MX2013009468A - Metodos para controlar el dolor en caninos usando una solucion transdermal de fentanilo. - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona métodos para controlar dolor en un canino que comprende administrar transdermalmente una composición que comprende fentanilo, un intensificador de penetración, y un líquido volátil, en donde la composición es una solución. La invención también proporciona una dosis unitaria única de la composición.

Description

MÉTODOS PARA CONTROLAR EL DOLOR EN CANINOS USANDO U NA SOLUCIÓN TRANSPERMAL DE FENTANILO Los opioides son una parte importante de la analgesia perioperativa multi-modal, especialmente para dolor moderado a severo. En salud humana, el uso de opioides durante y después de la cirugía para la mayoría de las cirugías ortopédicas y de tejidos blandos es considerado como un estándar de cuidado y están incluidos én algoritmos de tratamiento específicos del procedimiento. En medicina veterinaria, el uso de opioides está limitado por la pobre biod ispon i bi l idad oral y rá pida sepa ració n de opioides en m uchos animales. Los productos actualmente aprobados por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA) para el control de dolor postoperativo en caninos están esencialmente limitados a fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAI Ds). El uso de opioides de etiquetas en caninos está limitado principalmente a inyeccio;nés parenterales únicas o repetidas para tratar el dolor agudo o a infusiones intravenosas a una velocidad constante e inyecciones epidurales" intratecales suministradas durante la anestesia. r El fentanilo es un agonista completo del receptor opioidé-µ, potente, que tiene aproximadamente 100-veces las propjiedajdés analgésicas del opioide morfina. Sin embargo, la escasa biodisponibilidad oral y rápida separación ha limitado el uso de fentanilo a administraciones parenterales perioperativas e infusiones intravenosas a una velocidad constante. Por ejemplo, después de la administración intravenosa (IV) de citrato de fentanilo a caninos, la vida media de eliminación y separación se ha reportado por variar desde 0.76 hasta 6.0 horas y 1 .7 hasta 4.7 L/hr kg, respectivamente.

Varios métodos para suministrar fentanilo se han intentado con el fin de superar estas limitaciones y prolongar la duración de acción terapéutica. Por ejemplo, métodos de aplicación transdérmica tales como parches tienen ventajas potenciales sobre la administración oral y parental, que incluyen dosificación no invasiva, evitación del tracto gastrointestinal, carencia de primer paso del metabolismo, estable, suministro de fármaco continuo en lugar de un fenómeno de crestas y valles, reducción potencial de efectos secundarios por eliminación de picos, posible reducción de carencia de efectividad debido a la eliminación de crestas, y frecuencia de dosis reducida por conveniencia y cumplimiento incrementado.

Para uso extendido más allá del periodo postoperatiyo inmediato, el suministro transdermal de fentanilo en una formulación; de parche ha sido usado para tratar dolor moderado a severa en caninos ambulatorios, conscientes. Sin embargo, el uso de parches de fentanilo en caninos introduce numerosas desventajas adicionales, que incluyen carencia de aprobación reguladora en caninos, comienzo de acción lento, problemas asociados con el mantenimiento del parche en contacto con la piel, velocidad y extensión de suministro de fentanilo, exposición a fentanilo inadvertida potencial al canino o propietario del canino, problemas para el control apropiado y eliminación de parches usados, ¡a posibilidad de uso de parche ilícito y por diversión cuando el canino es desalojado del hospital, y carencia de supervisión reguladora y farmacovigilancia para rastrear eventos adversos en caninos.

Intentos múltiples para realizar el suministro transdérmico de fentanilo sin un parche han sido previamente no exitosos. Como un método de suministro, la absorción directa del fármaco vía procedimientos transdermales encuentra la barrera natural de la piel, de este modo creando dificultades para la mayoría de los fármacos por ser suministrados de esta manera. Por ejemplo, la administración tópica de fentanilo en un organelo de lecitina plurónica no resulta en concentración en plasma medible en caninos.

Breve descripción de la invención Por lo tanto, existe una necesidad de un método para usar fentanilo que supera las limitaciones de opioides suministrados parenteralmente, oralmente, o de parche con el fin de beneficiar el manejo del dolor en medicina veterinaria. Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para usar una formulación farmacéutica transdérmica de fentanilo la cual presenta propiedades deseables: y proporciona ventajas relacionadas para el control de dolor en canino;. : La presente invención demuestra que la barrera dermal; a, la permeación del fármaco puede ser superada en caninos usando una formulación farmacéutica transdérmica que comprende fentanilo; un intensificador de penetración, y un solvente de evaporación. A travéis Jde la deposición de fentanilo en el estrato córneo de un canino seguido por absorción sistémica prolongada, la presente invención supera: (as limitaciones de escasa biodisponibilidad oral así como también la corta duración de acción de fentanilo oralmente y parenteralmente administrado.

Breve descripción de las figuras Las enseñanzas de algunas modalidades de la presente invención serán mejor entendidas por referencia a la descripción tomada en conjunto con los dibujos acompañantes, en donde: La Figura 1 es una vista en perspectiva de un aplicador ensamblado conectado a un dispositivo de suministro de fluido y posicionado en u n a nim a l pa ra d ispensa r u na form u lación sobre el animal de conformidad con algunas modalidades; . ; La Figura 2 es una vista en perspectiva de un aplicador ensamblado de conformidad con algunas modalidades; La Figura 2A es una vista final de una salida del aplicádor ensamblado de la Figura 2 tomado a lo largo de la línea 2A; ; La Figura 3 es una vista en perspectiva de la ; sección inferior de un aplicador de conformidad con algunas modalidades; ! · La Figura 4 es otra vista en perspectiva de la sécfción inferior de un aplicador de conformidad con algunas modalidades; | jj La Figura 4A es una vista en sección transversal dé la sección superior de un aplicador de la Figura 5 tomado a lo largo de la línea 5A; : La Figura 4B es una vista en sección transversal djsjla sección inferior de un aplicador de la Figura 4 tomado a lo largo de > la línea 4B; La Figura 4C es una vista en sección transversal del aplicador ensamblado de la Figura 2 tomada a lo largo de la línea 4C; La Figura 5 es una vista en perspectiva de la sección superior de un aplicador de conformidad con algunas modalidades; La Figura 5A es una vista en sección transversal de una modalidad diferente de una sección superior de un aplicador; La Figura 5B es una vista en sección transversal de una modalidad diferente de una sección inferior de un aplicador; La Figura 5C es una vista en sección transversal del apl icador ensam blado des pués q ue la sección su perior de l a Fig ura 5A es soldada ultrasónicamente con la sección inferior de la Figura 5B; .

La Figura 6 es una vista lateral de sección transversal dé un aplicador ensamblado de la Figura 2 tomado a lo largo de la línea 6; · La Figura 7A es una vista en sección transversal de otra modalidad de una sección superior de un aplicador; La Figura 7B es una vista en sección transversal dé modalidad de una sección inferior de un aplicador; La Figura 7C es una vista en sección transversal : del aplicador ensamblado después que la sección superior de la Figura 7A es ultrasónicamente soldada con la sección inferior de la Figura 7B; ¦" "'! La Figura 8 es una vista en sección transversa) de¡ ún aplicador ensamblado de conformidad con algunas modalidades; La Figura 8A es una vista en sección transversal amplificjada de una porción del aplicador ensamblado de la Figura 8 e indicada pór iel círculo 8A; y La Figura 8B es una vista en sección transversal del aplicador ensamblado de la Figura 8 que muestra un plano que pasa a través de la unión.

