ES2688288T3 - Procedimientos para controlar el dolor en caninos utilizando una solución transdérmica de fentanilo - Google Patents

Procedimientos para controlar el dolor en caninos utilizando una solución transdérmica de fentanilo Download PDF

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Abstract

Una composición de solución transdérmica que comprende fentanilo, un potenciador de la penetración y un líquido volátil, en una cantidad terapéuticamente eficaz, para su uso en el control del dolor en un canino que lo necesita durante un período de tiempo efectivo mediante administración transdérmica aplicada a una ubicación dorsal de dicho canino, en la que dicha composición de solución transdérmica no es un parche transdérmico.

Description

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Procedimientos para controlar el dolor en caninos utilizando una solución transdérmica de fentanilo
Los opioides son una parte importante de la analgesia perioperatoria multimodal, especialmente para el dolor moderado a intenso. En la salud humana, el uso de opiáceos durante y después de la cirugía para la mayoría de las cirugías de tejidos blandos y ortopédicos se considera como un estándar de atención y se incluyen en los algoritmos de tratamiento específicos del procedimiento. En medicina veterinaria, el uso de opioides no habitual está limitado por la escasa biodisponibilidad oral y la eliminación rápida de opioides en muchos animales. Los productos actualmente aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el control del dolor postoperatorio en caninos están esencialmente limitados a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). El uso de opioides no previsto en el prospecto en caninos se limita principalmente a inyecciones parenterales únicas o repetidas para tratar el dolor agudo o las infusiones intravenosas a velocidad constante y las inyecciones epidurales o intratecales administradas durante la anestesia.
El fentanilo es un agonista del receptor p-opioide completo potente que tiene aproximadamente 100 veces las propiedades analgésicas de la morfina opioide. Sin embargo, la escasa biodisponibilidad oral y el rápido aclaramiento han limitado el uso de fentanilo en las administraciones parenterales perioperatorias y las infusiones intravenosas a velocidad constante. Por ejemplo, después de la administración intravenosa (IV) de citrato de fentanilo a los caninos, se ha informado que la semivida de eliminación y el aclaramiento oscilan entre 0,76 y 6,0 horas y entre 1,7 y 4,7 L/h-kg, respectivamente.
Se han intentado varios procedimientos para administrar fentanilo a fin de superar estas limitaciones y prolongar la duración terapéutica de la acción. Por ejemplo, los procedimientos de aplicación transdérmica como los parches tienen ventajas potenciales sobre la administración oral y parenteral, que incluyen la dosificación no invasiva, evitar el tracto gastrointestinal, la falta de metabolismo de primer paso, suministro continuo y constante de medicamentos en lugar de un fenómeno de pico y valle, reducción potencial de efectos secundarios mediante la eliminación de picos, posible reducción de la falta de efectividad debido a la eliminación de valles, y frecuencia de dosis reducida por conveniencia y mayor cumplimiento.
Para uso prolongado más allá del período postoperatorio inmediato, la administración transdérmica de fentanilo en una formulación de parche se ha utilizado para tratar el dolor moderado a intenso en los perros ambulatorios conscientes. Sin embargo, el uso de parches de fentanilo en caninos presenta numerosas deficiencias adicionales, que incluyen la falta de aprobación regulatoria en caninos, inicio de acción lento, problemas asociados con el mantenimiento del contacto del parche en la piel, tasa y grado de administración variables de fentanilo, posible exposición inadvertida de fentanilo al canino o al dueño del canino, preocupación por el control y eliminación apropiados de los parches usados, la posibilidad de desviación y uso de parches ilícitos cuando el canino es dado de alta del hospital, y la falta de supervisión regulatoria y farmacovigilancia para rastrear los eventos adversos en los caninos.
Múltiples intentos para lograr la administración transdérmica de fentanilo sin un parche no han tenido éxito previamente. Como procedimiento de administración, la absorción directa del fármaco mediante abordajes transdérmicos encuentra la naturaleza de barrera de la piel, creando así dificultades para que la mayoría de los fármacos se administren de esta manera. Por ejemplo, la administración tópica de fentanilo en un organogel de lecitina plurónica no dio como resultado una concentración plasmática medible en caninos.
El documento WO 2005/051476 divulga un procedimiento para la administración transdérmica de un agente fisiológicamente activo aplicado tópicamente que comprende: proporcionar un aparato de microproyección que comprende una matriz de microproyecciones, aplicar el conjunto de microproyecciones a un área de la piel, y poner en contacto la piel con una composición transdérmica que comprende un agente fisiológicamente activo y al menos un potenciador de la penetración. El documento WO 2004/000275 describe una composición farmacéutica para administración transdérmica que comprende: uno o más agentes fisiológicamente activos; uno o más potenciadores de la penetración dérmica; un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un disolvente volátil; y un propelente de hidrofluorocarbono. El documento WO 97/29735 divulga un sistema de administración de fármacos no oclusivo, percutáneo o transdérmico que comprende: (i) una cantidad eficaz de al menos un agente fisiológicamente activo, o profármaco de este; (ii) al menos un potenciador de la penetración dérmica no volátil; y (iii) al menos un líquido volátil. El documento WO 2004/000263 divulga una composición farmacéutica para administración transdérmica que comprende: uno o más agentes fisiológicamente activos; uno o más potenciadores de la penetración dérmica; y un vehículo volátil farmacéuticamente aceptable que comprende un disolvente volátil, en donde el agente fisiológicamente activo y el potenciador de la penetración dérmica forman un depósito amorfo tras la evaporación del vehículo volátil. El documento WO 2009/047779 divulga una composición para uso en la administración de base de fentanilo en forma de vapor que comprende una base de fentanilo y un salicilato de alquilo. La cita en Internet de Bea Biddinger: "Use of fentanyl as a patch and CRI (Proceedings)", 1 de octubre de 2008, obtenido de Internet: URL: http: //veterinarycalendar.dvm360.com/use-fentanyl-patch- and-cri-proceedings divulga el uso del parche de fentanilo en caninos. Por lo tanto, existe la necesidad de un procedimiento para usar el fentanilo que supere las limitaciones de los opiáceos administrados por vía parenteral, oral o con parche a fin de beneficiar el manejo del dolor en la medicina veterinaria. Por consiguiente, la presente invención proporciona
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procedimientos para usar una formulación farmacéutica transdérmica de fentanilo que exhibe propiedades deseables y proporciona ventajas relacionadas para el control del dolor en caninos.
La presente invención demuestra que la barrera dérmica para la permeación del fármaco se puede superar en caninos usando una formulación farmacéutica transdérmica que comprende fentanilo, un potenciador de la penetración y un disolvente de evaporación. Mediante la deposición de fentanilo en el estrato córneo de un canino seguido de una absorción sistémica prolongada, la presente invención supera las limitaciones de la escasa biodisponibilidad oral, así como la corta duración de la acción del fentanilo administrado por vía oral y parenteral.
Breve descripción de los dibujos
Las enseñanzas de algunas realizaciones de la presente invención se entenderán mejor por referencia a la descripción tomada junto con los dibujos adjuntos, en donde:
La figura 1 es una vista en perspectiva de un aplicador ensamblado conectado a un dispositivo de suministro de fluido y colocado en un animal para dispensar una formulación sobre el animal de acuerdo con algunas realizaciones;
La figura 2 es una vista en perspectiva de un aplicador ensamblado de acuerdo con algunas realizaciones;
La figura 2A es una vista desde un extremo de una salida del aplicador ensamblado de la figura 2 tomada a lo largo de la línea 2A;
La figura 3 es una vista en perspectiva de la sección inferior de un aplicador de acuerdo con algunas realizaciones;
La figura 4 es otra vista en perspectiva de la sección inferior de un aplicador de acuerdo con algunas realizaciones;
La figura 4A es una vista en sección transversal de la sección superior de un aplicador de la figura 5 tomada a lo largo de la línea 5A;
La figura 4B es una vista en sección transversal de la sección inferior de un aplicador de la figura 4 tomada a lo largo de la línea 4B;
La figura 4C es una vista en sección transversal del aplicador ensamblado de la figura 2 tomada a lo largo de la línea 4C;
La figura 5 es una vista en perspectiva de la sección superior de un aplicador de acuerdo con algunas realizaciones;
La figura 5A es una vista en sección transversal de una realización diferente de una sección superior de un aplicador.
La figura 5B es una vista en sección transversal de una realización diferente de una sección inferior de un aplicador. La figura 5C es una vista en sección transversal del aplicador montado después de la sección superior de La figura 5A está soldada ultrasónicamente con la sección inferior de la figura 5B;
La figura 6 es una vista lateral en sección transversal de un aplicador ensamblado de la figura 2 tomada a lo largo de la línea 6;
La figura 7A es una vista en sección transversal de otra realización de una sección superior de un aplicador;
La figura 7B es una vista en sección transversal de otra realización de una sección inferior de un aplicador;
La figura 7C es una vista en sección transversal del aplicador montado después de la sección superior de La figura 7A está soldada ultrasónicamente con la sección inferior de la figura 7B;
La figura 8 es una vista en sección transversal de un aplicador montado de acuerdo con algunas realizaciones;
La figura 8A es una vista en sección transversal ampliada de una parte del aplicador ensamblado de la figura 8 e indicada por el círculo 8A; y
La figura 8B es una vista en sección transversal del aplicador ensamblado de la figura 8 que muestra un plano que pasa a través de la junta. Las reivindicaciones describen una composición de solución transdérmica que comprende fentanilo, un potenciador de la penetración y un líquido volátil, en una cantidad terapéuticamente eficaz, para su uso en el control del dolor en un canino que lo necesita durante un período de tiempo efectivo mediante administración transdérmica aplicada a una ubicación dorsal de dicho canino, en donde dicha composición de solución transdérmica no es un parche transdérmico.
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El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico). La presente invención proporciona procedimientos para controlar el dolor en un canino que comprende la administración transdérmica de una composición que comprende fentanilo, un potenciador de la penetración y un líquido volátil, en donde la composición es una solución. La invención también proporciona una única dosis unitaria de la composición.
La presente invención proporciona varias ventajas en comparación con el fentanilo administrado a caninos en una formulación de parche. En primer lugar, la presente invención logra concentraciones plasmáticas mínimamente eficaces a las pocas horas de la aplicación y puede administrarse poco antes de la cirugía para proporcionar una analgesia preventiva de un canino. En segundo lugar, la presente invención logra una mayor duración de acción. Dependiendo de la sensibilidad del canino individual al fentanilo, una única dosis de una cantidad terapéuticamente eficaz de la presente invención podría durar varios días. En tercer lugar, debido a que la presente invención es una solución transdérmica y no un dispositivo, la invención no requiere el mantenimiento del contacto con la piel en los caninos para mantener la absorción de fentanilo apropiada. En cuarto lugar, la presente invención se administra por kilogramo que da como resultado una farmacocinética proporcional a la dosis, superando así los problemas con la tasa variable y la extensión del fentanilo administrado a los caninos en una formulación de parche. En quinto lugar, la presente invención limita la exposición inadvertida al dueño canino o canino porque el fentanilo se secuestra rápidamente en el estrato corneo inmediatamente después del secado, y no está presente ningún depósito de fentanilo. Finalmente, sin un depósito de fentanilo, la desviación y el uso ilícito de la presente invención, así como las preocupaciones de eliminación fuera del control de un veterinario autorizado, se reducen al mínimo.
Los procedimientos de acuerdo con la presente invención utilizan la administración de una composición a un canino para controlar el dolor. Como se usa en el presente documento, los términos "control del dolor" o "controlar el dolor" se refieren a prevenir, minimizar o eliminar el dolor en un canino. Como se usa en el presente documento, el término "dolor" representa todas las categorías de dolor, incluido el dolor traumático resultante de lesión tisular, dolor posquirúrgico, dolor por quemadura, dolor inflamatorio, dolor asociado con la enfermedad (como cáncer, infección, osteoartritis, artritis reumatoide, u otro tipo de artritis), dolor asociado con daño nervioso, neuropatía y otras formas de síndromes neurálgicos, neuropáticos e idiopáticos, y dolor específico de órganos o tejidos, como dolor ocular y corneal, dolor óseo, dolor de corazón, dolor de piel, dolor visceral (riñón, vesícula biliar, gastrointestinal, etc.), dolor en las articulaciones, dolor dental y dolor muscular. El término "dolor" también incluye dolor de gravedad variable, es decir, dolor leve, moderado y severo, así como dolor agudo y crónico.
En algunas realizaciones de la presente invención, los procedimientos utilizan la administración de una composición a un canino para controlar el dolor durante un período de tiempo efectivo. Como se usa en el presente documento, el término "período de tiempo efectivo" comprende un período de al menos 24 horas. En algunas realizaciones, un período de tiempo efectivo comprende un período de al menos 24 horas, un período de al menos 48 horas, un período de al menos 72 horas, un período de al menos 96 horas o un período de al menos 7 días.
La composición administrada de acuerdo con la presente invención comprende fentanilo, un potenciador de la penetración y un líquido volátil. El fentanilo es un agonista de los receptores p-opiáceos completo y también se lo conoce con nombres químicos como N-Fenil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]propanamida, N-(1 -fenetil-4-piperidilo)- propionanilida, o N-(1-fenetil-4-piperidinil)-N-fenilpropionamida. La estructura química del fentanilo es:
imagen1
Como se usa en el presente documento, el término "fentanilo" se refiere a la base de fentanilo, sales farmacéuticamente aceptables de fentanilo u otras sales de fentanilo. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición que existe junto con la porción ácida o básica de fentanilo. Dichas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en el MANUAL DE SALES FARMACÉUTICAS: PROPIEDADES, SELECCIÓN Y USO, P. H. Stahl y C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, Nueva York, 2002, que son conocidas por los expertos en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables de naturaleza de adición de ácido se forman cuando el fentanilo y cualquiera de sus intermedios que contienen una funcionalidad básica reaccionan con un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables comúnmente empleados para formar tales sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de naturaleza de adición de base se forman cuando el fentanilo y cualquiera de sus compuestos intermedios que
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contienen una funcionalidad ácida se hacen reaccionar con una base farmacéuticamente aceptable. Las bases farmacéuticamente aceptables comúnmente empleadas para formar sales de adición de base incluyen bases orgánicas e inorgánicas.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la presente invención. Pueden servir como compuestos intermedios en la purificación de compuestos o en la preparación de otras sales farmacéuticamente aceptables, o son útiles para la identificación, caracterización o purificación.
Como se usa en este documento, el término "potenciador de la penetración" se refiere a un producto químico que mejora el transporte de fármacos a través de la barrera de la piel. Los potenciadores de la penetración de acuerdo con la presente invención pueden actuar interrumpiendo el empaquetamiento de los lípidos de la piel y alterando así la naturaleza de barrera del estrato córneo, cambiando el comportamiento de partición del fármaco en el estrato córneo-interfaz de la epidermis viable, o afectando la actividad termodinámica del fármaco. Los potenciadores de la penetración pueden ser de baja toxicidad para la piel y típicamente son promotores de la absorción percutánea. En algunas realizaciones, el potenciador de la penetración es un producto químico lipófilo. Los potenciadores de la penetración y los usos de estos se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos números 6.299.900, 6.818.226 y 6.916.486.
Los potenciadores de la penetración de acuerdo con la presente invención son particularmente adecuados para el suministro transdérmico de analgésicos a través de la piel de un animal tal como un canino. Se conocen varios potenciadores de la penetración en la técnica. En algunas realizaciones, los potenciadores de la penetración incluyen ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, glicoles y ésteres de glicol, 1,3-dioxolanos y 1,3- dioxanos, cetonas macrocíclicas que contienen al menos 12 átomos de carbono, oxazolidinonas y derivados de oxazolidinona, ésteres de alquil-2-(N,N-disustituido)-alcanoato, alcanoatos (N,N-disustituidos)-alcanol, ésteres de protección solar y mezclas de estos. En algunas realizaciones, los potenciadores de la penetración se seleccionan del grupo que consiste en ácido oleico, alcohol oleílico, ciclopentadecanona (CPE-218™), monooleato de sorbitán, monooleato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, 2-n-nonil 1,3-dioxolano (SEPA™), 2-(N,N-dimetilamino)-propionato de dodecilo (DDAIP) o sus derivados de sal, 2-etilhexanoato de 2- etilhexilo, isopropil miristato, dimetil isosorbida, 4-deciloxazolidinon-2-ona (SR-38™, TCPI, Inc.), 3-metil-4- deciloxazolidinon-2-ona, octil dimetil-para-aminobenzoato, octil para-metoxicinamato, octisalato y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, los potenciadores de la penetración pueden ser ésteres de protección solar tales como los compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos Número de Serie 6.299.900. Por ejemplo, los compuestos pueden ser protectores solares de éster tolerantes a la piel seguros:
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R superíndice2 es alquilo de cadena larga;
R3 y R4 son cada uno hidrógeno, alquilo inferior o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos a un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros;
n es 0 o 1; y
q es 1 o 2
En algunas realizaciones, los potenciadores de la penetración son ésteres que tienen un para-aminobenzoato de alquilo de cadena larga, alquil dimetil-para-aminobenzoato de cadena larga, alquil cinamato de cadena larga, alquil metoxicinamato de cadena larga o salicilato de alquilo de cadena larga. En algunas realizaciones, los potenciadores de la penetración se seleccionan del grupo que consiste en dimetilparaminobenzoato de octilo (“O de Padima”), para-metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo (también conocido como octisalato) o mezclas de estos. En una realización, el potenciador de la penetración es salicilato de octilo.
Como se usa en el presente documento, el término "líquido volátil" se refiere a cualquier composición líquida farmacológicamente adecuada conocida en la técnica. Por ejemplo, un líquido volátil puede ser fácilmente vaporizable a bajas temperaturas o tiende a evaporarse rápidamente. Una vez aplicado a la piel, la evaporación rápida de líquidos volátiles de acuerdo con la presente invención puede dar como resultado la sobresaturación de otros ingredientes de la composición. En algunas realizaciones, los líquidos volátiles de acuerdo con la presente invención incluyen solventes tolerantes a la piel seguros. En algunas realizaciones, el líquido volátil es un alcohol de alquilo inferior o una mezcla de tales alcoholes. En algunas realizaciones, el líquido volátil se selecciona del grupo que consiste en etanol, acetato de etilo, isopropanol, acetona, formiato de etilo, metanol, acetato de metilo, metil etil
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cetona, pentano, cloroformo o mezclas de estos. En otras realizaciones, el líquido volátil es etanol o isopropanol o mezclas de estos. En una realización, el líquido volátil es isopropanol.
