disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Para su procesado, la disolución de reacción se diluyó con 50 ml de diclorometano, se extrajo con 20 ml de disolución saturada de carbonato ácido sódico, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El mesilato sólido crudo se disolvió en 30 ml de N,N-dimetilformamida y seguidamente se añadió gota a gota a una disolución previamente preparada de 456 mg (6.7 mmoles) de imidazol y 322 mg (alrededor de 6.7 mmoles) de dispersión de hidruro sódico en aceite refinado (55-65%) en 10 ml de N, -dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 6 horas y seguidamente se evaporó a presión reducida. El residuo se redisolvió en 50 ml de diclorometano y a continuación se extrajo con 20 ml de disolución saturada de carbonato ácido sódico. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico y a continuación se evaporó a presión reducida. Para su purificación, el producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando una mezcla 98:2 de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron 1.4 g de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5R) -3-imidazol-l-ilmetil-4- { 4- [3- (2-metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil} -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de espuma amarillenta; MS: 722 (M+H)+. (b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13 (j) por escisión del grupo BOC utilizando una disolución de cloruro ácido en metanol, partiendo de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5R) -3-imidazol-l-ilmetil-4- { 4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil } -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) piperidin-1-carboxílico se obtuvo diclorhidrato de m U - s (3S, 4R,5R) -3-imidazol-l-ilmetil-4-[4-[3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidina en forma de sólido amorfo; MS: 622 (M+H)+.
Ejemplo 16 Mezcla de (RS)- y (SR) -3- [ (3SR, 4RS, 5RS) -4- [4- (3-benciloxi- propoxi) -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) piperidin-3- ilmetoxi] -propano-1, 2-diol 10 (a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13 (g) , por alquilación de éster ter-butílico de ácido (3SR, 4RS, 5RS) -4- [4- (3-benciloxipropoxi) -fenil] -3- hidroximetil-5- (naftalen-2-ilmetoxi) piperidin-1-carboxílico 15 [WO 9709311, Ejemplo 148 (h) ] con bromuro de alilo se obtuvo éster ter-butílico de ácido (3SR, 4RS, 5RS) -3- aliloximetil-4- [4- (3-benciloxi-propoxi) fenil] -5- (naftalen- 2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de sólido incoloro; MS : 652 (M+H)+. 20 (b) Una disolución de 91 mg (0.3 mmoles) de peroxodisulfato potásico, 3.0 mg (0.009 mmoles) de ferrocianuro potásico, 1.1 mg (0.003 mmoles) de osmiato dihidrato potásico y 84 mg (0.6 mmoles) de carbonato 25 potásico en 1 ml de agua se agitó a temperatura ambiente ÉÉl Arég.f1 * * ' ? * * ** l-&~ * 1» *..-durante 20 minutos y seguidamente se enfrió a 0°C. A esta disolución se añadieron 7.2 mg (0.07 mmoles) de metanosulfonamida y una disolución de 198 mg (0.3 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3SR, 4RS, 5RS) -3-aliloximetil-4- [4- (3-benciloxi-propoxi) -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) piperidin-1-carboxílico en 2 ml de ter-butanol. Una vez acabada la adición, se continuó agitando a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con 5 ml de disolución de sulfito sódico (0.2 N) y 2 ml de agua y se extrajo 3 veces con 10 ml de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de disolución saturada de carbonato ácido sódico, a continuación se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El producto crudo así obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla 98:2 de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron así 153 mg de una mezcla de éster ter-butílico de ácido (3RS,4SR, 5SR) y (3SR, 4RS, 5RS) -4- [4- (3-benciloxi-propoxi) -fenil] -3- [ (2RS) -2, 3-dihidroxipropoximetil) ] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillento; MS : 686 (M+H)+. (c) De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13 (j) por escisión del grupo BOC utilizando una disolución de cloruro ácido en metanol, partiendo de una mezcla de éster ter-butílico de ácido (3RS, 4SR, 5SR) - y (3SR, 4RS, 5RS) -4- [4- (3-benciloxipropoxi) -fenil] -3- [ (2RS) -2, 3-dihidroxi- propoximetil) ] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1- carboxílico se obtuvo una mezcla de (RS)- y (SR)-3- [ (3SR, 4RS, 5RS) -4- [4- (3-benciloxi-propoxi) -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] -propano-1, 2- diol en forma de sólido amorfo incoloro; MS: 586 (M+H)+.
