JP4750712B2 - レニン阻害剤としての４−フェニルピペリジン誘導体 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、式
Figure 0004750712
 〔式中、
Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ(Ｏ)０−２−Ｘであるか；または
Ｒ１は−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
Ｒ８は水素または低級アルキルであり；そして
Ｘは−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−(ＣＨ２)ｑ−Ｗであり、ここで、
ｍ、ｎおよびｑは、独立して０または１から５の整数であり；
ｐは０または１であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって３−から６−員環を形成し；
Ｚは結合であるか；または
ＺはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで、
Ｒ１１は水素または低級アルキルである。ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０であるとき、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
Ｗはアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；
Ｌは結合であるか；または
Ｌは−(ＣＨ２)ｓ−Ｏ−(ＣＨ２)ｖ−であり、ここで、
ｓおよびｖは、独立して０または１から３の整数であるか；または
Ｌは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｏ−または−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２−であり、ここで、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノである。ただし、Ｌは結合であるか；または
Ｒ３は所望により置換されていてよい低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ３およびＲ１２は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している窒素原子と一体となって５−から６−員環を形成し；
Ｒ４は水素、所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって５−から６−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成する。ただし、Ｒ５およびＲ６は、互いに隣接した炭素原子に結合するか；または
Ｒ５およびＲ６は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって縮合５−から７−員環を形成する。ただし、Ｒ５およびＲ６は、互いに隣接した炭素原子に結合するか；または
Ｃ−Ｒ５およびＣ−Ｒ６は窒素で置換されていてよく；
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロシクリル(インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルおよびテトラゾリルを含む)であるか；または
Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで、
Ｒ１４は水素または低級アルキルである。ただし、Ｒ６は２'位に位置するか；または
Ｃ−Ｒ７は窒素で置換されていてよく；
Ｙは−(ＣＨ２)ｒ−、−Ｏ−(ＣＨ２)ｒ−、−(ＣＨ２)ｒ−Ｏ−、−Ｓ０−２−(ＣＨ２)ｒ−または−(ＣＨ２)ｒ−Ｓ０−２−であり、ここで、
ｒは０または１から３の整数であり；
Ｑは、それが結合している原子と一体となって５−から６−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑは、それが結合している原子と一体となって７−から１２−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、天然酵素レニンに対して阻害活性を示す。故に、式(Ｉ)の化合物は高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害(cognitive impariment)、アルツハイマー、認知症(dementia)、不安状態および認知の障害(cognitive disorder)の処置に使用し得る。
下記に列記するのは、本発明の化合物を記載するために使用する様々な用語の定義である。これらの定義は、それらが個々にまたはより大きな群の一部として他の意味に限定されていないならば、本明細書と通して使用される限り、適用される。
“所望により置換されていてよいアルキル”なる用語は、１−２０個の炭素原子、好ましくは１−７個の炭素原子を有する、非置換または置換直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、下記群の１個またはそれ以上で置換されているアルキル基を含むが、これらに限定されない：ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、ヘテロシクリル(インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルを含む)など。
“低級アルキル”なる用語は、１−７個、好ましくは１−４個の炭素原子を有する、上記の通りの所望により置換されていてよいアルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、かつさらに結合点で炭素−炭素二重結合を含む、上記アルキル基である。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、かつさらに結合点で炭素−炭素三重結合を含む、上記アルキル基である。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキレン”なる用語は、一重結合で連結している２−５個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−(ＣＨ２)ｘ−(式中、ｘは２から５である)であり、これは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)０−２または−ＮＲ−(式中、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルであってよく、または該アルキレンはアルキル、シクロアルキル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい)から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子で中断されていてよい。
“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されていてよい単環式、二環式または三環式炭化水素基であり、この各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。
単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、各々アルキル−ＮＨ−および(アルキル)２Ｎ−を意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
“アルキルアミノチオカルボニル”なる用語は、アルキル−ＮＨＣ(Ｓ)−を意味する。
“トリアルキルシリル”なる用語は、(アルキル)３Ｓｉ−を意味する。
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、(アルキル)３ＳｉＯ−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味する。
“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アラルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アラルキル)−ＮＣ(Ｏ)−などを意味する。
“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−などを意味する。
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−などを意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
“所望により置換されていてよいアミノ”なる用語は、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどの置換基で所望により置換されていてよい、１級または２級アミノ基を意味する。
“アリール”または“芳香環”なる用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルのような環部分に６−１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味し、この各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような１−４個の置換基で所望により置換されていてよい。
“単環式アリール”なる用語は、アリール下に記載した通りの所望により置換されていてよいフェニルを意味する。
“アラルキル”なる用語は、ベンジルのようなアルキル基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
“アリールチオ”なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクロ”または“ヘテロ環式環”なる用語は、例えば、４−から７−員単環式、７−から１２−員二環式または１０−から１５−員三環式環系であり、かつ、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の炭素原子含有環中に有する、所望により置換されていてよい、完全に飽和されたまたは不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基である。ヘテロ環式基のヘテロ原子を含む各環は、１個、２個または３個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含み得て、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
単環式ヘテロ環式基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロイドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,２−ｂ]−ピリジニル]またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、フタラジニルなどを含む。
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクロ”または“ヘテロ環式環”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記から成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたヘテロ環式基を意味する：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)所望により置換されていてよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシ；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ；
(ｊ)アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルカノイルオキシ；
(ｑ)アロイルオキシ；
(ｒ)アリールチオ；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキルチオ；
(ｕ)ホルミル；
(ｖ)カルバモイル；そして
(ｗ)アラルキル。
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香環”なる用語は、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロで置換されていてよい、芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリール、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどを意味する。
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。
“アシル”なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
本発明の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩は、酸と形成される塩、すなわち酸付加塩、例えば鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸のものを意味する。
同様に塩基と形成される塩、すなわちカチオン性塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ならびにアンモニウム塩、例えばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアンモニウム塩およびアミノ酸との塩が、酸性基が構造の一部を形成するならば、可能である。
上記の通り、本発明は、式(Ｉ)のピペリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、該化合物の製造法、および治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与することによるレニン介在状態の処置法を提供する。
下記の化合物の群は排他的と見なしてはならず、むしろ、例えば、一般的定義をより具体的な定義に置き換えるために、これらの化合物の群の一部を内部交換でき、または上記の定義と交換でき、または、適当であれば除去できる。
好ましいのは
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ(Ｏ)０−２−Ｘであるか；または
Ｒ１が−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
Ｒ８が水素または低級アルキルであり；そして
Ｘが−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−(ＣＨ２)ｑ−Ｗであり、ここで
ｍおよびｎが、独立して０または１から５の整数であり；
ｐが０または１であり；
ｑが０であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって３−から６−員環を形成し；
Ｚが結合であるか；または
ＺがＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで
Ｒ１１が水素または低級アルキルである。ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０であるとき、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；
Ｌが結合であるか；または
Ｌが−(ＣＨ２)ｓ−Ｏ−(ＣＨ２)ｖ−であり、ここで
ｓおよびｖが０であるか；または
Ｌが−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｏ−または−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２−であり、ここで
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲンまたはシアノである。ただし、Ｌが結合であるか；または
Ｒ３が所望により置換されていてよい低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ３およびＲ１２は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している窒素原子と一体となって５−から６−員環を形成し；
Ｒ４が水素、所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって５−から６−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成する。ただし、Ｒ５およびＲ６は、互いに隣接した炭素原子に結合するか；または
Ｒ５およびＲ６が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって縮合５−から７−員環を形成する。ただし、Ｒ５およびＲ６は、互いに隣接した炭素原子に結合するか；または
Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで
Ｒ１４が水素または低級アルキルである。ただし、Ｒ６は２'位に位置し；
Ｙが−(ＣＨ２)ｒ−であり、ここで
ｒが０であり；
Ｑが、それが結合している炭素原子と一体となって５−から６−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑが、それが結合している炭素原子と一体となって９−から１０−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する；
式(Ｉ)の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
さらに好ましいのは、式
Figure 0004750712
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＱは、上記で定義の意味を有する。〕
を有する、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
さらに好ましいのはまた、式
Figure 0004750712
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＱは、上記で定義の意味を有する。〕
を有する、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
好ましいのは、
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであるか；または
Ｒ１が−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで
Ｒ８が水素または低級アルキルであり；そして
Ｘが−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで
ｍおよびｎは、独立して０または１もしくは２の整数であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって３−から６−員環を形成し；
Ｚが結合であるか；または
ＺがＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで
Ｒ１１が水素または低級アルキルである。ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０であるとき、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｌが結合であり；
Ｒ３が水素またはハロゲン；
Ｒ４が水素、所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで
Ｒ１４が水素または低級アルキルである。ただし、Ｒ６は２'位に位置し；
Ｑは、それが結合している原子と一体となって５−から６−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑは、それが結合している原子と一体となって９−から１０−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する；
式(ＩＢ)の化合物(Ａグループと呼ぶ)またはその薬学的に許容される塩である。
好ましいのは、
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであるか；または
Ｒ１が−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで
Ｒ８が水素または低級アルキルであり；そして
Ｘが−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで
ｍおよびｎは、独立して０または１もしくは２の整数であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素または低級アルキルであるか；または
Ｚが結合であるか；または
ＺがＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで
Ｒ１１が水素または低級アルキルである。ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０であるとき、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｌが結合であり；
Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで
Ｒ１４が水素または低級アルキルである。ただし、Ｒ６は２'位に位置し；
Ｑが、それが結合している原子と一体となって５−から６−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑが、それが結合している原子と一体となって９−から１０−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する；
