KR20080035658A - 신경병증 및 관련 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 사용하여 통각 과민, 이질 통증 및 감각 이상과 같은 신경병증 장애와 관련된 증상을 치료하는 신규한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 포유 동물에 있어서의 신경병증 장애 및 관련 증상을 치료하기 위한 약학 조성물 및 방법에 있어서의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따라 치료하기 좋은 환자에는 많은 기타 신경병증 장애 및 관련 증상 중 당뇨병 신경병증, 대상 포진 후 신경통, 삼차 신경통, 만성 하배부 통증, 좌골 신경통, 특발성 및 외상후 신경병증, HIV-관련 신경병증 통증으로 고통받는 환자가 포함된다.

1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산, 통각 과민, 이질 통증, 감각 이상, 신경병증 장애

Description

신경병증 및 관련 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF NEUROPATHIES AND RELATED DISORDERS}

본 발명은 신경병증 통증을 포함하여, 신경병증 장애 및 이와 관련된 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

신경병증 장애는 그 병인에 있어 복잡한 경우가 많고, 신경병증으로 고통받는 개인들은 다중 및 다양한 유해 증상을 종종 보인다. 신경병증에 수반되는 매우 일반적이면서 심각한 유해 증상 중에는 일반적으로 "신경병증 통증"이라 일컬어지는 증후군이 있다. 신경병증 통증은 특징적인 것으로서, 통각 통증에 대한 표준 치료에 치료학적 무반응을 보이는 별개의 신경계 및 감각 특징에 의한 급성의 통각 통증 (예컨대, 화상 또는 외과 절개로 생기는 통증)과는 구별된다.

신경병증 장애의 특징을 이루는 별개의 신경계 및 감각 특징에는 다양하게 이질 통증 (옷이 스치는 것과 같은 무해 자극에 대하여 고통스러운 반응), 통각 과민 (고통스러운 자극에 대하여 가중되거나 극한 민감도), 감각 이상 (저림, 작열감, 따끔거림 또는 간지럼과 같은 비정상 감각); 감각 과민 (천연 자극에 대한 강화된 민감도); 및 촉각 이상 (통상의 자극에 의하여 생기는 동의할 수 없는 감각)이 포함된다. 이들 다양한 "통증" 증상은 신경병증 장애를 가진 환자 중에서 구별 되게 집착을 이루고, 그 발현에 있어 연속적이거나 또는 발작적일 수 있다. 신경병증 장애는 대개는 말초 및/또는 중추 신경계에 직접적으로나 또는 간접적으로 영향을 미치는 손상 또는 발병 기전에서 기인할 수 있다. 중추 신경계의 바이러스성 감염 내지 사지 절단의 범위 내의 다양한 발작에 의하여 생길 수 있는, 이들의 중요한발병 기전적 변화 덕분에, 신경병증은 말초 및/또는 중추 신경계에 있어 변종 몸감각 과정과 일반적으로 관련된다. 신경병증에 부수하는 감각 이상은 전형적으로 자극에 대하여 과장되거나 부적절한 반응을 만드는 통각 통증으로부터 성질의 면에서 별개이거나, 또는 작열감, 전격, 저림, 따끔거림, 찢김, 또는 전기 쇼크와 같은 감각 반응과 같은 별개이다. 이들 유해 감각 이상은 일반적으로 "신경병증 통증"으로 칭해지지만 통각 통증과 비교시 별개인 신경병증 증상이다.

신경병증 장애는 신경병증 통증--예컨대 우울증, 불면증, 피곤, 기분 장애, 외상후 스트레스, 움츠림, 및/또는 정신 및/또는 신체 기능의 손실과는 별개인 동반이환 증상이 일어남으로써 동반될 수 있다. 신경병증 통증의 원인이 되거나 그에 의하여 발생되거나 또는 그에 부수할 수 있는 신경병증 장애의 기타 증상에는 혈압, 심장 박동수 및 호흡의 증가와 같은 몸 스트레스 증상이 포함된다.

신경병증 장애의 또 하나의 특징적인 점은 부수 증상의 만성적 성질로서, 이는 빈번하게 수 주, 최대 3-6 개월 또는 그 이상 지속된다. 따라서, 신경병증 이상은 고통받는 자의 생명에 있어서 질 및 기능의 영구적인 손상을 일으킨다. 만성 신경병증 통증에 더하여, 심장 질병 위험의 증가, 면역 저하, 발병 위험 증가, 및 지속되는 심리 장애를 포함하여 신경병증 환자에 있어 잘 생기는 다양한 만성 제2 충 격이 온다. 고통스러운 신체 부분을 보호하고 사용할 수 없는 것은 신경병증 환자에게 빈번히 발생하며, 이는 근육 약화 또는 위축, 근육 긴장 또는 연축, 단축 또는 힘줄 및 인대의 탄력 손실 및 기능의 관련 손실 (예컨대, 운동 한계의 감소), 및 골절 위험 증가와 관련된 뼈 약화와 같은 기타 유해 결과를 낳을 수 있다.

신경병증에 대한 많은 중요한 원인이 있지만, 그들은 대부분 말초 및/또는 중추 신경계의 직접 손상 도는 손상에 의하여 발생된다. 신경병증 및 신경병증과 관련된 관련 장애 및 증상의 대표적인 형태에는 당뇨병 신경병증; 말초 신경병증; 원위 대칭성 다발신경병증; 대상 포진 후 신경통; 삼차 신경통; 알코올 중독-관련 신경병증; HIV 감각 신경병증; 좌골 신경통; 척수 손상; 뇌졸중후 신경병증; 다발성 경화증; 파킨슨 질병; 특발성 또는 외상후 신경병증; 단발성 신경염; 암-관련 신경병증; 말초 신경 외상; 신경 절단; 손목 터널 손상; 만성 하배부 통증의 일정 형태, 페브리 질병과 관련된 신경병증; 맥관염성 신경병증; 귈랑-바레 증후군과 관련된 신경병증; 및 포착성 신경병증이 포함된다 이와 같이 넓은 범위 내에서, 신경병증은 전세계의 수많은 환자에게 영향을 미치며, 건강 보호에 대한 연간 비용이 수십억 달러에 이르도록 하고 생산성을 잃었다. 예컨대, 전세계적으로 1억 5천만 인구가 당뇨병을 앓고 있는 것으로 추정되는데, 당뇨병의 신경병증은 이와 같이 많은 환자들의 최대 50%에게 작용한다.

신경병증 증상이 거의 대부분 손상에 의하여 생기지만, 침강 손상은 신경계에 직접 손상을 포함할 필요는 없다. 많은 경우, 신경병증의 침강 용인은 간접적인데--예컨대, 신경은 침윤되거나 또는 종양에 의하여 압박되거나, 흉터 조직에 의한 꼬이거나, 또는 감염에 의하여 염증이 생길 수 있다. 따라서, 수많은 간접 손상, 질병 및 이상은 식이 또는 흡수 이상; 비타민 결핍; 중금속 중독; 복합 부위 통증 증후군; 섬유 근육통; 발렌베르크 증후군; 결합 조직 질병; 신경얼기 조사; 허헐 조사; 척수내 출혈; 디스크랩피즘; 종양 압박; 동정맥 기형; 매독성 척수염; 맞교차 척수 절개술; 거미막염; 신경근 발인 손상; 척추 디스크 압박; 허리 및 목 통증; 반사성 교감 신경 퇴행 위축; 흉부 절개술 후 통증; 유방절제술 후 통증; 환상지 증후군; 및 다양한 기타 만성 통증 증후군을 포함하는 신경병증 장애를 낳을 수 있다.

신경병증 통증은 통상의 통증 (즉, 통각, 또는 시스템성 통증으로 분류되는 정상의, 적응 통증 반응)으로부터 별개인 통증 현상을 나타내는 것으로 널리 이해된다. 신경병증 및 통각 통증이 어던 일반적은 특징을 공유하지만, 그들의 구별되는 진단 및 치료는 잘 인식된다. 상기한 현저한 특징에 더하여, 통각 통증은 전형적으로 손상된 조직 내 또는 근처에서 발생하는 급성 외상 (예컨대, 염좌, 뼈 골절, 찢어진 인대, 화상, 및 상처)으로부터 유래되고, 일반적으로 일단 원인성 손상 감퇴 및 손상 조직 치유로 해소된다. 그러므로 통각 통증은 전형적으로 유해 수용체--조직 손상과 관련된 자극에 반응하는 감각 신경 세포에 의하여 매개되는 급송 통증 증상을 포함한다. 통각 통증은 또한 일반적으로 자기 제한적이고, 현재 조직 발작 또는 손상을 나타내는 생물학적 기능을 보호한다. 반대로, 신경병증 통증 및 신경병증의 기타 관련 증상은 전형적으로 수 개울 또는 심지어 수년 동안 지속되어--손상 조직을 분명하게 치유하는 것이 상당히 어렵다.

대부분의 신경병증 장애의 만성 성질은 대개는 치료를 복잡하게 한다. 이러한 점에서, 대부분의 상당한 복잡함은 신경병증 통증을 포함하는 신경병증 장애 및 관련 증상을 치료하고 다루기 위하여 장기 투약이나 기타 개입을 필요로 하게 한다.

신경병증 장애에 대한 현재의 약물 요법은 약물 선택, 효능, 및 부작용의 면에서 심하게 제한된다. 신경병증 장애에 대하여 현재 실시하고 있는 치료에는 아미트립틸린, 카바마제핀, 페니토인, 메실레틴, 뉴론틴, 가바펜틴, 및 둘록세틴과 같은 다양한 활성 메카니즘을 가진 다양한 화합물의 사용이 포함된다. 신경병증 치료에 현재 사용되는 이들 및 기타 약물은 신경병증의 증상을 치료하는 효능이 낮은 경우가 많고, 일반적으로는 유해 부작용과 관련된다. 현재의 신경병증 약물의 표능/안전성 프로파일은 신경병증 증상에 전형적으로 필요한 장기 사용의 예에 있어서 특히 문제를 가질 수 있다.

신경병증 장애에 대한 더 침습적인 치료에는 경막외 척수 자극; 뇌심부 자극; 신경 절제술; 및 신경근 절제술이 포함된다. 이들 방법은 각각 신경병증 환자에게 제한된 성공을 가져오고, 때때로 예컨대 구심로 차단에 따른 통증 증가를 가져오기도 한다.

신경병증 장애를 치료하기 위한 약물에 있어 이용할 수 있는 모든 자료는 통각 통증을 치료하는데 일반적으로 사용되는 진통제 및 기타 화합물 군으로부터 기본적으로 별개의 것이다. 신경병증의 증상을 다루는데 사용하는 다양한 약물은 일반적으로 통각 통증의 치료에는 유효한 것으로 처방되지 않고 인식되지도 않는다. 이와 비슷하게, 통각 통증은 일반적으로 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 및 COX-2 억제제와 같은 아편 유사제 및 기타 통상의 진통제에 잘 반응하지만, 신경병증 통증 및 신경병증의 기타 증상은 일반적으로 통각 통증을 치료하기 위한, 이들의 통상의 약물 요법에 대하여 반응하지 않거나 불충분하게 반응한다. NSAID, (예컨대, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 아스피린, 및 세레코시비드) 및 아편 유사제 (예컨대, 몰핀, 옥시몰폰, 및 코데인)를 사용하여 치료하기 위한 신경병증 장애의 무반응 성질이 잘 알려져 있다 (Max, 외, Clin . 및 Pharm . Therapy, 43:363; Max, 외, Neurology 38:1427, (1988));

이러한 관점에서, 신경병증 통증을 포함하는, 신경병증 장애 및 관련 유해 이상 및 증상을 치료하기 위한 대안의 조성물 및 방법에 대한 당해 기술 분야에서의 중요하고도 아직 해결되지 않은 필요성이 있다.

본 발명의 대표적인 구체 실시 상태 요약

그러므로, 본 발명의 목적은 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애 및 관련 이상을 치료하고 예방하기 위한, 신규하고 개선된 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은, 신경병증 및 이에 한정되는 것은 아니지만, 포유 동물에 있어서의, 감각 이상, 이질 통증, 통각 과민 및 종종 신경병증 통증으로 칭해지는 신경병증의 기타 감각 증상을 포함하는 신경병증 장애에 부수하는 관련 증상을 치료하기 위한, 신규하면서 놀랍도록 유효한 조성물 및 방법을 제공함으로써 그 목적을 달성하고 추가의 목적 및 장점을 충족시킨다. 본 방법 및 조성물은 포유류 환자에 있어서의 1종 이상의 신경병증 증상을 완화시키기에 충분한, 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 유효량을 사용하는 방법, 화합물 또는 제형에 관한 것이다.

보다 상세한 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애를 치료하기 위한 본 발명의 조성물 및 방법에 페닐/아릴 고리에 1개 이상의 치환기를 가진 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 함유하는 화합물 또는 제형의 유효량이 사용된다.

대표적인 구체 실시 상태에서, 신경병증 및 관련 증상을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물에는 적어도 부분적으로는 아래의 화학식 I에 의하여 특징 지워지고, 아릴 고리에 1개 이상의 치환기를 가진, 신규한 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 사용된다.

식 중, Ar은 아릴 고리에 1개 이상의 치환기를 가진 페닐 또는 기타의 방향족 기이고, R는 예컨대, 수소, C_{1 - 6}알킬, 할로(C_1-6)알킬, C_{3 - 9}사이클로알킬, C_{1 -5}알콕시(C_1-6)알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 카바메이트, 할로(C_{1 -3})알콕시(C_1-6)알킬, C_{1 - 3}알킬아미노(C_{1 -6})알킬과 디(C_{1 -3})알킬아미노(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, 메 틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸로부터 선택된다.

어떤 상세한 구체 실시 상태에서, 신경병증 및/또는 관련 증상을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 제형에는 '3' 위치에서 질소와 관련된 수소 대신 아자 치환기를 가진 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 포함된다.

본 발명의 기타의 상세한 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 제형에는 '3' 위치에서 질소에 아자 치환기를 가지고, 아릴 고리에 1개 이상의 치환기를 가지는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산이 포함된다.

추가의 상세한 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 제형에는 페닐/아릴 고리에 2개 이상의 치환기를 가지는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산이 포함된다.

기타의 상세한 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 제형에는 '3' 위치에서 질소에 "아자 치환기"와 결합된, 아릴 고리에 다중 치환기를 가지는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산이 포함된다.

본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료하기에 적합한 포유류 환자에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 신경병증 통증 증후군으로부터 고통받고 및/또는 1종 이상의 신경병증 통증-관련 증상을 가진, 인간 및 기타 포유류 환자가 포함된다. 치료를 위한 이들 표적이 되는 군 내의 환자에는 예컨대, 당뇨병 신경병증과 관련된 신경병증 통증, 당뇨병 말초 신경병증, 원위 대칭성 다발신경병증, 대상 포 진 후 신경통, 삼차 신경통, 일코올 중독에 부차적인 통증, 좌골 신경통, 뇌졸중후 통증, 다발성 경화증, 대상 포진, 특발성 또는 외상후 신경병증 및 단발성 신경염, HIV-관련 신경병증 통증, 암, 손목 터널 증후군, 페브리 질병과 관련된 신경병증, 맥관염성 신경병증, 귈랑-바레 증후군과 관련된 신경병증, 식이 또는 흡수 이상, 척수 손상, 만성 하배부 통증, 의원-유발 신경병증, 비타민 결핍, 중금속 중독, 복합 부위 통증 증후군, 섬유 근육통, 말초 신경 외상, 포착성 신경병증, 신경 절단, 발렌베르크 증후군, 결합 조직 질병, 신경얼기 조사, 허헐 조사, 척수내 출혈, 디스크랩피즘 (dyscraphism), 종양 압박, 동정맥 기형, 매독성 척수염, 맞교차 척수 절개술, 거미막염, 신경근 발인 손상, 척추 디스크 압박, 허리 및 목 통증, 반사성 교감 신경 퇴행 위축, 환상지 증후군 및 기타 만성 및 쇠약 통증 증후군을 가진 환자가 포함된다.

이들 및 기타 환자에게 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 유효량을 투여함으로써 환자는 효과적으로 치료되어 환자의 신경병증 장애 중 1종 이상의 증상(들)이 완화된다. 본 발명의 치료 방법 및 제형에서는 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 및/또는 전구체 또는 이들의 조합을 포함하는 다양한 형태의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 사용될 수 있다.

본 발명의 추가의 관점에서, 포유류 환자의 신경병증 장애와 관련된, 1종 이상의 증상을 완화시키기 위하여, 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 및 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산과 조합하여 제형화되거나 공조 투여되는, 1종 이상의 추가의 활성제의 유효량이 사용되는 조합 제형 및 방법이 제공되거나 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 이 공조 투여되는, 1종 이상의 공조, 비약물 치료 방법이 제공된다. 본원에서의 대표적인 조합 제형 및 동조 치료 방법에서는 1종 이상의 통상의 약물과 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 사용되거나, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아미트립틸린; 카바마제핀; 페니토인; 메실레틴; 뉴론틴; 가바펜틴; 둘록세틴; 바클로펜; 트라마돌; 부정맥 치료제; 항간질제; 항경련제; 캡사이신 크림; 막 안정화 약물; N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제; 수술; 경피 전기 신경 자극; 경막외 척수 자극; 신경 절제술; 신경근 절제술; 후근 진입부 병변; 척수 신경로 절단술; 시상 파괴술; 및 신경 절제를 포함하는 신경병증 장애에 부수하는 증상을 치료하기 위한, 비약물 치료 방법이 사용된다.

본 발명의 전술한 목적과 추가의 목적, 특징, 관점 및 장점은 다음의 상세한 설명에서 추가로 구체화되고 상술된다.

본 발명의 대표적인 구체 실시 상태에 관한 상세한 설명

본 발명은 인간을 포함하는 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애와 관련된 증상을 치료하거나 및/또는 예방하기 위한, 신규 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 치료적 및 예방적 제형 및 방법에서는 포유류 환자에게 투여될 때, 환자에 있어서의 신경병증 장애, 신경병증 장애의 1종 이상의 증상(들) 또는 이상(들)을 효과적으로 치료하거나 예방하는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 유효량이 사용된다.

다양한 구체 실시 상태에서, 본 발명의 방법 및 조성물에서는 아래의 화학식 I에 의하여 적어도 부분적으로는 특징 지워지는, 개 이상의 아릴-치환, 및/또는 아자-치환, 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 사용된다.

[화학식 I]

식 중, Ar은 아릴 고리에 1개 이상의 치환기를 임의로 가진 페닐 또는 기타의 아릴기이고, R는 예컨대, 수소, C_{1 - 6}알킬, 할로(C_1-6)알킬, C_{3 - 9}사이클로알킬, C_{1 -5}알콕시(C_1-6)알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 카바메이트, 할로(C_{1 -3})알콕시(C_1-6)알킬, C_{1 - 3}알킬아미노(C_{1 -6})알킬과 디(C_{1 -3})알킬아미노(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸로부터 선택된다.

본원에서 사용될 때, 구조 명칭 "Ar"은 페닐 또는 기타 방향족 기를 나타낸다. 방향족 기는 4n+2 전자, 즉 6, 10, 14 등의 π 전자를 가지는 고리 공액계를 칭하고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화 헤테로고리는 1, 2 또는 3 고리를 포함하고, O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 한개의 헤테로 원자를 함유하는 고리계를 나타내며, 상기 고리계는 단일 결합만을 포함하고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 부분 포화 헤테로고리는 1, 2 또는 3 고리 를 포함하고, O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 한개의 헤테로 원자 및 적어도 한개의 이중 결합을 포함하며, 고리계가 방행족 고리계가 아닌 고리계를 나타내며; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로고리는 1, 2 또는 3 고리를 포함하고 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 한개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 나타낸다. 용어 "페닐"은, 본원에서 사용될 때, 1개의 방향족 고리를 가지는 모노사이클릭 카보사이클릭 고리계를 칭한다. 페닐기는 사이클로헥산 또는 사이클로펜탄 고리로 또한 융합될 수 있다. 본 발명의 페닐 및 방향족 기는 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 이러한 관점에서 사용하기 위한 아릴 치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 실례들을 아래의 표 1에 나타낸다. 이들 대표적인 화합물 각각에 있어서, 아자 치환기 (즉, '3' 위치에서 질소와 관련된 수소는 유지됨)는 없지만, 본원에서 설명하는 바와 같은 신경병증 장애 및 관련 증상을 치료하기 위한 후보 물질로서 "이치환" 화합물을 수득하기 위하여 대표례로 제시된 아릴 치환기가 아래에서 설명하는 바와 같이 아자 치환기와 결합될 수 있다는 것이 추가로 고려된다.

본 발명의 어떤 대표적인 구체 실시 상태에서, 신경병증 및 관련 증상을 치료하는데 있어 유효한 조성물 및 방법에서는 (±)-1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (바이시파딘 HCl), 바이시파딘의 거울상 이성질체, 기타 바이시파딘의 염, 바이시파딘의 전구체, 바이시파딘의 다형체, 수화물, 및 용매화물, 또는 바이시파딘의 전술한 형태의 어떠한 조합으로부터 선택되는 아릴-치환, 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 사용된다. 보다 상세한 구체 실시 상태에서, 바이시파딘 하이드로클로라이드는 본 발명의 치료 제형 및 방법에서 사용된다. 바이시파딘 HCl, ((±)-1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (또한 라세믹 1-(p-to일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드)로 칭해짐)는 미국 특허 제4,231,935호 및 미국 특허 제4,196,120호 (각각은 참고로 본 명세서에 병합됨)에서 비마약성 진통제로 설명된다. 바이시파딘 (아래의 구조식 II에 의하여 (자유 염기로서) 나타냄)은 "란달-셀리토" 시험, 급성 염증성 통증의 동물 모델에서 강력하고 활성을 지닌 것으로 보고되었다 (예컨대, Epstein 외, J. Med . Chem . 24(5):481, 1981; Epstein 외, NIDA Res. Monogr . 93-98 페이지, 1982 참조). 급성 통증을 치료하는데 사용되는 화합물인 아편제 (예컨대, 몰핀 및 코데인) 및 NSAID (예컨대, 아스피린)는 둘다 이 모델에서 활성을 가진다. 이 모델에서, 염증성 통증은 레트 발의 발바닥 표면에 이스트 추출물을 주입하여 생긴다. 이들 연구와 일관되게, 바이시파딘은 인간의 통각 통증을 치료하는데 있어 진통 효과를 갖는 것이 확인되었다. 특히, 바이시파딘은 코데인 및 트라마졸만큼 유효한 것으로 보고되었는데, 이들 둘은 일반적으로 치과 수술에 따르는 통증을 경감시키는데 일반적으로 사용되는 진통제이다 (Czobor P., 외, 2003); (Czobor P., 외, 2004).