Ejemplo 17 10 Mezcla de (RS)- y (SR) -3- [ (3SR, 4RS, 5RS) -4- [4- [3- (2- metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (naftalen-2- ilmetoxi) piperidin-3-ilmetoxi] -propano-1, 2-diol 15 (a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13 (e) , por alquilación de éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS, 5SR) -3-hidroxi-5-hidroximetil-4- (4-hidroxi-fenil) - piperidin-1-carboxílico [WO 9709311, Ejemplo 148 (f)] con 1- (3-cloro-propoximetil) -2-metoxi-benceno [WO 97093111 se 20 obtuvo éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS, 5SR) -3-hidroxi- 5-hidroxi-metil-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de sólido amorfo incoloro; MS : 519 (M+NH4)+. 25 (b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13 (f) , por reacción de éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS, 5SR) -3-hidroxi-5-hidroximetil-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico con trifenilclorometano se obtuvo éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS, 5SR) -3-hidroxi-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5-tritiloximetil-piperidin-l-carboxílico en forma de espuma incolora; MS: 761 (M+NH4)+. (c) De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13 (g), por alquilación de éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS, 5SR) -3-hidroxi-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5-tritiloximetil-piperidin-l-carboxílico con 2-bromometilnaftaleno se obtuvo éster ter-butílico de ácido (3RS,4RS,5SR)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil] -3- (naftalen-2-ilmetoxi) -5-tritiloximetil-piperidin-1-carboxílico en forma de aceite incoloro; MS: 907 (M+Na)+. (d) De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13 (h), por desprotección del éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS, 5SR) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (naftalen-2-ilmetoxi) -5-tritiloximetil-piperidin-l-carboxílico se obtuvo éster ter-butílico de ácido (3SR, 4RS, 5RS) -3-hidroximetil-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) piperidin-1-carboxílico en forma de espuma amarillenta; MS : 642 (M+H)+. (e) De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13 (g) , por alquilación de éster ter-butílico de ácido (3SR, 4RS, 5RS) -3-hidroximetil-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico con bromuro de alilo se obtuvo éster terbutílico de ácido (3SR, 4RS, 5RS) -3-aliloximetil-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de aceite incoloro; MS: 682 (M+H)+. (f) De manera análoga a la descrita en el ejemplo 16 (b), por hidroxilación de éster ter-butílico de ácido (3SR, RS, 5RS) -3-aliloximetil-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se obtuvo una mezcla de (3SR, 4RS, 5RS) - y (3RS, 4SR, 5SR) -3- [ (2RS) -2, 3-dihidroxi-propoximetil] -4- [4- [3-(2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de aceite incoloro; MS : 733, (M+NH4)+. (g) Una disolución de 63 mg (0.08 mmoles) de una mezcla de éster ter-butílico de ácido (3SR, 4RS, 5RS) - y (3RS, 4SR, 5SR) -3- [ (2RS) -2, 3-dihidroxi-propoximetil] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en 5 ml de diclorometano seco se trató con 57.1 mg (0.25 mmoles) de bromuro de zinc anhidro y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, se evaporó el disolvente a presión reducida, el residuo se redisolvió en 10 ml de diclorometano y se trató con 4 ml de disolución saturada de carbonato ácido sódico. Seguidamente la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. Para su purificación, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando una mezcla 90:10:0,1 de diclorometano, metanol y hidróxido amónico como eluyente. Se obtuvieron 41 mg de una mezcla de (RS)- y (SR) -3- [ (3SR, 4RS, 5RS) -4- [4- [3-(2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] -propano-1, 2-diol en forma de espuma amarillenta; MS : 616 (M+H)+.