Los procedimientos según la presente invención utilizan la administración de una composición en donde la composición está en una solución. En algunas realizaciones de la presente invención, la composición comprende fentanilo, un potenciador de la penetración, y un líquido volátil a diversas cantidades en función de un peso por volumen de la solución. En algunas realizaciones, la composición comprende en una base en peso de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % de fentanilo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % del potenciador de la penetración, y de aproximadamente 80 % a aproximadamente 99,8 % del líquido volátil. En otra realización, la composición comprende en una base en peso de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % de fentanilo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % del potenciador de la penetración, y de
aproximadamente 80 % a aproximadamente 98 % del líquido volátil. En otra realización, la composición comprende en una base en peso de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 % de fentanilo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 % del potenciador de la penetración, y de aproximadamente 84 % a aproximadamente 96 % del líquido volátil. En otra realización, la composición comprende en una base en peso de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 % de fentanilo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 % del potenciador de la penetración, y de aproximadamente 86 % a aproximadamente 94 % del líquido volátil. En otra realización más, la composición comprende en una base en peso de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % de fentanilo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % del potenciador de la penetración, y de aproximadamente 90 % a aproximadamente 98 % del líquido volátil. En otra realización, la composición comprende, en peso,
aproximadamente 5 % de fentanilo, aproximadamente 5 % del potenciador de la penetración y aproximadamente 90 % del líquido volátil.
Además, los procedimientos de acuerdo con la presente invención utilizan la administración de una composición en donde la administración es una administración transdérmica. Como se usa en el presente documento, el término "transdérmico" tiene su significado ordinario en la técnica y se refiere al paso de un agente a través de al menos una capa de piel de un animal, por ejemplo, un canino. Además, el término "transdérmico" se usa juntamente con el término "tópico" al describir la aplicación de agentes a la piel. Ambos términos "tópico" y "transdérmico" se usan en el presente documento en el sentido más amplio para referirse a la administración de un fármaco a la superficie de la piel de un animal de modo que el fármaco pase a través de la capa de piel. A menos que se indique lo contrario o implícitamente, los términos de administración tópica de fármacos y administración transdérmica de fármacos se usan indistintamente. Desde una perspectiva estricta de administración de medicamentos, "transdérmico" a veces se usa para referirse solo a la administración sistémica a través de la piel, mientras que "tópico" solo requiere la administración dentro o sobre la piel para lograr un efecto local. La invención descrita en esta memoria descriptiva es igualmente aplicable tanto a modos de administración transdérmica como tópica, y se describe aquí como "transdérmica" solo por conveniencia. Los procedimientos de acuerdo con la presente invención pueden utilizar la administración transdérmica de la composición en donde la composición no es deseablemente un parche transdérmico.
Al llevar a cabo los procedimientos de esta invención, la cantidad de fentanilo en la composición es adecuada para lograr un efecto terapéutico. Como se usa en este documento, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que proporciona el beneficio deseado a un canino e incluye tanto el tratamiento como la administración profiláctica. La cantidad variará de un canino a otro y dependerá de una serie de factores, que incluyen la condición física general del canino y la causa subyacente de la afección a tratar.
La cantidad de fentanilo utilizada para controlar el dolor proporciona una tasa aceptable de cambio y mantiene la respuesta deseada a un nivel beneficioso. El experto en la materia puede determinar fácilmente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición utilizada en los procedimientos de esta invención usando materiales y procedimientos disponibles públicamente. En una realización de la presente invención, la cantidad terapéuticamente eficaz de fentanilo a administrar puede cuantificarse determinando miligramos de fentanilo por kilogramo de peso corporal canino. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de fentanilo en la composición puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 miligramos por kilogramo de peso corporal canino. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de fentanilo en la composición puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 miligramos por kilogramo de peso corporal canino. En otra realización más, la cantidad terapéuticamente eficaz de fentanilo en la composición puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 miligramos por kilogramo de peso corporal canino. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de fentanilo en la composición puede estar presente en una cantidad entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 miligramos por kilogramo de peso corporal canino. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de fentanilo en la composición puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3 miligramos por kilogramo de peso corporal canino. En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de fentanilo presente en la composición es aproximadamente 2,7 mg/kg. En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de fentanilo presente en la composición es de aproximadamente 2,6 mg/kg.
En una realización, la composición de acuerdo con la presente invención comprende en peso aproximadamente 5 % de fentanilo en una solución (es decir, 50 mg/mL) y la cantidad terapéuticamente eficaz de fentanilo presente en la
composición es aproximadamente 2,7 mg/kg. En esta realización, los procedimientos de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica a un canino de acuerdo con las dosis que se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Dosis de la composición de la presente invención basada en el peso corporal canino
Libras de peso corporal
Dosis (mL) Kilogramos de peso corporal
6,0 a 93*
0,2 3,0 a 4,2
9,4 a 13,4
0,3 4,3 a 6,1
13,5 a 17,6
0,4 6,2 a 8,0
17,7 a 21,8
0,5 8,1 a 9,9
21,9 a 25,9
0.6 10,0 a 11,7
26,0 a 30,1
0.7 11,8 a 13,6
30,2 a 34,3
0.8 13,7 a 15,5
34,4 a 38,4
0.9 15,6 a 17,4
38,5 a 42,6
1.0 17,5 a 19,3
42,7 a 46,8
1.1 19,4. a 21,2
46,9 a 50,9
1.2 21,3 a 23,1
51,0 a 55,1
1.3 23,2 a 25,0
55,2 a 59,3
1.4 25,1 a 26,9
59,4 a 63,4
1.5 27,0 a 28,8
63,5 a 67,6
1.6 28,9 a 30,6
67,7 a 71,8
1.7 30,7 a 32,5
71,9 a 75,9
1.8 32,6 a 34,4
76,0 a 80,1
1.9 34,5 a 36,3
80,2 a 84,3
2.0 36,4 a 38,2
84,4 a 88,4
2.1 38,3 a 40,1
88,5 a 92,6
2.2 40,2 a 42,0
92,7 a 96,8
2.3 42,1 a 43,9
96,9 a 100,9
2.4 44,0 a 45,8
101,0 a 105,1
2.5 45,9 a 47,7
105,2 a 109,3
2.6 47,8 a 49,6
109,4 a 113,4
2.7 49,7 a 51,4
113,5 a 117,6
2.8 51,5 a 53,3
117,7 a 121,8
2.9 53,4 a 55,2
121,9 a 125,0
3.0 55,3 a 57,0
5 En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad suficiente para alcanzar una concentración plasmática mínima efectiva (MEC). En general, MEC se ha definido como la concentración plasmática mínima de un analgésico que es suficiente para evitar que un paciente solicite un analgésico suplementario. El MEC de fentanilo en humanos se ha establecido en una población de adultos sometidos a cirugía abdominal.
Después de la cirugía, se administró fentanilo a una velocidad de infusión basal IV de 20 pg/h con bolígrafos de 20 10 microgramos a demanda autoadministrados por el paciente cuando el dolor se volvió inaceptable. Una muestra de sangre recogida justo antes de que el paciente administrara analgesia adicional se consideró el MEC. Durante 48 horas, el MEC varió de 0,23 a 1,18 ng/mL (media de 0,63 ng/mL) y se mantuvo relativamente constante en pacientes individuales durante el período de estudio de 48 horas. Por lo tanto, en humanos donde el dolor se aliviaba a 0,2
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ng/mL, esto se mantuvo constante a lo largo del tiempo, así como para aquellos en los que el dolor se aliviaba con 1,18 ng/mL. Esto sugiere un rango de 6 veces de concentraciones de fentanilo mínimamente efectivas que dependen de la capacidad de respuesta individual.
Los caninos no pueden solicitar su propia analgesia suplementaria, por lo tanto, la cuantificación del MEC verdadero sigue siendo difícil y depende de que un observador haga inferencias a partir de presuntos comportamientos relacionados con el dolor que muestran los caninos. A pesar de estas limitaciones, los estudios basados en el comportamiento han evaluado la analgesia y la concentración de fentanilo en plasma en los caninos para aproximar la analgesia y las concentraciones del fármaco. Los resultados apoyan la noción de que el MEC en los caninos probablemente se solapa con el observado en humanos. Los estudios en caninos sometidos a diversas cirugías han demostrado que las concentraciones de fentanilo que varían entre 0,4-1,28 ng/ml son eficaces para controlar el dolor. Una revisión y análisis de todos los estudios realizados con parches de fentanilo en caninos sugiere que una concentración plasmática media de fentanilo de 0.6 ng/ml es efectiva para proporcionar analgesia.
En algunas realizaciones de la presente invención, el dolor se asocia con una cirugía realizada o que se realizará en el canino. En una realización de la presente invención, la composición se administra entre dos y cuatro horas antes de una cirugía realizada o para realizarse en un canino. En una realización, la cirugía realizada o que se realizará en el canino es una cirugía ortopédica. Como se usa en el presente documento, el término "cirugía ortopédica" se refiere a un procedimiento quirúrgico relacionado con la preservación o restauración de la función del sistema musculoesquelético, sus articulaciones y estructuras asociadas.
En otra realización, la cirugía realizada o que se realizará en el canino es una cirugía de tejido blando. Como se usa en el presente documento, el término "cirugía de tejidos blandos" se refiere a un procedimiento quirúrgico relacionado con la preservación o restauración de la función de músculo, grasa, tejido fibroso, vasos sanguíneos u otro tejido de soporte del cuerpo, por ejemplo, tendones, ligamentos, fascia, piel, nervios o membranas sinoviales.
En otra realización, la cirugía realizada o que se va a realizar en el canino está asociada con la rotura cruzada craneal. En una realización, la cirugía asociada con la rotura cruzada craneal es una cirugía de estabilización.
En una realización de la presente invención, la composición está contenida en un vial de dosis múltiple antes de la administración. El vial de dosis múltiples que contiene la composición de la presente invención puede estar hecho de vidrio, plástico u otro material. En algunas realizaciones de la presente invención, la composición se administra como un régimen de dosis múltiple. En una realización, el régimen de dosis múltiples es un período de tiempo de aproximadamente 14 días. En otra realización, el régimen de dosis múltiples es un período de tiempo de aproximadamente un mes. En otra realización más, el régimen de dosis múltiples es un período de tiempo de aproximadamente dos meses. En otra realización, el régimen de dosis múltiples es un período de tiempo de aproximadamente tres meses. En otra realización más, el régimen de dosis múltiples es un período de tiempo de aproximadamente cuatro meses.
En otra realización de la presente invención, la composición se administra como una dosis única. En otra realización más de la presente invención, la composición se administra como una única dosis unitaria. Como se usa en el presente documento, el término "dosis unitaria" es una cantidad discreta de la composición que comprende una cantidad predeterminada de fentanilo. La cantidad de fentanilo generalmente es igual a la dosis de fentanilo que se administraría a un canino o una fracción conveniente de tal dosificación tal como, por ejemplo, la mitad o un tercio de dicha dosificación.
De acuerdo con los procedimientos de la presente invención, los términos "dosis única" y "dosis unitaria única" incluyen realizaciones en donde la composición se puede administrar por vía transdérmica como una única aplicación y administrar como aplicaciones múltiples. En una realización, una sola dosis o dosis unitaria única de la composición se puede administrar por vía transdérmica a un canino en una única aplicación en una ubicación en la piel del canino. En otra realización, una dosis individual o dosis única de la composición se administra transdérmicamente a un canino en una única aplicación en un lugar en la piel del canino, en donde la única aplicación es aproximadamente 0,5 mL de una solución de la composición. En una realización, una dosis individual o dosis única de la composición se puede administrar por vía transdérmica a un canino en múltiples aplicaciones en una única ubicación en la piel del canino. En otra realización, una dosis individual o dosis única de la composición se administra transdérmicamente a un canino en múltiples aplicaciones en una única ubicación en la piel del canino, en donde cada aplicación tiene hasta aproximadamente 0,5 mL de una solución de la composición. En una realización, una dosis individual o dosis única de la composición puede administrarse por vía transdérmica a un canino en múltiples aplicaciones en más de una ubicación en la piel del canino. En otra realización, una dosis individual o dosis única de la composición se administra transdérmicamente a un canino en múltiples aplicaciones en más de un lugar en la piel del canino, en donde cada aplicación tiene hasta aproximadamente 0,5 mL de una solución de la composición. En realizaciones en donde se utilizan múltiples aplicaciones de la composición, las múltiples aplicaciones se pueden administrar al canino durante un período de tiempo razonable.
En una realización de la presente invención, la composición se administra transdérmicamente a un canino en una ubicación dorsal del canino. De acuerdo con los procedimientos de la presente invención, el término "dorsal" tiene su significado ordinario y tal como se usa en el presente documento se refiere a la dirección hacia la parte posterior de
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la columna vertebral de un canino, es decir, hacia afuera a través de la parte posterior del canino. En una realización de la presente invención, la composición se administra transdérmicamente a un canino en una ubicación ventral del canino. De acuerdo con los procedimientos de la presente invención, el término "ventral" tiene su significado ordinario y tal como se usa en el presente documento se refiere a la dirección hacia el frente de la columna vertebral de un canino, es decir, hacia adelante a través del cuerpo del canino.
Las composiciones de la presente invención incluyen aquellas que también contienen opcionalmente uno o más de otros ingredientes activos, además de fentanilo. Como se usa en el presente documento, el término "ingrediente activo" o "ingrediente terapéutico" se refiere a un compuesto terapéuticamente activo, así como a sus profármacos y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto y los profármacos. Otros ingredientes activos se pueden combinar con fentanilo y se pueden administrar por separado o en la misma formulación farmacéutica. La cantidad de otros ingredientes activos a administrar puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica en base a la terapia con fentanilo.
En una realización de los procedimientos de acuerdo con la presente invención, se puede usar un aparato dispensador transdérmico para administrar la composición a un canino. En una realización, el aparato dispensador transdérmico es un aplicador para dispensar una formulación descrita aquí a un animal. Se describe un ejemplo de un aparato dispensador transdérmico, por ejemplo, en la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2010/053206 y en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 12/581.658.
El aplicador comprende una carcasa que incluye una primera y segunda secciones acopladas entre sí, definiendo la primera y la segunda sección un canal entre ellas que incluye al menos una salida; un conector integral con la primera sección y que se extiende desde allí, definiendo el conector un conducto; y una trayectoria doblada que conecta el conducto al canal. De acuerdo con esta realización, el conducto, la trayectoria doblada y el canal están conectados de manera fluida.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un procedimiento para dispensar la formulación descrita en este documento a partir de un aplicador del tipo que tiene una carcasa que incluye una primera y una segunda secciones acopladas entre sí para formar un canal y un conector que se extiende desde la carcasa, el conector se puede conectar a una jeringa. El procedimiento comprende unir el conector a una jeringa que contiene una formulación; colocar una salida del aplicador sobre o cerca del animal; haciendo que la formulación se libere desde la jeringa al aplicador; pasando la formulación a través del conector, a través de una trayectoria doblada y luego en el canal; y dispensar la formulación desde el aplicador a través de la salida.
Los aplicadores descritos en este documento pueden ser particularmente útiles para administrar transdérmicamente dosis de sustancias veterinarias controladas (por ejemplo, fentanilo) al pelaje y la piel de un animal, que puede incluir un canino. En ciertas realizaciones a modo de ejemplo, el dispositivo de suministro de fármaco incluye un dispositivo aplicador o punta que es compatible con una jeringa luer lock estándar y consiste en una carcasa que permite que la formulación se extienda sobre un área superficial de la piel o el pelaje del animal. Para lograr esto, el cuerpo del aplicador incluye una o más salidas que están en forma de patas o púas configuradas para penetrar el pelaje del animal y de este modo suministrar el fármaco directamente a la piel o el pelaje del animal. En ciertos aspectos, la(s) salida(s) incluye(n) adicionalmente un par de puntas o pies espaciados que se extienden desde su extremo distal, permitiendo de este modo que la formulación se distribuya libremente sobre la superficie del animal. Más particularmente, debido a que los pies espaciados se extienden hacia fuera desde el extremo distal del aplicador, son la única porción estructural del aplicador ensamblado que contacta y sella directamente contra la superficie del animal. Además, dado que la abertura de salida está posicionada entre las púas separadas y de tal manera que no entra en contacto o sella directamente contra la superficie del animal durante una operación de dispensación, la formulación puede dispensarse y extenderse libremente sobre el animal sin impedirse o interrumpirse físicamente.
Una ilustración no limitante de un aplicador ensamblado acoplado a un dispositivo de suministro de fluido de acuerdo con las presentes enseñanzas se muestra en la figura 1. Más específicamente, la figura 1 representa una vista en perspectiva de un usuario 100 que dispensa una formulación descrita aquí en un animal 102. De acuerdo con esta ilustración ejemplar y no limitativa, un dispositivo 104 de suministro de fluido que contiene la formulación se une de forma liberable a un dispositivo 106 aplicador y luego se coloca sobre o cerca de la superficie del animal 102. Aunque esta realización ilustrativa muestra el dispositivo 104 de suministro de fluido como una jeringa estándar, debe entenderse y apreciarse en este documento que la administración de la formulación se puede realizar mediante cualquier dispositivo o conector de suministro de fluido conocido que pueda unirse de forma liberable al dispositivo 106 aplicador y que tenga un depósito para contener y/o almacenar la formulación a dosificar o dispensar. Otros dispositivos de administración de fluidos ilustrativos y no limitativos que también se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, jeringas, catéteres, agujas en forma de conector, tubos intravenosos y dispositivos de administración de fluido en el cilindro.
Como se explicará en detalle a continuación, los dispositivos 106 aplicadores generalmente consisten en al menos dos partes o mitades (es decir, secciones 114 y 214) que están acopladas o ensambladas juntas para formar la estructura del aplicador. A diferencia de muchos otros dispositivos aplicadores tradicionales que constan de una parte aplicadora o dos partes estructuralmente complementarias, los dispositivos incluyen dos secciones 114, 214
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que son algo complementarias en términos de estructura, pero que están específicamente conformadas de tal manera que una vez ensambladas, la formulación puede dispensarse desde allí sin experimentar una fuga o acumulación residual asociada. Más particularmente, las secciones 114, 214 tienen una forma estructural tal que cuando se acoplan juntas, se desaconseja que la formulación se filtre fuera del cuerpo del aplicador. Además, la orientación estructural del pasaje de dispensación que se crea entre la primera y la segunda secciones está conformada de tal manera que sustancialmente se alienta a dispensar toda la formulación desde el dispositivo aplicador durante una operación de dispensación. Como tal, debe entenderse y apreciarse en el presente documento que al menos algunas de las ventajas inesperadas están influenciadas por la forma y configuración resultante del pasaje de dispensación que está formado por las secciones de aplicador ensambladas.
