MXPA99007427A - Proceso para oxidacion selectiva de alcoholes primarios de oligosacaridos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un proceso para la oxidación selectiva de alcoholes primarios de oligosacáridos para formar los derivados deácidos carboxílicos correspondientes de los alcoholes usando cantidades catalíticas de un radical libre de nitroxilo di-alquilo terciario, caracterizado porque se usa 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o 1,3-dicioro-5,5-dimetilhidantoína como oxidante, y la reacción se realiza en condiciones neutrales a básicas a un pH<10. El proceso de la invención esútil para la producción de oligosacáridos (parcialmente protegidos) comprendiendo grupos carboxilato, tanto intermediarios como productos finales.

Description

PROCESO PARA OXI DACIÓN SELECTIVA DE ALCOHOLES PRIMARIOS DE OLIGOSACARI DOS La invención se refiere a un nuevo proceso para oxidación selectiva de alcoholes primarios de oligosacáridos. Los oligo- y polisacáridos que contienen bloques de construcción de ácido urónico, tales como los glicosaminoglicanos de heparina, sulfato de heparano, sulfato de condrioitina y sulfato de dermatano, tienen importantes funciones fisiológicas, por ejemplo pueden tener actividad antitrombótica. Tales compuestos pueden ser aislados a partir de fuentes biológicas, tales como, mucosa intestinal, pero también pueden prepararse sintéticamente. Generalmente, esto requiere una síntesis de pasos múltiples. Un paso clave en esta síntesis es la oxidación de grupos hidroxilo primarios de oligosacáridos (intermediarios) a ácidos carboxílicos sin afectar ni a los grupos hidroxilo secundarios no proteg idos o la protección de otros grupos hidroxi lo también presentes en la molécula . En la mayoría de ios métodos conocidos en la técnica para la oxidación de oligosacáridos, tales como reacciones de oxidación basadas en cromo, no es posible la oxidación selectiva de los grupos hidroxilo primarios. Aquéllas reacciones también requieren protección de los grupos hidroxilo secundarios, los cuales de otra manera serían dejados sin protección. Como resultado, la oxidación selectiva de grupos hidroxilo primarios de oligosacáridos usando aquéllos métodos conocidos necesita más de un paso de reacción (involucrando la protección de los grupos hidroxilo secu ndarios, oxidación de los grupos hidroxilo primarios, y desprotección de los grupos hidroxilo secundarios). Sin embargo, Davis, N.J. y Flitsch, S.L. ( Tetrahedron Letters, Vol. 34, 1 1 81 -1 1 84 (1 993)) describen un proceso de un paso~de oxidación selectiva de grupos hidroxilo primarios de monosacáridos parcialmente protegidos a sus ácidos carboxílicos. La reacción se realiza en un sistema de solvente de dos fases (diclorometano y agua), usando hipociorito de sodio como el oxidante en la presencia de cantidades catal íticas de 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi (TEMPO) . Una seria desventaja de este proceso es que se ha encontrado que no es adecuada para oligosacáridos comprendiendo más de una unidad de sacando. En tales casos, la oxidación no procede completamente para formar los ácidos carboxílicos deseados. Admás, una desventaja sintética es el sistema de solvente de dos fases, el cual requiere un catalizador de transferencia de fase. También se reportó otro proceso para la oxidación completa y selectiva de alcoholes primarios de oligo- y polisacáridos (WO 95/07303) . Sin embargo , este proceso sólo es exitoso con oligosacáridos desprotegidos. Para la oxidación también se usa una hipohalita y una cantidad catalítica de un nitroxilo de di-alquilo terciario, sin embargo en un medio acuoso a pH de 9-1 3. Este último proceso es desfavorable para la oxidación de oligosacáridos protegidos, ya que la protección no permanece intacta bajo estas condiciones altamente básicas. Además, se forman grandes cantidades de sales en esta reacción, la remoción de las cuales es , en particular, un problema en el caso de oligosacáridos más pequeños (ver, por ejemplo, De Nooy, A. É.J . et ai. en Receuil des Travaux Chimiques des Pays Bas, 1 13/03, Marzo de 1994). Se ha encontrado ahora un nuevo proceso, útil para la oxidación selectiva de grupos hidroxilo primarios de oligosacáridos, el ~cual no tiene las desventajas mencionadas antes. La invención se refiere a un proceso para la oxidación selectiva de alcoholes primarios de olígosacáridos para formar los derivados de ácidos carboxílicos correspondientes de los alcoholes usando cantidades catalíticas de un radical libre de nitroxilo de di-alquilo terciario, caracterizado porque se usa 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína o 1 ,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína como oxidante, y la reacción se realiza en condiciones neutrales a básicas a un pH < 10. El proceso es particularmente útil para la oxidación selectiva de oligosacáridos parcialmente protegidos. El proceso de la invención conduce a la producción de ácidos carboxílicos de oligosacáridos (parcialmente protegidos) en rendimientos buenos a altos. Estos resultados son inesperados. Aunque 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (dibromantina) - y de igual manera su análogo - es conocido como un agente oxidante útil, se usa tanto para alcoholes primarios como secundarios, pero muy efectivamente para alcoholes secundarios. La oxidación conduce a formar los aldeh idos y cetonas correspondientes (ver, por ejemplo, Orazi, O. O. et al. , Anales Asoc. Quim. Argentina 42, 1 39-46 ( 1 954) y Reed , R.A. Chem. Prods. 