Esta invención proporciona métodos para controlar el dolor en un canino que comprende administrar transdermalmente una composición que comprende fentanilo, un intensificador de penetración, y un líquido volátil, en donde la composición es una solución.; La invención también proporciona una dosis unitaria individual de! la composición.

La presente invención proporciona va ri as ventajas comparadas con el fentanilo administrado a caninos en una formulación de parche. Primero, la presente invención logra concentraciones en plasma m ínimamente efectivas dentro de horas de la aplicación y pueden ser administradas prontamente antes de la cirugía para proporcionar analgesia preventiva de un canino. Segundo, la presente invención logra una duración de acción más corta. Dependiente dje la sensibilidad individual del canino al fentanilo, una dosis única1 de :una cantidad terapéuticamente efectiva de la presente invención po!dr-ia durar varios días. Tercero, debido a que la presente invención es ;'una solución transdermal y no un dispositivo, la invención no requiere el mantenimiento del contacto de la piel en caninos para mantener la absorción apropiada de fentanilo. Cuarto, la presente invención se administra en una base por kilogramo que resulta en farmacocinéficás de dosis proporcionales, de este modo superando los problernas ¡ cpn tasa y extensión variable de fentanilo suministrado a caninos en las formulaciones de parche. Quinto, la presente invención lim ita la exposición inadvertida al canino o al propietario del canino debido a que el fentanilo es rápidamente secuestrado en el estrato córneo inmediatamente después del secado, y no está presente el depósito de fentanilo. Finalmente, sin un depósito de fentanilo, el uso i lícito y por diversión de la presente invención, asi como también problemas de disposición fuera del control de un veterinario autorizado, ¡son minim izados.

Los métodos de conformidad con la presente invención utiliza n la ad m in istra ción de u na com posición a u n ca n i no para el control del dolor. Como se usa en la presente, los términos "control de dolor" o "que controla el dolor" se refieren a prevenir, m i nim izar o eliminar él dolor en un canino. Como se usa en la presente, el térm ino "dolor" representa todas las categorías de dolor, que incluyen dolor traumático que resulta de lesión de tej ido, dolor post-q uirúrgico, dolor ; ppr quemadura, dolor inflamatorio, dolor asociado con enfermedad (tal cómo cáncer, infección, osteoartritis, artritis reumatoide u otro tipo de artritis), dolor asociado con daño al nervio, neuropatía , y otras formas; de síndromes de dolor neurálg ico, neuropático e idiopático, y dolor específico del tejido u órgano, tal como dolor ocular y corneal, dolor de huesos, dolor cardiaco, dolor de piel, dolor visceral (renal, vesícula biliar, gastrointestinal , etc. ), dolor de articulación , dolor dental,! y dijo lo r muscular. El término "dolor" también incluye dolor de severidad variada, es decir, dolor leve , moderado y severo, as í como también dolor agudo y crónico.

En algunas modalidades de la presente invención,' los métodos utilizan la administración de una composición a un canino para el control del dolor durante un periodo de tiempo efectivo. Como se usa en la presente, el término "periodo de tiempo efectivo" comprende un periodo de al menos 24 horas. En algunas modalidades, un periodo de tiempo efectivo comprende un periodo de al menos 24 horas, un periodo de al menos 48 horas, un periodo de al menos 72 horas, un periodo de al menos 96 horas, o un periodo de al menos 7 días. .

La composición administrada de conformidad con la presente invención comprende fentanilo, un intensificador ¦ de penetración, y un líquido volátil. El fentanilo es un agonista completo del receptor opioide-µ y también es conocido por nombres químicos tales como /V-Fen i l-/V-[1-(2-feniletil)-4-piperidin i I] propana mida, /V-(1-fenetil-4-piperidil)-propionanilida, o /V-(1-fenetil-4-piperidinil)-/V-fenilpropionamida. La estructura química del fentanilo es: > > Como se usa en la presente, el término "fentanilo" sé refiere una base de fentanilo, u otras sales de fentanilo. El término al farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición que existe en conjunto con la porción ácida o básica de fentan ilo. Tales sales incluyen las farmacéuticamente aceptables l istadas en HAN DBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTI ES, SELECTION AND USE, P. H . Stahl y C . G . Wermuth (Eds. ), Wiley-VCH , New York, 2002 , las cuales se conocen por el experto en la técnica. Sales farmacéuticamente aceptables de una naturaleza de adición de ácido se forman cuando el fentanilo y cualquiera de sus intermediarios que contienen una funcionalidad básica se hacen reaccionar con un ácido farmacéuticamente aceptable . Sales farmacéuticamente aceptables com ú n mente em pleadas pa ra form a r tales sa les de ad ición de ácido incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Sa les farmacéuticamente aceptables de una naturaleza de adición de base se forman cuando el fentanilo y cualquiera de sus intermediarios que contienen una funcionalidad ácida se hacen reaccionar con una base farmacéuticamente aceptable. Bases farmacéutica mente aceptables comúnmente empleadas para formar sales de adición de base incluyen bases orgánicas e inorgánicas. : ·~ ·~ Además de sales farmacéuticamente aceptables, otras sales están incluidas en la presente invención. Pueden servir como intermediarios en la purificación de compuestos o en la preparación; de otras sales farmacéuticamente aceptables, o son útiles piara identificación , caracterización o purificación .

Como se usa en la presente, el térm ino "i ntensificádor de penetración" se refiere a un q u ím ico que mejora el transporte ' de fármacos a través de la barrera de la piel. Los intensificadores de penetración de conformidad con la presente invención pueden actuar rompiendo el paquete de lípidos en la piel y de este modo alterando la naturaleza de barrera del estrato córneo, cambiando el comportamiento de división del fármaco en la interfaz de la epidermis viable del estrato córneo, o afectando la actividad termodinámica del fármaco. Los intensificadores de penetración pueden ser de baja toxicidad a la piel y son típicamente promotores de la absorción percutánea. En algunas modalidades, el intensificador de penetración es un químico lipofílicp. Los intensificadores de penetración y usos de los mismos se describen, por ejem plo, en las Patentes Estadoun idenses Nos . 6 , 299 , 900, 6,81 8,226, y 6,916,486.