Pasando ahora a la figura 2, se muestra una vista en perspectiva de un aplicador 106 totalmente ensamblado. El aplicador 106 incluye una carcasa o cuerpo 108 que define un conector 110 de entrada y una salida 112. Como se explicará con más detalle a continuación, el conector 110 de entrada se puede unir al dispositivo 104 de suministro de fármaco durante una operación de dispensación, mientras que la porción de salida 112 es capaz de penetrar el pelaje de un animal de modo que la formulación puede dispensarse apropiadamente desde allí y sobre la superficie del animal. El aplicador 106 puede estar hecho de polietileno, polipropileno, acetato de polivinilo, poliestireno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno y politetrafluoroetileno, y similares.
En términos de montaje, el aplicador 106 comprende primera y segunda secciones o caras (114, 214) que están acopladas o ensambladas juntas para formar la carcasa 108. Como se muestra en las figuras 3 y 4, la primera sección 114 incluye una superficie superior 117, una superficie 118 inferior, un borde 119 posterior integral con el conector 110 de entrada y un primer y segundo lados 120, 122, el primer y segundo lados están definidos por un par de extremos o patas 123, 125 de salida sustancialmente paralelos que se extienden desde y rodean parcialmente una sección 121 sustancialmente plana que está dispuesta entre los lados 120, 122 primero y segundo. Extendiéndose hacia arriba desde la superficie 117 superior de la primera sección 114 preensamblada y posicionadas sustancialmente a lo largo de su periferia exterior hay un par de nervaduras 124, 126 que están espaciados entre sí de forma paralela. En ciertas realizaciones a modo de ejemplo, las nervaduras 124, 126 tienen forma trapezoidal y tienen cuatro lados con los lados superior e inferior paralelos entre sí. De acuerdo con esta realización ejemplar, las nervaduras 124, 126 espaciadas tienen una ranura o canal 127 que está formado entre ellas.
En ciertos aspectos, la ranura 127 está hundida o hundida debajo de la superficie 117 superior de la primera sección, creando así un canal para suministrar la formulación a los extremos de salida 123, 125 y finalmente al animal. Para lograr la formación del canal hundido, la ranura 127 se proporciona como una depresión debajo de la superficie 117 y tiene una forma sustancialmente semicircular. Se puede ver una ilustración ejemplar más detallada y no limitativa de esta geometría semicircular con referencia a la figura 4B, que ilustra una vista en sección transversal de la primera sección 114 tomada a lo largo de la línea 4B de la figura 4. Aunque esta ilustración ilustrativa muestra que la ranura o canal 127 es de forma semicircular, debe entenderse y apreciarse en el presente documento que cualquier forma geométrica conocida útil para establecer un canal que permita que un fluido u otro agente líquido de ese tipo el agente para viajar a través de él está previsto y puede ser utilizado.
Como se explicó anteriormente, debe entenderse y apreciarse en este documento que la primera sección 114 preensamblada está configurada para acoplarse y moldearse con la segunda sección 214 premontada para formar un dispositivo 106 aplicador completamente ensamblado. Además, el canal o ranura 127 que se forma entre las nervaduras 124 y 126 se coloca y se forma de tal manera que se forma un pasaje de fluido o conducto para dispensar la formulación entre el dispositivo 104 de suministro de fluido y el extremo dispensador de la salida 112 una vez que la sección 114 se acopla y se moldea con la sección 214.
Pasando ahora a la figura 5, la segunda sección 214 premontada tiene una forma que es sustancialmente similar y que complementa la primera sección 114 preensamblada; sin embargo, no tiene una porción de conector de entrada correspondiente o una disposición de nervaduras y surcos como la de la primera sección 114. En su lugar, la segunda sección 214 incluye una superficie 217 superior, una superficie 218 inferior, y un borde 219 posterior que tiene una porción 221 redondeada que está situada sustancialmente centralmente a lo largo del borde 219 posterior y está configurada para alinearse sustancialmente con la parte del conector 110 de entrada de la primera sección durante el montaje. Para lograr esta alineación, el conector 110 de entrada tiene una porción 110a de extremo plana que está configurada complementariamente y configurada para acoplarse perfectamente con una porción 214a de extremo plana de la segunda sección 214. La segunda sección 214 premontada también incluye un primer y un segundo lado 220, 222 que están definidos por un par de extremos o patas 223, 225 de salida sustancialmente paralelos que se extienden desde y rodean parcialmente una sección 227 central sustancialmente plana que está dispuesta entre el primer y segundo lados 220, 222. Extendiéndose hacia fuera desde la superficie 218 inferior de la segunda sección y situado sustancialmente a lo largo de su periferia exterior hay un borde 224 o director de energía que está formado por un par de ranuras 226, 228 espaciadas. Se puede ver una ilustración ejemplar más detallada y no limitativa de esta configuración geométrica con referencia a la figura 4A, que ilustra una vista en sección transversal de la segunda sección 214 tomada a lo largo de la línea 4A de la figura 5.
Durante el montaje del aplicador 106, el par de nervaduras 124, 126 espaciadas de la primera sección 114 preensamblada están configuradas para alinearse sustancialmente con (y aparearse) las ranuras 226, 228
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espaciadas de la segunda sección 214, formando así el pasaje o canal 127 para dispensar la formulación. De acuerdo con ciertas realizaciones a modo de ejemplo, el pasaje 127 es asimétrico con relación a una junta 113 sin costura que une la primera y segunda secciones 114, 214 juntas. Una vista completamente ensamblada de las secciones primera y segunda 114, 214 alineadas y unidas se puede ver en las figuras 4C y 6, que representan respectivamente una vista en sección transversal del aplicador 106 ensamblado de la figura 2 tomada a lo largo de la línea 4C y una vista lateral en sección transversal del aplicador 106 ensamblado de la figura 2 tomada a lo largo de la línea 6.
Como se puede ver particularmente en la figura 4C, después de que la primera y la segunda secciones se sueldan juntas, las nervaduras 124, 126 espaciadas se funden en las ranuras 226, 228 de modo que se forma una junta 113 sin costura entre las dos caras 114, 214, y el canal 127 se forma entre las mismas. En particular, una porción sustancialmente plana del canal 127 está definida por la junta 113 sin costura. Una vez completamente montado, el canal 127 crea un pasaje de fluido entre el conector 110 de entrada y la una o más salidas 112. Como se muestra en la figura 2A, el extremo 112a distal de la salida del aplicador está abierto (véase el número de referencia 127a) de manera que la formulación se puede vaciar del canal 127 durante una aplicación de dispensación.
En otra realización, la primera y la segunda secciones 114, 214 premontadas se pueden acoplar entre sí para formar un aplicador 106 ensamblado mediante diversos procedimientos conocidos de moldeo y fabricación de plástico. Sin embargo, en ciertos aspectos, el aplicador 106 se forma soldando ultrasónicamente la primera y la segunda secciones 114, 214 premontadas juntas. De acuerdo con esta realización ejemplar y no limitativa, la primera y la segunda secciones 114, 214 premontadas se acoplan y alinean juntas como se explicó anteriormente, y se inicia una soldadura ultrasónica, por ejemplo, a lo largo del borde 224, para hacer que las secciones se fusionen o se unan juntas. Como es fácilmente conocido y apreciado por los expertos en la fabricación de plásticos y las artes de soldadura, el proceso de soldadura ultrasónica de dos piezas de plástico juntas a lo largo de un director de energía que se ha formado en una de las partes premontadas permite que se forme una unión que sea extensible y resista la tendencia de las fuerzas a romper la unión. Específicamente, la energía ultrasónica funde el punto de contacto entre las partes, creando así una unión sin costura. Además, estos tipos de soldaduras pueden fortalecerse aumentando la profundidad de la soldadura o aumentando el tamaño del director de energía para proporcionar un área de soldadura más grande. Por consiguiente, debe entenderse y apreciarse en este documento que las formas y tamaños precisos de los componentes preensamblados descritos en este documento no son esenciales, particularmente como un experto en la materia entendería cómo maximizar el tamaño y las formas de los componentes para lograr el mejor resultado soldado para el dispositivo aplicador dispensador específico que se ensamblará.
Sin embargo, existen ventajas en la realización del aplicador 106 ilustrado en las figuras 4A, 4B y 4C. En particular, la estructura de la primera sección 114 y la segunda sección 214 es ventajosa para formar un canal 127 sustancialmente semicircular que alienta a dispensar una formulación a través de esta mientras deja solo una cantidad mínima de residuo restante en el canal después del uso. Una razón para esto es porque la trayectoria de soldadura, es decir, la junta 113 sin costura, está dispuesto cerca de la trayectoria del fluido, es decir, el canal 127. Otra razón es porque el canal 127 tiene una porción sustancialmente plana, las nervaduras 124, 126 pueden colocarse más cerca el uno del otro. Como tal, el canal 127 puede ser más pequeño, reduciendo así el volumen global del canal, lo que reduce efectivamente la cantidad de formulación residual que queda en el canal después de dispensar el agente a través de este.
Otra ventaja de la realización ilustrada del aplicador 106 es la forma de las ranuras 226, 228 y el borde 224 en la segunda sección 214. Cada ranura tiene sustancialmente forma de V y el borde 224 es sustancialmente plano, como se muestra en la figura 4A, de manera que cuando la primera y la segunda secciones premontadas 114, 214 se acoplan y alinean juntas, queda muy poco, si es que hay, un destello en el canal 127. Durante la soldadura ultrasónica, por ejemplo, la energía ultrasónica funde el director de energía, es decir, el borde 224, para formar la junta 113 entre la primera y la segunda secciones 114, 214. En la figura 4C, después de que la primera sección 114 y la segunda sección 214 se sueldan juntas, el canal 127 se forma sin formación de destello en el canal. El destello puede interrumpir u obstruir el flujo de la formulación que pasa a través del canal 127. Cantidades más grandes de fluido residual pueden permanecer en el canal después de dispensar la formulación cuando el destello está presente en el canal 127. Al reducir o eliminar el destello, el canal 127 mantiene una forma sustancialmente semicircular a través de este, que como se describió anteriormente reduce la cantidad de formulación residual que queda en el canal después del uso.
Sin embargo, este no es el caso con surcos y/o repisas con formas diferentes en la segunda sección. En la figura 5A, por ejemplo, se muestra una realización diferente de una segunda sección 514 que tiene una superficie superior 517 y una superficie inferior 518. Además, se ilustra una sección transversal diferente de la segunda sección 514 en la cual las ranuras 526, 528 son trapezoidales. Las ranuras trapezoidales 526, 528 son complementarias a las nervaduras 124, 126 trapezoidales de la primera sección 114 (figura 5B). Un director o repisa de energía 524 de la segunda sección 514 es sustancialmente plano y, por lo tanto, similar al borde 224 en la figura 4A. Como se puede ver en la figura 5C, después de que las secciones primera y segunda se sueldan juntas, las nervaduras 124, 126 espaciadas se funden en las ranuras 526, 528, de modo que se forma una junta 113 sin costuras entre las dos caras 117, 518, y el canal 127 está formado entre ellos. A diferencia del canal semicircular 127 mostrado en la figura 4C, sin embargo, el acoplamiento de las ranuras trapezoidales 526, 528 con las nervaduras 126, 128 trapezoidales
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produce un destello 540 que llena una porción del canal 127. El destello 540 reduce el tamaño del canal 127 de manera que el canal 127 ya no es semicircular. Una razón por la que se produce el destello en el canal se debe a la dificultad de soldar las ranuras trapezoidales 526, 528 y las nervaduras 126, 128 trapezoidales.
En la figura 7A, se muestra otra realización de una segunda sección 714 que tiene una superficie superior 717 y una superficie inferior 718. Además, la segunda sección 714 incluye ranuras 726, 728 que tienen forma de V y, por lo tanto, son similares a las ranuras 226, 228 de la figura 4A. La segunda sección 714, sin embargo, también incluye un director de energía o repisa 724 que no es plano. En cambio, el borde 724 se presiona por encima de la superficie 718 inferior y tiene una sección transversal semicircular. La forma del borde 724 se corresponde complementariamente con el canal 127 semicircular de la primera sección 114 mostrada en la figura 7B. Como se puede ver en la figura 7C, cuando las secciones primera y segunda se sueldan juntas, las nervaduras 124, 126 espaciadas se funden en las ranuras 726, 728, de modo que se forma una junta 113 sin costuras entre las dos caras 117, 718, y el canal se forma entre las mismas. El canal 127 formado entre la primera y la segunda sección tiene una sección transversal sustancialmente circular, pero el destello 740 se forma en el canal inhibiendo así el flujo a través de este. El destello se produce en el canal 127 debido a la dificultad de soldar las dos secciones juntas. Como puede verse en la figura 7A, por ejemplo, el reborde 724 ya no es sustancialmente plano. En particular, hay muy poco material a lo largo del saliente 724 que contacta con la primera sección 114 para soldar ultrasónicamente las dos secciones juntas. Por lo tanto, para garantizar que se forme una unión adecuada para mantener juntas la primera y la segunda secciones, el destello se llena a lo largo de los bordes del canal 127. Por lo tanto, si bien debe entenderse y apreciarse en este documento que las formas y tamaños precisos de los componentes premontados aquí descritos no son esenciales, es ventajoso que los componentes preensamblados comprendan formas y tamaños que faciliten poco o ningún destello.
Ahora se proporcionará una descripción más detallada de las diversas partes del aplicador 106. Como se muestra particularmente en las figuras 6, 8, 8A y 8B, el conector 110 de entrada está conectado de manera fluida a la primera sección 114 por medio de una trayectoria 128 que está dispuesta entre un par de aberturas 130, 132. Como debe entenderse y apreciarse aquí, la conexión de fluido entre el conector 110 de entrada y la primera sección 114 define un conducto para recibir la formulación desde el dispositivo 104 de suministro de fluido a la ranura o canal 127. Más particularmente, el conector 110 de entrada tiene una primera abertura 130 que está dispuesta en el extremo proximal 211 del conector 110 de entrada y funciona como un orificio de inserción para recibir el extremo de dispensación del dispositivo de suministro de fluido (tal como el dispositivo 104 en la figura 1). Frente a la primera abertura 130 hay una segunda abertura 132, que está conectada de manera fluida a la ranura o canal 127 de la carcasa 108. Como tal, el conector 110 de entrada está diseñado para formar funcionalmente una abertura para el dispositivo 104 de suministro de fluido, de modo que la formulación puede dispensarse de manera fácil y conveniente desde allí.
El conector 110 de entrada tiene un par de orejas 111 aladas adaptadas para bloquear el dispositivo de suministro de fluido (no mostrado). Más particularmente, el dispositivo de suministro de fluido (por ejemplo, el dispositivo 104 en la figura 1) se inserta en la primera abertura 130 y se sujeta de forma segura al conector 110 de entrada mediante cualquier medio de fijación conocido en la técnica. Los medios de conexión ejemplares incluyen, pero no están limitados a, conexiones de bloqueo luer. Las conexiones de Luer Lock son bien conocidas en el campo de la medicina y se usan típicamente para acoplar una jeringa u otra fuente de líquido o gas a una línea de catéter o dispositivo médico. Además, como apreciarán y entenderán los expertos en la técnica relevante, los conectores luer pueden tener una orientación de hombre o de mujer y pueden funcionar como dispositivos de bloqueo luer, dispositivos de conexión luer-slip o similares. De acuerdo con algunos aspectos específicos, la conexión de bloqueo luer se logra entre el dispositivo 104 de suministro de fluido y las orejas 111 aladas del conector 110 de entrada.
Como se puede apreciar de la discusión anterior, la trayectoria 128 de flujo experimenta una reducción significativa de diámetro a lo largo de la dirección del flujo de fluido (es decir, desde el conector 110 de entrada al extremo 112a distal de la salida 112). Esto es necesario para adaptar el aplicador para la conexión a dispositivos de administración de fluidos más grandes en el extremo del conector 110, por un lado, y por otro lado al canal 127 muy pequeño a través del cual se mueve el fluido antes de ser dispensado desde la(s) salida(s) 112. Esta reducción en el diámetro causa una presión significativa dentro de la trayectoria 128, que a su vez puede provocar fugas si hay puntos débiles o vulnerables tales como costuras de soldadura a lo largo de la trayectoria 128. Para abordar estos problemas estructurales, la trayectoria 128 está doblada o conformada de manera tal que es de naturaleza tortuosa, es decir, no es una ruta directa entre la primera y la segunda aberturas 130, 132 y cambia de dirección una o más veces. De esta manera, la trayectoria 128 está formada completamente dentro de una sola sección, sección 114, del aplicador, lo que evita que se presenten costuras de soldadura para cualquiera de la estructura que define la trayectoria 128. Con referencia a la figura 8B, por ejemplo, la interfaz entre las secciones primera y segunda, es decir, la junta 113 (figura 2), define un plano 800 que pasa a través suyo. Como se muestra en esta realización ilustrativa, la trayectoria 128 está desviada del plano 800. Ubicando la trayectoria de flujo en una sección del aplicador (en oposición a dos secciones que definen una trayectoria de flujo entre ellas) y eliminando por consiguiente todas las costuras de soldadura dentro del área definida por la trayectoria 128 de flujo, la aparición de fugas a medida que el fluido fluye entre el dispositivo 104 de suministro de fluido y el canal 127 se reduce sustancialmente, si no se elimina.
La trayectoria 128 que define la estructura puede apreciarse con referencia a las figuras 8 y 8A, en donde el conducto definido por el conector 110 de entrada incluye una cámara 134 cilíndrica hueca corta que está dispuesta
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entre la primera y secundarias aberturas 130, 132 y termina sustancialmente en el centro en el canal 127 en la segunda abertura 132. La cámara 134 está diseñada típicamente de modo que es dimensionalmente no uniforme (es decir, varía en anchura y altura entre la primera abertura 130 y la segunda abertura 132). De acuerdo con este aspecto, el diámetro interno de la cámara 134 cambia para lograr la reducción en el diámetro y la configuración necesaria para mantener la trayectoria 128 dentro de una única sección 114 del aplicador. Como se menciona anteriormente, se ha encontrado que esta configuración evita la fuga de la formulación a medida que fluye entre el dispositivo de suministro de fluido y el canal.
En ciertos aspectos, uno o más tubos u otras estructuras tubulares cerradas pueden incorporarse internamente en el diseño estructural de los presentes aplicadores. Por ejemplo, para evitar cualquier fuga asociada que pueda ocurrir alrededor de la conexión entre el dispositivo de suministro de fluido y el aplicador o a lo largo de la unión 113 que se forma entre la primera y la segunda secciones 114, 214 moldeadas, una o más cámaras pueden ser agregadas internamente en la porción del conector 110 de entrada y/o dentro del canal 127 formado del cuerpo del aplicador. Si bien dicha estructura adicional puede incorporarse en cualquiera de las realizaciones sin desviarse de las presentes enseñanzas, debe entenderse y apreciarse en el presente documento que tales estructuras no son necesarias. Más particularmente, se ha encontrado que utilizando la orientación de la trayectoria doblada y el diseño estructural complementario de las secciones del aplicador hace posible conseguir un diseño sin cámara que no solo esté libre de colectores, sino que también sea capaz de funcionar sin fugas resultantes.
