NO320803B1 - Renin-inhibitorer, fremstilling av disse, fremstilling av preparater, samt anvendelse for fremstilling av medikamenter. - Google Patents

Renin-inhibitorer, fremstilling av disse, fremstilling av preparater, samt anvendelse for fremstilling av medikamenter. Download PDF

Info

Publication number
NO320803B1
NO320803B1 NO20015206A NO20015206A NO320803B1 NO 320803 B1 NO320803 B1 NO 320803B1 NO 20015206 A NO20015206 A NO 20015206A NO 20015206 A NO20015206 A NO 20015206A NO 320803 B1 NO320803 B1 NO 320803B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methoxy
ylmethoxy
propoxy
phenyl
naphthalen
Prior art date
Application number
NO20015206A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015206L (no
NO20015206D0 (no
Inventor
Wolfgang Wostl
Volker Breu
Eric Vieira
Hans-Peter Maerki
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20015206L publication Critical patent/NO20015206L/no
Publication of NO20015206D0 publication Critical patent/NO20015206D0/no
Publication of NO320803B1 publication Critical patent/NO320803B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye piperidin-derivater, fremstilling av dem og anvendelse som medikamenter. Spesielt angår oppfinnelsen nye piperidin-derivater med den generelle formel I
hvor
R1 er naftyl eventuelt substituert med én til tre Ci-Cs-alkoksygrupper;
R <2>er fenyl eller benzyl, eventuelt substituert med substituenter uavhengig valgt fra én
til tre halogen-, cyano-, Ci-C3-alkoksy- og nitrogrupper;
R er hydroksymetyl, imidazolylmetyl, triazolylmetyl, H-[CH(OR<4>)]2- CH2- eller
H-[CH(OR<4>)]2-CH2-0-CH2- eller R<3a->(CH2)k-[CH(OR<4>)]i-CH2-0-;
R 3aer hydrogen, hydroksy, imidazolyl, triazolyl, Ci-C3-alkoksy, Ci-C3-alkoksy-C2-C3-alkoksy, hydroksy-C2-C3-alkoksy, Ci-C3-alkylamino eller Ci-C3-dialkylamino;
R<4> er hydrogen eller Ci-C3-alkyl;
k ér 1 eller 2, når R<3a> er hydrogen, er k 0;
1 er 1 eller 2; eller
R<3a> er metylamino, R<4> er hydrogen, k er 1 og 1 er 1, med det forbehold at R<1> er 4-metoksynaftalen-2-yl og R<2> er 2-metoksybenzyl, eller
R<3a> er metoksyetoksy, R<4> er hydrogen, k er 1 og 1 er 1, med det forbehold at R<1> er 4-metkosynaftalen-2-yl og R<2> er 2-metoksybenzyl eller fenyl substituert i 2-stilling med cyano;
eller
R<3a> er 1,2,4-triazol-l-yl eller imidazol-l-yl, R<4> er hydrogen, k er 1 og 1 er 1, med det forbehold at R<1> er 4-metoksynaftalen-2-yl og R<2> er fenyl substituert i 2-stilling med nitro; eller R<3> er hydroksymetyl eller imidazol-l-ylmetyl, med det forbehold at R<1> er 4-metoksynatfalen-2-yl og R<2> er 2-metoksybenzyl;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsmiddel.
Piperidin-derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse har en hemmende aktivitet på det naturlige enzym renin. Følgelig kan de anvendes for behandling av lidelser som er assosiert med restenose, glaukom, hjerteinfarkt, høyrt blodtrykk og sluttorganskade, f.eks. hjertesvikt og nyresvikt. Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser som er assosiert restenose, glaukom, hjerteinfarkt, høyt blodtrykk og sluttorganskade, f.eks. hjertesvikt og nyresvikt.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel (I).
WO 97/09311 beskriver piperidin-derivater med lignende struktur. Imidlertid viser disse forbindelser en høy lipofilitet.
Hvis ikke annet er angitt er de følgende definisjoner gitt for å illustrere og definere betydningen og omfanget av de forskjellige betegnelser anvendt for å beskrive oppfinnelsen her.
I denne beskrivelsen blir betegnelsen "lavere" anvendt i betydningen en gruppe bestående av ett til syv, fortrinnsvis av ett til fire karbonatom(er).
Betegnelsen "alkyl" angir en forgrenet eller lineær monovalent alkylrest med ett til syv karbonatomer, fortrinnsvis ett til fire karbonatomer, hvis ikke annet er angitt. Denne betegnelsen er videre eksemplifisert ved slik rester som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, /z-butyl, j-butyl, f-butyl og lignende.
Betegnelsen "halogen" angir fluor, klor, brom og jod, idet klor og fluor er foretrukket.
Betegnelsen "alkoksy-" angir gruppen R'-0-, hvori R' er alkyl.
Betegnelsen "alkylamino-" angir gruppen HR'N-, hvori R' er alkyl.
Betegnelsen "di-alkylamino" angir gruppen R'R"N-, hvori R' og R" er alkyl.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" omfatter salter av forbindelsene med formel (I) med uorganiske eller organiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende, som er ikke-toksiske for levende organismer.
I detalj vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I)
hvor
R1 er naftyl, eventuelt substituert med én til tre Ci-Cs-alkoksygrupper;
R 2er fenyl eller benzyl, eventuelt substituert med substituenter uavhengig valgt fra én
til tre halogen-, cyano-, Ci-C3-alkoksy- og nitrogrupper;
R 3 er hydroksymetyl, imidazolylmetyl, triazolylmetyl, H-[CH(OR 4)]2- CH2- eller
H-[CH(OR<4>)]2-CH2-0-CH2- eller R<3a->(CH2)k-[CH(OR<4>)]i-CH2-0-;
R 3a er hydrogen, hydroksy, imidazolyl, triazolyl, Ci-C3-alkoksy, Ci-C3-alkoksy-C2-C3-alkoksy, hydroksy-C2-C3-alkoksy, Ci-C3-alkylamino eller Ci-C3-dialkylamino;
R<4> er hydrogen eller Ci -C3-alkyl;
k er 1 eller 2, når R<3a> er hydrogen, k er 0;
1 er 1 eller 2; eller
R<3a> er <m>etylamino, R<4> er hydrogen, k er 1 og 1 er 1, med det forbehold at R<1> er 4-metoksynaftalen-2-yl og R<2> er 2-metoksybenzyl, eller
R<3a> er metoksyetoksy, R<4> er hydrogen, k er 1 og 1 er 1, med det forbehold at R<1> er 4-metkosynaftalen-2-yl og R2 er 2-metoksybenzyl eller fenyl substituert i 2-stilling med cyano;
eller
R<3a> er 1,2,4-triazol-l-yl eller imidazol-l-yl, R<4> er hydrogen, k er 1 og 1 er 1, med det forbehold at R<1> er 4-metoksynaftalen-2-yl og R2 er fenyl substituert i 2-stilling med nitro; eller R3 er hydroksymetyl eller imidazol-l-ylmetyl, med det forbehold at R<1> er 4-metoksynaftalen-2-yl og R<2> er 2-metoksybenzyl;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel I har minst tre asymmetriske karbonatomer og kan foreligge i form av optisk rene enantiomerer, racematér, diastereomere blandinger, diastereomere racematér, blandinger av diastereomere racematér, hvor den relative konfigurasjon i de tre piperidinring-substitutentene må være all-trans som vist i formel I. Oppfinnelsen omfatter alle disse former. Racematér, diastereomere blandinger, diastereomere racematér eller blandinger av diastereomere racematér kan separeres i henhold til vanlige metoder, f.eks. ved kolonnekromatografi, tynnskiktskromatografi, HPLC og lignende.
Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formelen (I) ovenfor, hvori R* er naftyl, eventuelt substituert med én C|-C3-alkoksygruppe. I en mer foretrukket utførelsesform er R* naftyl substituert med én Ci-C3-alkoksygruppe, fortrinnsvis metoksy. I en ytterligere foretrukket utførelsesform sitter alkoksy-gruppen i meta-stilling til substituenten som gir forbindelsen med piperidinresten i forbindelsene med formel (I).
I en foretrukket utførelsesform er R 2 benzyl substituert med én til tre C1-C3-alkoksygrupper eller med én til tre Ci-C3-alkoksygrupper i kombinasjon med ett til tre halogener. Fortrinnsvis er benzylgruppen substituert med én Ci-C3-alkoksy eller med én Ci-C3-alkoksygruppe i kombinasjon med ett til to halogener. Den foretrukne Q-C3-alkoksygruppe er metoksy, det foretrukne halogen er fluor. I en mer foretrukket utførelsesform er ovennevnte alkoksygruppe i orto-stilling til substituenten som gir forbindelsen med fenylpiperidinet i forbindelsene med formel (I).
I en foretrukket utførelsesform omfatter foreliggende oppfinnelse forbindelsene
3a
ovenfor hvori R er hydroksy eller Ci-C3-alkoksy.
Spesielt angår oppfinnelsen forbindelser hvori R 3 er R 3&-(CH2)k-[CH(OR4)]i-CH2-0-eller H-[CH(OR<4>)]2-CH2-0-CH2-.
I en foretrukket utførelsesform omfatter oppfinnelsen forbindelsene ovenfor hvor 1 er 1.
Mer spesielt angår oppfinnelsen forbindelser hvori R er CH3-0-CH2<M(OR4)-CH2-O-, H-[CH(OH)]2-CH2-0-CH2- eller HO-CH2-CH(OR<4>)-CH2-0-.
Spesielt angår oppfinnelsen forbindelsene ovenfor hvori R<4> er hydrogen.
Oppfinnelsen spesielt beskriver forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav, valgt fra
1) (R)-l -metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-pipeirdin-3-yloksy]-propan-2-ol; 2) (S)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5RH-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-pipeirdin-3-yloksy]-propan-2-ol; 3) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-pipeird^n-3-yloksy]-3-(2-metoksy-etoksy)-propan-2-ol; 4) (R)-I-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperid4n-3-yloksy]-3-metylarnino-propan-2-ol; 5) 2-[3-[4-t(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-propoksy]-benzonitril; 6) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin^-yl]-fenoksy]-propoksy]-benzonitril; 7) 2-[3-[4-t(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-metoksy-etoksy)-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-propoksy]-benzonitril; 8) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksy]-propan-I,2-diol; 9) (R)-l-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftaIen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksy]-3-[l,2,4]triazol-l-yl-propan-2-ol; 10) (R)-I4rnidazol-l-yl-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-pir)eirdin-3-yloksy)-propan-2-ol; 11) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-3-yloksy]-propan-l,2-diol; 12) (R)-M(3S,4Rt5R)^[4-[3K2-Uor-fe^^ naftalen-2-ylrnetoksy>piperimn-3-yloksy]-porpan-1 ,2-diol; 13) (R)-M(3S,4R,5R)-4-[4-[3K2-ir^oksy-bei^ metoksy-nafuu^n-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmctoksy]- 1 ,2-diol; 14) (3S,4R^R)-[4-[4-[3K2-metoksy-beiizyloksy^^ naftalen-2-ylmctoksy)-pipcridin-3-yl]-mctanol; 15) (3S,4R,5R)-3-irmdazol-1-ylmtf yl^ fenyl]-5-(4-metoksy-naf^cn-2-ylmetoksy)-piperidin dihydroklorid; 16) (S)0-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenyl]-5Knatfalen-2-ylmetoIcsy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-l,2-diol; 17) (R>3-[(3S,4R,5RH-[^3-bcnzyloksy-propoksy)-fenyl]-5Knaftalen-2-ylmetoksy)-pipcridin-3-ylmetoksy]-propan-1,2-diol; 18) (S)-3-[(3S,4R^R)-4-[4-[3K2-metoksy-beiizyloksy)-propoksy]-fenyl^ (naf^en-2-ylmetoksy)-pipeirdm-3-ylmetoksy]-p 1 ^S-diol; 19) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3K2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]^ (naftalen-2-ybiietoksy)-piperi(iin-3-<y>mietoksy]-propan-l^<liol; 20) (R)-l-[(3S,4R^RH-[4-[3<5-fluor-2-mctc4csy-bcnzyloksy)-propoksy]-fcnyl]^ 5-<4-metoksy-nafMcn-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-mc ol; 21) (R)-l-[(3S,4R^R)-4-[4-[3K3-lfuor-2-iM^^ 5K4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-pi^^ ol; 22) (RH-[(3S,4R,5R)^[4-[3K4-lfuor-2-m^ 5-{4-metoksy-naftalcn-2-ylmetoksy)-pipcri<imO-yloksy]-3-m ol; 23) (R)- l-[(3S,4R^R)-4-[4-[3K4,5-difluor-2-rnetoksy-ben2yloksy)-porpoksyl-fenyl]-5-(4-mctoksy-naftalen-2-ylrnctoksy)-pipeirdin-3-yloksy]-propan-2-ol; 24) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-oUfluor-2-m^ fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoks^
propan-2-ol; og
25) (R)-1 -metoksy-3-[(3S,4R^R)-4-[4-[3-(2-mctoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5^4-metoksy-naftalen-2-ylmetoks^^ ol.
En spesielt foretrukket forbindelse er (R)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-me yioksy]-propan-2-ol og farmasøytisk akseptable salter derav.
En ytterligere spesielt foretrukket forbindelse er (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-^ ylmetoksy]-propan-l,2-diol og farmasøytisk akseptable salter derav.
En ytterligere spesielt foretrukket forbindelse er (R)-3-[(3S(4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2- metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-3- yloksy] -propan-1,2-diol og farmasøytisk akseptable salter derav.
En ytterligere spesielt foretrukket forbindelse er (R)-l-t(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2- metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftaIen-2-ylmetoksy)-piperidin-3- yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol og farmasøytisk akseptable salter derav.
En ytterligere spesielt foretrukket forbindelse er (R)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-2-ol og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse som definert ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetmngsmiddel. De farmasøytiske preparater kan i tillegg omfatte én eller flere forbindelser aktive mot restenose, glaukom, hjerteinfarkt, høyt blodtrykk og sluttorganskade, f.eks. hjertesvikt og nyresvikt. Eksempler på disse ytterligere forbindelser er angiotensin-omdannende enzym-inhibi torer, f.eks. captopril, lisinopril, enalapril og cilazapril; angiotensin-(l)-reseptorantagonister, f.eks. lorsartan og valsartan; diuretica, f.eks. hydrochlorthiazide, mefrusid og furosemid; endotelin-reseptorantagonister, f.eks. bosentan; endotelin-omdannende enzyminhibitorer eller nøytrale endopeptidase-inhibitorer; kalsiumkanalblokkere (antagonister), f.eks. nifedipine, verapamil og diltiazem; nitrater, f.eks. glyceroltrinitrater (nitroglycerol) og isosorbid-dinitrater; beta-reseptor-blokkere, f.eks. carvedilol, alprenolol og propranolol; alfa-l-adrenoceptor-antagonister, f.eks. prazosin og terazosin; og reserpin.
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen vedrører anvendelse av en forbindelse som definert ovenfor for fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av restenose, glaukom, hjerteinfarkt, høyt blodtrykk og sluttorganskade, f.eks. hjertesvikt og nyresvikt.
Forbindelsene som definert ovenfor kan fremstilles ved avspaltning av beskyttelsesgruppen P<1> og eventuelt hydroksy-beskyttelsesgrupper som kan være til stede i forbindelser med formel (D)
hvor P<1> representerer en NH-beskyttelsesgruppe og de gjenværende symboler har betydningen gitt ovenfor, hvor hydroksygrupper som kan foreligge i R<1>, R2 og R<3> eventuelt kan være til stede i beskyttet form. Om ønsket kan reaktive grupper bli funksjonelt modifisert i den således oppnådde forbindelse med formel I (f.eks. til estere) og/eller omdannes til en farmasøytisk anvendelig salt.