[화학식 Ⅱ]

바이시파딘 HCl은 또한 다형체 형태 A 및 B로 칭해지는, 적어도 2개의 다형체 결정질 형태로서 존재한다 (예컨대, 미국 특허 출원 제10/702,397호 (참고로 본 명세서에 병합됨)에 개시된 바와 같음). 바이시파딘 하이드로클로라이드의 기타의 다형체 형태는 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한, 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용될 수 있는 후보 물질로서 존재할 수 있고 거의 후보 물질이다.

다형체는 동일한 화학 구조이나 상이한 내부 구조를 가지는 화합물을 포함한다. 추가로, 약리학적으로 활성인, 많은 유기 화합물은 규칙적으로 결정화되어 제2의 외래 분자, 특히 용매 분자를 유사 다형체 (pseudopolymorph)를 형성하는 주된 약리학적 활성 화합물의 결정 구조 내에 병합시킨다. 제2 분자가 용매 분자인 경우, 유사 다형체는 또한 용매화물로서 칭해질 수 있다. 바이시파딘의 이들 추가의 형태 모두는 본 발명의 항실금 방법 및 제형의 범위 내에서 유용하다.

바이시파딘 HCl의 다형체 형태 A는 예컨대, 미국 특허 제4,231,935호 및 미국 특허 제4,196,120호 (이들 각각은 본 명세서에 참고로 병합됨)에 개시된 방법에 의하여 형성될 수 있다. 다형체 형태 B는 예컨대, 미국 특허 출원 제10/702,397호, 관련 국제 출원 PCT/US2003/035099 (국제 공개 번호 WO04/043920), 및 우선권 미국 가특허 출원 제60/424,982호 (각각은 본 명세서에 참고로 병합됨)에 개시된 방법에 의하여 형성될 수 있다. 예컨대, 다형체 B는 동역학 에너지의 적용 및 결정화 기술에 의하여 다형체 형태 A로부터 형성될 수 있다. 하나의 구체 실시 상태에서, 흔듦, 교반, 분쇄 또는 밀링 형태의 동역학 에너지를 다형체 형태 A의 순수 조성물, 또는 형태 A 및 B의 혼합물에 특히 예컨대 약 -200 ℃ 내지 약 50 ℃, 또 하나의 구체 실시 상태에서 약 -200 ℃ 내지 약 35 ℃, 추가의 구체 실시 상태에서 약 -200 ℃ 내지 약 0 ℃의 선택 온도에서 적용시킬 수 있다. 또 하나의 구체 실시 상태에서, 다형체 B는 다형체 B를 형성하는 온도 및 시간의 정해진 조건 하에서 가열하고 냉각되도록 한 다형체 A의 용액으로부터 결정화될 수 있다. 선택된 조건 하에서, 바이시파딘의 순수한 다형체 A, 또는 마이시파딘의 다형체 A 및 B의 혼합물의 제조는 다형체 B를 풍부한 양으로, 예컨대 조성물 내에서 대략 적어도 10 % 내지 약 10-20 %, 20-35 %, 35-50 %, 50-70 %, 70-85 %, 85-95 %, 및 최대 95-99 % 또는 그 이상 (중량에 대하여)의 바이시파딘 다형체 B를 포함하는 바람직한 조성물을 얻도록 처리될 수 있다.

바이시파딘 HCl의 다형체는 그 적외선 스펙트럼 및/또는 그 X-선 분말 회절 패턴에 의하여 특징 지워질 수 있다. 본 명세서에 병합된 미국 특허 출원 제10/702,397호에서 설명된 바와 같이, 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 형태 A 및 B의 X-선 분말 회절 (XRPD) 분석은 Cu Ka 복사를 이용하는 시마즈 XRD-6000 X-선 분말 회절기로 수행된다. 바이시파딘은 결정질 분말로서 기계 안으로 옮겨진다. 기구에는 파인 포커스 X-선 튜브가 장착되어 있다. 튜브 전압 및 전류는 각각 40 kV 및 40 mA으로 설정된다. 발산 및 분산 슬릿을 1에 맞추고, 수광 슬릿을 0.15 mm에 맞춘다. 회절 복사는 NaI 신틸레이션 검출기로 검출된다. 3/분 (0.4 초/0.02°단계) 2.5 내지 40 °2θ에서의 세타-투 세타 연속 스캔을 사용한다. 기구 얼라인먼트를 확인하기 위하여 실리콘 표준을 분석한다. XRD-6000 v.4.1을 사용하여 데이터를 수집 및 분석한다.

라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴은 "d" 간격으로 주어지고, 상대 세기 (I)는 다음과 같으며 (s=강함, m=중간, w=약함, v=매우, d=산만) 및 이들 용어는 아래의 표 2에 나타내고, 바이시파딘 하이드로클로라이드의 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 아래의 표 3에 나타낸다.

표 2 및 표 3은 각각 감소된 입자 크기를 가지는 바이시파딘 하이드로클로라이드 형태 A 및 형태 B의 피크 위치의 XRPD 패턴을 보인다. 이들 표에서의 결과는 감소된 입자 크기에서의 형태 A 및 형태 B의 XRPD 패턴 간의 차이를 설명한다. 그러나, 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 형태 B를 확인시켜 주는 이러한 패턴 중 주어진 각에서의 중요한 피크가 있고, 입자 크기와 상관없이 다형체 형태 B 의 XRPD 패턴 내에 전형적으로 존재한다. 단독으로 또는 어떠한 특징적인 조합으로, Cu Ka 복사를 사용하여 바이시파딘 다형체 형태 A로부터 형태 B를 구별시키는, 이들 주요한 피크가 위치하는, 2θ(도)로 표시되는 이들 각은 5.08; 10.07; 20.16; 25.17; 및 30.43이다.

Ever-Glo mid/far IR 광원, 연장 범위 포타슘 브로마이드 (KBr) 광 분리기, 및 중수소화 트리글리신 술페이트 (DTGS) 검출기가 장착된 Magna-IR 860 푸리에 변환 적외선 (FT-IR) 분광 광도계 (Thomas Nicolet)를 사용하여 시료 각각에 대한 적외선 스펙트럼을 얻는다. 분광 광도계로 주어진 파장에서의 시료 각각의 적외선 빛 밴드의 세기를 측정한다. 샘플링을 위하여 확산 반사 부품 (diffuse reflective accessory, the Collector^TM, Thermo Spectra-Tech)를 사용한다. 스펙트럼은 각각 분광 분해능 4 cm^-1로 400-4000 cm^-1에서 수집된 256 공동 첨가 (co-added) 스캔을 나타낸다. 시료 제조는 다형체 형태 A 또는 형태 B 중 하나의 경정을 함유하는 분말 시료를 13-mm 직경 컵 속에 놓고 동결된 유리 슬라이드로 그 물질을 평평하게 (leveling) 하는 것으로 이루어진다. 얼라인먼트 거울로 일련의 배경 데이터를 그 자리에서 얻는다. 반사율 R는 주어진 파수에서 시료의 광 세기/배경 세트의 광 세기의 비율이다. Log 1/R (R = 반사율) 스펙트럼은 서로에 대한 이 두 데이터 세트(시료 및 배경의 광 세기)의 비율을 취하여 얻는다. 건조 결정질 분말로서 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 A의 적외선 스펙트럼은 표 4에 주어진 것처럼 이 다형체를 특징 지우는 다음의 주요한 피크들을 보여준다. 건조 결정질 분말로서 라세믹 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 B의 적외선 스펙트럼은 표 5에 주어진 것처럼 이 다형체를 특징 지우는 다음의 주요한 피크들을 보여준다.

표 4 및 표 5는 각각 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 형태 A 및 다형체 형태 B에 관하여 완전한 패턴의 적외선 피크 위치를 제공한다. 그러나, 이 패턴 속에는 바이시파딘 하이드로클로라이드의 다형체 형태 B와 관련되고, 개별적으로 또는 어떠한 특징적인 조합으로 이 다형체를 특징 지우기에 충분한 어떤 핵심 피크가 있다. 이 피크는 파수로 표시하여 (cm^-1) 2108; 891; 856; 719; 및 660이다.

본 발명의 범위 내에서 신경병증 및 관련 증상을 치료하기 위한 바이시파딘 제형은 화합물의 어떠한 결정질 다형체 형태 또는 비결정질 형태 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 대표적인 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애를 가진 포유류 환자를 치료하기 위하여 유효한 치료 투여 형태는 본질적으로 순수한 바이시파딘 HCl 다형체 "형태 A" (총 바이시파딘의 중량에 대하여 형태 A를 90-95 %의 농도로 가짐), 본질적으로 순수한 "형태 B" 또는 다형체 형태 A 및 B의 어떠한 혼합물을 함유할 수 있다. 어떤 구체 실시 상태에서, 조성물은 약 10 % 내지 98 %의 다형체 형태 B를 함유할 수 있다. 기타 구체 실시 상태에서, 제형 내에 약 50 %를 초과하는 다형체 형태 B, 약 75 %를 초과하는 다형체 B, 또는 약 90 %를 초과하는 다형체 B가 존재할 수 있다.

추가의 구체 실시 상태에서, 1종 이상의 분리된 (+) 또는 (-) 바이시파딘의 거울상 이성질체는 신경병증 및 관련 증상을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용된다. (+) 및 (-) 바이시파딘의 거울상 이성질체, 및 각각의 거울상 이성질체의 본질적으로 순수한 조성물을 얻기 위하여 이들 거울상 이성질체를 분해하는 방법은 Epstein 외 (J. Med . Chem . 24(5):481, 1981; NIDA Res . Monogr. 93-98 페이지, 1982)에 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,131,611호; 미국 특허 제4,118,417호; 미국 특허 제4,196,120호; 미국 특허 제4,231,935호; 및 미국 특허 제4,435,419호 (각각은 본 명세서에 참고로 병합됨) 참조. 대표적인 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애를 가진 포유류 환자를 치료하기 위한 유효한 치료 투여 형태에는 본질적으로 순수한 (+) 바이시파딘 (즉, (+) 거울상 이성질체를, 존재하는 총 바이시파딘의 중량에 대하여 90-95 %의 농도로 포함하는), 본질적으로 순수한 (-) 바이시파딘, 또는 바이시파딘의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체 형태의 어떠한 라세믹 혼합물이 포함될 것이다. 일정 구체 실시 상태에서, 조성물에는 약 10 % 내지 98 %의 (+) 또는 (-) 바이시파딘이 포함될 것이다. 기타 구체 실시 상태에서, 제형에는 약 50 %의 (+) 또는 (-) 바이시파딘, 약 75 %를 초과하는 (+) 또는 (-) 바이시파딘, 또는 약 90 %를 초과하는 (+) 또는 (-) 바이시파딘이 존재할 수 있다.

기타 상세한 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하기 의한 본 발명의 조성물 및 방법에는 '3' 위치에서 질소에 "아자 치환기"를 가진 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 사용된다. 관련 구체 실시 상태에서, 아릴 고리에의 적어도 1개의 치환기 및 '3' 위치에서 질소에의 추가 아자 치환기를 가지는 본원 조성물 및 방법에 있어서 이-치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산이 특징을 이룬다. 본원에서 사용될 때, 용어 "아자 치환기" 및 "아자 치환"은 '3' 위치에서 질소와 일반적으로 관련된 수소가 아래의 명세서 부분에서 예시하는 바와 같은 상이한 아자 치환기로 치환되는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 칭한다.

"이-치환" 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 사용하는, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하기 위한 대표적인 조성물 및 방법의 범위 내에서, 조성물 및 방법은 아릴 고리에의 적어도 1개의 치환기 뿐 아니라 즉 아래의 화학식 III에 의하여 부분적으로 특징 지워지는 아자 치환기를 가진 그러한 화합물을 포함하거나 사용한다.

식 중, R는 예컨대, C_{1 - 6}알킬, 할로(C_1-6)알킬, C_{3 - 9}사이클로알킬, C_{1 -5}알콕시(C_1-6)알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 카바메이트, 할로(C_{1 -3})알콕시(C_1-6)알킬, C_{1 - 3}알킬아미노(C_{1 -6})알킬과 디(C_{1 -3})알킬아미노(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸로부터 선택되고; 및 R₁은 예컨대, 할로겐, C_{1 - 3}알킬, C_{2 - 4}알케닐, C_{2 - 4}알키닐, 할로(C_1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C_{3 - 5}사이클로알킬, C_{1 - 3}알콕시, C_{1 - 3}알콕시(C_{1 -3})알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_1-3 알카노일, 할로(C_1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C_{1 - 3}알킬아미노, 및 디(C_1-3)알킬아미노, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 및 트리 플루오로메톡시로부터 선택된다.

기타 대표적인 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용할 수 있는 이-치환 (아릴- 및 아자-치환) 화합물은 바이시파딘에서 보여지는 것과 동일한 위치에서 아릴 고리에의 메틸 치환기를 대표적인 방식으로 보이는 아래의 화학식 IV에 의하여 적어도 부분적으로 특징 지워진다.

식 중, R는 예컨대, C_{1 - 6}알킬, 할로(C_1-6)알킬, C_{3 - 9}사이클로알킬, C_{1 -5}알콕시(C_1-6)알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 카바메이트, 할로(C_{1 -3})알콕시(C_1-6)알킬, C_{1 - 3}알킬아미노(C_{1 -6})알킬과 디(C_{1 -3})알킬아미노(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸로부터 선택된다.

신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용할 수 있는 이-치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 실례들을 아래의 표 6에 나타낸다. 이들 대표적인 화합물 각각에서, '3' 위 치에서 질소와 관련된 수소는 보여진 바와 같이 상이한 아자 치환기로 치환된다.

신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용할 수 있는 아릴-치환 및 아자-치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산은 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 용매화물, 수화물, 다형체, 및/또는 전구체를 포함하는 다양한 형태로서 또는 그 조합으로서 유용하다.

추가의 상세한 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서는 아릴 고리에 2 이상의 치환기를 가진 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산이 사용된다. 보다 상세한 관점에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용할 수 있는, 이들 다중 아릴-치환 화합물은 아래의 화학식 V에 의하여 적어도 부분적으로는 특징 지워진다.

식 중, R₁ 및 R₂는 독립적으로, 예컨대, 할로겐, C_{1 -3} 알킬, C_{2 -4} 알케닐, C_{2 -4} 알키닐, 할로(C_1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C_{3 -5} 사이클로알킬, C_{1 -3} 알콕시, C_{1 -3} 알콕시(C_{1 -3})알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 -3} 알카노일, 할로(C_{1 -3})알콕시, 니트로, 아미노, C_{1 -3} 알킬아미노, 및 디(C_1-3)알킬아미노, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 및 트리플루오로메톡시이다.

대표적인 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물에서는 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 라세믹 또는 거울상 이성질체 형태를 함유하는 다중 아릴-치환 아자바이사이클로[3.1.0]헥산이 사용된다. 이 화합물의 라세믹 형태는 미국 특허 제4,435,419호 (본 명세서에 참고로 병합됨)에 개시되어 있다. 이 화합물, 및 그 거울상 이성질체 형태, 거울상 이성질체 형태를 분해하는 방법 및 화합물에 대하여 제안된 치료 용도에 관한 추가 설명이 미국 특허 제4,196,120호; 미국 특허 제4,231,935호; 미국 특허 제6,204,284호; 미국 특허 제6,372,919호; 미국 특허 출원 제10/466,457호; 미국 특허 출원 제10/920,748호; 미국 특허 제6,659,887호; 미국 특허 제6,716,868호; 미국 특허 출원 제10/764,371호; 미국 특허 출원 제10/764,373호; 미국 특허 출원 제10/764,375호 (각각은 본 명세서에 참고로 병합됨)에 제공되어 있다. 라세믹 (+-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 및 그 각각의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체 형태로는 아래의 본 명세서에서 실례로 든 바와 같이, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용할 수 있는 유용한 후보 화합물이 있다.

아래의 본 명세서에서 추가로 설명하는 바와 같이, 신규한, 다중 아릴-치환 후보 화합물은 신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용할 수 있는 것으로서 또한 많은 수의 신규한, 다중 아릴-치환 후보 화합물을 제공한다. 본 발명의 설명적인 구체 실시 상태로서 제공되고 특징 지워지는 이들 신규한, 다중 아릴-치환 후보 화합물은 다음을 포함한다 (표 7).

표 7에서 확인되는 대표적인, 다중 아릴-치환 화합물은 실례가 되고, 다중 아릴 치환기를 포함하는 본 개질이 기타의 치환기를 포함하도록 다양화될 수 있다는 것은 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용할 수 있는 추가의 후보 화합물을 얻도록 이들 서로 간에 결합되거나, 또는 본 명세서에서 개시된 바와 같이 "아자 치환기"와 추가로 결합된 추가의 치환기 (즉, 아릴 고리에 3개 이상의 치환기)를 포함할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예컨대, 본 발명의 일정 구체 실시 상태에서는 '3' 위치에서 질소에의 아자 치환기와 결합된, 아릴 고리에의 다중 치환기 (예컨대, 다중 클로로 치환기에 의하여 설명되는 것과 같이)를 가진 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 실례들로부터의 화합물이 사용된다. 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 후보 화합물로서 유용한 이들, 아자-치환, 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산은 실례가 되는 구체 실시 상태로서 제공되고 특징 지워지는 다음의 대표적인 화합물을 포함한다 (표 8). 본 화합물은 하이드로클로라이드 염으로서 설명되지만, 본 발명은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물의 모든 형태 (유리 염기 형태, 및 모든 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 및 전구체를 포함)를 포괄하는 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 관련 관점의 범위 내에서, 위에서 설명된 바와 같이, 아자 치환기에 임의로 결합되는, 아릴 고리에의 단일 또는 다중 치환기를 가지는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 거울상 이성질체 형태는 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용될 수 있다. 일정 구체 실시 상태에서, 본 발명의 방법 및 조성물에서는 개시된 화합물의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 기타 입체 이성질체 형태 (그의 라세믹 및 분해 형태 및 혼합물을 포함함)가 사용된다. 본 발명은 그의 라세믹 및 분해된 이성질체 형태 및 혼합물을 포함하는 모든 형태를 포괄한다. 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서의 활성 화합물의 거울상 이성질체 형태는 이에 한정되는 것은 아니지만: 결정화; 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피; 거울상 이성질체-특정 시약으로 하나의 거울상 이성질체를 선택하는 반응, 예컨대 효소적 산화 또는 환원 후, 개질 및 비개질 거울상 이성질체의 분리; 및 키랄 환경 내에서, 예컨대 키랄 지지체, 예컨대 키랄 리간드에 결합된 실리카에서의, 또는 키랄 용매의 존재하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피를 포함하는 방법에 의하여 분리될 수 있는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 부분 입체 이성질체의 염 또는 착물의 형성을 포함하는, 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진자에게 잘 알려진 방법에 따라 분해되고 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체는 광학적 활성 시약, 물질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의하여, 또는 하나의 거울상 이성질체를 비대칭 개질에 의하여 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭의 중심을 포함하고, 그러하지 아니하다고 특정되지 아니하는 한, E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명은 또한 모든 타우토머를 포괄하는 것으로 의도된다. 실례가 되는 구체 실시 상태에서와 같이 분해되고 특징 지워지는, 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는, 아릴 고리에의 단일 또는 다중 치환기를 가지는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 대표적인 거울상 이성질체로는 다음이 포함된다 (표 9).

상기한 바와 같이, 일정 구체 실시 상태에서 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물에는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 및 염기 염이 사용된다. 적절한 산 첨가 염은 비독성 염을 형성하고 및 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 술페이트, 하이드로젠 술페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 및 하이드로젠 포스페이트가 있는 산으로부터 형성된다. 약학적으로 허용 가능한 첨가 염의 예에는 무기 및 유기 산 첨가 염이 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 염에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 및 기타 같은 종류의 것과 같은 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 및 기타 같은 종류의 것과 같은 알칼리 토금속; 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 및 기타 같은 종류의 것과 같은 유기 아민 염; 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 숙시네이트, 타트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 및 기타 같은 종류의 것과 같은 유기산 염; 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 기타 같은 종류의 것과 같은 술포네이트 및 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트, 타트레이트, 글루코네이트 및 기타 같은 종류의 것과 같은 아미노산 염이 포함된다. 적절한 염기 염은 비독성 염을 형성하고, 예로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 아연 및 디에탄올아민 염이 있는, 염기로부터 형성된다.

기타 상세한 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물에서는 상기 화합물의 전구체가 사용된다. 전구체는 생체 내에서 활성 모약물을 방출하는 어떠한 공유 결합된 담체인 것으로 여겨진다. 본 발명의 범위 내에서 사용할 수 있는 전구체의 예에는 치환기로서 하이드록시알킬 또는 아미노알킬을 가진 에스테르 또는 아미드가 포함되고, 이들은 상기한 화합물과 같은 화합물과 숙신산 무수물과 같은 무수물의 반응으로 제조될 수 있다.

본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 상기 화합물의 생체 내 대사 산물을 사용하여 (본 전구체 화합물의 투여 후 생체 내에서 발생되거나 또는 대사 산물 자체의 형태로 직접 투여되거나) 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 포괄하는 것으로 이해될 수 있다. 그러한 생성물은 예컨대 주로 효소 방법에 따라 투여 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 및 기타 같은 종류의 것으로부터 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화합물을 그 대사 산물을 얻도록 하기에 충분한 시간 동안 포유류 환자에게 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 생산되는 화합물을 사용하여 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물을 포함한다. 그러한 생성물은 본 발명의 방사선 표지된 화합물을 제조하고, 레트, 쥐, 기니 피그, 원숭이와 같은 동물에게 또는 사람에게 이를 검출 가능한 투여량으로 경구 투여하며, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고, 뇨, 혈액 또는 기타 생물학적 시료로부터 그 전환 생성물을 분리함으로써 전형적으로 확인된다.

본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 상이한 원자량 또는 질량수를 가진 원자로 치환된 1개 이상의 원자를 가짐으로써 동위 원소로 표지된 상기 화합물을 사용하여 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들) 을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물을 포괄하는 것으로 이해될 수 있다. 개시된 화합물 내에 병합될 수 있는 동원 원소의 예에는 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, 및 ³⁶Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르 및 염소의 동위 원소가 포함된다.