En ciertas realizaciones a modo de ejemplo, la cámara 134 contiene crestas, salientes u otras estructuras similares para provocar una configuración de flexión y un diámetro reducido de la trayectoria 128. En otros aspectos más, la trayectoria 128 se coloca debajo de la junta 113 sin costura que se forma entre la primera y segunda secciones 114, 214 y debajo del canal 127 formado entre ellas.
De acuerdo con ciertos aspectos, la segunda abertura 132 dirige la formulación al canal en una dirección que es sustancialmente ortogonal a la dirección longitudinal del canal 127. Tal realización ejemplar se puede ver, por ejemplo, con referencia a las figuras 8 y 8A. Si bien las dimensiones y/o la forma geométrica de la segunda abertura 132 pueden ajustarse para ajustarse a una aplicación de administración de fármacos específica, la abertura 132 tiene una forma sustancialmente rectangular.
De acuerdo con otro aspecto más ilustrativo, la trayectoria 128 doblada comprende una porción sustancialmente semicircular que está conectada al conducto para recibir la formulación desde el dispositivo 104 de suministro de fluido y el canal 127. De acuerdo con este aspecto ilustrativo, la trayectoria 128 doblada termina en la segunda abertura 132, que, a su vez, se coloca sustancialmente ortogonalmente con relación a la porción sustancialmente semicircular de la trayectoria 128 doblada.
Una vez que la formulación se desplaza completamente y circunnavega el canal 127 y alcanza el extremo distal 112a de la una o más salidas 112, ahora está listo para dispensarse sobre la superficie o la capa del animal. Como se explicó anteriormente, para extender la formulación uniformemente sobre un área superficial del animal, la salida 112 puede penetrar el pelaje del animal y de este modo alcanzar la piel del animal. Para lograr esto, la salida 112 puede incluir uno o más dientes 129 para ayudar con la dispensación de la formulación sobre la superficie del animal. De acuerdo con ciertas realizaciones, los dientes 129 comprenden patas o dientes espaciados que están configurados para penetrar en el pelaje del animal 102 de manera que el aplicador 106 puede alcanzar sustancialmente o tocar la superficie del cuerpo del animal durante la dispensación de la formulación. Esta penetración permite una liberación tópica y transdérmica más eficiente del agente. Además, los expertos en la entrega de fármacos y en las técnicas de dispensación de fluidos comprenderán y apreciarán que la adición de puntas u otras proyecciones estructurales similares desde la salida 112 desalentarán la acción capilar o la atracción (es decir, impedirá que la formulación se mueva hacia arriba a lo largo del exterior de la salida) durante la acción de dispensación. La minimización y / o eliminación de dichos efectos de acción capilar son particularmente beneficiosas cuando se trata de formulaciones que pueden considerarse dañinas y/o peligrosas.
La presente invención también incluye una formulación transdérmica de una sola dosis que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende fentanilo, un potenciador de la penetración seleccionado del grupo que consiste en para-aminobenzoato de alquilo de cadena larga, alquil dimetil-para- aminobenzoato de cadena larga, cinamato de alquilo de cadena larga, metoxicinamato de alquilo de cadena larga, salicilato de alquilo de cadena larga, octil dimetil-para-aminobenzoato, octil para-metoxicinamato, octil salicilato, o mezclas de los mismos, y un líquido volátil seleccionado del grupo que consiste en etanol, acetato de etilo, isopropanol, acetona, formiato de etilo, metanol, acetato de metilo, metil etil cetona, pentano, cloroformo o mezclas de los mismos adecuados para administración. En una realización, el potenciador de la penetración es salicilato de octilo. En una realización, el líquido volátil es isopropanol. En algunas realizaciones, la composición comprende fentanilo a una dosis de aproximadamente 2,7 mg por kg de peso corporal canino. En algunas realizaciones, la formulación transdérmica de dosis única controla el dolor en el canino durante un período de tiempo efectivo. En algunas realizaciones, un período de tiempo efectivo comprende un período de al menos 24 horas, un período de al menos 48 horas, un período de al menos 72 horas, un período de al menos 96 horas o un período de al menos 7 días. En una realización, la formulación transdérmica de dosis única se administra una vez al menos 48 horas. En otra realización, la formulación transdérmica de dosis única se administra una vez al menos 72 horas. En aún otra
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realización, la formulación transdérmica de dosis única se administra una vez cada al menos 96 horas. En otra realización más, la formulación transdérmica de dosis única se administra una vez al menos 7 días.
De acuerdo con los procedimientos de la presente invención, el término "formulación transdérmica de dosis única" incluye realizaciones en donde la composición se puede administrar transdérmicamente como una única aplicación y como aplicaciones múltiples. En una realización, una formulación transdérmica de dosis única de la composición puede administrarse por vía transdérmica a un canino en una única aplicación en una ubicación en la piel del canino. En otra realización, una formulación transdérmica de dosis única de la composición puede administrarse por vía transdérmica a un canino en múltiples aplicaciones en más de un lugar en la piel del canino. En una realización, una formulación transdérmica de dosis única de la composición se administra por vía transdérmica a un canino en una única aplicación en una ubicación en la piel del canino, en donde la única aplicación es de hasta aproximadamente
0. 5.mL de una solución de la composición. En una realización, una formulación transdérmica de dosis única de la composición puede administrarse por vía transdérmica a un canino en múltiples aplicaciones en una única ubicación en la piel del canino. En otra realización, una formulación transdérmica de dosis única de la composición se administra transdérmicamente a un canino en múltiples aplicaciones en una única ubicación en la piel del canino, en donde cada aplicación tiene hasta aproximadamente 0,5 mL de una solución de la composición. En otra realización, una formulación transdérmica de dosis única de la composición se administra transdérmicamente a un canino en múltiples aplicaciones en más de una ubicación en la piel del canino, en donde cada aplicación es de hasta aproximadamente 0,5 mL de una solución de la composición. En realizaciones en donde se utilizan múltiples aplicaciones de la composición, las múltiples aplicaciones se pueden administrar al canino durante un período de tiempo razonable.
Las siguientes realizaciones también se contemplan:
1. Un procedimiento para controlar el dolor que comprende administrar por vía transdérmica a un canino que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende fentanilo, un potenciador de la penetración y un líquido volátil, en donde la composición es una solución.
2. El procedimiento de la cláusula 1 en donde la administración transdérmica se aplica a una ubicación dorsal del canino.
3. El procedimiento de la cláusula 1 en donde la administración transdérmica se aplica a una ubicación ventral del canino.
4. Un procedimiento para controlar el dolor que comprende administrar transdérmicamente a un canino que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende fentanilo, un potenciador de la penetración y un líquido volátil,
en donde la composición está en una solución, y
en donde la administración transdérmica se aplica a una ubicación dorsal del canino.
5. El procedimiento de cualquiera de las cláusulas 1 a 4, en donde la composición se administra como una dosis única.
6. El procedimiento de una cualquiera de las cláusulas 1 a 5 en donde el dolor se controla durante un período de tiempo efectivo.
7. El procedimiento de la cláusula 6 en donde el período de tiempo efectivo es aproximadamente 96 horas.
8. Un procedimiento para tratar el dolor que comprende administrar transdérmicamente a un canino que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende fentanilo, un potenciador de la penetración y un líquido volátil,
en donde la composición se administra como una dosis única, y
en donde la dosis única es eficaz para el tratamiento del dolor durante aproximadamente 96 horas.
9. El procedimiento de la cláusula 8 en donde la administración transdérmica se aplica a una ubicación dorsal del canino.
10. El procedimiento de la cláusula 8 en donde la administración transdérmica se aplica a una ubicación ventral del canino.
11. El procedimiento de cualquiera de las cláusulas 1 a 10, en donde el potenciador de la penetración es salicilato de octilo.
12. El procedimiento de una cualquiera de las cláusulas 1 a 11, en donde el líquido volátil es isopropanol.
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13. El procedimiento de una cualquiera de las cláusulas 1 a 12, en donde el dolor está asociado con una cirugía realizada o que se realizará en el canino.
14. El procedimiento de la cláusula 13 en donde la cirugía es una cirugía ortopédica.
15. El procedimiento de la cláusula 13 en donde la cirugía es una cirugía de tejidos blandos.
16. El procedimiento de una cualquiera de las cláusulas 13 a 15, en donde la composición se administra al canino de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas antes de la cirugía.
17. El procedimiento de la cláusula 16 en donde la composición se administra como una dosis única.
18. El procedimiento de una cualquiera de las cláusulas 1 a 17, en donde la composición se administra como una única dosis unitaria.
19. El procedimiento de una cualquiera de las cláusulas 1 a 18, en donde la composición comprende
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % (p/v) de fentanilo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % (p/v) del potenciador de la penetración, y aproximadamente 80 a aproximadamente 99,8 % (p/v) del líquido volátil.
20. El procedimiento de una cualquiera de las cláusulas 1 a 19, en donde la composición comprende
aproximadamente 3 a aproximadamente 7 % (p/v) de fentanilo, aproximadamente 3 a aproximadamente 7 % (p/v) del potenciador de la penetración, y aproximadamente 86 a aproximadamente 94 % (p/v) del líquido volátil.
21. El procedimiento de una cualquiera de las cláusulas 1 a 20, en donde la composición comprende
aproximadamente 5 % (p/v) de fentanilo, aproximadamente 5 % (p/v) del potenciador de la penetración, y
aproximadamente el 90 % (p/v) del líquido volátil.
22. El procedimiento de la cláusula 21 en donde el potenciador de la penetración es salicilato de octilo y el líquido volátil es isopropanol.
23. El procedimiento de cualquiera de las cláusulas 1 a 22, en donde el fentanilo está aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso del canino.
24. El procedimiento de cualquiera de las cláusulas 1 a 23, en donde el fentanilo está aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg de peso del canino.
25. El procedimiento de cualquiera de las cláusulas 1 a 24, en donde el fentanilo está aproximadamente 2,7 mg/kg de peso del canino.
26. El procedimiento de una cualquiera de las cláusulas 1 a 25, en donde la composición se administra con uno o más ingredientes terapéuticos diferentes.
27. El procedimiento de cualquiera de las cláusulas 1 a 26, en donde la composición se administra usando un aparato dispensador transdérmico.
28. Una formulación transdérmica de dosis única que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición en solución, en donde la composición comprende
fentanilo,
un potenciador de la penetración seleccionado del grupo que consiste en para-aminobenzoato de alquilo de cadena larga, alquil dimetil-para-aminobenzoato de cadena larga, alquil cinamato de cadena larga, alquil metoxicinamato de cadena larga, salicilato de alquilo de cadena larga, dimetil-para-aminobenzoato de octilo, para-metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, o mezclas de estos, y
un líquido volátil seleccionado del grupo que consiste en etanol, acetato de etilo, isopropanol, acetona, formiato de etilo, metanol, acetato de metilo, metil etil cetona, pentano, cloroformo o mezclas de estos.
29. La formulación de la cláusula 28 adecuada para la administración a una dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg de fentanilo por kg de peso corporal canino.
30. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 28 o 29 adecuada para la administración a una dosis de
aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg de fentanilo por kg de peso corporal canino.
31. La formulación de cualquiera de las cláusulas 28 a 30 adecuada para administración a una dosis de aproximadamente 2,7 mg de fentanilo por kg de peso corporal canino.
32. La formulación de cualquiera de las cláusulas 28 a 31 que se administra una vez cada 72 horas como mínimo.
33. La formulación de cualquiera de las cláusulas 28 a 31 que se administra una vez cada 96 horas como mínimo.
en una dosis de en una dosis de en una dosis de
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En cada uno de los siguientes ejemplos, la composición de la presente invención se administra a caninos como una formulación en solución. La realización de la composición de la presente invención utilizada en cada ejemplo comprendía fentanilo a una concentración del 5 % en peso/volumen (50 mg/mL), salicilato de octilo a una concentración del 5 % en peso/volumen (50 mg/mL) e isopropanol.
Ejemplo 1 (comparativo)
Farmacocinética de una composición de fentanilo administrada como dosis única transdérmica en una ubicación ventral de caninos
La farmacocinética de la composición de la presente invención (que comprende fentanilo, un potenciador de la penetración y un líquido volátil, en donde la composición es una solución) puede examinarse después de una única administración transdérmica en una ubicación ventral de caninos. Dieciocho caninos beagle adultos se pueden dividir en tres grupos de seis caninos (tres machos y 3 hembras). A cada grupo se puede administrar una única dosis de la composición de la presente invención que comprende una concentración de fentanilo de 1,3 (25), 2,6 (50) o 5,2 mg/kg (100 pL/kg). La dosis se puede aplicar por vía transdérmica como una dosis única a la piel abdominal ventral y recortada de aproximadamente el ombligo caudal utilizando una jeringa de tuberculina de 1 mL. Inmediatamente después de la dosificación, se pueden colocar collares en cada canino durante 72 horas para evitar la lamida directa del sitio de aplicación. Las muestras de sangre venosas yugulares en serie se pueden tomar a 0 (predosificación), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 144, 168, 240, 336, 408 y 504 horas después de la dosificación y se analizó el fentanilo por LC/MS/MS.
Después de la administración de una sola dosis transdérmica, el fentanilo se absorbe desde el sitio de aplicación abdominal ventral a las pocas horas de la aplicación a través de 21 días de una manera dependiente de la dosis (ver Tabla 2). El fentanilo se detecta rápidamente con un tiempo medio de latencia de absorción (tlag) de 0,333 horas en el grupo de 1,3 mg/kg y 0 en los otros dos grupos de tratamiento. La concentración plasmática máxima observada (Cmax) aumentó con el aumento de las dosis de fentanilo y se calcularon a 2.28, 2.67 y 4.71 ng/mL en los grupos de dosis de 1.3, 2.6 y 5.2 mg/kg, respectivamente. El tiempo promedio en que se logró Cmax (tmax) en todos los grupos varió de aproximadamente 50 a 60 horas.
Tabla 2. Concentraciones de fentanilo en plasma después de la aplicación de 1.3, 2.6 o 5.2 mg/kg de la composición de la presente invención como una dosis única para el abdomen ventral a los caninos
Dosis de fentanilo mg/kg (pl/kg)
1,3 (25)
2,6 (50) 5,2 (100)
Tiempo (hr)
Media (ng/mL) SD Media (ng/mL) SD Media (ng/mL) SD
0
0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000
1
0,037 0,031 0,083 0,028 0,167 0,107
2
0,108 0,062 0,221 0,058 0,513 0,220
4
0,199 0,100 0,364 0,077 0,876 0,509
6
0,359 0,271 0,592 0,127 1,173 0,536
8
0,492 0,305 0,864 0,201 1,875 0,802
12
0,699 0,376 1,192 0,321 2,851 1,214
24
0,796 0,346 1,383 0,272 3,387 1,141
36
1,598 0,549 2,069 0,631 3,692 0,828
48
1,733 0,877 2,244 1,361 3,230 0,690
60
1,864 1,016 2,013 1,093 3,608 1,019
72
1,314 0,582 1,613 0,653 3,246 0,773
84
0,724 0,456 1,194 0,592 3,985 2,078
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Dosis de fentanilo mg/kg (pl/kg)
1,3 (25)
2,6 (50) 5,2 (100)
Tiempo (hr)
Media (ng/mL) SD Media (ng/mL) SD Media (ng/mL) SD
96
0,761 0,364 1,131 0,455 3,288 1,091
108
0,744 0,759 1,336 0,727 2,886 0,749
120
0,565 0,233 1,268 0,264 2,594 0,708
144
0,286 0,162 0,663 0,376 1,592 0,162
168
0,267 0,115 0,615 0,343 1,597 0,415
240
0,085 0,045 0,274 0,208 0,914 0,426
336
0,020 0,033 0,085 0,064 0,377 0,229
408
0,006 0,015 0,070 0,069 0,198 0,138
504
0,005 0,012 0,020 0,023 0,185 0,140
Las semividas de eliminación promedio fueron de 53.7, 69.6 y 103 horas en los grupos de dosis de 1.3, 2.6 y 5.2 mg/kg, respectivamente. Estas observaciones contrastan notablemente con la semivida de fentanilo después de una inyección intravenosa de citrato de fentanilo, donde la vida media oscila entre 0,76 y 6,0 horas.
Las concentraciones de fentanilo en plasma por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ, 0.025 ng/mL) se establecieron igual a cero ng/mL para los cálculos estadísticos descriptivos. El área promedio bajo el cálculo de la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta el momento de la última muestra al límite inferior de la cuantificación LLOQ (AUCü-lloq) de los grupos con dosis más bajas a más altas fue 157, 269 y 645 nghora/mL, y fueron proporcionales a la dosis donde R2 fue 0,9818.
Se usó una presunta concentración plasmática mínima efectiva (MEC) de 0,2 a 1,2 ng/mL en el presente ejemplo. Las concentraciones medias de fentanilo en plasma para el grupo de dosis de 1,3 mg/kg permanecieron en o por encima del extremo inferior y superior del rango de MEC de 4 a 168 horas y de 36 a 72 horas, respectivamente. Por el contrario, a la dosis de 2,6 mg/kg, las concentraciones medias de fentanilo en plasma se mantuvieron > 0,2 ng/mL de 2 a 240 horas y > 1,2 ng/mL de 12 a aproximadamente 84-120 horas. Con la dosis más alta de 5.2 mg/kg, las concentraciones medias permanecieron > 0.2 ng/mL de 1 a 504 horas y > 1.2 ng/mL de 6 a 168 horas. Por lo tanto, el inicio de una dosis de 1.3 mg/kg en un canino podría ser de 4 a 36 horas con una duración de 3 a 7 días. Para una dosis de 2.6 mg/kg, el inicio podría ser de 2 a 12 horas con una duración de 3.5 a 10 días. Finalmente, para una dosis de 5.2 mg/kg, el inicio podría ser de 1 a 8 horas con una duración de 7 a 17 días.