Los intensificadores de penetración de conformidad con ja presente invención son particularmente adecuados para suministro transdermal de analgésicos a través de la piel de un animal tal comq un canino. Un número de intensificadores de penetración se conocen en la técnica. En algunas modalidades, los intensificadores de penetración; ' i ' " : ; incluyen ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grados, glicoles y glicol ésteres, 1 , 3-dioxolanos y 1 , 3-dioxanos, cetohas macrocíclicas que contienen al menos 1 2 átomos de carbono, oxazolidinonas y derivados de oxazolidinona, ésteres de alq u¡l-i2-(N!, Ñ-amíno disustituido)-alcanoatos, alcanoatos de (?, ?-amino disustituidó)-alcanol, ésteres protectores solares, y mezclas de los mismos. ; E¾n algunas modalidades, los intensificadores de penetración son seleccionados del grupo que consiste de ácido oleico, alcohol oleíljcp, ciclopentandecanona (CPE-218 ), monooleato de sorbitán, monooleato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, 1 , 37d ioxolano de 2-n-nonilo (SEPA™), 2-(N, N-dimetilamino)-propionato de dodecilo (DDAI P) o sus derivados de sal, 2-etilhexanotato de 2-etilhexilo, miristato de isopropilo, dimetil isosórbido, 4-deciloxazolidinon-2-ona (SR 38™, TCPI , Inc.), 3-metil-4-deciloxazolidinon-2-ona, octil dimetil-para-aminobenzoato, octil para-metoxicinamato, octisalato, y mezclas de los mismos.

En algunas modalidades, los intensificadores de penetración pueden ser ésteres protectores solares tales como los compuestos descritos en la- Patente Estad oun ide nse Serie N ú mero 6 , 299 , 900. Por ejemplo, los compuestos pueden ser protectores solares de ésteres tolerantes a la piel seguros, de fórmula: rior, alcoxi, inferior, haluro, hidroxi o NR3R"; [ : R.sup.2 es alquilo de cadena larga; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogenó, alquilo inferior o R3 y R4a junto con el átomo de nitrógeno al cual están uríidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 elementos; "i n q En algunas modalidades, los intensificadores de penetración son ésteres que tienen un alquil para-aminobenzoato de cadena larga, alquil dimetil-para-aminobenzoato de cadena larga, alquil cinamato de cadena larga, alquil metoxicinamato de cadena larga o alquil salicilato de cadena larga. En algunas modalidades, los intensificadores de penetración son seleccionados del grupo que consiste de octil dimetil-para-aminobenzoato ("Padimato O"), octil para-metoxicinamato, salicilato de octilo (también conocido como octilsalato) o mezclas de los mismos. En una modalidad, el intensificador de penetración es salicilato de octilo.

Como se usa en la presente, el término "líquido volátil" se refiere a cualquier composición líquida farmacológicamente adecuada conocida en la técnica. Por ejemplo, un líquido volátil puede ser fácilmente vaporizable a bajas temperaturas o tiende a evaporarse rápidamente. Una vez aplicado a la piel, la rápida evaporación de líquidos volátiles de conformidad con la presente invención puede resultar en súper saturación de otros ingredientes de la composición; En algunas modalidades, los líquidos volátiles de conformidad coa ia presente invención incluyen solventes tolerantes a la piel seguros.' En algunas modalidades, el líquido volátil es un alcohol de alquilo iriferi0r -o una mezcla de tales alcoholes. En algunas modalidades, el líquido volátil se selecciona del grupo que consiste de etanol, acetato de etilo, isopropanol, acetona, formiato de etilo, metanol, acetato de metilo, rrietil etil cetona, pentano, cloroformo o mezclas de los mismos. En otras modalidades, el líquido volátil es etanol o isopropanol o mezclas dejos mismos. En una modalidad, el líquido volátil es isopropanol. j: <i Los métodos de conformidad con la presente invención utilizan la administración de una composición en donde la composición está en una solución. En algunas modalidades de la presente invención, la composición comprende fentanilo, un intensificador de penetración, y un líquido volátil a varias cantidades con base en un peso por volumen de la solución. En algunas modalidades, la composición comprende en una base en peso desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10% de fentanilo, desde aproximadamente 0. 1 hasta aproximadamente 10% del potenciador de penetración, y desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 99.8% del líquido volátil. En otra modalidad, la compos ición com pre nde en u na base en peso desde aproxi madamente 1 hasta aproximadamente 10% de fentanilo, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% del potenciador de penetración, y désde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 98% del líquido volátil. En otra modalidad, la composición comprende en una base en peso desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8% de fentanilo, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8% del potenciadior de penetración, y desde aproximadamente 84% hasta aproximadamente 96% del líquido volátil. En otra modalidad, la composición comprend én una base en peso desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7% de fentanilo, desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente, 7%¡., del potenciador de penetración, y desde aproximadamente 86% hasta aproximadamente 94% del líquido volátil. En aún otra modalidad, jla composición comprende en una base en peso desde aproximadamente: 1 hasta aproximadamente 5% de fentanilo, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5% del potenciador de penetración, y desde aproximadamente 90% hasta aproximadamente 98% del líquido volátil. En otra modalidad, la composición comprende en una base en peso aproximadamente 5% de fentanilo, aproximadamente 5% del potenciador de penetración, y aproximadamente 90% del líquido volátil.

Además, los métodos de conformidad con la presente invención utilizan la administración de una composición en donde la administración es una administración transdermal. Como se usa en la presente, el término "transdermal" tiene su significado ordinario en la técnica y se refiere a un pasaje de un agente a través de al menos una capa de piel de u n a ni m a l , por ejem plo u n ca n i no . Además , el térm i no "transdermal" es usado como co-término con el término "tópico" en la descripción de la aplicación de agentes a la piel. Ambos términos "tópico" y "transdérmico" se usan en la presente en el sentido más amplio para referirse a la administración de un fármaco a la superficie de la piel de un animal de manera que el fármaco pasa a través de la capa de piel. A menos que se declare o implique de otro modo,; los términos suministro de fármaco tópico y suministro de fárma'co transdermal son usados intercambiablemente. A partir Ide i una perspectiva estricta de suministro de fármaco, "transdermal" es algunas veces usado para referirse solamente a suministro sistémico a través , de la piel mientras "tópico" requiere solamente suministro dentro o ;sobtej la piel para efecto local. La invención descrita en esta especificaciójvjes igualmente aplicable a tanto modos de suministro transdermales como tópicos, y se describe aquí como "transdermal" solamente 1 por conveniencia . Los métodos de conformidad con la presente invención pueden utilizar adm inistración transdermal de la composición en donde la composición deseablemente no es un parche transdermal.

Para llevar a cabo los métodos of esta invención, la cantidad de fentanilo en la composición es adecuada para lograr un efecto terapéutico. Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad la cual da el beneficio deseado a un canino e incluye tanto tratamiento como administración profiláctica. La cantidad variará de un cani no a otro « y dependerá de un número de factores, q ue incluyen la condición física total del ca ni no y la causa fundamental de la cond ición a ser tratada .

