JPH0629191B2 - 抗腫瘍剤、抗ウィルス剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の利用分野〕 本発明は生体系の機能維持、回復または促進に効果のあ
る元素イオンを速やかに生体細胞内に搬送した治癒効果
をもたらす薬剤である抗腫瘍剤、抗ウィルス剤に関す
る。

生体系は、炭素・酸素・水素・窒素などの元素をベース
とし、これにミネラ成分（硫黄，鉄，燐，カリウム，ナ
トリウム，カルシウム，マグネシウム，銅，塩素，沃素
など）を配合して形成された組織から成立つている。こ
れら主要元素の他に、活性生体は亜鉛，マンガン，アル
ミニウム，ホウ素，モリブデンなどの微量元素も含んで
いる。しかし、生体が常態的機能を保つために必要とさ
れる元素は高々二十数種類にすぎない。これら、比較的
少種類の元素イオンが化合物を形成して複雑な生体機能
を維持しており、通常これら元素の濃度比はほぼ一定値
に保たれている。ところが何らかの理由で、これら必須
元素濃度が異常に上昇したり低下したりすると、生体系
のバランスがくずれて正常な機能が発揮できなくなる。
このような機能阻害の原因が把握され、必須元素濃度と
の因果関係が明らかになれば、生体系外から「病気」を
治癒することが可能となる。

従来必須元素濃度の異常に起因して機能障害をおこした
生体系の治癒は、薬物投与によつて行なうのが通例であ
つた。すなわち特定元素が不足している場合には、その
元素を有効成分とする薬物を付与し、逆に過剰である場
合には、生体系外への排泄を促進したり生体内への吸収
を抑制する薬物を投与する。しかし、複雑な生体機構に
阻まれて、投与した薬物の効果が必らずしも充分発揮さ
れないことも多い。特に必要元素を所定位置の細胞内に
速やかに浸透せしめるための運搬手段（ve-hicle）に有
効なものが少ないことが多い。

〔発明の目的〕

本発明は上記した生体系への必須元素投与上の難点を克
服することを目的としている。更に本発明の別の目的
は、従来の投薬では有効性の乏しかった生体機能の回
復，維持，促進に関する症例に，有効な薬剤を提供する
ことにある。

〔発明の概要〕

この目的を達成するために本発明では、一般式（ＸＭ
_１２Ｏ_４０）^ｎ−ただしＸは生体の機能維持，回復，促
進に効果がある元素の陽イオンでありＭはモリブデンま
たはタングステンで表示されるヘテロポリ酸イオンの塩
から成る薬品群のうち少なくとも一つを主要有効成分と
して含む内服薬，注入薬，吸収剤，または塗布薬を開示
する。

前記薬品群はポリモリブデン酸またはポリタングステン
酸のもつ強力な触媒作用によつて細胞膜や原形質膜内に
速やかに浸透し、生体内の所定部位に必要な元素を陽イ
オンＸとして搬送すると同時に、ポリ酸分子が異常活性
化している生体系の細胞組織と選択的に化学結合するこ
とによつて異常細胞を周囲の正常細胞から隔離遮弊して
壊死せしめ、治癒効果をもたらすと考えられる。すなわ
ち、これらポリ酸は周知のように、例えばＭ．Ｔ．Ｐｏ
ｐｅ氏著の“Ｈｅｔｅｒｏｐｏｌｙ ａｎｄ ｉｓｏｐ
ｏｌｙ ｏｘｏｍｅｔａｌａｔｅｓ”（Ｓｐｒｉｎｇｅ
ｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（１９８３））にも記
載されているように、いわゆるＫｅｇｇｉｎ型といわれ
る分子構造を有しており、ヘテロ原子イオンＸがタング
ステン酸またはモリデブン酸クラスター球の中心を占め
る特殊な分子カプセル形状のため、必須元素イオンＸの
ｖｅｈｉｃｌｅ（搬送カプセル）と異常細胞抑制剤とい
う二役を果たすと考えられ、生体系の機能回復に卓効が
ある。勿論これらポリ酸は生体にとつて無害であること
は実験的に確認されている。元素イオンＸは仮に生体に
対して毒性を示すものであつても、生体内に投与される
際は前記ポリ酸分子内に完全に包含されているため安全
であり、異常個所で細胞と反応の結果へテロポリ酸構造
が変化してはじめて生体組織と接触する。この特性は重
要である。例えば、制ガン効果をもつ放射性同位元素等
を集中的にガン細胞付近に分布させることができ、他の
組織への被害を最小に抑えて最大の制ガン効果を発揮さ
せ得る。