..Li*... ?g# Ejemplo 18 (R) -1- [ (3S, 4R, SR) -4- [4- [3- (5-fluoro-2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -S- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propan-2-ol (a) 0.500 g (0.789 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- (4-aliloxifenil) -3- [ (S) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 11 (b) ] se disolvieron en 7 ml de metanol absoluto a 40°C, se enfriaron a temperatura ambiente y se trataron con 0.16 ml de ácido clorhídrico acuoso (25%) . Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se neutralizó con carbonato sódico sólido, y a continuación se evaporó. El residuo obtenido se redisolvió en diclorometano, se filtró y se evaporó en un evaporador rotatorio a un máximo de 40°C. El producto crudo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (95/5) . Se obtuvieron así, 414 g (0.697 mmoles), 88.4% de éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- (4-aliloxi-fenil) -3- [ (2R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) piperidin-1-carboxílico en forma de aceite amarillo claro; MS : 594 (M+H)+. (b) De forma análoga- al procedimiento descrito en el "i* ejemplo l(i), el éster ter-butílico de ácido (3S, R, 5R) -4- (4-aliloxi-fenil) -3- [ (2R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -5- (4- metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se trató con toluen-4-sulfocloruro para producir el éster terbutílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- (4-aliloxi-fenil) -3- [ (2S) -2- hidroxi-3- (toluen-4-sulfoniloxi) propoxi] -5- (4-metoxi- naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de espuma incolora; MS: 748 (M+H)+. (c) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(j), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- (4-aliloxi-fenil) -3- [ (2S) -2-hidroxi-3- (toluen-4- sulfoniloxi) -propoxi] -5- (4-metoxinaftalen-2-ilmetoxi) - piperidin-1-carboxílico se trató con hidróxido sódico en sulfóxido de dimetilo para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- (4-aliloxi-fenil) -3- (4-metoxi- naftalen-2-ilmetoxi) -5- [ (2R) -oxiranilmetoxi] -piperidin-1- carboxílico en forma de aceite incoloro. (d) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(k) el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- (4-aliloxi-fenil) -3- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -5- [ (2R) - oxiranilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se trató con metilato sódico en N, N-dimetilformamida para producir el ií Átm?.A -A- it.rír 2ai .r. éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- (4-aliloxi-fenil) - 3- [ (2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de aceite incoloro; MS: 608 (M+H)+. 5 (e) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 11 (c), el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- (4-aliloxi-fenil) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] -5- (4- metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se 10 trató con acetato de paladio-II, trifenilfosfina y borohidruro de litio en tetrahidrofurano para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) 3- [ (2R) -2-hidroxi-3- metoxi-propoxi] -4- (4-hidroxi-fenil) -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de aceite 15 incoloro; MS : 568 (M+H)+. (f) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(e) el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3-metoxipropoxi] -4- (4-hidroxi-fenil) -5- (4- 20 metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se trató con 2- (3-cloropropoximetil) -4-fluoro-1-metoxi-benceno [ejemplo 11 (a) ] para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (5-fluoro-2-metoxi-benciloxi) - propoxi] -fenil] -3- (2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] -5- (4- metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de aceite incoloro; MS: 764 (M+H)+. (g) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1(1) el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -4-{ 4- [3- (5-fluoro-2-metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil }-3- [ (2R) -2-hidroxi-3-metoxipropoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con ácido clorhídrico en metanol para producir el (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (5-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi-fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxipropan-2-ol en forma de aceite incoloro; MS: 664 (M+H)+.
Ejemplo 19 Los siguientes compuestos se obtuvieron de manera análoga a la descrita en el ejemplo 18 y el ejemplo 1 respectivamente por alquilación del éster ter-butílico de ácido (3S,4R, 5R) -3- [ (2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] -4- (4-hidroxi-fenil) -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico seguida de escisión del grupo protector por medio de cloruro de hidrógeno en metanol: 1) -por alquilación con 1- (3-cloro-propoximetil) -4-fluoro- 2-metoxi-benceno y posterior escisión del grupo BOC, „_,l (R) -1- (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (4-fluoro-2-metoxibencil-oxi) - propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propan-2-ol en forma de aceite incoloro; MS : 664 (M+H)+; ) -por alquilación con 1- (3-cloro-propoximetil) -3- fluoro-2-metoxi-benceno y posterior escisión del grupo BOC, (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (3-fluoro-2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propan-2-ol en forma de aceite amarillo claro; MS: 664 (M+H)+; ) -por alquilación con 1- (3-cloro-propoximetil) -3, 5- difluoro-2-metoxi-benceno y posterior escisión del grupo BOC, (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (3, 5-difluoro-2- metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxinaftalen- 2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxipropan-2-ol en forma de aceite incoloro; MS : 682 (M+H)+; ) -por alquilación con 1- (3-cloro-propoximetil) -4, 5- difluoro-2-metoxi-benceno y posterior escisión del grupo BOC, (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (4 , 5-difluoro-2- metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxinaftalen- 2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxipropan-2-ol en forma de aceite amarillo claro; MS: 682 (M+H)+.