Ａグループの化合物(Ｂグループと呼ぶ)またはその薬学的に許容される塩である。
好ましいのは、
Ｒ１が−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで
Ｒ８が水素または低級アルキルである；
Ｂグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
好ましいのはまた、
Ｑが、それが結合している炭素原子と一体となってピリジルまたはピリミジニル環を形成する；
Ｂグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
好ましいのはまた、
Ｑが、それが結合している炭素原子と一体となってチエニル、フリル、ピロリルまたはインドリル環を形成する；
Ｂグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
好ましいのはまた、式
Figure 0004750712
 〔式中、
Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであるか；または
Ｒ１は−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで
Ｒ８は水素または低級アルキルであり；そして
Ｘが−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで
ｍ、ｎおよびｐは、独立して０または１であり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０は水素または低級アルキルであり；
Ｚは結合であるか；または
ＺはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで
Ｒ１１は水素または低級アルキルである。ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０であるとき、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
Ｗはアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ６は一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで
Ｒ１４は水素または低級アルキルである。ただし、Ｒ６は２'位に位置し；
Ｒ１５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである。〕
Ａグループの化合物(Ｃグループと呼ぶ)またはその薬学的に許容される塩である。
好ましいのは、
Ｒ１が−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであり；そして
Ｘが−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで
ｍが１であり；
ｎおよびｐが０であり；
Ｚが結合であり；
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
Ｒ５が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ１５が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである；
Ｃグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
さらに好ましいのは、
Ｒ３が水素である；
Ｃグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
より好ましいのは、
Ｗが単環式アリールである；
Ｃグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
好ましいのはまた、
ｐが１であり；
Ｒ９およびＲ１０が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって３−から６−員環を形成する；
Ａグループの化合物(Ｄグループと呼ぶ)またはその薬学的に許容される塩である。
好ましいのは、式
Figure 0004750712
 〔式中、
Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであるか；または
Ｒ１は−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで
Ｒ８は水素または低級アルキルであり；そして
Ｘは−(ＣＨ２)ｍ−ＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで
ｍおよびｎは１であり；
Ｚは結合であるか；または
ＺはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで
Ｒ１１は水素または低級アルキルである。ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０であるとき、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
Ｗはアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ６は一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで
Ｒ１４は水素または低級アルキルである。ただし、Ｒ６は２'位に位置し；
Ｒ１５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである。〕
を有する、Ｄグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
さらに好ましいのは、
Ｒ１が−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであり；そして
Ｘが−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＨ２−Ｚ−Ｗであり、ここで
Ｚが結合であり；
Ｗがアリールであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ５が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ１５が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである；
Ｄグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、置換基の選択に依存して、２個またはそれ以上の不斉中心を有する。Ｃ−３およびＣ−４不斉中心での好ましい絶対的立体配置は、上記の通り本明細書および添付の特許請求の範囲を通して維持される。しかしながら、任意の可能性のあるジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ体が本発明により包含される。
本発明の特定の態様は：
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(ビフェニル−４−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジルオキシ−４−ビフェニル−３−イル−ピペリジンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(３−フェノキシ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ジベンゾフラン−４−イル−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ビフェニル−４−イルメトキシ)−４−ジベンゾフラン−４−イル−ピペリジンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジルオキシ−４−ジベンゾフラン−４−イル−ピペリジンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ジベンゾフラン−４−イル−３−(３−フェノキシ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド；
[３−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ジベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−３−イルオキシメチル)−フェニル]−フェニル−メタノンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド；
３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−オールヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−[３'−(２−メトキシ−エトキシ)−ビフェニル−３−イル]−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド；
Ｎ−｛３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−イル｝−アセトアミドヒドロクロライド；
１−｛３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−４−イル｝−エタノンヒドロクロライド；
１−｛３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−イル｝−エタノンヒドロクロライド；
３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステルヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３'−クロロ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−４−(３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−ピペリジンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(４'−クロロ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド；
３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−４−オールヒドロクロライド；
ジメチル−｛３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]ビフェニル−４−イル｝−アミンヒドロクロライド；
３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−カルボン酸ヒドロクロライド；
３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミドヒドロクロライド；
４−｛３−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−フェニル｝−ピリジンヒドロクロライド；
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−４−(３−チオフェン−３−イル−フェニル)−ピペリジンヒドロクロライド；
３−｛３−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−フェニル｝−ピリジンヒドロクロライド；
２−｛３−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−フェニル｝−１Ｈ−インドールヒドロクロライド；
５−｛３−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−フェニル｝−ピリミジンヒドロクロライド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルオキシ]−ピペリジントリフルオロ酢酸；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[４−メトキシ−３−(−３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルオキシ]−ピペリジン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンジルオキシ]−ピペリジン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[３−(３−メトキシ−プロピル)−ベンジルオキシ]−ピペリジン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[３−(２−メトキシ−エチル)−ベンジルオキシ]−ピペリジン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[３−(３−メトキシ−プロピル)−４−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[３−(４−メトキシ−ブチル)−４−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロピル)−ベンジルオキシ]−ピペリジントリフルオロ酢酸；
(３Ｒ,４Ｒ)−３−(１−ベンジル−シクロプロピルメチルオキシ)−４−ビフェニル−３−イル−ピペリジントリフルオロ酢酸；
そして(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−｛１−[２−(３−メトキシ−プロピル)−ベンジル]−シクロプロピルメトキシ｝−ピペリジンヒドロクロライド；
またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ)の化合物は、既知の出発物質から、例えば、国際ＰＣＴ特許出願ＷＯ９７／０９３１１に記載の方法を使用して、または本明細書の説明的実施例に記載の通り、またはその変法により、当分野で既知の方法を使用して製造できる。
例えば、式(ＩＣ')(式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１５が上記で定義の意味を有し、そしてＲ１が−Ｏ−Ｘであり、ここで、Ｘが上記で定義の意味を有する)を有する式(ＩＣ)の化合物は、スキーム１に概説の通り製造できる。
Figure 0004750712
式(IIａ)(式中、Ｐｇが低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルのような保護基である)の化合物を、SuzukiまたはStilleカップリング条件下、式(III)の化合物に変換でき、例えば、式(IIａ)の化合物を、式
Figure 0004750712
 (式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５は上記で定義の意味を有する)
のボロン酸と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)のようなパラジウム触媒および炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、適当な溶媒、例えば、水、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノールまたはＴＨＦ、またはそれらの溶媒の混合物中、反応させ得る。所望により、Suzuki反応を、リチウムクロライドのような添加剤の存在下で行い得る。式(VI)のボロン酸は、既知であるか、または、それらが新規であるならば、それらは当分野で既知の方法を使用して製造し得る。
得られる式(III)の化合物を次いで、適当な反応条件、例えば、ヒドロホウ素化の条件下でヒドロキシル化し、式(IV)(式中、Ｐｇ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が上記で定義の意味を有する)の化合物を得る。
得られる式(IV)の化合物は、スキーム１に概説の通りの反応シーケンスに従い、ラセミ混合物として得られる。ラセミ化合物、例えば、式(IV)および(ＩＣ')のものは、それらの純粋なエナンチオマーに、当分野で既知の慣用法を使用して分割できる。
あるいは、式(IV)(式中、Ｐｇ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が上記で定義の意味を有する)の化合物は、式(III)の化合物から、Rich et al. in Organic Letters, 2001, 3, 2317-2320に記載の通りの、または国際ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／６３１７３に記載の通りの、不斉ジヒドロキシル化とその後の接触還元を含む反応シーケンスから、高エナンチオ選択性で得ることができる。
式(IV)(式中、Ｐｇ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が上記で定義の意味を有する)の化合物を、次いで、例えば、式
Ｘ−Ｌｇ１ (VII)
(式中、Ｘは本明細書で定義の意味を有し、そしてＬｇ１はアイオダイド、ブロマイド、クロライド、トリフルオロメチルスルホネート、メシレートまたはトシレート、好ましくはブロマイドのような脱離基である)のアルキル化剤と、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)のような有機溶媒中で処理して、式(Ｖ)の化合物を得ることができる。式(VII)のアルキル化剤は、既知であるか、またはそれらが新規であるならば、それらは実施例において本明細書で説明する通りに、もしくは当分野で既知の方法を使用して製造し得る。
最後に、Ｐｇ、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が上記で定義の意味を有する式(Ｖ)の化合物を、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１５が上記で定義の意味を有し、そしてＲ１が−Ｏ−Ｘであり、ここで、Ｘが上記で定義の意味を有する式(ＩＣ')の化合物、またはその薬学的に許容される塩に、保護基の除去により、例えば、Ｐｇがｔ−ブトキシカルボニルであるとき、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)または塩酸(ＨＣｌ)のような酸での処理により、またはＰｇがエトキシカルボニルであるとき、水性水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩基での処理により変換できる。
あるいは、式(ＩＣ')(式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１５が上記で定義の意味を有し、そしてＲ１が−Ｏ−Ｘであり、ここで、Ｘが上記で定義の意味を有する)の化合物は、式(IIｂ)の化合物から、スキーム２に概説の反応シーケンスの通りに得ることができる。
Figure 0004750712
スキーム２に説明の通り、式(IIｂ)(式中、Ｐｇが上記の通り保護基であり、そしてＲ１６およびＲ１７が低級アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７が一体となってアルキレンであり、ホウ素および酸素原子と一体となって５−または６−員環を形成し、好ましくは、Ｒ１６およびＲ１７が一体となって１,１,２,２−テトラメチルエチレンである)の化合物を、Suzukiカップリングの条件下、式(VIII)の化合物から変換でき、例えば、式(IIｂ)の化合物を、式
Figure 0004750712
 (式中、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の意味を有する)の化合物で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)のようなパラジウム触媒および炭酸ナトリウムまたはカリウムのような塩基の存在下、適当な溶媒、例えば、水、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノールまたはＴＨＦ、またはそれらの溶媒の混合物中、処理できる。所望により、Suzuki反応をリチウムクロライドのような添加剤の存在下で行い得る。式(IIｂ)および(XI)の化合物は、既知であるか、または、それらが新規であるならば、それらは当分野で既知の方法を使用して製造し得る。
得られる式(VIII)の化合物を、次いで、式(IX)(式中、Ｐｇ、Ｒ５およびＲ６が上記で定義の意味を有する)の化合物に、式(IV)の化合物についてここで記載の通り変換できる。
式(IX)(式中、Ｐｇ、Ｒ５およびＲ６が上記で定義の意味を有する)の化合物を、次いで、式(Ｖ)の化合物について記載の反応条件下で、例えば、式(VII)のアルキル化剤で処理し、式(Ｘ)(式中、Ｐｇ、Ｘ、Ｒ５およびＲ６が上記で定義の意味を有する)の化合物を得ることができる。
最後に、式(Ｘ)(式中、Ｐｇ、Ｘ、Ｒ５およびＲ６が上記で定義の意味を有する)の化合物を、式(ＩＣ')(式中、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が上記で定義の意味を有する)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に最初に、例えば、上記で説明の通りの適当な反応条件下、式(Ｘ)の化合物と、式
Figure 0004750712
 (式中、Ｒ７およびＲ１５は、上記で定義の意味を有する)のボロン酸をカップリングさせ、その後保護基を除去することにより変換できる。
加えて、式(ＩＣ')(式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が上記で定義の意味を有し、そしてＲ１が−Ｓ(Ｏ)０−２−Ｘ、−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、Ｒ８およびＸが上記で定義の意味を有する)の化合物を、式(IV)の化合物から、当分野で既知の方法を使用して、製造できる。
Figure 0004750712