23, 299-302 ( 1 960)) . N unca se reportó la oxidación completa y selectiva de funciones de hidroxilo primario usando este agente para formar los ácidos carboxílicos correspondientes. Resultados similares, es decir, la oxidación de alcoholes primarios y secundarios a aldehidos y cetonas, se obtuvieron usando ciertos 5 compuestos de N-cloro orgánicos en la presencia de un nitroxilo de dialquilo terciario (EP 0, 775,684). Algunos agentes de N-halo orgánicos han sido sugeridos adicionalmente en la preparación de carboxilatos poliméricos (DE 4209869). 10 El proceso de la presente invención es útil para la oxidación selectiva de funciones de alcohol primario en oligosacáridos, en particular, en donde los grupos hidroxilo están parcialmente protegidos. El proceso de la presente invención deja los grupos protectores sin afectar, de manera que aquéllos grupos pueden ser removidos en una etapa posterior, cuando se requiere la conversión adicional del oligosacárido. Los oligosacáridos preferidos comprenden 1 -6, y muy preferiblemente 1 -2, unidades de monosacárido. Los oligosacáridos preferidos adicionales son (intermediarios en la s íntesis de) glicosaminoglicanos antitrombóticos o moléculas sim ilares a glicosaminoglicano, tales como se describre en EP 84, 999, EP 301 ,61 8, EP 454, 220, EP 529,71 5 y similares. En particular, se prefieren los procesos de la invención en los cuales se forman, respectivamente, 6-0-acet¡I-4-0-[2-0-acetil-3-0-(fenilmetil)-a-L- ¡dop¡ranuronos il)-2-desoxi-2-[[(fenilmetoxi)carboniI]amino]-3-0-(fenilmetil)- a-D-g lucopiranósido, 3-O-acetil-l ,6-anhidro-2-azido-2-desoxi-4-0-(2, 3-bis- ->*, O-metil-ß-D-g l u copiranuronosilj-ß-D-g lucopiranosa, metí I 4-0-(2, 3-bis-0- metil-a-L-idopiranuronosil)-2,3,6-tris-0-fenilmetil)-ß-D-glucopiranosa y metil 4-0-(2,3-bis-0-metil-ß-D-glucopiranuronosil)-2,3,6-tris-0-(fenilmetil)-ß-D-glucopiranosa. La oxidación de los oligosacáridos protegidos se realiza, de preferencia, a un pH de 7-9, y muy preferiblemente a pH es 8. El radical libre de nitroxilo de di-alquilo terciario puede ser acíclico, pero de preferencia es un compuesto cíclico, como se describió en WO 95/07303 y EP 0,775,684 (las cuales se incluyen con la presente por referencia). El compuesto de nitroxilo más preferido es 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 -oxilo. En el proceso de la invención, se usa una cantidad catalítica de un compuesto de nitroxilo. La persona experta en la técnica entenderá lo que se quiere decir con ésto. De preferencia, una cantidad catalítica de nitroxilo es 0.05 - 1 0 % mol , y en particular 0.5 - 5 % mol. , y muy preferiblemente 1 -3 %, basado en el alcohol. Un proceso preferido de acuerdo a la invención es el proceso en el cual se usa 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína como el oxidante. El oxidante se usa al menos en cantidades estequiométricas basadas en el alcohol. De preferencia, se usan 2-4 equivalentes mol. del halógeno activo (es decir, (halógeno)*) , lo cual significa en el caso de dibromantina 1 -2 equivalentes mol. del compuesto. En un proceso adecuado de acuerdo a la invención, el compuesto nitroxilo puede adicionarse a una solución del alcohol en un solvente apropiado, a pH controlado, después de lo cual puede adicionarse el oxidante. Sin embargo, la secuencia de reacción no es crítica, los reactivos también pueden ponerse en contacto uno con otro en otra secuencia. La reacción puede realizarse en una variedad de diferentes solventes, los cuales, de preferencia, son miscibles en- agua. Los solventes preferidos son tetrahidrofurano, ter-butanol y acetonitrilo, de los cuales es muy preferido el ter-butanol. El pH de la mezcla de reacción es controlado usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Un método muy adecuado es amortiguar con una solución de carbonato ácido de sodio. La temperatura de reacción no es muy crítica, pero de preferencia es 0°C a 30°C, y muy preferiblemente a temperatura ambiente. Los grupos protectores, los cuales están presentes en los oligosacáridos en el proceso de la invención, son bien conocidos en la técnica. Los grupos protectores preferidos incluyen bencilo, benzoilo y acetilo para grupos hidroxi, y bencilo y metilo para los grupos carboxilato de ácidos urónicos. Otros grupos protectores, tales como, levoluilo, alcoxifenilo, cloroacetilo, trifilo y similares pueden usarse con igual éxito. El centro anomérico puede ser protegido por un grupo alquilo o por medio de una funcionalidad 1,6-anhidro. El benciloxicarbonilo, benzoilo y azida son grupos útiles para proteger las funciones amino. La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ninguna limitación.