Para establecer una dosis, se deben considerar tanto la seguridad como la efectividad. En los seres humanos, un efecto limitante de la dosis es la hipercapnia inducida por opioides y la depresión respiratoria. Una respuesta tan profunda en humanos ha resultado en la contraindicación de un parche de fentanilo para el dolor postoperatorio. Por el contrario, esto no es un problema en caninos ya que las respiraciones espontáneas se mantienen independientes de la concentración de fentanilo. Las concentraciones plasmáticas de fentanilo de hasta 80 ng/ml no son fatales y reducen la frecuencia respiratoria en aproximadamente 11 respiraciones/minuto (50 %) en los caninos que respiran espontáneamente. Además, la frecuencia respiratoria, el consumo de oxígeno y los gases sanguíneos (pCO2, pO2 y pH) no cambian más a medida que las concentraciones aumentan por encima de 100 ng/ml.
La Cmax media de la dosis más baja a la más alta en el presente estudio fue de 2.28, 2.67 y 4.71 ng/mL y está muy por debajo de las concentraciones que tienen un impacto clínico en las frecuencias respiratorias en caninos. El principal efecto limitante de la dosis pareció ser la disminución del apetito y la sedación en el grupo de dosis de 5,2 mg/kg. Un canino en este grupo de dosis requirió terapia fluida parenteral y alimentación forzada de 72 a 96 horas debido a la falta de ingesta de agua y comida y 4 perros fueron sedados durante 3 días. El grupo de 2,6 mg/kg no tuvo ningún evento adverso y tuvo un inicio de acción presumiblemente más rápido y una duración más larga que el grupo de 1,3 mg/kg.
En resumen, el grupo de dosis de fentanilo de 2,6 mg/kg (50 pl/kg) demostró un inicio de acción más rápido y una mayor duración de acción en comparación con el grupo de dosis de fentanilo de 1,3 mg/kg después de la
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administración a una ubicación ventral de caninos. Además, el grupo de dosis de fentanilo de 2,6 mg/kg demostró menos eventos adversos observados en comparación con el grupo de dosis de fentanilo de 5,2 mg/kg.
Ejemplo 2
Farmacocinética de una composición de fentanilo administrada como dosis única transdérmica en una ubicación ventral en comparación con una ubicación dorsal de los caninos
La farmacocinética de la composición de la presente invención puede examinarse después de una sola administración transdérmica de la composición a diferentes sitios anatómicos en un canino. En general, la aplicación de fármacos transdérmicos a diferentes sitios anatómicos puede dar lugar a diferentes características de absorción. Puede haber ventajas de aplicar la composición de la presente invención a sitios distintos del abdomen ventral. Por ejemplo, la aplicación dorsal interescapular permite que los perros ambulatorios caminen desde y hacia un área de tratamiento para facilitar la aplicación y está lejos de ser un sitio quirúrgico de laparotomía. Sin embargo, se sabe que diferentes sitios de aplicación transdérmica dan como resultado características de suministro de fármaco diferentes. Se ha demostrado que el abdomen frente a la piel de la espalda en los caninos difiere con respecto al flujo sanguíneo y, por lo tanto, pueden aparecer diferentes características de absorción cuando se aplican medicamentos a estos sitios. Por lo tanto, la farmacocinética de la composición de la presente invención puede diferir cuando la composición se aplica tópicamente a las áreas abdominales ventrales frente a la dorsal intercapsular de los caninos.
Cuarenta caninos de laboratorio beagle de laboratorio (Marshall BioResources, North Rose, NY) fueron seleccionados para el presente estudio (20 machos y 20 hembras, todos de 6 a 8 meses de edad en el momento de la dosificación). A los caninos se les administraron 2,6 mg/kg (50 pL/kg) de la composición de la presente invención aplicada como una dosis única a la región dorsal interescalpular o a la piel abdominal ventral cerca del ombligo. Los caninos se asignaron aleatoriamente a la dosificación dorsal o ventral en el diseño de estudio paralelo.
Las concentraciones medias de fentanilo en plasma por sitio de aplicación se muestran en la Tabla 3. Las concentraciones de fentanilo en plasma aumentaron más rápidamente después de la aplicación dorsal y persistieron más tiempo en el grupo de aplicación ventral. Las concentraciones medias de fentanilo en plasma se mantuvieron por encima de 0,6 ng/mL de 4-96 horas en el grupo de aplicación dorsal y de 8-144 horas en el grupo de aplicación ventral.
Tabla 3. Concentraciones de fentanilo en plasma por grupo de tratamiento (n = 20/grupo) después de la administración de la composición de la presente invención
Aplicación ventral Aplicación dorsal
Tiempo (horas)
Media (ng/mL) Desviación Estándar (ng/mL) C.V. ( %) Media (ng/mL) Desviación Estándar (ng/mL) C.V. (%)
0
0,000 0,000 NA 0,000 0,000 NA
2
0,189 0,298 158,1 % 0,319 0,265 83,1 %
4
0,425 0,384 90,3 % 0,920 1,028 111,7 %
8
0,796 0,294 36,9 % 1,18 0,215 18,3 %
12
1,28 0,557 43,5 % 1,65 0,391 23,7 %
24
1,79 0,775 43,3 % 1,50 0,401 26,8 %
36
1,48 0,728 49,1 % 1,36 0,453 33,3 %
48
1,59 1,18 73,9 % 1,35 0,483 35,8 %
72
1,14 0,571 50,2 % 0,725 0,200 27,6 %
96
0,907 0,332 36,6 % 0,61 0,20 33,1 %
120
0,755 0,204 27,1 % 0,458 0,157 34,4 %
144
0,835 0,714 85,5 % 0,461 0,0887 19,2 %
168
0,536 0,123 22,9 % 0,315 0,0790 25,1 %
Aplicación ventral Aplicación dorsal
Tiempo (horas)
Media (ng/mL) Desviación Estándar (ng/mL) C.V. ( %) Media (ng/mL) Desviación Estándar (ng/mL) C.V. ( %)
216
0,411 0,117 28,5 % 0,278 0,0927 33,4 %
264
0,343 0,169 49,3 % 0,178 0,0848 47,6 %
336
0,206 0,142 68,7 % 0,0842 0,0770 91,4 %
408
0,129 0,133 102,6 % 0,0418 0,0646 154,5 %
504
0,074 0,090 120,6 % 0,000 0,000 NA
NA: No aplica
Los parámetros farmacocinéticos por grupo de sitio de aplicación se resumen en la Tabla 4. La Cmax fue de 2,34 ± 1,29 (media ± desviación estándar) y de 2,02 ± 0,84 ng/mL para los grupos de aplicación ventral y dorsal, 5 respectivamente. El tmax fue 40.2 ± 29.5 y 24.8 ± 17.8 horas en los grupos de sitios de aplicación ventral y dorsal, respectivamente. Las semividas de eliminación terminal (t-io) para ambos grupos fueron similares con valores de 137 ± 58,9 y 117 ± 56,6 horas para los grupos de sitios de aplicación ventral y dorsal, respectivamente. Menos del 20 % de AUCo.~ se extrapoló para ambos grupos, lo que indica que AUCü-lloq refleja suficientemente el grado de exposición.
10 Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos por grupo de tratamiento (n = 20/grupo) después de la administración de la composición de la presente invención.
Aplicación ventral Aplicación dorsal
Parámetro
Media Desviación estándar Media Desviación estándar
Cmax (ng/mL)
2,34 1,29 2,02 0,840
tmax (hora)
40,2 29,5 24,8 17,8
AUCü-lloq (nghora/mL)
251 75,1 170 29,0
AUC0-» (ng hora/mL)
282 82,5 198 33,9
AUC0-- Extrapolado (%)
11,6 5,06 13,4 7,40
ty2 (hora)
137 58,9 117 59,6
Los resultados del análisis de bioequivalencia se muestran en la Tabla 5. La relación dorsal a ventral de los medios geométricos para AUCü-lloq fue del 70.5 % (90 % CI [60.6-82.0 %]) y para la relación Cmax de los medios 15 geométricos fue del 93.1 % (90 % CI [73.4-118 %]).
Tabla 5. Proporción (dorsal: ventral) de los medios geométricos e intervalo de confianza del 90 % de los parámetros farmacocinéticos seleccionados (n = 20/grupo).
Parámetro
Intervalo de confianza inferior al 90 % Relación de los medios geométricos Intervalo de confianza superior al 90 %
AUCü-lloq
60,6 % 70,5 % 82,0 %
Cmax
73,4 % 93,1 % 118 %
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No hubo eventos adversos en este estudio. Un solo canino en el grupo de aplicación dorsal tuvo una concentración plasmática de fentanilo de 13,0 ng/mL a las 96 horas en comparación con la media del grupo de 0,61 ng/mL. Se esperaría una sedación moderada a severa a concentraciones cercanas o superiores a 15 ng/ml. No se observó sedación o eventos adversos en el momento de la concentración elevada observada a las 96 horas y las concentraciones de fentanilo en plasma de 72 y 120 horas en este sujeto estaban por debajo de 1,0 ng/mL. Por lo tanto, el pico transitorio se consideró espurio y se eliminó del análisis farmacocinético posterior.
La absorción de la composición de la presente invención en caninos no es equivalente cuando se aplica al área dorsal interescápular frente al área abdominal ventral. La absorción fue más rápida para la composición aplicada dorsalmente de la presente invención, lo que apoya un inicio de acción más rápido en comparación con la aplicación ventral. Mientras que el tiempo medio para alcanzar una concentración de 0,6 ng/mL fue de 4 horas para la aplicación dorsal, la aplicación ventral alcanzó esta concentración hasta 8 horas después de la administración. La absorción más rápida asociada con la aplicación dorsal también se asoció con una diferencia en la duración media superior a 0,6 ng/mL. El tiempo medio para caer por debajo de 0,6 ng/ml para la aplicación dorsal y ventral fue de 96 y 144 horas, respectivamente (ver Tabla 3).
La administración dorsal alcanzó una tasa de absorción de >2 pg/kg/hora de 2 a 144 horas después de la aplicación con un pico de 9.8 pg/kg/hora que ocurre a las 12 horas. En contraste, la administración ventral logró una tasa de absorción de >2 p/kg/hora de 2 a 264 horas con un pico de 8.5 pg/kg/hora que ocurre a las 24 horas. Estos resultados sugieren que las velocidades de infusión potencialmente analgésicas de la composición de la presente invención se alcanzan unas pocas horas después de la aplicación y se mantienen durante periodos de hasta 10 días.
En resumen, los sitios de aplicación dorsal y ventral dieron como resultado tasas de absorción de más de 2 pg/kg/hora dentro de las 2 horas posteriores a la aplicación transdérmica a los caninos, pero el sitio dorsal alcanzó una concentración plasmática media de 0,6 ng/mL en 4 horas en comparación con 8 horas con aplicación ventral. Por lo tanto, la aplicación dorsal proporciona un inicio de acción más rápido. Con un inicio de acción tan rápido, la composición de la presente invención podría aplicarse a un canino cuando ingresa al hospital como una premedicación anestésica con concentraciones analgésicas que pueden producirse 2-4 horas antes de la cirugía. Sin administración adicional de opioides, esta dosis única podría tener una duración de un mínimo de 96 horas.
Ejemplo 3
Farmacocinética de una composición de fentanilo administrada como dosis única transdérmica en una ubicación dorsal de los caninos
La farmacocinética de la composición de la presente invención (que comprende fentanilo, un potenciador de la penetración y un líquido volátil, en donde la composición es una solución) puede examinarse después de una única administración transdérmica en una ubicación dorsal de los caninos. Se pueden administrar veinte caninos de laboratorio beagle de laboratorio (10 machos y 10 hembras) a una única dosis de la composición de la presente invención (que comprende 2,6 mg/kg de fentanilo) en la región dorsal interescapular. Se pueden tomar muestras de sangre para análisis de fentanilo en plasma por LC-MS/MS desde la administración previa a la dosis hasta 21 días después de la administración de la dosis (es decir, recolección a 0, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 216, 264, 336, 408 y 504 horas después de la dosificación). La farmacocinética puede determinarse utilizando procedimientos de análisis farmacocinéticos no compartidos.
Después de la administración de la composición de la presente invención, las concentraciones medias de fentanilo en plasma aumentaron rápidamente con todos los caninos demostrando concentraciones medibles de fentanilo en plasma (> 0,100 ng/mL) en 2 horas después de la administración de la dosis (véase la Tabla 6). Las concentraciones medias de fentanilo en plasma alcanzaron el valor máximo alrededor de las 12 horas posteriores a la administración de la dosis, y luego disminuyeron gradualmente hasta que todas las muestras fueron menores de 0,100 ng/mL a las 504 horas. Las concentraciones medias de fentanilo en plasma se mantuvieron por encima de 0,5 ng/mL de 4 a 96 horas después de la administración de la dosis.
Tabla 6. Concentración media de fentanilo en caninos (n = 20) después de la administración de la composición de la presente invención.
Tiempo (hora)
Media (ng/mL) Desviación estándar (ng/mL) C.V. (%)
0
0,00 0,00 NA
2
0,319 0,265 83,1 %
4
0,920 1,03 112 %
Tiempo (hora)
Media (ng/mL) Desviación estándar (ng/mL) C.V. ( %)
8
1,18 0,215 18,2 %
12
1,65 0,391 23,7 %
24
1,50 0,401 26,7 %
36
1,36 0,453 33,3 %
48
1,35 0,483 35,8 %
72
0,725 0,200 27,6 %
96
1,23 2,78 226 %
120
0,458 0,157 34,3 %
144
0,461 0,0887 19,2 %
168
0,315 0,0790 25,1 %
216
0,278 0,0927 33,3 %
264
0,178 0,0848 47,6 %
336
0,0842 0,0770 91,4 %
408
0,0418 0,0646 155 %
504
0,00 0,00 NA
NA: No aplica
El coeficiente de variación (C.V.) de las muestras de fentanilo en plasma fue generalmente de alrededor del 50 %. Se observó un C.V relativamente alto a las 96 horas debido a que un solo canino tenía una concentración de 5 fentanilo en plasma transitoriamente alta de 13,0 ng/mL a las 96 horas. Las concentraciones de fentanilo en plasma en las muestras adyacentes de 72 y 120 horas para este sujeto estaban ambas por debajo de 1,0 ng/mL. No se observó sedación u otros efectos secundarios a las 96 horas, aunque se esperaría sedación en un canino con una concentración plasmática de fentanilo de 13.0 ng/ml. La causa del aumento transitorio en la concentración de fentanilo en plasma es desconocida.
10 Los resultados del análisis farmacocinético no compartimental se muestran en la Tabla 7. La Cmax media fue de 2,58 ng/ml (2,59 desviación estándar). Sin embargo, los resultados estuvieron muy influenciados por la concentración transitoriamente alta de fentanilo en plasma de 13.0 ng/mL a las 96 horas. La exclusión de esta única muestra del cálculo de la media y la desviación estándar da como resultado valores de Cmax de 2,02 y 0,840 ng/mL, respectivamente.
15 Tabla 7. Parámetros del análisis farmacocinético no compartimental (n = 20).
Parámetro
Media Desviación Estándar
Cmaxt (ng/mL)
2,58 2,59
tmax (hora)
29,0 23,6
AUCü-lloq (nghora/mL)
181 59,7
AUC0-» (ng hora/mL)
206 64,4
AUC0-- Extrapolado (%)
11,8 7,48
ty2 (hora)
117 61,5
t La eliminación de la muestra de 96 horas de un sujeto de 13,0 ng/mL da como resultado una media Cmax y una desviación estándar de 2,02 y 0,840 ng/mL, respectivamente.
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El tmax fue 29.0 (23.6) horas y el t y2 fue 117 (61.5) horas. El porcentaje de AUCo-~ extraído solo fue 11,8 (7,48) %, lo que indica que se observó una porción suficiente del perfil de concentración-tiempo en plasma para cuantificar con precisión el AUCo-~ y el ty2. El AUCo-~ fue 206 (64.4) nghora/mL, correspondiente a una gran depuración normalizada de biodisponibilidad (es decir, Ql/f) de 13,5 (3,44) L/hrkg. La exclusión de la muestra única con una concentración plasmática transitoriamente alta a las 96 horas tuvo un impacto mínimo en los parámetros farmacocinéticos distintos de Cmax y, por lo tanto, los resultados que excluyen esta muestra de plasma no se presentan para los otros parámetros.
En comparación con el uso del parche transdérmico de fentanilo en caninos a tasas de dosis de 50 a 100 pg/h, las concentraciones medias de fentanilo en plasma alcanzaron 0,6 ng/mL más rápidamente después de una dosis de 2,6 mg/kg de la composición de la presente invención. Después de la administración de la composición, las concentraciones medias de fentanilo en plasma alcanzaron 0,6 ng/mL dentro de las 4 horas posteriores a la administración de la dosis (ver Tabla 6) en comparación con 10 a 30 horas con la aplicación de parche transdérmico. Por lo tanto, las concentraciones de analgésicos se alcanzarán más rápidamente después de la aplicación de la composición de la presente invención en comparación con los parches de fentanilo transdérmico, reduciendo el tiempo preoperatorio en que debe administrarse el fentanilo. Además, las concentraciones medias de fentanilo en plasma se mantuvieron por encima de 0,6 ng/mL durante 92 horas después de la administración de la composición de la presente invención, mientras que solo permanecieron por encima de esta concentración durante 18 a 62 horas con el parche transdérmico. La administración de 50 pg/h de parche de fentanilo transdérmico en 6 caninos beagle macho resultó en concentraciones de fentanilo en plasma relativamente constantes de 24 a 72 horas después de la aplicación con una concentración media de aproximadamente 1,6 ng/mL. En comparación, la concentración media de fentanilo en plasma de la composición de la presente invención disminuyó gradualmente de 1,50 ng/mL a las 24 horas a 0,725 ng/mL a las 72 horas, con una concentración media de 1,23 ng/mL (véase la Tabla 6).
Los resultados del parámetro farmacocinético para la composición de la presente invención (véase la Tabla 7) fueron similares a un estudio reciente del parche transdérmico de fentanilo donde los valores medios de Cmax y tmax fueron de 2,1 ng/ml y 22 horas, respectivamente. En ese estudio, el tamaño del parche aplicado dependía del peso corporal canino, con una dosis específica aproximada de aproximadamente 3 pg/h/kg de peso corporal.
No se observaron efectos secundarios adversos ni reacciones cutáneas en el sitio de aplicación durante el estudio.
En resumen, los procedimientos de la presente invención administrados en una ubicación dorsal de caninos pueden superar las principales limitaciones del fentanilo administrado por vía oral o parenteral y, además, muchas de las limitaciones del parche transdérmico de fentanilo.