本発明の薬剤の主要有効成分、ヘテロポリ酸イオン塩の
うちポピユラーなものはアルカリ金属塩，アルカリ土類
金属塩，高分子塩である。ヘテロポリ酸アルカリ金属塩
およびアルカリ土類金属塩は、水溶性であつて主として
内服用，注入用，吸入用，灌漑用に適しており、またヘ
テロポリ酸高分子アンモニウム塩は水に不溶性であるた
め塗布，貼付用に適しているが、勿論必要に応じて様々
な塩の形態を取ることができる。

〔発明の実施例〕

以下本発明を実施例に基づいて詳細に述べる。

(1)鉄モリブデン酸カリウム（K₅FeMo₁₂O₄₀)_m（以下ｍは
正の整数で基本単位モル数を表わす）の５重量パーセン
ト水溶液を１日30ccずつ３日間イヌの食餌に混入し、１
日後に後肢静脈より採血して含有鉄濃度を調べた。別
に、上記薬品に比べて５倍濃度の鉄を含む市販の鉄剤を
食餌に混入して３日間摂らせたイヌも１日後に後肢静脈
より採血して比較検体とした。互いに10検体ずつ用意
し、血中含有鉄濃度を比較すると、（K₅FeMo₁₂O₄₀)_mを
摂取したグループの平均鉄濃度は、市販の鉄剤を投与し
たグループよりも約20％高い値を示した。鉄投与実験以
前に両検体グループでは含有鉄濃度に有意差が認められ
なかったので、この結果はヘテロポリ酸イオンの強力な
生体浸透作用を示唆するものと考えられる。検体には何
の副作用も認められず、また２カ月後両検体グループを
再び採血して調べた所、含有鉄濃度は鉄剤投与以前の値
に戻つており、両グループ間に有意差は認められなかつ
た。

なお、鉄モリブデン酸カリウムの急性毒性値ＬＤ_５０を
観察するために、５週齢のマウス（ＤＤＹ系雄性マウ
ス）を１０匹一群とし六群につき投与試験を行った。こ
の結果、ＬＤ_５０値は経口投与の場合３．５ｇ／kg以
上、水溶液の静脈注射の場合４００mg／kg以上であっ
た。

Ｆｅのタングステン酸塩及び他の主体構成元素（ミネラ
ル成分）であるＣｕ，Ｓ，Ｚｎ，Ｍｎ，Ｐ，Ｉについて
ヘテロポリモリブデン酸塩を合成して投与しても同様な
結果が得られた。

(2)イネ（農林１号）の水耕栽培過程でヘテロポリ酸イ
オンによる沃素投与実験を行なった。苗40本を２つのグ
ループに分け、第一グループ（20本）は沃素ポリモリブ
デン酸ソーダ（NaIMo₁₂O₄₀）_ｍの0.1重量パーセント水
溶液中に、また第二グループ（20本）は第一グループと
当量の沃素を元素のまま水に溶解した沃素水中に根を浸
した。３日後に両グループのイネを水溶液から取出し、
水面より４cm上に出ていた茎の部分を１cm長に切断して
水洗乾燥した。各検体を濃硫酸中に入れて加熱溶解せし
め、螢光Ｘ線分析法によつて含有沃素濃度を調べた。こ
の結果、第一グループのイネ茎からは平均500〜1000ppm
の沃素が検出されたが、第二グループのイネ茎に含有さ
れている沃素は平均50〜100ppmであることがわかつた。
なお、水溶液中に沃素を意図的に混入しないイネ茎に含
有されている沃素の濃度は、検出限界以下であつた。