Spaltningen av en beskyttelsesgruppe <p>' og hydroksy-beskyttelsesgrupper som kan være til stede, kan utføres på en i og for seg måte kjent. Eksempler på beskyttelsesgrupper P<1> er vanlige amino-beskyttelsesgmpper så som tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, alkylsilylalkyloksykarbonyl, så som 2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl og trikloretoksykarbonyl. Eksempler på hydroksy-beskyttelsesgrupper er eter-beskyttelsesgrupper så som tetrahydropyranyl, allyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, trityl, tert-butyldimetylsilyl eller ester-beskyttelsesgrupper så som acetyl. Eksempler på diol-beskyttelsesgrupper er cykliske eter-beskyttelsesgrupper så som isopropyliden eller benzyliden.
Spaltningen av disse beskyttelsesgrupper blir utført ved sur eller basisk hydrolyse, ved reduktive metoder eller ved hjelp av Lewis-syrer eller fhioridsalter. En løsning av en mineralsyre så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding blir fordelaktig anvendt for den sure hydrolyse. Egnede løsningsmidler er alkoholer så som metanol eller etanol, etere så som tetrahydrofuran eller dioksan, klorerte hydrokarboner så som metylenklorid og lignende. Alkalimetallhydroksyder og alkalimetallkarbonater så som kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, organiske aminer så som piperidin og lignende kan anvendes for den basiske hydrolyse. Inerte organiske løsningsmidler som referert til ovenfor for den sure hydrolyse kan anvendes som solubiliseringsmidler. Reaksjonstemperaturen for den sure og basiske hydrolyse kan varieres inneforet område fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen, idet reaksjonen fortrinnsvis utføres ved mellom ca. 0°C og romtemperatur. tert-Butoksykarbonylgruppen blir hensiktsmessig spaltet av med saltsyre, hydrogenklorid, trifluoreddiksyre eller maursyre i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel. Videre kan tert-butoksykarbonylgruppen spaltes av ved hjelp av vannfritt sinkbromid i nærvær av et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid. Spaltningen av trikloretoksykarbonylgruppen kan fordelaktig utføres reduktivt med sink i iseddik. Reaksjonstemperaturen kan ligge i et område på 0°C til 40°C, idet reaksjonen fortrinnsvis utføres ved romtemperatur. Spaltningen av 2-(trimetylsilyl)etoksykarbonylgruppen kan utføres ved hjelp av fluoridioner i nærvær av et inert løsningsmiddel så som acetonitril, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis ved hjelp av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, ved temperaturer fra ca. 0°C til rundt romtemperatur.
Forbindelsene med formel (II) er nye og er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Deres fremstilling er beskrevet mer detaljert nedenfor i Skjemaer 1- 4 og i eksemplene.
Derivater med den generelle formel 2 hvor P<1*> har, i tillegg til betydningene til P<1>, betydningen benzyl eller (R)- eller (S)-2-fenetyl, kan oppnås ved alkylering av 3-hydroksy-gruppen i en hensiktsmessig N,4'-0-di-beskyttet 4-(4-hydroksy-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-3-ol med den generelle formel 1. Alkyleringen kan utføres i løsningsmidler som etere, såsom tetrahydrofuran og 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd med alifatiske klorider, bromider, jodider, tosylater eller mesylater i nærvær av en base såsom natriumhydrid eller kalium-tert-butoksyd. Alkyleringsmidlene som blir anvendt, kan inneholde eventuelt hensiktsmessig beskyttete funksjonelle grupper som muliggjør ytterligere strukturelle modifikasjoner på et senere trinn i syntesen. Hydroborering av eterforbindelsene som blir dannet (generell formel 2) fulgt av påfølgende basisk oksydat-opparbeiding gir forbindelser med den generelle formel 3 med høy diastereoselektivitet, idet isomeren som bærer bare ekvatoriale substituenter på piperidinringen dannes nesten utelukkende. Den absolutte stereokjemi på karbon 3 i piperidinringen forblir upåvirket under transformasjonen av forbindelser 1 til forbindelser 3. Hydroboreringen kan utføres i henhold til metoder kjent som sådanne, for eksempel i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, så som en eter, f.eks. 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur mellom ca. 0°C og 70°C og med et diboran-holdig eller diboran-frigjørende reagens så som f.eks. boran i tetrahydrofuran eller en blanding av natrium-borhydrid og bortrifluorid-eterat. Karboboranene som blir dannet som mellomprodukter, kan omdannes til de sekundære alkoholer med den generelle formel 3 ved omsetning med baser, f.eks. kaliumhydroksyd og et oksydasjonsmiddel, f.eks. hydrogenperoksyd, ved en temperatur mellom rundt romtemperatur og 120°C. Fjerning av de N- og O-beskyttende grupper og gjeninnføring av en eventuelt forskjellig N-beskyttende gruppe (P<3>), f.eks. en N-Boc-gruppe, ved velkjente prosedyrer som f.eks.: hydrogenolyse med hydrogen i nærvær av en palladium-katalysator fulgt av innføring av Boc-gruppen med di-tert-butyldikarbonat i dioksan/vann omdanner forbindelser med den generelle formel 3 til en forbindelse med den generelle formel 4 som bærer en fenolisk og en alifatisk OH-grupppe som kan derivatiseres selektivt.
Selektiv derivatisering av fenolgruppen i forbindelser med den generelle formel 4 kan utføres ved alkyleringsreaksjoner ved anvendelse av alifatiske klorider, bromider, jodider, tosylater eller mesylater i nærvær av en base som kaliumkarbonat i løsningsmidler så som en eter som tetrahydrofuran, i N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aceton, metyl-etyl-keton eller pyridin ved temperaturer mellom 0°C og 140°C, hvilket fører til forbindelser med den generelle formel 5. Substituenten som er innført kan fungere som en beskyttelsesgruppe, og er f.eks. en allyleter eller kan være en enhet som inneholder eventuelt hensiktsmessig beskyttete funksjonelle grupper som muliggjør ytterigere strukturelle modifikasjoner på et senere trinn i syntesen eller består av hele den ønskete substituent. Derivatisering av den sekundære hydroksygruppe i piperidinringen kan fortsatt utføres i løsningsmidler som etere, såsom tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, eller i N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i nærvær av en anion-dannende base, såsom natriumhydrid eller kalium-tert-butoksyd og et egnet alkyleringsmiddel, fortrinnsvis et arylmetylklorid, -bromid, -mesylat eller -tosylat ved temperaturer mellom 0°C og 40°C, hvilket således gir forbindelser med den generelle formel 6. Hvis R<21> representerer allyl, kan deretter denne beskyttende gruppe erstattes med en egnet substituent på hvilket som helst trinn i syntesen, f.eks. ved behandling med en palladium-katalysator som palladium-Il-acetat i nærvær av trifenylfosfin og litiumborhydrid i et løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, fulgt av en alkyleringsprosedyre som beskrevet ovenfor.
I tilfellet R inneholder en diolgruppe beskyttet som 1,3-dioksolan-derivat, kan den fri diol frigjøres ved anvendelse av saltsyre i metanol, en prosedyre som også frigjør den sekundære aminogruppe i piperidinringen, hvis den er beskyttet med en Boc-beskyttelsesgruppe. Boc-beskyttelsesgruppen kan eventuelt gjeninnføres ved anvendelse av di-tert-butyl-dikarbonat i et løsningsmiddel, såsom en blanding av vann og dioksan, metanol eller acetonitril, i nærvær av en base, såsom natriumhydrogenkarbonat eller trietylamin, hvilket fører til forbindelser med den generelle formel 7. En primær/sekundær diol-enhet kan modifiseres ved transformasjon av f.eks. den primære hydroksygruppe til en utgående gruppe, f.eks. en tosyloksy- eller en mesyloksy-gruppe. Selektiv tosylering av en primær hydroksygruppe i nærvær av en sekundær hydroksygruppe kan utføres med tosylklorid i et løsningsmiddel såsom pyridin. Hvis et overskudd av tosylklorid blir anvendt, kan en kort reaksjonstid forhindre dannelsen av vesentlige mengder av det uønskede ditosylat. Behandling av monotosylatet med base, f.eks. med natriumhydroksyd i dimetylsulfoksyd, gir det tilsvarende oksiran 8. Eventuelt kan oksiranet 8 fremstilles fra det tilsvarende diol i en ett-trinnsprosedyre ved anvendelse av reagenser som dietoksytrifenylfosforan (DTPP) i et løsningsmiddel såsom diklormetan eller tetrahydrofuran, eter eller 1,2-dimetoksyetan ved temperaturer mellom 40°C og 100°C under i det vesentlige nøytrale betingelser (P. L. Robinson; J. W. Kelly; S. A. Evans, J. R. Phosphor and Sulfur 1986,26,12-24). Oksiranet åpner regioselektivt i det mindre hindrete sete når det blir omsatt med et alkalisalt av en alkohol som metanol eller metoksyetanol eller et alkalisalt av en heterocyklisk gruppe som [l,2,4]triazol eller imidazol i et løsningsmiddel såsom N,N-dimetylformarnid, dimetylsulfoksyd eller en eter såsom tetrahydrofuran, hvilket gir forbindelser med den generelle formel 9. Endelig fjerning av f.eks. en Boc-beskyttelsesgruppe kan utføres i nærvær av syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre i en rekke løsningsmidler så som alkoholer og alkohol/vann blandinger, etere og klorerte hydrokarboner. Boc-beskyttelsesgruppen kan også fjernes med vannfritt sinkbromid i inerte løsningsmidler så som diklormetan, hvilket fører til forbindelser med den generelle formel 10.
Derivater med den generelle formel 14 hvor P<1*> har, i tillegg til betydningene av P<1>, betydningen av benzyl, kan oppnås i henhold til Skjema 3 fra forbindelsen med den generelle formel 11 (idet R er f.eks. metyl eller etyl; kommersielt tilgjengelige forbindelser, f.eks. Aldrich) ved reduksjon til diolen analogt med fremgangsmåten beskrevet av E. Jaeger og J. H. Biel i J. Org. Chem. 30(3), 740-744 (1965), fulgt av innføringen av en egnet beskyttelsesgruppe for den primære alkohol, f.eks. tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, fortrinnsvis trityl. Oksydering av den sekundære alkohol med den generelle formel 13 kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved anvendelse av oksalylklorid og dimetylsulfoksyd som beskrevet av A. J. Mancuso og D. Swern i Synthesis 1981,165, hvilket gir ketonet med den generelle formel 14.
Forbindelser med den generelle formel 16 kan oppnås ved omsetning av forbindelser med den generelle formel 14 på en måte kjent som sådann med metallorganiske derivater, fortrinnsvis litium- eller magnesiumderivater, fremstilt fra forbindelser med den generelle formel 15 hvor P<2> representerer lavere-alkoksy, fortrinnsvis metoksy eller benzyloksy.
Reaksjonen med en slik metallorganisk forbindelse blir utført i henhold til metoder kjente som sådanne, for eksempel i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, så som en eter, ved en temperatur mellom ca. -78°C og 75°C.
Forbindelsene med den generelle formel 17 kan oppnås derifra i nærvær av en syre eller et annen vann-spaltningsreagens, eventuelt i nærvær av en base, i et organisk løsningsmiddel. Som syrer kommer det i betraktning f.eks. saltsyre, trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre, og som vann-spaltningsreagens anvendes det f.eks. fosforoksytriklorid i pyridin. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0-120°C; som løsningsmidler kan det anvendes f.eks. toluen, dimetylformamid eller alkoholer.
Forbindelser med den generelle formel 18 kan oppnås fra forbindelser med den generelle formel 17 ved hydroborering og påfølgende basiske oksydative opparbeiding. Hydroboreringen kan utføres i henhold til metoder kjent som sådanne, for eksempel i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, så som en eter, f.eks. 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur mellom ca. 0°C og 70°C og med et diboran-holdig eller diboran-frigj ørende reagens, så som f.eks. boran i tetrahydrofuran eller en blanding av natrium-borhydrid og bortriflubird-eterat. Karboboranehe som blir dannet som mellomprodukter, kan omdannes til de sekundære alkoholer med den generelle formel 18 ved omsetning med baser, f.eks. kaliumhydroksyd og et oksydasjonsmiddel, f.eks. hydrogenperoksyd, ved en temperatur mellom rundt romtemperatur og 120°C. Hydroborering av forbindelser med den generelle formel 17, fulgt av basisk oksydativ opparbeiding gir forbindelser med den generelle formel 18 med høy diastereoselektivitet; isomeren som bærer bare ekvatoriale substituenter på piperidinringen blir nesten utelukkende dannet.
Forbindelser med formel 18 hvor P<2> er lavere-alkoksy, kan omdannes til forbindelser med den generelle formel 19 ved en alkyl-aryleter-spaltning. Eterspaltningen blir utført i henhold til metoder kjente som sådanne ved fortrinnsvis å starte fra forbindelser hvor P<2> har betydningen metoksy, omsetning av alkyl-aryleteren med mineralsyrer så som bromhydrogensyre eller hydroiodsyre, eller fortrinnsvis med Lewis-syrer så som bortriklorid eller bortribromid i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, så som f.eks. et halogenen hydrokarbon ved en temperatur mellom rundt -10°C og romtemperatur. Under disse betingelsene blir beskyttelsesgruppen P<4> som fortrinnsvis har betydningen trityl, tert-butyl-difenylsilyl eller tert-butyl-dimetylsilyl også spaltet.
Forbindelser med formel 19 hvor P<2> er benzyl kan omdannes til forbindelser med den generelle formel 20 ved hydrogenolyse med hydrogen i nærvær av en palladium-katalysator i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. Egnede løsningsmidler er alkoholer, så som metanol eller etanol, etylacetat og lignende, ved temperaturer fra ca. 0°Ctil40°C.
Forbindelser med formel 18 hvor P<2> er benzyl, P<1> er benzyl og P<4> er trityl, kan direkte omdannes til forbindelser med den generelle formel 2fi ved hydrogenolyse med hydrogen i nærvær av en palladium- katalysator under betingelser nevnt ovenfor.
Etter fjerning av de N- og O-beskyttende grupper kan forbindelser med formel 21 oppnås ved gjeninnføring av en eventuelt forskjellig N-beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis tert-butoksykarbonyl ved godt etablerte prosedyrer. Innføringen av tert-butoksykarbonyl kan selektivt utføres ved reaksjon av forbindelser med den generelle formel 20 med di-tert-butyldikarbonat i dioksan/vann ved temperaturer fra rundt -10 °C til romtemperatur.
Forbindelser med den generelle formel 21 kan anvendes som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelser meid den generelle formel 22 hvori R<22> er gruppen -(CEfcVO-R<2>med betydningene referert til ovenfor. Bindingen av gruppen -(CH2)3-0-R<2> kan utføres selektivt ved omsetning med et derivat av gruppen som skal innføres som bærer en egnet utgående gruppe. Den selektive binding med den fenoliske alkohol blir utført i henhold til alkyleringsmetoder som er kjent som sådanne i nærvær av en base så som kaliumkarbonat. Klorider, bromider, jodider, tosylater eller mesylater kommer i betraktning som alkyleringsmidler. Reaksjonen blir utført i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, så som f.eks. en eter så som tetrahydrofuran eller et aromatisk hydrokarbon så som f.eks. toluen, pyridin, aceton eller metyletylketon, ved en temperatur mellom ca. 0 °C og 100 °C.
Forbindelser med den generelle formel 23 kan oppnås ved innføring av en beskyttelsesgruppe P<4> selektiv for primære alkoholer og selektivt spaltbar på et passende senere trinn i reaksjonssekvensen i nærvær av N-beskyttelsesgruppen og de andre grupper. Eksempler på slike hydroksy-beskyttelsesgrupper er tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl og fortrinnsvis trityl.