La cantidad de fentanilo usada para controlar el dolor da un índice aceptable de cambio y mantiene una respuesta deseada a un nivel benéfico. U na cantidad terapéuticamente efectiva de la composición usada en los métodos de esta invención puede ser fácilmente evaluada por uno de habilidad ordinaria en la técnica ! usahdo materiales y procedimientos públicamente disponibles. En una modalidad de la presente invención , la cantidad terapéuticamente efectiva de fentanilo a ser suministrada puede ser cuantificáda determinando miligramos de fentanilo por kilogramo de peso corporaüdél canino. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente éfec|½a de fentanilo en la composición puede estar presente en una cantidad; de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1 0 miligramos por kilogramo de peso corporal del canino. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de fentanilo en la composición puedé éftir presente en una cantidad de entre aproximadamente 0. 1 y aproximadamente 1 0 miligramos por kilogramo de peso corporal del canino. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de fentanilo en la composición puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 m iligramos por kilogramo de peso corporal del canino. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de fentanilo en la composición puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 miligramos por kilog ramo de peso corporal del canino. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de fentan ilo en la com posició n puede esta r presente en u na cantidad de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3 miligramos por kilogramo de peso corporal del can i no . E n u na modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de fentan ilo presente en la composición es aproximadamente 2.7 mg/kg . En una modalidad , la cantidad terapéuticamente efectiva de fentanilo presente en la composición es aproximadamente 2.6 mg/kg . ". ! En una modalidad , la composición de conformidad cori la presente composición comprende una base en peso ; de aproximadamente 5% de fentanilo en una solución (es decir, 50 mg/rnL) y la cantidad terapéuticamente efectiva de fentanilo presente enj la composición es aproximadamente 2.7 mg/kg . En esta modalidad , ¾os métodos de la presente invención pueden ser transdermalmente administrados a un canino de conformidad con las dosis mostradas en la Tabla 1 . ' ' M Tabla 1. Dosis de la Composición de la Presente Invención n Base en el Peso Corporal del Canino En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva en una cantidad suficiente para lograr una concentración máxima efectiva en plasma (MEC). En general, la MEC ha sido definida como la concentración mínima en plasma de un analgésico que es suficiente para prevenir a un paciente de requerir un analgésico suplementario. La MEC de fentanilo en humanos se ha establecido en una población de adultos que sufren cirugía abdominal. Después de la cirug ía, el fentanilo es suministrado a una velocidad de infusión basál :IV de 20 pg/hr con 20 microgramos a demanda en bolos auto-administrádps por el paciente cuando el dolor llega a ser inaceptable. Una muestra de sa ng re reco lectada solo previo a la adm i n istración a l paciente de analgesia adicional fue considerada como la MEC. Durante 48 horas, la MEC varió de 0.23 a 1 .18 ng/mL (media 0.63 ng/mL) y permaneció relativamente constante dentro de los pacientes individuales durante el periodo de estudio de 48 horas. De este modo, en humanos donde el dolor se alivió a 0.2 ng/mL este permaneció constante con el tiempo; así como también para aquellos donde el dolor se alivió con 1 .18 ng/mL. Esto sugiere un rango de 6 veces de concentraciones de fentanilo mínimamente efectivas dependientes de la sensibilidad individual.

Los caninos no pueden pedir sus propia analgesia suplementaria, de este modo cuantificar la MEC verdadera permanieée difícil y depende de un observador que hace inferencias dé d¾ipr presumido con relación a comportamientos presentados por caniripjs. Debido a estas limitaciones, los estudios a base del comportamiento han evaluado la concentración de fentanilo en plasma y analgesia en caninos a concentraciones de fármaco y analgesia aproximadas. Los resultados soportan la noción de que la MEC en caninos se traslapa ampliamente con aquella observada en humano. Estudios en caninos que sufren varias cirugías han mostrado que concentraciones de fentanilo que varían de 0.4-1 .28 ng/ml fueron efectivos para controlar el dolor. Una revisión y análisis de todos los estudios conducidos con parches de fentanilo en caninos sugiere que una concentración media en plasma de fentanilo de 0.6 ng/ml es efectiva para proporcionar analgesia.

En algunas modalidades de la presente invención, el dolor está asociado con una cirugía realizada o para ser realizada en el ca n ino . E n una modal idad de la presente invención , la com posición se administra entre dos a cuatro horas previo a una cirug ía realizada o para ser realizada en un canino. En una modalidad, la cirugía realizada o para ser realizada en el canino es una cirugía ortopédica. Como se usa en la presente, el término "cirugía ortopédica" se refiere a un procedimiento quirúrgico que pertenece a la preservación o restauración de la función del sistema músculo esquelético, sus articulaciones,! y estructuras asociadas.

En otra modalidad, la cirug ía realizada o a ser realizada en el canino es una cirugía del tejido blando. Como se usa en la presente, el término "cirugía de tejido blando" se refiere a un procedimiento quirúrgico que pertenece a la preservación o restauración de la funci' n del músculo, grasa, tejido fibroso, vasos sanguíneos, u otro tejidó de soporte del cuerpo, por ejemplo tendones, ligamentos, fascia, ;pi°el, nervios o membranas sinoviales. í En otra modalidad, la cirug ía realizada o a ser realizada en el canino está asociada con la ruptura craneal cruzada. En uña modalidad, la cirugía asociada con la ruptura craneal cruzada es una cirugía de estabilización.

En una modalidad de la presente invención , la composición está contenida en un vial de dosis múltiples previo a la administración. El vial de dosis múltiple que contiene la composición de la presente invención puede ser elaborado de vidrio, plástico u otro material. En algunas modalidades de la presente invención, la composición és administrada como un régimen de dosis múltiple. En una modalidad, el rég i men de dos is m ú ltiple es u n periodo de tiem po de a proxi mada mente 14 días. En otra modalidad, el régimen de dosis múltiple es un periodo de tiempo de aproximadamente un mes. En a ún otra modalidad ; el régimen de dosis múltiple es un periodo de tiempo de aproximadamente dos meses. En otra modalidad, el régimen de dosis múltiple es un periodo de tiempo de aproximadamente tres meses. En aún otra modalidad, el régimen de dosis múltiple es un periodo de tiempo; de aproximadamente cuatro meses.

En otra modalidad de la presente invención, la composición es administrada como una dosis única . En aún otra modalidad de;, la presente invención, la composición es administrada como una dosis unitaria individual. Como se usa en la presente, el término; "dosis unitaria" es una cantidad discreta de la composición que comprende una cantidad predeterminada de fentanilo. La cantidad de fentanilo es! en general igual a la dosificación de fentanilo el cual podría ser administrado a un canino o una fracción conveniente de tal dosificación como tal, por ejemplo, una mitad, o un tercio de tal dosificación.

De conformidad con los métodos de la presente invención, los términos "dosis única" y "dosis unitaria única" incluyen modalidades en donde la composición puede ser transdermalmente administrada como una aplicación única y administrada como aplicaciones múltiples. En una modalidad, una dosis única o dosis unitaria única de la composición puede ser transdermalmente administrada a un canino en una aplicación única en una ubicación en la piel del canino. En otra modalidad, una dosis única o dosis unitaria única de la composición es transderm al mente ad min istrada a un ca ni n o en u na a pl icación ú n ica en una ubicación en la piel del canino, en donde la aplicación única es aproximadamente 0.5 mL de una solución de la composición. En una modalidad, una dosis única o dosis unitaria única de la composición puede ser transdermalmente administrada a un canino en aplicaciones múltiples en una ubicación única en la piel del canino. En ' otra modalidad, una dosis única o dosis unitaria única de la composición es transdermalmente administrada a un canino en aplicaciones múltiples, en una ubicación única en la piel del canino, en donde cada aplicación tiene hasta aproximadamente 0.5 mL de una solución de la composición. En una modalidad, una dosis única o dosis unitaria única de: la composición puede ser transdermalmente administrada a un canino; en aplicaciones múltiples en más de una ubicación en la piel del cáriinó.' En otra modalidad, una dosis única o dosis unitaria única de la composición es transdermalmente administrada a un canino en aplicaciones múltiples en más de una ubicación en la piel del canino, en donde cada aplicación tiene hasta aproximadamente 0.5 ml_ de una solución de la composición. En modalidades en donde aplicaciones m últiples de la composición son utilizadas, las aplicaciones múltiples pueden ser adm inistradas al can ino durante una duración de tiempo razonable.