この実験結果は、植物細胞においてもヘテポリ酸イオン
の浸透力が強く、分子カプセル化された沃素イオンが組
織内部に効率よく取込まれることを示している。

(3)20代から60代までの男女10人に対し、ゲルマニウム
ポリタングステン酸カルシウム（Ca₂GeW₁₂O₄₀）_ｍを経
口投与した。投与量は体重１kgにつき0.1ｇとした。投
与後20,40,60時間を経てそれぞれ血液を採取し、血中の
インターフエロン力価を調べた。この結果被験者の年令
に関係なく、投与によつて例外なくインターフエロン力
価が高まつていることがわかつた。平均値で比較すると
投与前に比べて血液１ccあたり20時間後には約60単位，
40時間後には約100単位，60時間後には約80単位のイン
ターフエロンが自己生産されていた。一方、インターフ
エロンインデユーサーとして報告されているカルボキシ
ル・エチルゲルマニウム・セスキオキサイドを被験者体
重１kg当り0.2ｇ投与した場合は、血液１cc当り20時間
後に約10単位，40時間後に約50単位，60時間後に約５単
位のインターフエロン力価増量が認められた。上記二つ
のインターフエロン力価増加曲線を比較すると、本発明
のヘテロポリ酸塩によるゲルマニウムの効果の方がより
すぐれていることがわかる。すなわち（Ca₂GeW₁₂O₄₀）
_ｍによる自己活性化はより速やかに長時間にわたつて続
き、ピーク値も高くなる。これは、ヘテロポリ酸イオン
のすぐれた触媒作用およびカプセル作用によつて、Geイ
オンが速やかに効率よく人体細胞内に搬送された結果で
あると考えられる。なお（Ca₂GeW₁₂O₄₀）_ｍを投与した
場合、被検者には何の異常も観察されなかつた。

またゲルマニウムと同族の硅素を用いてシリコンポリタ
ングステン酸カルシウム（Ca₂SiW₁₂O₄₀）_ｍを合成し、
前記実験同様20〜60才の被験者に経口投与した所、（Ca
₂GeW₁₂O₄₀）_ｍの場合と類似のインターフエロンインデ
ユーサー効果が観測されたが自己活性化作用はやや弱
く、インターフエロン力価の増量はピーク時血液１cc中
約50単位であつた。このようなインターフエロン力価の
人為的増量は（Na₄SnW₁₂O₄₀）_ｍや（K₄TeW₁₂O₄₀）_ｍの
投与によつても認められた。

更にセレニウムポリタングステン酸ソーダ（Na₄SeW₁₂O
₄₀）_ｍを合成し、制ガン作用確認の実験を行なつた。胃
カメラ検査で初期胃ガンが指摘され細胞検査で確認され
た73才の男性に、0.6g/日の（Na₄SeW₁₂O₄₀）_ｍを毎日経
口投与し、20日後に再び胃カメラ検査を行なつた。この
期間被験者は入院して通常の病院食を摂つたのみで他の
薬剤は投与してない。ヘテロポリ酸ソーダ投与開始して
20日間を経過後、胃内の腫瘍は完全に消滅していること
がわかつた。組織検査を行なつても何ら異常は検出され
なかつた。

被験者は退院して６カ月後再度胃カメラ検査を受けたが
異常は認められなかつた。同様に初期胃ガンが発見され
た58才の女性にも、本発明のセレニウムポリタングステ
ン酸ソーダを0.5g/１日しの割合で30日間経口投与した
所、再検査で治癒していることが確かめられた。これら
の治癒例は、上記したような本剤のすぐれたインターフ
エロン誘発効果に原因していると推察される。

なお、これらのヘテロポリタングステン酸イオンの急性
毒性値ＬＤ_５０を観察するために、５週齢のラット（ス
プーラグドウーリ系雄性ラット）を用意した。（Ca₂GeW
₁₂O₄₀）_ｍ，（Na₄SnW₁₂O₄₀）_ｍ及び（Na₄SeW₁₂O₄₀）_ｍ
及び（K₄TeW₁₂O₄₀）_ｍの各水溶液を作り、これらを投与
した。

この結果、ＬＤ_５０値は経口投与の場合、（Ca₂GeW₁₂O
₄₀）_ｍは２．８ｇ／kg以上、（Na₄SnW₁₂O₄₀）_ｍは１．
２ｇ／kg以上、（Na₄SeW₁₂O₄₀）_ｍ５００mg／kg以上、
（K₄TeW₁₂O₄₀）_ｍは６００mg／kg以上であった。また静
脈内投与の場合、（Ca₂GeW₁₂O₄₀）_ｍは６００mg／kg以
上、（Na₄SnW₁₂O₄₀）_ｍは４００mg／kg以上、（Na₄SeW
₁₂O₄₀）_ｍ及び（K₄TeW₁₂O₄₀）_ｍは２００mg／kg以上で
あった。