Ejemplo 4
Farmacocinética poblacional de una composición de fentanilo administrada como una única dosis transdérmica administrada a los caninos antes de la cirugía de tejidos blandos u ortopédica
Se puede llevar a cabo un estudio de los procedimientos de la presente invención para determinar la administración transdérmica de la composición de la presente invención en caninos sometidos a procedimientos quirúrgicos. Los caninos inscriptos se pueden aleatorizar para recibir la composición de la presente invención o la oximorfona subcutánea de control positivo (Opana® Injection, Endo Pharmaceuticals Inc., Chadds Ford, Pennsylvania). A los caninos aleatorizados para recibir la composición del grupo de tratamiento de la presente invención se les puede administrar una única dosis de fentanilo de 2,7 mg/kg (54 pl/kg) al área escapular dorsal dos a cuatro horas antes de la cirugía ortopédica o de tejidos blandos. Los caninos asignados al azar al grupo de tratamiento de control positivo pueden recibir oximorfona por vía subcutánea de 2 a 4 horas antes de la cirugía, en el momento de la extubación, y cada 6 horas hasta 90 horas después de la extubación. Oximorfona HCl se puede administrar a la dosis aprobada por la FDA en caninos de aproximadamente 0.1-0.2 mg/kg.
Las concentraciones de fentanilo en plasma se pueden determinar a partir de 215 caninos después de la administración de una única dosis de la composición de la presente invención. Se ajustó un modelo farmacocinético poblacional a los datos resultantes, con un modelo farmacocinético abierto de 1 compartimento con absorción de primer orden y un tiempo de latencia de absorción que mejor se ajustaba a los datos. Ninguna covariable clínica probada tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la composición de la presente invención. El modelo final describió adecuadamente la farmacocinética de la población y dio resultados consistentes con los estudios farmacocinéticos de laboratorio en caninos sanos.
Utilizando las estimaciones de parámetros medianos de la población modelo final (ver Tabla 8), el área estimada bajo la curva de concentración de plasma-tiempo de fentanilo del tiempo 0 al infinito (AUC0-~) fue de 220 ng^hr/mL para un sujeto "típico". Además, la concentración promedio estimada de 0 a 4 días (96 horas) para un paciente clínico típico fue de 1,32 ng/ml, que es probable que sea analgésica en caninos. La concentración máxima estimada de plasma (Cmax) y el tiempo de ocurrencia de Cmax (tmax) fue de 1.83 ng / mL y 13.6 horas para un sujeto típico, respectivamente. Finalmente, la semivida terminal estimada (t1^) fue de 74.0 h para un sujeto típico. El t1^ largo es consistente con la farmacocinética de flip-flop previamente reconocida de la composición de la presente invención ya que el fentanilo administrado por vía intravenosa tiene un t1^ de aproximadamente 0,76 a 6,0 horas.
5
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45
Tabla 8. Estimaciones de parámetros del modelo farmacocinético de la población (n = 215 sujetos). Valores representados como la estimación (error estándar).
Parámetro
Media Varianza (®2)
tlag (hr)
0,552 (1.63) 0,0517 (12.3)
ka (1/hr)
0,267 (0.167) 0,0581 (0.745)
Y/f (103 L/kg)
1,26 (0.130) 0,346 (0.0694)
ke (1/hr)
0,00937 (0.00165) 0,00204 (0.140)
b*
0,301 (0.0765) NA
* Escalador del modelo de error residual proporcional; NA: no aplicable
Las concentraciones plasmáticas de fentanilo se mantuvieron durante días en el rango considerado como analgésico para el dolor postoperatorio en caninos. El tiempo para alcanzar 0,5 ng/mL en un paciente canino típico al que se administró la composición de la presente invención fue de 1,60 horas, en comparación con 10 a 30 horas con aplicación de parche transdérmico de fentanilo en caninos. La administración de 50 pg/h de parche transdérmico de fentanilo en 6 caninos beagle macho dio como resultado concentraciones medias de fentanilo en plasma de aproximadamente 1,6 ng/mL de 24 a 72 horas después de la aplicación. En comparación, la concentración media observada de fentanilo en plasma con la composición en el presente estudio fue de 1,82 ng/mL de 24 a 72 horas después de la aplicación.
En resumen, después de la administración dorsal a caninos, un modelo farmacocinético abierto de 1 compartimento con absorción de primer orden y un tiempo de latencia de absorción mejor describe la farmacocinética de una única aplicación de la composición de la presente invención a una dosis de 2,7 mg/kg de fentanilo en la población clínica diana. Para los caninos a los que se administró la composición de la presente invención, tanto las concentraciones de fentanilo en plasma observadas como las predichas se mantuvieron durante días en el intervalo considerado como analgésico para el dolor postoperatorio en caninos.
Ejemplo 5
Comparación de una composición de fentanilo transdérmico y oximorfona para el control del dolor postoperatorio en caninos
La seguridad y eficacia de la composición de la presente invención en comparación con el hidrocloruro de oximorfona pueden examinarse para el control del dolor postoperatorio durante un período de cuatro días. Los caninos se pueden asignar aleatoriamente a una sola dosis transdérmica de la composición de la presente invención (2,7 mg/kg [1,2 mg/lb]) aplicada 2-4 horas antes de la cirugía o hidrocloruro de oximorfona (0,1 -0,2 mg/kg [0,22- 0.44 mg/lb] administrado por vía subcutánea 2-4 horas antes de la cirugía y luego administrado cada 6 horas posteriormente hasta 90 horas después de la cirugía. Los caninos aleatorizados para recibir la composición de la presente invención se pueden administrar con una dosis única de 2,7 mg/kg (1,2 mg/lb [aproximadamente 50 pL/kg]) en el área de la escapular dorsal 2-4 horas antes de la cirugía. El dolor puede ser evaluado por observadores ciegos utilizando la escala de dolor modificada de Glasgow y los criterios a priori para el fracaso del tratamiento fue una puntuación de dolor >8 (puntaje máximo 20) o eventos adversos que requieren abstinencia.
En el presente ejemplo, se inscribieron 502 caninos de diversas razas y se dividieron aproximadamente por igual entre la composición de la presente invención (N=249) y la oximorfona (N=253). Los caninos se dividieron entre tejido blando (N=250) y procedimientos quirúrgicos ortopédicos (N=251). Cuatro caninos tratados con la composición de la presente invención se retiraron debido a la falta de control del dolor (puntuación de dolor > 8) y 1 debido a la muerte no relacionada con fentanilo. Ocho caninos tratados con oximorfona se retiraron debido a la falta de control del dolor, 18 debido a eventos adversos graves y 1 a causa de muerte no relacionada con oximorfona.
La variable principal para determinar la efectividad fue una evaluación de no inferioridad de la tasa de fracaso del tratamiento de la composición de la presente invención (es decir, una composición que comprende fentanilo) y oximorfona. El límite superior para el margen de diferencia entre las tasas de fracaso del tratamiento con fentanilo y oximorfona no debe ser superior al 15 % para que el fentanilo se considere no inferior a la oximorfona. La tasa de abandono del fentanilo fue del 2,01 % y la tasa de abandono de la oximorfona fue del 10,76 % con una diferencia media del -8,7 % (ver Tabla 9). El límite superior de confianza del 95 % unilateral fue -6.2 %, que no fue mayor que la diferencia de margen seleccionada a priori del 15 %. Por lo tanto, en base a la tasa de fracaso del tratamiento, la administración de la composición de la presente invención (es decir, una composición que comprende fentanilo) no era inferior a la oximorfona.
Tabla 9. Análisis de no inferioridad de fallas de tratamiento.
Solución Transdérmica de Fentanilo (N=249)
Oximorfona (N=251) Diferencia
Fracasos de tratamiento
Fracasos de tratamiento
Media SE Superior 95 % CI*
n
% n %
4
2,01 27 10,76 -8,7 1,5 -6,2
* La tasa de abandono de la solución de fentanilo transdérmico no fue inferior a la tasa de abandono de la oximorfona, ya que el IC superior del 95 % de la diferencia porcentual estaba dentro del margen de diferencia a priori del 15 %.
Un análisis secundario de no inferioridad comparó el fentanilo con la oximorfona con respecto a las puntuaciones de intensidad del dolor en cada período de evaluación del dolor. Las puntuaciones de dolor fueron más altas 2 horas 5 después de la extubación en ambos grupos, donde los valores medios fueron 2,32 en fentanilo y 2,64 en caninos tratados con oximorfona. Los puntajes de dolor disminuyeron durante la duración del estudio de 4 días, de modo que para el día 4, los puntajes de dolor promedio oscilaron entre 0,830 en fentanilo y 1,28 en caninos tratados con oximorfona. En todos los puntos de tiempo, con la excepción de la evaluación del dolor de 1 hora, la composición de la presente invención no era inferior a la oximorfona.
10 Un análisis secundario de no inferioridad adicional comparó el fentanilo con la oximorfona con respecto al SPID (ver Tabla 10). La suma media de las puntuaciones de intensidad del dolor fue de 18.636 para el fentanilo y de 21.662 para los caninos tratados con oximorfona, respectivamente. El límite superior para el SPID entre el fentanilo y la oximorfona no debe ser superior al 26 % para que el fentanilo se considere no inferior a la oximorfona. El límite superior para el SPID entre el fentanilo y la oximorfona fue de 0,432, que no fue mayor del 26 %. Por lo tanto, en 15 base a SPID, la composición de la presente invención no era inferior a la oximorfona.
Tabla 10. Suma de las estadísticas de resumen de la intensidad del dolor durante todo el período posquirúrgico, SPID y la confianza del 95 % superior unilateral para la diferencia.
Estadística
Solución transdérmica de fentanilo Oximorfona SPID Unilateral superior 95 % CI*
Media
18,636 21,662 -3,026 0,432
N
118 65
SD
12,563 15,333
SE
1,157 1,902
Mediana
15 19
Min
0 0
Max
55 72
* El SPID para fentanilo-oximorfona no fue inferior ya que el IC 95 % superior está contenido dentro del margen de diferencia a priori del 26 %.
Los caninos con puntajes de sedación >2 antes de una evaluación del dolor programada no se puntuaron para el 20 dolor porque el exceso de sedación interfirió con la capacidad del evaluador del dolor de evaluar adecuadamente la analgesia mediante el uso de la escala de dolor compuesta de Glasgow modificada.
En ningún momento el puntaje promedio de sedación fue >2 en ninguno de los grupos de tratamiento. Las puntuaciones de sedación fueron más altas en el primer tiempo de evaluación del dolor, 1 hora después de la extubación, donde las puntuaciones medias de sedación fueron de 1,67 y 1,98 en los caninos tratados con fentanilo 25 y oximorfona, respectivamente. A las 6 horas después de la extubación, las puntuaciones medias de sedación en ambos grupos fueron inferiores a 1 (leve); 0,81 y 0,97 para fentanilo y oximorfona, respectivamente. En 1 hora postextubación, el 49 % de los caninos tratados con fentanilo tenían un puntaje de sedación >2 y en 12 horas esto
5
10
15
20
25
había disminuido al 7 % de los caninos. A las 24 horas, el 3 % de los caninos tratados con fentanilo presentaban puntuaciones de sedación >2 y ninguna más allá de las 48 horas. El número de caninos tratados con oximorfona con puntuaciones de sedación >2 fue mayor en cada período de evaluación en comparación con el fentanilo. A 1 hora después de la extubación, el 70 % de los caninos tratados con oximorfona tenían un puntaje de sedación >2 y el 11 % de los caninos se mantuvo moderado sedado a las 12 horas. A las 24 horas, el 7 % de los caninos tratados con oximorfona tenían un puntaje de sedación >2 y del 3 % al 0,9 % de los caninos se sedaron moderadamente durante los 4 días restantes del período de estudio.
En general, los eventos adversos asociados con la oximorfona fueron mayores tanto en número como en severidad en comparación con la composición de la presente invención. Hubo un total de 56 eventos adversos individuales informados en 44 (17,7 %) caninos tratados con fentanilo; 46 fueron categorizados como leves, 9 moderados y 1 severo (ver Tabla 11). En caninos tratados con oximorfona, hubo un total de 228 eventos adversos informados en 84 (33,7 %) caninos; 125 fueron categorizados como leves, 75 moderados y 28 severos. La incidencia de eventos adversos en caninos tratados con fentanilo fue poco frecuente a lo largo del tiempo con una incidencia ligeramente mayor para algunos eventos adversos dentro de las primeras 48 horas de la cirugía (ver Tabla 12). Durante las primeras 48 horas, los eventos adversos más frecuentes fueron diarrea que varió de 0,4 a 2 %, vómitos que oscilaron entre 0 y 1,6 %, hipotermia que varió de 1,5 a 4,4 % y anorexia que oscilaron entre 0 y 0,8 %. La incidencia de caninos adversos en pacientes tratados con oximorfona fue mayor en algunas categorías en comparación con el fentanilo y persistió a lo largo del período de estudio de 4 días (ver Tabla 13). Durante el período de estudio de 4 días, la emesis varió de 1,6 a 8,7 % y la hipotermia varió de 1,4 a 9,5 %. Hubo dos muertes en este estudio; uno cada uno en los grupos tratados con fentanilo y oximorfona. En ambos casos, se consideró que las muertes no estaban relacionadas con el tratamiento farmacológico de investigación o de control.
Tabla 11. La cantidad de eventos adversos en cada grupo de tratamiento según la categoría de gravedad de los eventos adversos.
Cantidad de Eventos Adversos
Categoría de Severidad de Eventos Adversos
Solución Transdérmica de Fentanilo (N=249) Oximorfona (N=253)
Leve
46 125
Moderado
9 75
Severo
1 28
Total
56 228
Tabla 12. Eventos adversos por día de estudio en perros tratados con solución de fentanilo transdérmico.
Evento Adverso (N=249)
Día 0 Día 1 Día 2 Día 3 Día 4
N ( %) N ( %) N ( %) N ( %) N ( %)
Diarrea
1 (0,4 %) 5 (2,0 %) 2 (0,8 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %)
Emesis
0 (0,0 %) 4 (1,6 %) 2 (0,8 %) 2 (0,8 %) 0 (0,0 %)
Hipotermia
4 (1,6 %) 11 (4,4%) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
Pirexia
0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 1 (0,4 %) 1 (0,4 %) 0 (0.0 %)
Anorexia
0 (0,0 %) 2 (0,8 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %) 0 (0.0 %)
Estreñimiento
0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0.0 %)
Hipersalivación
0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0.0 %)
Conjuntivitis
0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0.0 %)
Muerte
0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 1 (0,4 %) 0 (0.0 %)
Tabla 13. Eventos adversos por día de estudio en perros tratados con oximorfona.
Evento Adverso (N=252)
Día 0 Día 1 Día 2 Día 3 Día 4
N ( %) N ( %) N ( %) N ( %) N ( %)
Diarrea
3 (1,2 %) 3 (1,2 %) 5 (2,0 %) 4 (1,6 %) 0 (0,0 %)
Emesis
10 (4,0%) 11 (4,4%) 22 (8,7%) 15 (6,0%) 4 (1,6 %)
Hipotermia
16 (6,3%) 24 (9,5%) 4 (1,6) 5 (2,0 %) 4 (1,6 %)
Pirexia
0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %)
Anorexia
0 (0,0 %) 5 (2,0 %) 4 (1,6 %) 2 (0,8 %) 1 (0,4 %)
Estreñimiento
0 (0,0 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
Hipersalivación
5 (2,0 %) 1 (0,4 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %) 1 (0,4 %)
Conjuntivitis
0 (0,0 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
Muerte
0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
En resumen, una sola dosis de la composición de la presente invención aplicada tópicamente 2-4 horas antes de la cirugía es segura y efectiva para el control del dolor asociado con la cirugía ortopédica y de tejidos blandos en 5 caninos y proporciona analgesia durante al menos 96 horas. Un suministro sostenido de fentanilo en estado estacionario proporcionado por una única dosis preventiva de la composición de la presente invención proporciona equianalgesia en comparación con inyecciones repetidas de oximorfona durante 96 horas con menos eventos adversos.
Ejemplo 6 (comparativo)
10 Margen de seguridad de una única dosis transdérmica de una composición de fentanilo administrada en múltiplos de la dosis terapéutica a los caninos
El margen de seguridad después de la aplicación a una dosis múltiple de la composición de la presente invención se puede examinar. Veinticuatro perros de caza de laboratorio de raza mixta de laboratorio sanos (12 machos/12 hembras) recibieron un placebo o dosis crecientes de la composición de la presente invención en la piel abdominal 15 ventral y se observaron durante 14 días. Las dosis de la composición se administraron a 2,6 (IX), 7,8 (3X) o 13,0 (5X) mg/kg en base al peso corporal canino. Las concentraciones de fentanilo en plasma aumentaron con la dosis y fueron detectables (> 0,025 ng/ml) en el primer punto de muestreo 30 minutos después de la dosificación durante 14 días en cada grupo (ver Tabla 14). La Cmax media fue 3,18, 7,27 y 13,5 ng/mL y AUCü.lloq fueron 323, 824 y 1272 ng.hora/mL en los grupos IX, 3X y 5X, respectivamente (ver Tabla 15). Las vidas medias en los tres grupos de dosis 20 fueron de aproximadamente 70 horas. La exposición al fentanilo, medida por AUCü.lloq, fue proporcional a la dosis.
Tabla 14. Concentración de concentraciones de fentanilo en plasma (ng/mL) por grupo de tratamiento (n = 6/grupo)
Tiempo (hr)
1X (2.6 mg/kg) 3X (7.8 mg/kg) 5X (13.0 mg/kg)
Media
SD Media SD Media SD
0
0
0
0
0
0
0
0,5
0,02 0,02 0,18 0,19 0,17 0,03
1
0,20 0,11 0,57 0,36 1,04 0,36
2
0,51 0,24 1,66 0,79 2,30 0,46
4
1,00 0,36 3,34 1,53 4,48 1,26
8
1,87 0,33 4,38 1,94 8,38 3,48
Tiempo (hr)
1X (2.6 mg/kg) 3X (7.8 mg/kg) 5X (13.0 mg/kg)
Media SD Media SD Media SD
12
3,00 0,95 6,03 2,34 12,20 5,01
24
2,82 0,92 6,30 0,79 12,68 3,54
36
2,11 0,82 4,72 1,34 11,18 3,81
48
1,80 0,44 5,05 1,63 8,51 3,22
60
2,35 0,79 5.04 1,40 9,19 1,81
72
2,03 0,93 4,45 2,09 7,19 2,21
96
1,47 0,31 3,83 2,22 5,54 2,70
120
0,97 0,29 3,47 2,04 3,75 1,74
144
1,01 0,42 2,63 1,88 3,29 2,13
168
0,60 0,22 1,66 0,62 1,85 0,65
192
0,35 0,18 1,11 0,37 1,19 0,40
216
0,36 0,22 1,06 0,44 1,29 0,57
240
0,27 0,18 1,05 0,33 1,00 0,47
264
0,30 0,23 0,87 0,33 1,04 0,44
288
0,23 0,14 0,71 0,19 0,96 0,45
312
0,10 0,06 0,34 0,13 0,40 0,22
336
0,15 0,10 0,53 0,16 0,58 0,19
SD: Desviación estándar.