En una modalidad de la presente invención , la composición es transdermalmente administrada a u n canino en una ubicación dorsal del canino. De conformidad con los métodos de la presente invención , el término "dorsal" tiene su significado ordinario y como se usa en la presente se refiere a la dirección en la parte posterior de la columna vertebra l de u n ca n i no , es decir, exteriormente a través de la espalda del canino. En una modalidad de la presente invención, la composición es transdermalmente administrada a un canino en una ubicación ventral del canino. De conformidad con los métodos de la presente invención, el término "ventral" tiene su significado ordinario y como se usa en la presente se refiere a la dirección del frente de la columna espinal dé- ün canino, es decir, de frente a través del cuerpo del canino. '¡ ' Las composiciones de la presente invención incluyen aquellas que también contienen opcionalmente uno o más dé oíros ingredientes activos, además del fentanilo. Como se usa en la presenté, el término "ing rediente activo" o "ingrediente terapéutico" se refiere a; u;n compuesto terapéuticamente activo, así como tam bién cua lquiera de jos profármacos del m ismo y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos del compuesto y los profármacos. Otros ing rediente iactiyóis pueden ser combinados con fentanilo y pueden ser ya sea adm inistradas separadamente o en la misma formulación farmacéutica. La cantidad de otros ingredientes activos para ser dados puede ser fácilmente determinada por un experto en la técnica con base en la terapia con fentanilo .

En una modalidad de los métodos de conformidad con la presente invención, un aparato dispensador transdérmico pude ser usado para administrar la composición a un canino. En una modalidad, el aparato dispensador transdermal es un aplicador para dispensar una formulación aq u í descrita a un animal . Un ejemplo de un aparato dispensador transdérmico se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente PCT No . PCT/US201 0/053206 y en l a So l icitud de Patente Estadounidense No. 1 2/581 , 658.

El aplicador com prende un alojamiento que incluye primera y segunda secciones acopladas en conj unto, las primeras y segundas secciones definen un canal entre estas que incluyen al menos ''Lina salida ; un buje integral con la primera sección y que se extiéndé de esta, el buje define un conducto; y una trayectoria curvada q ue conecta el conducto al ca nal . De conformidad con esta modalidad, el conducto, la trayectoria curvada y el canal están fluidamente conectados.

De conformidad con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para dispensar la formulación aqu í descrita de un aplicador del tipo que tiene un alojam iento que| incluye primera y seg unda secciones acopladas en conjunto para formar' ún canal y un buje que se extiende desde el alojamiento, el buje se pu;ede unir a una jeringa. El método comprende unir el buje a una jeringa que contiene una formulación; colocar una salida del aplicador en o cerca del animal; causar que la formulación sea liberada de la jeringa en el aplicador; pasar la formulación a través del buje, a través de una trayectoria curvada y después en el canal; y dispensar la formulación del aplicador a través de la salida.

Los aplicadores descritos en la presente pueden ser particularmente útiles para dosis de suministro transdermalmente de sustancias veterinarias controladas (por ejemplo, fentanilo) al pelo y piel de un animal, el cual puede incluir un canino. En ciertas modalidades ejemplares, el dispositivo de suministro de fármaco incluye ! ün dispositivo o punta aplicadora que es compatible con una jeringa de cierre luer estándar y consiste de un alojamiento que permite a la formulación ser dispersada sobre un área de superficie de la piel o pelo del animal. Para realizar esto, el cuerpo del aplicador incluye una o más salidas que están en la forma de columnas o púas configuradas Rara penetrar la piel del animal y de este modo suministrar el fármaco directamente a la piel o pelo del animal. En ciertos aspectos, la(s) salida(s) además incluyen un par de cánulas o pies espaciados! quei se extienden de su extremo distal, de este modo permitiendo ai la formulación ser libremente dispensada sobre la superficie del animal. Más particularmente, debido a que el pie espaciado se extiende exteriormente del extremo distal del aplicador, es la única porción estructural del aplicador ensamblado que directamente contacta; y sella contra la superficie del animal. Sin embargo, puesto que la apertura; de salida está posicionada entre las cánulas aparte espaciadas y de : tal manera q ue no contacta o sella directamente contra la superficie del animal durante una operación de dispensión, la formulación es capaz de ser libremente dispensada y esparcida sobre el animal sin ser físicamente im pedida o interrumpida .

Una ilustración no limitante de un aplícador ensamblado acoplado a un dispositivo de sum inistro de fluido de conformidad con las presentes enseñanzas se muestra en la FIGURA 1 . Más específicamente, la Figura 1 representa una vista en perspectiva de un usuario 100 que dispensa una formulación aqu í descrita sobre un animal 102. De conformidad con esta ilustración ejemplar y no limitante, un dispositivo de sum inistro de fl uido 104 q ue contiene l a form u lación es liberablemente unido a un dispositivo aplicador 1 06 y después colocado en o cerca de la superficie del animal 1 02. Mientras esta modalidad ilustrativa muestra el dispositivo de sumin istro de fluido 1 04 como una jeringa estándar, se debe entender y apreciar aquí que el suministro de la formulación puede ser real izado por cualquier dispositivo o conector de suministro de fluido conocido que es liberablemente unido::: ; al dispositivo aplicador 1 06 y que tiene un depósito para retener ¡y/o almacenar la formulación a ser dosificada o dispensada. U no de tales dispositivos de suministro de fluido no lim itantes e ilustrativos que también puede ser usado incluye, pero no se limita a , jeringas, catéteres, ag ujas de bujes, tubos IV y dispositivos cil indricos i de suministro de fluido. j ? Como se explicará en detalle abajo, los dispositivas r -t aplicadores 1 06 en general consisten de a l menos dos partes o mitaéieis (es decir, secciones 1 14 y 214) que son acopladas o ensambladas juntas para formar la estructura aplicadora. Distinto de muchos otros dispositivos aplicadores tradicionales que consisten de ya sea una parte de apiicador o dos partes estructuralmente complementarias, los dispositivos incluyen dos secciones 1 14 , 214 que son algo complementarias en términos de estructura , aún específicamente formados en una manera tal que una vez ensam blados, la formulación puede ser dispensada de este sin experimentar mucha acumulación residual o fuga asociada . Más particularmente, las secciones 1 14, 214 están estructura lmente conformadas de manera q ue cuando son acopladas en conj u nto , la form ulación es resistid a de fugarse del cuerpo del apiicador. Además, la orientación estructura del pasaje . de dispensión que se crea entre las primeras y segundas secciones es formada en una manera tal que sustancialmente toda la formulación es fomentada para ser dispensada del dispositivo apiicador durante uña operación de d ispensión . Como tal, se debe entender y apreciar ejn la presente que al menos algunas de las ventajas inesperadas Ison influenciadas por la forma y configuración resultantes del pasaje de dispensión que se forma por las secciones del apiicador ensambladas.¦ Moviéndose ahora la Figura 2 se muestra una vista; en perspectiva de un apiicador completamente ensamblado ÍO6.j; ;EI apiicador 106 incluye un alojamiento o cuerpo 108 que define un buje de entrada 1 10 y una salida 1 1 2. Como se explicará en más detallé a bajó, el buje de entrada 1 1 0 se puede unir al dispositivo de su ministro: de fármaco 1 04 durante una operación de dispensión , mientras la porción de salida 1 12 es capaz de penetrar la piel de un animal de manera qüe la formulación puede ser apropiadamente dispensada de este y sobré la superficie del animal. El aplicador 106 puede ser elaborado de polietileno, polipropileno, acetato de polivinilo, poliestilreno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, y politetrafluoroetileno, y similares.