신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하기 위한 본 발명의 조성물 및 방법의 범위 내에서 사용할 수 있는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산에는 본 명세서에 개시된, 아릴- 및/또는 아자- 치환, 이-치환, 및 다중 아릴-치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산, 이에 한정되는 것은 아니지만 모든 "항신경병증 활성" 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 (즉, 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애, 또는 신경병증 장애와 관련된 1종 이상의 증상(들)을 치료하거나 예방하기 위하여 유효량으로 환자에게의 후속 투여가 효과적인 모든 화합물), 뿐 아니라 이들 화합물의 모든 활성, 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물 및/또는 전구체 및 전술한 화합물의 모든 조합 또는 상기한 바와 같은 그의 특징적인 화학 형태가 포함된다. 본원에서 사용될 때, 전구체에는 본 명세서에서 개시된 바와 같이 제2 화합물에 공유적으로 결합된 어떠한 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 또는 생체 내에서 활성 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 방출하는 담체로서의 화학 부분이 포함된다. 전구체의 예에는 화학식 I-V에 기재된 화합물을 포함하여, 예컨대 치환기로서 하이드록시알킬 또는 아미노알킬을 사용하는 본 명세서에 개시된 화합물의 에스테르 또는 아미드가 포함되고, 여기서 전구체는 모 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산과 숙신산 무수물과 같은 무수물의 반응에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산은 또한 상기 화합물의 생체 내 대사 산물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 그러한 생성물은 예컨대 주로 효소 방법에 따라 투여 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 및 기타 같은 종류의 것으로부터 생길 수 있다. 따라서, 본 발명에는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 대사 산물을 얻도록 하기에 충분한 시간 동안 포유 동물 내의 생리학적 부분에 본 명세서에 개시된 바와 같은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 노출시킴으로써 생성되는 대사 처리된 화합물을 함유하는 방법 및 제형이 포함된다. 그러한 생성물은 방사선 표지된 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하고, 포유류 환자에게 이를 투여하며 (예컨대, 경구로, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허여함), 및 환자의 뇨, 혈액 또는 기타 생물학적 시료로부터 그 투여 화합물의 대사 전환 생성물을 분리함으로써 손쉽게 확인된다.

본 발명은 또한 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 다양한 공지의 임상 및 진단용으로 검출 가능한 표지 부분으로 표지시킨 관련 방법 및 조성물을 포괄하는 것으로 이해될 것이다. 예컨대, 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산은 상이한 원자량 또는 질량수를 가진 원자에 의하여 치환된 1개 이상의 원자를 가짐으로써 동위 원소 표지될 수 있다. 개시된 화합물 내에 병합될 수 있는 동위 원소의 예에는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르 및 염소의 동위 원소가 포함된다. 이러한 관계에 있어서 기타 유용한 표지 부분에는 어떠한 검출가능한 화학 부분, 예컨대 통상의 형광 물질, 화학 형광 물질, 및 효소 (예컨대, 알칼리 포스파타아제, 퍼옥시다아제, 및 β-갈락도시다아제)가 포함될 수 있다. 효소 표지는 대응하는 유색 물질을 첨가하고 얻어지는 색상 또는 형광 신호를 탐지함으로써 용이하게 검출할 수 있다.

상기한 바와 같이, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상으로 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용할 수 있는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산은 활성인, 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 및 그의 염기 염에 유용할 것이다. 적절한 산 첨가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 술페이트, 하이드로젠 술페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 및 하이드로젠 포스페이트 염에 의하여 대표되는 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 약학적으로 허용 가능한 첨가 염의 예에는 이에 한정되는 것은 아니지만: 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 및 기타 같은 종류의 것과 같은 금속염; 칼슘 염, 마그네슘 염 및 기타 같은 종류의 것과 같은 알칼리 토금속; 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 및 기타 같은 종류의 것과 같은 유기 아민염; 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 숙시네이트, 타트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 및 기타 같은 종류의 것과 같은 유기산 염; 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 기타 같은 종류의 것과 같은 술포네이트; 및 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트, 타트레이트, 글루코네이트 및 기타 같은 종류의 것과 같은 아미노산 염을 포함하는 무기 및 유기산 첨가염이 포함된다. 적절한 염기염은 비독성 염을 형성기는 염기로부터 형성되고 예에는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 아연 및 디에탄올아민 염이 있다.

신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용할 수 있는 다양한 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산은 아래의 본 명세서에서 설명하는 바와 같이 공지의 다양한 합성 방법 뿐 아니라 추가의 이전에 개시되지 않은 방법에 따라 제조될 수 있다.

아릴 치환 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 합성하기 위하여 이용할 수 있는 방법은 제한된다. 바이시파딘 하이드로클로라이드은 미국 특허 제4,131,611호, 미국 특허 제4,196,120호, 미국 특허 제4,231,935호, 및 Epstein 외, J. Med . Chem. 24:481, 1981에 개시된 바와 같이 이전에 생산되어 왔다. 바이시파딘 하이드로클로라이드를 생산하는 대표적인 이전의 합성 방법은 아래의 식 A에 나타낸다.

[식 A]

이러한 합성식에서는 3개의 단계에서의 2-브로모-2-(p-토릴)-아세테이트의 제조부터 시작된다. 디메틸-1-(4-메틸페닐)-1,3-사이클로프로판디카복시레이트는 브로모에스테르를 메틸 아크릴레이트와 반응시킴으로써 제조된다. 디에스테르를 이가 산으로 전환시키는데, 이가 산은 우레아와 축합되어 1-(p-토릴)-1,2-사이클로프로판디카복심을 생성한다. 그런 후, 1-(p-토릴)-1-사이클로프로판디카복심은 바이트라이드에 의하여 아민으로 환원되고 하이드로클로라이드 염로 전환되어 바이시파딘 하이드로클로라이드을 생성한다.

미국 특허 제4,118,417호에는 (+)-1-(p-메틸페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산을 S-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민과 분해하는 방법, 및 아래의 합성식 B에서 설명하는 바와 같이 (+)-바이시파딘으로의 전환이 개시되어 있다. (-)-바이시파딘은 또한 대응하는 (-)-1-(p-메틸페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산으로부터 생산될 수 있는 것으로 보고된다.

[식 B]

바이시파딘 및 기타 치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 생산하는 추가의 방법 및 조성물. 아래의 반응식 1은 공지의 메틸 2-브로모-2-p-토릴아세테이트 또는 메틸 2-클로로-2-p-토릴아세테이트로부터 바이시파딘을 제조하는 대표적인 방법을 일반적으로 보인다. 브로모 또는 클로로 아세테이트는 아크릴로니트릴과 반응하여 메틸 2-시아노-1-p-토릴사이클로프로판카복시레이트를 생성하고, 이는 그런 후에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH) 또는 소듐 알루미늄 하이드라이드 (SAH) 또는 NaBH₄와 ZnCl₂와 같은 환원제에 의하여 아미노 알코올로 환원된다. 아미노 알코올의 SOCl₂ 또는 POCl₃와의 고리화에 의하여 1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산이 생성될 것이다. 치환 4-아미노부탄-1-올을 SOCl₂ 또는 POCl₃에 의하여 피롤리딘 고리계로 고리화시키는 것은 Armarego 외, J. Chem . Soc . [단면 C: 유기] 19:3222-9, 1971 및 Szalacke 외에 의한 특허 공개 PL 120095 B2, CAN 99:158251에서 보고되었다. 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드, 트리페닐포스포러스 디브로마이드, 옥살릴 브로마이드는 동일한 목적으로 사용할 수 있다. 메틸 2-브로모-2-p-토릴아세테이트 또는 메틸 2-클로로-2-p-토릴아세테이트는 반응식 1A에서 보이는 바와 같이 p-메틸 벤조일알데히드 또는 메틸-2-p-토릴아세테이트로부터 합성될 수 있다.

아래의 반응식 2는 메틸 2-시아노-1-p-토릴사이클로프로판카복시레이트를 본 발명의 바람직한 화합물 또는 중간체로 변환시키는 또 하나의 대표적인 방법을 설명한다. 시아노 에스테르의 가수 분해는 칼륨염을 생성하는데, 이는 그 후 시아노산으로 전환될 수 있다. Vilsmaier 외, Tetrahedron 45:3683-3694, 1989에 설명된 방법에 따라, 2-시아노-1-p-토릴사이클로프로판카복실산을 LAH 또는 LiAlH(OMe)₃과 환원 및 고리화시키면 바이시파딘이 생성될 것이다. 추가로, 시아노-1-p-토릴사이클로프로판카복실산은 수소화되고 아미드로 고리화되는데, 이는 그 후 바이시파딘으로 환원된다.

아래의 반응식 3은 메틸 2-시아노-1-p-토릴사이클로프로판카복시레이트를 본 발명의 바람직한 화합물 또는 중간체로 전환시키는 대안의 대표적인 방법을 개시한 다. 메틸 2-시아노-1-p-토릴사이클로프로판카복시레이트은 환원되고 1-p-토릴-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온으로 고리화되는데, 이는 그 후 바이시파딘으로 환원된다 (Marazzo 외, Arkivoc v:156-169, 2004).

아래의 반응식 4는 바이시파딘을 제조하는 또 하나의 대표적인 방법을 제공한다. 2-p-토릴아세토니트릴의 (±)-에피클로로하이드린과의 반응으로 2-(하이드록시메틸)-1-p-토릴사이클로프로판카보니트릴 (85% 시스)이 부산물 중의 하나인 트란스 이성질체와 대략 65%의 수득률로 얻어진다 (Cabadio 외, Fr . Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42, 1978; Mouzin 외, Synthesis 4:304-305, 1978). 메틸 2-시아노-1-p-토릴사이클로프로판카복시레이트는 LAH, SAH 또는 NaBH₄와 ZnCl₂와 같은 환원제에 의하여 또는 촉매 수소화에 의하여 아미노 알코올로 환원될 수 있다. 아미노 알코올의 SOCl₂ 또는 POCl₃와의 고리화에 의하여 1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산이 생성된다. 치환 4-아미노부탄-1-올의 SOCl₂ 또는 POCl₃에 의하여 피롤리딘 고리계로 고리화시키는 것은 이전에 보고되었다 (Armarego 외, J. Chem. Soc . [단면 C: Organic] 19:3222-9, 1971; 및 특허 공개 PL 120095 B2, CAN 99:158251).

반응식 5는 (1R,5S)-(+)-1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 또는 (+)-바이시파딘을 합성하는 대표적인 방법을 제공한다. 식 4에서 설명한 동일 방법으로 출발 물질로서 (S)-(+)-에피클로로하이드린을 사용하여 1R 키랄성을 가진 최종 생성물을 얻을 수 있다 (Cabadio 외, Fr . Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42, 1978).

반응식 6은 (1S,5R)-(-)-1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하 이드로클로라이드 또는 (-)-바이시파딘을 제조하는 대표적인 방법을 제공한다. 식 4에서 설명한 것과 동일한 방법으로 출발 물질로서 (R)-(-)-에피클로로하이드린을 사용하여 1S 키랄성을 가진 최종 생성물을 얻을 수 있다 (Cabadio 외, Fr . Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42, 1978).

반응식 7은 2-(하이드록시메틸)-1-p-토릴사이클로프로판카보니트릴을 산화 및 고리환 반응에 의하여 본 발명의 바람직한 화합물 또는 중간체로 변형시키는 대안의 대표적인 방법을 제공한다. 키랄 출발 물질 (+)-에피클로로하이드린 또는 (-)-에피클로로하이드린을 사용하면 동일한 반응 순서를 거쳐 대응하는 (+)- 또는 (-)-바이시파딘이 생성된다.

반응식 8은 에피클로로하이드린을 치환 및 고리화 반응을 거쳐 본 발명의 바람직한 화합물 또는 중간체로 변형시키는 대표적인 방법을 제공한다. 메틸 2-p-토릴아세테이트의 에피클로로하이드린과의 반응으로 주된 생성물로서 메틸 2-(하이드록시메틸)-1-p-토릴사이클로프로판카복시레이트와 바람직한 시스 이성질체가 생성된다. 알코올은 -O-메실레이트, -O-토실레이트, -O-노실레이트, -O-브로실레이트, -O-트리플루오로메탄술포네이트와 같은 OR₃ 기로 전환된다. 그런 후 OR₃는 1차 아민 NH₂R₄에 의하여 치환되는데, 여기서 R₄는 3,4-디메톡시-벤질기와 같은 질소 보호기 또는 기타 공지의 보호기이다. 질소 보호기는 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는데, 예컨대, "Nitrogen Protecting groups in Organic Synthesis", John Wiley and sons, New York, N.Y., 1981, 제7장; "Nitrogen Protecting groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 제2장을 참고하고; 또한, T. W. Green 및 P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd edition" John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., 1999를 참조한다. 질소 보호기가 더이상 필요 없게 되면, 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법에 의하여 제거될 것이다. 이러한 치환 반응 후에 고리화 반응이 뒤따르는데, 여기서 아미드가 생성되고, 그런 후 LAH와 같은 환원제에 의하여 아민으로 환원된다. 마침내 보호기를 제거하여 바이시파딘을 얻는다. 출발 물질로서 키랄 (S)-(+)-에피클로로하이드린을 사용하면 동일한 반응 순서를 거쳐 (1R,5S)-(+)-1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 또는 (+)-바이시파딘을 얻는다. 비슷하게, (R)-(-)-에피클로로하이드린을 사용하면 (1S,5R)-(-)-1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 또는 (-)-바이시파딘을 얻을 것이다.

반응식 9는 디올을 본 발명의 바람직한 화합물 또는 중간체로 변형시키는 대 표적인 방법을 제공한다. 디에스테르의 환원은 디올을 제공하는데, 디올은 그 후 -O-메실레이트, -O-토실레이트, -O-노실레이트, -O-브로실레이트, -O-트리플루오로메탄술포네이트와 같은 OR₃기로 전환된다. 그 후 OR₃은 1차 아민 NH₂R₆으로 치환되는데, 여기서 R₆은 3,4-디메톡시-벤질기와 같은 질소 보호기 또는 당해 기술 분야에서 알려진 기타 보호기이다 (예컨대, 알릴 아민, tert-부틸 아민). 질소 보호기가 더싱상 필요하지 않게 되면, 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 방법으로 제거될 수 있다.

반응식 10은 1-p-토릴-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산을 (+)-및 (-)-바이시파딘으로 분해하는 대표적인 방법을 제공한다. 타타르산염을 통한 아민의 분해는 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 알려져 있다. 예컨대, 디클로로에탄/메탄올/물에 O,O-디벤조일-2R,3R-타타르산 (L(+)-타타르산을 벤조일 클로라이드로 아실화시켜 만듦)을 사용하면, 라세믹 메탐페타민은 85-98 %의 광학 순도, 80-95 %의 수득률로 분해될 수 있다 (Synthesis Communications 29:4315-4319, 1999).

본 발명의 범위 내에서 화합물의 거울상 이성질체는 식 12에서 보이는 바와 같이 제조될 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체는 식 11에서 예시한 알킬화 반응 조건을 사용하여 식 13에서 보이는 바와 같이 제조될 수 있다.

신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용할 수 있는 추가의 치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위하여, 다음은 3-아자바이사이클로[3,1,0]헥산의 알킬화의 일반적인 과정을 제공한다. 무수 DMF (15 mL) 중의 3-아자바이사이클로[3,1,0]헥산 (1 당량)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (1.3 당량)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨 후, 알킬 할라이드 (1.3 당량)를 반응 혼합물에 가하며 실온에서 2시간 동안 교반시키고 TLC로 분석한다. 만약 미반응 출발 물질이 남아 있다면, 반응물을 50 ℃ 까지 가온시켜 밤새 유지시킨다. 진공 하에서 반응물이 환원되면 그 후 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 물 (20 mL)로 세척한다. 혼합물을 상 분리 카트리지에 통과시킨다. 유기물을 수집 및 2 g 실리카 카트리지에 통과시켜 여과시키고, 분율을 TLC로 모니터하며, 바람직한 생성물을 포함하는 분율을 얻고, 환원시키며 ¹H-NMR로 분석한다. 다음 화합물을 상기한 일반 과정에 따라 제조한다.

3- 메틸 -1- p - 토릴 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산의 합성 . 0.6871 g (수득률: 51%). 생성되는 구조를 확인시키는 핵 자기 공명, NMR로 화합물을 분석하였고,얻어진 NMR 데이터는 아래에 나타낸다. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 7.10 - 7.03 (m, 4H, ArH), 3.28 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NCH ₂), 3.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz, NCH ₂), 2.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NCH ₂), 2.47 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.1 Hz, NCH ₂), 2.37 (s, 3H, NCH ₃), 2.30 (s, 3H, ArCH ₃), 1.65 (m, 1H, CH₂CH), 1.38 (t, 1H, J = 4.0 Hz, CHCH ₂), 0.77 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 4.4 Hz, CHCH ₂).

3-에틸-1- p - 토릴 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산의 합성. 1.0324 g (수득률: 72%) ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 7.11 - 7.04 (m, 4H, ArH), 3.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NCH ₂), 3.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NCH ₂), 2.56 - 2.43 (m, 4H, 2 > NCH ₂, CH₃CH _2-), 2.32 (s, 3H, NCH ₃), 1.66 (m, 1H, CH₂CH), 1.39 (t, 1H, J = 4.4 Hz, CHCH ₂), 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₂CH ₃), 0.78 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, 4.0 Hz, CHCH ₂).

3-프로필-1- p - 토릴 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산의 합성. 0.9284 g (수득률: 60%) ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 7.11 - 7.04 (m, 4H, ArH), 3.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NCH ₂), 3.12 (d, 1H, J = 8.9 Hz, NCH ₂), 2.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NCH ₂), 2.44 (m, 3H, NCH ₂, CH ₂CH₂CH_{3 -}), 2.32 (s, 3H, ArCH ₃), 1.66 (m, 1H, CH₂CH), 1.50 (m, 2H, CH₂CH ₂CH_{3 -}), 1.39 (t, 1H, J = 4.3 Hz, CHCH ₂), 0.90 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₂CH ₃), 0.77 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, 4.1 Hz, CHCH ₂).

3-이소프로필-1- p - 토릴 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산의 합성. 0.6645 g (수득률: 43%) ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 7.76 - 7.05 (m, 4H, ArH), 3.38 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NCH ₂), 3.15 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NCH ₂), 2.52 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 3.7 Hz, NCH ₂), 2.47 (m, 1H, NCH ₂), 2.32 (s, 3H, ArCH ₃), 1.66 (m, 1H, CH₂CH), 1.37 (t, 1H, J = 4.0 Hz, NCH ₂), 1.07 (dd, 6H, J = 3.7 Hz, 6.7 Hz, ((CH ₃)₂CH), 0.76 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 4.1 Hz, CHCH ₂).

3-이소부틸-1- p - 토릴 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산의 합성 . 0.8059 g (수득률: 49%) ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 7.25 - 7.05 (m, 4H, ArH), 3.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NCH ₂), 3.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NCH ₂), 2.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NCH ₂), 2.45 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 3.6 Hz, NCH ₂), 2.34 (s, 3H, ArCH ₃), 2.23 (d, 2H, J = 7.0 Hz), NCH ₂CH), 1.74 (m, 1H, CH₂CH(CH₃)₂), 1.65 (m, 1H, CH₂CH), 1.43 (t, 1H, J = 4.1 Hz, CHCH ₂), 0.89 (d, 6H, J = 6.7 Hz, CH(CH ₃)₂), 0.74 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 3.7 Hz, CHCH ₂).

3-(2- 메톡시에틸 )-1- p - 토릴 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산의 합성. 0.092 g (수득률: 5%) ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 71.4 - 7.02 (m, 4H, ArH), 3.46 (t, 3H, J = 5.7 Hz, NCH ₂CH₂OCH₃), 3.34 (s, 3H, OCH ₃), 3.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NCH ₂), 2.67 (t, 2H, J = 5.9Hz, NCH₂CH ₂)CH₃), 2.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NCH ₂), 2.50 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.1 Hz, NCH ₂), 2.31 (s, 3H, ArCH ₃), 1.63 (m, 1H, CH₂CH), 1.40 (t, 1H, J = 4.1 Hz, CHCH ₂), 0.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz, CHCH ₂).

1- p - 토릴 -3- 트리플루오로메틸 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산의 합성.

실온에서 DMSO (10 mL) 중의 바이시파딘 (유리 염기) (1 g, 4.77 mmol) 및 디브로모디플루오로메탄 (0.87 mL, 9.54 mmol) 교반 용액에 테트라키스(디메틸아미노) 에틸렌 (2.4 mL, 10.5 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결되도록 밤새 실온에서 반응물을 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 고체 부산물을 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (50 mL) 간에 분배 시키고, 유기층을 수집, 마그네슘 술페이트로 건조, 여과 및 환원시켰다. 정제하지 않은 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO₂ (30 g): (90 EtOAc: 8 MeOH: 2 NH₄OH)]로 정제시켜 필요한 물질을 노랑색 오일, 0.6050 g (53%) 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 7.16 - 7.06 (m, 4H, ArH), 3.97 (t, 1H, J = 6.3 Hz, NCH ₂), 3.78 (s, 3H, NCH ₂), 2.34 (s, 3H, ArCH ₃), 1.87 (m, 1H, CHCH₂), 1.19 (t, 1H, J = 5.5 Hz, CHCH ₂), 0.87 (m, 1H, CHCH ₂).

1- p - 토릴 -3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산의 합성. 톨루엔 (20 mL) 중의 바이시파딘 (2 g, 9.54 mmol) 및 트리에틸아민 (1.33 mL, 9.54 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸트리클로로메탄 술포네이트 (0.7 mL, 4.4 mmol) 용액을 가열 환류시키고, TLC에 의하여 완전한 전환을 확인할 때까지 이 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (50 mL) 간에 분배시켰다. 유기층을 분리, 마그네슘 술페이트로 전고, 여과 및 환원시켰다. 정제하지 않은 물질을 칼럼 크로마토그래피 [SiO₂ (30 g): (90 EtOAc: 8 MeOH: 2 NH₄OH)]로 정제시켜 필요한 물질을 노랑색 오일, 0.9149 g (75%) 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 7.26 - 7.05 (m, 4H, ArH), 3.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NCH ₂), 3.23 - 3.08 (m, 3H, CH ₂CF₃, NCH ₂), 2.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NCH ₂), 2.84 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 4.1 Hz, NCH ₂), 2.37 (s, 3H, ArCH ₃), 1.71 (m, 1H, CH₂CH), 1.38 (t, 1H, J = 4.4 Hz, CHCH ₂), 0.83 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, 4.0 Hz, CHCH ₂).

하이드로클로라이드 염 형성의 일반 방법. 무수 디에틸 에테르 (5 mL) 중의 유리 염기 (1 mol 당량)의 교반 용액에 에테르 (5 mol 당량) 중의 1M HCl을 적가하였다. 첨가가 완결되도록, 반응 혼합물을 얼음 중탕에서 30분간 교반시켰다. 얻어진 고체를 여과시켜 분리하고, 차가운 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하였다. 분리한 고체를 오븐 건조시키고 ¹H-NMR, ¹³C-NMR 및 MS로 분석하였다.

3- 메틸 -1- p - 토릴 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산 하이드로클로라이드의 합성. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 11.36 (s, 1H, NHCl), 7.20 - 7.12 (m, 4H, ArH), 3.86 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.1 Hz, NCH ₂), 3.60 (dd, 1H, J = 11.1 Hz, 5.2 Hz, NCH ₂), 3.53 - 3.43 (m, 2H, 2 > NCH ₂), 2.80 (s, 3H, NCH ₃), 2.28 (s, 3H, ArCH ₃), 2.07 (m, 1H, CHCH₂), 1.81 (t, 1H, J = 5.2 Hz, CHCH ₂), 1.02 (t, 1H, J = 7.4 Hz, CHCH ₂); ¹³C NMR (75 MHz, d₆-DMSO) d 136.0, 135.7, 128.9, 126.5, 58.5, 55.9, 29.9, 23.0, 20.5, 15.2; MS (m/z) 188 (MH⁺, 100).