Forbindelser med den generelle formel 24 kan oppnås fra 23 ved alkylering med en forbindelse som gir gruppen -CH2-R<1>. Alkyleringen av den sekundære alkohol blir utført i henhold til metoder kjente som sådanne, for eksempel i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, så som en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan eller dimetylformamid, ved hjelp av en alkoholat-dannende base, f.eks. natriumhydrid, ved en temperatur mellom ca. 0 °C og 40 °C og ved anvendelse av et halogenid, fortrinnsvis klorid eller bromid, eller en sulfonsyreester, f.eks. et mesylat eller tosylat, som forbindelsen som gir gruppen -CH2-R<1.>
Forbindelser med den generelle formel 25 kan oppnås fra 24 ved selektiv spaltning av beskyttelsesgruppe P<4>. Spaltningen av disse beskyttelsesgrupper blir utført ved sur hydrolyse eller ved hjelp av Lewis-syrer. Tritylgruppen blir hensiktsmessig spaltet av med en blanding av trifluoreddiksyre og trifluoreddiksyreanhydrid i nærvær av et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan på en meget kort tid ved temperaturer fra rundt -10 °C til 0 °C. Spaltningen av silylbeskyttelsesgruppene kan utføres ved hjelp av fluoridioner i nærvær av et inert løsningsmiddel så som acetonitril, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis ved hjelp av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, ved temperaturer fra ca. 0 °C til rundt romtemperatur.
Forbindelser med den generelle formel 26 kan oppnås fra 25 ved alkylering med en forbindelse som gir gruppen R<33>, hvori R<33> har betydningen H-[CH(OR<4>)]2-CH2-. Alkyleringen av den primære alkohol blir utført i henhold til metoder kjente som sådanne, for eksempel i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, så som en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan eller dimetylformamid ved hjelp av en alkoholat-dannende base, f.eks. natriumhydrid, ved en temperatur mellom ca. 0 °C og 40 °C og ved anvendelse av et halogenid, fortrinnsvis klorid eller bromid, eller en sulfonsyreester, f.eks. et mesylat eller tosylat, som forbindelsen som gir gruppen R<33>. Eventuelt kan alkyleringsmidlene som anvendes inneholde hensiktsmessig beskyttete funksjonelle grupper som muliggjør videre strukturelle modifikasjoner i et senere trinn av reaksjonssekvénsen. Som alkyleringsmiddel kommer det f.eks. allylbromid i betraktning, som deretter kan hydroksyleres i henhold til metoder kjente som sådanne eller (R)-(-)-2,2-dimetyl-4-(hydroksymetyl)-[l,3]dioksolan-p-toluensulfonat. I tilfellet diolgruppen er beskyttet som et 1,3-dioksolan-derivat, kan deretter den fri diol frigjøres ved anvendelse av saltsyre i metanol, en prosedyre som også frigjør den sekundære aminogruppe i piperidinringen, hvis den er beskyttet med en Boc-gruppe. Boc-beskyttelsesgruppen kan eventuelt gjeninnføres ved anvendelse av di-tert-butyl-dikarbonat i et løsningsmiddel, såsom en blanding av vann og dioksan, metanol eller acetonitril, i nærvær av en base, såsom natriumhydrogenkarbonat eller trietylamin. Den resulterende primær/sekundær diol-enhet kan manipuleres analogt som beskrevet for forbindelser med den generelle formel 8,9 og 10.
Forbindelser med den generelle formel 27 hvori R<34> er imidazolyl eller triazolyl, kan oppnås fra forbindelser med den generelle formel 25. Reaksjonen blir utført i henhold til metoder kjente som sådanne, for eksempel i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, så som en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan eller N.N-dimetylformamid, ved hjelp av en anion-dannende base, f.eks. natriumhydrid, ved en temperatur mellom ca. 0° C og 40° C og ved anvendelse av en sulfonsyreester, f.eks. et tosylat, mesylat eller triflat, som det aktiverte derivat av den primære alkohol.
Forbindelser med den generelle formel 27 hvori R<34> har betydningen av H-[CH(OR<4>)]2- kan oppnås ved transformering av forbindelser med den generelle formel 25
til de tilsvarende halogenider, fortrinnsvis til klorider eller bromider, omsetning av dem med metallorganiske reagenser i henhold til metoder kjente som sådanne, f.eks. med vinylmagnesiumbromid i et inert løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran og hydroksylering av dem i henhold til metoder kjente som sådanne.
Piperidiner med den generelle formel 25, 26 og 27 kan også oppnås i optisk ren form. Separering i antipoder kan utføres i henhold til metoder kjente som sådanne, fortrinnsvis på et tidlig trinn i syntesen ved saltdannelse med en optisk aktiv syre. For eksempel kan forbindelser med den generelle formel 18, hvor P<1*> har betydningen benzyl, oppnås i sin optisk rene form ved behandling med (+)- eller (-)- mandelsyre og separering av diastereomersaltene ved fraksjonert krystallisering. Eller på et senere trinn ved derivatisering med en chiral hjelpesubstans så som for eksempel (+)- eller (-)-camphamoylklorid og separering av diastereomerproduktene ved kromatografi og/eller krystallisering og påfølgende spaltning av bindingen til den chirale hjelpesubstans. For å bestemme den absolutte konfigurasjon av piperidinderivatet som blir oppnådd, kan de rene diastereomersalter og -derivater analyseres ved konvensjonelle spektroskopiske metoder, idet røntgen-spektroskopi på énkrystaller er en spesielt egnet metode.
Utgangsforbindelser 1 er kjente på området og kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet i WO97/09311 eller i henhold til en reaksjon hvor en forbindelse med formelen 28 eller et salt derav
hvori A er arylen; R<1>' er -C<*>R<3>'r<4>R<5>'; R<2>' er -O-alkyl, -O-cykloalkyl, -O-alkenyl eller en gruppe -OP<2> som definert ovenfor, -O-aryl, -O-aralkyl, -O-aralkoksyalkyl, -O-alkylsulfonyl, -O-arylsulfonyl, klor, brom eller jod; R3 er hydrogen; R4 er aryl; R<5*> er alkyl, cykloalkyl, aryl, alkoksyalkyl eller hydroksyalkyl; og, hvor C<*> er et asymmetrisk karbonatom; blir epoksydert, eventuelt fulgt av isolering av de ønskede stereoisomer, hvilket resulterer i en forbindelse med formelen 29
Reaksjonen kan utføres ved transformering av en forbindelse med den generelle formel 28 til et halogenhydrin, som ved behandling med base gir epoksydet med den generelle formel 29.
I detalj er eksempler på forbindelser som er kjent for anvendelse i slike epoksyderingsreaksjoner halogener og organiske brom-forbindelser så som N-bromsuccinimid, dibromisocyanurat og l,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin. Foretrukket er brom, spesielt i nærvær av en syre, fortrinnsvis HBr og kjemiske ekvivalenter derav. Inerte løsningsmidler alene eller i kombinasjon kan anvendes, spesielt løsningsmidler som er kjent for sin anvendelighet i epoksyderingsreaksjoner. Eksempler på slike løsningsmidler er rettkjedete eller cykliske etere, dimetyleter, dietyleter, tetrahydrofuran og monoglym eller diglym alene eller i en slik kombinasjon at en tilstrekkelig blandbarhet med vann foreligger. Et foretrukket løsningsmiddel er dioksan. Foretrukket er reaksjonen ovenfor i nærvær av en syre. Eksempler på slike syrer er optisk aktive eller inaktive syrer så som hydrohalogensyrene, sulfonsyrene og H2SO4. Spesielt foretrukket er HBr. Generelt kan reaksjonen ovenfor utføres innenfor et bredt pH-område. Foretrukket er et pH-område fra ca. 1 til 4, og spesielt foretrukket er et pH-område fra ca. 1,5 til 3. Et temperaturområde fra ca. -20°C til kokepunktet for løsningsmidlet er egnet for reaksjonen ifølge foreliggende oppfinnelse. Det foretrukne temperaturområde er mellom ca. -20°C til ca. 20°C, fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca. 5°C.
Reaksjonen ovenfor blir fulgt av tilsetning av en base så som NaOH, KOH eller en nitrogen-base så som trietylamin. Foretrukket er anvendelse av NaOH eller KOH. Temperaturområdet for tilsetningen av basen er mellom -20°C og kokepunktet til løsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde mellom -20°C og 20°C. Spesielt foretrukket er tilsetningen av basen mellom 0°C og 5°C. I tilfelle epoksyderings-middelet reagerer med en forbindelse med formelen 28 uten tilsetning av en syre, kan epoksydet oppnås uten anvendelse av en base.
I henhold til prosessen ovenfor blir forbindelser med formel 29 dannet som en blanding av stereoisomerer og spesielt som en blanding av diastereomerene eller bare én av diastereomerene blir dannet. I et foretrukket aspekt blir én av diastereomerene fortrinnsvis dannet. Eventuelt kan den ønskede stereoisomer, spesielt diastereomer, isoleres ved metoder kjente på området så som krystallisasjon, kromatografi eller destillering, fortrinnsvis krystallisasjon eller kromatografi. Disse metoder omfatter også dannelsen av salter eller derivater av forbindelser med formelen 29 og i et følgende trinn separering av disse salter eller derivater ved metodene ovenfor. Disse metoder, spesielt metoder for separering av diastereoisomerer, er velkjente på området og er for eksempel beskrevet i Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry (pp. Vol. E21, s. 81,91).
Allyliske alkoholer med den generelle formel 1 kan oppnås fra forbindelser med den generelle formel 29 ved omleiring av epoksydet med en base. En foretrukket metode er reaksjonen med et metallalkoholat så som kalium-t-butoksyd, aluminium-isopropoksyd, titan(IV)t-butoksyd, med et litiumamid så som litiumdiisopropylamid eller med en organolitium-forbindelse så som fenyllitium, sek-butyllitium eller metyllitium, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel 1.
Videre er et foretrukket aspekt av fremgangsmåten ovenfor reaksjon av en forbindelse med formelen 29 eller et salt derav med fenyllitium. Spesielt foretrukket er reaksjonen ovenfor, hvor den ønskede stereoisomer av en forbindelse med formelen 29 reagerer med fenyllitium. Løsningsmidler for denne reaksjonen alene eller i kombinasjon er for eksempel: etere så som tetrahydrofuran, dietyleter eller tert-butylmetyleter, aromatiske hydrokarboner så som toluen eller klorbenzen eller pyridin. Løsningsmidlet som er foretrukket, avhenger av reagenset. I tilfellet fenyllitium som reagens er tert-butylmetyleter et spesielt foretrukket løsningsmiddel.
Omleiringen av epoksydet kan utføres i et temperaturområde fra rundt -40°C
opptil kokepunktet for løsningsmidlet. Foretrukket er et temperaturområde fira rundt
-25°C opptil 0°C. Spesielt foretrukket er en temperatur på rundt -15°C.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelser som definert ovenfor for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer som er forbundet med restenose, glaukom, hjerteinfarkt, høyt blodtrykk og sluttorganskade, f.eks. hjertesvikt og nyresvikt.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige salter har en hemmende aktivitet på det naturlige enzym renin. Det sistnevnte går fra nyrene i blodet og bevirker der spaltningen av angiotensinogen under dannelse av dekapeptidet angiotensin I, som deretter blir spaltet i lungene, nyrene og andre organer til oktapeptidet angiotensin n. Angiotensin II øker blodtrykket ikke bare direkte ved arteriell konstriksjon, men også indirekte ved frigjøringen av det natriumion-tilbakeholderiede hormon aldosteron fra den adrenale kjertel, som har sammenheng med en økning i det ekstracellulære væskevolum. Denne økning tilskrives virkningen av angiotensin II selv eller den av heptapeptidet angiotensin III som blir dannet derfra som et spaltningsprodukt. Inhibitorer av den enzymatiske aktiviteten til renin bevirker en reduksjon i dannelsen av angiotensin I og som en konsekvens av dette dannelsen av en mindre mengde av angiotensin n. Den reduserte konsentrasjon av dette aktive peptidhormon er den direkte årsak til den blodtrykksenkende aktivitet av renininhibitorer.
In vitro-styrken av renininhibitorer kan, som beskrevet av W. Fischli et al. i Hypertension, Vol. 18 (1), 22-31 (1991) eller Hypertension Vol. 22 (1), 9-17 (1993) demonstreres eksperimentelt ved hjelp av testene beskrevet nedenfor. Testene kan utføres analogt med dem som er beskrevet av D. T. Pals et al. i Hypertension Vol. 8,1105-1112
(1986) eller J. Boger et al. i J. Med. Chem. 28,1779-1790 (1985) eller J. F. Dellaria et al. i J. Med. Chem. 30,2137-2144 (1987) eller T. Kokubu et al. i Biochem. Biophys. Res. Commun. 118,929-933 (1984):
In vitro test med rent menneske- renin:
Testen blir utført i Eppendorf-testrør. Inkuberingsblandingen består av (1) 100 tal menneske-renin i buffer A (0,1 M natriumfosfatløsning, pH 7,4, inneholdende 0,1% bovint serumalbumin, 0,1% natriumazid og 1 mM etylendiamintetraeddiksyre), tilstrekkelig for en renin-aktivitet på 2-3 ng angiotensin I/ml/timer.; (2) 145 |il buffer A: (3) 30 [il 10 mM humant tetradekapeptid reninsubstrat (hTD) i 10 mM saltsyre: (4) 15 (il dimetylsulfoksyd med eller uten inhibitor og (5) 10 jxl av en 0,03 molar løsning av hydroksykinolin-sulfat i vann.
Prøvene blir inkubert i tre timer ved 37°C, og henholdsvis, 4°C in triplo. 2 x
100 jil prøver pr. testrør blir anvendt for å måle dannelsen av angiotensin I via RIA (standard radioimmunomåling; klinisk målingsfastfase-sett). Kryssreaktiviteter av antistoffet anvendt i RIA er: angiotensin 1100%; angiotensin II 0,0013%; hTD (angiotensin I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0,09%. Dannelsen av angiotensin I blir bestemt ved forskjellen mellom testen ved 37°C og den ved 4°C.
De følgende kontroller blir utført:
(a) Inkubering av hTD-prøver uten renin og uten inhibitor ved 37°C og 4°C. Forskjellen mellom disse to verdier gir basisverdien for angiotensin I-dannelsen. (b) Inkubering av hTD prøver med renin, men uten inhibitor ved 37°C og 4°C. Forskjellen mellom disse verdier gir maksimal verdi for angiotensin I-dannelsen.
I hver prøve blir basisverdien for angiotensin I-dannelsen trukket fra angiotensin I-dannelsen som blir bestemt. Forskjellen mellom maksimalverdi og basis- verdi gir verdien av maksimal substrathydrolyse (= 100%) med renin.
Resultatene er gitt som IC50 verdier, hvilke betyr konsentrasjonen av inhibitoren hvorved den enzymatiske aktivitet hemmes med 50%. IC50 verdiene blir bestemt fra en lineær regresjonskurve fra en logit-log-plott.
Resultatene oppnådd i denne testen er oppstilt i den følgende Tabell:
A= (R)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-2-ol;
B= (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-pipeirdin-3-yloksy]-3-(2-metoksy-etoksy)-propan-2-ol;
C= (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksy]-propan-l ,2-diol;
D = (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yl]-metanol; og
E = (3S,4R,5R)-3-imidazol-l-ylmetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin -dihydroklorid.
Det vil forstås at forbindelsene med den generelle formel (I) i foreliggende oppfinnelse kan derivatiseres på funksjonelle grupper for å gi prodrug-derivater som kan omdannes tilbake til stamforbindelsene in vivo. Eksempler på slike prodrugs omfatter de fysiologisk akseptable og metabolsk labile esterderivater, så som metoksymetylestere, metyltiometylestere og pivaloyloksymetylestere. I tillegg ligger hvilke som helst fysiologisk akseptable ekvivalenter av forbindelsene med den generelle formel (I), lignende de metabolsk labile estere, som kan produsere stamforbindelsene med den generelle formel (1) in vivo, innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Som nevnt tidligere er medikamenter inneholdende en forbindelse med formel (I) også gjenstand for foreliggende opprinnelse, liksom en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter, hvilken fremgangsmåte omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel (I), og, om ønsket, én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser i en galenisk administreringsform.
De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, for eksempel i form av
tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde eller myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrering kan også utføres rektalt, for eksempel ved anvendelse av suppositorier; lokalt eller perkutant, for eksempel ved anvendelse av salver, kremer, geler eller løsninger; eller parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært, subkutant, intrathecalt eller transdermalt, ved anvendelse av for eksempel injiserbare løsninger. Videre kan administrering utføres sublingualt eller som opthalmologiske preparater eller som en aerosol, for eksempel i form av en spray.