En términos de ensamble, el aplicador 106 comprende primera y segunda secciones o caras ( 1 14, 214) que son acopladas o ensambladas juntas para formar el alojamiento 108. Como se muestra en las Figuras 3 y 4, la primera sección 1 14 incluye una superficie superior 1 1 7 , u na su perficie inferior 1 1 8, un borde poste rior 1 1 9 i ntegra l co n el buje de entrada 1 1 0 y primero y segundos lados 120, 122, el primero y segundo lados están definidos por un par de extremos o rebordes sustancialmente paralelos 123, 125 que se extienden de y parcialmente rodean una sección media plana 121 que está dispuesta entre el primero y segundo lado 120, 122. Extendiéndose ascendentementé de -la superficie superior 1 17 de la primera sección preensamblada 1 1:4 : y posicionada sustancialmente a lo largo de su periferia exterior éstárí in par de costillas 124, 126 que son espaciadas de entre sí en forma paralela. En ciertas modalidades ejemplares, las costillas 124, 126 :son de forma trapezoidal y tienen cuatro lados con los lados superior ° e inferior siendo paralelos entre sí. De conformidad con esta modalidad ejemplar, las costillas espaciadas 124, 126 tienen una ranura o canal 127 que se forma entre estas.

En ciertos aspectos, la ranura 127 es hundida o deprimida por debajo de la superficie superior 1 1 7 de la primera sección, de este modo creando un canal para suministrar la formulación a los extremos de salida 123, 125 y finalmente sobre el animal. Para lograr la formación del canal hundido, la ranura 127 se proporciona como una depresión por debajo de la superficie 1 1 7 y tiene una forma sustancialmente semicircular. Una ilustración ejemplar no limitante y más detallada de esta geometría semi-circular se puede ver con referencia a la Figura 4B, la cual ilustra una vista en sección transversal de la primera sección 1 14 tomada a lo largo de la línea 4B de la Figura 4. Mientas esta ilustración ejemplar muestra la ranura o canal 127 siendo semi-circular en forma, se debe entender y aprecia r aquí q ue cualq uier form a geométrica conocida útil para establecer un canal que permite a un fluido u otro de tal agente líquido viajar a través de esta se contempla y puede: ser usada.

Como se explica anteriormente, se debe entender y apreciar aquí que la primera sección preensamblada 1 14 está configurada para ser acoplada a y moldeada con la segunda sección preensamblada: 2 4 para formar un dispositivo aplicador completamente ensamblado 106. Además, el canal o ranura 1 27 que se forma entre las costillas 124: y 126 está posicionado y configurado en tal manera que un pásajé de fluido o conducto para dispensar la formulación se forma ¡entr£ ;j el dispositivo de suministro de fluido 104 y el extremo de dispensión de la salida 1 12 una vez que la sección 1 14 es acoplada y moldeada con la sección 214.

Moviéndose ahora a la Figura 5, la segunda seqcion preensamblada 214 tiene una forma que es sustancialmente similar a y la cual complementa la primera sección preensamblada 114; sin embargo, no tiene una porción de buje de entrada correspondiente o un arreglo de costilla y ranura como aquel de la primera sección 114. Sin embargo, la segunda sección 214 incluye una superficie superior 217, una superficie inferior 218, y un borde posterior 219 que tiene una porción redondeada 221 que está sustancialmente centralmente localizada a lo largo del borde posterior 219 y está configurada para alinearse sustancialmente con la porción de buje de entrada 110 de la primera sección durante el ensamble. Para lograr este alineamiento, el buje de entrada 110 tiene una porción de extremo piano 110a que es complementariamente formada a y configurada para acoplarse !sin costuras con una porción de extremo plano 214a de la segunda sección 214. La segunda sección preensamblada 214 también incluye primero y segundo lados 220, 222 que son definidos por un par de extremos o rebordes de salida sustancialmente paralelas 223, 225 que se extiendan de y parcialmente rodean una sección media sustancialmente plana 227 que está dispuesta entre el primero y segundo lado 220, 222. Extendiéndose exteriormente de la superficie inferior 218 de la segunda sección y posicionado sustancialmente a lo largo de su periferia exterior está un poste o director de energía 224 que es formado por un; par: d;e ranuras espaciadas 226, 228. Una ilustración ejemplar no limitante y más detallada de esta configuración geométrica se puede ver con referencia a la Figura 4A, la cual ilustra una vista en sección transversal de la segunda sección 214 tomada a lo largo de la línea 4A de la Figura 5.

Durante el ensamble del aplicador 1 06, el par de costillas espaciadas 124, 125 de la primera sección preensamblada 1 14 es configurado para alinearse sustancialmente con (y unirse) las ranuras espaciadas 226, 228 de la segunda sección 214, de este modo formando el pasaje o canal 127 para dispensar la formulación. De conformidad con ciertas modalidades ejemplares, el pasaje 1 27 es asimétrico con relación a una unión sin costuras 1 13 que une la primera y segunda secciones 1 14, 214 en conjunto. Una vista completamente ensamblada de la primera y segunda secciones 1 14, 214 alineada y acoplada en conjunto se puede ver en las Figuras 4C y 6, las cuales representan respectivamente una vista en sección transversal del aplicador ensamblado 106 de la Figura 2 tomada a lo largo de la línea 4C y una vista lateral en sección transversal del aplicador ensamblado 106 de la Figura 2 tomada a lo largo de la línea 6.

Como se puede ver particularmente en la Figura r4C, después que las primeras y segundas secciones son soladas; en conjunto, las costillas espaciadas 124, 126 se fusionan en las ranuras 226, 228 de manera que una unión sin costuras 1 1 3 se forma entro las dos caras 1 14, 214, y el canal 127 se forma entre éstas. En particular, una porción sustancialmente plana del canal 127 es definida por uniónes sin costuras 1 1 3. Una vez que es completamente ensamblado, el canal 127 crea un pasaje de fluido entre el buje de entrada 1 1 0 y una o irnás salidas 1 12. Como se muestra en la Figura 2A, el extremo distal 1 12a de la salida del aplicador se abre (véase número de referencia 1,27a) de manera que la formulación puede ser vaciada del canal 127 durante una aplicación de dispensión.