Los derivados de 1- (3-cloro-propoximetil) -benceno utilizados como agentes alquilantes se prepararon de la forma siguiente: 1- (3-Cloro-propoximetil) -4-fluoro-2-metoxi-benceno (a) A una disolución de 1.3 g (9.3 mmoles) de 4-fluoro-2- hidroxi-benzaldehído, obtenido siguiendo el método descrito por R. Alfred et al. en J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1994), 1823, en 20 ml de acetona, se añadieron 0.87 ml (13.4 mmoles) de yoduro de metilo y 1.99 (13.4 mmoles) de carbonato potásico en polvo. La dispersión se agitó a 45°C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó, el residuo se extrajo con diclorometano y agua, se separó la fase orgánica y se concentró a presión reducida. Se obtuvo 1.19 (77% de la cantidad teórica) de 4-fluoro-2-metoxi-benzaldehido en forma de sólido amarillo; M: 154 (M)+. (ß) Una disolución enfriada con hielo de 5.6 g de 4-fluoro- 2-metoxi-benzaldehído en 75 ml de metanol se trató en porciones (5 porciones en 50 minutos) con 1.51 g (40 mmoles) de borohidruro sódico y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente, se añadió una dispersión de 7 g de carbonato ácido ¡^y¡2 . Ü J • .. - ^^gÜ potásico en 20 ml de agua y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente, la mayor parte del metanol se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró a presión reducida para producir 5.15 g (91% de la cantidad teórica) de (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanol en forma de sólido blanco; MS: 156 (M)+. (?) A una disolución de 1.19 (7 mmoles) de (4-fluoro-2- metoxi-fenil) -metanol y 0.85 g (8,4 mmoles) de trietilamina en 10 ml de diclorometano se añadió gota a gota, a -10°C, bajo atmósfera de argón, una disolución de 0.96 g (8.4 mmoles) de cloruro de mesilo en 10 ml de diclorometano. Una vez acabada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Seguidamente, la disolución se extrajo dos veces con agua y la fase orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano, se trató con 2 ml de disolución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y se agitó durante uno hora a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El producto crudo así obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla 1:1 de hexano y diclorometano como eluyente. Se obtuvieron así 0.95 g (60% de la cantidad teórica) de l-clorometil-4-fluoro-2-metoxi-benceno en forma de líquido incoloro; MS: 174 (M)+. (d) A una disolución enfriada con hielo de 0.36 g (2.06 mmoles) de l-clorometil-4-fluoro-2-metoxi-benceno y 0.195 g (4.12 mmoles) de l-cloro-3-propanol en 3 ml de N,N-dimetil-formamida seca se añadieron 92.5 mg (3.09 mmoles) de hidruro sódico (dispersión al 80% en aceite refinado) en 3 porciones a intervalos de una hora. Una vez acabada la adición se continuó agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 2 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. A continuación, el residuo se trató con una mezcla de diclorometano y agua, la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico. Finalmente, el disolvente se evaporó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 1:1 de hexano y diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 0.29 g (60% de la cantidad teórica) de 1- (3-cloro-propoximetil) -4- fluoro-2-metoxi-benceno en forma de líquido incoloro; MS: 232 (M)+. ?j-g A í & -* £* ~¿ - (3-Cloro-propoximetil) -3-fluoro-2-metoxi-benceno (e) De manera análoga a la descrita en (ß) se redujo 3- fluoro-2-hidroxi-benzaldehído con borohidruro sódico para producir 2-fluoro-6-hidroximetil-fenol en forma de sólido blanco; MS: 142 (M)+.
(?) De manera análoga a la descrita en (a) se alquiló 2- fluoro-6-hidroximetil-fenol con yoduro de metilo para producir (3-fluoro-2-metoxi-fenil) -metanol en forma de sólido blanco; MS: 142 (M)X (?) De manera análoga a la descrita en (?) se trató (3- fluoro-2-metoxi-fenil) -metanol con cloruro de mesilo para obtener l-clorometil-3-fluoro-2-metoxi-benceno en forma de líquido incoloro; MS : 174 (M)+.