EJEMPLOS Abreviaturas usadas: BzI = bencilo Z = benciloxicarbonilo EJEMPLO 1 . Síntesis de metil 6-0-acetil-4-0-[2-0-acetiI-3-0-(feniimetil)-a-L-idopiranuronosil)-2-desoxi-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]am¡no]-3-0- (fen!lmetil)-a-D-glucopiranósido Se disolvieron 1 0 g de metil 6-0-acetil-4-0-[2-0-acetil-3-0-(fenilmetil)-a-L-idopiranosil)-2-desoxi-2-[[(fenilmetox¡)carbonil]am¡no]-3-0-(feniimetil)-a-D-glucopiranósido (1_) en 90 mi de t-butanol y la solución se enfrió a 10°C. Sucesivamente, se adicionaron los siguientes reactivos: 26 mi de agua, 4.65 g de carbonato ácido de sodio, 44 mg de radical libre de 2, 2,6, 6-tetrametil-1 -piperidiniloxilo y 5,85 g de 1 ,3-dibromo-5, 5-dimetilhídantoína. La mezcla se agitó durante 6 horas a 20°C. La reacción se exting uió con 2.85 g de tiosulfato de sodio en 1 0 mi de agua a 1 0 = C, y el producto se aisló mediante extracción y evaporación . El rendimiento del com puesto del título (2) fue 8.4 g .

TLC: diclorometano, metanol 90/10 en sílice, Rf = 0.2. Identificación adicional: 13C-NMR de metil 6-0-acetil-4-0-[2-0-acetil-6- meti l-3-0-(fenil metí l)-a-L-ido piran uro nosi l]-2-desoxi-2- [[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-3-0-(fenilmetil)-a-D-glucopiranósido (metil éster de 2, preparado de 2 de acuerdo a métodos generalmente conocidos. El solvente fue CDCI3 y los cambios químicos son relativos para TMS ajustado a 0 ppm): EJEMPLO 2 Síntesis de ácido metil 2,3-bis-0-(fenilmetil)-ß-D- glucopiranosidurónico Se preparó una solución de 50 mg de metil-2,3-0-(fen¡lmetil)-ß-D- glucorpiranósido (3) en 0.88 mi de tetrahidrofurano y 0.22 mi de agua. Sucesivamente, se adicionaron los siguientes reactivos: 67.6 mg de carbonato ácido de sodio, 0.36 mg de radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1 - piperidiniioxilo y 65.8 mg de 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína. La mezcla se agitó y se verificó con TLC. Sobre la terminación, la reacción se extinguió con 0.89 mi de solución de carbonato ácido de sodio saturada y 0.26 mi de solución de tiosulfato de sodio al 10% , y el producto se aisló mediante extracción y evaporación. El producto se purificó mediante cromatografía de columna. El rendimiento del compuesto del título (4) fue: 48 mg. TLC: diclorometano, metanol 90/10 en sílice; Rf = 0.2. Identificación adicional: 1 H-NM R de ácido metí! 2,3-bis-0-(fenilmetil)-6- (fenilmetil)-ß-D-glucopiranosidurónico (bencil éster de 4, preparado de 4 de acuerdo a métodos generalmente conocidos. El solvente fue CDCI3 y los cam bios químicos son relativos a TMS ajustado a 0 ppm): Todos los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos antes descritos, iniciando a partir de los compuestos 6-hidroxi correspondientes:

Claims (10)

REIVI N DICACIONES

1 . Un proceso para la oxidación selectiva de alcoholes primarios de oligosacáridos para formar los derivados de ácidos- carboxílicos correspondientes de los alcoholes usando cantidades catalíticas de un radical libre de nitroxilo de di-alquilo terciario, caracterizado porque se usa 1 ,3-dibromo-5, 5-dimetilhidrantoína o 1 , 3-dicloro-5, 5-dimetilhidantoína como oxidante, y la reacción se realiza en condiciones neutrales a básicas a un pH < 1 0.

2. El proceso de la reivindicación 1 , en donde los oligosacáridos están parcialmente protegidos.

3. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde los oligosacáridos son (intermedarios en la síntesis de) glicosaminoglicanos o moléculas sim ilares a giicosaminoglicano.

4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde el pH es 7-9.

5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en donde el radical libre de nitroxilo de di-alquilo terciario es 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi.

6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde el oxidante es 1 ,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína.

7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde la proporción molar del alcohol al oxidante es 1 : 2 a 1 :4 (con relación al halógeno activo) .

8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en donde la temperatura de reacción es 0°C a 30°C. RESUM EN La invención se refiere a un proceso para la oxidación selectiva de alcoholes primarios de oligosacáridos para formar los derivados de ácidos carboxílicos correspondientes de los alcoholes usando cantidades catalíticas de un radical libre de nitroxilo di-alquilo terciario, caracterizado porque se usa 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína o 1 ,3-dicloro-5, 5-dimetilhidantoína como oxidante, y la reacción se realiza en condiciones neutrales a básicas a un pH < 10. El proceso de la invención es útil para la producción de oligosacáridos (parcialmente protegidos) comprendiendo grupos carboxilato, tanto intermediarios como productos finales.