For fremstilling av tabletter, belagte tabletter, dragéer eller harde gelatinkapsler kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blandes med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidler. Eksempler på egnede tilsetningsmidler for tabletter, dragéer eller harde gelatinkapsler omfatter laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum eller stearinsyre eller salter derav.
Egnede tilsetningsmidler for anvendelse med myke gelatinkapsler omfatter for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste eller flytende polyoler etc; avhengig av typen av de aktive bestanddelene kan det imidlertid være at ikke noe tilsetningsmiddel overhodet er nødvendig for myke gelatinkapsler.
For fremstilling av løsninger og siruper kan tilsetningsmidler som anvendes omfatte for eksempel vann, polyoler, sakkarose, invertsukker og glukose.
For injiserbare løsninger kan tilsetningsmidler som anvendes omfatte for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glyserol og vegetabilske oljer.
For suppositorier og lokal eller perkutan applikasjon kan tilsetningsmidler som anvendes omfatte for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett og halvfaste eller flytende polyoler.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, odoranter, salter for variasjon av osmotisk trykk, buffere, belegningsmidler eller antioksydasjonsmidler. Som nevnt tidligere kan de også inneholde andre terapeutisk verdifulle midler.
Det er en forutsetning at alle tilsetningsmidler som blir anvendt ved fremstillingen av preparatene er ikke-toksiske.
Intravenøs, intramuskulær eller oral administrering er en foretrukket form for anvendelse. Dosene hvori forbindelsene med formel (I) blir administrert i effektive mengder avhenger av typen av den spesifikke aktive bestanddel, alderen og kravet til pasienten og applikasjonsformen. Generelt kommer daglige doser på ca. 1 mg - 1000 mg, fortrinnsvis 10 mg - 300 mg, pr. dag i betraktning.
De følgende Eksempler illustrerer foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPLER
Eksempel 1
(R)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-me metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-2-ol)
(a) 50,0 g (129,7 mmol) (3S)-4-(4-benzyloksy-fenyl)-l-[(lR)-fenyl-etyl]-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-3-ol ble oppløst i 700 ml N,N-dimetylformamid, behandlet porsjonsvis med 41,5 g (ca. 1040 mmol) natriumhydrid-dispersjon i renset olje (55-65%) og reaksjonsblandingen ble rørt under argon i 1 time. Deretter ble blandingen behandlet porsjonsvis med 153,1 g (519 mmol) (R)-(-)-2,2-dimetyl-4-(hydroksymetyl)-[l,3]dioksolan-p-toluensulfonat og rørt i to timer. Så ble reaksjonsblandingen hellet i 2 liter is-vann og ekstrahert tre ganger med 750 ml eter. De samlede eterfaser ble deretter vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet på en rotasjonsfordamper ved maksimum 40°C. Residuet som ble derved oppnådd, ble kromatografert på silikagel med metylenklorid/etylacetat (95/5). Det ble således oppnådd 64,8 g (115 mmol), 88,7%, (3S)-4-(4-benzyloksy-fenyl)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan^-ylmetoksy]-l-[(R)-l-fenyl-etyl]-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin som lyst gult fast stoff; MS: 500 (M+H)<+>. (b) 29,4 g (58,8 mmol) (3S)-4-(4-benzyloksy-fenyl)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy] -1 - [(R)-1 -fenyl-etyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin ble oppløst i 175 ml 1,2-dimetoksyetan, avkjølt til 5°C, behandlet med 235,4 ml av en 1,0 M løsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran og rørt ved romtemperatur i 5,5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen igjen avkjølt til 5°C, behandlet langsomt med 110 ml vann fulgt av 44,3 g (282 mmol) natriumperkarbonat. Så ble reaksjonsblandingen rørt ved 50°C i 17 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsløsningen hellet i 1,6 liter vann og ekstrahert to ganger med 600 ml diklormetan hver gang. De samlede diklormetan-faser ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet på en rotasjonsfordamper ved maksimum 40°C. Residuet som derved ble oppnådd, ble kromatografert på silikagel med diklormetan/etylacetat (8/2). Det ble således oppnådd 23,1 g (44,6 mmol), 75,8%, (3R,4R,5S)-4-(4-benzyloksy-fenyl)-5-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-l-[(R)-l-fenyl-etyl]-piperidin-3-ol som fargeløst, fast stoff; MS: 518 (M+H)<+>. (c) 19,2 g (37,1 mmol) (3R,4R,5S)-4-(4-benzyloksy-fenyl)-5-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-l-[(R)-l-fenyl-etyl]-piperidin-3-ol oppløst i 200 ml metanol ble hydrogenen i nærvær av 3,84 g palladium-katalysator (10% på trekull) i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og inndampet, hvilket ga 12 g rå (3R,4R,5S)-5-t(4S)-(2,2-dimetyl-[l,3]diol(æoIan-4-ylmetoksy]-4-(4-hydroksy-fenyl)-piperidin-3-ol som fargeløst, fast stoff; MS: 324,3 (M+H)<+>.
(d) 26,4 g (81,6 mmol) rå (3R,4R,5S)-5-[(4S)-(2,2-dimetyl-[l ,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-4-(4-hydroksy-fenyl)-piperidin-3-ol ble oppløst i 160 ml dioksan/50 ml vann og behandlet med 20 g (90 mmol) di-tert.-butyldikarbonat og 14,4 g (171 mmol) natriumhydrogenkarbonat. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 1 time. 150 ml 2N NaOH ble så tilsatt og blandingen igjen rørt i ytterligere 30 minutter. Den ble deretter surgjort til pH 7 med 130 ml 2N HCl-løsning. Så ble reaksjonsblandingen fortynnet med 500 ml vann ekstrahert 3 ganger med 500 ml diklormetan, de organiske fasene ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det derved oppnådde råprodukt ble kromatografert på silikagel med diklormetan/etylacetat (7/3). Det ble således oppnådd 29,4 g (69,4 mmol), 85%
(3S,4R,5R)-3-[(4SH2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-hyo'roksy-4-(4-hydroksy-fenyl)-pipeirdin-l-karboksylsyre-tert-butylester som lys brun olje; MS: 424,3 (M+H)<+>. (e) En løsning av 18 g (42,5 mmol) (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-hybtoksy-4-(4-hyclroksy-fe^ 120 ml N,N-dimetylformamid ble behandlet i rekkefølge med 13,6 g (63,8 mmol) l-(3-klor-propoksymetyl)-2-metoksy-benzen (WO 97/09311) og 8,8 g (63,8 mmol) kaliumkarbonat. Denne blandingen ble rørt ved 120°C i 16 timer. Deretter ble den filtrert, inndampet til noen få milliliter, hellet i 800 ml en is/vann-blanding og ekstrahert tre ganger med 300 ml eter hver gang. De samlede organiske faser ble vasket én gang med en liten mengde av vann, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høy vakuum. Det derved oppnådde råprodukt ble separert på silikagel ved anvendelse av en blanding av diklormetan/etylacetat (7/3) som elueringsmiddel og ga 24,5 g (40,6 mmol), 95,6%, (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]^ svakt gul olje; MS: 602,3 (M+H)<+>. (f) 24,5 g (40,6 mmol) (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksy-berayloksy)-prop tert-butylester og 12,6 g (60,9 mmol) 3-klormetyl-l-metoksy-naftalen [eksempel 1) (a)] ble oppløst i 150 ml N,N-dimetylformamid under argon og deretter ble 6,50 g (162 mmol) natriumhydrid dispersjon (55% i mineralolje) tilsatt. Så ble blandingen rørt ved
romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 600 ml isvann, produktet ble ekstrahert 3 ganger med 300 ml eter, de organiske fasene ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vannstrålevakuum. Det derved oppnådde råprodukt ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av en blanding av diklormetan/etylacetat (95/5) som elueringsmiddel og ga 28,5 g (36,9 mmol), 90,9%, (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-4-[4-[3-(2-metoksy-beriz<y>loksy)-<p>ro<p>oksy]-fen<y>l]-5-(4-metoks<y->naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksyisyre-tert-butylester som fargeløs olje; MS: 772,5 (M+H)<+.>
(g) 28,5 g (36,9 mmol) (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l ,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksyHen piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester ble oppløst i 150 ml abs. metanol ved 0°C, deretter ble 118 ml (236 mmol) saltsyre i metanol (2,0 molar) tilsatt dråpevis ved 5°C
maks., og så ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter 22 timer ble reaksjonsblandingen hellet i iskald natriumhydrogenkarbonat-løsning (11,60 g natriumhydrogenkarbonat), og produktet ble ekstrahert tre ganger med 500 ml diklormetan, de organiske fasene ble vasket med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vannstrålevakuum. Det ble således oppnådd 20,9
g (33,1 mmol), 90%, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftaIen-2-ylmetoksy)-pipeirdin-3-yloksy]-propan-1,2-diol som fargeløs olje; MS: 632,4 (M+H)<+>.
(h) 20,9 g (33,1 mmol) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy}-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-l,2-diolble oppløst i 357 ml dioksan/178 ml vann og behandlet med 7,6 g (35,0 mmol) di-tert.-butyldikarbonat og 6,3 g (74,7 mmol) natriumhydrogenkarbonat. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 1 time. 150 ml 2 N NaOH ble så tilsatt og blandingen igjen rørt i ytterligere 30 minutter. Den ble så surgjort til pH 7 med 130 ml 2N HCl-løsning. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 600 ml vann ekstrahert 3 ganger med 500 ml diklormetan, de organiske fasene ble vasket to ganger med destillert vann, så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i et vannstrålevakuum. Det derved oppnådde råprodukt ble kromatografert på silikagel med diklormetan/metanol (10/0 til 9/1). Det ble således oppnådd 23,7 g (32,3 mmol), 97,6%, (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som fargeløs olje; MS:732,5
(M+H)<+.>
(i) 23,65 g (32,3 mmol) (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-nar^ karboksylsyre-tert-butylester ble oppløst i 118 ml pyridin og behandlet under røring raskt med 31,1 g (162 mmol) toluol-4-sulfoklorid. Etter 15 minutters røring ved romtemperatur ble 140 ml vann og 140 ml tetrahydrofuran tilsatt, og røring fortsatte i ytterligere 40
minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 11 vann, ekstrahert 3 ganger med 500 ml diklormetan, de organiske fasene ble vasket tre ganger med 400 ml IN HC1-løsning og to ganger med destillert vann, så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vannstrålevakuum. Det derved oppnådde råprodukt ble kromatografert på silikagel med diklormetan/etylacetat (9/1) hvilket ga 21,2 g en blanding av det primære og det sekundære tosylat. Separering på en HPLC-silikagelkolonne ved anvendelse av heksan/isopropanol som elueringsmiddel ga 18,5 g (20,9 mmol), 64,6%(3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(toluen-4-sulfonyloksy)-propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksy-berizylo propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-haftalen-2-ylmeto^ butylester som fargeløs olje [MS: 886,4 (M+H)"1 og 1,3 g (1,47 mmol), 4,5% (3S,4R,5R)-3-[(2R)-3-hydroksy-2-(toluen-4-sulfonyloksy)-piX)poksy]-4-l4-t3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som fargeløs olje; MS: 886,4 (M+H)<+>.
(j) 18,5 g (20,9 mmol) (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(toluen-4-sulfonyloksy)-propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-prorrøksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester ble oppløst i 530 ml
dimetylsulfoksyd og behandlet under røring ved romtemperatur med 90,7 ml (454 mmol) 5M natriumhydroksyd-løsning. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 1 time, fortynnet med 800 ml vann og ekstrahert to ganger med 400 mt eter. De organiske fasene ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vannstrålevakuum. Det ble således oppnådd 14,7 g (20,6 mmol), 99% (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(2R)-oksiranylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som fargeløs olje; MS: 714,3
(M+H)<+>.
(k) 14,7 g (20,6 mmol) (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(2R)-oksiranylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester ble oppløst i 98 ml N,N-dimetylformamid og behandlet ved romtemperatur under røring med 21,9 ml (118 mmol) 5,4M natriummetylat-løsning i metanol. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 16 timer, fortynnet med 400 ml vann og
ekstrahert to ganger med 300 ml eter. De organiske fasene ble vasket to ganger med destillert vann, så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vannstrålevakuum. Det ble således oppnådd 15,3 g (20,5 mmol), 99,5% (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som fargeløs olje; MS: 746,4 (M+H)<+>.
(1) 15,3 g (20,5 mmol) (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester ble oppløst i 70 ml abs. metanol ved 0°C, deretter ble 118 ml (236 mmol) saltsyre i metanol (2,0 molar) tilsatt dråpevis ved 5°C maks., og så ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter 22 timer ble reaksjonsblandingen hellet i is-kald natriumhydrogenkarbonat-løsning (11,60 g natriumhydrogenkarbonat), og produktet ble ekstrahert tre ganger med 500 ml diklormetan, de organiske fasene ble vasket med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vannstrålevakuum. Det derved oppnådde råprodukt ble kromatografert på silikagel med diklormetan/metanol (95/5). Det ble således oppnådd 9,3 g (14,4 mmol), 70,2%, (R)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-pipeirdin-3-yloksy]-propan-2-ol som fargeløs olje; MS: 646,3
(M+H)\
Fremstillin<g> av 3- klormetvl- l- metoksv- naftalen:
(a) 15,0 g (79,7 mmol) (4-metoksy-naftalen-2-yl)-metanol [Chem. Pharm. Bull. 19(6), 1245-1256 (1971)] ble oppløst i 100 ml diklormetan, løsningen behandlet med 20 ml trietylamin, avkjølt til -5°C og behandlet langsomt med 9,3 ml (119,5 mmol) metansulfonylklorid. Deretter ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 23 timer, inndampet i vannstrålevakuum, gjenoppløst i 80 ml tetrahydrofuran, behandlet med 11,25 g natriumhydrogenkarbonat og rørt i 2 timer til. Suspensjonen ble så fortynnet med 500 ml vann og ekstrahert tre ganger med 300 ml etylacetat, de organiske fasene ble vasket én gang med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vannstrålevakuum. Det derved oppnådde råprodukt ble kromatografert på silikagel med pentan/diklormetan (4/1). Det ble således oppnådd 11,9 g (57,5 mmol), 72,5% 3-klormetyl-l-metoksy-naftalen som et fargeløst, fast stoff; MS: 206 (M)<+>. Eksempel 2 (S)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4- metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-2-ol (a) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 (j) ble (3S,4R,5R)-3-[(2R)-3-hydroksy-2-(toluen-4-sulfonyloksy)-propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy] -fenyl] -5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester [eksempel 1) (i)] behandlet med natriumhydroksyd i dimetylsulfoksyd, hvilket ga (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5- [(2S)-oksiranylmetoksy] -piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylesteren som fargeløs olje; MS: 714,3 (M+H)<+>. (b) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 (k) ble (3R,4R,5S)^-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(2S)-oksiranylmetoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylesteren behandlet med natriummetylat i N,N-dimetylformamid, hvilket ga (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 746,4
(M+H)<+>.
(c) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (1) ble (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyi]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylesteren avbeskyttet med HC1 i metanol, hvilket gå (2S)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-2-ol som en fargeløs olje; MS: 646,3 (M+H)<+>.