例えば、スキーム３に説明する通り、式(IV)(式中、Ｐｇ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が上記で定義の意味を有する)の化合物を、式(XIV)または(XV)の化合物に、例えば、最初にヒドロキシル基をブロマイドまたはアイオダイドのような脱離基(Ｌｇ２)に変換して、式(XIII)(式中、Ｐｇ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が上記で定義の意味を有し、そしてＬｇ２が脱離基上記の通りである)の化合物を得る。続くチオール酢酸またはナトリウムアジドのような求核原子との反応、続く加水分解または還元の各々により、Ｐｇ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が上記で定義の意味を有する、式(XIV)の化合物または式(XV)の化合物を得る。式(XIV)または(XV)の化合物を、式(ＩＣ')(式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５が上記で定義の意味を有し、そしてＲ１が−Ｓ(Ｏ)０−２−Ｘ、−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、Ｒ８およびＸが上記で定義の意味を有する)の化合物に、本明細書に記載の方法を使用して、または当分野で既知の方法を使用して、変換できる。
ここで上記の工程は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行い得る。
上記で例示の通り、本明細書に記載の方法により本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような存在する官能基を、所望により、製造的有機化学において一般的な保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、緩和な条件下で、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に、分子構造が破壊されることなく、または他の望ましい副反応が起こることなく変換できるものである。
保護基を導入する目的は、官能基を、所望の化学変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から保護するためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者には既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシル基、アミノ基など)、置換基が一部を成す分子の構造および安定性ならびに反応条件に依存する。
これらの条件に合う既知の保護基ならびにそれらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
上記反応は、標準法に従い、希釈剤(好ましくは、試薬に不活性であり、それらの溶媒である)の、触媒、縮合剤または該他の試薬の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気下、低温、室温(ＲＴ)または高温で、好ましくは使用する溶媒の沸点または沸点付近で、そして大気圧または超大気圧(super-atmospheric pressure)下で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して任意の段階を行うか、または、出発物質をインサイチュで反応条件下で形成させるか、または、反応要素をそれらの塩または光学的に純粋なアンチポードの形態で使用する、この工程の任意の変法を含む。
本発明の化合物および中間体は、また一般的にそれ自体既知の方法に従い、互いに変換できる。
本発明は、また、全ての新規出発物質、中間体およびそれらの製造法に関する。
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は、その可能性のある異性体の一つの形またはそれらの混合物であり得、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物であり得る。前記の可能な異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
全ての得られる異性体の混合物を、構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
最終生成物または中間体の全ての得られるラセミ体を、既知法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基と得て、そして光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離することによる、そのジアステレオマー塩の分離により、光学アンチポードに分割できる。特に、ピペリジニル部分を用いて、本発明の化合物を、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成した塩の分別結晶により、それらの光学アンチポードに分割できる。ラセミ化合物、例えば、式(IV)、(IX)、(XIV)、(XV)および(ＩＣ')のものは、アルコールまたはチオール、例えば、式(IV)、(IX)もしくは(XIV)のもの、またはアミン、例えば、式(XV)および(ＩＣ')のものと、キラルの、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸の縮合による、共有ジアステレオマー誘導体、例えばエステルまたはアミドの形成により分割できる。得られるジアステレオマーエステルまたはアミドを、次いで、結晶化またはクロマトグラフィーにより分割し、加水分解してエナンチオマー的に純粋な式(IV)、(IX)、(XIV)、(XV)および(ＩＣ')の化合物を各々得ることができる。ラセミ生成物はまたキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によりまた分割できる。
最後に、本発明の化合物は、遊離形、その塩、またはそのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
塩基性基、特に、ピペリジニル部分を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸と、または、有機カルボン酸、例えば(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンカルボン酸(これは、例えば、非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)、例えば、酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；またはアリールスルホン酸(非置換であるか、または置換されている(例えばハロゲンで))と形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成された塩である。
酸性基を含む本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基と塩に変換できる。このような塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含む。塩は、慣用法を使用して、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下、形成し得る。後者の溶液から、塩はエーテル、例えば、ジエチルエーテルと沈殿する。得られた塩を、遊離化合物に酸での処理により変換できる。これらまたは他の塩は、得られた化合物の精製にも使用できる。
全ての本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後に、親化合物をインビボでいくつかの化学的または生理学的工程を介して放出する該化合物の誘導体であり、例えば、生理学的ｐＨになった、または酵素反応を通ったプロドラッグは、親化合物に変換される。プロドラッグ誘導体の例は、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体(ここで、アシルは本明細書で定義の意味を有する)である。好ましいのは生理学的条件下の加水分解により、親カルボン酸に変換する薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的な、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。
遊離化合物、プロドラッグ誘導体および塩の形の化合物の密接な関係の観点から、化合物を本文脈内で言及するときは必ず、該状況下で可能であるかまたは適合である限り、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図する。
その塩を含む本化合物はまたそれらの水和物の形で得ることができ、またはそれらの結晶化に使用した溶媒を含む。
上記の通り、本発明の化合物はレニン活性の阻害剤であり、故に、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置に使用できる。
本発明は、さらに治療的有効量の本発明の薬理学的活性化合物を単独で、または１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、レニン活性の阻害のために、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば経口または経直腸、経皮および非経腸投与に適するものであり、およびレニン活性に関連する状態の処置用である。このような状態は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害を含む。
故に、薬理学的に活性な本発明の化合物は、その有効量を、経腸または非経腸投与のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む医薬組成物の製造に使用できる。好ましいのは活性成分と下記のものを含む錠剤およびゼラチンカプセルである：
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤。
注射用組成物は好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして坐薬は、遊離には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から形成する。
該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含み得る。該組成物は、慣用の混合、造粒またはコーティング法を各々使用して製造し、そして約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
経皮投与用の適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通る通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒である。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、該化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、該化合物の宿主の皮膚への制御されかつ予定された速度での長期間の送達をするためのバリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
従って、本発明は、レニン活性が介在する状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置のための、上記の通りの医薬組成物を提供する。
該医薬組成物は、治療的有効量の上記の本発明の化合物を、単独でまたは、例えば、各々当分野で報告されている通りの有効量の、他の治療剤との、組み合わせで含み得る。このような治療剤は：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインシュリン、インシュリン誘導体および模倣物；インシュリン分泌促進剤、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インシュリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンジン−４およびＧＬＰ−１模倣物；およびＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
ｂ)抗高脂血症剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、デルバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ)抗肥満剤、例えばオルリスタット；そして
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラートおよびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤を含む。
他の具体的抗糖尿病化合物は、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633、図１から７に記載され、引用により本明細書に包含する。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路で、または、同じ医薬製剤で一緒に投与し得る。
コード番号、一般名または商品名により同定される治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版からまたはデータベース、例えば、Patents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用して本明細書に包含する。
従って、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、最も好ましくは上記の糖尿病剤、抗高血圧剤または抗高脂血症剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに医薬として使用するための、上記の医薬組成物に関する。
本発明は、さらにレニン活性が介在する状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置用医薬の製造のための、上記の医薬組成物または組み合わせの使用に関する。
故に、本発明は、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物、レニン活性が介在する状態の予防および／または処置用医薬組成物の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用、および式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、レニン活性が介在する状態に使用するための医薬組成物にも関する。
本発明は、さらに治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、レニン活性が介在する状態の予防および／または処置法を提供する。
約５０−７０kgの哺乳動物用の単位投与量は、約１mgから１０００mg、有利には約５−６００mgの活性成分を含み得る。活性化合物の治療的有効量は、温血動物(哺乳動物)種、体重、年齢および個々の状態、投与の形態、および関与する化合物に依存する。
前記によって、本発明はまた、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される少なくとも１個の他の治療剤を含む、少なくとも１個の医薬組成物と同時または連続して使用すべき、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、例えば、本明細書で定義のいずれかの方法で使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットも提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
同様に、本発明は：(ｉ)本発明の医薬組成物；および(ii)抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、(ｉ)から(ii)の成分の２個の別々の単位形で含む、複数パーツのキットを提供する。
同様に、本発明は、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および第二医薬物質(該第二医薬物質は、例えば、上記の通り抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である)の、例えば、同時のまたは連続した共投与を含む、上記の方法を提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は、レニン活性の調節に応答する疾患の処置に使用する。
好ましくは、レニン活性と関連する状態は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害から選択される。
最後に、本発明は、式(Ｉ)の化合物を治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、方法または使用を提供する。
最終的に、本発明は、本明細書に記載の通りの医薬組成物の形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法または使用を提供する。
本明細書および特許請求の範囲を通して、使用されている“処置”なる用語は、関連分野の当業者に既知の通りの処置の全ての異なる形または形態を含み、かつ特に、予防的、治癒的、発症および／または進行の遅延的および軽減的処置を含む。
上記の特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびそれらの調製物を使用した、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。該化合物は、インビトロで溶液の形、例えば、好ましくは水性溶液で、およびインビボで経腸的、非経腸的のいずれか、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水性溶液として適用できる。インビトロでの用量は約１０−３モルから１０−１０モル濃度である。インビボの治療的有効量は投与経路に依存して、約０.００１から５００mg／kg、好ましくは約０.１から１００mg／kgであり得る。
上記の通り、本発明の化合物は、酵素阻害特性を有する。特に、それらは、天然酵素レニンの作用を阻害する。レニンは腎臓から血液に流れ、そこでその作用はアンギオテンシンを開裂し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出して、それが次いで肺、腎臓および他の臓器中で開裂して、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。該オクタペプチドは、動脈の血管収縮により直接的に、および、副腎からのナトリウムイオン調整ホルモンアルドステロンの放出により(その上昇がアンギオテンシンIIの作用と関与し得る細胞外液量の増加を伴う)間接的に、両方により血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の減少に至り、そして最終的にはより少ない量のアンギオテンシンIIが形成される。この活性ペプチドホルモンの減少した量は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接の原因である。
レニン阻害剤の作用は、とりわけインビトロ試験の手段により実験的に証明でき、アンギオテンシンＩの形成の減少が様々な系で測定される(ヒト血漿、精製ヒトレニンを合成または天然レニン基質と共に)。
とりわけ、下記インビトロ試験を使用し得る：
腎臓からのヒトレニン抽出物(０.５mGU[milli-Goldblatt units]／mL)を、１時間、３７℃、ｐＨ７.２で１Ｍ 水性２−Ｎ−(トリス−ヒドロキシメチルメチル)アミノ−エタンスルホン酸緩衝液中、２３μg／mLの合成レニン基質であるテトラデカペプチドＨ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−ＰｒｏＰｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−ＯＨと共にインキュベートする。形成されたアンギオテンシンＩの量を、ラジオイムノアッセイで測定する。本発明の阻害剤の各々を様々な濃度でインキュベーション混合物に添加する。ＩＣ５０を、アンギオテンシンＩの形成を５０％阻害する、個々の阻害剤の濃度として定義する。
４nM濃度の組み換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準法を使用して精製)を、様々な濃度の試験化合物と、１時間、ＲＴで０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５mM ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳ含有０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を、２μMの最終濃度まで添加し、蛍光の上昇を３４０nmの励起波長および４８５nmの発光波長で、マイクロプレート蛍光分光計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害パーセントから計算する(蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ、アッセイ)。
１nM濃度の組み換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準法を使用して精製)を、様々な濃度の試験化合物と、１.５時間、３７℃で０.０５Ｍ ＮａＣｌ、０.５mM ＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳ含有０.１Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−[ＤＹ−５０５−Ｘ５]を、最終濃度５μMまで添加する。該酵素反応を、６μLの１.０％ＴＦＡの添加により停止させる。この反応の生成物をＨＰＬＣにより分離し、５０５nM波長での分光測光的測定により定量する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害パーセントから計算する。