Tabla 15. Parámetros farmacocinéticos por grupo de tratamiento (n = 6/grupo).
1X (2.6 mg/kg) 3X (7.8 mg/kg) 5X (13.0 mg/kg)
Parámetro
Media SD Media SD Media SD
Cmax (ng/mL)
3,18 0,85 7,27 1,39 13,5 4,12
tmax (hora)
16 6,20 28 21,0 28 22,3
AUC0-lloq (nghora/mL)
323 80,5 824 258 1272 315
AUC0-» (ng hora/mL)
339 88,6 883 255 1333 326
AUC0-- Extrapolado (%)
4,74 3,10 7,13 3,14 4,63 2,03
ty2 (hora)
71,2 15,1 75,8 11,2 72,3 15,1
SD: desviación estándar
5 La sedación no se observó en el grupo placebo. Se observaron algunas incidencias de sedación leve en el grupo 1X durante 24 horas comenzando dentro de las 4 horas de la administración (ver Tabla 16). En los grupos 3X y 5X, la sedación fue evidente dentro de 1 hora de la dosificación hasta el día 5 y 4, respectivamente (ver Tabla 16). La
27
sedación moderada a severa se limitó a los grupos 3X y 5X, observados desde 2,5 horas después de la administración hasta el día 3. Los caninos en los grupos 3X y 5X fueron suplementados con 40-60 ml/kg/día de líquidos subcutáneos (Normosol-R, Hospira, Inc., Lake Forest, IL) en los días 0 y 1 porque se determinó que no estaban consumiendo cantidades de agua de mantenimiento debido al exceso de sedación.
5 Tabla 16. Puntuaciones medias de sedación * por grupo de dosis (n=6 por grupo) vs. tiempo.
Tiempo
Control 1X 3X 5X
Día
Hora
0
1 0 0 0,50 1,00
0
2,5 0 0 1,33 2,50
0
4 0 0,33 2,00 2,67
1
1
0 0,33 2,17 2,83
1
2,5 0 0,17 2,00 2,83
1
4 0 0,17 2,00 2,83
2
1 0 0 1,33 2,33
2
2,5 0 0 1,33 2,33
2
4 0 0 1,33 2,33
3
- 0 0 0,33 0,50
4
- 0 0 0,33 0,33
5
- 0 0 0,33 0
6
- 0 0 0 0
7
- 0 0 0 0
8
- 0 0 0 0
9
- 0 0 0 0
10
- 0 0 0 0
11
- 0 0 0 0
12
- 0 0 0 0
13
- 0 0 0 0
14
- 0 0 0 0
*0 = sin sedación, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = severa
El consumo medio de alimentos disminuyó en todos los grupos de dosis tratados después de la dosificación. La mayor disminución en el consumo de alimentos fue en el grupo 5X donde no se consumió ningún alimento en los días 0 a 2. El consumo de alimentos volvió a las cantidades previas al tratamiento el día 4 en el grupo 1X y el día 6 10 en los grupos 3X y 5X. Los pesos corporales medios disminuyeron ligeramente en el grupo 1X durante 7 días y en un grado ligeramente mayor en los grupos 3X y 5X. Durante el período de estudio de 14 días, hubo 4, 1, 4 y 3 episodios de vómitos en los grupos de placebo, 1X, 3X y 5X, respectivamente. Durante el período de estudio de 14 días, hubo 1, 6, 21 y 25 casos de heces anormales, que incluyeron heces oscuras o rojas y diarrea o heces mucoides, en los grupos de placebo, 1X, 3X y 5X, respectivamente. Las heces anormales en el grupo 1X se 15 limitaron a los días 1 a 3, mientras que en los grupos 3X y 5X, las heces anormales fueron más esporádicas desde el día 4 hasta el final del estudio. La salivación se observó en un canino en el grupo 1X en los días 4 y 5, un canino en el grupo 3X en los días 2 y 3 y tres caninos en el grupo 5X en los días 2 a 3 con una observación el día 10. Se observó lagrimeo en un canino en el grupo 3X en el día 2. Se observó miosis en cuatro caninos en el grupo 5X en los días 0 y 1.
5
10
15
20
25
Las frecuencias cardíacas medias disminuyeron de una manera dependiente de la dosis durante 2 días después de la administración de la dosis de la composición de la presente invención y volvieron a tasas similares a las del grupo placebo del día 3 al 14. La disminución máxima en la frecuencia cardíaca se observó en el grupo de dosis 5X y fue una disminución de aproximadamente el 50 % en comparación con los controles con placebo. Las tasas medias de respiración fueron más variables que las frecuencias cardíacas, pero parecieron disminuir ligeramente de una manera dependiente de la dosis durante 2 a 3 días después de la administración de la dosis. Sin embargo; a diferencia de la frecuencia cardíaca, la disminución máxima en la tasa de respiración media fue similar en los grupos de dosis 3X y 5X a aproximadamente 30 %. Las temperaturas corporales rectales medias disminuyeron de manera dependiente de la dosis y permanecieron por debajo del control con placebo en todos los grupos de dosis tratadas desde 1 hora después de la administración hasta el día 3 o 4. La máxima caída en la temperatura corporal fue de aproximadamente 2, 3 y 4°C el día 1 en los grupos IX, 3X y 5X, respectivamente.
Las opacidades bilaterales difusas de la lente ocular se informaron el día 3 en un canino 3X y tres caninos 5X por el veterinario a cargo. El veterinario a cargo realizó un examen oftálmico de seguimiento el día 7 y las opacidades oculares se limitaron a un canino de 3X grupos. Un oftalmólogo veterinario certificado por la junta fue consultado para examinar los caninos en el día 8 y los hallazgos del día 7 se confirmaron mediante biomicroscopía después de midriasis farmacológica. Para el día 13, las opacidades de la lente no se observaron en el solo canino 3X confirmado por un oftalmólogo veterinario.
No hubo arritmias ni índices cardíacos alterados de los ECG registrados en los días 3 y 13. Todos los resultados medios de hematología y química sérica permanecieron dentro del rango normal (ver tablas 17, 18 y 19). El nitrógeno ureico promedio en sangre (BUN) en el día 3 en los grupos 3X y 5X aumentó a 14.2 y 13.2 mg/dL, respectivamente, pero se mantuvo dentro del rango normal. Para el Día 14, el BUN tanto en el grupo 3x como en el 5X era similar a los valores del Día -7. No se encontraron necropsias o hallazgos histopatológicos relacionados con el tratamiento con fentanilo. No hubo evidencia macroscópica o microscópica de anomalías en el sitio de aplicación de la piel. No hubo evidencia macroscópica o microscópica de anomalías en los ojos de los cuatro caninos en los grupos 3X y 5X que se observaron con opacidades del cristalino durante los primeros 7 días del estudio.
Tabla 17. Parámetros medios de glóbulos rojos y plaquetas por grupo de dosis (n=6 por grupo) vs. tiempo.
Parámetro
Día Control 1X 3X 5X
Células rojas de la sangre (Í06/|jL)
-7 6,34 6,45 6,42 6,17
3
5,91 6,55 6,76 6,30
14
5,67 5,54 5,59 5,07
Hemoglobina (g/dL)
-7 14,7 15,0 15,1 14,4
3
13,6 15,2 15,9 14,8
14
12,8 12,6 12,8 11,6
Hematocrito ( %)
-7 43,6 44,8 44,9 42,8
3
40,8 45,6 46,9 44,0
14
38,7 38,0 38,4 34,7
MCV (fL)
-7 68,8 69,5 69,9 69,5
3
69,0 69,6 69,3 69,9
14
68,2 68,7 68,8 68,5
MCH (pg)
-7 23,1 23,3 23,5 23,3
3
23,0 23,2 23,5 23,4
14
22,6 22,7 23,0 22,8
MCHC (g/dL)
-7 33,6 33,5 33,6 33,6
3
33,3 33,4 33,8 33,6
14
33,2 33,1 33,4 33,4
Parámetro
Día Control 1X 3X 5X
Reticulocitos ( %)
-7 0,200 0,250 0,300 0,200
3
0,667 0,583 0,500 0,667
14
0,783 0,667 1,067 1,050
RDW ( %)
-7 14,0 13,6 13,6 13,2
3
14,1 13.5 13,6 13,2
14
14,3 13.9 14,0 13,7
Plaquetas (103/|jL)
-7 404 363 433 383
3
337 327 394 322
14
328 292 367 313
MCV: Volumen corpuscular medio; MCH: hemoglobina corpuscular media; MCHC: concentración media de hemoglobina corpuscular; RDW: ancho de distribución de glóbulos rojos.
Tabla 18. Parámetros medios de glóbulos blancos por grupo de dosis (n=6 por grupo) vs. tiempo.
Parámetro
Día Control 1X 3X 5X
Células Blancas de la Sangre (103/jL)
-7 9,66 13,2 13,3 14,6
3
8,61 11,7 16,9 16,5
14
7,96 8,02 10,6 13,0
Neutrófilos (103/jL)
-7 4,97 7,32 7,93 7,94
3
3,97 7,24 12,1 12,5
14
3,88 3,79 5,72 8,08
Linfocitos (103/jL)
-7 3,22 3,77 3,73 3,91
3
3,21 3,09 3,12 2,50
14
2,93 2,95 2,94 2,83
Monocitos (103/jL)
-7 0,648 0,995 0,850 1,02
3
0,510 0,653 0,923 0,743
14
0,477 0,475 0,668 0,817
Eosinófilos (103/jL)
-7 0,670 0,900 0,617 1,49
3
0,815 0,627 0,558 0,618
14
0,585 0,750 1,15 1,15
Basófilos (103/jL)
-7 0,0683 0,0933 0,0767 0,103
3
0,0467 0,0367 0,0667 0,0300
14
0,0400 0,0283 0,0400 0,0317
5 Tabla 19. Parámetros medios de química sérica por grupo de dosis (n=6 por grupo) vs. tiempo.
Parámetro
Día Control 1X 3X 5X
Sodio (mEq/L)
-7 149 149 149 150
3
147 148 147 148
14
144 145 146 144
Potasio (mEq/L)
-7 5,13 5,12 5,52 5,18
3
4,92 4,92 4,52 4,60
14
4,68 4,68 4,67 4.42
Cloro (mEq/L)
-7 115 114 115 115
3
115 113 106 112
14
112 112 114 113
Calcio (mg/dL)
-7 11,1 11,1 11,1 11,1
3
10,9 10,9 11,1 10,9
14
10,8 10,8 10,6 10,5
Fósforo Orgánico (mg/dL)
-7 7,82 7,57 7,57 7,50
3
8,02 7,67 7,82 7,17
14
7,63 7,23 6,88 6,68
BUN (mg/dL)
-7 7,00 7,00 7,00 8,17
3
6,17 8,50 14,2 13,2
14
7,33 7,83 6,00 7,50
Creatinina (mg/dL)
-7 0,883 0,883 0,933 0,950
3
0,683 0,683 0,700 0,650
14
0,867 0,850 0,850 0,900
ALT (IU/L)
-7 21,2 19,0 18,5 20,3
3
24,7 22,8 18,7 18,8
14
23,0 22,5 24,7 21,5
AST (IU/L)
-7 16,3 17,2 17,7 20,3
3
17,7 16,8 13,7 10,7
14
17,0 16,7 18,0 17,2
ALP (IU/L)
-7 142 120 125 122
3
146 135 131 127
14
144 125 123 100
Bilirubina Total (mg/dL)
-7 0,117 0,133 0,150 0,16
3
0,183 0,183 0,217 0,183
14
0,133 0,150 0,100 0,117
Parámetro
Día Control 1X 3X 5X
GGT (IU/L)
-7 2,17 2,67 2,17 2,50
3
1,83 2,00 1,83 2,33
14
1,50 2,33 2,17 2,00
CK (IU/L)
-7 207 216 198 228
3
217 255 278 256
14
164 165 150 120
Glucosa (mg/dL)
-7 114 112 117 107
3
118 117 124 137
14
120 116 116 115
Proteína Total (g/dL)
-7 5,58 5,62 5,63 5,53
3
5,48 5,68 5,92 5,63
14
5,53 5,40 5,12 5,12
Albúmina (g/dL)
-7 2,70 2,77 2,77 2,63
3
2,75 2,90 2,88 2,72
14
2,78 2,77 2,57 2,38
Globulina (g/dL)
-7 2,88 2,85 2,87 2,90
3
2,73 2,78 3,03 2,92
14
2,75 2,63 2,55 2,73
3
1,02 1,05 0,967 0,933
14
1,02 1,05 1,00 0,900
Colesterol (mg/dL)
-7 169 175 198 182
3
167 169 226 200
14
161 161 173 176
BUN: nitrógeno ureico en sangre; ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransidasa; ALP: fosfatasa alcalina; GGT: Gamma glutamiltransferasa; CK: creatina fosfoquinasa; A/G: relación de albúmina a globulina
Las reacciones adversas en el grupo 1X fueron transitorias e incluyeron una baja incidencia de sedación leve, ingesta de alimentos reducida, pérdida de peso moderada y reducciones mínimas en la frecuencia cardíaca y la 5 temperatura rectal. La sedación de moderada a grave surgió en los grupos 3X y 5X que se asoció con una reducción de la dosis limitante en la ingesta de agua y comida, requiriendo un reemplazo de fluido de mantenimiento durante los dos primeros días posteriores a la aplicación. También se observó en los grupos con dosis más altas una mayor incidencia de heces anormales y opacidades transitorias de la lente.
La sedación es una extensión esperada del efecto farmacológico de los opioides. La sedación leve se observó 10 esporádicamente en algunos caninos en el grupo de dosis 1X durante 48 horas y con una mayor magnitud y duración en los grupos 3X y 5X. Estas observaciones son consistentes con informes previos donde la sedación aumentó con las concentraciones de fentanilo en plasma cuando se administró por vía parenteral. También se ha notificado sedación en caninos después de la aplicación del parche transdérmico de fentanilo cuando se usa a la dosis recomendada. A las dosis más altas de la composición de la presente invención (es decir, 3X y 5X) utilizadas 15 en este estudio, la sedación fue un evento adverso limitante de la dosis porque dio como resultado la falta de ingesta
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de agua y comida que requirió mantenimiento durante 2 días. Esto era poco probable debido a las náuseas ya que la tasa de emesis no era diferente en los perros tratados con placebo y fentanilo. En el grupo 5X, la ingesta de alimentos se eliminó por completo durante 48 horas con un retorno gradual a la línea de base durante 7 días. La ingesta de alimentos se suprimió lo suficiente como para causar una disminución modesta en el peso corporal promedio. La inapetencia se ha descrito con la administración de fentanilo y la reducción en la ingesta de alimentos puede ser un resultado directo de la droga, independientemente de la sedación. Un estándar de atención quirúrgica es que los perros generalmente se mantienen en ayunas antes de la cirugía y gradualmente se les ofrecen cantidades crecientes de alimentos a lo largo del tiempo después de la operación, dependiendo de la enfermedad que requirió cirugía. La ingesta reducida de alimentos inducida por fentanilo puede superponerse a estas prácticas de atención postoperatoria, lo que da como resultado una toma de conciencia de este resultado.
Las opacidades bilaterales reversibles del cristalino observadas en un canino del grupo 3X y tres del 5X en los días 3 y 7 probablemente se debieron al secado corneal causado por la sedación prolongada de moderada a grave. Aunque no se informó en caninos, este cambio se ha observado en ratas que fueron anestesiadas o que tenían secado corneal por cualquier motivo. En tales casos, las fibras de la lente a lo largo de la sutura posterior se hinchan debido a ligeros cambios osmóticos en la córnea que de alguna manera afectan el humor acuoso y finalmente la lente. Estos cambios no son cataratas porque son reversibles. Sin embargo, los cambios pueden volverse irreversibles si las afecciones que causan el secado corneal no se controlan. Por lo tanto, se consideró probable que la sedación prolongada asociada con la dosificación 3X y 5X en el presente estudio produjera un secado transitorio de la córnea y la lente, que a su vez causaba la opacidad de la lente reversible. Estas conclusiones también están respaldadas por la falta de hallazgos histopatológicos en el cristalino. Aunque no se observó en el grupo 1X, una práctica clínica prudente es usar lubricación ocular durante un período de tiempo hasta que se haya establecido el reflejo palpebral normal después de la anestesia.
La hipoventilación y la depresión respiratoria no fueron reacciones adversas limitantes de la dosis en este estudio. Este evento adverso se ha descrito en humanos en asociación con fentanilo administrado por parche que ha resultado en muerte aguda. Como resultado, los parches transdérmicos están contraindicados para el uso junto con la cirugía y requieren tolerancia previa a los opioides. Este no es claramente el caso con la administración de la composición de la presente invención en caninos. Las reducciones en las frecuencias respiratorias fueron transitorias y marginalmente dependientes de la dosis con una reducción máxima en la tasa de aproximadamente 30 % en los grupos 3X y 5X durante las primeras 48 horas. Estas observaciones están respaldadas por datos de fentanilo en caninos después de la inyección y la administración transdérmica de parche. Las concentraciones plasmáticas de fentanilo tan altas como aproximadamente 80 ng/mL reducen la frecuencia respiratoria en aproximadamente 11 respiraciones/minuto (50 %) en los caninos que respiran espontáneamente. Además, la frecuencia respiratoria, el consumo de oxígeno y los gases sanguíneos (pCO2, pO2 y pH) no cambian más a medida que las concentraciones aumentan por encima de 100 ng/mL. Las concentraciones sostenidas de fentanilo plasmático en estado estacionario de aproximadamente 2 ng/mL suministradas por un parche durante 48 horas no causan hipoventilación posoperatoria confirmada por análisis de gases en sangre. Cuando se toman juntos, no hay datos que respalden la necesidad de tolerancia o contraindicación opioide previa con anestesia para el uso de la composición de la presente invención en caninos.
Las frecuencias cardíacas medias disminuyeron de una manera dependiente de la dosis después de la administración de la composición de la presente invención. Se han informado frecuencias cardíacas reducidas con fentanilo administrado por vía parenteral y por parche. A concentraciones plasmáticas de fentanilo de 15 ng/mL, las frecuencias cardíacas disminuyeron en aproximadamente 35 latidos/minuto (50 %) y no se observaron reducciones adicionales en la frecuencia cardíaca cuando las concentraciones plasmáticas de fentanilo excedieron 15 ng/ml. La Cmáx media en el grupo 5X fue de 13.5 ng/mL y la caída máxima en la frecuencia cardíaca fue aproximadamente del 50 % a las 24 horas después de la aplicación de la dosis. No hubo cambios en los índices cardíacos ni se observaron arritmias en el presente estudio en consonancia con informes anteriores.