(?) De manera análoga a la descrita en (d) se hizo reaccionar l-clorometil-3-fluoro-2-metoxi-benceno con l-cloro-3-propanol para producir l-(3-cloro- propoximetil) -3-fluoro-2-metoxi-benceno en forma de líquido incoloro; MS : 232 (M)+. 1- (3-Cloro-propoximetil) -3, 5-difluoro-2-metoxi-benceno (t) De manera análoga a la descrita en «x) se alquiló 1 (3, 5-difluoro-2-hidroxi-fenil) -etanona con yoduro de 5 metilo para producir 1- (3, 5-difluoro-2-metoxi- fenil) etanona en forma de agujas de color beige; MS : 186 (M)*. (K) La 1- (3, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -etanona se transformó mediante una reacción de Einhorn siguiendo 10 un procedimiento típico descrito en organikum, 18th ed., p.375 (Dt. Verlag der Wissenschaften) en 3,5- difluoro-2-metoxi-benzaldehído, el cual se obtuvo en forma de cristales incoloros; MS: 188 (M)+. 15 (?) A una disolución enfriada con hielo de 1.7 g (9.03 mmoles) de 3, 5-difluoro-2-metoxi-benzaldehído en 10 ml de tetrahidrofurano seco se añadió bajo atmósfera de argón 1 ml de complejo de borano y dimetilsulfuro. La mezcla de reacción se calentó y se agitó durante 24 20 horas a temperatura ambiente. Seguidamente, la mezcla se enfrió de nuevo a 0°C y se añadieron gota a gota durante 30 minutos 5 ml de metanol. A continuación, se destiló el disolvente y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 25 1 : 1 de éter dietílico y diclorometano como eluyente. Se mr^ ~*?t ?á?ß m.J¡LiS& . . r - -^ j. j^^J . , fc W . obtuvieron 0.89 9 (56% de la cantidad teórica) de (3,5- A difluoro-2-metoxi-fenil) -metanol en forma de líquido incoloro; MS : 174 (M)+. 5 (µ) A una mezcla de 0.87 g (5.02 mmoles) de (3, 5-difluoro- 2-metoxi-fenil) -metanol, 0.82 ml (7.03 mmoles) de 2,6- lutidina, y 0.425 g (10 mmoles) de cloruro de litio en 5 ml de N, N-dimetilformamida se añadieron gota a gota a 0°C 0.5 ml (6.5 mmoles) de cloruro de mesilo. La 10 suspensión se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y a continuación se trató con 1 ml de disolución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Se destilaron los componentes volátiles a 35°C/1 Torr y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Se 15 separó la fase orgánica y se evaporó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 0.49 g (51% de la cantidad teórica) de 1- clorometil-3, 5-difluoro-2-metoxi-benceno en forma de 20 liquido incoloro; MS : 192 (M)+. (v) De manera análoga a la descrita en (3) se hizo reaccionar l-clorometil-3, 5-difluoro-2-metoxi-benceno con l-cloro-3-propanol para producir l-(3-cloro- propoximetil) -3, 5-difluoro-2-metoxi-benceno en forma de líquido incoloro; MS : 250 (M)+. 1- (3-Cloro-propoximetil) -4, 5-difluoro-2-metoxi-benceno (?) A un suspensión de 5.75 g (40 mmoles) de 1, 2-difluoro- 4-metoxi-benceno, 2.18 g (72 mmoles) de paraformaldehído y 3.55 g (25 mmoles) de pentóxido de fósforo en 20 ml de ácido acético, se añadieron gota a gota 7.2 ml de ácido clorhídrico acuoso (37%). Seguidamente, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y 4 horas más a 60 °C. Para el procesado la mezcla se hidrolizó sobre hielo picado y se añadieron 200 ml de éter dietílico. Se añadieron gota a gota, con agitación vigorosa, 50 ml de disolución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, y a continuación se añadió carbonato ácido sódico sólido hasta que cesó el desprendimiento de dióxido de carbono. A continuación, se separó la fase orgánica, se extrajo con disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó y el producto crudo se destiló. Se obtuvieron 7.1 g (92% de la cantidad teórica) de l-clorometil-4, 5-difluoro-2- metoxibenceno en forma de líquido incoloro; por ejemplo; 92-93°C (6 Torr); MS : 192 (M)+. -.«faAJUfcA.* .>&** (o) De manera análoga a la descrita en (8) se hizo reaccionar l-clorometil-4, 5-difluoro-2-metoxi-benceno corji l-cloro-3-propanol para producir l-(3-cloro- propoximetil) -4, 5-difluoro-2-metoxi-benceno en forma de líquido incoloro; MS : 250 (M)+.