３.３nM濃度の組み換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準法を使用して精製)、１２５Ｉ−ＮＶＰ−ＡＪＩ８９１−ＮＸ−１(０.２７μＣｉ／mL)およびストレプトアビジン−ＳＰＡ(０.６７mg／mL)ビーズを、様々な濃度の試験化合物と２.０時間、ＲＴで、０.５Ｍ ＮａＣｌおよび０.５％(ｗ／ｖ)Ｂｒｉｊ３５含有０.１Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.４中でインキュベートする。インキュベーション時間の最後に、プレートを遠心し(５５ｇ、６０秒)、Wallac MicroBetaリーダーで計数する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としての、レニンに結合している放射性リガンドの置換パーセントとして計算する。
塩が不足した動物において、レニン阻害剤は血圧をもたらす。ヒトレニンは、他の動物種のレニンと異なる。ヒトレニンの阻害剤の試験のために、ヒトレニンと霊長類レニンが酵素活性領域において実質的に相同であるため、霊長類、例えば、マーモセット(Callithrix jacchus)を使用し得る。とりわけ、下記インビボ試験を使用し得る：
試験化合物を、意識があり、自由に動け、それらの通常のケージ中にいる体重約３５０ｇの両方の性別の正常血圧マーモセットで試験する。血圧および心拍数を、下行大動脈のカテーテルを介して測定し、放射計で記録する。レニンの内因性放出を、１週間の減塩餌とフロセミド(５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニルメチル)アミノ]安息香酸)(５mg／kg)の１回の筋肉内注射の組み合わせにより刺激する。フロセミド注射１６時間後、試験化合物を、大腿動脈に注入カニューレを介して直接、または、懸濁液または溶液の形で、食道チューブを介して胃に直接投与し、血圧および心拍数に対する作用を評価する。記載のインビボ試験において、本発明の化合物は、約０.００３から約１mg／kg ｉ.ｖ.の用量および約０.３から約１００mg／kg ｐ.ｏ.の用量で血圧低下作用を有する。
あるいは、レニン阻害剤を、意識があり、自由に動け、それらの通常のケージ中にいる、体重２５０から５００ｇ雄の正常血圧マーモセットで試験する。血圧および心拍数を、下行大動脈のカテーテルを介して測定し、放射計で記録する。心電図を、第II誘導にトランスミッターの電極を置いて得る。レニンの内因性放出を、フロセミド(５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニルメチル)アミノ]安息香酸)(１０mg／kg)の化合物投与４３時間および１９時間前の２回の筋肉内注射により刺激する。試験化合物、大腿動脈に注入カニューレを介して直接、または、懸濁液または溶液の形で、食道チューブを介して胃に直接投与し、血圧、心拍数およびＥＣＧに対するそれらの作用を評価する。記載のインビボ試験で、本発明の化合物は、約０.００３から約０.３mg／kg ｉ.ｖ.の用量および約０.３１から約３０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で血圧低下作用を有する。
本発明の化合物はまた眼内圧を制御、とりわけ低下させる特性を有する。
本発明の式(Ｉ)の医薬活性成分投与後の眼内圧の低下の程度を、例えば、動物、例えばウサギまたはサルで測定できる。本発明を説明するが、いかなる方法でも限定しない、２個の典型的実験法を下記に示す。
局所投与した組成物の眼内圧低下活性を測定するための“Fauve de Bourgogne”タイプのウサギでのインビボ試験を、例えば、下記の通り設計できる：眼内圧(ＩＯＰ)を、圧平眼圧計を使用して、実験前および実験後の一定間隔の両方で測定する。局所麻酔投与後、適当に製剤した試験化合物を、厳密に定義された濃度(例えば０.０００００１−５重量％)で局所的に当該動物の片眼に投与する。他方の眼を、例えば、生理食塩水で処置する。このようにして得た測定値を統計学的評価する。
局所投与した組成物の眼内圧低下活性を測定するためのカニクイザルの種類のサルでのインビボ試験を、例えば、下記の通り行うことができる：適当に製剤された試験化合物を、厳密に定義された濃度(例えば０.０００００１−５重量％)で、各サルの片眼に投与する。サルの他方の眼を、相応じて、例えば生理食塩水で処置する。試験開始前に、動物を、例えば、ケタミンの筋肉注射で麻酔する。一定時間間隔で、眼内圧(ＩＯＰ)を測定する。該試験は、“good laboratory practice”(ＧＬＰ)の規則に従い実施および評価する。
本発明の説明として、実施例１の化合物は、ＦＲＥＴアッセイにおいて、約７０nMのＩＣ５０値でレニン活性を阻害することが証明される。
下記実施例は本発明の説明を意図し、それに限定されるものと解釈してはならない。他に記載がない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１０から１００mmHg(＝２０−１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造式は、標準分析法、例えば、微量分析、融点(ｍ.ｐ.)および分光特性、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。一般に、使用する略語は当分野で慣用のものである。
実施例１
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 Ａ. ４−ビフェニル−３−イル−３,６,ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
撹拌している４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.９８ｇ、１２mmol)、３−ビフェニルボロン酸(２.７７ｇ、１４mmol)、ＬｉＣｌ(１.５３ｇ、３６mmol)、ジメトキシエタン(３５mL)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(０.８１ｇ、０.７mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ溶液、１４mL、２８mmol)の混合物を、アルゴン下１４時間加熱還流する。混合物をＲＴに冷却し、ジメトキシエタンを真空で除去し、残渣を数mLの濃ＮＨ４ＯＨを含む水性２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈する。水性層を３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。暗色残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル)により、４−ビフェニル−３−イル−３,６,ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得る：ＭＳ(トリフルオロ酢酸での処理後)２３６.３[Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２]＋；Ｒｆ ０.４０(ヘキサン／酢酸エチル８：２)。
Ｂ. (３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
標題Ａ化合物、４−ビフェニル−３−イル−３,６,ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(２.５７ｇ、７.６６mmol)および６mLの乾燥ＴＨＦを、アルゴン下、５℃で１Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(１１mL、１１mmol)に１５分以内に滴下する。反応混合物を１０分、５℃でおよび１時間、ＲＴで撹拌する。ＮａＢＯ３(３.３８ｇ、２２mmol)を、次いで、数回に分けて添加し、続いてＨ２Ｏ(１０mL)を添加する。２時間、ＲＴ後、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル)により、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色無定形固体として得る：ＭＳ(トリフルオロ酢酸での処理後)２５４.３[Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２]＋；Ｒｆ ０.１０(ヘキサン／酢酸エチル８：２)。
Ｃ. (３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
標題Ｂ化合物、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(３１８mg、０.９mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、７２mg、１.８mmol)の８mLの乾燥ＤＭＡ中の懸濁液を１０分、５０℃で振盪する。ＲＴに冷却後、２−(ブロモメチル)ナフタレン(２９８mg、１.３５mmol)を添加し、混合物を１６時間、５０℃で振盪する。Ｈ２Ｏ添加後、水性層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル)により、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色がかった粘性油状物として得る：ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)４９４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.３０(ヘキサン／酢酸エチル８：２)。
Ｄ. (３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
標題Ｃ化合物、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(５４mg、０.１１mmol)およびＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、１mL、５mmol)の混合物を数時間、ＲＴで撹拌する(出発物質が完全に消費されるまで)。反応混合物を真空で蒸発させて、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライドをわずかにベージュ色の泡状物として得る：ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)３９４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例２
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(ビフェニル−４−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１の記載に準じて製造する：ＭＳ ４２０.６[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間２.７７分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；３０→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、３分以内)。
実施例３
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジルオキシ−４−ビフェニル−３−イル−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１の記載に準じて製造する：ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)３４４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例４
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１の記載に準じて製造する：ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)４２２.１／４２４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例５
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１の記載に準じて製造する：ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)４２８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.１９(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例６
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ビフェニル−３−イル−３−(３−フェノキシ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１の記載に準じて製造する：ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)４３６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例７
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ジベンゾフラン−４−イル−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 (３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ジベンゾフラン−４−イル−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(実施例１の記載に準じて製造；１９１mg、０.３８mmol)およびＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、２mL、１０mmol)の混合物を１時間、ＲＴで撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製する。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を合わせた純粋フラクションに添加し、ＣＨ３ＣＮを真空で蒸発させ、残った水性層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。得られるガム状物をＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ、１mL)で処理し、３０分、ＲＴで撹拌する。溶媒の真空での蒸発により(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ジベンゾフラン−４−イル−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライドを白色固体として得る：ＭＳ ４０８.６[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例８
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ビフェニル−４−イルメトキシ)−４−ジベンゾフラン−４−イル−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 (３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ビフェニル−４−イルメトキシ)−４−ジベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(実施例１の記載に準じて製造；２１８mg、０.４１mmol)およびＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、２mL、１０mmol)の混合物を１時間、ＲＴで撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を熱ＭｅＯＨで処理し、懸濁液を濾過する。フィルターケーキをＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄し、６０℃で真空で乾燥させて、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ビフェニル−４−イルメトキシ)−４−ジベンゾフラン−４−イル−ピペリジンヒドロクロライドを得る：ＭＳ ４３４.６[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例９
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジルオキシ−４−ジベンゾフラン−４−イル−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例８の記載に準じて製造する：ＭＳ ３５８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.１９(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例１０
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ジベンゾフラン−４−イル−３−(３−フェノキシ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例８の記載に準じて製造する：ＭＳ ４５０.７[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例１１
[３−((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−ジベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−３−イルオキシメチル)−フェニル]−フェニル−メタノンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例８の記載に準じて製造する：ＭＳ ４６２.６[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例１２
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 Ａ. (３−ヒドロキシ−フェニル)−３,６,ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
標題化合物を、実施例１の標題Ａ化合物についての記載に準じて、３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ２７４.３[Ｍ−Ｈ]−；保持時間６.２３分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内)。
Ｂ. (３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
(３−ヒドロキシ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、３.６３mmol)およびトリエチルアミン(１.０２mL、７.２６mmol)の混合物の１００mL ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、１０分、ＲＴで撹拌する。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(１.５６ｇ、４.３６mmol)およびＫ２ＣＯ３の添加後、反応混合物を還流温度で５時間撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣の濾過(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル)により、粗４−(３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得る。粗生成物を１２mL ジメトキシエタンに溶解する。４−メトキシフェニルボロン酸(６６９mg、４.４mmol)、ＬｉＣｌ(４６６mg、１１mmol)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(０.２５ｇ、０.２２mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ溶液、４.４mL、８.８mmol)の添加後、混合物をアルゴン下、１２時間加熱還流する。混合物をＲＴに冷却し、ジメトキシエタンを真空で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈する。有機層を水性２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。褐色残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル)により、４−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−３,６,ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得る。