Eksempel 3
(R)-H(3S,4R,5RM-[4-[3-(2-metoks^^
naftalen-2-ylmetoksy)-pipeirdin-3-yloksy]-3-(2-meto^
(a) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 (k) ble (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksy-ben2yloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(2R)-oksiranylmetoksy] -piperidin- 1-karboksylsyre-tert-butylesteren behandlet med natrium 2-metoksy-etylat (fremstilt fra 2-metoksy-etanol og natriumhydrid), hvilket ga (3S.4R.5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-{2-metoksy-etoksy)-propoksy]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy] -fenyl] -5 -(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l -karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 790,4 (M+H)<+>. (b) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (1) ble (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-(2-metoksy-etoksy)-propoksy] -4- [4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy] - fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester avbeskyttet med HC1 i metanol, hvilket ga (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-(2-metoksy-etoksy)-propan-2-ol som en fargeløs olje; MS: 690,3 (M+H)<+>. Eksempel 4 (R)-l-[(3S,4R,5R)-t4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy- naftalen-2-ylmetoksy)-piperi(lin-3-yloksy]-3-metylamino-propan-2-ol (a) 50 mg (0,070 mmol) (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(2R)-oksiranylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesterble oppløst i 0,45 ml (3,6 mmol) 8,03 M løsning av metylamin i etanol. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer ved 70°C i en lukket beholder. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vannstrålevakuum, og det således oppnådde råprodukt ble kromatografert på silikagel med diklormetan/metanol/mettet vandig ammoniakk (95/5/0,1). Det ble derved oppnådd 52,2 mg (0,049 mmol), 70% (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metylamino-propoksy)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftaIen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester som fargeløs olje; MS: 745,5 (M+H)<+>. (b) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (1) ble (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydtoksy-3-metylamino-propoksy)-4-[4-[3-(2-m (4-metoksy-naftaIen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesterenavbeskyttet med HC1 i metanol, hvilket ga (R)-l-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftale^^ propan-2-ol som en fargeløs olje; MS: 645,3 (M+H)<+>. Eksempel 5 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2- ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-propoksy]-benzonitril (a) 50,0 g (416 mmol) 2-hydroksy-benzonitril og 101 g (499 mmol) 1,3-dibrom-propan ble oppløst i 450 ml 2-butanon, 138 g (997 mmol) kaliumkarbonat ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen rørt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert og filtratet inndampet i vannstrålevakuum. Deretter ble 250 ml is-vann tilsatt, og produktet ble ekstrahert tre ganger med 200 ml diklormetan, de organiske fasene ble vasket med 10% av kaliumkarbonat-løsning fulgt av destillert vann, så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vannstrålevakuum. Det derved oppnådde råprodukt krystalliserte, krystallene ble filtrert fra og vasket med heksan. Det ble således oppnådd 44,8 g (187 mmol), 44,9% 2-(3-brom-propoksy)-benzonitril som fargeløst, fast stoff; MS: 239,241 (M)<+>. (b) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (e) ble (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-hydroksy-4-(4-hy(iit)ksy-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren behandlet med 2-{3-brom-propoksy)-benzonitril, hvilket ga (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2<yano-fenoksy)-propoksy]-fenyl]0-[(4S)-2,2-dimetyl-[ 1,3]doksolan-4-ylmetoksy]-5-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren som en fargeløs olje; MS: 583 (M+H)<+>. (c) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (f) ble (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-prorjoksy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren omsatt med 3-klormetyl-l-metoksy-naftalen [eksempel 1 (a)], hvilket ga (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren som en fargeløs olje; MS: 753 (M+H)<+>. (d) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (g) ble (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-propoksy] -fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylesteren avbeskyttet med HC1 i metanol, hvilket ga 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidUn-4-yl]-fenoksy]-propoksy]-benzonitrilet som et hvitt skum; MS: 613 (M+H)<+>. Eksempel 6 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2- ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-propoksy]-benzonitril (a) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 (h) ble 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-propoksyl-benzonitrilet behandlet med di-tert.-butyldikarbonat, hvilket ga (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(2R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylesteren som en fargeløs olje; MS: 713 (M+H)<+>. (b) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (i) ble (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(2R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren behandlet med toluol-4-sulfoklorid, hvilket ga (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(toluen-4-sulfonyloksy)-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren som et fargeløs skum; MS: 868 (M+H<*>). (c) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (j) ble (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(toluen-4-sulfonyloksy)-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylesteren behandlet med natriumhydroksyd-løsning i dimetylsulfoksyd, hvilket ga (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(2R)-oksiranylmetoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylesteren som en fargeløs olje; MS: 695 (M+H)<+>. (d) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 (k) ble (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(2R)-oksiranylmetoksy] -piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylesteren behandlet med
narriummetoksyd i N,N-dimetylfonnamid, hvilket ga (3S,4R,5R)-4-[4-t3-(2-cyano-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(2R)-2-hydroksy-3^ naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren som et fargeløs skum; MS: 727 (M+H<+>). (e) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 (1) ble (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-5-(4^metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester avbeskyttet med HC1 i metanol, hvilket ga 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-5-{4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidm-4^ som fargeløs olje; MS: 627 (M+H)<+>. Eksempel 7 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-t(2R)-2-hydroksy-3-(2-metoksy-etoksy)-propoksy]-5-(4-metoksy- naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-propoksy]-benzonitril (a) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 (k) ble (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(2R)-oksiranylmetoksy] -piperidin- 1-karboksylsyre-tert-butylesteren behandlet med natrium-2-metoksy-etylat (fremstilt fra 2-metoksy-etanol og natriumhydrid), hvilket ga (3S.4R.5R)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-pror»ksy]-fenyl]-3-[@^ pror»ksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmeto^ butylesteren som en fargeløs olje; MS: 771 (M+H)<+. >(b) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 (1) ble (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cyano-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(2R)-2-hyo^ksy-3-(2-metoksy-etoksy)-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-pipeirdin-l-karboksylsyre-tert-butylester avbeskyttet med HC1 i metanol, hvilket ga 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-t(2R)-2-hydroksy-3-(2-metoksy-etoksy)-propoksy]-5-(4-métoksy-naftalen-2-ylmeto benzonitrilet som et fargeløst skum; MS: 671 (M+H)<*>. Eksempel 8 (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftaIen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fen propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksy]-propan-l,2-diol (a) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 5) (a) ble 2-nitrofenol behandlet med natriumkarbonat fulgt av 1,3-dibrom-propan i N,N-dimetylformamid, hvilket ga l-(3-brom-propoksy)-2-nitro-benzen som et svakt grønt fast stoff; MS: 259,261 (M)<+>. (b) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (e) ble (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetyl-f 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy] -5-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre-tert-butylesteren behandlet med l-(3-brom-propoksy)-2-nitro-benzen, hvilket ga (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetyH 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-pipeirdin-1 -karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 603 (M+H)<+. >(c) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (f) ble (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-hydroksy^ fenyI]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester omsatt med 3-klormetyl-l-metoksy-naftalen [eksempel 1) (o)], hvilket ga (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-(4-metoksy-nai^en-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]- . fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 773 (M+H)<+>. (d) Analogt med metoden beskrevet i eksempel i) (g) ble (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-yImetoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-pipeirdin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren med HC1 i metanol, hvilket ga (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksy]-propan-l,2-diol som et lyst gult fast stoff; MS: 633 (M+H)<+>.
Eksempel 9
{R)-l-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksy]-3-[l,2,4]tria2ol-l-yl-propan-2-ol
(a) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 (h) ble (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-m^
yloksy]-propan-l,2-diol behandlet med di-tert.-butyldikarbonat, hvilket ga (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som et lyst gult skum; MS: 733 (M+H)<+>. (b) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 (i) ble (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester behandlet med toluol-4-sulfoklorid, hvilket ga (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(toluen-4-sulfonyloksy)-propoksy]-5<4-metoksy-naftaIen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3<2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren som et lyst gult skum; MS: 887 (M)<+>. (c) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) fl) ble (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(toluen-4-sulfonyloksy)-pro [3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy] -fenyl]-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester behandlet med natriumhydroksyd-løsning i dimetylsulfoksyd, hvilket ga (3R,4R,5S)-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-5-[(2R)-oksiranylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren som et lyst gult skum; MS: 715 (M+H)<+>. (d) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (k) ble (3R,4R,5S)-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-mtro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-5-[(2R)-oksiranylmetoksy]-piperidin- 1-karboksylsyre-teit-butylesteren behandlet med [l,2,4]triazol og natriumhydrid i N,N-dimetylformamid, hvilket ga (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-[l,2,4]triazol-l-yl-propolcsy]-5^^ nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-pipeirdin- 1-karboksylsyre-tert-butylesteren som en fargeløs olje; MS: 784 (M+H)<*>. (e) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (1) ble (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-[l,2,4]triazol-l-yl-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-pipeirdin-1 -karboksylsyre-tert-butylesteren avbeskyttet med HC1 i metanol, hvilket ga (R)-l-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-t4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksy]-3-[l,2,4]triazol-l-yl-p^ 2-ol som en fargeløs olje; MS: 684 (M+H)<+.>
Eksempel 10
(R)-l-irnidazol-l-yl-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftaien-2-ylmetoksy fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksy]-propan-2-ol
(a) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (k) ble (3R,4R,5S)-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-5-[(2R)-oksiranylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butyIesteren behandlet med imidazol og natriumhydrid i N,N-dimetylformamid, hvilket ga (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-irnidazol-l-yl-propoksy)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-f^^ propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 783
(M+H)<+>.
(b) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (1) ble (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-irnidazol-l-yl-propoksy)-5-(4-m nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-pipeirdin-1 -karboksylsyre-tert-butylesteren avbeskyttet med HC1 i metanol, hvilket ga (R)-1 -imidazol-l-yl-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-ylpksy]-propan-2-ol som et fargeløs skum; MS: 683 (M+H)<+>. Eksempel 11 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-lfuor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyI]-5-(4- metoksy-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-3-yloksy]-propan-1,2-diol (a) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (e) ble (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetyH 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy] -5-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenyl)-piperidin-1 - karboksylsyre-tert-butylester behandlet med allylbromid i N^NT-dimetylformamid i nærvær av kaliumkarbonat, hvilket ga (3S,4R,5R)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksoIan-4-ylmetoksy]-S-hydroksy-piperidin-l -karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 464 (M+H)<+>. (b) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (f) ble (3S,4R,5R)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren omsatt med 3-klormetyl-l-metoksy-naftalen [eksempel 1) (a)], hvilket ga (3S,4R,5R)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-[(S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-
ylmetoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 634(M+H)<+>. (c) 0,40 g (0,63 mmol) (3S,4R,5R)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-[(S)-2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy] -5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 - karboksylsyre-tert-butylester, 1,4 mg (0,0063 mmol) palladium-II-acetat og 3,3 mg (0,0126 mmol) trifenylfosfin ble oppløst i 2 ml tetrahydrofuran. Etter avkjøling til 5°C ble 21,7 mg (0,947 mmol) litiumborhydrid tilsatt og reaksjonsblandingen rørt i 4 timer uten kjøling. Deretter ble reaksjonsblandingen igjen avkjølt til 5°C og behandlet med 0,32 ml aceton, så fortynnet med 5 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og ekstrahert to ganger med 5 ml eter. De samlede organiske faser ble vasket én gang med en liten mengde vann, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i et høyvakuum. Det derved oppnådde råprodukt ble separert på silikagel ved anvendelse av en blanding av diklormetan/etylacetat (4/1) som elueringsmiddel og ga 0,343 g (0,578 mmol), 91,5%, (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-4-(4-hydroksy-fenyl)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 594 (M+H)<+>. (d) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 (e) ble (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-4-(4-hydroksy-fenyl)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l -karboksylsyre-tetr-butylester behandlet med 2-(3-klor-propoksymetyl)-4-fluor-l-metoksy-benzen [eksempel 11 (a)], hvilket ga (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som en lys gul olje; MS: 790 (M+H)<+. >(e) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (g) ble (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-pipeirdin-1 -karboksylsyre-tert-butylester avbeskyttet
med HC1 i metanol, hvilket ga (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy] -fenyl] -5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy] -piperidin-3-yloksy] -propan-1,2-diol som et amorft fast stoff; MS: 650 (M+H)<+>.
Fremstillin<g> av 2-( 3- klor- propoksvmetyl)- 4- fluor- l- metoksy- benzen
(a) 0,870 g (5,00 mmol) 2-klormetyl-4-fluor-l-metoksy-benzen [B. Maziére, N. Dat-Xuong, Chim. Ther. (3), 1-9(1968)] og 0,83 ml 3-klor-l-propanol ble oppløst i 4,8 ml N,N-dimetylformamid. 0,267 g (6,23 mmol) natriumhydrid (55% dispersjon i mineralolje)
ble tilsatt i små porsjoner over 2 timer mens temperaturen ble holdt ved 10-15°C. Etter 1 time røring ved romtemperatur ble 0,032 g (0,75 mmol) natriurnhydrid-dispersjon tilsatt og blandingen rørt 3 timer til. Deretter ble reaksjonsblandingen hellet i 50 ml is-vann og ekstrahert tre ganger med 100 ml eter. De samlede eterfaser ble så vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet på en rotasjonsfordamper ved maksimum 40°C. Residuet (1,5 g) som derved ble oppnådd, ble kromatografert på silikagel med diklormetan/heksan (1:1). Det ble således oppnådd 0,928 g (3,99 mmol), 80%, 2-(3-klor-propoksymetyl)-4-fluor-l-metoksy-benzen som en fargeløs olje: MS: 232,234 (M)<+>.
Eksempel 12
(R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-klor-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-1,2-diol
(a) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (e) ble (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-hyd^oksy-4-(4-hydroksy-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester behandlet med l-(3-brom-propoksy)-2-chlor-benzol (WO 97/09311), hvilket ga (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-klor-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimetyl- [ 1,3 ]dioksolan-4-ylmetoksy] -5-hydroksy-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 592,3 (M+H)<+>. (b) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (f) ble (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-klor-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-hydroksy-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester omsatt med 3-klormetyl-l-metoksy-naftalen [eksempel 1) (a)], hvilket ga (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-klor-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 762,3 (M+H)<+. >(c) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 (g) ble (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-klor-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylesteren avbeskyttet med HC1 i metanol, hvilket ga (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-klor-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-1,2-diol som en fargeløs olje; MS: 622,2 (M+H)<+>. Eksempel 13 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy- naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-1,2-diol (a) Til en varm løsning av 40,2 g (70,6 mmol) (3RS,4RS,5SR)-l-benzyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5-trityloksymetyl-piperidin-3-ol [WO 9709311, Eksempel 148 (c)] i 600 ml etylacetat og 200 ml metanol, ble 6,4 g (42,3 mmol) L(+)-mandelsyre, oppløst i 20 ml metanol, tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløp. Løsningsmidlet ble avdestillert inntil det første faste materiale kom til syne. Deretter ble løsningen under omrøring avkjølt til romtemperatur. Det faste stoffet som ble dannet, ble filtrert og tørket under vakuum. Etter to krystalliseringer ble 17,2 g (3R,4R,5S)-1 -benzyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5-trityloksymetyl-piperidin-3-ol (S)-hydroksy-fenyl-acetat oppnådd som fargeløse krystaller; e.e.>99,5% (Den optiske renhet ble bestemt ved gasskromatografi etter hydrogenolyse med palladium-på-trekull i metanol og behandling med hydrogenklorid i metanol for å oppnå det ubeskyttete derivat, som deretter ble trifluoracetylert). (b) 33,3 (46,13 mmol) (3R,4R,5S)-l-benzyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5-trityloksymetyl-piperidin-3-ol (S)-hydroksy-fenyl-acetat ble behandlet med en kald vandig løsning av 7,3 g (69,2 mmol) natriumkarbonat i 100 ml vann og 600 ml etylacetat. Den vandige fasen ble skilt fra og ekstrahert to ganger med 200 ml etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 25 g (3R,4R,5S)-1-benzyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5-trityloksymetyl-piperidin-3-ol som en fargeløs olje, som ble direkte anvendt uten ytterligere rensning.