Aunque la temperatura rectal reducida se analiza en términos generales en la bibliografía sobre opioides para caninos, no se han informado los resultados de la temperatura corporal en caninos conscientes a lo largo del tiempo después de la administración de fentanilo. Los opioides parecen alterar el punto de equilibrio del mecanismo hipotalámico de regulación del calor, lo que resulta en una reducción de la temperatura corporal. La temperatura corporal rectal media en este estudio disminuyó de una manera dependiente de la dosis. En la dosis 1X, se observó una disminución transitoria de la temperatura corporal con una caída máxima de 2°C a las 24 horas después de la dosificación. En caninos anestesiados, la temperatura rectal media disminuyó 0.9°C 60 minutos después de la mastectomía cuando se administró una IRC de 5 pg/kg/minuto de fentanilo durante la cirugía, una velocidad de infusión que se solapa con la dosis 1X y no fue diferente al placebo.
La aparición de heces anormales que incluían heces decoloradas (oscuras o rojas), diarrea o heces mucoides aumentó con la dosis de la composición de la presente invención durante el período de estudio de 14 días. Las heces anormales en el grupo 1X fueron infrecuentes y se limitaron a los días 1-3, mientras que en los grupos 3X y 5X, las heces anormales fueron más esporádicas desde el día 4 hasta el final del estudio. Se ha informado que los opiáceos disminuyen las secreciones del intestino delgado y disminuyen las ondas peristálticas de propulsión colónica, lo que resulta en heces desecadas reducidas. La aparición de heces sueltas, mucoides u oscuras más
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tarde en el estudio en los grupos 3X y 5X puede estar relacionada con este fenómeno o puede estar relacionada con un retorno a la alimentación después de una marcada reducción de alimentos.
Todos los resultados medios de patología clínica se mantuvieron dentro del rango normal a lo largo del estudio, aunque el BUN medio en el día 3 en los grupos 3X y 5X aumentó ligeramente desde el inicio. La creatinina no mostró un aumento en paralelo con BUN y no hubo lesiones macroscópicas o histológicas en los riñones. Esto probablemente se asoció con una menor ingesta de agua secundaria a la sedación que requirió la reposición de líquidos. No se recogieron muestras de orina simultáneas para confirmar una asociación prerrenal. Las posibilidades alternativas son la disminución del gasto urinario secundario a la liberación de la hormona antidiurética (ADH). Se ha demostrado que altas dosis de fentanilo tienen propiedades antidiuréticas en el canino y probablemente estén relacionadas con la liberación de ADH.
Todas las observaciones de salud anormales se resolvieron por completo antes de la necropsia el día 14 y no se identificaron anomalías histológicas. Estos datos respaldan el uso seguro de la dosis 1X y describen el resultado de una sobredosis de hasta 5 veces la dosis en ausencia de reversión de opioides.
En resumen, los resultados del Ejemplo 6 demuestran el margen de seguridad de la administración de la composición de la presente invención en caninos de laboratorio sanos cuando se administran a 1X, 3X y 5X la dosis propuesta de 2,6 mg/kg (50 pl/kg).
Ejemplo 7
Reversión de naloxona de los efectos narcóticos de una sobredosis de una composición de fentanilo administrada a caninos
Se puede evaluar un régimen de reversión de naloxona intramuscular (IM) a los efectos secundarios narcóticos de una sobredosis de la composición de la presente invención en caninos. Veinticuatro perros beagle de laboratorio criados en un objetivo saludable (12 machos/12 hembras) recibieron una sola dosis de 13 mg/kg (sobredosis 5X) de la composición de la presente invención y se aleatorizaron a 2 grupos de tratamiento de régimen de reversión, 40 pg/kg (8 caninos) o 160 pg/kg de naloxona IM (16 caninos). A todos los caninos se les administró una única sobredosis de aproximadamente 5X (13,0 mg/kg) de la composición de la presente invención (dosis de uso de 2,7 mg/kg) en el abdomen ventral. Dieciséis horas después de la administración de la composición de la presente invención, se administraron caninos administraciones de naloxona IM cada 8 horas de acuerdo con su asignación de tratamiento. Todos los caninos fueron sedados antes de la administración de naloxona.
Las concentraciones plasmáticas de naloxona y fentanilo se muestran en la Tabla 20. Las concentraciones de fentanilo en plasma estuvieron por debajo del LLOQ antes de la dosificación en todos los caninos y las concentraciones medias de fentanilo variaron de 4,60 a 6,53 ng/ml en ambos grupos de 16 a 24 horas después de la administración de una sobredosis de 5X (13 mg/kg) de la composición de la presente invención. Las concentraciones plasmáticas de naloxona también estuvieron por debajo del LLOQ antes de la administración de la dosis de naloxona IM en todos los caninos. A los 5 minutos después de la administración de la quinta dosis de naloxona (20,083 h), las concentraciones plasmáticas de naloxona fueron 10,4 ± 0,238 ng/ml y 34,7 ± 1,75 ng/ml en los grupos de dosis de naloxona IM de 40 y 160 pg/kg (Grupo 1 y 2), respectivamente. A las 24 horas, las concentraciones medias de naloxona en plasma habían disminuido sustancialmente con respecto a los picos previos en ambos grupos, en consonancia con su conocida corta duración de acción y rápida eliminación. No se observaron convulsiones u otros efectos adversos de la administración de naloxona en ningún canino.
Tabla 20. Concentraciones de fentanilo y naloxona en plasma por grupo de tratamiento con naloxona IM
Tiempo (hr)
Concentración Plasmática de Fentanilo (ng/mL) Concentración Plasmática de Naloxona (ng/mL)
40 pg/kg Naloxona IM
160 pg/kg Naloxona IM 40 pg/kg Naloxona IM 160 pg/kg Naloxona IM
Media
SD Media SD Media SD Media SD
0
< LLO Q - < LLOQ - < LLOQ - < LLOQ -
16
4,60 1,52 5,46 1,18 < LLO Q - < LLOQ -
20,083
5,92 2,47 5,80 1,43 10,4 0,672 34,7 7,02
24
5,42 2,60 6,53 2,27 2,78 0,568 12,8 3,39
SD: Desviación estándar; <LLOQ: menos que el límite inferior de cuantificación para todas las materias.
Por razones desconocidas, se observaron seis caninos como sedados en el momento de la administración de la composición de la presente invención (0 h). Después de una sobredosis de 5X (13 mg/kg) de la composición de la
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presente invención, todos los caninos se sedaron antes de la administración de naloxona (es decir, a las 14, 15, 15,917 h). La administración de 40 o 160 pg/kg de naloxona IM a intervalos de una hora redujo la proporción de caninos sedados. La proporción media de caninos sedados de 16 a 24 horas para los grupos 1 y 2 fue de 0,698 y 0,438, respectivamente. Además, se determinó que todos los caninos se sedaron al menos una vez de 16 a 24 horas en ambos grupos. La proporción media de caninos sedados volvió a 1,0 después del cese de las administraciones de naloxona IM instantáneas para ambos grupos en 26 horas.
El efecto global de la naloxona sobre la reversión de los efectos sedantes de la composición de la presente invención fue estadísticamente significativo (P <0,001), como fue el efecto individual de los regímenes de reversión de naloxona IM de 40 y 160 pg/kg (P <0.001 para ambos regímenes). El análisis también indicó que había una variabilidad significativa sujeto a sujeto en la respuesta de sedación (es decir, la probabilidad de que o2> 0 fuera <0,05). Además, el efecto de reversión narcótica de la dosis de naloxona IM de 160 pg/kg fue significativamente mayor que el de la dosis de naloxona IM de 40 pg/kg (P = 0,0132). Las probabilidades de que un sujeto sea sedado con una dosis de naloxona IM de 160 pg/kg fue de 0,353 (IC del 95 % [0,0327-0,674]) que la de una dosis de
naloxona IM de 40 mg/kg. Debido al alto grado de correlación (cerca de -1.00) entre Pf y h ^ , 1 N , el valor de (3f se fijó a la estimación inicial de 11.5. Variando el valor fijo de pF de 1 a 30 no tuvo efecto sobre los resultados de la prueba de hipótesis (no se pudo lograr una integración numérica precisa de la probabilidad para valores de pF> 30), indicando que los resultados son sólidos a diferentes valores fijos razonables de pF.
Las temperaturas corporales rectales en ambos grupos disminuyeron desde 38,4 ± 0,0976°C antes de la administración de la composición de la presente invención a 35,1 ± 0,0884°C después del tratamiento (es decir, en el tiempo 14, 15 y 15,917 h). Durante la inversión de la naloxona IM (es decir, de 16 a 24 h), la temperatura corporal en ambos grupos fue 37,7 ± 0,0578°C. A las 26 y 28 horas, las temperaturas corporales volvieron a valores de administración cercanos a la naloxona con una media general de 35.9 ± 0.0976°C. La temperatura corporal media durante el período de tratamiento con naloxona (p«) fue 2.19 ± 0.063 8°C mayor que la media durante el período de tiempo de fentanilo único (pf) (P <0.001). Además, durante el período de tratamiento con naloxona, la temperatura corporal fue 0.412 ± 0.123°C más alta en el grupo de dosis de naloxona IM de 160 pg/kg que en el grupo de dosis de naloxona IM de 40 pg/kg (P <0.001), lo que indica un mayor efecto de reversión narcótica de la dosis más alta de naloxona IM.
Las frecuencias cardíacas en ambos grupos disminuyeron de 101 ± 3.31 bpm antes de la administración de la composición de la presente invención a 64.2 ± 3.04 bpm después de la administración de la composición (es decir, a los tiempos 14, 15 y 15,917 h). Durante la inversión de la naloxona IM (es decir, de 16 a 24 h), la FC en ambos grupos volvió a las mediciones de FC previas a la administración con un valor de 101 ± 2.41 bpm, y luego se redujo de nuevo a una media global de 83.1 ±3.31 bpm después de la finalización de la administración de naloxona. La HR promedio durante el período de tratamiento con naloxona (p«) fue de 28,9 ± 1,78 bpm más alta que la media durante el período de tiempo de fentanilo único (pf) (P <0,001). Finalmente, durante el período de tratamiento con naloxona, la FC fue 9.97 ± 5.11 bpm más alta en el grupo de dosis de naloxona IM de 160 pg/kg que en el grupo de dosis de naloxona IM de 40 pg/kg (P = 0.0258), indicando además un mayor efecto de reversión narcótica de la dosis de 160 pg/kg de naloxona IM.
En resumen, los efectos secundarios narcóticos de una sobredosis de la composición de la presente invención se pueden revertir segura y eficazmente mediante la administración por hora de 40 pg/kg o 160 pg/kg de naloxona IM; sin embargo, el régimen de 160 pg/kg es más efectivo.
Ejemplo 8
Efecto in vitro e in vivo del potenciador de la penetración tras la administración transdérmica de una composición de fentanilo a los caninos
Se pueden evaluar los efectos in vitro e in vivo del potenciador de la penetración en la composición de la presente invención. Los efectos in vitro se pueden evaluar aplicando una composición de fentanilo con un potenciador de la penetración y una composición de fentanilo sin un potenciador de la penetración a la piel de un cadáver. A partir de entonces, se puede evaluar el efecto del flujo de fentanilo en la piel. En este experimento, se puede usar salicilato de octilo como potenciador de la penetración. Los efectos in vivo pueden evaluarse administrando una sola dosis de la composición de fentanilo con un potenciador de la penetración y una dosis única de la composición de fentanilo sin un potenciador de la penetración a los caninos en una ubicación dorsal.
A partir de entonces, se puede evaluar la exposición sistémica a nivel sanguíneo del fentanilo en los caninos. En este experimento, se puede usar salicilato de octilo como potenciador de la penetración.
En el experimento in vivo, el Grupo 1 incluyó doce perros Beagle machos adultos a los que se administró una sola dosis transdérmica de una composición que comprendía fentanilo a una concentración de 2,6 mg/kg (52 pL/kg) más salicilato de octilo. Un segundo grupo (Grupo 2) incluyó doce perros beagle macho adultos a los que se administró una sola dosis transdérmica de una composición que comprendía fentanilo a una concentración de 2,6 mg/kg (52 pL/kg) pero sin salicilato de octilo.
Se recogieron muestras de sangre para la determinación de la concentración de fentanilo en plasma desde la dosificación previa hasta 21 días después de la dosificación de todos los sujetos. Se realizó un análisis de desconvolución para determinar la absorción sistémica de fentanilo a lo largo del tiempo, y la cantidad acumulada de fentanilo absorbido sistémicamente a los 21 días después de la dosificación se comparó estadísticamente entre los 5 dos grupos de tratamiento.
Las estadísticas de resumen de las tasas de absorción de fentanilo sistémico para los dos grupos de tratamiento se muestran en la Tabla 21. La tasa media de absorción sistémica fue mayor en el Grupo 1 que en el Grupo 2 en cada punto de muestreo hasta 96 horas después de la dosificación, lo que indica un efecto sustancial del salicilato de octilo en la tasa de absorción de fentanilo durante las primeras 96 horas después de la administración transdérmica 10 de fentanilo. Después de 96 horas después de la dosificación, las tasas de absorción sistémica de fentanilo fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
Las estadísticas de resumen de la absorción acumulativa de fentanilo sistémico para los dos grupos de tratamiento se muestran en la Tabla 22. La absorción sistémica acumulada a las 48 horas después de la dosificación fue 0.413 ±
Tabla 21. Estadísticas de resumen de la tasa de absorción de fentanilo (mg/kg/h) por grupo de tratamiento y tiempo
Tiempo (horas)
0
1 2 4 8 12 16 24 36 48 96 168 240 336 408 504
Grupo 1
n 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
Media
0,00 0,00643 0,00302 0,00898 0,0233 0,00421 0,00872 0,00767 0,00754 0,00736 0,00501 0,0 0251 0,00162 0,00127 0,000801 0,000667
SD
0,00 0,00756 0,00255 0,00700 0,0226 0,00380 0,00236 0,00283 0,00269 0,00335 0,00331 0,002 26 0,000436 0,000784 0,000480 0,000642
Grupo 2
n 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
Media
0,00 0,00319 0,00163 0,00430 0,0140 0,00108 0,00377 0,00401 0,00218 0,00353 0,00266 0,00263 0,00184 0,00148 0,000935 0,000629
SD
0,00 0,00238 0,00186 0,00456 0,0157 0,00121 0,00294 0,00376 0,00111 0,00189 0,00105 0,00131 0,000741 0,000543 0,000360 0,000441
SD: Desviación Estándar
0.168 (media ± SD) y 0.193 ± 0.0943 mg/kg en el Grupo 1 y Grupo 2, respectivamente. De forma similar, las cantidades acumuladas de absorción sistémica a las 96 horas después de la dosificación fueron 0,706 ± 0,272 y 0,342 ± 0,126 mg/kg en el Grupo 1 y Grupo 2, respectivamente. De este modo, a las 48 y 96 horas después de la dosificación, se administró sistémicamente más del doble de fentanilo en perros a los que se administró solución de 5 fentanilo transdérmico que contenía salicilato de octilo que en perros a los que se administró solución de fentanilo transdérmico sin salicilato de octilo. A los 21 días (504 horas) después de la dosificación, la absorción sistémica acumulada fue 1,40 veces mayor en el Grupo 1 que en el Grupo 2 a 1,41 ± 0.550 y 1,01 ± 0,260 mg/kg, respectivamente. Esta diferencia en la absorción sistémica acumulativa fue estadísticamente significativa (P <0.05).

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una composición de solución transdérmica que comprende fentanilo, un potenciador de la penetración y un líquido volátil, en una cantidad terapéuticamente eficaz, para su uso en el control del dolor en un canino que lo necesita durante un período de tiempo efectivo mediante administración transdérmica aplicada a una ubicación dorsal de dicho canino, en la que dicha composición de solución transdérmica no es un parche transdérmico.
  2. 2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición se administra como una dosis única.
  3. 3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el período de tiempo efectivo es de aproximadamente 96 horas.
  4. 4. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el dolor está asociado con una cirugía realizada o que va a realizarse en el canino.
  5. 5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la composición se administra al canino de 2 a 4 horas antes de la cirugía.
  6. 6. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición comprende 3 a 7 % (p/v) de fentanilo, 3 a 7 % (p/v) del potenciador de la penetración, y 86 a 94 % (p/v) del líquido volátil.
  7. 7. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el fentanilo se administra a una dosis de 1 a 5 mg/kg de peso del canino.
  8. 8. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que
    el potenciador de la penetración es un para-aminobenzoato de alquilo C5-C18, un dimetil para-aminobenzoato de alquilo C5-C18, un cinnamato de alquilo C5-C18, un metoxicinamato de alquilo C5-C18 o un salicilato de alquilo C5-C18.
  9. 9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el potenciador de la penetración es salicilato de octilo.
  10. 10. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el líquido volátil se selecciona de etanol, acetato de etilo, isopropanol, acetato, formiato de etilo, metanol, acetato de metilo, metil etil cetona, pentano, cloroformo y mezclas de los mismos.
  11. 11. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el líquido volátil es isopropanol.
  12. 12. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición se administra en base a los kilogramos de peso corporal del canino:
    Dosis (mL)
    Kilogramos de peso corporal
    0,2
    3,0 a 4,2
    0,3
    4,3 a 6,1
    0,4
    6,2 a 8,0
    0,5
    8,1 a 9,9
    0,6
    10,0 a 11,7
    0,7
    11,8 a 13,6
    0,8
    13,7 a 15,5
    0,9
    15,6 a 17,4
    1,0
    17,5 a 19,3
    1,1
    19,4 a 21,2
    1,2
    21,3 a 23,1
    (continuación)
    Dosis (mL)
    Kilogramos de peso corporal
    1,3
    23,2 a 25,0
    1,4
    25,1 a 26,9
    1,5
    27,0 a 28,8
    1,6
    28,9 a 30,6
    1,7
    30,7 a 32,5
    1,8
    32,6 a 34,4
    1,9
    34,5 a 36,3
    2,0
    36,4 a 38,2
    2,1
    38,3 a 40,1
    2,2
    40,2 a 42,0
    2,3
    42,1 a 43,9
    2,4
    44,0 a 45,8
    2,5
    45,9 a 47,7
    2,6
    47,8 a 49,6
    2,7
    49,7 a 51,4
    2,8
    51,5 a 53,3
    2,9
    53,4 a 55,2
    3,0
    55,3 a 57,0
    imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    f-o
    Fig. 4A Fig. 5A Fig. 7A
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
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