撹拌しているこの化合物(８５８mg、２.３５mmol)の６mLの乾燥ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、５℃で１Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(３.８４mL、３.８４mmol)を１０分以内に滴下する。反応混合物を１０分、５℃および１時間、ＲＴで撹拌する。ＮａＢＯ３(１.１８ｇ、７.６８mmol)を次いで数回に分け添加し、その後Ｈ２Ｏ(２.２５mL)を添加する。４時間、ＲＴ後、反応混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル)により、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色無定形固体として得る：ＭＳ ３８４.４[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間７.０１分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内)。
Ｃ. (３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
標題化合物を、実施例１の標題Ｃ化合物についての記載に準じて、標題Ｂ化合物(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシ−４−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから製造する：ＭＳ ５２４.５[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間８.８３分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ、２分)。
Ｄ. (３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
標題化合物を、実施例１の標題Ｄ化合物についての記載に準じて、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから製造する：ＭＳ ４２４.５[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例１３
３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−オールヒドロクロライド
Figure 0004750712
 Ａ. ４−(３−ブロモ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
撹拌している４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Tetrahedron Letters 2000, 3705-3708に記載の通り製造；６.５２ｇ、２１.１mmol)、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン(４.０５mL、３１.８mmol)、ビス−(トリフェニル−ホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(８９２mg、１.２７mmol)、Ｋ２ＣＯ３(８.７ｇ、６３mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(７０４mg、１.２７mmol)の混合物の１２０mL ジメチルホルムアミドを、アルゴン下１４時間８０℃で加熱する。混合物をＲＴに冷却し、ジメチルホルムアミドを真空で除去する。塩水の添加後、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル)により、４−(３−ブロモ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、無色粘性樹脂として得る：ＭＳ ３３８.２／３４０.２[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間８.０１分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ、２分)。
Ｂ. (３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−ブロモ−フェニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
標題化合物を、実施例１の標題Ｂ化合物についての記載に準じて、標題Ａ化合物、４−(３−ブロモ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから製造する：ＭＳ ３５６.２／３５８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間６.５９分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内)。
Ｃ. (３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−ブロモ−フェニル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
標題化合物を、実施例１の標題Ｃ化合物についての記載に準じて、標題Ｂ化合物(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−ブロモ−フェニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから製造する：ＭＳ ４９６.３／４９８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間８.８７分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ、２分)。
Ｄ. (３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３'−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
撹拌している(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−ブロモ−フェニル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.３mmol)、３−ヒドロキシフェニルボロン酸(４８mg、０.３５mmol)、ジメトキシエタン(３mL)、Ｈ２Ｏ(１mL)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(２１mg、０.０２mmol)およびＮａ２ＣＯ３(４７mg、０.４５mmol)の混合物を、アルゴン下、１６時間加熱還流する。混合物をＲＴに冷却し、ジメトキシエタンを真空で除去し、残渣を数mLの濃ＮＨ４ＯＨを含む水性２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈する。水性層を３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。暗色残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル)により、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３'−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、黄色がかった樹脂として得る：ＭＳ ５０８.４[Ｍ−Ｈ]−；保持時間８.０１分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ、２分)。
Ｅ. ３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−オールヒドロクロライド
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３'−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(９６.５mg、０.１９mmol)およびＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、２mL、１０mmol)の混合物を１時間、ＲＴで撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ)を使用して精製する。合わせた純粋フラクションを固体Ｋ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空で除去する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。残渣をＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、１mL、８mmol)と３０分、ＲＴで撹拌する。溶媒の蒸発により、３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−オールヒドロクロライドを無着色白色固体として得る：ＭＳ ４１０.５[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.１１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例１４
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−[３'−(２−メトキシ−エトキシ)−ビフェニル−３−イル]−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 実施例１３の標題Ｄ化合物、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３'−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(８０mg、０.１６mmol)、２−クロロエチルメチルエーテル(５７μL、０.６２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２９mg、０.２１mmol)、ＫＩ(１６.６mg、０.１mmol)およびジメチルアセトアミド(１.５mL)の混合物を、アルゴン下、１６時間、７５℃で撹拌する。２回目の２−クロロエチルメチルエーテル(３５μL、０.３８mmol)およびＫ２ＣＯ３(４４mg、０.３２mmol)の添加後、撹拌を１８時間、７５℃で続ける。混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させる。ＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、１mL、５mmol)を粗残渣に添加し、混合物を４５分、ＲＴで撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ)を使用して精製する。合わせた純粋フラクションを固体Ｋ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空で除去する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。残渣をＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、１mL、５mmol)と３０分、ＲＴで撹拌する。溶媒の蒸発により、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−[３'−(２−メトキシ−エトキシ)−ビフェニル−３−イル]−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライドを、褐色がかった無定形固体として得る：ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)４６８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間５.８５分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内)。
実施例１５
Ｎ−｛３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−イル｝−アセトアミドヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、３−アセタミドベンゼンボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ４５１.５[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.１１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例１６
１−｛３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−４−イル｝−エタノンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、４−アセチルフェニルボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ４３６.６[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例１７
１−｛３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−イル｝−エタノンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、３−アセチルフェニルボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ４３６.６[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例１８
３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステルヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ４６６.５[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例１９
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３'−クロロ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、３−クロロフェニルボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ４２８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２７(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例２０
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−４−(３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、３−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ４６２.５[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例２１
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(４'−クロロ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、４−クロロフェニルボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ４２８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例２２
３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−４−オールヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ４１０.６[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.１２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例２３
ジメチル−｛３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]ビフェニル−４−イル｝−アミンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニルボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ４３７.７[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.２５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例２４
３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−カルボン酸ヒドロクロライド
Figure 0004750712
 撹拌している(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−ブロモ−フェニル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(３００mg、０.６mmol)、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸(１３６.８mg、０.７１mmol)、ジメトキシエタン(３mL)、Ｈ２Ｏ(１mL)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(４６.５mg、０.０４mmol)およびＮａ２ＣＯ３(９６mg、０.９１mmol)の混合物を、アルゴン下、１６時間還流温度で加熱する。混合物をＲＴに冷却し、ジメトキシエタンを真空で除去し、残渣を数mLの濃ＮＨ４ＯＨを含む水性２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈する。水性層を３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。暗色残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル)により、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３'−エトキシカルボニル−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、黄色がかった樹脂として得る。エステル(１３８.７mg、０.２４５mmol)をＭｅＯＨ(１mL)およびＴＨＦ(１mL)に溶解し、水性ＮａＯＨ(２Ｍ、０.５mL、１mmol)で処理し、混合物を１４時間、ＲＴで撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを５に１Ｎ ＨＣｌの添加により調整する。水性相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させて、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３'−カルボキシ−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色無定形固体として得る。この酸(１１０.１mg、０.２０mmol)およびＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、２mL、１０mmol)の混合物を１時間、ＲＴで撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ)を使用して精製する。合わせた純粋フラクションを固体Ｋ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空で除去する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。残渣をＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、１mL、５mmol)と２時間、ＲＴで撹拌する。溶媒の蒸発により、３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−３−カルボン酸ヒドロクロライドを白色固体として得る：ＭＳ ４３８.６[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間５.２３分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内)。
実施例２５
３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミドヒドロクロライド
Figure 0004750712
 撹拌している(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(３−ブロモ−フェニル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１７３.８mg、０.３５mmol)、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸(１３５.８mg、０.７０mmol)、ジメトキシエタン(４.５mL)、Ｈ２Ｏ(１.５mL)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(４６.２mg、０.０４mmol)およびＮａ２ＣＯ３(１１１.３mg、１.０５mmol)の混合物を、アルゴン下、１４時間加熱還流する。混合物をＲＴに冷却し、ジメトキシエタンを真空で除去し、残渣を数mLの濃ＮＨ４ＯＨを含む水性２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。暗色残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル)により、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(４'−エトキシカルボニル−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、黄色がかった樹脂として得る。このエステルおよびＣＨ３ＮＨ２(ＥｔＯＨ中８Ｍ、５mL、４０mmol)の撹拌している混合物を８０℃で２４時間、加圧ビン中加熱する。反応混合物を真空で蒸発させて、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−４−(４'−メチルカルバモイル−ビフェニル−３−イル)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、粘性の黄色がかった油状物として得る。この化合物(６２.４mg、０.１１mmol)およびＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、３mL、１５mmol)の混合物を１時間、ＲＴで撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させて、３'−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミドヒドロクロライドを白色固体として得る。ＭＳ ４５１.７[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ ０.１３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)。