Den rå base ble oppløst i 800 ml diklormetan og avkjølt til -78°C. Deretter ble 131,5 ml (131,5 mmol) bortribromid (1 M i diklormetan) tilsatt dråpevis under omrøring slik at temperaturen ble holdt på ca. -65°C. Etter fullstendig tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarmes i løpet av natten. For å fullføre reaksjonen ble 43,8 ml (43,83 mmol) bortribromid tilsatt under ovennevnte betingelser, og etter ytterligere 7 timers røring ved romtemperatur var reaksjonen fullstendig. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0° C, og det utfelte produktet ble isolert ved filtrering. Moderluten ble inndampet til halvparten av sitt volum og avkjølt til 0°C, og en andre høsting av fast produkt ble oppnådd. De samlede fraksjoner ble tørket under høy vakuum i 15 timer ved romtemperatur, hvilket ga 18,8 g (3R,4R,5S)-l-benzyl-5-hydroksymetyl-4-(4-hydroksy-fenyl)-piperidin-3-ol hydrobromid [MS: 314 (M+H)<+>] som et gulaktig fast stoff. Råproduktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. (c) Løsningen av 18,6 g (47,2 mmol) rått (3R,4R,5S)-l-benzyl-5-hydroksymetyl-4-(4-hydroksy-fenyl)-piperidin-3-ol hydrobromid i 250 ml metanol ble spylt med argon, behandlet med 1,5 g palladium-på-trekull (10%) og uttømmende hydrogenert ved romtemperatur under normaltrykk i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert over Dicalit og residuet vasket to ganger med 100 ml varm metanol. Metanolløsningene ble samlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 12,79 g (3R,4R,5S)-5-hydroksymetyl-4-(4-hydroksy-fenyl)-pipeirdin-3-ol-hydrobromid [MS: 223 (M)+ ] som et gulaktig skum, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. (d) 12,79 g (42,05 mmol) av det rå (3R,4R,5S)-5-hydroksymetyl-4-(4-hydroksy-fenyl)-piperidin-3-og lignende-hydrobromid og 7,1 g (84,1 mmol) hydrogenkarbonat ble dispergert i 60 ml vann og 60 ml dioksan. En løsning av 9,6 g (44,1 mmol) di-tert-butyl-dikarbonat i 60 ml dioksan ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter fullstendig tilsetning fortsatte røring i 18 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 300 ml vann og ekstrahert med 300 ml etylacetat. Den vandige fasen ble skilt fra og ekstrahert to ganger med 150 ml etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet som ble derved oppnådd, ble kromatografert på silikagel med en 95:5 blanding av diklormetan og metanol. Det ble således oppnådd 11,2 g (3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-hydroksymetyl-4-(4-hydroksy-fenyl)-pipeirdin-l-karboksylsyre-tert-butylester i form av et gulaktig skum; MS: 324
(M+H)<+>.
(e) 11,2 g (34,63 mmol) (3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-hydroksymetyl-4-(4-hydroksy-fenyl)-pipeirdin-l-karboksylsyre-tert-butylester ble rørt sammen med 7,7 g (55,41 mmol) kaliumkarbonat og 8,9 g (1,2 molekv.) l-(3-klor-propoksymetyl)-2-metoksy-benzen i N,N-dimetylformamid ved 100-110°C i av 18 timer. For å fullføre reaksjonen ble ytterligere 1,5 g (0,2 molekv.) av l-(3-klor-propoksymetyl)-2-metoksy-benzen tilsatt, og blandingen ble rørt ved 100-110°C i ytterligere 12 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, så fortynnet med 540 ml vann og 400 ml diklormetan. Den vandige fasen ble skilt fra og ekstrahert to ganger med 250 ml diklormetan. De samlede organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet som ble derved oppnådd, ble kromatografert på silikagel med en 98:2 blanding av diklormetan og metanol
som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 16,2 g (3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-hydroksymetyl-4-[4-t3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i form av et gulaktig skum; MS: 524 (M+Na)<+>. (f) Til en løsning av 16,1 g (32,1 mmol) (3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-hydroksymetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl^ 80 ml pyridin sattes 11 g (38,5 mmol) trifenylklormetan og 0,04 g (0,31 mmol) 4-dimetylaminpyridin. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 60 timer. For opparbeiding ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, og residuet som ble derved oppnådd, ble oppløst i 900 ml diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med 250 ml vann, deretter tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det rå materiale ble kromatografert på silikagel med en 98:2 blanding av diklormetan og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 16,3 g (3R,4R,5S)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-tri^ butylester i form av en fargeløs olje; MS: 766 (M+Na)<+>. (g) Under en argonatmosfære ble 16,2 g (21,7 mmol) (3R,4R,5S)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-trityloksymetyl-pipeirdin-l-karboksylsyre tert-butylester og 5,8 g (28,3 mmol) 3-klormetyl-l-metoksy-naftalen [WO 9709311] oppløst i 150 ml N,N-dimetylformamid, behandlet ved 0°C med 1,7 g (ca. 34,8 mmol) natriumhydrid-dispersjon i renset olje (55-65%), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 15 timer. Deretter ble N,N-dimetylformamidet inndampet under redusert trykk, og residuet som ble derved oppnådd, ble hydrolysen med 200 ml is-vann og ekstrahert med 500 ml diklormetan. Den vandige fasen ble skilt fra og ekstrahert to ganger med 200 ml diklormetan. De samlede organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet som ble derved oppnådd, ble kromatografert på silikagel med diklormetan. Det ble således oppnådd 18,4 g (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(4-metoksy-naftalen-2-yImetoksy)-5-trityloksymetyl-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester i form av en gulaktig olje; MS: 937 (M+Na)<+>. (h) Til løsningen av 18,3 g (20,1 mmol) (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksyl-fenyl]-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5-trityloksymetyl-piperidin-karboksylsyre-tert-butylester i 200 ml diklormetan heltes under omrøring ved romtemperatur en løsning av 9,4 g (80,4 mmol) trifluoreddiksyre og 17,2 g (80,4 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid i 20 ml diklormetan. Etter 30-40 sekunder ble reaksjonskolben plassert i en tørris/aceton-blanding og samtidig ble 61,3 g (603,3 mmol) trietylamin tilsatt, og røring fortsatte ved 0°C i 5 minutter. Deretter ble 80 ml metanol tilsatt og røring fortsatte i 15 minutter. Så ble reaksjonsblandingen behandlet med 200 ml av en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og 500 ml diklormetan. Den vandige fasen ble skilt fra og ekstrahert to ganger med 150 ml diklormetan. De samlede organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 19 g av den rå alkohol. Residuet som derved ble oppnådd, ble kromatografert på silikagel med en 98:2 blanding av diklormetan og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 12,9 g (3S.4R.5R)-3-hydroksymetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftaIen-2-ylmetoksy)-piperidin-l -karboksylsyre-tert-butylester i form av en gulaktig olje; MS: 694 (M+Na)<+>. (i) Til løsningen av 2,0 g (3S,4R,5R)-3-hydroksymetyl-4-[4-t3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 50 ml N,N-dimetylformamid sattes 1,1 g (ca. 23,8 mmol) natriumhydrid-dispersjon i renset olje (55-65%), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50° C under argon i 1 time. Deretter ble 6,8 g (23,8 mmol) (R)-(-)-2,2-dimetyl-4-(hydroksymetyl)-l,3-dioksolan-p-toluensulfonat tilsatt, og røring fortsatte ved 50°C i 3 timer til. Så ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert tryk,k og residuet som ble oppnådd, ble hydrolysen med 50 ml is-vann og ekstrahert med 100 ml diklormetan. Den vandige fasen ble skilt fra og ekstrahert to ganger med 50 ml diklormetan. De samlede . organiske faser ble tørket over natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet som ble derved oppnådd, ble kromatografert på silikagel med en 99:1 blanding av diklormetan og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 1,3 g (3S.4R.5R)-3-[(S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksymetyl]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksyHeny^5-(4-metoksy-naftalen-2-yIme butylester i form av en gulaktig olje; MS: 803 (M+NRO<*.>
(j) En løsning av 4,7 g (6 mmol) (3S,4R,5R)-3-[(S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksymetyl]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 50 ml metanol og 44,4 ml 2,7M hydrogenklorid i metanol ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, og 20,1 g (239 mmol) fast natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Røring fortsatte så lenge karbondioksid ble dannet og reaksjonsblandingen
hadde nådd romtemperatur. Deretter ble blandingen regulert til pH 8-9 ved tilsetning av 2 N natriumhydroksyd-løsning og fortynnet med 2S0 ml diklormetan. Den vandige fasen ble skilt fra og den organiske fasen tørket over natriumsulfat og til slutt inndampet under redusert trykk. Residuet som derved ble oppnådd, ble kromatografert på silikagel med en 90:10:0,1 blanding av diklormetan, metanol og arnmoniumhydroksyd som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 2,7 g (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-l,2-diol i form av et amorft fast stoff MS: 646 (M+H)<+>.
Eksempel 14
(3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yl]-metanol
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 13 (j) ble det ved spaltning av Boc-gruppen under anvendelse av en løsning av hydrogenklorid i metanol, ved å starte fra (3S,4R,5R)-3-hydroksymetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester [Eksempel 13 (h)] oppnådd (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yl]-metanoI som et fargeløst skum; MS: 572
(M+H)<+>.
Eksempel 15
(3S,4R,5R)-3-Iinidazol-l-ylmetyl-4-[4-[3-(2-m^
metoksy-naftalen-2-yImetoksy)-piperidin-dihydrokIorid
(a) Til en løsning av 1,5 g (2,2 mmol) (3S,4R,5R)-3-hydroksymetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-m karboksylsyre-tert-butylester [Eksempel 13 (h)] i 40 ml tetrahydrofuran sattes 0,9 ml (6,7 mmol) trietylamin og deretter dråpevis ved 0°C 512 mg (4,5 mmol) metansulfonylklorid. Reaksjonsløsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. For opparbeiding ble reaksjonsløsningen fortynnet med 50 ml diklormetan, ekstrahert med 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-Iøsning, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det faste rå mesylatet ble oppløst i 30 ml NJNr-dimetylformamid og deretter satt dråpevis til en løsning på forhånd fremstilt av 456 mg (6,7 mmol) imidazol og 322 mg (ca.
6,7 mmol) natriumhydrid-dispersjon i renset olje (55-65%) i 10 ml N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 100° C i 6 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i 50 ml diklormetan og så ekstrahert med 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble skilt fra og tørket over natriumsulfat og så inndampet under redusert trykk. For rensning ble råproduktet
kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 98:2 blanding av diklormetan og metanol som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 1,4 g (3R,4R,5R)-3-imidazol-l-ylmetyl-4-{4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy] -fenyl} -5-(4-metoksy-natfalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 - karboksylsyre-tert-butylester som et gulaktig skum; MS: 722 (M+H)<+>.
(b) På analog måte til det som er beskrevet i Eksempel 13 (j) ble det ved spaltning av Boc-gruppen under anvendelse av en løsning av hydrogenklorid i metanol ved å starte fra (3R,4R,5R)-3-imidazol-l-ylmetyl-4-{4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl}-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester oppnådd (3S,4R,5R)-3-imidazol-l-ylmetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidln-dihydroklorid som en amorft fast stoff; MS: 622
(M+H)<+>.
Eksempel 16
Blanding av (RS)-og (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-1,2-diol (a) På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 13 (g) ble det ved alkylering av(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l -karboksylsyre-tert-butylester [WO 9709311, Eksempel 148 (h)] med allylbromid oppnådd (3SR,4RS,5RS)-3-allyloksymetyl-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 652 (M+H)<+>. (b) En løsning av 91 mg (0,3 mmol) kaliumperoksodisulfat, 3,0 mg (0,009 mmol) kaliumferrocyanid, 1,1 mg (0,003 mmol) kaliumosmat-dihydrat og 84 mg (0,6 mmol) kaliumkarbonat i 1 ml vann ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter og deretter avkjølt til 0 °C. Dertil sattes 7,2 mg (0,07 mmol) metansulfonamid og en løsning av 198 mg (0,3 mmol) (3SR,4RS,5RS)-3-allyloksymetyl-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 2 ml tert-butanol. Etter fullstendig tilsetning fortsatte røring ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen bje fortynnet med 5 ml natriumsulfittløsning (0,2 N) og 2 ml vann og ekstrahert 3 ganger med 10 ml diklormetan hver gang. De samlede organiske faser ble vasket med 10 ml mettet nåtriumhydrogenkarbonat-løsning, deretter tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det derved oppnådde råprodukt ble kromatografert på silikagel med en 98:2 blanding av diklormetan og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 153 mg av en blanding av (3RS,4SR,5SR)- og (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenyl]-3-[(2RS)-2,3-dihydroksy-propoksymetyl)]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester som en gulaktig olje; MS: 686 (M+H)<+>. (c) På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 13 (j) ble det spaltning av Boc-gruppen under anvendelse av en løsning av hydrogenklorid i metanol ved å starte fra av en blanding av (3RS.4SR.5SR)- og (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenyl]-3-[(2RS)-2,3-dihydroksy-propoksymetyl)]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester oppnådd en blanding av (RS)- og (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-l,2-diol_som et amorft fargeløst, fast stoff; MS: 586 (M+H)<+>.
Eksempel 17
Blanding av (RS)- og (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-l,2-diol
(a) På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 13 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-5-hydroksymetyl-4-(4-hydroksy-fenyl)-piperidin-l-karbonsyre-tert-butylester [WO 9709311, Eksempel 148 (f)] med l-(3-klor-propoksymetyl)-2-metoksy-benzen [WO 9709311] oppnådd (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-5-hydroksymetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-1 - karboksylsyre-tert-butylester som et amorft fargeløst, fast stoff; MS: 519 (M+NHO*. (b) På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 13 (f) ble det ved omsetning av(3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-5-hydroksymetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester med trifenylklormetan oppnådd (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-trityloksymetyl-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester som et fargeløst skum; MS: 761 (M+NH4)<+. >(c) På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 13 (g ble det ved alkylering av(3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-trityloksymetyl-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester med 2-brom-metylnaftalen oppnådd (3RS,4RS,5SR)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-trityloksymetyl-piperidin-l -karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 907 (M+Na)<+>. (d) På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 13 (h) ble det ved avbeskyttelse av (3RS,4RS,5SR)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5 -trityloksymetyl-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester oppnådd (3SR,4RS,5RS)-3-hydroksymetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som et gulaktig skum; MS: 642 (M+H)<+>. (e) På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 13 (g) ble det ved alkylering av(3SR,4RS,5RS)-3-hydroksymetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester med allylbromid oppnådd (3SR,4RS,5RS)-3-allyloksymetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tetr-butylester som en fargeløs olje; MS: 682 (M+H)<+>. (f) På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 16 (b) ble der ved hydroksylering av(3SR,4RS,5RS)-3-allyloksymetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester oppnådd en blanding av (3SR,4RS,5RS)- og (3RS,4SR,5SR)-3-[(2RS)-2,3-dihydroksy-propoksymetyl]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 733 (M+NH*)<*. >(g) En løsning av 63 mg (0,08 mmol) en blanding av (3SR.4RS.5RS)- og (3RS,4SR,5SR)-3-[(2RS)-2,3-dihydroksy-propoksymetyl]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 5 ml tørt diklormetan ble behandlet med 57,1 mg (0,25 mmol) vannfritt sinkbromid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, residuet ble tatt opp i 10 ml diklormetan og behandlet med 4 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning. Deretter ble den organiske fasen tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensning ble residuet
kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 90:10:0,1 blanding av diklormetan, metanol og ammoniumhydroksyd som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 41 mg av en blanding av (RS)- og (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-l,2-diol i form aV et gulaktig skum; MS: 616 (M+H)<+>.