En otra modalidad, las primeras y segundas secciones preensambladas 1 14, 214 pueden ser acopladas en conjunto para formar un aplicador ensamblado 106 por varios métodos de manufacturación y moldeado de plástico conocidos. Sin embargo, en ciertos aspectos, el aplicador 106 se forma soldando ultrasónicamente las primeras : y segundas secciones preensambladas 1 14, 214 en conjunto. De conformidad con esta modalidad ejemplar y no limitante, las primerias y segundas secciones preensambladas 1 14, 214 son acopladas y al i neadas en conju nto como se explica anteri orm ente , y se inicia u n soldado ultrasónico, por ejemplo a lo largo del reborde 224, para de este modo causar que las secciones se fusiones sin costuras o unan en conjunto. Como es fácilmente conocido y apreciado por aquellos de habilidad en las artes de soldadura y manufacturación de plásticos, ; el proceso para soldar ultrasónicamente dos partes de plástico en conjunto a lo largo de un director de energía que se ha formado en una de lías partes preensambladas permite formar una unión que es tensa y resiste la tendencia de las fuerzas para rasgar la unión aparte. Específicamente, la energía ultrasónica fusiona el punto de contacto entre las partes, de este modo creando una unión sin costuras. ¡: Sin embargo, estos tipos de soldaduras pueden ser típicamente reforzadas ya sea incrementando la profundidad de la soldadura o incrementándol e! tamaño del director de energía para proporcionar un área de [ soldada más grande. Por consiguiente, se debe entender y apreciar aquí qué l¾s formas y tamaños precisos de los componentes preensamblados descritos en la presente no son esenciales, particularmente ya que un experto en la técnica podría entender como maximlzar las formas y tamaños de los componentes para lograr el mejor resultado de soldadura para el dispositivo aplicador dispensador específico a ser ensamblado.

Existen, sin embargo, ventajas á la modalidad del aplicador 106 ilustrado en las FIGS. 4A, 4B, y 4C. En particular, la estructura de la primera sección 1 14 y segunda sección 214 es ventajosa en la formación de un canal sustancialmente semi-circular 127 que fomenta una formulación a ser dispensada a través de este mientras deja solamente una m ínima cantidad de residual que permanece en el canal después del uso. Una razón de esto es debido, a que la trayectoria; de soldadura, es decir, unión sin costuras 1 1 3, es dispuesta cercana a la trayectoria del fluido, es decir, canal 127. Otra razón es debido a que el canal 127 tiene una porción sustancialmente plana, las costillas 124, 126 pueden ser posicionadas más cercanas entre s í. Como tal, el canal 127 puede ser más pequeño de este modo reduciendo el volumen total del canal, el cual efectivamente reduce la cantidad de formulación residual qué permanece en el canal después de dispensar el agenfe í a través de este. : : Otra ventaja con la modalidad ilustrada del aplicador 106 és la forma de las ranuras 226, 228 y el reborde 224 en la segunda secéiion 214. Cada ranura es sustancialmente en forma de V y el reborde 224 es sustancialmente plano, como se muestra en la Figura 4A, de manera [que cuando las primeras y segundas secciones preensambladas 114, ¡214 son acopladas y alineadas en conjunto existe muy poco, si lo hay, vacío que permanece en el canal 1 27. Durante la soldadura ultrasónica, por ejemplo, la energ ía ultrasónica fusiona el director de energ ía, es decir, el reborde 224, para formar la unión 1 1 3 entre la primera y segunda secciones 1 14, 214. En la Figura 4C, después que la primera sección 1 14 y la segunda sección 214 son soldadas juntas, el canal 1 27 el canal se forma sin vacío que se forma en el cana l . El vacío puede alterar u obstruir el flujo de la formulación que pasa a través del canal 127. Grandes cantidades de fluido residual pueden permanecer en !el c!arial después q ue la formulación es dispensada cuando el vacío está presente en el ca na l 1 27. Reducie ndo o elim i na ndo el vacío , el cana l 127 mantiene una forma sustancialmente sem i-circular a través !de Qs|a , la cual como se describe anteriormente reduce la cantidad ; de formulación residual que permanece en el canal después del uso.

Esto no es, sin embargo, el caso con ranuras y/o rebordes conformados de manera diferente en la segunda sección. En la Figura 5A, por ejem plo, se muestra una modalidad diferente de una segunda sección 514 q ue tiene una superficie superior 51 7 y superficie; inferior 51 8. Además, se il ustra una sección tra nsversal diferente de la segunda sección 514 en la cual las ranuras 526, 528 son trapezoidales. 'Las ranuras trapezoidales 526, 528 son complementarias a las postillas trapezoidales 1 24, 1 26 de la primera sección 1 14 (FIG . 5B) . Quajqjujjer director de energ ía o reborde 524 de la segunda sección 514: ¿s sustancialmente plano y por lo tanto similar al reborde 224 en la Figura 4A. Como se puede ver en la Figura 5C, después que la primeria : y segunda secciones son soldadas juntas, las costillas espaciadas 124, 126 se fusionan en ranuras 526, 528 de manera que una unión sin costuras 1 13 se forma entre las dos caras 1 1 7, 51 8, y el canal 127 se forma entre estas. Distinto del canal semi-circular 127 mostrado en la Figura 4C, sin embargo, el acoplamiento de las ranuras trapezoidales 526, 528 con las costillas trapezoidales 126, 128 produce vacío 540 el cual llena una porción del canal 127. El vacío 540 reduce el tamaño del canal 127 de manera que el canal 127 no es largo es semi-circular. Uña razón por la que se produce el vacío en el canal es debido a la dificultad de soldar las ranuras trapezoidales 526, 528 y las costillas trapezoidales 1 26, 1 28.

En la Figura 7A, se muestra otra modalidad de una segunda sección 714 que tiene una superficie superior 717 y superficie inferior 718. Sin embargo, la segunda sección 714 incluye ranuras 726, 728 las cuales están en forma de V y por lo tanto similares a la ranuras 226, 228 de la Figura 4A. La segunda sección 714, sin embargo, también incluye un director de energía o reborde 724 que no es plano. Preferentemente, el reborde 724 es oprimido arriba de la superficie inferior 71 8 y tiene una sección transversal semi-circular. La forma del reborde 1724 corresponde complementariamente con el canal semi-circular 127 de ;la primera sección 1 14 mostrada en la Figura 7B. Como se puede ver e.n .la Figura 7C, como la primera y segunda secciones son soldadas juntas, las costillas espaciadas 124, 126 se fusionan en las ranuras 726, 728 de manera que se forma una unión sin costuras 1 1 3 entre las dos ca as 1 17, 718, y el canal se forma entre estas. El canal 127 formado ientrjeüla primera y segunda secciones tiene una sección transversal sustancialmente circular, pero el vacío 740 formado en el canal de este modo inhibe el flujo a través de estas. El vacío es producido en el canal 127 debido a la dificultad de soldar las dos secciones juntas. Como se puede ver en la Figura 7A, por ejemplo, el reborde 724 no es más sustancialmente plano. En particular, existe muy poco material a lo largo del reborde 724 que contacta la primera sección 1 14 para ultrasónicamente soldar las dos secciones en conjunto. De este modo, para asegurar que se forma un enlace apropiado para retener la primera y segunda secciones juntas, se llena intermitentemente junto, con los bordes d el can al 1 27. Por lo ta nto , m ientras se debe entender y apreciar aquí que las formas y tamaños precisos de los componentes preensamblados descritos én la presente no son esenciales, es ventajoso para los componentes preensamblados comprender formas y tamaños que facilitan el poco o ningún vacío.