3-에틸-1- p - 토릴 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산 하이드로클로라이드의 합성. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 1.06 (s, 1H, NHCl), 3.92 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.1 Hz, NCH ₃), 3.64 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz, NCH ₂), 3.50 - 3.39 (m, 2H, 2 > NCH ₂), 3.20 (m, 2H, NCH ₂CH₃), 2.29 (s, 3H, ArCH ₃), 2.09 (m, 1H, CHCH₂), 1.81 (m, 1H, CHCH ₂), 1.29 (t, 3H, J = 7.4 Hz, NCH₂CH ₃), 1.02 (t, 1H, J = 6.6 Hz, CHCH ₂); ¹³C NMR (75 MHz, d₆-DMSO) d = 136.1, 135.7, 128.9, 126.4, 56.7, 54.2, 49.4, 29.5, 22.5, 20.5, 15.5, 10.4; MS (m/z) 202 (MH⁺, 100).

3-프로필-1- p - 토릴 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산 하이드로클로라이드의 합성. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 11.13 (s, 1H, NHCl), 7.34 - 7.14 (m, 4H, ArH), 3.90 (dd, 1H, J = 11.1 Hz, 5.2 Hz, NCH ₂), 3.63 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz, NCH ₂), 3.52 - 3.39 (m, 2H, 2 > NCH ₂), 3.07 (m, 2H, NCH ₂CH₂CH₃), 2.29 (s, 3H, ArCH ₃), 2.08 (m, 1H, CHCH₂), 1.84 (m, 1H, CHCH ₂), 1.76 (m, 2H, NCH₂CH ₂CH₃), 1.01 (t, 1H, J = 6.6 Hz, CHCH ₂), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz, NCH₂CH₂CH ₃); ¹³C NMR (75 MHz, d₆-DMSO) d 136.9, 136.5, 129.7, 127.3, 57.9, 56.7, 55.5, 30.4, 23.4, 21.3, 19.1, 16.3, 11.7; MS (m/z) 216 (MH⁺, 100).

3-이소프로필-1- p - 토릴 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산 하이드로클로라이 드의 합성. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 11.01 (s, 1H, NHCl), 7.21 - 7.14 (m, 4H, ArH), 3.91 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz, NCH ₂), 3.61 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz, NCH ₂), 3.54 - 3.34 (m, 3H, 2 > NCH ₂, NCH(CH₃)₂), 2.29 (s, 3H, ArCH ₃), 2.10 (m, 1H, CHCH₂), 1.90 (t, 1H, J = 5.5 Hz, CHCH ₂), 1.36 (t, 6H, J = 7.0 Hz, NCH(CH ₃)₂), 0.98 (t, 1H, J = 6.2 Hz, CHCH ₂); ¹³C NMR (75 MHz, d₆-DMSO) d 136.5, 135.9, 129.1, 126.7, 58.3, 56.3, 53.6, 22.9, 20.8, 18.7, 18.6, 15.9; MS (m/z) 216 (MH⁺, 100).

3-이소부틸-1- p - 토릴 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산 하이드로클로라이드 의 합성. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 10.67 (s, 1H, NHCl), 7.21 - 7.14 (m, 4H, ArH), 4.01 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz, NCH ₂), 3.73 (dd, 1H, J = 11.1 Hz, 5.6 Hz, NCH ₂), 3.52 (m, 2H, 2 > NCH ₂), 3.05 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH ₂CH(CH₃)₂), 2.29 (s, 3H, ArCH ₃), 2.08 (m, 2H, CH₂CH(CH₃)₂, CHCH₂), 2.00 (t, 1H, J = 7.0 Hz, CHCH ₂), 1.00 (d, 7H, J = 3.3 Hz, NCH₂CH(CH ₃)₂, CHCH ₂); ¹³C NMR (75 MHz, d₆-DMSO) d = 144.5, 144.1, 137.2, 134.9, 70.5, 66.5, 64.1, 38.2, 33.4, 31.1. 29.3, 28.9, 24.1; MS (m/z) 230 (MH⁺, 100).

3-(2- 메톡시에틸 )-1- p - 토릴 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산 하이드로클로 라이드의 합성. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 7.21 - 7.14 (m, 4H, ArH), 3.90 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.2 Hz, NCH ₂), 3.78 (m, 2H, NCH ₂CH₂OCH₃), 3.67 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.1 Hz, NCH ₂), 3.54 (m, 2H, 2 > NCH ₂), 3.41 (m, 2H, NCH₂CH ₂OCH₃), 3.31 (s, 3H, NCH₂CH₂OCH ₃), 2.29 (s, 3H, ArCH ₃), 2.09 (m, 1H, CHCH₂), 1.75 (t, 1H, J = 5.9 Hz, CHCH ₂), 1.02 (t, 1H, J = 6.6 Hz, CHCH ₂); ¹³C NMR (75 MHz, d₆-DMSO) d 144.4, 144.2, 137.2, 134.9, 75.2, 66.4, 66.4, 63.9, 61.8, 37.9, 30.9, 28.8, 23.6; MS (m/z) 232 (MH⁺, 100).

1- p - 토릴 -3- 트리플루오로메틸 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산 하이드로클 로라이드의 합성. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 7.14 (s, 4H, ArH), 3.94 - 3.49 (m, 4H, 4 > NCH ₂), 2.28 (s, 3H, ArCH ₃), 2.01 (m, 1H, CHCH₂), 1.09 (t, 1H, J = 5.2 Hz, CHCH ₂), 0.89 (t, 1H, J = 4.8 Hz, CHCH ₂); ¹³C NMR (75 MHz, d₆-DMSO) d 155.5, 151.7, 145.4, 143.6, 137.2, 134.7, 60.8, 60.3, 57.7, 57.2, 38.8, 38.2, 31.8, 31.3, 28.8, 26.4, 26.3; MS (m/z) 242 (MH⁺, 5).

1- p - 토릴 -3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0] 헥산 하 이드로클로라이드의 합성. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) d 7.18 - 7.12 (m, 4H, ArH), 4.01 (m, 2H, 2 > NCH ₂), 3.75 (m, 1H, NCH ₂), 2.51 (m, 3H, NCH ₂CF₃, NCH ₂), 2.28 (s, 3H, ArCH ₃), 2.00 (m, 1H, CHCH₂), 1.70 (m, 1H, CHCH ₂), 0.96 (m, 1H, CHCH ₂); ¹³C NMR (75 MHz, d₆-DMSO) d 145.32, 143.79, 137.21, 134.82, 67.26, 64.41, 61.95, 61.56, 61.13, 60.71, 38.61, 31.70, 28 .85; MS (m/z) 256 (MH⁺, 100).

상기한 다중 아릴-치환 및/또는 아자-치환 화합물을 포함하여, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용할 수 있는 추가의 화합물을 생산하도록, 아래에서 보는 바와 같이 추가의 합성 방법 및 중간체를 본 명세서에 제공한다.

1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-옥사- 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온의 합성

아세틸 클로라이드 (142 ml) 중의 1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1,2-디카복실산 (J. Med. Chem. 1981,24481-490) (28.3 g)의 교반 용액을 3시간 동안 가열 환류시키고 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 오일을 톨루엔 (100 ml) 중에 용해시키고 증발시켜 건조시켰다. 그 후 헥산 (100 ml) 중의 반고체를 빻기 전에 이것을 추가로 2번 반복한다. 고체를 여과, 헥산으로 세척 및 질소 분위기 하에서 건조시켜 갈색 고체를 수득률 = 26.7 g (101%)로 얻었다. ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) d 7.52-7.46 (m, 2H, ArH), 7.27-7.24 (m, 1H, ArH), 3.35-3.30 (m, 1H, CH), 2.13-2.10 (m, 1H, CH), 1.97-1.95 (m, 1H, CH).

2-( tert - 부틸카바모일 )-2-(3,4- 디클로로페닐 ) 사이클로프로판카복실산의 합성

온도를 20 ℃ 미만으로 유지시키면서, 테트라하이드로퓨란 (THF) (365 ml) 중의 무수물 1-(3,4-디클로로페닐)-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (26.7 g)의 교반 용액에 tert-부틸아민 (23 ml)을 첨가하였다. 그 후 현탁액을 실온에서 얇은 막 크로마토그래피 (TLC) (헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 )가 반응 완결을 나타내는 1시간 동안 현탁액을 교반시켰다. 용매를 증말 제거시키고, 얻어진 끈적거리는 물질을 정제하지 않은 채로 다음 반응에서 사용하였다.

3- tert -부틸-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온의 합성

아세트산 무수물 (145 ml) 중의 2-(tert-부틸카바모일)-2-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판카복실산 및 소듐 아세테이트 (4.3 g)의 교반 현탁액을 TLC (헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)이 반응 완결을 나타내는 4시간 동안 가열 환류시키고, 용매를 증말시켜 제거하고, 오일을 실리카 (49.7 g)에 흡수시켰다. 그런 후에 생성물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO₂ (503.7 g): (헥산 중 10% EtOAc)]로 정제시켜 필요한 물질을 노랑색 오일, 수득률 23.7 g (73%)으로 얻었다. ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) d 7.52-7.46 (m, 2H, ArH), 7.23-7.20 (m, 1H, ArH), 2.64-2.60 (m, 1H, CH), 1.72-1.66 (m, 2H, CH), 1.52 (s, 9H, Bu^t)

3- tert -부틸-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2-온의 합성

5 ℃의 THF (395 ml) 중의 3-tert-부틸-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (23.7 g)의 교반 용액에 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 THF 중의 보란 용액(1M; 304 ml)을 첨가하였다. 그런 후 용액을 TLC (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)가 반응 완결을 나타내는 2시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시키면서 묽은 HCl (6M; 400 ml)을 첨가하여 퀀칭시켰다. THF를 증발시켜 제거하고, 흰색 고체를 여과시키며, 진공에서 밤새도록 45 ℃에서 건조시켜 바람직한 생성물 17.0 g (75%)을 얻었다. ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) d 7.71 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 7.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.36 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, ArH), 4.86 (br s, 2H, CH ₂ ), 3.69-3.63 (m, 1H, CH), 3.46-3.43 (m, 1H, CH), 2.37-2.31 (m, 1H, CH), 1.45-1.42 (m, 1H, CH), 1.32 (s, 9H, Bu^t) MS (m/z) 299 (MH⁺, 100).

3- tert -부틸-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성

THF (270 ml) 중의 3-tert-부틸-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온 (15.1 g)의 교반 용액에 20 ℃에서 THF 중의 보란 용액 (1M; 203 ml)을 가하였다. 그 후 용액을 TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)이 반응 완결을 나타내는 16 시간 동안 가열 환류시키고 용액을 실온으로 냉각시키며 THF 중의 보란 (1M; 130 ml)의 추가 부분을 20 ℃에서 첨가하였다, 그 후 용액을 다시 가열 환류시키고 24시간 동안 유지하였다. TLC이 대략 50% 반응을 나타내면 용액을 o ℃로 냉각시키고, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시키면서 묽은 HCl (6M; 400 ml)을 첨가하여 퀀칭시켰다. THF를 증발 제거하고, 흰색 고체를 여과시키며, 및 수용성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 250 ml)로 추출하였다. 수용성 층을 NaOH (5M; 500 ml)로 염기화시키고, 및 생성물을 에테르 (3 x 200 ml)로 추출, 건조 (MgSO₄) 및 증발시켜 무색의 오일을 5.9 g (41%) 수득하였다. 정제하지 않은 3-tert-부틸-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산을 메탄올 (11.5 ml) 중의 말레산 (2.3 g) 용액에 첨가하고 -20 ℃에서 밤새 저장하였다. 고체를 여과시키고, 메탄올 (2.5 ml)로 세척하며, 진공 하에서 밤새도록 45 ℃로 건조시켜 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-tert-부틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]-헥산 말레이트 염 1.1 g (5%)을 수득하였다. ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) d 7.31-7.19 (m, 2H, ArH), 6.95-6.91 (m, 1H, ArH), 3.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz, CH), 3.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz, CH), 2.48-2.40 (m, 4H, CH), 1.68-1.62 (m, 1H, CH), 1.47-1.33 (m, 5H, CH), 0.92-0.87 (m, 3H, CH₃), 0.77-0.74 (m, 1H, CH) MS (m/z) 284 (M⁺, 100)

1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-3- n -부틸-3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0]- 헥산의 합성

온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (63 ml) 중의 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온) (15.8 g)의 교반 용액에 소듐 하이드라이드 (60wt.% 오일 중; 2.5 g)를 첨가하였다. 그 후 1-브로모부탄 (9.9 ml)을 첨가하기 전에 현탁액을 실온에서 20분간 교반시켰다. 그 후, TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)이 반응 완결을 나타내는 24 시간 동안 용 액을 실온에서 교반시켰다. 용액을 물 (500 ml)로 퀀칭시키고, 에테르 (2 x 250 ml)로 추출하며 추출물을 물 (2 x 250 ml), 포화 염화나트륨 수용액 (brine) (2 x 250 ml)으로 세척, 건조 (MgSO₄) 및 증발시켜 15.6 g의 3-부틸-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (81%)을 수득하였다. 이미드 (3-부틸-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온)를 THF (310 ml) 중에 용해시키고, 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 THF 중 보란 용액 (1M; 225 ml)을 첨가하였다. 그 후 용액을 TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 이 반응 완결을 나타내는 4시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시키면서 묽은 HCl (6M; 200 ml)을 첨가하여 퀀칭시켰다. 그 후, 용액을 에테르 (2 x 200 ml)로 추출하고, 수용성 층을 소듐 하이드록사이드 (5M; 480 ml)로 염기화시키며, 에테르 (3 x 150 ml)로 추출하고, 추출물을 혼합, 건조 (MgSO₄) 및 증발시켜 정제하지 않은 채로 3.2 g을 수득하였다. 오일을 에테르 (2M; 20 ml) 중의 HCl에 첨가하고, -20 ℃에서 밤새 저장하며, 얻어진 고체를 여과시키고, 에테르 (2 x 10 ml)로 세척하였다. TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)이 2개의 성분을 나타내면 고체를 고체 K₂CO₃로 pH 10까지 염기화시킨 물 (50 ml)에 용해시키고, 에테르 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켰다. 그 후 생성물을 크로마토그래피 [SiO₂ (22.7 g): (헥산 중의 25% EtOAc)]로 정제시켜 필요한 물질을 노랑색 오일, 0.7 g (5%)로 얻었다. ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) d 7.16 > 7.06 (m, 4H, ArH), 3.97 (t, 1H, J = 6.3 Hz, NCH ₂), 3.78 (s, 3H, NCH ₂), 2.34 (s, 3H, ArCH ₃), 1.87 (m, 1H, CHCH₂), 1.19 (t, 1H, J = 5.5 Hz, CHCH ₂), 0.87 (m, 1H, CHCH ₂) MS (m/z) 188 (MH⁺, 100)

2-( 프로필카바모일 )-2-(3,4- 디클로로페닐 ) 사이클로프로판카복실산의 합성

온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 THF (175 ml) 중의 1-(3,4-디클로로페닐)-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (12.8 g)의 교반 용액에 n-프로필아민 (8.6 ml)을 가하였다. 그 후 현탁액을 TLC (헥산 중 50% 에틸 아세테이트) 이 반응 완결을 나타내는 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 끈적거리는 물질을 정제하지 않은 채 다음 반응에서 사용하였다.

3-프로필-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온의 합성

아세트산 무수물 (68 ml) 중의 상기 아미드 2-(프로필카바모일)-2-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판카복실산 및 소듐 아세테이트 (4.1 g)의 교반 현탁액을 TLC (헥산 중 50% 에틸 아세테이트) 이 반응 완결을 나타내는 4시간 동안 가열 환류시켜 용매를 증발시키고, 오일을 실리카 (14.4 g)에 흡수시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO₂ (147.2 g): (헥산 중 20% EtOAc)]로 정제하여 필요한 물질을 노랑색 오일, 4.6 g (3개의 단계에 걸쳐 31 %)로 얻었다.

1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-3- n -프로필-3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0]- 헥산 하이드로클로라이드의 합성

5 ℃의 THF (92 ml) 중의 3-프로필-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4.6 g)의 교반 용액에 5 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 THF 중의 보란 용액 (1M; 69 ml)을 가하였다. 그 후, 용액을 TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 이 반응 완결을 나타내는 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 10 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 묽은 HCl (6M; 250 ml)을 첨가하여 퀀칭시켰다. THF를 증발시키고, 수용성 층을 에테르 (2 x 250 ml)로 추출하였다. 수용성 층을 NaOH (5M; 250 ml)로 염기화시키고, 생성물을 에테르 (2 x 150 ml)로 추출, 건조 (MgSO₄) 및 증발시켜 무색 오일, 2.3 g (17%)을 얻었다. 오일을 에테르 (30 ml)에 용해시키고, 에테르 (2M; 30 ml) 중의 HCl 용액을 가하였다. 그 후, 현탁액을 밤새 -20 ℃에서 저장하였다. 고체를 여과시키고, 에테르 (20 ml)로 세척시키며, 진공 하에서 밤새도록 40 ℃에서 건조시켜, 수득률 = 1.3 g (50%)을 얻었다. ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) d 12.56 (br s, 1H, NH⁺ ), 7.66-7.55 (m, 1H, ArH), 7.26 (s, 1H, ArH), 7.02-6.99 (m, 1H, ArH), 4.12-4.10 (m, 1H, CH), 4.09-3.90 (m, 1H, CH), 3.18-3.01 (m, 4H, CH₂), 2.40-2.36 (m, 1H, CH), 2.02-1.98 (m, 3H, CH), 1.18-0.95 (m, 4H, CH₂) MS (m/z) 270 (MH⁺, 100)

1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -3- 아자 - 바이사이클로 -[3.1.0] 헥산의 키랄 분리

라세믹 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-옥소-3-메틸-3-아자-바이사이클로-[3.1.0]헥산 (0.75 g) 용액을 메탄올 (10 mL)을 사용하여 제조하였다. 그 후 이 용액을 CHIRALCEL^® OD-H 5 ㎛ 칼럼에 주입하고, 일정 용매 (isocratic) 흐름을 275 nm에서 UV 모니터링, 유량 60 mL/분; 이동상: 95:5 CO₂ / MeOH + 2% DEA으로 시작하였다. 피크를 분리 수집하고, 감압하에서 농축 건조시켜 바람직한 용출물을 제1 용출 거울상 이성질체 및 제2 용출 거울상 이성질체로서 얻었다.

SFC 제조 방법:

칼럼: 250 x 20 mm CHIRALCEL^® OD-H 5 ㎛

이동상: 95:5 CO₂ / MeOH + 2% DEA

유량: 60 ml/분

검출: UV 275 nm

온도: 15 ℃

방출 (outlet) 압력: 150 bar

수집된 분율의 순도를 조절하기 위하여 HPLC 분석 방법이 개발되었다.

HPLC 분석 방법:

칼럼: 250 x 4.6 mm CHIRALCEL^® OD-H 5 ㎛

이동상: 98:2:0.1 n-헵탄 / 2-PrOH / DEA

유량: 0.5 ml/분

검출: DAD 250 nm

온도: 25℃

1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0]- 헥산 하이드로클 로라이드 제1 용출 거울상 이성질체의 합성

에테르 (5 ml) 중의 제1 용출 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]-헥산 (117 mg)의 교반 용액에 에테르 (2M; 5 ml) 중의 HCl 용액을 첨가하였다. 그 후, 현탁액을 밤새도록 -20 ℃에서 저장하였다. 고체를 여과하고, 에테르 (5 ml)로 세척하며, 진공하에서 밤새도록 건조시켜, 수득률 = 57.8 mg (43%)을 얻었다. ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) d 12.85 (s, 1H, NH⁺), 7.43-7.03 (m, 3H, ArH), 4.16-3.97 (m, 1H, CH), 3.31-2.93 (m, 3H, CH), 2.35 (s, 1H, CH), 2.05 (s, 1H, CH), 1.57 (s, 3H, CH₃)

MS (m/z) 242 (MH⁺, 100)

1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -3- 아자 - 바이사이클로 [3.1.0]- 헥산 하이드로클 로라이드 제2 용출 거울상 이성질체의 합성

에테르 (5 ml) 중에 용해된 제2 용출 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]-헥산 (143 mg)의 교반 용액에 에테르 (2M; 5 ml) 중의 HCl 용액을 가하였다. 그 후, 현탁액을 밤새도록 -20 ℃에서 저장하였다. 고체를 여과하고, 에테르 (5 ml)로 세척하며, 진공하에서 밤새도록 건조시켜, 수득률 = 59.4 mg (36%)을 얻었다. ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) d 12.85 (s, 1H, NH⁺), 7.43-7.03 (m, 3H, ArH), 4.16-3.97 (m, 1H, CH), 3.31-2.93 (m, 3H, CH), 2.35 (s, 1H, CH), 2.05 (s, 1H, CH), 1.57 (s, 3H, CH₃) MS (m/z) 242 (MH⁺, 100)

다음의 설명은 본 발명의 화합물을 생산하는 대표적인 합성 방법을 보이는데, 이는 상기한 바와 같은 일반 합성식 14에 대하여 설명하는 것이다.

N- 메틸 브로모말레이미드의 합성

디에틸 에테르 (250 mL) 중의 브로모말레산 무수물 (aldrich) (52.8 g, 0.298 mol) 용액을 5 ℃로 냉각시켰다. 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 THF 중의 메틸아민의 2 M 용액 (298 mL, 0.596 mol, 2 당량)을 1시간 동안 적가하고, 반응물을 추가 30분간 교반시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 세척하며, 30분간 공기 건조시키고, 그 후 아세트산 무수물 (368 mL) 중에 현탁시키고, 소듐 아세테이트 (12.2 g, 0.149 mol, 0.5 당량)를 첨가하였다. 반 응물을 2시간 동안 60 ℃로 가열한 후 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 DCM (500 mL) 중에서 취하고, 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (2 x 500 mL) 및 물 (2 x 300 mL)로 세척하였다. 유기물을 MgSO₄ (89 g)로 건조, 여과 및 진공 하에서 환원시켰다. 얻어진 오일을 톨루엔 (4 x 100 mL)과 공비시켜 N-메틸 브로모말레이미드를 베이지색 고체 (41.4 g, 73 %)로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 6.95 (1H, s, CH), 3.07 (3H, s, CH ₃N).