Eksempel 18
(R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol
(a) 0,500 g (0,789 mmol) (3S,4R,5R)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-[(S)-2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester [eksempel ll(b)] ble oppløst i 7 ml absolutt metanol ved 40°C, avkjølt til romtemperatur og behandlet med 0,16 ml vandig saltsyre (25%). Etter røring i 1 time ble reaksjonsblandingen nøytralisert med fast natriumkarbonat og deretter inndampet. Det oppnådde residuet ble gjenoppløst i diklormetan, filtrert og inndampet på en rotasjonsfordamper ved maksimum 40°C. Det oppnådde råproduktet ble kromatografert på silikagel med diklormetan /metanol (95/5). Det ble således oppnådd 0,414 g (0,697 mmol), 88,4 % (3S,4R,5R)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-[(2R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som en lys gul olje; MS: 594 (M+H)<+>. (b) Analogt med metoden beskrevet i eksempel l(i) ble (3S,4R,5R)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-[(2R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylesteren behandlet med toluol-4-sulfoklorid, hvilket ga (3S,4R,5R)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(toluen-4-sulfonyloksy)-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som et fargeløst skum; MS: 748 (M+H)<+>. (c) Analogt med metoden beskrevet i eksempel l(j) ble (3S,4R,5R)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(toluen-4-sulfonyloksy)-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tetr-butylesteren behandlet med natriumhydroksyd i dimetylsulfoksyd, hvilket ga (3R,4R,5S)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(2R)-oksiranylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje. (d) Analogt med metoden beskrevet i eksempel l(k) ble (3R,4R,5S)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(2R)-oksiranylmetoksy]-piperidin-l-
karboksylsyre-tert-butylester behandlet med natriummetylat i N,N-dimetylformamid, hvilket ga (3S,4R,5R)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 608 (M+H)<+>. (e) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 l(c) ble (3S,4R,5R)-4-(4-allyloksy-fenyl)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester behandlet med palladium-II-acetat, trifenylfosfin og litiumborhydrid i tetrahydrofuran, hvilket ga (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-4-(4-hydroksy-fenyl)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 568 (M+H)<+>. (f) Analogt med metoden beskrevet i eksempel l(e) ble (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-4-(4-hydroksy-fenyl)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester behandlet med 2-(3-klor-propoksymetyl)-4-fluor-l-metoksy-benzen [eksempel 11 (a)], hvilket ga (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje; MS: 764 (M+H)<+>. (g) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1(1) ble (3S,4R,5R)-4-{4-[3-(5-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester avbeskyttet med saltsyre i metanol, hvilket ga (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol som en fargeløs olje; MS: 664 (M+H)<+>.
Eksempel 19
De følgende forbindelser ble oppnådd på analog måte med det som er beskrevet i eksempel 18 og eksempel 1, henholdsvis ved alkylering av (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-4-(4-hydroksy-fenyl)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylesteren etterfulgt av spaltning av beskyttelsesgruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol: 1) - ved alkylering med l-(3-klor-propoksymetyl)-4-fluor-2-metoksy-benzen og påfølgende spaltning av Boc-gruppen, (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol som en fargeløs olje; MS: 664 (M+H)<+>; 2) - ved alkylering med l-(3-klor-propoksymetyl)-3-fluor-2-metoksy-benzen og påfølgende spaltning av Boc-gruppen, (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metbksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol som en lysegul olje; MS: 664 (M+H)<+>; 3) - ved alkylering med l-(3-klor-propoksymetyl)-3,5-difluor-2-metoksy-benzen og påfølgende spaltning av Boc-gruppen, (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol som en fargeløs olje; MS: 682 (M+H)<+>; 4) - ved alkylering med l-(3-klor-propoksymetyl)-4,5-difluor-2-metoksy-benzen og påfølgende spaltning av Boc-gruppen, (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol som en lysegul olje; MS: 682 (M+H)<+. >l-(3-klor-propoksymetyl)-benzenderivatene anvendt som alkyleringsmidler ble fremstilt som følger:
l-( 3- Klor- propoksvmetyl1- 4- fluor- 2- metoksy- benzen
(a) Til en løsning av 1,3 g (9,3 mmol) 4-fluor-2-hydroksy-benzaldehyd oppnådd ved å
følge metoden beskrevet av R.Alfred et al. i LChem.Soc., Perkin Trans. (1994), 1823, i 20 ml aceton sattes 0,87 ml (13,4 mmol) metyljodid og 1,9 g (13,4 mmol) pulverisert kaliumkarbonat. Dispersjonen ble rørt ved 45 °C i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet, residuet ekstrahert med diklormetan og vann, den organiske fasen skilt fra og inndampet under redusert trykk. Det ble oppnådd 1,1 g (77% av teoretisk) 4-fluor-2-metoksy-benzaldehyd som et gult, fast stoff; M: 154
(M)<+>.
(P) En is-kald løsning av 5,6 g 4-fluor-2-metoksy-benzaldehyd i 75 ml metanol ble behandlet porsjonsvis (5 porsjoner i løpet av 50 minutter) med 1,51 g (40 mmol) natrium-borhydrid, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time til ved romtemperatur. En dispersjon av 7 g kalium hydrogenkarbonat i 20 ml vann ble tilsatt og blandingen rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter ble mesteparten av metanolen inndampet under redusert trykk og residuet ekstrahert med diklormetan. Den
organiske fasen ble skilt fra, tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 5,15 g (91 % av teoretisk) (4-fluor-2-metoksy-fenyl)-metanol som et hvitt, fast stoff;
MS: 156 (M)<+>.
(Y) Til en løsning av 1,1 g (7 mmol) (4-fluor-2-metoksy-fenyl)-metanol og 0,85 g (8,4
mmol) trietylamin i 10 ml diklormetan sattes dråpevis under en argonatmosfære ved -10 °C en løsning av 0,96 g (8,4 mmol) mesylklorid i 10 ml diklormetan. Etter fullstendig tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer. Deretter ble løsningen ekstrahert to ganger med vann, og den organiske fasen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, behandlet med 2 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og rørt i én time ved romtemperatur. Deretter ble blandingen ekstrahert med diklormetan, den organiske fasen skilt fra, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det derved oppnådde råprodukt ble kromatografert på silikagel med en 1:1 blanding av heksan og diklormetan som elueringsmiddel. Det ble derved oppnådd 0,95 g (60 % av teoretisk) l-klormetyl-4-fluor-2-metoksy-benzen som en fargeløs væske; MS : 174 (M)+.
(8) Til en is-kald løsning av 0,36 g (2,06 mmol) l-klormetyl-4-fluor-2-metoksy-benzen og 0,195 g (4,12 mmol) l-klor-3-propanol i 3 ml tørt N,N-dimetyl-formamid sattes 92,5 mg (3,09 mmol) natriumhydrid (80% dispersjon i renset olje) i 3 porsjoner med én times intervaller. Etter fullstendig tilsetning fortsatte røringen i 2 timer ved
romtemperatur, deretter ble 2 ml av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt og reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. Så ble residuet behandlet med en blanding av diklormetan og vann, den organiske fasen ble separert og tørket over natriumsulfat. Til slutt ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk, og råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel med en 1:1 blanding av heksan og diklormetan som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 0,29 g (60% av teoretisk) l-(3-klor-propoksymetyl)-4-fluor-2-metoksy-benzen som en fargeløs væske; MS: 232 (M)<+>.
l- f3- klor- propoksvmetvlV3- fluor- 2- metoksv- benzen
(£) På analog måte med det som er beskrevet i (p) ble 3-fluor-2-hydroksy-benzaldehyd redusert med natriumborhydrid, hvilket ga 2-fluor-6-hydroksymetyl-fenol som et hvitt, fast stoff; MS: 142 (M)<+>.
(0 På analog måte med det som er beskrevet i (a) ble 2-fluor-6-hydroksymetyl-fenol alkylert med metyljodid, hvilket ga (3-fluor-2-metoksy-fenyl)-metanol som et hvitt, fast stoff; MS: 142 (M)<+>.
(T|) På analog måte med det som er beskrevet i (y) ble (3-fluor-2-metoksy-fenyl)-metanol behandlet med mesylklorid for å oppnå l-klormetyl-3-fluor-2-metoksy-benzen som en fargeløs væske; MS: 174 (M)<+. >(9) På analog måte med det som er beskrevet i (5) ble l-klormetyl-3-fluor-2-metoksy-benzen omsatt med l-klor-3-propanol, hvilket ga l-(3-klor-propoksymetyl)-3-fluor-2-metoksy-benzen som en fargeløs væske; MS: 232 (M)<+>.
l- f3- klor- propoksvmetvn- 3. 5- difluor- 2- metoksv- benzen
(i) På analog måte med det som er beskrevet i (a) ble l-(3,5-difluor-2-hydroksy-fenyI> etanon alkylert med metyljodid, hvilket ga l-(3,5-dilfuor-2-metoksy-fenyl)-etanon som beige nåler; MS: 186 (M)<+>. (k) l-(3,5-difluor-2-metoksy-fenyl)-etanonet ble transformert ved en Einhom-reaksjon som følger en typisk prosedyre gitt i Organikum, 18<lh> ed., p,375 (Dt. Verlag der Wissenschaften) til 3,5-difluor-2-metoksy-benzaldehyd, som ble oppnådd som fargeløs krystaller; MS: 188 (M)<+>. (X) TU en is-kald løsning av 1,7 g (9,03 mmol) 3,5-difluor-2-metoksy-benzaldehyd i 10 ml tørt tetrahydrofuran sattes under en argonatmosfære 1 ml boran-dimetylsulfid-kompleks. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og rørt i 24 timer ved romtemperatur. Deretter ble blandingen igjen avkjølt til 0°C, og 5 ml metanol ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Så ble løsningsmidlet destillert, og råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel med en 1:1 blanding av dietyleter og diklormetan som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 0,89 g (56% av teoretisk) (3,5-difluor-2-metoksy-fenyl)-metanol som en fargeløs væske; MS: 174 (M)<+>. (li) Til en blanding av 0,87 g (5,02 mmol) (3,5-difluor-2-metoksy-fenyl)-metanol, 0,82 ml (7,03 mmol) 2,6-lutidin, og 0,425 g (10 mmol) litiumklorid i 5 ml N,N-dimetylformamid sattes dråpevis ved 0°C 0,5 ml (6,5 mmol) mesylklorid. Suspensjonen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter behandlet med 1 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. De flyktige komponentene ble destillert ved 35°C/1 Torr, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble skilt fra og inndampet under redusert trykk, og råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel med diklormetan som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 0,49 g (51% av teoretisk) l-klormetyl-3,5-difluor-2-metoksy-benzen som en fargeløs væske; MS: 192 (M)<+>. (v) På analog måte med det som er beskrevet i (8) ble l-klormetyl-3,5-difluor-2-metoksy-benzen omsatt med l-klor-3-propanol, hvilket ga l-(3-klor-propoksymetyl)-3,5-dilfuor-2-metoksy-benzen som en fargeløs væske; MS: 250
(M)<+>.
l-( 3- klor- propoksvmetvlV4. 5- difluor- 2- metoksv- benzen
(£) Til en suspensjon av 5,75 g (40 mmol) l,2-difluor-4-metoksy-benzen, 2,18 g (72
mmol) paraformaldehyd og 3,55 g (25 mmol) fosforspentoksyd i 20 ml eddiksyre sattes dråpevis 7,2 ml vandig saltsyre (37%). Deretter ble reaksjonsblandingen rørt i 18 timer ved romtemperatur og ytterligere 4 timer ved 60°C. For opparbeiding ble
blandingen hydrolysen på knust is, og 200 ml dietyleter ble tilsatt. Under kraftig røring ble 50 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt dråpevis, deretter ble fast natriumhydrogenkarbonat tilsatt inntil utviklingen av karbondioksyd hadde opphørt. Så ble den organiske fasen skilt fra, ekstrahert med mettet natriumklorid-løsning og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og råproduktet destillert. Det ble oppnådd 7,1 g (92% av teoretisk) l-klormetyl-4,5-difluor-2-metoksy-benzen som en fargeløs væske; k.p.; 92-93°C (6 Torr); MS: 192
(M)<+>.
(o) På analog måte med det som er beskrevet i (8) ble l-klormetyl-4,5-difluor-2-metoksy-benzen omsatt med l-klor-3-propanol, hvilket ga l-(3-klor-propoksymetyl)-4,5-dilfuor-2-metoksy-benzen som en fargeløs væske; MS: 250
(M)<+>.
Eksempel 20
De følgende forbindelser ble oppnådd på analog måte med det som er beskrevet i eksempel 11) (d), (e) og eksempel 1) (e), (g) henholdsvis ved alkylering av (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-4-(4-hydroksy-fenyl)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksyIsyre-tert-butylesteren med de ovennevnte klorider fulgt av spaltning av beskyttelsesgruppene ved hjelp av hydrogenklorid i metanol: 1) - Ved alkylering med l-(3-klor-propoksymetyl)-3-fluor-2-metoksy-benzen og påfølgende spaltning av isopropyliden- og Boc-gruppen, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-prorx)ksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-l,2-diol som en fargeløs olje; MS: 650 (M+H)<+>; 2) - ved alkylering med l-(3-klor-propoksymetyl)-4-fluor-2-metoksy-benzen og påfølgende spaltning av isopropyliden- og Boc-gruppen, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-l,2-diol som en fargeløs olje; MS: 650 (M+H)<+>; 3) - ved alkylering med l-(3-klor-propoksymetyl)-4,5-difluor-2-metoksy-benzen og påfølgende spaltning av isopropyliden- og Boc-gruppen, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksyi-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-l,2-diol som en fargeløs olje; MS: 668
(M+H)<+>;
4) - ved alkylering med l-{3-klor-propoksymetyl)-3,5-difluor-2-metoksy-benzen og påfølgende spaltning av isopropyliden- og Boc-gruppen, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluor-2-métoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-l,2-diol som en fargeløs olje; MS: 668
(M+H)<+>.
Eksempel 21
(R)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-2-ol
Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1) (h) - (1) ble (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-l,2-diol behandlet med di-tert-butyl-dikarbonat i dioksan/vann i nærvær av natriumhydrogenkarbonat, hvilket ga (3S,4R,5R))-3-[(2R)-2,3-dihydroksy-propoksymetyl]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-prorx)ksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren. Påfølgende mono-tosylering av ovennevnte diol med toluen-4-sulfoklorid i pyridin førte til (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroksy-3-(toluen-4-sulfonyloksy)-propoksymetyl]-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren, som etter behandling med NaOH i DMSO ga (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(2R)-oksiranylmetoksymetyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren. Videre omsetning av epoksydet med natriummetylat i en blanding av N,N-dimetylformamid og metanol ga (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksymetyl]-4-{4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl}-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylesteren, som til slutt ble avbeskyttet ved behandling med saltsyre i metanol, hvilket ga (R)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-2-ol som et fargeløst skum; MS: 660 (M+H)<+.>
Eksempel A: Kapsler
Preparat:
Produksjon: 2) blir gjort flytende ved forsiktig oppvarmning og 1) blir oppløst i 2).
Blandingen blir fylt i harde eller myke gelatinkapsler av egnet størrelse. De harde gelatinkapsler kan forsegles, for eksempel ved anvendelse av Quali-Seal teknikken.
Eksempel B: Injeksjon løsnin<g> i form av en blandet micelle løsning Preparat
Produksjon: Forbindelsen med formel I, natriumglykocholat og soyalecitin oppløses i den nødvendige mengde etanol (eller et adekvat flyktig løsningsmiddel). Løsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og svak oppvarming. Residuet blir oppløst i den bufrete vandige fase. Løsningen blir behandlet ved konvensjonelle prosedyrer.
Eksempel C: Tabletter
Preparat
Produksjon: 1) og 2) blir blandet kraftig. Blandingen blir deretter fuktet med en vandig løsning av 3) og knadd, og den resulterende masse blir granulert, tørket og siktet. Granulatet blir blandet med 4) og 5) og presset til tabletter med egnet størrelse.