Ejemplo 20 Los siguientes compuestos se obtuvieron de manera análog a la descrita en el ejemplo 11) (d) , (e) y ejemplo 1) (e) (g) respectivamente por alquilación del éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (4S) -2, 2-dimetil-[l,3]di|oxolan-4-ilmetoxi] -4- (4-hidroxi-fenil) -5- (4-metoxi-naftal n-2-ilmetoxi) -piper?din-1-carboxílico con los clorures antes mencionados, seguida de escisión de los grupos protectores por dio de cloruro de hidrógeno en metano 1) -Por alquilación con 1- (3-cloro-propoximetil) -3- fluoro-2-metoxi-benceno y la escisión posterior de los grupos isopropilideno y BOC, (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (3-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4- metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -propano- 1,2-diol en forma de un aceite incoloro; MS : 650 (M+H)+; H ij i l l >li . -) -por alquilación con 1- (3-cloro-propoximetil) -4- fluoro-2-metoxi-benceno y la escisión posterior de los grupos isopropilideno y BOC, (R) -3- [ (3S, R, 5R) -4- [4- [3- (4-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4- metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -propano- 1,2-diol en forma de aceite incoloro; MS: 650 (M+H)+; ) -por alquilación con 1- (3-cloro-propoximetil) -4, 5- difluoro-2-metoxi-benceno y la escisión posterior de los grupos isopropilideno y BOC, (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (4, 5-difluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3- iloxi] -propano-1, 2-diol en forma de aceite incoloro; MS.: 668 (M+H)+; ) -por alquilación con 1- (3-cloro-propoximetil) -3, 5- difluoro-2-metoxi-benceno y la escisión posterior de los grupos isopropilideno y BOC, (R) -3- [ (3S, R, 5R) -4- [4- [3- (3, 5-difluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3- iloxi]- propano-1, 2-diol en forma de aceite incoloro; MS: 668 (M+H)X '¿-J-. * -di» « Ejemplo 21 (R) -l-Metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - piperidin3-ilmetoxi] -propan-2-ol De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1) (h)-(l), el (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [3- (2-metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] -propano-1, 2-diol se trató con dicarbonato de di-tert-butilo en dioxano/agua en presencia de carbonato ácido sódico para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2R) -2, 3-dihidroxi-propoximetil] -4- [4- [3- (2-metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico. La posterior mono-tosilación del mencionado diol por medio de toluen-4-sulfocloruro en piridina condujo al éster terbutílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3- [ (2S) -2-hidroxi-3- (toluen-4-sulfoniloxi) propoximetil] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico que después de tratamiento con NaOH en DMSO rindió el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R, 5S) -4- [4- [3-(2-metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -5- [ (2R) -oxiranilmetoxi-metil] -piperidin-1-carboxílico. La posterior reacción del epóxido con metilato . .,. »KÉ »M¡ffl¡É«g sódico en una mezcla de N, N-dimetilformamida y metanol proporcionó el éster ter-butílico de ácido (3S, 4R, 5R) -3-[ (2R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoximetil] -4-{ 4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil } -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico el cual se desprotegió finalmente por tratamiento con ácido clorhídrico en metanol para producir el (R) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxinaftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] -propan-2-ol en forma de espuma incolora; MS : 660 (M+H)+.
Ejemplo A: Cápsulas Composición: 1) Compuesto de la fórmula I, por ejemplo, (R)-l-metoxi-3-[ (3S, R, 5R) -4- [4- [3- (2- metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin- 50 mg 3-iloxi] -propan-2-ol 2) Diglicérido de cadena intermedia 950 mg Producción: 2) se licúa por calentamiento suave y 1) se disuelve en 2) . La mezcla se utiliza para rellenar cápsulas de gelatina duras o blandas de tamaño adecuado. Las cápsulas de gelatina duras pueden sellarse, por ejemplo utilizando la técnica del Quali-Seal.