N- 메틸 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 말레이미드의 합성

N-메틸 브로모말레이미드 (20.3 g, 0.107 mol), 3-클로로-4-플루오로벤젠 보론산 (20.5 g, 0.117 mol, 1.1 당량), 세슘 플루오라이드 (35.8 g, 0.235 mol, 2.2 당량) 및 1,1'-비스-디페닐포스피노페로센 팔라듐 클로라이드 (4.3 g, 0.005 mol, 5 mol%)를 1,4-디옥산 중에 현탁시키고 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후 40 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. DCM (100 mL) 중에서 진한 갈색 잔여물을 취한 후 실리카 (100 g)로 여과, DCM 1.5 L로 용출시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고 얻어진 고체를 헥산 (100 mL) 중에 슬러 리화시키고 여과시켰다. 덩어리를 헥산 (100 mL) 추가 부분으로 세척하고 건조시켜 N-메틸-(3-클로로-4-플루오로페닐)말레이미드를 옅은 오렌지색 고체(19.0 g, 74 %)로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 8.04-8.01 (1H, dd, J = 6.9, 2.1 Hz, ArH), 7.86-7.81 (1H, m, ArH), 7.22-7.19 (1H, t, J = 9 Hz, ArH), 6.71 (1H, s, CH), 3.07 (3H, s, CH ₃); MS (m/z) 239 [MH⁺] (60), 241 (20).

1-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2,4-디온의 합성

트리메틸술프옥소늄 클로라이드 (2.5 g, 0.019 mol, 1.2 당량) 및 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60 % 분산인 0.8 g, 0.019 mol, 1.2 당량)를 THF (180 mL) 중에 현탁시키고, 2.5 시간 동안 가열 환류시켰다 (66 ℃). 반응물을 50 ℃로 냉각시키고, THF (20 mL) 중의 N-메틸-(3-클로로-4-플루오로페닐)말레이미드 (6) (3.8 g, 0.016 mol, 1 당량)를 한 부분에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 50 ℃로 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. IMS (5 mL)를 첨가하여 어떠한 미반응 소듐 하이드라이드를 퀀칭시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 DCM (150 mL) 중에서 취하고, 물 (4 x 150 ml)로 세척, MgSO₄ (32 g)으로 건조, 여과시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 반응물을 칼럼 크로마토그래피 (60 g 실리카, 4:1 헥산:에틸 아세테이트 (500 mL)로 용출)로 정제시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 옅은 노랑색 고체 (1.6 g, 40 %)로서 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.45-7.43 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz, ArH), 7.30-7.27 (1H, m, ArH), 7.16-7.10 (1H, t, J = 8.7 Hz, ArH), 2.91 (3H, s, CH ₃), 2.74-2.70 (1H, dd, J = 8.1, 3.9 Hz, CH), 1.87-1.84 (1H, t, J = 4.2 Hz, CH), 1.81-1.76 (1H, dd, J = 8.1, 4.8 Hz, CH).

1-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성

보란 (THF 중 1 M 착물, 31.5 mL, 0.032 mol, 5 당량)을 < 0 ℃로 냉각시키고, THF (30 mL) 중 (7) (1.6 g, 0.006 mol)의 용액을 적가하며, 온도를 < 0 ℃로 유지하였다. 반응물을 15분간 실온으로 가온한 후, 2.5 시간 동안 가열, 환류시켰다. 반응물을 < 0 ℃로 냉각시키고, 6 M HCl (14 mL, 온도를 < 0 ℃로 유지함)을 적가시켜 퀀칭시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 얻어진 흰색 잔여물을 5 M NaOH (50 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL) 간에 분배시켰다. 수용성 층을 디에틸 에테르의 추가 50 mL로 재추출한 후 얻어진 유기물을 물 (3 x 75 mL)로 세척, MgSO₄ (14 g)으로 건조, 여과시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 노랑색 오일을 얻었다. 디에틸 에테르 중의 2 M HCl 용액 (12 mL)을 첨가하고, 반응물을 < 0 ℃로 냉각시켜 HCl 염을 침전시켰다. 고체를 HCl/에테르 (3 x 6 mL)로 세척하여 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산을 옅은 노랑색 고체, 774 mg, 47 %로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 12.74 (1H, br-s, N⁺H), 7.26-7.24 (1H, m, ArH), 7.15-7.04 (2H, m, ArH), 4.12-4.06 (1H, dd, J = 10.8, 5.4 Hz, CH ₂), 3.96-3.90 (1H, dd, J = 11.1, 5.1 Hz, CH ₂), 3.36-3.30 (1H, m, CH ₂), 3.24-3.18 (1H, t, J = 9.3 Hz, CH ₂), 2.91 (3H, s, CH₃), 2.29-2.26 (1H, dd, J = 6.9, 4.8 Hz, CH), 2.03-1.97 (1H, q, J = 4.2 Hz, CH), 1.22-1.17 (1H, m, CH); MS (m/z) 226 [MH⁺] (100), 228 [MH⁺²].

전술한 합성 식에 있어서, 본원에서는 그렇지 않게 사용된다고 특별히 다르게 특정되지 않는 한, Ar은 아릴 고리에 다중 치환기를 가지는 페닐 또는 기타 방향족 기를 나타내고, R는 예컨대, 수소, C_{1 - 6}알킬, 할로(C_1-6)알킬, C_{3 - 9}사이클로알킬, C_1-5알콕시(C_{1 -6})알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 카바메이트, 할로(C_{1 -3})알콕 시(C_1-6)알킬, C_{1 - 3}알킬아미노(C_{1 -6})알킬과 디(C_{1 -3})알킬아미노(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸로부터 선택된다.

본 명세서에 개시된 신규한 화합물 및 합성 방법울 포함하는 본 발명으 추가로 설명하기 위하여, 다음의 용어 및 정의는 예로서 제공된다.

용어 "할로겐"은 본원에서 사용될 때 브롬, 염소, 플루오르 또는 요오드를 칭한다. 하나의 구체 실시 상태에서, 할로겐은 염소이다. 또 하나의 구체 실시 상태에서, 할로겐은 브롬이다.

용어 "하이드록시"는 본원에서 사용될 때 -OH 또는 --O^-를 칭한다.

용어 "알킬"은 본원에서 사용될 때 1-20 탄소 원자, 종종 1-7 탄소 원자 및 일정 구체 실시 상태에서 1-4 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 칭한다. 이러한 정의는 알콕시, 알카노일 및 아랄킬 기의 알킬 부분에도 적용된다. 하나의 구체 실시 상태에서, 알킬은 메틸기이다.

용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 결합된, 치환 및 비치환 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기를 포함한다. 하나의 구체 실시 상태에서, 알콕시 기는 1 내지 4 탄소 원자를 포함한다. 알콕시기의 구체 실시 상태에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시, 및 펜톡시 기가 포함된다. 치환 알콕시기의 구체 실시 상태에는 할로겐화된 알콕시기가 포함된다. 추가의 구체 실시 상태에서, 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 페닐카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 페닐옥시카보닐옥시, 카복시레이트, 알킬카보닐, 페닐카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노, 및 알킬페닐아미노 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 페닐카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프하이드릴, 알킬티오, 페닐티오, 티오카복시레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬페닐, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분과 같은 기로 치환될 수 있다. 대표적인 할로겐 치환 알콕시기에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 및 트리클로로메톡시가 포함된다.

용어 "니트로"는, 본원에서 사용될 때 단독으로 또는 조합으로 --NO₂ 기를 칭한다.

용어 "아미노"는 본원에서 사용될 때 기 --NRR'를 칭하는데, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 알콕시, 또는 헤테로페닐일 수 있다. 용어 "아미노알킬"은 본원에서 사용될 때 "아미노"와 비교하면 보다 상세한 선택을 나타내고 및 기 --NRR'을 칭하는데, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)알킬일 수 있다.

용어 "트리플루오로메틸"은 본원에서 사용될 때 --CF₃를 칭한다.

용어 "트리플루오로메톡시"는 본원에서 사용될 때 --OCF₃를 칭한다.

용어 "사이클로알킬"은 본원에서 사용될 때 임의로 치환될 수 있는 3 to 7 탄소 원자를 포함하는 포화 사이클릭 탄화수소 고리계를 칭한다. 대표적인 구체 실시 상태에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다. 일정 구체 실시 상태에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필이다. 또 하나의 구체 실시 상태에서, (사이클로알킬)알킬기는 고리 부분에 3 내지 7 탄소 원자를, 알킬 부분에 1 내지 4 탄소 원자를 포함한다. 일정 구체 실시 상태에서, (사이클로알킬)알킬기는 사이클로프로필메틸이다. 알킬기는 할로겐, 하이드록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 치환지로 임의로 치환된다..

용어 "알카노일" 및 "알카노일옥시"는 본원에서 사용될 때, 각각 --C(O)-알킬기 및 -O-C(O)-알킬기를 칭하는데, 각각은 임의로 2-5 탄소 원자를 포함한다. 알카노일 및 알카노일옥시 기의 특정 구체 실시 상태는 각각 아세틸 및 아세톡시이다.

용어 "아로일"은 본 명세서에서 단독으로 또는 조합으로 사용될 때, 임의로 치환된 벤조산 또는 나프토산과 같은 방향족 카복실산으로부터 유래된 페닐 라디칼을 칭한다.

용어 "아랄킬"은 본원에서 사용될 때 종종 1-4 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 통하여 4-피리디닐 고리에 결합된 페닐기를 칭한다. 대표적인 아랄킬기는 벤질 이다.

용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 본원에서 사용될 때 기 -CN을 칭한다.

용어 "피롤리딘-1-일"은 본원에서 사용될 때 다음의 구조이다.

용어 "몰포리노"는 본원에서 사용될 때 다음의 구조이다.

용어 "디알킬아미노"는 동일 또는 상이할 수 있는, 2개의 부착된 알킬기를 가지는 아미노기를 칭한다.

용어 "알케닐"은 1 내지 3개의 이중 결합을 가지는 2 내지 10의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 칭한다. 대표적인 구체 실시 상태에는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-메틸에텐일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-메틸-2-프로펜일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 4-펜텐일, 3-메틸-2-부텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 1-헵텐일, 2-헵텐일, 1-옥텐일, 2-옥텐일, 1,3-옥타디엔일, 2-노넨일, 1,3-노나디엔일, 2-데센일, 등이 포함된다.

용어 "알키닐" 본원에서 사용될 때 1 내지 3의 삼중 결합을 가지는, 2 내지 10의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 칭힌다. 대표적인 알키닐에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴 일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 4-펜틴일, 1-옥틴일, 6-메틸-1-헵틴일, 및 2-데신일이 포함된다.

용어 "하이드록시알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 이전에 정의된 것과 같은 알킬기를 칭하는데, 여기서 하나 또는 몇 개의 수소 원자, 종종 하나의 수소 원자는 하이드록실기에 의하여 치환될 수 있다. 예에는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 2-하이드록시에틸이 포함된다.

용어 "아미노알킬"은 본원에서 사용될 때 기 --NRR'를 칭하는데, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)알킬일 수 있다.

용어 "알킬아미노알킬"은 알킬기에 결합된 알킬아미노기 (즉, 일반 구조 --알킬-NH-알킬 또는 --알킬-N(알킬)(알킬)을 가지는 기)를 칭한다. 그러한 기에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 모노- 및 디-(C₁-C₈ 알킬)아미노C₁-C₈ 알킬이 포함되는데, 여기서 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다.

용어 "디알킬아미노알킬"은 알킬 기에 결합된 알킬아미노기를 칭한다. 예에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노에틸 N,N-디메틸아미노프로필, 및 기타 같은 종류의 것이 포함된다. 용어 디알킬아미노알킬에는 가교 알킬 부분은 임의로 치환되는 기가 포함된다.

용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로기, 예컨대 클로로메틸, 2-브로모에틸, 3-아이오도프로필, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로프로필, 8-클로로노닐 및 기타 같은 종류의 것으로 치환된 알킬리를 칭한다.

용어 "카복시알킬"은 본원에서 사용될 때 치환기 --R'--COOH를 칭하는데, 여기서, R' 및 R는 알킬렌이고; 카브알콕시알킬은 --R'--COOR을 칭하는데, 여기서, R' 및 R는 각각 알킬렌 및 알킬이다. 일정 구체 실시 상태에서, 알킬은 1-6 탄소 원자, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸펜틸, n-헥실, 및 기타 등등의, 포화 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카빌 라디칼을 칭한다. 알킬렌은 기가 2가인 것을 제외하고는 알킬과 동일하다.

용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬렌기를 칭힌다. 예컨대, 메톡시에틸 [CH₃OCH₂CH₂--] 및 에톡시메틸 (CH₃CH₂OCH₂--]은 둘다 C₃ 알콕시알킬기이다.

용어 "카복시"는 본원에서 사용될 때, 화학식 --COOH인 기를 나타낸다.

용어 "알카노일아미노"는 기 --C(O)-- 뒤에 --N(H)--따르는 것을 포함하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 칭하는데, 예컨대 아세틸아미노, 프로파노일아미노 및 부타노일아미노 및 기타 같은 종류의 것이다.

용어 "카보닐아미노"는 기 --NR--CO--CH₂--R'을 칭하는데, 여기서 R 및 R'은 수소 또는 (C₁-C₄)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.

용어 "카바모일"은 본원에서 사용될 때 --O--C(O)NH₂을 칭한다.

용어 "카바밀"은 본원에서 사용될 때 즉, --NRC(=O)R' 또는 --C(=O)NRR'에서와 같이 (여기서, R 및 R'은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로, 또는 헤테로페닐일 수 있다) 질소 원자가 직접적으로 카보닐에 결합되는 작용기를 칭한다.

용어 "알킬술포닐아미노"는 기 --NHS(O)₂R_a를 칭하는데, 여기서, R_a는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다.

일정 상세한 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물에는 페닐/아릴 고리에 적어도 1개의 치환기를 가지는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 포함하는 화합물 또는 제형이 사용된다.

대안적인 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물에는 페닐/아릴 고리에 2 이상의 치환기를 가지는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산이 사용된다.

기타 상세한 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물에는 '3' 위치의 질소에 아지 치환기를 가지는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 사용된다.

본 발명의 추가의 상세한 구체 실시 상태에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물에는 아릴 고리에 적어도 하나의 치환기 및 '3' 위치의 질소에 아자 치환기를 가지는 이-치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산이 사용된다.

신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용할 수 있는 유용한 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산에는 본 명세서에 개시된 치환 및 이-치환 1-아릴-3-아자바이사이클 로[3.1.0] 헥산 화합물 및, 이에 한정되지 아니하고, 이들 화합물의, 활성인 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물, 수화물 및/또는 전구체, 또는 이들의 조합이 포함된다.

본 발명의 방법 및 조성물은 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애와 관련된, 여러 다양한 증상 및 이상을 치료 및/또는 예방하는데 효과적이다. 인간 환자를 포함하는, 넓은 범위의 포유류 환자는 본 발명의 제형 및 방법을 사용하여 치료하기에 적합하다. 이들 환자들에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 기타 만성 신경병증 증후군, 이상 및 증상 중 당뇨병 신경병증; 당뇨병 말초 신경병증 (원위 대칭성 다발신경병증 포함); 대상 포진 후 신경통, 삼차 신경통; 알코올 중독과 관련된 신경병증; 좌골 신경통, 뇌졸중후 통증; 다발성 경화증; 대상 포진; 특발성 또는 외상후 신경병증 및 단발성 신경염; HIV-관련 신경병증; 암; 손목 터널 증후군; 페브리 질병과 관련된 신경병증; 맥관염성 신경병증; 귈랑-바레 증후군과 관련된 신경병증; 만성 허리 통증; 의원-유발 신경병증 (예컨대, 항종양제 택솔 및 팩클리택솔에 의하여 및 일정 항레트로바이러스성 약물에 의하여 유도되는), 식이 또는 흡수 이상; 척수 손상; 비타민 결핍; 중금속 중독; 복합 부위 통증 증후군; 섬유 근육통; 말초 신경 외상; 포착성 신경병증; 신경 절단; 발렌베르크 증후군; 결합 조직 질병; 신경얼기 조사; 허헐 조사; 척수내 출혈; 디스크랩피즘; 종양 압박; 동정맥 기형; 매독성 척수염; 맞교차 척수 절개술; 거미막염; 신경근 발인 손상; 척추 디스크 압박; 허리 및 목 통증; 반사성 교감 신경 퇴행 위축; 환상지 증후군의 장애, 이상 및/또는 증상 중 어떠한 하나 또는 이들의 조합으로부터 고통받는 인간 및 기 타 포유류 환자들이 포함된다.

상기한 바와 같이, 신경병증과 관련된, 주요한 나쁜 증상은 신경병증 통증인데, 이는 전형적으로 말초 또는 중추 신경계에 있어서 생기는 변종 몸감각과 관련된 것이다. 통각 통증과는 반대로, 신경병증 통증은 사실상 "작열 (작열감)", "전기 (electric)", "저림 (저림)", 및 "전격 (shooting)"으로 설명된다. 추가로, 통각 통증은 말초 A-델타 및 C-다형 유해 통증 수용체의 자극 (예컨대, 히스타민 브라디키닌, 물질 P, 등에 의함.)에 의하여 중재되는 반면, 신경병증 통증은 전형적으로 말초 및/또는 중추 신경에 대한 손상 또는 이에 있어서의 병리적 변화에 의하여 적어도 부분적으로 발생된다. 신경에 대한 병리적 변화의 예에는 지속적인 말초 또는 중추 신경 감각, 신경계 억제 기능에 대한 중추 감각 관련 손상, 몸과 교감 신경계 간의 비정상적인 상호 작용이 포함된다.

신경병증 통증으로서 특징 지워질 수 있고 본 발명의 제형 및 방법을 사용하여 치료하거나 예방할 수 있는 신경병증 증상에는, 예컨대: 이질 통증 (무해 자극에 대한 고통스러운 반응); 촉각 이질 통증 (정상적인 무해 접촉에 대한 고통스러운 반응); 통각 과민 (고통스러운 자극에 대한 강화거나 극한의 민감도); 열적 통각 과민 (무해한 온도에 대한 과장된 고통스러운 반응); 기계적 통각 과민 (무해한 신체 움직임에 대한 과장된 고통스러운 반응); 감각 이상 (저림, 작열감, 따끔거림 또는 간지럼과 같은 비정상적인 감각); 감각 과민 (천연 자극에 대한 강화된 민감도); 및 촉각 이상 (통상의 자극에 의하여 생기는 동의할 수 없는 감각)이 포함된다.

신경 손상 후, 말초 신경은 변성되기 시작하는데, 이는 손상 부위에서 시작하여 신경 말단으로 진행된다는 것이 현재 믿어진다. 이 방법은 종종 Wallerian 변성으로 불리는데, 이는 동물 모델 (예컨대, 신경병증 이상의 유용한 모델로서 당해 기술 분야에서 널리 받아들여지고, 인간을 포함하는 포유 동물에 있어서 신경병증과 관련된 증상을 치료하는 데 유용한 약물을 선택하고 특징화하는 데 있어서 널리 받아들여지는 척수 신경 결찰 (Chung) 모델)에서 광범위하게 특징 지워져 왔다. 변성 중, 축삭 형질은 점차적으로 분해되고, 축삭집이 부서진다. Schwann 세포 및 마크로파지는 마이엘린 조각을 식세포에 의하여 유입시킨다. 이 방법은 인터페론, 종양 괴사 요인-알파 (TNFα), 신경 성장 요인 (NGF), 및 인터루킨을 포함하는, 공지 또는 비공지의 사이토카인 및 성장 요인 시리즈의 분비물을 활성화시킨다. 이들 사이토카인 및 성장 요인은 말초 세포의 수에 있어서의 세포 자멸사 및 신경 및 말초 세포 둘다의 재생에 필요한 영양 작용 요인의 생산을 유도함으로써 포함하는, 인접 및 원위 조직 둘다의 구조 및 기능에 영향을 미친다.

신경이 손상된 동물에 있어서의 통각 과민의 전개는 칼슘의 신경 세포 유입을 변경시켜 단백질 키나아제 A 및 C와 같은 키나아제, 및 세포외의 조절 키나아제 (ERKs)를 활성화시키는 "손상 분비물"과 같은 조기 전기생리학적 사례 ( 손상 부위에서의 증식, 화학 주성 및 기타 세포의 활성화 및 세포체에서의 생리학적 변화; 및 성장 요인 및 사이토카인이 유래된 표적을 포함하는 역행 손상 신호와 같은 중간체 사례에 이르게 함)로부터 생기는 것으로 여겨진다. 이들 사례는 방법의 지속 시간 동안 통증 및 과민을 낳는 신경 손상 후 수 시간 내지 수 주에 걸쳐 일어날 수 있다. C-섬유의 민감화에 의하여 발생하는 1차 통각 과민은 손상 부위 내에서 즉시 발생한다. 배각 신경 세포의 민감화에 의하여 발생하는 2차 통각 과민은 손상 부위 주변의 손상되지 않은 부위에서 발생한다.

신경 손상 후 Schwann 세포에 의하여 생기고 마크로파지를 공격하는 영양 작용의 요인은 통각 과민의 시작과 서로 관련된다. 따라서, 이들 성장 요인, 기타 성장 요인 및 사이토카인의 내인성, 시스템적 또는 국소 농도에 있어서의 변화는 본 발명의 방법 및 조성물에 따라 치료하기에 적절한 환자를 선택하거나 환자 특정 기본에 관한 본 발명에 따른 치료를 다루거나 주문에 따라 하는 데 진단적인 지표로서 종종 유용할 수 있다. 흥미롭게도, NGF 및 TNF-α는 둘다 손상된 신경에 양성 재생 효과를 가지지만, 손상되지 않은 및 손상된 신경 둘다에서의 통증을 일으키고, 비손상 동물에 있어서의 열적 통각 과민 및 기계적 이질 통증을 낳는다. 비슷한 반응을 인간에서 보인다.

상기한 바와 같이, NSAID 및 아편제를 포함하는 진통제는 일반적인 통각 통증을 치료하는데 효과적이지만, 신경병증 통증에 대하여는 거의 효과적이지 않다 (The Lancet, 353:1959-1966, 1999). 예컨대, 몰핀은 통각 통증에 대하여 강한 진통 효과를 가지지만, 신경병증 통증을 완화시키는 데 현저하고 충분한 활성을 보이지 않는다. 사실상, 몰핀 요법에 대한 저항성은 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료하기에 적절한, 신경병증-관련 통증을 가진 환자를 구별시키는 유용한 진단적인 지표를 제공할 것이다 (예컨대, Crosby 외, J. Pain Symptom Manage . 19(1):35-9, 2000; Chen 외, J. Neurophysiol . 87:2726-2733, 2002; Shir 외, Harefuah 118(8):452-4, 1990 참조, 각각은 본 명세서에 참고로 병합됨). 따라서, 본 발명의 일정 관점에서, 본 명세서의 조성물 및 방법은 직접적으로 아편 유사제 치료에 의하여 불충분하게 덜어지는 통증 증상을 가진 개인들에 있어서의 신경병증 장애의 치료 및/또는 NSAID와 같은 통각 통증을 치료하는데 효과적인 진통제 약물의 기타 부류를 사용하여 치료에 관한 것이다. 이러한 점에서, 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료하는데 적절할 수 있는, 신경병증 장애를 가진 환자는 종종 위약-치료 또는 기타의 적절한 대조군 환자와 대비시 통각 통증 치료제 (예컨대, 아편제 또는 NSAID)의 투여에 따르는 그들의 통증 증상의 심한 정도 및 빈도에 있어서 50% 미만의 감소를 보일 것이다. 일정 경우, 본 환자는 비슷한 통증 증상을 보이는 대조군 환자와 대비시, 통각 통증 약물을 박은 후에 통증 증상의 심한 정도 및 빈도에 있어서 30%, 20%, 또는 10% 미만의 감소, 또는 측정할 수 없는 감소를 보일 것이다.