一方、これら化合物の亜急性毒性を観察するために５週
齢マウス（ＤＤＹ系雄性マウス）を用意した。各化合物
の水溶液を作りマウス膜腔にそれぞれ異なる濃度のヘテ
ロポリ酸イオンを注射して２１日後の体重変化を調べ
た。この結果、（Ca₂GeW₁₂O₄₀）_ｍは５００mg／kgま
で、また（Na₄SnW₁₂O₄₀）_ｍは３００mg／kgまで、（Na₄
SeW₁₂O₄₀）_ｍ，（K₄TeW₁₂O₄₀）_ｍは２００mg／kgまで非
投与グループと体重に有意差が認められなかった。

上記したこれら薬剤の人体への経口投与量は１００mg／
kg〜１５０mg／kgであり、安全な範囲内にある。

胃ガンや子宮ガンなどの一部ガンはウィルスが原因して
腫瘍化すると考えられており、上記した実施例はヘテロ
ポリ酸の抗ウィルス活性を示唆しているとも考えられ
る。

(4)20匹の研究用マウス（C3H，オス）に膜水肝ガンの細
胞を移殖し、20日後そのうち10匹のみにラジウムポリタ
ングステン酸マグネシウム（Mg₃RaW₁₂O₄₀）_ｍを各検体
に0.1g/日の割合で７日間投与した。投与は前記塩の水
溶液を静脈注入することにより行なつた。（Mg₃RaW₁₂O
₄₀）_ｍを投与しなかつた10匹のマウスはガン移殖後30〜
40日で全部死亡した。投与組のマウスには肝臓付近に放
射能が検出された。２検体を解剖して調べると肝臓腫瘍
部に局部的にラジウムが分布しているのが認められた。
解剖しなかつた投与組のマウスは、ガン移殖後50日間し
ても全数が生存し、最長65日間生存した。このマウスを
解剖して調べると腫瘍そのものは殆んど消滅していた。
この実験結果は、ヘテロポリ酸イオンが生体内で異常増
殖部の細胞に集中する性質があり、この部位にラジウム
イオンを搬送して治癒効果をもたらしたと同時に活性な
ポリタングステン酸イオンがガン細胞と分子結合して壊
死させる効果を発揮したものと解釈することができる。

(5)イツトリウムポリモリブデン酸ソーダにテトラブチ
ルアンモニウムクロライドを反応させて、水に不溶のヘ
テロポリ酸塩｛（C₁₂H₃₆N)₅YMo₁₂O₄₀｝_ｍを合成した。
このイツトリウムポリモリブデン酸テトラブチルアンモ
ニウムをビニール性基剤に２mol％混和し、塗布薬を作
つた。イヌの腹部に0.5g/dayの割合で本塗布薬を３日間
すり込み、４日目にイヌの後肢より血液を採取して調べ
ると、血中より100ppmを越えるイツトリウムが検出され
た。本剤塗布前の血液検査ではイツトリウムは検出限界
以下であつた。

また同様な方法でセリウムポリタングステン酸テトラブ
チルアンモニウム｛（C₁₂H₃₆N)₅YMo₁₂O₄₀｝_ｍを合成
し、ビニール基剤に分散させて２mol％軟膏を作つた。
これを腰痛または肩凝りを訴える患者男女20名（年令30
〜60才台）の患部に１日３回塗布した所、３日以内に痛
み解消した者８名、大幅に痛み軽減した者12名という顕
著な治癒効果が得られた。このような痛み軽減効果は、
前記イツトリウム化合物を含むビニール性基剤軟膏の塗
布によつても認められた。そしてこれら塗布薬の副作用
は全く認められなかつた。

上記局所痛の治癒効果はＹやCe同様周期律表第IIIＢ族
に属するＳｃや他のランタノイド元素、第IIIＡ族に属
するアルミニュームやホウ素を用いたヘテロポリ酸塩軟
膏においても確認された。