Ejemplo B: Solución inyectable en forma de solución micelar mixta Composición Compuesto de la fórmula I, por ejemplo, (R) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] - 3.0 mg propan-2-ol Glicocolato sódico 98.5 mg Lecitina de soja 158.2 mg Carbonato ácido sódico 1.8 mg Carbonato ácido disódico 9.5 mg Agua para inyectarles hasta 1.0 ml Producción: El compuesto de la fórmula I, glicocolato sódico y lecitina de soja se disuelven en la cantidad necesaria de etanol (o un disolvente volátil adecuado) . El disolvente se evapora a presión reducida y con calentamiento suave. El residuo se »•*-**a a . i. t.?. ? «t « ÍÍJH. - disuelve en la fase acuosa tamponada. La solución se procesa mediante los procedimientos convencionales.
Ejemplo C: Comprimidos Composición 1) Compuesto de la fórmula I, por ejemplo, (R) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] - 200 mg propan-2-ol 2) Lactosa anhidra 160 mg 3) Hidroxipropilmetilcelulosa 18 mg 4) Carboximetilcelulosa sódica 20 mg 5) Estearato magnésico 2 mg Peso del comprimido 400 mg Producción: 1) y 2) se mezclan intensivamente. A continuación la mezcla se humedece con una disolución acuosa de 3) y se amasa, y la masa resultante se granula, se seca y se tamiza. El granulado se mezcla con 4) y 5) y se comprime para formar comprimidos de tamaño adecuado. u.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 5 ¿gá^^ «&..... ,,.,....,tt J^.„, „.. ., , .^ . * *.. ^ ^ áJ

Claims (1)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque R1 es naftilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alcoxilo C?-C5; R2 es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente entre uno a tres halógenos, ciano, grupos alcoxilo C?-C3 y nitro; R3 es H-[CH(OR4) ]2-CH2-0-CH2-, o R3a- (CH2) k- [CH (OR4) ] ?-CH2-0-; R3a es hidroxilo o alcoxilo C?-C3; R4 es hidrógeno o alquilo-C?-C3; k es 1 o 2, cuando R3a es hidrógeno, k es 0; 1 es 1 o 2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. ,,,^ *. -^..^.. -^... ». -. - - - - -»i.? » . ahfciM 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es naftilo opcionalmente sustituido por un grupo alcoxilo C?-C3. 3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de 5 las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R1 es naftilo sustituido por alcoxilo C?-C3, preferentemente metoxilo . 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 es 10 fenilo o bencilo sustituido por uno a tres grupos alcoxilo C?-C3 o por uno a tres grupos alcoxilo C?-C3 en combinación con uno a tres halógenos. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es 15 bencilo sustituido por uno a tres grupos alcoxilo C?-C3 o por uno a tres grupos alcoxilo C?-C3 en combinación con uno a tres halógenos. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 es 20 bencilo sustituido por un grupo alcoxilo C?-C3 o por uno grupo alcoxilo C?-C3 en combinación con uno a tres halógenos. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque el grupo 25 alcoxilo C?-C3 es metoxilo y el halógeno es flúor. " fnii "HríÉÜ ..UÍ 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 es R3a-(CH2)k-[CH(OR4) ]?-CH2-0-. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque 1 es 1. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 es CH3-0-CH2-CH(OR4)-CH2-0-, H- [CH (OH) ] 2-CH2-0-CH2-, o H0-CH2-CH (OR4 ) -CH2-0- . 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R4 es hidrógeno. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo formado por 1) (R) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ílmetoxi) -piperidin-3-ilox?] -propan-2-ol; 2) (S) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -propan-2-ol; 3) 2- [3- [4- [ (3S, R, 5R) -3- [ (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi] -5- (4- metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-4-il] -fenoxi] - propoxi] -benzonitrilo; .. '.-.^«a ,<a.r> » . «> k - .-**.. »—L.^att.^-.». ->__, -_^ ~ , aa¿ ¿__^_i_¡¿_s^aaaa 4) 2-[3-[4-[ (3S,4R, 5R) -3- [ (R) -2-hidroxi-3-metoxi-propoxi] 5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-4-il] - fenoxi] -propoxi] -benzonitrilo; 5) (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- 5 [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3- iloxi] -propano-1, 2-diol; 6) (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (5-fluoro-2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi] -piperidin-3-iloxi] -propano-1, 2-diol; 10 7) (R) -3-[ (3S,4R, 5R) -4- [4- [3- (2-cloro-fenoxi ) -propoxi] - fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3- iloxi] -propano-1, 2-diol; 8) (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) - propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - 15 piperidin-3-ilmetoxi] -propano-1, 2-diol; 9) (S) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- (3-benciloxi-propoxi) -fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] -propano- 1,2-diol; 10) (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- ( 3-benc?loxi-propoxi ) -fenil ] -5- 20 (naftalen-2-ilmetoxi) -piper?din-3-ilmetoxi] -propano- 1, 2-d?ol; 11) (S) -3- [ (3S, R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] - fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] - propano-1, 2-diol; 12) (R)-3-[ (3S,4R, 5R)-4-[4-[3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] - fenil] -5- (naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] - propano-1, 2-diol; 13) (R) -1- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (5-fluoro-2-metox?- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propan-2-ol; 14) (R)-l-[ (3S,4R,5R)-4-[4-[3- (3-fluoro-2-metoxibenciloxi) - propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propan-2-ol; 15) (R)-l-[ (3S,4R,5R)-4-[4-[3- (4-fluoro-2-metoxibenciloxi) - propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) - piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propan-2-ol; 16) (R)-l-[ (3S,4R, 5R)-4-[4-[3-(4,5-difluoro-2- metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen- 2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propan-2-ol; 17) (R)-l-[ (3S,4R, 5R)-4-[4-[3-(3,5-difluoro-2- metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen- 2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propan-2-ol; 18) (R) -l-metoxi-3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] -propan-2-ol, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es (R) -l-metoxi-3-[ (3S, 4R, 5R) -4-[4-[3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -propan-2-ol, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es (R)-3- [ (3S, R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] -propano-1, 2-diol, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo . 15. Un compuesto de conformidad con reivindicación 12, caracterizado porque es (R) -3- [ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (5-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi] -piperidin-3-iloxi] -propano-1, 2-diol, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo . 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es (R) -1-[ (3S, 4R, 5R) -4- [4- [3- (5-fluoro-2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metoxi-propan-2-ol, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es (R) -l-metoxi-3-[ (3S,4R, 5R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi ) -propoxi] -fenil] -5-(4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-ilmetoxi] - propan-2-ol, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo . 18. (R)-l-[ (3S,4R, 5R)-4-[4-[3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2- ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3- (2-metoxi-etoxi) -propan-2-ol, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 19. (R) -1- [ (3S, R, 5R) - [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-3-iloxi] -3-metilamino-propan-2-ol, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 20. 2-[3-[4-[ (3S,4R, 5R) -3- [ (R) -2-hidroxi-3- (2-metoxi-etoxi) -propoxi] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidin-4-il] -fenoxi] -propoxi] -benzonitrilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 21. (R)-l-[ (3S,4R, 5R) -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloxi] -3- [1,2,4] -triazol-l-il-propan-2-ol, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 22. (R) -l-imidazol-l-il-3- [ (3S, 4R, 5R) -5- (4-metoxinaftalen-2-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-nitro-fenoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloxi) -propan-2-ol, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 23. (3S, 4R, 5R) - [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-?lmetoxi) -piperidin- > - : ^ ^? „^„Á i, lj . . ... ..?vt tm?». 3-il] -metanol, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2 . [ (3S, 4R, 5R) -3-imidazol-l-ilmetil-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -5- (4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi) -piperidina, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 26. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque incluye adicionalmente cualquier compuesto activo contra la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. 27. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 24 para la preparación de medicamentos que incluyen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para el tratamiento o profilaxis de restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. 28. Un proceso para la preparación de los compuestos de conformidad con cualquiera de las r t m ^ J. .. . .. -J, t < - . - „ >.. <L«* jJ»fc¿.a- ..» -«*««-»«... reivindicaciones 1 a 24, el proceso que está caracterizado porque comprende la escisión del grupo protector P1 y de grupos protectores de hidroxilos opcionalmente que pueden estar presentes en compuestos de la fórmula (II) en donde R1, R2 y R3 son como se ha definido en la reivindicación 1 opcionalmente presentando un grupo protector de hidroxilo y P1 es un grupo protector de NH, y si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 en una sal farmacéuticasmente aceptable. 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el grupo protector de NH es un ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, alquilsililalquiloxicarbonilo y tricloroetoxicarbonilo y el grupo protector de hidroxilo es un grupo protector éter o un grupo protector éster o un grupo protector éter cíclico. 30. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizados porque se preparan mediante el proceso de la reivindicación 23. 31. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. 32. Los compuestos de la fórmula (II) caracterizados porque P1 representa un grupo protector de NH y R1, R2 y R3 son como se ha definido en la reivindicación
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