신경병증과 관련된 감각 증상의 특징적인 병인의 관점에서, 바이시파딘 및 기타 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산에 대하여 본 명세서에 개시된 활성 및 용도는 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 합리적인 성공의 기대를 가지고 예견되지는 않을 것이다. 본 명세서에 개시된 내용은 바이시파딘 및 기타 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 인간을 포함하는 기타 포유 동물에 있어서의 약물 및 치료 방법의 효율성에 대하여 및 효울성과 상관 관계가 있는 것으로 합당하게 예견되는 것으로 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 널리 받아들여질 수 있는 동물 모델에 있어서 신경병증 통증의 증상을 완화시키는 데 강력하고 효과적이라는 것을 처음 발견하고 문서화한 것이다. 특히, 본 발명의 방법 및 조성물은 척수 신경 결찰 (Chung) 모델에서 효과적이라는 것을 시험하고 설명한다 (예컨대, Bennett, G.J., Chung, J.M., Honore, M., 및 Seltzer, Z. "Models of Neuropathic Pains. In: Current Protocols in Neuroscience"(J.N. Crawley, C.R. Gerfen, M.A. Rogawski, D.R. Sibley, P. Skolnick, 및 S. Wray, eds.) 페이지 9.14.1-9.14.16. John Wiley & Sons, New York (2003); Morrow, T.J. Animal Models of Painful Diabetic Neuropathy: The STZ Rat Model. In: Current Protocols in Neuroscience (J.N. Crawley, C.R. Gerfen, M.A. Rogawski, D.R. Sibley, P. Skolnick, 및 S. Wray, eds.) 페이지 9.18.1-9.18.11. John Wiley & Sons, New York (2004) 참조, 각각은 참고로 본 명세서에 병합됨). 아래에서 보는 바와 같이, 열적 및 기계적-통각 과민을 포함하는 신경병증과 관련된 증상을 구체화하는 잘 승인된 종점을 사용하여, 신경병증 통증에 대한 널리 승인된 모델에 기초한 본 명세서에 개시된 발견 내용은 본 발명의 방법 및 조성물이 포유류 환자에 있어서의 신경병증 통증을 포함하는 신경병증과 관련된 증상을 치료하는 데 효과적이라는 것을 증거한다.

신경병증 장애 및/또는 관련 증상을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물에서는 일반적으로 생리학적으로-상용가능한 담체, 완충 용액, 부형제, 방부제, 및 기타 같은 종류의 것과 같은 1종 이상의 추가 성분으로 임의로 제형화되는, 상기한 바와 같은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 유효량이 사용된다. 본원에서 사용될 때, 용어 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산에는 본 명세서에 개시된 다양한 화합물 및 이들 개시 화합물의 모든 활성 유도체, 거울상 이성질체, 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 및/또는 전구체에 의하여 대표되는 것과 같이, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하거나 예방하는데 유용한 이러한 군의 모든 활성이 있고 효과적인 것들이 포함된다. 본 명세서에서 치료 조성물 및 방법의 범위 내에서 사용될 수 있는 것으로 선택된 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산은 아래에서 지적한 바와 같이 유용하고 상업적으로 이용가능한 투여량으로, 또한 허용되지 않는 유해 부작용 없이 포유류 환자에게 치료적인 효과를 가져오고 좋은 내성을 보일 것이다. 보다 상세한 구체 실시 상태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 허용되지 않는 유해 부작용 없이, 이들 신경병증 이상 및/또는 관련 증상의 어떠한 조합도 포함하는, 본 명세서에서 확인된 1종 이상의 신경병증 이상 및/또는 관련 증상을 완화시키는 데 치료 효과를 보인다. 일정 구체 실시 상태에서, 본 발명의 치료 방법 및 조성물은 신경병증 이상 또는 증상을 효과적으로 치료 및/또는 예방하는 반면, 신경병증에 대한 현재의 대안적인 약물 치료와 관련한 1종 이상의 부작용을 방지하거나 감소시킨다. 이러한 점에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물은 이에 한정되는 것은 아니지만, 기타 부작용 중에서 진정, 호흡 장애, 수면 장애, 졸음, 운동성 기증 손실, 방향감 장애, 기억 손실 또는 기타 인지 장애, 기분 장애, 변비, 건조한 입, 낮은 혈액 압력, 무게 증가, 발진, 소화 불량, 심장 기능 이상, 의존성 및/또는 움츠림을 포함하는, 신경병증에 대한 대안의 약물 또는 비약물 치료에서 관찰되는 1종 이상의 부작용(들)을 감소시키거나 제거하도록 할 것이다.

본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 사용되는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산은 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 다양한 부형제, 전달 물질, 안정화제, 완충 용액, 방부제, 등으로 임의로 제형화될 수 있다. 본 발명의 이러한 관점에서 이용할 수 있는 화합물은 아래에서 설명한 다양한 동물 모델을 포함한, 잘 알려진 방법을 사용하여 본 명세서에 개시된 다양한 대표적인 후보 화합물 중으로부터 용이하게 선택될 수 있다. 이들 및 기타 방법은 본 명세서에 개시된 화합물의 최적 투여 및 조합을 선택하고, 확인하며 결정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 치료 방법 및 조성물의 범위 내에서, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들) 을 치료하거나 예방하는 조성물 또는 방법에서 사용되도록 선택된 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산은 "유효량," "치료량," 또는 "유효 투여량"으로 치료 용도로 제형화될 것이다. 이들 용어는 포유류 환자에 있어 바람직한 약리학적 효과 또는 치료 효과가 나오는데 충분한, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물의 유효량 또는 투여량을 집합적으로 나타내는--환자에 있어서, 신경병증 장애의, 및/또는 신경병증 장애와 관련된 1종 이상의 증상(들)의 발생, 빈도 또는 심한 정도에 있어서 상당한 감소를 전형적으로 가져온다. 일정 구체 실시 상태에서, 본 발명의 화합물이 신경병증 장애, 예컨대 신경병증 통증에 의하여 특징 지워지는 신경병증 장애의 1종 이상의 증상(들)을 치료하기 위하여 투여될 때, 화합물의 유효량은 신경병증 장애, 예컨대 1종 이상의 신경병증 통증 증상과 관련된 1종 이상의 증상의 시작을 늦추거나 제거하기 위하여 생체 내에서 충분한 양일 것이다. 치료 효과가 있는 제형 및 투여는 신경병증 장애의 1종 이상의 증상의 발생, 빈도 또는 심한 정도에 있어서의 감소를 가져오는 투여 제형/투여에 의하여, 예컨대 1종 이상의 신경병증 통증 증상(들)의 빈도 또는 세기의 저하에 의하여 대안적으로 결정될 수 있다. 이러한 점에서 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 유효량은 표적 신경병증 이상 또는 장애와 관련된 1종 이상의 증상(들)의 성질 또는 심한 정도, 발생, 빈도 및/또는 지속 시간에 있어서 검출 가능한, 치료적 감소를 전형적으로 가져올 것이다. 본 발명의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 (그의 약학적으로 유효한 염, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 전구체를 포함하여) 조성물의 치료적 유효량 및 투여 요법은 종종 일상의 임상적 또는 환자의 특정 요인에 기초하여 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.

대안적으로, 신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 효율성은 이에 한정되는 것은 아니지만, 신경병증 통증 기준, 수치 평가 기준, 시각 상사 기준, 안면 통증 기준, 단기 통증 검사, McGill 통증 설문, 또는 초기 통증 평가 기구, 신경병증 치료의 임상 효능을 예견함에 있어 당해 기술 분야에 잘 알려지고 널리 받아들일 수 있는 임상 평가 시스템의 모든 것을 포함하는 다양한 수치 평가 및 기준 평가 시스템에 의하여 설명될 수 있다. 예컨대, 1 내지 10의 신경병증 통증 기준을 사용하여 본 발명의 화합물 및 방법의 효율성은 치료에 있어서의 통증이 지속되는 시간에 대한 환자의 평가의 수치에 있어서의 감소에 의하여 설명될 것이다. 감소는 기준에 있어서 적어도 1점 내지 기준에 있어서 9점의 감소 또는 이들 수치 간의 어떠한 수치의 감소일 수 있다. 이러한 점에서 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 치료학적 유효량 및 투여 요법은 일상적인 임상 요인 또는 환자-특정 요인에 종종 기초하여, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.

신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하거나 예방하기 위하여 본 발명의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 및 관련 제형의 적절한 투여 경로로는 다양한 기타 공지의 전달 경로, 장치 및 방법이 마찬가지로 사용될 수 있지만 경구, 구강, 비강, 에어로졸, 국소, 경피, 점막의, 주사, 느린 방출, 조절 방출,을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 유용한 주사 전달 방법에는 이에 한정되는 것은 아니지만, 정맥 내, 근육 내, 복막 내, 척수 내, 경막 내, 뇌실 내, 동맥 내, 및 피하 주입이 포함된다.

포유류 환자에 대한 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 적절한 유효 단위 투여량은 약 1 내지 1200 mg, 50 내지 1000 mg, 75 내지 900 mg, 100 내지 800 mg, 또는 150 내지 600 mg의 범위 내일 수 있다. 일정 구체 실시 상태에서, 유효 단위 투여는 예컨대, 10 내지 25 mg, 30 내지 50 mg, 75 내지 100mg, 100 내지 150 mg, 150 내지 250 mg 또는 250 내지 500 mg의 더 좁은 범위 내에서 선택될 수 있다. 이들 및 기타 유효 단위 투여량은 단일 투여량, 또는 하루, 한 주, 한 달 투여량의 형태로서, 예컨대 하루에, 한 주에, 한 달에 1 내지 5, 또는 2-3, 투여량으로 이루어지는 투여 요법으로 투여될 수 있다. 대표적인 구체 실시 상태에서, 10 내지 25 mg, 30 내지 50 mg, 75 내지 100 mg, 100 내지 200 (예상 투여 강도) mg, 또는 250 내지 500 mg의 투여는 하루에 1, 2, 3 또는 4 차례 투여된다. 보다 상세한 구체 실시 상태에서, 50-75 mg, 100-150 mg, 150-200 mg, 250-400 mg, 또는 400-600 mg의 투여는 하루에 1회, 2회 또는 3차례 투여된다. 대안의 구체 실시 상태에서, 투여는 체중에 기초하여 계산되는데, 예컨대, 하루에 약 0.5mg/kg 내지 약 30mg/kg, 하루에 1mg/kg 내지 약 15mg/kg, 하루에 1mg/kg 내지 약 10mg/kg, 하루에 2mg/kg 내지 약 20mg/kg, 하루에 2mg/kg 내지 약 10mg/kg 또는 하루에 3mg/kg 내지 약 15mg/kg의 양으로 투여될 수 있다.

1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 유효량을 함유하는 본 발명의 조성물의 전달 량, 시간 및 모드는 개인의 무게, 나이, 성별 및 조건, 증상 제시 패턴, 투여가 예방적인지 또는 치료적인지 여부와 같은 요인에 의존하여 및 약물 전달, 흡수, 반감기, 및 효능을 포함하는 약물 동력학에 효과를 미치는 공지의 기타 요인에 기초하여 개인 기초에 일반적으로 맞추어질 것이다. 본 발명의 화합물의 유효 투여량 또는 다중-투여량 치료 요법은 본 명세서에 개시된 바와 같이, 환자에 있어서, 신경병증 장애의 1종 이상의 증상(들), 예컨대 1종 이상의 신경병증 통증 증상(들)을 실질적으로 예방하거나 완화시키기에 충분하고 필수적인 최소 투여 요법에 접근하도록 일반적으로 선택된다.

따라서, 본 발명의 제형 및 방법에 따라 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산를 투여하면, 시험 환자는 위약 처리되거나 기타 적절한 대조군 환자에 대비시, 표적 신경병증과 관련된 1종 이상의 증상에 있어서의 10%, 20%, 30%, 50% 또는 그 이상의 감소, 최대 75-90%, 또는 95% 또는 그 이상, 감소를 보일 것이다.

본 발명의 추가의 관점 내에서, 조합 제형 및 적절한 투여 방법에서는 1종 이상의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 (그의 약학적으로 유효 거울상 이 성질체, 염, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 전구체 포함)의 유효량, 및 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산(들)과 같이 조합 제형되거나 적절하게 투여되는 1종 이상의 추가 활성제(들)를 사용하여 포유류 환자에 있어서 표적 신경병증 이상의 1종 이상의 증상(들)을 조절, 완화, 치료 또는 예방하는데 유효한 조합 제형 또는 적절한 투여 방법을 얻을 수 있도록 한다. 이러한 점에서 대표적인 조합 제형 및 동조 치료 방법에서는 신경병증을 치료하기 위한 1종 이상의 추가의 또는 보조의 치료제 또는 방법과 조합한 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 사용되는데, 예컨대 1종 이상의 신경병증 치료제 및 방법은 다음과 같다: 이에 한정되는 것은 아니지만 아스피린, 이부프로펜, 및 COX-2 억제제를 포함하는 NSAID, 이에 한정되는 것은 아니지만 옥시코돈, 메페리딘, 몰핀, 및 코데인를 포함하는 합성 아편제와 천연 아편제; 메실레틴; 바클로펜; 트라마돌; 부정맥 치료제; 항경련제 (예컨대, 라모트리긴, 가바펜틴, 발프로산, 토피라메이트, 파모토딘, 페노바비탈, 디페닐히단토인, 페니토인, 메페니토인, 에토토인, 메포바비탈, 프리미돈, 카바마제핀, 에토숙시미드, 메쓰숙시미드, 펜숙시미드, 트리메타디온, 디아제팜과 같은 벤조디아제핀, 펜아세미드, 아세트아졸아미드, 프로가바이드, 클로나제팜, 디발프로스 소듐, 마그네슘 술페이트 주입, 메타비탈, 파라메타디온, 페니토인 소듐, 발프로에이트 소듐, 클로바잠, 술티암, 디란틴, 디페닐란 및 L-5-하이드록시트립토판); 캡사이신 크림; 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인); 케타민과 같은 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술; 경피 전기 신경 자극; 경막외 척수 자극; 신경 절제술; 신경근 절제술; 후근 진입부 병변; 척수 신경로 절단술; 시상 파괴술; 및 신경 절제.

본 발명의 적절한 신경병증 치료 방법을 수행하기 위하여, 상기한 바와 같은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 상기한 바와 같은 1종 이상의 제2 또는 보조 치료제 또는 방법과 동조 치료 시험에 동시에 또는 순차적으로 투여한다. 적절한 투여는 그 순서에 있어 동시에 또는 순차적으로 행해질 수 있고, 하나만 또는 둘다 (또는 모든) 활성 치료제가 개별적으로 및/또는 총체적으로 그 생물학적 활성을 발휘하는 기간이 있을 수 있다. 그러한 동조 치료 방법 모두의 특징적인 관점은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 상기한 바와 같은 적어도 일부 검출가능한 치료 활성을 보이고, 및/또는 바람직한 임상 반응이 나오도록 하는데, 이는 제2 치료제에 의하여 제공되는 제2 임상 반응과 관련될 수도 있고 아닐 수도 있다는 것이다. 종종 본 명세서에서 예상한 바와 같이 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제2 치료제와 함께 적절하게 투여하는 것은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 및/또는 제2 치료제 각각 또는 둘다에 의하여 나오는 치료 반응을 넘어서는 강화된 치료 반응을 낳는다.

본 발명의 범위 내에서 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 약학적 투여 형태는 제한 없이, 결합제, 충전제, 윤활제, 유화제, 현탁 용제, 감미료, 향미료, 방부제, 완충 용액, 습윤제, 붕해제, 발포 제제 및 기타 통상의 부형제 및 첨가제를 포함하는 1종 이상의 부형제 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 신경병증 장애를 치료하기 위한 본 발명의 조성물은 따라서 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제; 기타 의약 제제(들); 약학 제제(들); 보조제; 완충 용액; 방부제; 희 석제; 및 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려진, 다양한 기타 약학적 첨가제 및 제제(들) 중 어떠한 하나 또는 조합을 포함할 수 있다. 이들 추가의 제형 첨가제 및 제제는 종종 생물학적으로 비활성일 수 있고, 해로운 부작용 또는 활성제와의 상호 작용을 일으키지 않고 환자에게 투여될 수 있다.

바람직하다면, 본 발명의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산은 친수성의, 느린 방출 폴리머와 같은 느린 방출 담체를 사용함으로써 조절된 방출 형태로 투여될 수 있다. 이러한 점에서, 대표적인 조절 방출 제제에는 이에 한정되는 것은 아니지만, 약 100 cps 내지 약 100,000 cps 범위의 점도를 가지는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 포함된다.

본 발명의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 및 관련 조성물은 종종 경구 투여 형태로서, 임의로 담체 또는 기타 첨가제(들)와 조합하여 제형화되고 투여될 수 있다. 약학적 제형화 기술에 일반적인 적절한 담체에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 마이크로결정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로스, 프락토스, 글루코스 덱스트로스, 또는 기타 당, 이가-염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 카올린, 만니톨, 락티톨, 말티톨, 자일리톨, 솔비톨, 또는 기타 당 알코올, 건조 녹말, 덱스트린, 말토덱스트린 또는 기타 다당류, 이노시톨, 또는 그의 혼합물이 포함된다. 본 발명에서 사용할 수 있는 대표적인 단위 경구 투여 형태에는 타블렛이 포함되는데, 이는 제조 경구 단위 투여 형태로서 이용될 수 있는 약학적 경구 단위 투여 형태를 제조하는 어떠한 통상의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 타블렛과 같은 경구 단위 투여 형태는, 이에 한 정되는 것은 아니지만, 방출 개질제, 활제, 압박 보조제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 향미료, 향미 증진제, 감미료 및/또는 방부제를 포함하는 1종 이상의 통상의 추가의 제형 성분을 포함할 수 있다. 적절한 윤활제에는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 소듐 벤조에이트, 류신 카보왁스, 마그네슘 라우릴 술페이트, 콜로이드 실리콘 디옥사이드 및 글리세릴 모노스테아레이트가 포함된다. 적절한 활제에는 콜로이드 실리카, 흄드 실리콘 디옥사이드, 실리카, 탈크, 흄드 실리카, 석고 및 글리세릴 모노스테아레이트가 포함된다. 코팅을 위하여 사용될 수 있는 물질에는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 티타늄 옥사이드, 탈크, 감미료 및 착색제가 포함된다. 전술한 발포 제제 및 붕해제는 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된, 빠르게 분해되는 타블렛의 제형에 있어서 유용하다. 이들은 전형적으로 1분 미만 내에 및 종종 30초 미만 내에 입에서 분해된다. 발포 제제는 커플, 전형적으로 유기산 및 카보네이트 또는 바이카보네이트를 의미한다.

본 발명의 추가의 조성물은 제조하여 종래에 공지된 여러 다양한 흡입 또는 비강 전달 형태 중 어떠한 형태로 투여하는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 함유한다. 환자의 굴 공동 (sinus cavity) 또는 폐의 꽈리 내에 에어로졸화된 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 제형을 침착시킬 수 있는 장치에는 계량된 투여량 흡입기, 네블라이저, 건조 분말 발생기, 분무기, 및 기타 같은 종류의 것이 포함된다. 시스템적 표과를 위한 약물의 폐 전달용에 적절한 방법 및 조성물은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 담체가 액체이고 예컨대, 비강 분사로서 또는 비 강 적가로서 투여하는 적절한 제형에는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 및 어떠한 추가의 활성 또는 비활성 성분(들)의 수용성 또는 오일성 용액일 수 있다.

비강내 전달은 폐 내에 침착된 생성물을 필요로 하지 않고, 코에 화합물의 유효량을 투여한 후 혈류에 직접적으로 그러한 화합물이 통과하도록 한다. 추가로, 비강내 전달은 활성 화합물을 중추 신경계로 직접, 또는 강화되어 전달될 수 있도록 한다. 비강내 및 폐의 투여에 있어서, 액체 에어로졸 제형은 종종 본 명세서에서 설명하는 바와 같이 분산제 및/또는 생리학적으로 허용 가능한 희석제와 결합된 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 포함할 수 있다. 임의의, 건조 분말 에어로졸 제형은 본 화합물 및 건조 분말 입자의 준비된 분산을 허용하는 분산제의 미세하게 분배된 고체 형태를 포함할 수 있다. 액체 또는 건조 분말 에어로졸 제형에 있어서, 제형은 에어로졸된 투여량이 비강 통로 또는 폐의 점액 막에 도달되도록 하기 위하여 작은, 액체 또는 고체 입자 내에 에어로졸되어야 한다. 용어 "에어로졸 입자"는 본 명세서에서 표적 점액 또는 허파 꽈리 막에 대한 비강 또는 폐의 분포를 위하여 충분히 작은 입자 직경, 예컨대, 약 2-5 마이크론의 범위 내의, 적절한 액체 또는 고체 입자를 나타내는 것으로 사용된다. 기타 전달 장치의 구성, 제형의 추가 성분, 및 입자 특성에 대한 고려를 포함한다. 약물의 비강 또는 폐의 투여의 관점은 당해 기술 분야에 잘 알려진 것으로서, 제형의 조작, 분무 주입 수단, 및 전달 장치의 구성은 당해 기술 분야의 통상의 지식 수준의 범위 내이다.

또한 본 발명의 추가 조성물 및 방법은 포유 동물에 있어서의 신경병증 장애를 치료하기 위한 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 국소 투여용으로 제공 된다. 국소 조성물은 에어로졸 스프레이, 분말, 진피 패취, 스틱, 그래뉼, 크림, 페이스트, 젤, 로션, 시럽, 연고, 함침 스펀지, 면 응용 제품의 형태를 포함하는, 피부의 또는 점막의 허용 가능한 담체에, 또는 수용성 액체, 비수용성 액체, 오일 중 물 에멀젼, 또는 물 중 오일 액체 에멀젼 중의 용액 또는 현탁액으로서 병합되는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 및 어떠한 기타 활성 또는 비활성 성분(들) 을 포함할 수 있다. 이들 국소 조성물은 국소 조성물 또는 전달 장치 내에 병합되는 물 또는 기타 용매 또는 액체 부분에 용해되거나 또는 분산되는 것이 특징이다. 경피 투여는 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 진피 관통 증진제를 첨가함으로써 증진될 수 있다. 그러한 투여 형태에 적절한 제형은 이에 일반적으로 이용할 수 있는 부형제, 특히 증강된 시간, 예컨대 24 시간에 걸쳐 약물의 흡수를 지속하기 위한, 예컨대 구조 또는 매트릭스와 같은 수단을 병합한다.