実施例２６
４−｛３−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−フェニル｝−ピリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、ピリジン−４−ボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ３９５.６[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間３.７６分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内)。
実施例２７
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−４−(３−チオフェン−３−イル−フェニル)−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、チオフェン−３−ボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ４００.６[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間５.８８分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内)。
実施例２８
３−｛３−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−フェニル｝−ピリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、ピリジン−３−ボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ３９５.５[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間３.８７分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内)。
実施例２９
２−｛３−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−フェニル｝−１Ｈ−インドールヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、１−(ｔ−ブトキシカルボニル)インドール−２−ボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ４３３.６[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間６.０９分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内)。
実施例３０
５−｛３−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(ナフタレン−２−イルメトキシ)−ピペリジン−４−イル]−フェニル｝−ピリミジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例１３の記載に準じて、ピリミジン−５−ボロン酸を使用して製造する：ＭＳ ３９６.６[Ｍ＋Ｈ]＋；保持時間４.４７分(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18；５→１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液、８分以内)。
実施例３１
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン
Figure 0004750712
 Ａ. ４−ビフェニル−３−イル−３,６,ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題化合物を、実施例１の標題Ａ化合物についての記載に準じて製造する。
Ｂ. (３Ｓ,４Ｓ)−４−ビフェニル−３−イル−３,４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＡＤ−ｍｉｘ−α(２０.１３ｇ、１８.３mmol)のｔＢｕＯＨ(１２０mL)およびＨ２Ｏ(１２０mL)中の撹拌している溶液に、メタンスルホンアミド(１.９２ｇ、１９.６mmol)を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、続いて標題Ａ化合物、４−ビフェニル−３−イル−３,６,ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル(４.１ｇ、１３.０７mmol)のｔＢｕＯＨ(１０mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)溶液を添加する。反応物を０℃で３０分撹拌し、室温で週末の間撹拌する。反応混合物に、１８ｇのＮａ２ＳＯ３を添加し、続いて１時間撹拌し、その後塩化メチレンを添加する。層を分離し、水性のものを３回塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物を２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５)での精製により、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ビフェニル−３−イル−３,４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの所望の生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５)＝０.６９。ＭＳ ３３９.９[Ｍ−Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.２６分。
Ｃ. (３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
激しく撹拌している標題Ｂ化合物、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ビフェニル−３−イル−３,４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル(４.２ｇ、１２.０５mmol)のＥｔＯＨ(２５０mL)溶液に、６.５ｇ ラネイニッケルを添加する。撹拌している懸濁液を、還流温度で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨで濯ぐ。溶媒を減圧下除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１から１／２)での精製により、所望の生成物：(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２／１)＝０.６５。ＭＳ ３２６.１[Ｍ＋Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.６２分。
Ｄ. (３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
標題Ｃ化合物、(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル(１５０mg、０.４５mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、３０mg、０.６８mmol)の１０mLの乾燥ＤＭＦ中の懸濁液を、１０分、６０℃でアルゴン下撹拌する。室温に冷却後、１−ブロモメチル−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゼン(２５２mg、０.９mmol)を添加し、混合物をさらに３時間、６０℃で撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel 250/4 nucleosil 100-10 C18カラム、２０：８０ ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、１１分間、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡで５.５分、４０mL／分)で精製する。所望の生成物を含む合わせたフラクションに１Ｍ 水性炭酸ナトリウム溶液を添加し、アセトニトリルを減圧下除去する。得られる水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得る。ＭＳ ５３５.２[Ｍ＋１８]；Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：７.２９分。
Ｅ. (３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン
標題Ｄ化合物、(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル(５０mg、０.９５mmol)の２mLの無水エタノール溶液に、水酸化ナトリウムの２mLの１０％水性溶液を添加する。得られる混合物を１７０℃で４５分、マイクロ波中で加熱する。溶媒を減圧下除去し、得られる水性懸濁液を塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel 250/4 nucleosil 100-10 C18カラム、２０：８０ ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、１１分間、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡで５.５分、４０mL／分)で精製する。所望の生成物を含む合わせたフラクションに１Ｍ 水性炭酸ナトリウム溶液を添加し、アセトニトリルを減圧下除去する。得られる水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を無色油状物として得る。該化合物のアセトニトリル溶液を凍結乾燥する。ＭＳ ４４６.１[Ｍ＋Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.４８分。
実施例３２
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルオキシ]−ピペリジントリフルオロ酢酸
Figure 0004750712
 標題化合物を、生成物をＨＰＬＣで精製する以外、実施例３１の記載に準じて製造し、所望の生成物を含む合わせたフラクションを減圧下濃縮し、該化合物のアセトニトリル溶液を凍結乾燥して(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルオキシ]−ピペリジントリフルオロ酢酸を得る：ＭＳ ４３２.２[Ｍ＋Ｈ]；Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.５３分。
実施例３３
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[４−メトキシ−３−(−３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルオキシ]−ピペリジン
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例３１の記載に準じて製造する。ＭＳ ４６２.０[Ｍ＋Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.１３分。
実施例３４
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンジルオキシ]−ピペリジン
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例３１の記載に準じて製造する。ＭＳ ４２９.９[Ｍ＋Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.６４分。
実施例３５
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[３−(３−メトキシ−プロピル)−ベンジルオキシ]−ピペリジン
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例３１の記載に準じて製造する。ＭＳ ４１６.１[Ｍ＋Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.４４分。
実施例３６
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[３−(２−メトキシ−エチル)−ベンジルオキシ]−ピペリジン
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例３１の記載に準じて製造する。ＭＳ ４０２.０[Ｍ＋Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.２４分。
実施例３７
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[３−(３−メトキシ−プロピル)−４−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例３１の記載に準じて製造する。ＭＳ ４２９.９[Ｍ＋Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)５.５６分。
実施例３８
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[３−(４−メトキシ−ブチル)−４−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン
Figure 0004750712
 標題化合物を、実施例３１の記載に準じて製造する。ＭＳ ４４４.０[Ｍ＋Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.６５分。
実施例３９
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロピル)−ベンジルオキシ]−ピペリジントリフルオロ酢酸
Figure 0004750712
 標題化合物を、生成物をＨＰＬＣで精製する以外実施例３１の記載に準じて製造し、所望の生成物を含む合わせたフラクションを減圧下濃縮し、該化合物のアセトニトリル溶液を凍結乾燥して(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−[２−(３−メトキシ−プロピル)−ベンジルオキシ]−ピペリジントリフルオロ酢酸を得る：ＭＳ ４１６.２[Ｍ＋Ｈ]；Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.５６分。
実施例４０
(３Ｒ,４Ｒ)−３−(１−ベンジル−シクロプロピルメチルオキシ)−４−ビフェニル−３−イル−ピペリジントリフルオロ酢酸
Figure 0004750712
 標題化合物を、生成物をＨＰＬＣで精製する以外実施例３１の記載に準じて製造し、所望の生成物を含む合わせたフラクションを減圧下濃縮し、該化合物のアセトニトリル溶液を凍結乾燥して：(３Ｒ,４Ｒ)−３−(１−ベンジル−シクロプロピルメチルオキシ)−４−ビフェニル−３−イル−ピペリジントリフルオロ酢酸を得る：ＭＳ ３９７.８[Ｍ＋Ｈ]；Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.６７分。
実施例４１
(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−｛１−[２−(３−メトキシ−プロピル)−ベンジル]−シクロプロピルメトキシ｝−ピペリジンヒドロクロライド
Figure 0004750712
 標題化合物の遊離塩基を、実施例３１の記載に準じて製造する。化合物をＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ、２当量)で処理し、３０分、ＲＴで撹拌する。真空での溶媒の蒸発により、(３Ｒ,４Ｒ)−４−ビフェニル−３−イル−３−｛１−[２−(３−メトキシ−プロピル)−ベンジル]−シクロプロピルメトキシ｝−ピペリジンヒドロクロライドを得る：ＭＳ ４７０.１[Ｍ＋Ｈ]；Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.８８分。
実施例４２
１−ブロモメチル−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゼン：
Ａ. トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル
Figure 0004750712
 ３−メトキシ−１−プロパノール(６ｇ、６５.２４mmol)、トリエチルアミン(２７.５mL、１９５.７mmol)およびトシルクロライド(１８.８５ｇ、９７.９mmol)の塩化メチレン(５０mL)溶液を、３時間、室温で窒素下撹拌する。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、水性層を塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１)で精製して、標題化合物をオレンジ色油状物として得る：ＭＳ ２６１.９[Ｍ＋１８]；Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.２１分。
Ｂ. ２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド(３ｇ、２１.６mmol)、炭酸カリウム(１４.９ｇ、１０７.８mmol)および標題Ａ化合物、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(８.０７ｇ、３２.４mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液を、５０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏを添加し、水性層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物を３０％の残存トシレートと共に得る：Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.２５、５.３９分。混合物をさらにそのまま次工程に使用する。
Ｃ. [２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−フェニル]−メタノール
標題Ｂ化合物、２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンズアルデヒド(３.７ｇ、１７.４１mmol)の３０mLのメタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１.０３ｇ、２６.１２mmol)を少しずつ添加する。反応混合物を３０分、室温で撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム(１.０３ｇ、２６.１２mmol)を添加し、混合物をさらに一晩撹拌して、反応を終了させる。Ｈ２Ｏ添加後、水性層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１から１／２)で精製して、標題化合物を無色油状物として得る：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.２。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：４.８８分。
Ｄ. １−ブロモメチル−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
標題Ｃ化合物、[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−フェニル]−メタノール(３００mg、１.４mmol)の５mLのクロロホルム溶液に、トリメチルブロモシラン(０.２８mL、２.１mmol)を、室温で撹拌しながら添加する。２時間後、溶媒を留去し、粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １／１)で精製して、標題化合物を無色油状物として得る(０.４ｇ)。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：４.７０分。
実施例４３
１−ブロモメチル−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
Figure 0004750712
 Ａ. ２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(１.５ｇ、１２.１６mmol)、炭酸カリウム(８.４ｇ、６０.８mmol)およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(１４.８５ｇ、６０.８mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液を、５０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏを添加し、水性層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１から１／２)での精製により、標題化合物を５０％の残存トシレートと共に得る：ＭＳ １９５.０[Ｍ＋Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.０８分。混合物をさらにそのまま次工程に使用する。
Ｂ. [２−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メタノール
標題化合物を、実施例４２の標題Ｃ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.４６。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：４.５８分。
Ｃ. １−ブロモメチル−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
標題化合物を、実施例４２の標題Ｄ化合物についての記載に準じて製造する：ＭＳ ２７５.７、２７７.８[Ｍ＋１８]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.８４分。
実施例４４
４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
Figure 0004750712
 Ａ. ４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(３.０４ｇ、２０mmol)および３−メトキシ−プロパノール(１.８０ｇ、２０mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(５.２４ｇ、２０mmol)を室温で窒素雰囲気下添加する。撹拌している混合物にジエチルアゾジカルボキシレート(３.１１mL、２０mmol)を１０分にわたり、室温で添加し、得られる溶液をさらに２０時間にわたり撹拌する。ＴＨＦを減圧下除去し、残った残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２／１)で精製して、標題化合物を得る：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２／１)＝０.２。
Ｂ. [４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メタノール
標題Ａ化合物、４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒド(２.０２ｇ、８.９mmol)の６０mLのＴＨＦ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(０.７４ｇ、１８.７３mmol)を０℃で少しずつ添加する。反応混合物を６時間、室温で撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、水性層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物を無色油状物として得る：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１)＝０.３４。
Ｃ. ４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
標題化合物を、実施例４２の標題Ｄ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１)＝０.５７。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：４.８９分。
実施例４５
１−ブロモメチル−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンゼン
Figure 0004750712
 Ａ. (３−メトキシ−プロピル)−トリフェニル−ホスホニウムブロマイド
ＰＰｈ３(４２.８ｇ、１６３.２mmol)および１−ブロモ−３−メトキシプロパン(２５ｇ、１６３.３mmol)のトルエン(７０mL)溶液を、１５０℃でオートクレーブ中、４４時間加熱する。反応終了後、混合物を濾過し、沈殿をトルエンで洗浄し、高真空下で４時間乾燥させ、標題化合物を白色粉末として得る：Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.０６分。
Ｂ. １−ブロモ−３−(４−メトキシ−ブト−１−エニル)−ベンゼン
撹拌しているＮａＨＭＤＳ(９.０２ｇ、４９.２mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、窒素雰囲気下０℃で標題Ａ化合物、(３−メトキシ−プロピル)−トリフェニル−ホスホニウムブロマイド(２０.４ｇ、４９.２mmol)のＴＨＦ溶液(５０mL)を滴下する。得られる混合物を１時間、０℃で撹拌し、その後ｍ−ブロモベンズアルデヒド(７ｇ、３７.８mmol)のＴＨＦ溶液(５０mL)を添加する。反応混合物をさらに２時間、室温で撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液に注ぎ、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をエーテルに取り込み、トリフェニルホスフィンオキシド沈殿をセライトのパッドを通して濾取する。濾液を濃縮し、残存物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５／５)で精製して、標題化合物(ＺおよびＥ立体異性体混合物として)を黄色油状物として得る：Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：６.３０分。
Ｃ. １−ブロモ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンゼン
標題Ｂ化合物、１−ブロモ−３−(４−メトキシ−ブト−１−エニル)−ベンゼン(１.８ｇ、７.４６mmol)およびＰｄ／ｃ ５％(０.３６ｇ)のＴＨＦ(２０mL)中の懸濁液を水素雰囲気下振盪する。反応終了後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９８／２)で精製して、標題化合物を黄色油状物として得る：ＭＳ ２６０.１、２６１.９[Ｍ＋１８]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：６.４５分。
Ｄ. ３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンズアルデヒド
撹拌している標題Ｃ化合物、１−ブロモ−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンゼン(１１ｇ、４５.２４mmol)の２００mLのＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルリチウム(３１.１mL、４９.７６mmol、ヘキサン中１.６Ｍ溶液)を３０分にわたり、−７２℃で滴下する。反応混合物をさらに５分、−７２℃で撹拌し、その後ＤＭＦ(７.６７mL、９９.５２mmol)のＴＨＦ溶液(５０mL)を４５分にわたり添加する。反応混合物をさらに１５分、−７２℃、１時間、室温で撹拌し、水性２Ｍ ＨＣｌ溶液に注ぐ。水性層をエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１)での精製により、標題化合物を黄色油状物として得る：ＭＳ ２１０.０[Ｍ＋１８]；Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.３５分。
Ｅ. [３−(４−メトキシ−ブチル)−フェニル]−メタノール
標題Ｄ化合物、３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンズアルデヒド(０.１ｇ、０.５２mmol)およびＭｅＯＨ(０.０６３mL、１.５６mmol)の２mLのＴＨＦ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(２０mg、０.５２mmol)を少しずつ添加する。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、水性１Ｍ ＨＣｌに注ぐ。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１)での精製により、標題化合物を無色油状物として得る：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.３４。ＭＳ ２１２.１[Ｍ＋１８]。
Ｆ. １−ブロモメチル−３−(４−メトキシ−ブチル)−ベンゼン
標題化合物を、実施例４２の標題Ｄ化合物についての記載に準じて、製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１)＝０.８。ＭＳ ２７３.９、２７６.０[Ｍ＋１８]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：６.１０分。
実施例４６
１−ブロモメチル−３−(３−メトキシ−プロピル)−ベンゼン
Figure 0004750712
 Ａ. (２−メトキシ−エチル)−トリフェニル−ホスホニウムブロマイド
標題化合物を、実施例４５の標題Ｃ化合物についての記載に準じて製造する：Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.０９分。
Ｂ. １−ブロモ−３−(３−メトキシ−プロペニル)−ベンゼン
標題化合物を、実施例４５の標題Ｂ化合物についての記載に準じて製造する：Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.９７分。
Ｃ. １−ブロモ−３−(３−メトキシ−プロピル)−ベンゼン
標題化合物を、実施例４５の標題Ｃ化合物についての記載に準じて製造する：ＭＳ ２２６.９、２２８.９[Ｍ＋Ｈ]。
Ｄ. ３−(３−メトキシ−プロピル)−ベンズアルデヒド
標題化合物を、実施例４５の標題Ｄ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５／１)＝０.３７。ＭＳ １９５.９[Ｍ＋１８]。
Ｅ. [３−(３−メトキシ−プロピル)−フェニル]−メタノール
標題化合物を、実施例４５の標題Ｅ化合物についての記載に準じて製造する：ＭＳ １９８[Ｍ＋１８]；ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.３３。
Ｆ. １−ブロモメチル−３−(３−メトキシ−プロピル)−ベンゼン
標題化合物を、実施例４５の標題Ｆ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１)＝０.８５；ＭＳ ２６１.９、２６２.８[Ｍ＋１８]；Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.８５分。
実施例４７
１−ブロモメチル−３−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼン
Figure 0004750712
 Ａ. メトキシメチル−トリフェニル−ホスホニウムブロマイド
標題化合物を、実施例４５の標題Ａ化合物についての記載に準じて製造する：Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：４.８３分。
Ｂ. １−ブロモ−３−(２−メトキシ−ビニル)−ベンゼン
標題化合物を、実施例４５の標題Ｂ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１)＝０.６５。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：６.０１および６.０９分。
Ｃ. １−ブロモ−３−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼン
標題化合物を、実施例４５の標題Ｃ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１)＝０.６。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.７５分。
Ｄ. ３−(２−メトキシ−エチル)−ベンズアルデヒド
標題化合物を、実施例４５の標題Ｄ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５／１)＝０.３７。ＭＳ １８２.１[Ｍ＋１８]。
Ｅ. [３−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−メタノール
標題化合物を、実施例４５の標題Ｅ化合物についての記載に準じて製造する：ＭＳ １８３.９[Ｍ＋１８]。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.２２。
Ｆ. １−ブロモメチル−３−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼン
標題化合物を、実施例４５の標題Ｆ化合物についての記載に準じて製造する：ＭＳ ２４６.０、２４７.８[Ｍ＋１８]；Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.５２分。
実施例４８
４−ブロモメチル−２−(３−メトキシ−プロピル)−１−メチル−ベンゼン
Figure 0004750712
 Ａ. ５−ブロモ−２−メチル−ベンズアルデヒド
撹拌しているアルミニウムクロライド(５７.９３ｇ、４３４.４６mmol)の塩化メチレン(２００mL)溶液に、０℃で４５分にわたりｏ−メチルベンズアルデヒド(３０ｇ、２４９.６９mmol)を添加する。得られる褐色混合物にさらに臭素(１２.７１mL、２４９.６９mmol)の塩化メチレン溶液(２００mL)を３時間にわたり添加し、反応混合物を室温で一晩放置する。反応混合物を次いで氷(６００ｇ)に注ぎ、水性層を塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をヘキサンに取り込み、沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し(このプロトコールを２回繰り返す)、高真空下で乾燥させて標題化合物を、２個の位置異性体の混合物として得る：５−ブロモ−２−メチル−ベンズアルデヒドおよび３−ブロモ−２−メチル−ベンズアルデヒドを８０／２０比率：ＭＳ １９７.０、１９９.０[Ｍ−Ｈ]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.５２分。
Ｂ. ４−ブロモ−２−(３−メトキシ−プロペニル)−１−メチル−ベンゼン
標題化合物を、実施例４５の標題Ｂ化合物についての記載に準じて、(２−メトキシ−エチル)−トリフェニル−ホスホニウムブロマイド(実施例４６で製造)および標題Ａ化合物、５−ブロモ−２−メチル−ベンズアルデヒド(２０％の３−ブロモ−２−メチル−ベンズアルデヒド含有)(６ｇ、３０.１４mmol)を使用して、製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１)＝０.４８。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：６.２６、６.３４分。
Ｃ. ４−ブロモ−２−(３−メトキシ−プロピル)−１−メチル−ベンゼン
標題化合物を、実施例４５の標題Ｃ化合物についての記載に準じて製造する：ＭＳ ２４３.０、２４５.０[Ｍ−Ｈ]。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１)＝０.６３。
Ｄ. ３−(３−メトキシ−プロピル)−４−メチル−ベンズアルデヒド
標題化合物を、実施例４５の標題Ｄ化合物についての記載に準じて製造する：ＭＳ １９２.９[Ｍ＋Ｈ]、２１０.０[Ｍ＋１８]。
Ｅ. [３−(３−メトキシ−プロピル)−４−メチル−フェニル]−メタノール
標題化合物を、実施例４５の標題Ｅ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.３８；ＭＳ ２１２.２[Ｍ＋１８]。
Ｆ. ４−ブロモメチル−２−(３−メトキシ−プロピル)−１−メチル−ベンゼン
標題化合物を、実施例４５の標題Ｆ化合物についての記載に準じて製造する：ＭＳ ２７３.９、２７６[Ｍ＋１８]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：６.０９分。
実施例４９
４−ブロモメチル−２−(４−メトキシ−ブチル)−１−メチル−ベンゼン
Figure 0004750712
 Ａ. ４−ブロモ−２−(４−メトキシ−ブト−１−エニル)−１−メチル−ベンゼン
標題化合物を、実施例４５の標題Ｂ化合物についての記載に準じて、(３−メトキシ−プロピル)−トリフェニル−ホスホニウムブロマイドおよび５−ブロモ−２−メチル−ベンズアルデヒド(実施例４８で製造；２０％の３−ブロモ−２−メチル−ベンズアルデヒド含有)を使用して製造する：Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：６.６０分。
Ｂ. ４−ブロモ−２−(４−メトキシ−ブチル)−１−メチル−ベンゼン
標題化合物を、実施例４５の標題Ｃ化合物についての記載に準じて製造する：Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：６.７２分。
Ｃ. ３−(４−メトキシ−ブチル)−４−メチル−ベンズアルデヒド
標題化合物を、実施例４５の標題Ｄ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１)＝０.５；ＭＳ ２２４.１[Ｍ＋１８]。
Ｄ. [３−(４−メトキシ−ブチル)−４−メチル−フェニル]−メタノール
標題化合物を、実施例４５の標題Ｅ化合物についての記載に準じて製造する：ＭＳ ２２５.９[Ｍ＋１８]；ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１)＝０.４。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：５.０４分。
Ｅ. ４−ブロモメチル−２−(４−メトキシ−ブチル)−１−メチル−ベンゼン
標題化合物を、実施例４５の標題Ｆ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１)＝０.８５；ＭＳ ２８８.０、２８９.８[Ｍ＋１８]；Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：６.３５分。
実施例５０
１−ブロモメチル−２−(３−メトキシ−プロピル)−ベンゼン
Figure 0004750712
 Ａ. ３−(２−ヒドロキシメチル−フェニル)−プロパン−１−オール(Malandra, J. L.;Trahanovski, W. S. JOC 1995, 60, 261-263)
１,２−ジヒドロナフタレン(６.５ｇ、５０mmol)の塩化メチレン(２００mL)中、オゾンを−７５℃で青色になるまでバブリングする。過剰のオゾンを、次いで、窒素を溶液を通して、青色がなくなるまでバブリングすることにより消失させる。反応混合物を室温にし、溶媒を真空下で一部除去する。得られるオゾン化物をＴＨＦ(５０mL)に溶解し、この溶液を０℃でＬｉＡｌＨ４(５５mL、５５mmol、ＴＨＦ中１Ｍ)のＴＨＦ(１２５mL)溶液に滴下する。反応混合物をさらに４時間、室温で撹拌し、および湿ったＮａ２ＳＯ４を、Ｈ２の発生が止むまで反応混合物に添加する。混合物を濾取し、白色固体をＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１からＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５／５)での精製により、標題化合物を得る：ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.４０。ＭＳ １８３.９[Ｍ＋１８]。
Ｂ. [２−(３−メトキシ−プロピル)−フェニル]−メタノール
標題Ａ化合物、３−(２−ヒドロキシメチル−フェニル)−プロパン−１−オール(１４.９ｇ、９０mmol)およびプロトン−スポンジ(２５ｇ、１.３当量)の塩化メチレン(５００mL)中の懸濁液に、０℃で窒素下、トリメチルオキソニウム−テトラフルオロボレート(１７.３ｇ、１１７mmol)を添加する。反応混合物をさらに５時間、室温で撹拌し、その後濾過する。濾液を水に注ぎ、水性層を塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７／３から１／１までおよびＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９／１まで)での精製により、標題化合物を得る：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１)＝０.５７。ＭＳ １９８.０[Ｍ＋１８]。
Ｃ. １−ブロモメチル−２−(３−メトキシ−プロピル)−ベンゼン
標題化合物を、実施例４２の標題Ｄ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５)＝０.４。ＭＳ ２５９.８、２６１.９[Ｍ＋１８]。
実施例５１
(１−ブロモメチル−シクロプロピルメチル)−ベンゼン
Figure 0004750712
 Ａ. シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブタノール(９.４mL、１００mmol)の５０mLの無水ＴＨＦ溶液に、窒素下、数分間、ｎ−ブチルリチウム(６９mL、１１０mmol、ヘキサン中１.６Ｍ溶液)を添加する。３０分後、得られる溶液をシクロプロパンカルボニルクロライド(１０mL、１１０mmol)のＴＨＦ溶液(４０mL)の滴下により処理する。反応混合物をさらに還流温度で１時間撹拌し、氷浴で０℃に冷却し、水の添加によりゆっくり加水分解する。水性層をエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣を真空蒸留(ｂｐ＝７０℃、７６mmHg)により精製し、標題化合物を黄色油状物として得る。
Ｂ. １−ベンジル−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌しているＬＤＡ(１１mL、２２mmol、ＴＨＦ中２Ｍ)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、窒素下、−７５℃で標題Ａ化合物、シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８５ｇ、２０mmol)のＴＨＦ溶液(１０mL)を滴下する。得られる混合物を５時間、−７５℃で撹拌し、その後ベンジルブロマイド(３.８mL、３２mmol)のＴＨＦ溶液(１０mL)を添加する。反応混合物を室温に一晩放置し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液に注ぐ。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９７／３)での精製により、標題化合物を得る：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５)＝０.４７；ＭＳ ２４９.９[Ｍ＋１８]。
Ｃ. (１−ベンジル−シクロプロピル)−メタノール
撹拌している標題Ｂ化合物、１−ベンジル−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２３２ｇ、１mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液に、窒素下、−５０℃でＬｉＡｌＨ４(３mL、３mmol、ＴＨＦ中１ｍ)を滴下する。得られる混合物をさらに１時間、−５０℃で撹拌し、次いでゆっくり室温にし、飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液に注ぐ。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１から１／１)での精製により、標題化合物を得る：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１)＝０.５２。ＭＳ １８０.０[Ｍ＋１８]。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：４.９５分。
Ｄ. (１−ブロモメチル−シクロプロピルメチル)−ベンゼン
標題Ｃ化合物、(１−ベンジル−シクロプロピル)−メタノール(０.８ｇ、４.９３mmol)、ピリジン(９９４μL、１２.３mmol)およびＣＢｒ４(１.８ｇ、５.４２mmol)の塩化メチレン(２５mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(１.８ｇ、６.９mmol)を０℃で撹拌しながら添加する。反応終了後、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液に注ぐ。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をエーテルに取り込み、トリフェニルホスフィンオキシド沈殿を濾取する。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１)で精製して、標題化合物を得る：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９９／１)＝０.５４。Ｒｔ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18、１０：９０−１００：０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、５分以内、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)：６.４１分。
実施例５２
１−(１−ブロモメチル−シクロプロピルメチル)−２−(３−メトキシ−プロピル)−ベンゼン
Figure 0004750712
 Ａ. １−[２−(３−メトキシ−プロピル)−ベンジル]−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物を、実施例５１の標題Ｂ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５)＝０.２。ＭＳ ３２２.２[Ｍ＋１８]。
Ｂ. ｛１−[２−(３−メトキシ−プロピル)−ベンジル]−シクロプロピル｝−メタノール
標題化合物を、実施例５１の標題Ｃ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１)＝０.４２。
Ｃ. １−(１−ブロモメチル−シクロプロピルメチル)−２−(３−メトキシ−プロピル)−ベンゼン
標題化合物を、実施例５１の標題Ｄ化合物についての記載に準じて製造する：ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５)＝０.５２。

Claims (16)

  1. 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式
    Figure 0004750712
    〔式中、
    Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ(Ｏ)０−２−Ｘであるか；または
    Ｒ１は−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
    Ｒ８は水素または低級アルキルであり；そして
    Ｘは−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−(ＣＨ２)ｑ−Ｗであり、ここで、
    ｍおよびｎは、独立して０または１から５の整数であり；
    ｐは０または１であり；
    ｑは０であり；
    Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
    Ｒ９およびＲ１０は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって３−から６−員環を形成し；
    Ｚは結合であるか；または
    ＺはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで、
    Ｒ１１は水素または低級アルキルであり(ただし、ｍ、ｎおよびｐが全て０である場合、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘである)；
    Ｗはアリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；
    Ｌは結合であるか；または
    Ｌは−(ＣＨ２)ｓ−Ｏ−(ＣＨ２)ｖ−であり、ここで、
    ｓおよびｖは０であるか；または
    Ｌは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｏ−または−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２−であり、ここで、
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素または低級アルキルであり；
    Ｌが結合であるならば、Ｒ３は水素、ハロゲンまたはシアノであるか；または
    Ｒ３は所望により置換されていてよい低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
    Ｒ３およびＲ１２は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している窒素原子と一体となって５−から６−員環を形成し；
    Ｒ４は水素であるか、または所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
    Ｒ ５ およびＲ ６ が互いに隣接した炭素原子に結合するならば、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって５−から６−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成し；または
    Ｒ ５ およびＲ ６ が互いに隣接した炭素原子に結合するならば、Ｒ５およびＲ６は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって縮合５−から７−員環を形成し；または
    Ｒ７ は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または所望により置換されていてよい、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
    Ｒ ６ が２'位に位置するならば、Ｒ７およびＲ６ は一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで、
    Ｒ１４は水素または低級アルキルであり；
    Ｙは−(ＣＨ２)ｒ−であり、ここで、
    ｒは０であり；
    Ｑは、それが結合している炭素原子と一体となって５−から６−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか；または
    Ｑは、それが結合している炭素原子と一体となって９−から１０−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する。〕
    で表される化合物。
  2. 式
    Figure 0004750712
    〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＱは、請求項１で定義の意味を有する。〕
    で表される、請求項１記載の化合物。
  3. 式
    Figure 0004750712
    〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＱは、請求項１で定義の意味を有する。〕
    で表される、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであるか；または
    Ｒ１が−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
    Ｒ８が水素または低級アルキルであり；そして
    Ｘが−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで、
    ｍおよびｎが、独立して０または１もしくは２の整数であり；
    ｐが０または１であり；
    Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
    Ｒ９およびＲ１０が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって３−から６−員環を形成し；
    Ｚが結合であるか；または
    ＺがＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで、
    Ｒ１１が水素または低級アルキルであり；
    ｍ、ｎおよびｐが全て０であるならば、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
    Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ２が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
    Ｌが結合であり；
    Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
    Ｒ４が水素であるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ５およびＲ６が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
    Ｒ ６ が２'位に位置するならば、Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで、
    Ｒ１４が水素または低級アルキルであり；
    Ｑが、それが結合している原子と一体となって５−から６−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか；または
    Ｑが、それが結合している原子と一体となって９−から１０−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する；
    請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ１が−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであるか；または
    Ｒ１が−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
    Ｒ８が水素または低級アルキルであり；そして
    Ｘが−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで、
    ｍおよびｎが、独立して０または１もしくは２の整数であり；
    ｐが０または１であり；
    Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素または低級アルキルであるか；または
    Ｚが結合であるか；または
    ＺがＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで、
    Ｒ１１が水素または低級アルキルであり；
    ｍ、ｎおよびｐが全て０であるならば、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
    Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ２が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
    Ｌが結合であり；
    Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
    Ｒ４が水素であり；
    Ｒ５およびＲ６が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
    Ｒ ６ が２'位に位置するならば、Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで、
    Ｒ１４が水素または低級アルキルであり；
    Ｑが、それが結合している原子と一体となって５−から６−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか；または
    Ｑが、それが結合している原子と一体となって９−から１０−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する；
    請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１が−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
    Ｒ８が水素または低級アルキルである；
    請求項５記載の化合物。
  7. Ｑが、それが結合している炭素原子と一体となってピリジルまたはピリミジニル環を形成する；
    請求項５記載の化合物。
  8. Ｑが、それが結合している炭素原子と一体となってチエニル、フリル、ピロリルまたはインドリル環を形成する；
    請求項５記載の化合物。
  9. 式
    Figure 0004750712
    〔式中、
    Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであるか；または
    Ｒ１は−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
    Ｒ８は水素または低級アルキルであり；そして
    Ｘは−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで、
    ｍ、ｎおよびｐは、独立して０または１であり；
    Ｒ９は水素であり；
    Ｒ１０は水素または低級アルキルであり；
    Ｚは結合であるか；または
    ＺはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで、
    Ｒ１１は水素または低級アルキルであり；
    ｍ、ｎおよびｐが全て０であるならば、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘであり；
    Ｗはアリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキル；
    Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
    Ｒ ６ が２'位に位置するならば、Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで、
    Ｒ１４は水素または低級アルキルであり；
    Ｒ１５は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである。〕
    で表される、請求項４記載の化合物。
  10. Ｒ１が−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであり；そして
    Ｘが−(ＣＨ２)ｍ−(ＣＲ９Ｒ１０)ｐ−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで、
    ｍが１であり；
    ｎおよびｐが０であり；
    Ｚが結合であり；
    Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
    Ｒ５が水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ６が水素であり；
    Ｒ７が水素であり；
    Ｒ１５が水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである；
    請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ３が水素である；
    請求項１０記載の化合物。
  12. Ｗが単環式アリールである；
    請求項１１記載の化合物。
  13. ｐが１であり；
    Ｒ９およびＲ１０は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって３−から６−員環を形成する；
    請求項４記載の化合物。
  14. 式
    Figure 0004750712
    〔式中、
    Ｒ１は−ＣＨ２−Ｘ、−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであるか；または
    Ｒ１は−ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｘまたは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２−Ｘであり、ここで、
    Ｒ８は水素または低級アルキルであり；そして
    Ｘは−(ＣＨ２)ｍ−ＣＲ９Ｒ１０−(ＣＨ２)ｎ−Ｚ−Ｗであり、ここで、
    ｍおよびｎは１であり；
    Ｚは結合であるか；または
    ＺはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、または−ＮＲ１１−であり、ここで、
    Ｒ１１は水素または低級アルキルであり；
    Ｗはアリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか；または
    Ｒ ６ が２'位に位置するならば、Ｒ７およびＲ６が一体となってＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、−ＮＲ１４−、−(ＣＨ２)１−２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−Ｓ(Ｏ)０−２−ＮＲ１４−または−ＮＲ１４−Ｓ(Ｏ)０−２−であり、ここで、
    Ｒ１４は水素または低級アルキルであり；Ｒ１５は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである。〕
    で表される、請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒ１が−Ｏ−Ｘまたは−Ｓ−Ｘであり；そして
    Ｘが−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＨ２−Ｚ−Ｗであり、ここで、
    Ｚが結合であり；
    Ｗがアリールであり；
    Ｒ３が水素であり；
    Ｒ５が水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ６が水素であり；
    Ｒ７が水素であり；
    Ｒ１５が水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであるか、または、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである；
    請求項１４記載の化合物。
  16. 医薬として使用される、請求項１ないし１５のいずれか記載の化合物。
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