これらヘテロポリ酸テトラブチルアンモニウム塩のＬＤ
_５０値を調べるために、｛（C₁₂H₃₆N)₅YMo₁₂O₄₀｝_ｍ，
｛（C₁₂H₃₆N)₅CeW₁₂O₄₀｝_ｍ及び｛（C₁₂H₃₆N)₅EuTi₂W₁₀
O₄₀｝_ｍをそれぞれ１mol％づつヒマシ油に溶解させ、こ
れらを５週齢のマウス（ＤＤＹ系雄性マウス）に投与し
た。

この結果、｛（C₁₂H₃₆N)₅YMo₁₂O₄₀｝_ｍ及び｛（C₁₂H
₃₆N)₅CeW₁₂O₄₀｝_ｍの場合経口投与で２．２ｇ／kg以
上、静脈内投与で５００mg／kg以上であった。また
｛（C₁₂H₃₆N)₅EuTi₂W₁₀O₄₀｝_ｍは経口投与で１．６ｇ／
kg以上、静脈内投与で４００mg／kg以上であつた。

これら実施例は、水に不溶性のヘテロポリ酸イオンも皮
膚に速やかに浸透して生体内に陽イオンを搬送するこ
と、及び周期律表第IIIＢ族イオンを含むヘテロポリ酸
塩の生体機能回復効果を示している。

本実施例では水に不溶性の塩としてテトラブチルアンモ
ニウム塩の場合のみを示したが、他の高分子塩を用いて
も同様の生体組織内浸透作用がみられることは云うまで
もない。

〔発明の効果〕

以上実施例で詳細に述べたように、本発明のヘテロポリ
モリブデン酸塩又はヘテロポリタングステン酸塩は強力
な触媒作用を発揮して、生体に害を及ぼすことなく速や
かに所望の陽イオンＸを生体組織内にとり込み、とくに
異常活性化している患部に集中分布することによつてＸ
と(M₁₂O₄₀)^n-との相乗作用により卓抜した生体機能回復
効果を示す。したがつて、本剤は単に病気の治癒効果だ
けでなく、適当な陽イオンＸの選択によつて、いわゆる
健康増進や健康維持にも充分な効果を発揮すると考えら
れる。

なお、本発明の上記実施例では、ヘテロポリ酸イオンの
アルカリ金属塩，アルカリ土類金属塩，および高分子ア
ンモニウム塩についてのみ述べた。しかし、有効成分は
あくまでヘテロポリ酸イオンであり、本質的に本発明が
上記塩に限定されるものではないことは明らかである。
ただ、前記塩類が比較的容易かつ安定に形成され、した
がつて安価に入手できるポピユラーな薬品であることを
考慮したものである。この他にも、例えば銅や亜鉛化合
物等必要に応じて様々なヘテロポリ酸塩を本発明の陽イ
オン搬送剤として用いることができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［ＸＭ_１２Ｏ_４０］
   ^{（８−ｎ）−}（ただし、Ｍはモリブデンまたはタングス
   テン、ＸはＳｉ，Ｇｅ，Ｓｎ，Ｓｅ，Ｔｅ，Ｆｅ，Ｉ，
   Ｒａ，Ｓ，Ｐ，Ｚｎ，Ｍｎ，Ｂ，Ａｌ，Ｙ，Ｃｅ，Ｓｃ
   及びランタノイド元素からなる群より選ばれた一種類の
   元素、ｎは元素Ｘのイオン価）で表示されるヘテロポリ
   酸イオンの塩を主要有効成分として含む抗腫瘍剤。
2. 【請求項２】一般式［ＸＷ_１２Ｏ_４０］
   ^{（８−ｎ）−}（ただし、ＸはＳｉ，Ｇｅ，Ｓｎ，Ｓｅ，
   Ｔｅ，Ｆｅ，Ｉ，Ｒａ，Ｓ，Ｐ，Ｚｎ，Ｍｎ，Ｂ，Ａ
   ｌ，Ｙ，Ｃｅ，Ｓｃ及びランタノイド元素からなる群よ
   り選ばれた一種類の元素、ｎは元素Ｘのイオン価）で表
   示されるヘテロポリ酸イオンの塩を主要有効成分として
   含む抗ウイルス剤。