또한 신경병증 장애를 치료하기 위한 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 추가 제형은 항산화제, 완충 용액, 정균제 및/또는 포유류 환자의 혈액과 등장성인 제형을 정제하는 용질을 임의로 포함할 수 있는, 수용성 및 비수용성 멸균의 주입 용액; 및 현탁 용제 및/또는 비후제를 포함할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균의 현탁액을 포함하는 경구 투여용으로 제조된다. 제형은 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기로 존재할 수 있다. 본 발명의 이들 및 기타 제형은 또한 더 많은 방출이 뒤따르는 경구 투여를 위한 폴리머를 포함한다. 임시 주입 용액, 에멀젼 및 현탁액은 이전에 설명된 종류의 멸균 분말, 그래뉼 및 타블렛으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 단위 투여 제형은, 본 명세서의 위에서 설명한 바와 같이, 활성 성분(들)의 일일 투여량 또는 단위, 일일 부-투여량 또는 이들의 적절한 분율을 포함하는 것이다.

기타 상세한 구체 실시 상태에서, 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 조성물은 콜로이드 약물 전달 시스템 (예컨대, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로에멀젼에서, 예컨대 각각 액적 형성 기술에 의하여 또는 계면 폴리머화, 예컨대, 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 의하여 제조되는 마이크로캡슐, 마이크로입자, 또는 마이크로스피어 중에 전달용으로 캡슐화될 수 있다.

본 발명의 약학적 제제 및 제형은 전형적으로 멸균이거나 용이하게 멸균될 수 있는, 생물학적으로 불활성이고 쉽게 투여된다.

다음의 실시예는 본 발명의 일정 구체 실시 상태를 설명하고, 본 명세서에 개시는 제한으로 해석되어서는 안된다. 이들 실시예에서 제공되는 증거는 본 명세서에 개시된 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 포유 동물의, 신경병증 통증을 포함하는 신경병증 장애 및 관련 증상을 치료하는데 효과적이라는 것을 보여준다.

도 1의 패널 A는 (±)-1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (바이시파딘 HCl)가 신경병증 통증의 Chung 모델에서의 기계적 통 각 과민을 억제한다는 것을 설명하는 실험 결과의 그래프이다. 바이시파딘은 기계적 통각 과민을 막는데 있어 거의 치사량의 몰핀 만큼 효과적이다. 이 모델에 있어서의 신경병증 증상을 치료하기 위한 바이시파딘의 효능은, 바이시파딘이 손상되지 않은 발에서의 통증 역치에 영향을 주지 않음을 보여주는 데이터에 의하여 보이는 바와 같이 명확하다 (패널 B). *, **; 전달 물질 군으로부터 상당히 상이함, 각각 P<0.05, 0.01, 학생 t-검증.

도 2의 패널 A는 (±)-1-(4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (바이시파딘 HCl)이 신경병증 통증의 Chung 모델에서의 열적 통각 과민을 억제한다는 것을 설명하는 실험 결과의 그래프이다. 바이시파딘은 기계적 통각 과민을 막는데 있어 거의 치사량의 몰핀 만큼 효과적이다. 이 모델에 있어서의 신경병증 증상을 치료하기 위한 바이시파딘의 효능은, 바이시파딘이 손상되지 않은 발에서의 통증 역치에 영향을 주지 않음을 보여주는 데이터에 의하여 보이는 바와 같이 명확하다 (패널 B). *, **; 전달 물질 군으로부터 상당히 상이함, 각각 P<0.05, 0.01, 학생 t-검증.

도 3의 패널 A는 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산이 신경병증 통증의 Chung 모델에서의 기계적 통각 과민을 억제한다는 것을 설명하는 실험 결과의 그래프이다. 이 모델에 있어서의 신경병증 증상을 치료하기 위한 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 효능은, 화합물이 손상되지 않은 발에서의 통증 역치에 영향을 주지 않음을 보여주는 데이터에 의하여 보이는 바와 같이 명확하다 (패널 B). *, **; 전달 물질 군으로부터 상당히 상이함, 각각 P<0.05, 0.01, 학생 t-검증.

도 4의 패널 A는 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산이 신경병증 통증의 Chung 모델에서의 열적 통각 과민을 억제한다는 것을 설명하는 실험 결과의 그래프이다. 이 모델에 있어서의 신경병증 증상을 치료하기 위한 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 효능은, 화합물이 손상되지 않은 발에서의 통증 역치에 영향을 주지 않음을 보여주는 데이터에 의하여 보이는 바와 같이 명확하다 (패널 B). *, **; 전달 물질 군으로부터 상당히 상이함, 각각 P<0.05, 0.01, 학생 t-검증.

도 5는 바이시파딘이 신경병증의, 스트렙토조토신 (STZ)에 의하여 유도된 당뇨병 레트 모델에서의 신경병증 증상 (기계적 통각 과민)을 효과적으로 완화시키는 것을 설명하는 실험 결과의 그래프이다. *, 전달 물질 군으로부터 상당히 상이함, P<0.05, 학생 t-검증.

바이시파딘은 척수 신경 결찰에 의하여 생기는 신경병증 통증 모델 (Kim, 외, 1992) 및 스트렙토조토신 (STZ)-유도 당뇨병 레트 모델 (Morrow, T.J., 2004)인, 신경병증 통증의 종래에 받아들여진 2개의 모델에서 시험되었다. 척수 신경 결찰 모델 (아래의 실시예 1에서 추가로 자세하게 설명됨)에서, 레트에 수술 후 3주간 경구로 바이시파딘 또는 몰핀을 투여하였다. 60분 후, 레트가 손상된 발을 움츠리는 데 요구되는 힘의 양 (손상되지 않은 발 (도 1, 패널 B)에 비하여)에 기초하여 기계적 통각 과민을 측정하였다. (도 1, 패널 A). 도 1, 패널 A에서 볼 수 있는 바와 같이, 레트가 전달 물질에 비하여 참을 수 있는 압력의 양에서 바이시파딘이 통계적으로 상당한 증가를 보였다. 또한, 바이시파딘은 이러한 점에서 몰핀보다 더 강력하였다. 사실상, 신경병증 통증의 이 모델에서 바이시파딘과 동등한 효과를 나타내기에 필요한 몰핀의 양은 거의 치사량이었다. 신경병증 장애와 관련된 증상을 완화시키는 바이시파딘의 능력이 도 2에서 추가로 설명되는데, 여기서 손상되지 않은 발 (도 2, 패널 B)에 비하여 손상된 발 (도 2, 패널 A)에의 열적 자극 적용에 대한, 레트 감각에 기초한 열적 통각 과민 반응을 설명한다. 손상되지 않은 발 (도 1, 패널 B; 도 2, 패널 B)에서의 열 적용에 대한 압력 역치 또는 반응에 바이시파딘이 영향을 미치지 않는다는 관찰 내용은 Chung 모델에서 확인된 바와 같이 바이시파딘에 의하여 생긴 통증은 약물에 의하여 동물의 쇠약을 가져오지 않는다는 것을 나타낸다. 바이시파딘은 또한 동물이 STZ 당뇨병 신경병증 모델에서 손상된 발을 움츠릴 수 있는 압력의 양을 증가시켰다 (아래의 실시예 3; 도 5 참조). 이 도면에서, 기계적 압력에 대한 동물의 증가된 민감도는 대조군 (비STZ 처리됨) 레트에 비하여 움츠림이 나오도록 하는데 적용되는 힘의 양에 있어서의 감소를 설명한다. 바이시파딘은 이들 당뇨병 레트에 있어서 압력을 견디는 양을 대조군 동물에서 얻어지는 것에 접근하는 수치까지 (도 5) 되돌릴 수 있도록 한다.

실시예 1

바이시파딘은 척수 신경 결찰 모델에 있어서

촉각 통각 과민 및 열적 통각 과민을 효과적으로 감소시킨다

레트에 있어서 척수 신경을 단단하게 묶는 것은 통각 과민, 이질 통증 및 자 발적인 통증과 관련된 것이고, 그러므로 인간에 있어서의 말초 신경병증 통증에 대하여 승인된 모델을 제공한다. 과정의 시작 단계에서 무게가 218-260 g인 수컷 Sprague-Dawley 레트 Rj:SD (IOPS Han)를 마취시키고 (소듐 펜트바비탈 40 mg/kg i.p.) 및 L4-S2 수준의 절개를 수행하여 왼쪽의 L5 및 L6 척수 신경을 노출시키며, 그 후 신경을 Kim 및 Chung (Pain 50:355-363, 1992)에 의하여 처음 설명된 바와 같이, 후근 신경절에 대한 원위 및 좌골 신경으로 입구 앞에 단단하게 묶었다 (4-0 견사 봉합). 그런 후에 상처를 봉합하고, 레트에 클라모일(100 mg/kg 피하)을 근육 내에 주입하여 회복되도록 하였다. 수술 후 4주, 만성 통증 상태로 완전히 되었을 때, 레트를 손상되지 않은 뒷발 및 손상된 뒷발 둘다의 촉각 및 열적 자극에 연속적으로 노출시켰다.

와이어-매쉬 관찰 우리를 통하여 발의 발바닥 표면 (발바닥 사이)에 수직하게 적용되는 등급이 매겨진 자극으로부터 영향을 입은 발 (신경 손상 부위에 동측)이 움츠려질 때 (4.0 내지 148.1 mN 범위의 von Frey 필라멘트)의 압력을 기록함으로써 평가되는 바와 같이, 전술한 과정에 따라 왼쪽 뒷발에서의 기계적 (촉각) 이질 통증이 생긴다. Chaplan 외, 1994에 의하여 설명된 바와 같이 딕슨 비모수 시험을 사용하여 자극 강도를 순차적으로 증가시켰다가 감소시키고 움츠림 데이터를 분석함으로써 발 움츠림 역치 (PWT)를 결정하였다.

정상 레트 및 허위 수술 레트 (신경을 묶지 않고 분리시킴)는 반응 없이 적어도 148.1 mN (15 g에 등가)의 압력을 견딘다. 척수 신경을 묶은 레트는 영향받은 발에서 4.0 mN (0.41 g에 등가)의 작은 압력에 반응한다. 레트는 그 운동성 기능 장애 (예컨대, 발 끌거나 절름거림)을 보이지 않고, 그 PWT가 39.2 mN (4.0 g에 등가) 미만인 경우에만 연구에 포함된다. 수술 후 3주, 레트에 피하 주입으로 1회 시험 화합물 또는 대조군 희석제 (PBS)로 처리하고, 7일 동안 각각 PWT를 측정한다. 본 명세서에서 설명한 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 시험 화합물의 유효량으로 처리한 레트에 대하여 관찰된 PWT 수치는 대조군 동물에 대하여 관찰된 PWT 수치와 비교시 상당히 증가될 것이다.

촉각 자극에 있어서, 동물을 그리드 바닥 위의 뒤집은 아크릴 플라스틱 박스 (18 x 11.5 x 13 cm) 아래에 두었다. 그 후, 전자 Von Frey 탐침 (Bioseb, 모델 1610)의 팁을 손상되지 않은 뒷발 및 손상된 뒷발에 증가된 힘으로 적용시키고, 발-움츠림을 유도하는 힘은 자동적으로 기록된다. 이 과정은 3차례 수행되고, 발 당 평균 힘을 계산한다.

열적 자극에 있어서, 기구 (모델 7200, Ugo Basile, Italy)는 올려진 유리 바닥 위에 둔 개별 아크릴 플라스틱 박스 (17 x 11 x 13 cm)로 구성된다. 레트를 박스 안에 두고 유리를 남겨 두어 10분간 길들인다. 그 후, 이동 적외선 복사원 (96 ± 10 mW/cm²)을 손상되지 않은 뒷발 및 손상된 뒷발에 쬐고 발-움츠림 잠복은 자동적으로 기록된다. 조직 손상을 예방하기 위하여, 45초 후 열원은 자동적으로 꺼진다.

수술 후 2주, 행동 시험을 수행하였다. 약물 처리를 하기 전에 모든 동물에 촉각 자극을 주고, 그 통증 반응에 기초하여 적당한 처리 군으로 배정하였다. 1군 당 8마리의 레트가 연구되었고 시험은 블라인드로 수행되었다.

바이시파딘을 지시 투여량에서 측정하였고, 시험 전 60 분 경구 투여하며, 전달 물질 대조군 군과 대비하여다. 참고 물질로서 사용되는 몰핀 (128 mg/kg p.o.)을 동일한 실험 조건에서 투여하였다.

데이터는 쌍대 및 홑 학생 t 시험을 사용하여 전달 물질 대조군 군과 시료 군 내의 손상된 발의 반응을 비교하여 분석하였다.

도 1 및 도 2에서 설명하는 바와 같이, 바이시파딘은 만성 신경병증 통증의 Chung 모델에서의 기계적 및 열적 통각 과민을 효과적으로 억제한다. 레트에 처리된 전달 물질 (열린 바)은 기계적 압력 (도 1, 패널 A) 또는 열적 자극 (도 2, 패널 A)의 적용에 따른 손상된 측면의 발의 움츠림에 대한 역치에 있어 상당한 감소를 보여주었다. 이들 도면을 하나씩 비교하면 거의 치사량의 몰핀이 통각 반응에 대한 역치에 있어서 상당한 증가를 일으키는 것을 보인다 (가는 평행선이 그어진 바). 도면에서 보여지는 바와 같이, 바이시파딘 50 mg/kg PO는 전달 물질이 처리된, 손상된 발과 대비시 발 움츠림을 유도하는데 필요한 힘에 있어 상당한 증가를 가져왔다. 또한, 처리된 바이시파딘의 모든 투여량 (12.5-100 mg/kg PO)은 열적 자극에 대한 반응에 있어 발 움츠림 잠복의 상당한 증가를 가져왔다. 이러한 효과의 크기는 대략 거의 치사량의 몰핀, 128 mg/kg PO의 그것과 대략 동등하였다.

실시예 2

1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산은

척수 신경 결찰 모델에서의 촉각 통각 과민 및 열적 통각 과민을

효과적으로 감소시킨다

본 실시예에서, 또 하나의 대표적인, 치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산이 신경병증 통증의 척수 신경 결찰 (Chung) 모델에 있어서의 신경병증과 관련된 증상을 완화시키는 능력을 측정하였다. 이 연구에서, 상기한 바와 같은 다중 아릴-치환 화합물, 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 실시예 1에서 상기한 과정에 따라 분석하였다. 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 시험 전 60분 지시한 투여량 p.o.에서 시험 동물에게 투여하였고, 전달 물질 대조군 군과 대비하였다. 데이터를 실시예 1에서 설명한 바와 같이 쌍대 및 홑 학생 검증을 사용하여 전달 물질 대조군 군과 처리 군의 손상된 발의 반응을 비교함으로써 분석하였다.

각각 도 3 및 4에서 설명한 바와 같이, 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산은 신경병증 통증의 Chung 모델에서의 촉각 이질 통증을 강력하게 억제하였고, 시험 환자에 있어서의 열적 통각 과민을 투여량에 의존하여 억제하였다. 전달 물질이 처리된 레트 (열린 바)는 기계적 압력 (도 3, 패널 A) 또는 열적 자극 (도 4, 패널 A)의 적용에 따른 손상된 측면의 발의 움츠림에 대한 역치에 있어 상당한 감소를 보였다. 환자에게 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클 로[3.1.0]헥산을 투여한 것은 열적 자극에 대한 반응에 있어 발 움츠림 잠복의 상당한 증가를 비롯하여 전달 물질이 처리된, 손상된 발과 대비시 발 움츠림을 유도하는데 필요한 힘에 있어 상당한 증가를 가져왔다. 도 3, 패널 B, 및 도 4, 패널 B (손상되지 않은 측면에 대한 반응)은 이들 효과가 동물을 쇠약하게 하지 않는 것을 보여준다.

실시예 3

바이시파딘은 스트렙토조토신 -유도 당뇨병 레트 모델에 있어서의

신경병증 증상을 효과적으로 완화시킨다

실험의 시작시 무게가 218-260 g인 수컷 Sprague Dawley 레트 Rj:SD (IOPS Han)를 당뇨병을 유도하기 위한 연구에 포함시켰다. 이들을 전달 물질 대조군 및 스트렙토조토신 처리 군으로 나누었다. 레트를 온도 (19.5-24.5 ℃) 및 상대 습도 (45-65 %)가 조절되고, 12-시간 밝은/어두운 순환이 이루어지며, 연구 전반에 걸쳐 여과된 수도물 및 표준 펠릿화된 실험실 사료에 원하는 대로 접근할 수 있는 방 안에 넣었다.

0일에, 스트렙토조토신 (STZ; 75 mg/kg)의 복막 내 주입으로 레트에 당뇨병이 유도되었다. 23일에, STZ-투여 레트에 있어서의 당뇨병의 존재를 확인하기 위하여, 혈액 글루코스 띠를 사용하여 고혈당증을 측정하였다. 혈당 수치가 250 mg/l 보다 낮은 동물은 추가 조사에 사용하지 않았다.

추가 조사에 포함시키는 것이 유용한 것으로 확인된 동물에게 지시 투여량으로 바이시파딘을 경구 투여하였고 60분 후 통각 역치를 측정하였다. 통각 역치는 기계적 통각 자극 (발 압력 시험)을 사용하여 평가하였다. 통각 반응 (발성 또는 발 움츠림)에 도달될 때까지 동물의 뒷발에 증가 압력을 적용하였다. 통증 역치 (접촉 압력의 그램)를 2개의 뒷발 모두에서 측정하였다.

결과는 각 군에 대한 접촉 압력의 그램으로 나타낸 통각 역치 (mean = SEM)로서 표시되고, 개별적인 통각 역치 (2개의 뒷발 모두에 대하여 얻어진 통각 역치의 평균 수치)로부터 계산된다. 바이시파딘 처리 군과 전달 물질-처리 당뇨병 군 간의 통계적 의미는 변이를 한가지 방식으로 분석한 후 잔여 변이를 사용하는 (P<0.05) Kruskal-Wallis 시험에 의하여 결정된다.

도 5에서 제공된 데이터에 의하여 설명되는 바와 같이, 바이시파딘은 당뇨병 신경병증을 가진 레트에 있어서의 기계적 통각 과민을 감소시킨다. 23일 후, STZ를 가진 레트에 있어 당뇨병이 유도되었고, 상당히 명백한 당뇨병을 가진 레트에게 전달 물질 또는 바이시파딘을 경구 투여하였으며, 그들의 통각 역치는 60분 후에 결정하였다. 전달 물질로 처리한 레트는 통각 반응 (발 움츠림 또는 찍찍 소리내어 욺)이 나오도록 하는데 필요한 발 압력에 있어 상당한 감소를 보였다. 반대로, 12.5 및 25 mg/kg 바이시파딘 (폐쇄 바)로 처리한 당뇨병 레트는 전달 물질로 처리한 당뇨병 동물 (열린 바)에 비하여 통각 역치의 상당한 (P<0.05) 증가를 보였다.

실시예 4

만성 협착 손상 모델

신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 효능을 설명하기에 유용한 또 하나의 모델은 만성 협착 손상 모델이다. 이 모델에 있어서, 단일의 말초 통각 과민은 신경 결찰에 의하여 레트에 생긴다 (Bennett, 외, Pain, 33:87-107, 1988). Sprague-Dawley 레트 (250-350 g)는 소듐 펜토바비탈에 의하여 마취되고, 일반 좌골 신경은 대퇴 이두근을 통하여 비절개 박리에 의하여 중간의 넓적 다리 부분으로 노출시킨다. 좌골 3두근에 인접한, 신경의 단면 (약 7 mm)은, 조직으로부터 자유롭고, 크롬의 위장 봉합사와 4개 위치에서 (봉합사는 결찰 간에 약 약 1 mm 간격으로 묶는) 결찰된다. 절개는 층으로 닫히고, 동물들은 회복되었다. 발-움츠림 시험 (Hargreaves, 외, Pain , 32:77-88, 1988)을 사용하여 열적 통각 과민을 측정한다. 시험을 수행하기 위하여, 동물을 올려진 유리 바닥 위에서 길들이고, 복사 열원을 피부 손상을 막기 위하여 20초의 컷-오프를 가지는 유리 바닥을 통하여 중간-발바닥 뒷발 (좌골 신경 분포)에 쬐였다. 양 뒷발에서의 움츠림 반사에 대한 잠복이 기록된다.

결찰 신경이 있는 발은 비수술한 또는 허위 수술한 발에 비하여 더 짧은 발 움츠림 잠복을 보인다. 시험 화합물에 대한 반응은 화합물의 효과의 시작 및 지속 시간을 결정하기 위하여 경구 투여 후 상이한 시간대에 측정된다. 시험이 수행될 때, 레트 군에는 5일 동안 매일 3 차례 경구로 전달 물질 또는 시험 화합물이 주어진다. 발 움츠림 잠복은 매일 제1 일일 투여량 전 10분 또는 2 또는 3 시간 후에 측정될 수 있다. 화합물 효능을 전달 물질로 처리한 군과 대비시 통각 과민의 평균 백분율 감소로서 계산한다. 화합물 효능은 통계적으로 상당한 통각 과민에서의 % 감소를 낳는, mg/kg/일으로의 최소 유효 투여량 (MED)으로서 표현될 수 있고, 여기서 % 항-통각 과민 효과는 다음과 같이 계산될 수 있다: 2 (전달 물질 군의 평균 - 화합물 군의 평균) (전달 물질 군의 평균) x 100. 본 명세서에 개시한, 활성의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 화합물로 처리한 동물은 대조군 동물에 비하여 통각 과민에서의 검출가능한 감소를 보일 것이다.

실시예 5

유도된 신경병증의 부분 좌골 신경 모델

신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 효능을 설명하기 위한 또 하나의 유용한 모델은 신경병증 통증의 부분 좌골 신경 결찰 모델인데, 이는 레트에 있어서 신경병증 통각 과민을 일으킨다 (Seltzer 외, Pain, 43:205-218, 1990). 왼쪽 좌골 신경의 부분 결찰은 엔플루란/O₂ 흡입 마취 하에서 수행된다. 마취 유도에 따라, 레트의 왼쪽 넓적 다리를 면도하고 작은 절개를 통하여 높은 넓적 다리 부분에서 좌골 신경을 노출시키며 일반 좌골 신경의 후부의 이두근 반힘줄 모양 신경이 갈라진 지점의 바로 원위 트로캔터(trocanther) 근처의 부위에서 주위의 결합 조직이 조심스럽게 제거된다. 7-0 견사 봉합을 3/8 곡선의, 역 절단 최소-바늘을 신경 내에 주입시키고 단단하게 결찰시켜 신경 두께의 등의 1/3 내지 1/2은 결찰 내에서 묶이도록 한다. 상처를 단일 근육 봉합사 (7-0 실크) 및 Michelle 클립으로 꼬맨다. 수술에 이어, 상처 부분에 항생 물질 분말을 흩뿌린다. 허위-처리 레트는 좌골 신경이 조작되지 않은 것을 제외하고는 동일한 외과 과정을 거친다. 수술 후, 동물의 무게를 측정하고, 그들이 마취로부터 회복될 때까지 따뜻한 패드 위에 둔다. 그 후 동물의 행동 시험을 시작 할 때까지 그들의 서식 우리에 돌려보낸다.

시험 화합물에 대한 반응을 화합물의 효과의 시작 및 지속 시간을 결정하기 위하여 경구 투여한 후 상이한 시간대에 측정한다. 시험을 수행할 때, 레트 군에게 5일 동안 하루에 3차례 전달 물질 또는 시험 화합물을 경구 투여한다.발 움츠림 잠복을 매일 제1 일일 투여량 전 10분 및 2 또는 3시간 후에 측정할 수 있다.

동물에 대하여 Stein, 1988에 의하여 설명된 바와 같이, 아날제심미터 (모델 7200, Ugo Basile, Italy)를 사용하여 유해 기계적 자극에 대한 뒷발 움츠림 역치를 결정함으로써 유해 기계적 자극에 대한 반응을 측정한다. 뒷발에 적용할 수 있는 최대 무게를 250 g으로 맞추고, 종점을 발의 완전한 움츠림으로 취한다.

실시예 6

기계적 이질 통증에 대한 행동 시험

신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 효율성을 설명하기 위한, 기타의 유용한 모델에는 이질 통증의 행동 평가에 대한 대안적인 프로토콜이 사용된다. 상기한 실시예에 개시된 것과 같이 시험 동물에 있어서 또한 발바닥의 바닥 표면에 대한 von Frey hair 자극에의 뒷발 움츠림 반응을 결정하기 위하여 무해 기계적 자극에 대한 민감도를 시험하였다 (Igarashi 외, Spine 25:2975-80, 2000). 레트를 부여 6-mm 와이어 글리드 및 von Frey 필라멘트로 자극한 발바닥의 바닥 표면을 가진 것에 적응시킨다. 수술 3일 전, 동물을 움직임 및 발을 찌르는 것에 익숙해지도록 적응시킨다.

화합물 효과의 시작 및 지속을 결정하기 위하여 경구 투여 후 상이한 시간 대에 시험 화합물에 대한 반응을 평가하였다. 시험을 수행할 때, 레트 군에게 5일 동안 하루에 3차례 경구로 전달 물질 또는 시험 화합물을 주었다. 매일 제1 일일 투여량 전 10분 및 2 또는 3시간 후에 각각 발 움츠림 잠복을 측정할 수 있다.

발 움츠림 잠복은 필라멘트를 사용하여 측정한다. 필라멘트를 보정하여 대략 2 내지 3초 간격으로 총 2번 적용하고 민감화를 피하도록 하기 위하여 위치를 다양하게 하여 필라멘트가 막 구부러질 때까지 발 표면에 1-15 g의 힘이 적용되도록 한다. 만약 주어진 필라멘트에 있어서 2번의 적용 중 어느 것 이후에도 발을 움츠리지 않는다면, 다음에는 더 뻣뻣한 필라멘트를 동일한 방식으로 시험한다. 레트가 그 발을 움츠리는 때, 다음에 덜 뻣뻣한 필라멘트에서 반응이 없는 것을 확실히 함으로써 측정을 확인한다. 양성 반응을 일으키는 필라멘트의 그램 힘을 제1 반응에 대하여 기록한다. 5분 후 동일한 과정을 다시 수행한다. 시험 과정에 동물을 익숙해지도록 하고, 그것이 정상 반응을 가진다는 것을 확인하기 위하여 시험 시작 3일 전에 기준 시험을 수행한다. 레트가 자신의 발을 움츠린다면, 이러한 그램 힘이 제2 반응으로 기록된다. 양성 반응은 5 그램 미만의 필라멘트 그램 힘에 동물이 반응하는 것으로 확인된다. 시험 화합물로 처리한 동물은 압력에 대한 민감도가 감소하고 정상 반응으로 접근하는 것을 보인다.

실시예 7

바늘 통각 ( Pin Prick ) 시험

신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 효능을 설명하기 위한 또 하나의 유용한 모델은 바늘 통각 시험으로 알려 져 있다. 이 모델에 있어서, 레트를 직경이 ~1 cm인 홀을 가진 높여진 와이어 메쉬 바닥 위에 설치된 깨끗한 플라스틱 우리 내에 넣는다. 안전 핀의 팁은 피부가 관통되는 것이 아니라 움푹 들어가도록 발바닥 발꿈치 피부에 눌려진다. 바늘 통각에 대한 정상 반응은 매우 작은 크기 및 짧은 지속 시간의 방위적 움츠림 반사이다. 신경 손상 후, 반응은 크기 및 지속 시간에 있어 크게 증가되고 동물은 자주 자극 부위를 핥는다.

화합물의 효과의 시작 및 지속 시간을 결정하기 위하여 경구 투여 후 상이한 시간 대에 시험 화합물에 대한 반응을 측정한다. 시험을 수행할 때, 레트 군에 5일 동안 매일 3차례 경구로 전달 물질 또는 시험 화합물을 준다. 매일 제1 일일 투여량 전 10분 및 2 또는 3 시간 후에 반응을 각각 측정할 수 있다.

움츠림의 크기 및/또는 지속 시간의 감소는 시험 화합물의 효율성을 나타낸다.

실시예 8

냉각 이질 통증 시험

신경병증 장애 및/또는 관련 증상(들)을 치료하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물의 효율성을 설명하기 위한, 또 하나의 유용한 모델은 냉각 이질 통증 시험으로 알려져 있다. 그러한 방법 중 하나에서 (Bennett, 외, Pain , 33:87-107, 1988), 레트를 물이 그 아래에서 순환되어 4℃ 까지 냉각되는 금속 플레이트 위에 20분간 둔다. 방위적 움츠림의 횟수와 지속은 동물의 증후성 발이 바닥을 건드릴 때 일어나는 것을 반영한다. 이들 수치는 30℃ 까지 가온된 금속 바닥에서 얻을 수 있는 것과 대비시킬 수 있다.

시험 화합물의 효율은 화합물 효과의 시작과 지속을 결정하기 위하여 경구 투여 후 상이한 시간 대에 측정하여 결정될 수 있다. 시험을 수행할 때, 레트 군에게 5일 동안 매일 3차례 경구로 전달 물질 또는 시험 화합물을 준다. 반응은 매일 제1 일일 투여 10분 전 및 2시간 또는 3시간 후에 측정될 수 있다.

움츠림 전의 시간의 양의 증가 및/또는 증후성 발의 움츠림의 지속의 감소는 시험 화합물의 효율성을 보인다.

전술한 발명을 분명히 이해시키기 위하여 실시예로 설명하였지만, 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 제한 없이 설명에 의하여 제시된 첨부 청구항의 범위 내에서 일정 변화 및 변형이 행하여질 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 점에서, 제형, 방법의 단계 및 물질이 다소 다양할 수 있는 것과 같이 본 발명은 본 명세서에 개시된 특정한 제형, 방법 및 물질에 한정되지 않는다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어는 특정한 구체 실시 상태를 설명하기 위하여 사용되고, 청구항에서 구체환된 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 다양한 공표 및 기타 참고 문헌 정보는 설명을 경제적으로 하기 위하여 전술한 개시 내용 내에서 인용하였다. 이들 참고 문헌은 각각 모든 목적을 위하여 전체로서 참고로 본 명세서에 병합된다. 그러나, 본 명세서에 개시된 여러 다양한 공개 문헌은 본 출원의 출원일 전에 개시된 내용에 있어서 병합되고, 발명자들은 이전 발명에 의한 개시 내용에 선행하 는 권리를 보유한다.

Claims (71)

1. 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 방법으로서, 다음의 화학식 I의 화합물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.

   [화학식 I]

   

   식 중, Ar은 아릴 고리에 적어도 1개의 치환기를 가지는 페닐기 또는 기타 방향족기이고, R는 수소, C_{1 - 6}알킬, 할로(C_1-6)알킬, C_{3 - 9}사이클로알킬, C_{1 -5}알콕시(C_{1 -6})알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 카바메이트, 할로(C_{1 -3})알콕시(C_1-6)알킬, C_{1 -3}알킬아미노(C_1-6)알킬과 디(C_{1 -3})알킬아미노(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸로부터 선택된다.
2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 바이시파딘, 바이시파딘의 거울상 이성질체, 바이시파딘의 염, 바이시파딘의 전구체, 바이시파딘의 다형체, 수화물과 용매화 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 바이시파딘 HCl인 것인 방법.
4. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 (+) 바이시파딘의 거울상 이성질체를 함유하는 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 (-) 바이시파딘의 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 제형으로 투여되는 것인 방법.
6. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 (-) 바이시파딘의 거울상 이성질체를 함유하는 것인 방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 화합물은 (+) 바이시파딘의 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 제형으로 투여되는 것인 방법.
8. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 바이시파딘의 다형체 B 형태를 함유하는 것인 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 화합물은 바이시파딘의 다형체 A 형태가 실질적으로 없는 제형으로 투여되는 것인 방법.
10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군과 그의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상 이성질체 및 전구체로부터 선택되는 것인 방법.

    
11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군과 그의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상 이성질체 및 전구체로부터 선택되는 것인 방법.

    
12. 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 방법으로서, 다음의 화학식 III의 화합물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.

    [화학식 III]

    

    식 중, R는 C_{1 - 6}알킬, 할로(C_1-6)알킬, C_{3 - 9}사이클로알킬, C_{1 - 5}알콕시(C_{1 -6})알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 카바메이트, 할로(C_{1 -3})알콕시(C_1-6)알킬, C_{1 -3}알킬아미노(C_1-6)알킬과 디(C_{1 -3})알킬아미노(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸로부터 선택되고,

    R₁은 할로겐, C_{1 - 3}알킬, C_{2 - 4}알케닐, C_{2 - 4}알키닐, 할로(C_1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C_{3 - 5}사이클로알킬, C_{1 - 3}알콕시, C_{1 - 3}알콕시(C_{1 -3})알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 할로(C_1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C_{1 - 3}알킬아미노와 디(C_1-3)알킬아미노, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
13. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군과 그의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상 이성질체 및 전구체로부터 선택되는 것인 방법.

    
14. 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 방법으로서, 다음의 화학식 IV의 화합물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.

    [화학식 IV]

    

    식 중, R는 C_{1 - 6}알킬, 할로(C_1-6)알킬, C_{3 - 9}사이클로알킬, C_{1 - 5}알콕시(C_{1 -6})알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 카바메이트, 할로(C_{1 -3})알콕시(C_1-6)알킬, C_{1 - 3}알킬아미노(C_1-6)알킬과 디(C_{1 -3})알킬아미노(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸로부터 선택된다.
15. 제14항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군과 그의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상 이성질체 및 전구체로부터 선택되는 것인 방법.

    
16. 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애로부터 생기는 1종 이상의 증상(들)을 예방하거나 치료하기 위한 방법으로서, 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산은 바이시파딘, 바이시파딘의 거울상 이성질체, 바이시파딘의 염, 바이시파딘의 전구체, 바이 시파딘의 다형체, 수화물과 용매화 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산은 바이시파딘 HCl인 것인 방법.
19. 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애로부터 생기는 1종 이상의 증상(들)을 예방하거나 치료하기 위한 방법으로서, 다음 화학식 V의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.

    [화학식 V]

    

    식 중, R₁ 및 R₂는 할로겐, C_{1 -3} 알킬, C_{2 -4} 알케닐, C_{2 -4} 알키닐, 할로(C_1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C_{3 -5} 사이클로알킬, C_{1 -3} 알콕시, C_{1 -3} 알콕시(C_1-3)알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 -3} 알카노일, 할로(C_1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C_{1 - 3}알킬아미노와 디(C_1-3)알킬아미노, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
20. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군과 그의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상 이성질체 및 전구체로부터 선택되는 것인 방법.

    
21. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-3-아자-바이 사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
22. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 그의 대응하는 (-) 거울상 이성질체가 없는 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
23. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 그의 대응하는 (+) 거울상 이성질체가 없는 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
24. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3,4-디클로로페닐)-3-에틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
25. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 그의 대응하는 (-) 거울상 이성질체가 없는 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-에틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
26. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 그의 대응하는 (+) 거울상 이성질체가 없는 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-에틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
27. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3,4-디클로로페닐)-3-프로필-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
28. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3,4-디클로로페닐)-3-부틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
29. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3,4-디클로로페닐)-3-이소부틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
30. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3,4-디클로로페닐)-3-이소프로필-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
31. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3,4-디클로로페닐)-3-사이클로프로필-3- 아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
32. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 3-tert-부틸-1-(3,4-디클로로페닐)-3- 아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
33. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군과 그의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상 이성질체 및 전구체로부터 선택되는 것인 방법.

    
34. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
35. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3,4 디플루오로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
36. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 3-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
37. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(2,4 디플루오로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
38. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
39. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
40. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3-클로로-4-니트로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
41. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(5-클로로-2,4-디니트로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
42. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
43. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 전구체인 것인 방법.
44. 제1항, 제2항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제19항, 제20항 또는 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유효량은 약 1 내지 약 600 mg을 함유하는 것인 방법.
45. 제1항, 제2항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제19항, 제20항 또는 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유효량은 약 25 내지 약 200 mg을 함유하는 것인 방법.
46. 제1항, 제2항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제19항, 제20항 또는 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 신경병증 통증 기준을 약 10 미만의 수치 아래로 감소시키는 데 유효한 것인 방법.
47. 제1항, 제2항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제19항, 제20항 또는 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 신경병증 통증 기준을 적어도 1자리 수치까지 감소시키는 데 유효한 것인 방법.
48. 제1항에 있어서, 비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인), N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술, 경피 전기 신경 자극, 경막외 척수 자극, 신경 절제술, 신경근 절제술, 후근 진입부 병변, 척수 신경로 절단술, 시상 파괴술 및 신경 절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제 또는 치료 방법을 상기 환자에게 조화롭게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
49. 제2항에 있어서, 비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인), N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술, 경피 전기 신경 자극, 경막외 척수 자극, 신경 절제술, 신경근 절제술, 후근 진입부 병변, 척수 신경로 절단술, 시상 파괴술 및 신경 절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제 또는 치료 방법을 상기 환자에게 조화롭게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
50. 제10항에 있어서, 비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인), N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술, 경피 전기 신경 자극, 경막외 척수 자극, 신경 절제술, 신경근 절제술, 후근 진입부 병변, 척수 신경로 절단술, 시상 파괴술 및 신경 절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제 또는 치료 방법을 상기 환자에게 조화롭게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
51. 제11항에 있어서, 비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인), N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술, 경피 전기 신경 자극, 경막외 척수 자극, 신경 절제술, 신경 근 절제술, 후근 진입부 병변, 척수 신경로 절단술, 시상 파괴술 및 신경 절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제 또는 치료 방법을 상기 환자에게 조화롭게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
52. 제12항에 있어서, 비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인), N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술, 경피 전기 신경 자극, 경막외 척수 자극, 신경 절제술, 신경근 절제술, 후근 진입부 병변, 척수 신경로 절단술, 시상 파괴술 및 신경 절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제 또는 치료 방법을 상기 환자에게 조화롭게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
53. 제13항에 있어서, 비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인), N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술, 경피 전기 신경 자극, 경막외 척수 자극, 신경 절제술, 신경근 절제술, 후근 진입부 병변, 척수 신경로 절단술, 시상 파괴술 및 신경 절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제 또는 치료 방법을 상기 환자에게 조화롭게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
54. 제14항에 있어서, 비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인), N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술, 경피 전기 신경 자극, 경막외 척수 자극, 신경 절제술, 신경근 절제술, 후근 진입부 병변, 척수 신경로 절단술, 시상 파괴술 및 신경 절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제 또는 치료 방법을 상기 환자에게 조화롭게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
55. 제15항에 있어서, 비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인), N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술, 경피 전기 신경 자극, 경막외 척수 자극, 신경 절제술, 신경근 절제술, 후근 진입부 병변, 척수 신경로 절단술, 시상 파괴술 및 신경 절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제 또는 치료 방법을 상기 환자에게 조화롭게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
56. 제16항에 있어서, 비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인), N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술, 경피 전기 신경 자극, 경막외 척수 자극, 신경 절제술, 신경 근 절제술, 후근 진입부 병변, 척수 신경로 절단술, 시상 파괴술 및 신경 절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제 또는 치료 방법을 상기 환자에게 조화롭게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
57. 제19항에 있어서, 비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인), N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술, 경피 전기 신경 자극, 경막외 척수 자극, 신경 절제술, 신경근 절제술, 후근 진입부 병변, 척수 신경로 절단술, 시상 파괴술 및 신경 절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제 또는 치료 방법을 상기 환자에게 조화롭게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
58. 제20항에 있어서, 비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인), N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술, 경피 전기 신경 자극, 경막외 척수 자극, 신경 절제술, 신경근 절제술, 후근 진입부 병변, 척수 신경로 절단술, 시상 파괴술 및 신경 절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제 또는 치료 방법을 상기 환자에게 조화롭게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
59. 제33항에 있어서, 비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인), N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제, 수술, 경피 전기 신경 자극, 경막외 척수 자극, 신경 절제술, 신경근 절제술, 후근 진입부 병변, 척수 신경로 절단술, 시상 파괴술 및 신경 절제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제 또는 치료 방법을 상기 환자에게 조화롭게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
60. 다음 화학식 I의 화합물

    [화학식 I]

    

    (식 중, Ar은 아릴 고리에 적어도 1개의 치환기를 가지는 페닐기 또는 기타 방향족기이고, R는 수소, C_{1 - 6}알킬, 할로(C_1-6)알킬, C_{3 - 9}사이클로알킬, C_{1 - 5}알콕시(C_{1 -6})알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 카바메이트, 할로(C_{1 -3})알콕시(C_1-6)알킬, C_{1 - 3}알킬아미노(C_{1 -6})알킬과 디(C_{1 -3})알킬아미노(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸으로부터 선택된다.)

    과,

    비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인) 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 제2 치료제

    를 함유하는, 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 조성물.
61. 바이시파딘, 바이시파딘의 거울상 이성질체, 바이시파딘의 염, 바이시파딘의 전구체, 바이시파딘의 다형체, 수화물과 용매화 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 치료제와,

    비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인) 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 치료제

    를 함유하는 것인 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 조성물.
62. 다음의 화합물,

    

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 치료 화합물과, 그의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상 이성질체 및 전구체와,

    비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인) 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 치료제

    를 함유하는 것인 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 조성물.
63. 다음의 화합물,

    

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 치료 화합물과, 그의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상 이성질체 및 전구체와,

    비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인) 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 치료제

    를 함유하는 것인 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하 기 위한 조성물.
64. 다음의 화학식 III의 화합물

    [화학식 III]

    

    (식 중, R는 C_{1 - 6}알킬, 할로(C_1-6)알킬, C_{3 - 9}사이클로알킬, C_{1 - 5}알콕시(C_{1 -6})알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 카바메이트, 할로(C_{1 -3})알콕시(C_1-6)알킬, C_{1 - 3}알킬아미노(C_1-6)알킬과 디(C_{1 -3})알킬아미노(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸로부터 선택되고,

    R₁은 할로겐, C_{1 - 3}알킬, C_{2 - 4}알케닐, C_{2 - 4}알키닐, 할로(C_1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C_{3 -5} 사이클로알킬, C_{1 - 3}알콕시, C_{1 - 3}알콕시(C_{1 -3})알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 할로(C_1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C_{1 - 3}알킬아미노와 및 디(C_1-3)알킬아미노, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.)

    과,

    비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인) 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 치료제

    를 함유하는 것인 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 조성물.
65. 다음의 화합물

    

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 치료 화합물과, 그의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상 이성질체 및 전구체와,

    비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인) 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 치료제

    를 함유하는 것인 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 조성물.
66. 다음 화학식 IV의 화합물

    [화학식 IV]

    

    (식 중, R는 C_{1 - 6}알킬, 할로(C_1-6)알킬, C_{3 - 9}사이클로알킬, C_{1 - 5}알콕시(C_{1 -6})알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 - 3}알카노일, 카바메이트, 할로(C_{1 -3})알콕시(C_1-6)알킬, C_{1 - 3}알킬아미노(C_1-6)알킬과 디(C_{1 -3})알킬아미노(C_1-6)알킬, 시아노(C_1-6)알킬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸로부터 선택된다.)

    과,

    비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인) 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 치료제

    를 함유하는 것인 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 조성물.
67. 다음의 화합물

    

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 치료 화합물과, 그의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상 이성질체 및 전구체와,

    비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인) 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 치료제

    를 함유하는 것인 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 조성물.
68. 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 용매화물, 수화물, 다형체, 거울상 이성질체 또는 전구체를 함유하는 제1 치료 화합물과,

    비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인) 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 치료제

    를 함유하는 것인 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 조성물.
69. 다음 화학식 V의 제1 치료 화합물

    [화학식 V]

    

    (식 중, R₁ 및 R₂는 각각 할로겐, C_{1 -3} 알킬, C_{2 -4} 알케닐, C_{2 -4} 알키닐, 할로(C_1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C_{3 -5} 사이클로알킬, C_{1 -3} 알콕시, C_{1 -3} 알콕시(C_{1 -3})알킬, 카복시(C_1-3)알킬, C_{1 -3} 알카노일, 할로(C_1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C_{1 - 3}알킬아미노와 디(C_1-3)알킬아미노, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.)

    과,

    비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인) 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 치료제

    를 함유하는 것인 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 조성물.
70. 다음의 화합물

    

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 치료 화합물과, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물 및 전구체와,

    비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인) 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제로 이루 어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 치료제

    를 함유하는 것인 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 조성물.
71. 다음의 화합물

    

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 치료 화합물과, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물 및 전구체와,

    비스테로이드 항염증성 약물, COX-2 억제제, 합성 아편제와 천연 아편제, 메실레틴, 바클로펜, 트라마돌, 부정맥 치료제, 항경련제, 캡사이신 크림, 막 안정화 약물 (예컨대, 리도카인) 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체 (NMDA) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 치료제

    를 함유하는 것인 포유류 환자에 있어서 신경병증 장애를 예방하거나 치료하기 위한 조성물.

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