Claims (30)

1. Forbindelser med formel (I) hvori R<1> er naftyl eventuelt substituert med én til tre Cj-Cs-alkoksygrupper; R 2 er fenyl eller benzyl, eventuelt substituert med substituenter uavhengig valgt fra ett til tre halogen, cyano, Ci-C3-alkoksy og nitrogrupper; R<3> er H-[CH(OR<4>)]2-CH2-0-CH2- eller R<3a->(CH2)k-[CH(OR<4>)]i-CH2-0-; 3a R er hydroksy eller Ci-C3-alkoksy; R<4> er hydrogen eller Ci-C3-alkyl; k er 1 eller 2, and 1 er 1 eller 2; eller R<3a> er <m>etylamino, R4 er hydrogen, k er 1 og 1 er 1, med det forbehold at R<1> er 4-metoksynaftalen-2-yl og R2 er 2-metoksybenzyl, eller R<3a> er metoksyetoksy, R<4> er hydrogen, k er 1 og 1 er 1, med det forbehold at R<1> er 4-metkosynaftalen-2-yl og R2 er 2-metoksybenzyl eller fenyl substituert i 2-stilling med cyano; eller R<3a> er 1,2,4-triazol-l-yl eller imidazol-l-yl, R<4> er hydrogen, k er 1 og 1 er 1, med det forbehold at R<1> er 4-metoksynaftalen-2-yl og R<2> er fenyl substituert i 2-stilling med nitro; eller R<3> er hydroksymetyl eller imidazol-l-ylmetyl, med det forbehold at R<1> er 4-metoksynaftalen-2-yl og R<2> er 2-metoksybenzyl; og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1> er naftyl eventuelt substituert med én C1-C3-alkoksygruppe.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 2, hvori R1 er naftyl substituert med Ci-C3-alkoksy, fortrinnsvis metoksy.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori R <2>er fenyl eller benzyl substituert med én til tre Ci-C3-alkoksygrupper eller med én til tre Ci-C3-alkoksygrupper i kombinasjon med ett til tre halogener.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvori R <2>er benzyl substituert med éh til tre Ci-C3-alkoksygrupper eller med én til tre Ci-C3-alkoksygrupper i kombinasjon med ett til tre halogener. 2
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori R er benzyl substituert med én Ci-C3-alkoksygruppe eller med én Ci-C3-alkoksygruppe i kombinasjon med ett til tre halogener.
7. Forbindelse ifølge krav 4-6, hvori Ci-C3-alkoksygruppen er metoksy og halogen er fluor.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 hvori R <3>er R<3a->(CH2)k-[CH(OR<4>)]i-CH2-0-.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8 hvori 1 er 1. 3
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvori R er CH3-0-CH2-CH(OR<4>)-CH2-0-, H-[CH(OH)]2-CH2-0-CH2- eller HO-CH2-CH(OR<4>)-CH2-0-.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10 hvori R4 er hydrogen.
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11 hvori forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av
1) (R)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3 -yloksy] -propan-2-ol;
2) (S)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4- . metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-2-ol;
3) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl] -fenoksy] -propoksy] -benzonitril;
4) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroksy-3-metoksy-propoksy]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-propoksy]-benzonitril;
5) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksy]-propan-1,2-diol;
6) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-3-yloksy]-propan-1,2-diol;
7) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-klor-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-propan-1,2-diol;
8) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-1,2-diol;
9) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-1,2-diol;
10) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloksy-propoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-1,2-diol;
11) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-l ,2-diol;
12) (R)-3-[(3S,4R,5R)^l-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy] -propan-1,2-diol;
13) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol;
14) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol;
15) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol;
16) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol;
17) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol;
18) (R)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4- metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidiri-3-ylmetoksy]-propan-2-ol, og farmasøytisk akseptable salter derav.
13. Forbindelse ifølge krav 12 som er (R)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy] -fenyl] -5 -(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy] - propan-2-ol og farmasøytisk akseptable salter derav.
14. Forbindelse ifølge krav 12 som er (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy] -propan- 1,2-diol og farmasøytisk akseptable salter derav.
15. Forbindelse ifølge krav 12 som er (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy] -fenyl] -5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy] -piperidin-3-yloksy] - propan-1,2-diol og farmasøytisk akseptable salter derav.
16. Forbindelse ifølge krav 12 som er (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol og farmasøytisk akseptable salter derav.
17. Forbindelse ifølge krav 12 som er (R)-l-metoksy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-2-ol og farmasøytisk akseptable salter derav.
18. Forbindelse ifølge krav 1 som er (R)-1 -[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-(2-metoksy-etoksy)-propan-2-ol og farmasøytisk akseptable salter derav.
19. Forbindelse ifølge krav 1 som er (R)-l-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yloksy]-3-metylamino-propan-2-ol og farmasøytisk akseptable salter derav.
20. Forbindelse ifølge krav 1 som er 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroksy-3-(2-metoksy-etoksy)-propoksy] -5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl] -fenoksy] - propoksy]-benzonitril og farmasøytisk akseptable salter derav.
21. Forbindelse ifølge krav 1 som er (R)-l-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksy]-3-[l,2,4]triazol-l-yl-propan-2-ol og farmasøytisk akseptable salter derav.
22. Forbindelse ifølge krav 1 som er (R)-l-imidazol-l-yl-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)^4- [4- [3-(2-nitro-fenoksy)-propoksy] -fenyl] -piperidin-3-yloksy)-propan-2-ol og farmasøytisk akseptable salter derav.
23. Forbindelse ifølge krav 1 som er (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yl]-metanol og farmasøytisk akseptable salter derav.
24. Forbindelse ifølge krav 1 som er (3S,4R,5R)-3-imidazol-1 -ylmetyl-4-[4-[3-(2-metoksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl]-5-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin og farmasøytisk akseptable salter derav.
25. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 24 og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
26. Farmasøytisk preparat ifølge krav 25 i tillegg omfattende hvilken som helst aktiv forbindelse aktiv mot restenose, glaukom, hjerteinfarkt, høyt blodtrykk og sluttorganskade, f.eks. hjertesvikt og nyresvikt.
27. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av krav 1 til 24 for fremstilling av medikamenter omfattende en forbindelse som definert i krav 1 til 24 for behandling eller forebygging av restenose, glaukom, hjerteinfarkt, høyt blodtrykk og sluttorganskade, f.eks. hjertesvikt og nyresvikt.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene som definert i hvilken som helst av krav 1 til 24, hvilken fremgangsmåte omfatter avspalting av beskyttelsesgruppen P<1> og eventuelt hydroksybeskyttelsesgrupper som kan være til stede i forbindelser med formel
09 hvori R<1>, R<2> og R3 er som definert i krav 1, eventuelt som bærer en hydroksy-beskyttelsesgruppe valgt fra en eterbeskyttelsesgruppe eller en esterbeskyttelsesgruppe eller en cyklisk eter- beskyttelsesgruppe og P<1> er en NH-beskyttelsesgruppe valgt fra tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, alkylsilylalkyloksykarbonyl og trikloretoksykarbonyl, og, om ønsket, omdannelse av forbindelsen med formel I i krav 1 til et farmasøytisk akseptabelt salt.
29. Forbindelser for behandling av sykdommer som er forbundet med restenose, glaukom, hjerteinfarkt, høyt blodtrykk og sluttorganskade, f.eks. hjertesvikt og nyresvikt. Hvilke er forbindelser med formel (I) som definert ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 24.
30. Forbindelsene med formel (II) hvor P representerer en NH-beskyttelsesgruppe valgt fra tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, alkylsilylalkyloksykarbonyl 1 2 3 og trikloretoksykarbonyl og R , R og R er som definert i krav 1.
NO20015206A 1999-04-27 2001-10-25 Renin-inhibitorer, fremstilling av disse, fremstilling av preparater, samt anvendelse for fremstilling av medikamenter. NO320803B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99108199 1999-04-27
PCT/EP2000/003555 WO2000064873A1 (en) 1999-04-27 2000-04-19 Renin inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015206L NO20015206L (no) 2001-10-25
NO20015206D0 NO20015206D0 (no) 2001-10-25
NO320803B1 true NO320803B1 (no) 2006-01-30

Family

ID=8238050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20015206A NO320803B1 (no) 1999-04-27 2001-10-25 Renin-inhibitorer, fremstilling av disse, fremstilling av preparater, samt anvendelse for fremstilling av medikamenter.

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6376672B1 (no)
EP (1) EP1175400B1 (no)
JP (1) JP3808706B2 (no)
KR (1) KR100443684B1 (no)
CN (1) CN1147471C (no)
AR (2) AR018719A1 (no)
AT (1) ATE512949T1 (no)
AU (1) AU763718B2 (no)
BR (1) BR0010080B1 (no)
CA (1) CA2370888C (no)
CO (1) CO5170513A1 (no)
CZ (1) CZ302012B6 (no)
DK (1) DK1175400T3 (no)
EG (1) EG23979A (no)
ES (1) ES2366668T3 (no)
GC (1) GC0000251A (no)
HK (1) HK1045999B (no)
HR (1) HRP20010762A2 (no)
HU (1) HU227764B1 (no)
IL (2) IL146002A0 (no)
JO (1) JO2256B1 (no)
MA (1) MA26787A1 (no)
MX (1) MXPA01010934A (no)
MY (1) MY127894A (no)
NO (1) NO320803B1 (no)
NZ (1) NZ514981A (no)
PE (1) PE20010069A1 (no)
PL (1) PL199895B1 (no)
PT (1) PT1175400E (no)
RS (1) RS51156B (no)
RU (1) RU2213731C2 (no)
TR (1) TR200103095T2 (no)
TW (1) TWI224593B (no)
WO (1) WO2000064873A1 (no)
ZA (1) ZA200108735B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US6835686B2 (en) * 2001-07-05 2004-12-28 Millennium Specialty Chemicals Catalyst system and process for rearrangement of epoxides to allylic alcohols
BR0312000A (pt) * 2002-06-27 2005-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos, composições farmacêuticas, método para o tratamento ou profilaxia de doenças, e, uso dos compostos
US20040214832A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
DE602004010385D1 (de) * 2003-04-29 2008-01-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,4-disubstituierte 1,2,3,4-tetrahydropyridinderivate
TW200900399A (en) * 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
AR045950A1 (es) * 2003-10-09 2005-11-16 Speedel Experimenta Ag Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos.
WO2005037317A2 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Cornell Research Foundation, Inc. Mast cell-derived renin
CA2546264A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Novartis Ag 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors
AR053406A1 (es) * 2004-07-09 2007-05-09 Speedel Experimenta Ag Derivados de piperidina como inhibidores de renina. composiciones farmaceuticas
EP1799199B1 (en) 2004-10-08 2012-03-28 Novartis AG Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1707202A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
AR055756A1 (es) * 2005-03-31 2007-09-05 Speedel Experimenta Ag Piperidinas sustituidas; procesos de preparacion y su uso como medicamentos
TW200722424A (en) * 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
EP1897879A3 (en) * 2005-03-31 2008-06-11 Speedel Experimenta AG 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
BRPI0609534A2 (pt) * 2005-03-31 2010-04-13 Speedel Experimenta Ag piperidinas 3,4,5-substituìdas
ES2352564T3 (es) * 2005-03-31 2011-02-21 Novartis Ag Piperidinas sustituidas.
JP4297972B2 (ja) 2005-05-27 2009-07-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピペリジンカルボン酸アミド誘導体
GB0514203D0 (en) * 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0617621A2 (pt) * 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
CN101356156B (zh) * 2005-11-14 2012-12-05 生命医药公司 天冬氨酸蛋白酶抑制剂
PT2420491E (pt) * 2005-12-30 2013-10-14 Novartis Ag Compostos de piperidina 3,5-substituída como inibidores de renina
TW200804359A (en) 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
EP1816122A3 (en) * 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
TW200821303A (en) * 2006-08-08 2008-05-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2008021552A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Duke University Biased ligands and methods of identifying same
EP1908761A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-09 Speedel Experimenta AG Organic compounds
EP1911758A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-16 Speedel Experimenta AG Phenyl piperidine derivatives for use as renin inhibitors
ES2541107T3 (es) 2007-06-25 2015-07-16 Novartis Ag Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina
JP2011503022A (ja) * 2007-11-02 2011-01-27 ノバルティス アーゲー レニン阻害剤としての４，４−二置換ピペリジン
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
WO2011045244A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Rainer Oberbauer Acute kidney injury risk testing
WO2013045505A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Novartis Ag Biomarkers for raas combination therapy
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK231088D0 (da) 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE3640475A1 (de) 1986-11-27 1988-06-09 Hoechst Sa Lab Arzneimittel auf basis von derivaten des 3,4-diphenylpiperidins, die verwendung der derivate als arzneimittel sowie neue 3,4-diphenylpiperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
WO1993000042A1 (en) 1991-06-24 1993-01-07 B.V. Optische Industrie 'de Oude Delft' Device for measuring the respiration of a person
WO1997003911A1 (de) 1995-07-24 1997-02-06 Railfix N.V. Elektro-permanentmagnetsystem zum manövrieren von einer magnetischen insbesondere ferromagnetischen last
CN1256326C (zh) 1995-09-07 2006-05-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 治疗心脏和肾功能不全的新型4－(氧烷氧基苯基)－3－氧哌啶化合物
AU9740998A (en) * 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HU227764B1 (en) 2012-02-28
CZ302012B6 (cs) 2010-09-08
MXPA01010934A (es) 2002-05-06
HK1045999B (zh) 2004-10-21
US6673931B2 (en) 2004-01-06
NO20015206L (no) 2001-10-25
AR018719A1 (es) 2001-11-28
CN1147471C (zh) 2004-04-28
YU77101A (sh) 2004-09-03
EG23979A (en) 2008-02-27
HUP0203669A2 (hu) 2003-02-28
HRP20010762A2 (en) 2005-02-28
HK1045999A1 (en) 2002-12-20
IL146002A0 (en) 2002-07-25
EP1175400B1 (en) 2011-06-15
CO5170513A1 (es) 2002-06-27
ATE512949T1 (de) 2011-07-15
HUP0203669A3 (en) 2003-12-29
NZ514981A (en) 2004-02-27
JO2256B1 (en) 2004-10-07
CN1349503A (zh) 2002-05-15
MA26787A1 (fr) 2004-12-20
KR20010109529A (ko) 2001-12-10
IL146002A (en) 2007-03-08
CA2370888C (en) 2005-08-23
JP3808706B2 (ja) 2006-08-16
NO20015206D0 (no) 2001-10-25
AU4296800A (en) 2000-11-10
CA2370888A1 (en) 2000-11-02
US20020087002A1 (en) 2002-07-04
DK1175400T3 (da) 2011-07-18
MY127894A (en) 2006-12-29
WO2000064873A1 (en) 2000-11-02
EP1175400A1 (en) 2002-01-30
TWI224593B (en) 2004-12-01
PT1175400E (pt) 2011-08-11
TR200103095T2 (tr) 2002-04-22
PL199895B1 (pl) 2008-11-28
PE20010069A1 (es) 2001-03-03
CZ20013854A3 (cs) 2002-04-17
RS51156B (sr) 2010-10-31
BR0010080B1 (pt) 2012-03-20
US6376672B1 (en) 2002-04-23
BR0010080A (pt) 2002-01-15
AR070473A2 (es) 2010-04-07
GC0000251A (en) 2006-11-01
PL353442A1 (en) 2003-11-17
JP2002543063A (ja) 2002-12-17
ES2366668T3 (es) 2011-10-24
KR100443684B1 (ko) 2004-08-09
ZA200108735B (en) 2003-01-23
RU2213731C2 (ru) 2003-10-10
AU763718B2 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320803B1 (no) Renin-inhibitorer, fremstilling av disse, fremstilling av preparater, samt anvendelse for fremstilling av medikamenter.
ES2201192T3 (es) Nuevos 4-(oxialcoxifenil)-3-oxi-piperidinas para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y renal.
US7557131B2 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
EP0773941B1 (en) Tetrahydrofuran antifungals
WO2006126676A1 (ja) 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体
EP1180103B1 (en) Renin inhibitors
US20080076766A1 (en) Piperidine Derivatives As Renin Inhibitor
NO300539B1 (no) alfa,omega-diarylalkanderivater, med terapeutisk aktivitet for behandling og forhindring av sirkulasjonssykdommer og psykoser, og farmasöytiske preparater inneholdende disse derivater
CZ229594A3 (en) Peptides, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon
JP2902345B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
AU2007203444C1 (en) N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
MXPA98001814A (en) New 4- (oxyalcoxyphenyl) -3-oxy-piperidines for the treatment of heart and rejuvenation insufficiency

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees