JP2007512282A - レニン阻害剤としての4−フェニルピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は−CH2−X、−O−Xまたは−S(O)0−2−Xであるか;または
R1は−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで、
R8は水素または低級アルキルであり;そして
Xは−(CH2)m−(CR9R10)p−(CH2)n−Z−(CH2)q−Wであり、ここで、
m、nおよびqは、独立して0または1から5の整数であり;
pは0または1であり;
R9およびR10は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R9およびR10は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって3−から6−員環を形成し;
Zは結合であるか;または
ZはO、S(O)0−2、または−NR11−であり、ここで、
R11は水素または低級アルキルである。ただし、m、nおよびpが全て0であるとき、R1は−CH2−Xであり;
Wはアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lは結合であるか;または
Lは−(CH2)s−O−(CH2)v−であり、ここで、
sおよびvは、独立して0または1から3の整数であるか;または
Lは−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)NR12−、−NR12−、−NR13C(O)−、−NR13C(O)O−または−NR13C(O)NR12−であり、ここで、
R12およびR13は、独立して水素または低級アルキルであり;
R3は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノである。ただし、Lは結合であるか;または
R3は所望により置換されていてよい低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R3およびR12は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している窒素原子と一体となって5−から6−員環を形成し;
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一体となって5−から6−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成する。ただし、R5およびR6は、互いに隣接した炭素原子に結合するか;または
R5およびR6は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって縮合5−から7−員環を形成する。ただし、R5およびR6は、互いに隣接した炭素原子に結合するか;または
C−R5およびC−R6は窒素で置換されていてよく;
R7およびR6が一体となってO、S(O)0−2、−NR14−、−(CH2)1−2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0−2−CH2−、−CH2−S(O)0−2−、−NR14−CH2−、−CH2−NR14−、−S(O)0−2−NR14−または−NR14−S(O)0−2−であり、ここで、
R14は水素または低級アルキルである。ただし、R6は2'位に位置するか;または
C−R7は窒素で置換されていてよく;
Yは−(CH2)r−、−O−(CH2)r−、−(CH2)r−O−、−S0−2−(CH2)r−または−(CH2)r−S0−2−であり、ここで、
rは0または1から3の整数であり;
Qは、それが結合している原子と一体となって5−から6−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか;または
Qは、それが結合している原子と一体となって7−から12−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−O−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−C(O)−を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−C(O)−O−を意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−C(O)−NH−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−S−を意味する。
“アルキルアミノチオカルボニル”なる用語は、アルキル−NHC(S)−を意味する。
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、(アルキル)3SiO−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−S(O)−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−S(O)2−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−O−C(O)O−を意味する。
“アラルキル”なる用語は、ベンジルのようなアルキル基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−S−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−S(O)2−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−C(O)−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−C(O)−O−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−C(O)−NH−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−O−C(O)−を意味する。
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち、=O;
(e)所望により置換されていてよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシであり;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシであり;
(i)ヘテロシクロオキシであり;
(j)アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル;
(k)メルカプト;
(l)ニトロ;
(m)シアノ;
(n)スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o)アリール;
(p)アルカノイルオキシであり;
(q)アロイルオキシであり;
(r)アリールチオ;
(s)アリールオキシであり;
(t)アルキルチオ;
(u)ホルミル;
(v)カルバモイルであり;そして
(w)アラルキル。
“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香環”なる用語は、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロで置換されていてよい、芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリール、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどを意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−C(O)−を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−C(O)NH−を意味する。
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−C(O)NH−を意味する。
“アシル”なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
R1が−CH2−X、−O−Xまたは−S(O)0−2−Xであるか;または
R1が−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで、
R8が水素または低級アルキルであり;そして
Xが−(CH2)m−(CR9R10)p−(CH2)n−Z−(CH2)q−Wであり、ここで
mおよびnが、独立して0または1から5の整数であり;
pが0または1であり;
qが0であり;
R9およびR10が、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R9およびR10は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって3−から6−員環を形成し;
Zが結合であるか;または
ZがO、S(O)0−2、または−NR11−であり、ここで
R11が水素または低級アルキルである。ただし、m、nおよびpが全て0であるとき、R1は−CH2−Xであり;
Wがアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2が水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり;
Lが結合であるか;または
Lが−(CH2)s−O−(CH2)v−であり、ここで
sおよびvが0であるか;または
Lが−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)NR12−、−NR12−、−NR13C(O)−、−NR13C(O)O−または−NR13C(O)NR12−であり、ここで
R12およびR13は、独立して水素または低級アルキルであり;
R3が所望により置換されていてよい低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R3およびR12は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している窒素原子と一体となって5−から6−員環を形成し;
R4が水素、所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり;
R5およびR6が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R5およびR6が、それらが結合している炭素原子と一体となって5−から6−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成する。ただし、R5およびR6は、互いに隣接した炭素原子に結合するか;または
R5およびR6が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって縮合5−から7−員環を形成する。ただし、R5およびR6は、互いに隣接した炭素原子に結合するか;または
R7が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR6が一体となってO、S(O)0−2、−NR14−、−(CH2)1−2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0−2−CH2−、−CH2−S(O)0−2−、−NR14−CH2−、−CH2−NR14−、−S(O)0−2−NR14−または−NR14−S(O)0−2−であり、ここで
R14が水素または低級アルキルである。ただし、R6は2'位に位置し;
Yが−(CH2)r−であり、ここで
rが0であり;
Qが、それが結合している炭素原子と一体となって5−から6−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか;または
Qが、それが結合している炭素原子と一体となって9−から10−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する;
式(I)の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1が−CH2−X、−O−Xまたは−S−Xであるか;または
R1が−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで
R8が水素または低級アルキルであり;そして
Xが−(CH2)m−(CR9R10)p−(CH2)n−Z−Wであり、ここで
mおよびnは、独立して0または1もしくは2の整数であり;
pが0または1であり;
R9およびR10が、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R9およびR10が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって3−から6−員環を形成し;
Zが結合であるか;または
ZがO、S(O)0−2、または−NR11−であり、ここで
R11が水素または低級アルキルである。ただし、m、nおよびpが全て0であるとき、R1は−CH2−Xであり;
Wがアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lが結合であり;
R3が水素またはハロゲン;
R4が水素、所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり;
R5およびR6が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり;
R7が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR6が一体となってO、S(O)0−2、−NR14−、−(CH2)1−2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0−2−CH2−、−CH2−S(O)0−2−、−NR14−CH2−、−CH2−NR14−、−S(O)0−2−NR14−または−NR14−S(O)0−2−であり、ここで
R14が水素または低級アルキルである。ただし、R6は2'位に位置し;
Qは、それが結合している原子と一体となって5−から6−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか;または
Qは、それが結合している原子と一体となって9−から10−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する;
式(IB)の化合物(Aグループと呼ぶ)またはその薬学的に許容される塩である。
R1が−CH2−X、−O−Xまたは−S−Xであるか;または
R1が−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで
R8が水素または低級アルキルであり;そして
Xが−(CH2)m−(CR9R10)p−(CH2)n−Z−Wであり、ここで
mおよびnは、独立して0または1もしくは2の整数であり;
pが0または1であり;
R9およびR10が、独立して水素または低級アルキルであるか;または
Zが結合であるか;または
ZがO、S(O)0−2、または−NR11−であり、ここで
R11が水素または低級アルキルである。ただし、m、nおよびpが全て0であるとき、R1は−CH2−Xであり;
Wがアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり;
Lが結合であり;
R3が水素またはハロゲンであり;
R4が水素であり;
R5およびR6が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり;
R7が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR6が一体となってO、S(O)0−2、−NR14−、−(CH2)1−2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0−2−CH2−、−CH2−S(O)0−2−、−NR14−CH2−、−CH2−NR14−、−S(O)0−2−NR14−または−NR14−S(O)0−2−であり、ここで
R14が水素または低級アルキルである。ただし、R6は2'位に位置し;
Qが、それが結合している原子と一体となって5−から6−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか;または
Qが、それが結合している原子と一体となって9−から10−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する;
Aグループの化合物(Bグループと呼ぶ)またはその薬学的に許容される塩である。
R1が−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで
R8が水素または低級アルキルである;
Bグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Qが、それが結合している炭素原子と一体となってピリジルまたはピリミジニル環を形成する;
Bグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Qが、それが結合している炭素原子と一体となってチエニル、フリル、ピロリルまたはインドリル環を形成する;
Bグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1は−CH2−X、−O−Xまたは−S−Xであるか;または
R1は−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで
R8は水素または低級アルキルであり;そして
Xが−(CH2)m−(CR9R10)p−(CH2)n−Z−Wであり、ここで
m、nおよびpは、独立して0または1であり;
R9は水素であり;
R10は水素または低級アルキルであり;
Zは結合であるか;または
ZはO、S(O)0−2、または−NR11−であり、ここで
R11は水素または低級アルキルである。ただし、m、nおよびpが全て0であるとき、R1は−CH2−Xであり;
Wはアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2は水素であり;
R3は水素またはハロゲンであり;
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり;
R7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR6は一体となってO、S(O)0−2、−NR14−、−(CH2)1−2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0−2−CH2−、−CH2−S(O)0−2−、−NR14−CH2−、−CH2−NR14−、−S(O)0−2−NR14−または−NR14−S(O)0−2−であり、ここで
R14は水素または低級アルキルである。ただし、R6は2'位に位置し;
R15は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである。〕
Aグループの化合物(Cグループと呼ぶ)またはその薬学的に許容される塩である。
R1が−O−Xまたは−S−Xであり;そして
Xが−(CH2)m−(CR9R10)p−(CH2)n−Z−Wであり、ここで
mが1であり;
nおよびpが0であり;
Zが結合であり;
Wがアリールまたはヘテロシクリルであり;
R3が水素またはハロゲンであり;
R5が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R15が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである;
Cグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R3が水素である;
Cグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Wが単環式アリールである;
Cグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
pが1であり;
R9およびR10が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって3−から6−員環を形成する;
Aグループの化合物(Dグループと呼ぶ)またはその薬学的に許容される塩である。
R1は−CH2−X、−O−Xまたは−S−Xであるか;または
R1は−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで
R8は水素または低級アルキルであり;そして
Xは−(CH2)m−CR9R10−(CH2)n−Z−Wであり、ここで
mおよびnは1であり;
Zは結合であるか;または
ZはO、S(O)0−2、または−NR11−であり、ここで
R11は水素または低級アルキルである。ただし、m、nおよびpが全て0であるとき、R1は−CH2−Xであり;
Wはアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2は水素であり;
R3は水素またはハロゲンであり;
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり;
R7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR6は一体となってO、S(O)0−2、−NR14−、−(CH2)1−2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0−2−CH2−、−CH2−S(O)0−2−、−NR14−CH2−、−CH2−NR14−、−S(O)0−2−NR14−または−NR14−S(O)0−2−であり、ここで
R14は水素または低級アルキルである。ただし、R6は2'位に位置し;
R15は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである。〕
を有する、Dグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1が−O−Xまたは−S−Xであり;そして
Xが−CH2−CR9R10−CH2−Z−Wであり、ここで
Zが結合であり;
Wがアリールであり;
R3が水素であり;
R5が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R15が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである;
Dグループの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(ビフェニル−4−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−3−ベンジルオキシ−4−ビフェニル−3−イル−ピペリジンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−4−ジベンゾフラン−4−イル−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−3−(ビフェニル−4−イルメトキシ)−4−ジベンゾフラン−4−イル−ピペリジンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−3−ベンジルオキシ−4−ジベンゾフラン−4−イル−ピペリジンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−4−ジベンゾフラン−4−イル−3−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド;
[3−((3R*,4R*)−4−ジベンゾフラン−4−イル−ピペリジン−3−イルオキシメチル)−フェニル]−フェニル−メタノンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−4−(4'−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド;
3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−オールヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−4−[3'−(2−メトキシ−エトキシ)−ビフェニル−3−イル]−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド;
N−{3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−イル}−アセトアミドヒドロクロライド;
1−{3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−4−イル}−エタノンヒドロクロライド;
1−{3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−イル}−エタノンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−4−(3'−クロロ−ビフェニル−3−イル)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−4−(3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル)−ピペリジンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−4−(4'−クロロ−ビフェニル−3−イル)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド;
3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−4−オールヒドロクロライド;
ジメチル−{3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]ビフェニル−4−イル}−アミンヒドロクロライド;
3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸ヒドロクロライド;
3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルアミドヒドロクロライド;
4−{3−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−ピリジンヒドロクロライド;
(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−4−(3−チオフェン−3−イル−フェニル)−ピペリジンヒドロクロライド;
3−{3−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−ピリジンヒドロクロライド;
2−{3−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−1H−インドールヒドロクロライド;
5−{3−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−ピリミジンヒドロクロライド;
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン;
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルオキシ]−ピペリジントリフルオロ酢酸;
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[4−メトキシ−3−(−3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルオキシ]−ピペリジン;
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[3−(4−メトキシ−ブチル)−ベンジルオキシ]−ピペリジン;
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[3−(3−メトキシ−プロピル)−ベンジルオキシ]−ピペリジン;
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[3−(2−メトキシ−エチル)−ベンジルオキシ]−ピペリジン;
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[3−(3−メトキシ−プロピル)−4−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン;
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[3−(4−メトキシ−ブチル)−4−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン;
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[2−(3−メトキシ−プロピル)−ベンジルオキシ]−ピペリジントリフルオロ酢酸;
(3R,4R)−3−(1−ベンジル−シクロプロピルメチルオキシ)−4−ビフェニル−3−イル−ピペリジントリフルオロ酢酸;
そして(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−{1−[2−(3−メトキシ−プロピル)−ベンジル]−シクロプロピルメトキシ}−ピペリジンヒドロクロライド;
またはその薬学的に許容される塩である。
のボロン酸と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のようなパラジウム触媒および炭ナトリウムまたは炭カリウムのような塩基の存在下、適当な溶媒、例えば、水、ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノールまたはTHF、またはそれらの溶媒の混合物中、反応させ得る。所望により、Suzuki反応を、リチウムクロライドのような添加剤の存在下で行い得る。式(VI)のボロン酸は、既知であるか、または、それらが新規であるならば、それらは当分野で既知の方法を使用して製造し得る。
X−Lg1 (VII)
(式中、Xは本明細書で定義の意味を有し、そしてLg1はアイオダイド、ブロマイド、クロライド、トリフルオロメチルスルホネート、メシレートまたはトシレート、好ましくはブロマイドのような脱離基である)のアルキル化剤と、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン(THF)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)またはN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)のような有機溶媒中で処理して、式(V)の化合物を得ることができる。式(VII)のアルキル化剤は、既知であるか、またはそれらが新規であるならば、それらは実施例において本明細書で説明する通りに、もしくは当分野で既知の方法を使用して製造し得る。
本発明は、また、全ての新規出発物質、中間体およびそれらの製造法に関する。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤。
a)抗糖尿病剤、例えばインシュリン、インシュリン誘導体および模倣物;インシュリン分泌促進剤、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール;インシュリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド;ペルオキソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)リガンド;タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、例えばPTP−112;GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤、例えばSB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445;RXRリガンド、例えばGW−0791およびAGN−194204;ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT−1095;グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤、例えばBAY R3401;ビグアナイド、例えばメトホルミン;アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、GLP−1類似体、例えばエキセンジン−4およびGLP−1模倣物;およびDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばLAF237;
b)抗高脂血症剤、例えば3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、デルバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン;フィブラート;ニコチン酸およびアスピリン;
c)抗肥満剤、例えばオルリスタット;そして
d)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド;アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル;Na−K−ATPase膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;ACE/NEP阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラートおよびファシドトリル;アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン;β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール;強心剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン;カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル;アルドステロン受容体アンタゴニスト;およびアルドステロンシンターゼ阻害剤を含む。
好ましくは、本発明の化合物は、レニン活性の調節に応答する疾患の処置に使用する。
腎臓からのヒトレニン抽出物(0.5mGU[milli-Goldblatt units]/mL)を、1時間、37℃、pH7.2で1M 水性2−N−(トリス−ヒドロキシメチルメチル)アミノ−エタンスルホン酸緩衝液中、23μg/mLの合成レニン基質であるテトラデカペプチドH−Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−ProPhe−His−Leu−Leu−Val−Tyr−Ser−OHと共にインキュベートする。形成されたアンギオテンシンIの量を、ラジオイムノアッセイで測定する。本発明の阻害剤の各々を様々な濃度でインキュベーション混合物に添加する。IC50を、アンギオテンシンIの形成を50%阻害する、個々の阻害剤の濃度として定義する。
本発明の式(I)の医薬活性成分投与後の眼内圧の低下の程度を、例えば、動物、例えばウサギまたはサルで測定できる。本発明を説明するが、いかなる方法でも限定しない、2個の典型的実験法を下記に示す。
(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
撹拌している4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.98g、12mmol)、3−ビフェニルボロン酸(2.77g、14mmol)、LiCl(1.53g、36mmol)、ジメトキシエタン(35mL)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.81g、0.7mmol)およびNa2CO3(2M溶液、14mL、28mmol)の混合物を、アルゴン下14時間加熱還流する。混合物をRTに冷却し、ジメトキシエタンを真空で除去し、残渣を数mLの濃NH4OHを含む水性2N Na2CO3溶液で希釈する。水性層を3回CH2Cl2で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させる。暗色残渣のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル)により、4−ビフェニル−3−イル−3,6,ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを無色油状物として得る:MS(トリフルオロ酢酸での処理後)236.3[M+H−C5H8O2]+;Rf 0.40(ヘキサン/酢酸エチル8:2)。
標題A化合物、4−ビフェニル−3−イル−3,6,ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.57g、7.66mmol)および6mLの乾燥THFを、アルゴン下、5℃で1M ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(11mL、11mmol)に15分以内に滴下する。反応混合物を10分、5℃でおよび1時間、RTで撹拌する。NaBO3(3.38g、22mmol)を、次いで、数回に分けて添加し、続いてH2O(10mL)を添加する。2時間、RT後、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させる。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル)により、(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを白色無定形固体として得る:MS(トリフルオロ酢酸での処理後)254.3[M+H−C5H8O2]+;Rf 0.10(ヘキサン/酢酸エチル8:2)。
標題B化合物、(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(318mg、0.9mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、72mg、1.8mmol)の8mLの乾燥DMA中の懸濁液を10分、50℃で振盪する。RTに冷却後、2−(ブロモメチル)ナフタレン(298mg、1.35mmol)を添加し、混合物を16時間、50℃で振盪する。H2O添加後、水性層を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させる。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル)により、(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色がかった粘性油状物として得る:MS(LC/MS)494.2[M+H]+;Rf 0.30(ヘキサン/酢酸エチル8:2)。
標題C化合物、(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(54mg、0.11mmol)およびHCl(2−プロパノール中5M、1mL、5mmol)の混合物を数時間、RTで撹拌する(出発物質が完全に消費されるまで)。反応混合物を真空で蒸発させて、(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライドをわずかにベージュ色の泡状物として得る:MS(LC/MS)394.1[M+H]+;Rf 0.23(DCM/MeOH 9:1)。
(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(ビフェニル−4−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
(3R*,4R*)−3−ベンジルオキシ−4−ビフェニル−3−イル−ピペリジンヒドロクロライド
(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
(3R*,4R*)−4−ビフェニル−3−イル−3−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
(3R*,4R*)−4−ジベンゾフラン−4−イル−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
(3R*,4R*)−3−(ビフェニル−4−イルメトキシ)−4−ジベンゾフラン−4−イル−ピペリジンヒドロクロライド
(3R*,4R*)−3−ベンジルオキシ−4−ジベンゾフラン−4−イル−ピペリジンヒドロクロライド
(3R*,4R*)−4−ジベンゾフラン−4−イル−3−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
[3−((3R*,4R*)−4−ジベンゾフラン−4−イル−ピペリジン−3−イルオキシメチル)−フェニル]−フェニル−メタノンヒドロクロライド
(3R*,4R*)−4−(4'−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
標題化合物を、実施例1の標題A化合物についての記載に準じて、3−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して製造する:MS 274.3[M−H]−;保持時間6.23分(HPLC、Nucleosil C18;5→100%CH3CNのH2O溶液、8分以内)。
(3−ヒドロキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0g、3.63mmol)およびトリエチルアミン(1.02mL、7.26mmol)の混合物の100mL CH2Cl2溶液を、10分、RTで撹拌する。N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.56g、4.36mmol)およびK2CO3の添加後、反応混合物を還流温度で5時間撹拌する。混合物をRTに冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣の濾過(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル)により、粗4−(3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを無色油状物として得る。粗生成物を12mL ジメトキシエタンに溶解する。4−メトキシフェニルボロン酸(669mg、4.4mmol)、LiCl(466mg、11mmol)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.25g、0.22mmol)およびNa2CO3(2M溶液、4.4mL、8.8mmol)の添加後、混合物をアルゴン下、12時間加熱還流する。混合物をRTに冷却し、ジメトキシエタンを真空で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈する。有機層を水性2M Na2CO3溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させる。褐色残渣のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル)により、4−(4'−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3,6,ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを黄色油状物として得る。
標題化合物を、実施例1の標題C化合物についての記載に準じて、標題B化合物(3R*,4R*)−3−ヒドロキシ−4−(4'−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルから製造する:MS 524.5[M+H]+;保持時間8.83分(HPLC、Nucleosil C18;5→100%CH3CNのH2O溶液、8分以内、次いで100%CH3CN、2分)。
標題化合物を、実施例1の標題D化合物についての記載に準じて、(3R*,4R*)−4−(4'−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルから製造する:MS 424.5[M+H]+;Rf 0.24(DCM/MeOH 9:1)。
3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−オールヒドロクロライド
撹拌している4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Tetrahedron Letters 2000, 3705-3708に記載の通り製造;6.52g、21.1mmol)、1−ブロモ−3−ヨードベンゼン(4.05mL、31.8mmol)、ビス−(トリフェニル−ホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(892mg、1.27mmol)、K2CO3(8.7g、63mmol)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(704mg、1.27mmol)の混合物の120mL ジメチルホルムアミドを、アルゴン下14時間80℃で加熱する。混合物をRTに冷却し、ジメチルホルムアミドを真空で除去する。塩水の添加後、水性層をCH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させる。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル)により、4−(3−ブロモ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを、無色粘性樹脂として得る:MS 338.2/340.2[M+H]+;保持時間8.01分(HPLC、Nucleosil C18;5→100%CH3CNのH2O溶液、8分以内、次いで100%CH3CN、2分)。
標題化合物を、実施例1の標題B化合物についての記載に準じて、標題A化合物、4−(3−ブロモ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルから製造する:MS 356.2/358.1[M+H]+;保持時間6.59分(HPLC、Nucleosil C18;5→100%CH3CNのH2O溶液、8分以内)。
標題化合物を、実施例1の標題C化合物についての記載に準じて、標題B化合物(3R*,4R*)−4−(3−ブロモ−フェニル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルから製造する:MS 496.3/498.2[M+H]+;保持時間8.87分(HPLC、Nucleosil C18;5→100%CH3CNのH2O溶液、8分以内、次いで100%CH3CN、2分)。
撹拌している(3R*,4R*)−4−(3−ブロモ−フェニル)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(150mg、0.3mmol)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(48mg、0.35mmol)、ジメトキシエタン(3mL)、H2O(1mL)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(21mg、0.02mmol)およびNa2CO3(47mg、0.45mmol)の混合物を、アルゴン下、16時間加熱還流する。混合物をRTに冷却し、ジメトキシエタンを真空で除去し、残渣を数mLの濃NH4OHを含む水性2N Na2CO3溶液で希釈する。水性層を3回CH2Cl2で抽出する。水性層をCH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させる。暗色残渣のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル)により、(3R*,4R*)−4−(3'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを、黄色がかった樹脂として得る:MS 508.4[M−H]−;保持時間8.01分(HPLC、Nucleosil C18;5→100%CH3CNのH2O溶液、8分以内、次いで100%CH3CN、2分)。
(3R*,4R*)−4−(3'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(96.5mg、0.19mmol)およびHCl(2−プロパノール中5M、2mL、10mmol)の混合物を1時間、RTで撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を分取HPLC(H2O/CH3CN)を使用して精製する。合わせた純粋フラクションを固体K2CO3で処理し、CH3CNを真空で除去する。水性層をCH2Cl2で2回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させる。残渣をHCl(ジオキサン中4M、1mL、8mmol)と30分、RTで撹拌する。溶媒の蒸発により、3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−オールヒドロクロライドを無着色白色固体として得る:MS 410.5[M+H]+;Rf 0.11(DCM/MeOH 9:1)。
(3R*,4R*)−4−[3'−(2−メトキシ−エトキシ)−ビフェニル−3−イル]−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
N−{3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−イル}−アセトアミドヒドロクロライド
1−{3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−4−イル}−エタノンヒドロクロライド
1−{3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−イル}−エタノンヒドロクロライド
3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸エチルエステルヒドロクロライド
(3R*,4R*)−4−(3'−クロロ−ビフェニル−3−イル)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−4−(3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル)−ピペリジンヒドロクロライド
(3R*,4R*)−4−(4'−クロロ−ビフェニル−3−イル)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジンヒドロクロライド
3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−4−オールヒドロクロライド
ジメチル−{3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]ビフェニル−4−イル}−アミンヒドロクロライド
3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸ヒドロクロライド
3'−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルアミドヒドロクロライド
4−{3−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−ピリジンヒドロクロライド
(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−4−(3−チオフェン−3−イル−フェニル)−ピペリジンヒドロクロライド
3−{3−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−ピリジンヒドロクロライド
2−{3−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−1H−インドールヒドロクロライド
5−{3−[(3R*,4R*)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−ピリミジンヒドロクロライド
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン
標題化合物を、実施例1の標題A化合物についての記載に準じて製造する。
AD−mix−α(20.13g、18.3mmol)のtBuOH(120mL)およびH2O(120mL)中の撹拌している溶液に、メタンスルホンアミド(1.92g、19.6mmol)を添加する。反応混合物を0℃に冷却し、続いて標題A化合物、4−ビフェニル−3−イル−3,6,ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸エチルエステル(4.1g、13.07mmol)のtBuOH(10mL)およびH2O(10mL)溶液を添加する。反応物を0℃で30分撹拌し、室温で週末の間撹拌する。反応混合物に、18gのNa2SO3を添加し、続いて1時間撹拌し、その後塩化メチレンを添加する。層を分離し、水性のものを3回塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物を2N 水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:95/5)での精製により、(3S,4S)−4−ビフェニル−3−イル−3,4−ジヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの所望の生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH:95/5)=0.69。MS 339.9[M−H]。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.26分。
激しく撹拌している標題B化合物、(3S,4S)−4−ビフェニル−3−イル−3,4−ジヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(4.2g、12.05mmol)のEtOH(250mL)溶液に、6.5g ラネイニッケルを添加する。撹拌している懸濁液を、還流温度で4時間加熱し、次いで室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、EtOHで濯ぐ。溶媒を減圧下除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4/1から1/2)での精製により、所望の生成物:(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルを得る。TLC、Rf(ヘキサン/EtOAc 2/1)=0.65。MS 326.1[M+H]。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.62分。
標題C化合物、(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(150mg、0.45mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、30mg、0.68mmol)の10mLの乾燥DMF中の懸濁液を、10分、60℃でアルゴン下撹拌する。室温に冷却後、1−ブロモメチル−2−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゼン(252mg、0.9mmol)を添加し、混合物をさらに3時間、60℃で撹拌する。H2O添加後、水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣を分取HPLC(Macherey-Nagel 250/4 nucleosil 100-10 C18カラム、20:80 CH3CN+0.1%TFA、11分間、次いで100%CH3CN+0.1%TFAで5.5分、40mL/分)で精製する。所望の生成物を含む合わせたフラクションに1M 水性炭ナトリウム溶液を添加し、アセトニトリルを減圧下除去する。得られる水性懸濁液を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得る。MS 535.2[M+18];Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):7.29分。
標題D化合物、(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(50mg、0.95mmol)の2mLの無水エタノール溶液に、水酸化ナトリウムの2mLの10%水性溶液を添加する。得られる混合物を170℃で45分、マイクロ波中で加熱する。溶媒を減圧下除去し、得られる水性懸濁液を塩化メチレンで2回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣を分取HPLC(Macherey-Nagel 250/4 nucleosil 100-10 C18カラム、20:80 CH3CN+0.1%TFA、11分間、次いで100%CH3CN+0.1%TFAで5.5分、40mL/分)で精製する。所望の生成物を含む合わせたフラクションに1M 水性炭ナトリウム溶液を添加し、アセトニトリルを減圧下除去する。得られる水性懸濁液を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を無色油状物として得る。該化合物のアセトニトリル溶液を凍結乾燥する。MS 446.1[M+H]。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.48分。
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルオキシ]−ピペリジントリフルオロ酢酸
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[4−メトキシ−3−(−3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルオキシ]−ピペリジン
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[3−(4−メトキシ−ブチル)−ベンジルオキシ]−ピペリジン
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[3−(3−メトキシ−プロピル)−ベンジルオキシ]−ピペリジン
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[3−(2−メトキシ−エチル)−ベンジルオキシ]−ピペリジン
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[3−(3−メトキシ−プロピル)−4−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[3−(4−メトキシ−ブチル)−4−メチル−ベンジルオキシ]−ピペリジン
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−[2−(3−メトキシ−プロピル)−ベンジルオキシ]−ピペリジントリフルオロ酢酸
(3R,4R)−3−(1−ベンジル−シクロプロピルメチルオキシ)−4−ビフェニル−3−イル−ピペリジントリフルオロ酢酸
(3R,4R)−4−ビフェニル−3−イル−3−{1−[2−(3−メトキシ−プロピル)−ベンジル]−シクロプロピルメトキシ}−ピペリジンヒドロクロライド
1−ブロモメチル−2−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゼン:
A. トルエン−4−スルホン酸3−メトキシ−プロピルエステル
2−ヒドロキシ−4−メチルベンズアルデヒド(3g、21.6mmol)、炭カリウム(14.9g、107.8mmol)および標題A化合物、トルエン−4−スルホン酸3−メトキシ−プロピルエステル(8.07g、32.4mmol)のDMF(50mL)溶液を、50℃で3時間撹拌する。溶媒を減圧下濃縮し、H2Oを添加し、水性層を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物を30%の残存トシレートと共に得る:Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.25、5.39分。混合物をさらにそのまま次工程に使用する。
標題B化合物、2−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアルデヒド(3.7g、17.41mmol)の30mLのメタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.03g、26.12mmol)を少しずつ添加する。反応混合物を30分、室温で撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム(1.03g、26.12mmol)を添加し、混合物をさらに一晩撹拌して、反応を終了させる。H2O添加後、水性層を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4/1から1/2)で精製して、標題化合物を無色油状物として得る:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2/1)=0.2。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):4.88分。
標題C化合物、[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−フェニル]−メタノール(300mg、1.4mmol)の5mLのクロロホルム溶液に、トリメチルブロモシラン(0.28mL、2.1mmol)を、室温で撹拌しながら添加する。2時間後、溶媒を留去し、粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1/1)で精製して、標題化合物を無色油状物として得る(0.4g)。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):4.70分。
1−ブロモメチル−2−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(1.5g、12.16mmol)、炭カリウム(8.4g、60.8mmol)およびトルエン−4−スルホン酸3−メトキシ−プロピルエステル(14.85g、60.8mmol)のDMF(30mL)溶液を、50℃で3時間撹拌する。溶媒を減圧下濃縮し、H2Oを添加し、水性層を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4/1から1/2)での精製により、標題化合物を50%の残存トシレートと共に得る:MS 195.0[M+H]。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.08分。混合物をさらにそのまま次工程に使用する。
標題化合物を、実施例42の標題C化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2/1)=0.46。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):4.58分。
標題化合物を、実施例42の標題D化合物についての記載に準じて製造する:MS 275.7、277.8[M+18]。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.84分。
4−ブロモメチル−1−メトキシ−2−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン
3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(3.04g、20mmol)および3−メトキシ−プロパノール(1.80g、20mmol)のTHF(150mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(5.24g、20mmol)を室温で窒素雰囲気下添加する。撹拌している混合物にジエチルアゾジカルボキシレート(3.11mL、20mmol)を10分にわたり、室温で添加し、得られる溶液をさらに20時間にわたり撹拌する。THFを減圧下除去し、残った残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2/1)で精製して、標題化合物を得る:TLC、Rf(ヘキサン/EtOAc 2/1)=0.2。
標題A化合物、4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒド(2.02g、8.9mmol)の60mLのTHF溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.74g、18.73mmol)を0℃で少しずつ添加する。反応混合物を6時間、室温で撹拌する。H2O添加後、水性層を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物を無色油状物として得る:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1/1)=0.34。
標題化合物を、実施例42の標題D化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1/1)=0.57。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):4.89分。
1−ブロモメチル−3−(4−メトキシ−ブチル)−ベンゼン
PPh3(42.8g、163.2mmol)および1−ブロモ−3−メトキシプロパン(25g、163.3mmol)のトルエン(70mL)溶液を、150℃でオートクレーブ中、44時間加熱する。反応終了後、混合物を濾過し、沈殿をトルエンで洗浄し、高真空下で4時間乾燥させ、標題化合物を白色粉末として得る:Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.06分。
撹拌しているNaHMDS(9.02g、49.2mmol)のTHF(50mL)溶液に、窒素雰囲気下0℃で標題A化合物、(3−メトキシ−プロピル)−トリフェニル−ホスホニウムブロマイド(20.4g、49.2mmol)のTHF溶液(50mL)を滴下する。得られる混合物を1時間、0℃で撹拌し、その後m−ブロモベンズアルデヒド(7g、37.8mmol)のTHF溶液(50mL)を添加する。反応混合物をさらに2時間、室温で撹拌し、飽和NH4Cl水性溶液に注ぎ、水性層をEtOAcで2回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をエーテルに取り込み、トリフェニルホスフィンオキシド沈殿をセライトのパッドを通して濾取する。濾液を濃縮し、残存物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95/5)で精製して、標題化合物(ZおよびE立体異性体混合物として)を黄色油状物として得る:Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):6.30分。
標題B化合物、1−ブロモ−3−(4−メトキシ−ブト−1−エニル)−ベンゼン(1.8g、7.46mmol)およびPd/c 5%(0.36g)のTHF(20mL)中の懸濁液を水素雰囲気下振盪する。反応終了後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 98/2)で精製して、標題化合物を黄色油状物として得る:MS 260.1、261.9[M+18]。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):6.45分。
撹拌している標題C化合物、1−ブロモ−3−(4−メトキシ−ブチル)−ベンゼン(11g、45.24mmol)の200mLのTHF溶液に、n−ブチルリチウム(31.1mL、49.76mmol、ヘキサン中1.6M溶液)を30分にわたり、−72℃で滴下する。反応混合物をさらに5分、−72℃で撹拌し、その後DMF(7.67mL、99.52mmol)のTHF溶液(50mL)を45分にわたり添加する。反応混合物をさらに15分、−72℃、1時間、室温で撹拌し、水性2M HCl溶液に注ぐ。水性層をエーテルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9/1)での精製により、標題化合物を黄色油状物として得る:MS 210.0[M+18];Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.35分。
標題D化合物、3−(4−メトキシ−ブチル)−ベンズアルデヒド(0.1g、0.52mmol)およびMeOH(0.063mL、1.56mmol)の2mLのTHF溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.52mmol)を少しずつ添加する。反応混合物を1時間、室温で撹拌し、水性1M HClに注ぐ。水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3/1)での精製により、標題化合物を無色油状物として得る:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2/1)=0.34。MS 212.1[M+18]。
標題化合物を、実施例42の標題D化合物についての記載に準じて、製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1/1)=0.8。MS 273.9、276.0[M+18]。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):6.10分。
1−ブロモメチル−3−(3−メトキシ−プロピル)−ベンゼン
標題化合物を、実施例45の標題C化合物についての記載に準じて製造する:Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.09分。
標題化合物を、実施例45の標題B化合物についての記載に準じて製造する:Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.97分。
標題化合物を、実施例45の標題C化合物についての記載に準じて製造する:MS 226.9、228.9[M+H]。
標題化合物を、実施例45の標題D化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 5/1)=0.37。MS 195.9[M+18]。
標題化合物を、実施例45の標題E化合物についての記載に準じて製造する:MS 198[M+18];TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2/1)=0.33。
標題化合物を、実施例45の標題F化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1/1)=0.85;MS 261.9、262.8[M+18];Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.85分。
1−ブロモメチル−3−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼン
標題化合物を、実施例45の標題A化合物についての記載に準じて製造する:Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):4.83分。
標題化合物を、実施例45の標題B化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 9/1)=0.65。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):6.01および6.09分。
標題化合物を、実施例45の標題C化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 9/1)=0.6。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.75分。
標題化合物を、実施例45の標題D化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 5/1)=0.37。MS 182.1[M+18]。
標題化合物を、実施例45の標題E化合物についての記載に準じて製造する:MS 183.9[M+18]。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2/1)=0.22。
標題化合物を、実施例45の標題F化合物についての記載に準じて製造する:MS 246.0、247.8[M+18];Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.52分。
4−ブロモメチル−2−(3−メトキシ−プロピル)−1−メチル−ベンゼン
撹拌しているアルミニウムクロライド(57.93g、434.46mmol)の塩化メチレン(200mL)溶液に、0℃で45分にわたりo−メチルベンズアルデヒド(30g、249.69mmol)を添加する。得られる褐色混合物にさらに臭素(12.71mL、249.69mmol)の塩化メチレン溶液(200mL)を3時間にわたり添加し、反応混合物を室温で一晩放置する。反応混合物を次いで氷(600g)に注ぎ、水性層を塩化メチレンで2回抽出する。合わせた有機抽出物をNaHCO3の飽和水性溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をヘキサンに取り込み、沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し(このプロトコールを2回繰り返す)、高真空下で乾燥させて標題化合物を、2個の位置異性体の混合物として得る:5−ブロモ−2−メチル−ベンズアルデヒドおよび3−ブロモ−2−メチル−ベンズアルデヒドを80/20比率:MS 197.0、199.0[M−H]。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.52分。
標題化合物を、実施例45の標題B化合物についての記載に準じて、(2−メトキシ−エチル)−トリフェニル−ホスホニウムブロマイド(実施例46で製造)および標題A化合物、5−ブロモ−2−メチル−ベンズアルデヒド(20%の3−ブロモ−2−メチル−ベンズアルデヒド含有)(6g、30.14mmol)を使用して、製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 9/1)=0.48。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):6.26、6.34分。
標題化合物を、実施例45の標題C化合物についての記載に準じて製造する:MS 243.0、245.0[M−H]。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 9/1)=0.63。
標題化合物を、実施例45の標題D化合物についての記載に準じて製造する:MS 192.9[M+H]、210.0[M+18]。
標題化合物を、実施例45の標題E化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2/1)=0.38;MS 212.2[M+18]。
標題化合物を、実施例45の標題F化合物についての記載に準じて製造する:MS 273.9、276[M+18]。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):6.09分。
4−ブロモメチル−2−(4−メトキシ−ブチル)−1−メチル−ベンゼン
標題化合物を、実施例45の標題B化合物についての記載に準じて、(3−メトキシ−プロピル)−トリフェニル−ホスホニウムブロマイドおよび5−ブロモ−2−メチル−ベンズアルデヒド(実施例48で製造;20%の3−ブロモ−2−メチル−ベンズアルデヒド含有)を使用して製造する:Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):6.60分。
標題化合物を、実施例45の標題C化合物についての記載に準じて製造する:Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):6.72分。
標題化合物を、実施例45の標題D化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 9/1)=0.5;MS 224.1[M+18]。
標題化合物を、実施例45の標題E化合物についての記載に準じて製造する:MS 225.9[M+18];TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2/1)=0.4。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):5.04分。
標題化合物を、実施例45の標題F化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1/1)=0.85;MS 288.0、289.8[M+18];Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):6.35分。
1−ブロモメチル−2−(3−メトキシ−プロピル)−ベンゼン
1,2−ジヒドロナフタレン(6.5g、50mmol)の塩化メチレン(200mL)中、オゾンを−75℃で青色になるまでバブリングする。過剰のオゾンを、次いで、窒素を溶液を通して、青色がなくなるまでバブリングすることにより消失させる。反応混合物を室温にし、溶媒を真空下で一部除去する。得られるオゾン化物をTHF(50mL)に溶解し、この溶液を0℃でLiAlH4(55mL、55mmol、THF中1M)のTHF(125mL)溶液に滴下する。反応混合物をさらに4時間、室温で撹拌し、および湿ったNa2SO4を、H2の発生が止むまで反応混合物に添加する。混合物を濾取し、白色固体をEtOAcで洗浄する。濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4/1からEtOAc/MeOH 95/5)での精製により、標題化合物を得る:TLC、Rf(AcOEt)=0.40。MS 183.9[M+18]。
標題A化合物、3−(2−ヒドロキシメチル−フェニル)−プロパン−1−オール(14.9g、90mmol)およびプロトン−スポンジ(25g、1.3当量)の塩化メチレン(500mL)中の懸濁液に、0℃で窒素下、トリメチルオキソニウム−テトラフルオロボレート(17.3g、117mmol)を添加する。反応混合物をさらに5時間、室温で撹拌し、その後濾過する。濾液を水に注ぎ、水性層を塩化メチレンで2回抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 7/3から1/1までおよびAcOEt/MeOH 9/1まで)での精製により、標題化合物を得る:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 4/1)=0.57。MS 198.0[M+18]。
標題化合物を、実施例42の標題D化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 95/5)=0.4。MS 259.8、261.9[M+18]。
(1−ブロモメチル−シクロプロピルメチル)−ベンゼン
tert−ブタノール(9.4mL、100mmol)の50mLの無水THF溶液に、窒素下、数分間、n−ブチルリチウム(69mL、110mmol、ヘキサン中1.6M溶液)を添加する。30分後、得られる溶液をシクロプロパンカルボニルクロライド(10mL、110mmol)のTHF溶液(40mL)の滴下により処理する。反応混合物をさらに還流温度で1時間撹拌し、氷浴で0℃に冷却し、水の添加によりゆっくり加水分解する。水性層をエーテルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣を真空蒸留(bp=70℃、76mmHg)により精製し、標題化合物を黄色油状物として得る。
撹拌しているLDA(11mL、22mmol、THF中2M)のTHF(40mL)溶液に、窒素下、−75℃で標題A化合物、シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル(2.85g、20mmol)のTHF溶液(10mL)を滴下する。得られる混合物を5時間、−75℃で撹拌し、その後ベンジルブロマイド(3.8mL、32mmol)のTHF溶液(10mL)を添加する。反応混合物を室温に一晩放置し、飽和NH4Cl水性溶液に注ぐ。水性層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 97/3)での精製により、標題化合物を得る:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 95/5)=0.47;MS 249.9[M+18]。
撹拌している標題B化合物、1−ベンジル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル(0.232g、1mmol)のTHF(8mL)溶液に、窒素下、−50℃でLiAlH4(3mL、3mmol、THF中1m)を滴下する。得られる混合物をさらに1時間、−50℃で撹拌し、次いでゆっくり室温にし、飽和NaHCO3水性溶液に注ぐ。水性層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4/1から1/1)での精製により、標題化合物を得る:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1/1)=0.52。MS 180.0[M+18]。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):4.95分。
標題C化合物、(1−ベンジル−シクロプロピル)−メタノール(0.8g、4.93mmol)、ピリジン(994μL、12.3mmol)およびCBr4(1.8g、5.42mmol)の塩化メチレン(25mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(1.8g、6.9mmol)を0℃で撹拌しながら添加する。反応終了後、混合物をNaHCO3の飽和水性溶液に注ぐ。水性層を塩化メチレンで2回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をエーテルに取り込み、トリフェニルホスフィンオキシド沈殿を濾取する。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9/1)で精製して、標題化合物を得る:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 99/1)=0.54。Rt(HPLC、Nucleosil C18、10:90−100:0 CH3CN/H2O+0.1%TFA、5分以内、次いで100%CH3CN+0.1%TFA):6.41分。
1−(1−ブロモメチル−シクロプロピルメチル)−2−(3−メトキシ−プロピル)−ベンゼン
標題化合物を、実施例51の標題B化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 95/5)=0.2。MS 322.2[M+18]。
標題化合物を、実施例51の標題C化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1/1)=0.42。
標題化合物を、実施例51の標題D化合物についての記載に準じて製造する:TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 95/5)=0.52。
Claims (28)
- 式
R1は−CH2−X、−O−Xまたは−S(O)0−2−Xであるか;または
R1は−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで
R8は水素または低級アルキルであり;そして
Xは−(CH2)m−(CR9R10)p−(CH2)n−Z−(CH2)q−Wであり、ここで
m、nおよびqは、独立して0または1から5の整数であり;
pは0または1であり;
R9およびR10は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R9およびR10は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって3−から6−員環を形成し;
Zは結合であるか;または
ZはO、S(O)0−2、または−NR11−であり、ここで、
R11は水素または低級アルキルである。ただし、m、nおよびpが全て0であるとき、R1は−CH2−Xであり;
Wはアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり;
Lは結合であるか;または
Lは−(CH2)s−O−(CH2)v−であり、ここで、
sおよびvは、独立して0または1から3の整数であるか;または
Lは−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)NR12−、−NR12−、−NR13C(O)−、−NR13C(O)O−または−NR13C(O)NR12−であり、ここで、
R12およびR13は、独立して水素または低級アルキルであり;
R3は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノである。ただし、Lは結合であるか;または
R3は所望により置換されていてよい低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R3およびR12は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している窒素原子と一体となって5−から6−員環を形成し;
R4は水素、所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一体となって5−から6−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成する。ただし、R5およびR6は、互いに隣接した炭素原子に結合するか;または
R5およびR6は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって縮合5−から7−員環を形成する。ただし、R5およびR6は、互いに隣接した炭素原子に結合しているか;または
C−R5およびC−R6は窒素で置換されていてよく;
R7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロシクリル(インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルおよびテトラゾリルを含む)であるか;または
R7およびR6は一体となってO、S(O)0−2、−NR14−、−(CH2)1−2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0−2−CH2−、−CH2−S(O)0−2−、−NR14−CH2−、−CH2−NR14−、−S(O)0−2−NR14−または−NR14−S(O)0−2−であり、ここで、
R14は水素または低級アルキルである。ただし、R6は2'位に位置するか;または
C−R7は窒素で置換されていてよく;
Yは−(CH2)r−、−O−(CH2)r−、−(CH2)r−O−、−S0−2−(CH2)r−または−(CH2)r−S0−2−であり、ここで、
rは0または1から3の整数であり;
Qは、それが結合している原子と一体となって5−から6−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか;または
Qは、それが結合している原子と一体となって7−から12−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が−CH2−X、−O−Xまたは−S(O)0−2−Xであるか;または
R1が−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで、
R8が水素または低級アルキルであり;そして
Xが−(CH2)m−(CR9R10)p−(CH2)n−Z−(CH2)q−Wであり、ここで、
mおよびnが、独立して0または1から5の整数であり;
pが0または1であり;
qが0であり;
R9およびR10が、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R9およびR10が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって3−から6−員環を形成し;
Zが結合であるか;または
ZがO、S(O)0−2、または−NR11−であり、ここで、
R11が水素または低級アルキルである。ただし、m、nおよびpが全て0であるときR1は−CH2−Xであり;
Wがアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2が水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり;
Lが結合であるか;または
Lが−(CH2)s−O−(CH2)v−であり、ここで、
sおよびvが0であるか;または
Lが−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)NR12−、−NR12−、−NR13C(O)−、−NR13C(O)O−または−NR13C(O)NR12−であり、ここで、
R12およびR13が、独立して水素または低級アルキルであり;
R3が水素、ハロゲンまたはシアノである。ただし、Lは結合であるか;または
R3が所望により置換されていてよい低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R3およびR12が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している窒素原子と一体となって5−から6−員環を形成し;
R4が水素、所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり;
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一体となって5−から6−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成する。ただし、R5およびR6は、互いに隣接した炭素原子に結合するか;または
R5およびR6は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって縮合5−から7−員環を形成する。ただし、R5およびR6は、互いに隣接した炭素原子に結合するか;または
R7が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR6が一体となってO、S(O)0−2、−NR14−、−(CH2)1−2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0−2−CH2−、−CH2−S(O)0−2−、−NR14−CH2−、−CH2−NR14−、−S(O)0−2−NR14−または−NR14−S(O)0−2−であり、ここで、
R14が水素または低級アルキルである。ただし、R6は2'位に位置し;
Yが−(CH2)r−であり、ここで、
rが0であり;
Qが、それが結合している炭素原子と一体となって5−から6−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか;または
Qが、それが結合している炭素原子と一体となって9−から10−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する;
請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が−CH2−X、−O−Xまたは−S−Xであるか;または
R1が−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで、
R8が水素または低級アルキルであり;そして
Xが−(CH2)m−(CR9R10)p−(CH2)n−Z−Wであり、ここで、
mおよびnが、独立して0または1もしくは2の整数であり;
pが0または1であり;
R9およびR10が、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R9およびR10が一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって3−から6−員環を形成し;
Zが結合であるか;または
ZがO、S(O)0−2、または−NR11−であり、ここで、
R11が水素または低級アルキルである。ただし、m、nおよびpが全て0であるとき、R1は−CH2−Xであり;
Wがアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり;
Lが結合であり;
R3が水素またはハロゲンであり;
R4が水素、所望により置換されていてよい低級アルキルまたはアリールであり;
R5およびR6が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり;
R7が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR6が一体となってO、S(O)0−2、−NR14−、−(CH2)1−2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0−2−CH2−、−CH2−S(O)0−2−、−NR14−CH2−、−CH2−NR14−、−S(O)0−2−NR14−または−NR14−S(O)0−2−であり、ここで、
R14が水素または低級アルキルである。ただし、R6は2'位に位置し;
Qが、それが結合している原子と一体となって5−から6−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか;または
Qが、それが結合している原子と一体となって9−から10−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する;
請求項4の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が−CH2−X、−O−Xまたは−S−Xであるか;または
R1が−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで、
R8が水素または低級アルキルであり;そして
Xが−(CH2)m−(CR9R10)p−(CH2)n−Z−Wであり、ここで、
mおよびnが、独立して0または1もしくは2の整数であり;
pが0または1であり;
R9およびR10が、独立して水素または低級アルキルであるか;または
Zが結合であるか;または
ZがO、S(O)0−2、または−NR11−であり、ここで、
R11が水素または低級アルキルである。ただし、m、nおよびpが全て0であるとき、R1は−CH2−Xであり;
Wがアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり;
Lが結合であり;
R3が水素またはハロゲンであり;
R4が水素であり;
R5およびR6が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり;
R7が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR6が一体となってO、S(O)0−2、−NR14−、−(CH2)1−2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0−2−CH2−、−CH2−S(O)0−2−、−NR14−CH2−、−CH2−NR14−、−S(O)0−2−NR14−または−NR14−S(O)0−2−であり、ここで、
R14が水素または低級アルキルである。ただし、R6は2'位に位置し;
Qが、それが結合している原子と一体となって5−から6−員単環式芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか;または
Qが、それが結合している原子と一体となって9−から10−員二環式芳香族性またはヘテロ環式環を形成する;
請求項5の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで、
R8が水素または低級アルキルである;
請求項6の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Qが、それが結合している炭素原子と一体となってピリジルまたはピリミジニル環を形成する;
請求項6の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Qが、それが結合している炭素原子と一体となってチエニル、フリル、ピロリルまたはインドリル環を形成する;
請求項6の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式
R1は−CH2−X、−O−Xまたは−S−Xであるか;または
R1は−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで、
R8は水素または低級アルキルであり;そして
Xは−(CH2)m−(CR9R10)p−(CH2)n−Z−Wであり、ここで、
m、nおよびpは、独立して0または1であり;
R9は水素であり;
R10は水素または低級アルキルであり;
Zは結合であるか;または
ZはO、S(O)0−2、または−NR11−であり、ここで、
R11は水素または低級アルキルである。ただし、m、nおよびpが全て0であるとき、R1は−CH2−Xであり; Wはアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2は水素であり;
R3は水素またはハロゲンであり;
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキル;
R7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR6が一体となってO、S(O)0−2、−NR14−、−(CH2)1−2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0−2−CH2−、
−CH2−S(O)0−2−、−NR14−CH2−、−CH2−NR14−、−S(O)0−2−NR14−または−NR14−S(O)0−2−であり、ここで、
R14は水素または低級アルキルである。ただし、R6は2'位に位置し;
R15は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項5記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が−O−Xまたは−S−Xであり;そして
Xが−(CH2)m−(CR9R10)p−(CH2)n−Z−Wであり、ここで、
mが1であり;
nおよびpが0であり; Zが結合であり;
Wがアリールまたはヘテロシクリルであり;
R3が水素またはハロゲンであり;
R5が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R15が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである;
請求項10記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3が水素である;
請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Wが単環式アリールである;
請求項12記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - pが1であり;
R9およびR10は一体となってアルキレンであり、それは、それらが結合している炭素原子と一体となって3−から6−員環を形成する;
請求項5記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式
R1は−CH2−X、−O−Xまたは−S−Xであるか;または
R1は−NR8−X、−NR8C(O)−Xまたは−NR8S(O)2−Xであり、ここで、
R8は水素または低級アルキルであり;そして
Xは−(CH2)m−CR9R10−(CH2)n−Z−Wであり、ここで、
mおよびnは1であり;
Zは結合であるか;または
ZはO、S(O)0−2、または−NR11−であり、ここで、
R11は水素または低級アルキルである。ただし、m、nおよびpが全て0であるとき、R1は−CH2−Xであり;
Wはアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2は水素であり;
R3は水素またはハロゲンであり;
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり;
R7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR6が一体となってO、S(O)0−2、−NR14−、−(CH2)1−2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0−2−CH2−、−CH2−S(O)0−2−、−NR14−CH2−、−CH2−NR14−、−S(O)0−2−NR14−または−NR14−S(O)0−2−であり、ここで、
R14は水素または低級アルキルである。ただし、R6は2'位に位置し;
R15は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項5記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が−O−Xまたは−S−Xであり;そして
Xが−CH2−CR9R10−CH2−Z−Wであり、ここで、
Zが結合であり;
Wがアリールであり;
R3が水素であり;
R5が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R15が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてよい低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルである;
請求項15記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 哺乳動物におけるレニン活性の阻害法であって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 哺乳動物におけるレニン活性と関連する状態を予防および/または処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 該化合物を治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、請求項18記載の方法。
- 高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置法であって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 治療的有効量の請求項1記載の化合物を1個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項1記載の化合物を、治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置のための、請求項21または22記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項21または22記載の医薬組成物。
- レニン活性と関連する状態の処置用医薬の製造のための、請求項21または22記載の医薬組成物の使用。
- レニン活性と関連する状態の処置用医薬組成物の製造のための、請求項1記載の化合物の使用。
- レニン活性と関連する状態が高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠状動脈症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠状動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓病、肝線維症、腎症、脈管障害およびニューロパシーのような糖尿病に起因する合併症、冠血管の疾患、血管形成術後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害から選択される、請求項25または26記載の使用。
- 医薬として使用するための、請求項1記載の化合物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008540357A (ja) * | 2005-05-03 | 2008-11-20 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | レニン・インヒビターとしての3−モノ−および3,5−ジ置換ピペリジン誘導体 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2004293177B2 (en) * | 2003-11-26 | 2008-10-23 | Novartis Ag | 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors |
EP1786814B1 (en) | 2004-08-25 | 2010-03-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Bicyclononene derivatives as renin inhibitors |
US20080085914A1 (en) * | 2004-10-08 | 2008-04-10 | David Louis Feldman | Use Of Organic Compounds |
GB0428526D0 (en) | 2004-12-30 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1707202A1 (de) * | 2005-03-31 | 2006-10-04 | Speedel Experimenta AG | Organische Verbindungen |
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GB0514203D0 (en) * | 2005-07-11 | 2005-08-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
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GB0611696D0 (en) * | 2006-06-13 | 2006-07-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200821303A (en) * | 2006-08-08 | 2008-05-16 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
WO2008074450A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Nicox S.A. | Non-peptidic renin inhibitors nitroderivatives |
EP1987834A3 (en) * | 2007-02-13 | 2008-11-19 | Speedel Experimenta AG | Substituted piperidines as therapeutic compounds |
EP1958634A3 (en) * | 2007-02-14 | 2008-09-24 | Speedel Experimenta AG | Substituted piperidines as inhibitors of beta-secretase, cathepsin D, plasmepsin II and/or HIV protease |
ES2541107T3 (es) | 2007-06-25 | 2015-07-16 | Novartis Ag | Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11500447A (ja) * | 1995-09-07 | 1999-01-12 | エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 心及び腎不全を治療するための新規4−(オキシアルコキシフェニル)−3−オキシ−ピペリジン |
JP2002543063A (ja) * | 1999-04-27 | 2002-12-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | レニンインヒビター |
JP2005537822A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-12-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物の使用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
US5668151A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives |
WO2000063173A1 (en) | 1999-04-14 | 2000-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of substituted piperidines |
US6197959B1 (en) | 1999-04-27 | 2001-03-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Piperidine derivatives |
WO2002076440A2 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating alzheimer's disease with piperidin derivates |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11500447A (ja) * | 1995-09-07 | 1999-01-12 | エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 心及び腎不全を治療するための新規4−(オキシアルコキシフェニル)−3−オキシ−ピペリジン |
JP2002543063A (ja) * | 1999-04-27 | 2002-12-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | レニンインヒビター |
JP2005537822A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-12-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物の使用 |
Cited By (1)
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