Una descripción más detallada de las varias partes del aplicador 106 será ahora proporcionada. Como se muestra particularmente en las Figuras 6, 8, 8A y 8B, el buje de entrada 1 10 está fluidamente conectada a la primera sección 1 14 por medio de una trayectoria 128 que está dispuesta entre un par de aperturas 130, 132. Como se debe entender y apreciar en la presente, la conexión fluida entre el buje de entrada 1 10 y la primera sección 1 14 define : un conducto para recibir la formulación a partir del dispositivo de suministro de fluido 104 a la ranura entrada 1 10 tiene una pri extremo próximo 211 del buje de entrada y funciona como un agujero de inserción para recibir eh extremo de dispensión del dispositivo de suministro de fluido (tal como el dispositivo 104 en la Figura 1). Opuesta a la primera apertura 130 está una segunda apertura 132, la cual está fluidamente conectada a la ranura o canal 127 del alojamiento 108. Como tal, el buje de entrada 110 está diseñado para funcionalmente formar una apertura para el dispositivo de suministro de fluido 104 de manera que la formulación puede ser fácilmente y convenientemente dispensada de este.

El buje de entrada 110 tiene un par de orejas aladas 111 adaptadas para bloquear al dispositivo de suministro de fluido (no mostrado). Más particularmente, el dispositivo de suministro de fíiJijjdo (por ejemplo, dispositivo 104 en la Figura 1) es insertado en la, primera apertura 120 y unido de manera segura al buje de entrada 110 por un medio asegurador conocido en la técnica. Medios de conexión ejemplar incluyen, pero no se limitan a, conexiones de cierre luer. Las conexiones de cierre luer son bien conocidas en el campo de medicina y " son típicamente usadas para acoplamiento de una jeringa u otra de ta' fuente de líquido o gas a una línea de catéter o dispositivo médico - Sin embargo, como se apreciará y entenderá por aquellos expertos e;h ; la técnica relevante, los conectores luer pueden ser machos u hembras en orientación y pueden funcionar como dispositivos de cierre ; luer, dispositivos de conexión deslizante luer o similares. De conformidádrcpri algunos aspectos específicos, la conexión de cierre luer se loc(ra; eTnfré el dispositivo de suministro de fluido 104 y las orejas aladas ;1 buje de entrada 1 1 0.

Como se puede apreciar de la discusión anterior, la trayectoria de flujo 1 28 sufre una reducción significante en diámetro a lo largo de la dirección del flujo del fluido (es decir, del buje de entrada 1 10 en el extremo distal 1 1 2a de la salida 1 1 2). Esto es necesario para adaptar el apl icador para conexión a los dispositivos de suministro de fluido más grande al final del buje 1 10 por un lado, y por el otro lado al canal muy pequeño 1 27 a través de los cuales el fluido se mueve antes de ser dispensado de la(s) salida 1 1 2. Esta reducción es diámetro causa presión significante dentro de la trayectoria 1 28, la cual a su vez causa fuga si existen a lg u nos puntos débi les o vu l nerables ta les como costuras soldadas a lo largo de la trayectoria 128. Para atender estos problemas estructurales, la trayectoria 128 es curvada o formada de manera tal q ue es tortuosa en naturaleza - es decir, no es una ruta directa entre la primera y segunda aperturas 1 30, 1 32 y cam bia la dirección una o más veces . De esta manera , la trayectoria 1 28 se forma completamente dentro de una sección ún ica , sección 1 14, del aplicador, el cual evita a las costuras soldadas de estar presentes para cualquier estructura 'que define la trayectoria 1 28. Con referencia a la Figura 8B, por ejemplo, la interfaz entre la primera y segunda secciones, es decir, unión 1 13 (FIG . 2) , defines un plano 800 que pasa a través de estas. Como se muestra en esta modalidad ilustrativa, la trayectoria 128 se ajusta del plano 800. Localizando la trayectoria de flujo en una sección del aplicador (contraria a dos secciones que definen una trayectoria de flujo entre estas) y consecuentemente eliminando todas las costuras soldadas dentro del área definida por la trayectoria de flujo 128, la incidencia de fuga conforme el fluido fluye entre el dispositivo de suministro de fluido 104 y el canal 127 es sustancialmente reducida, sino eliminada.

La trayectoria que define la estructura 128 puede ser apreciada con referencia a las Figuras 8 y 8A, en donde el conducto definido por el buje de entrada 110 incluye una cámara cilindrica hueca corta 124 que está dispuesta entre la primera y segunda aperturas 130, 132 y termina sustancialmente centralmente en el canal 127 en la segunda apertura 132. La cámara 134 está típicamente diseñada de manera que es dimensionalmente no uniforme (es decir, varía en amplitud y altura entre la primera apertura 130 y la segunda apertura 132)). De conformidad con este aspecto, el diámetro interno de la cámara 134 cambia para lograr la reducción en diámetro y duración necesaria para mantener la trayectoria 128 dentro de una sección única 114 del aplicador. Como se menciona anteriormente, se ha encontrado que esta configuración evita la fuga de la formulación conforme fluye entre el dispositivo de suministro de fluido y el canal. ; ; En ciertos aspectos, uno o más tubos u otras de " t¾.l.¡ estructuras tubulares encerradas pueden ser internamente incorporados en el diseño estructural de los presentes aplicadores. Por ejemplo, para evitar cualquier fuga asociada que pueda ocurrir alrededor de la conexión entre el dispositivo de suministro de fluido y el aplicador o ja ilo largo de la unión 113 que se forma entre la primera y segunda secciones moldeadas 114, 124, una o más cámaras pueden ser internamente agregadas en la porción de buje de salida 110 y/o dentro del canal formado 1 27 del cuerpo aplicador. Mientras tal estructura adicional puede ser incorporada en cualquiera de las modalidades sin extraviarse de las presentes enseñanzas, se debe entender y apreciar aquí que tales estructuras no son requeridas. Más particularmente, se ha encontrado que utilizar la orientación de trayectoria curvada y diseño estructural complementario de las secciones del aplicador hace posible lograr un diseño sin tubo que no está solamente libre de colectores, sino que es también capaz de operar sin fuga resultante.

En ciertas modalidades ejemplares, la cámara 1 34 contiene costillas, rebordes, u otras estructuras similares para causar una config uración de cu rvado y diámetro descende nte esca lo nado de l a trayectoria 1 28. En todavía otros aspectos, la trayectoria 1 28 síá posicionada por debajo de las uniones sin costuras 1 1 3 que se forman entre la primera y segunda secciones 1 1 4 , y por debajo del canal 1 27 formado entre estas.

De conformidad con ciertos aspectos, la segunda apertura 1 32 dirige la formulación en el canal en una dirección que: es sustancialmente ortogonal a la dirección en forma longitudinal del cañal 1 27. Tal modalidad ejemplar puede ser vista, por ejemplo, con referencia a las Figuras 8 y 8A. Mientras las dimensiones y /ó formas geométricas de la segunda apertura 1 32 pueden ser ajustadas para 'fijar una aplicación de suministro de fármaco específico, la apertura 1 32 es sustancialmente en forma regular. i De conformidad con aún otro aspecto ilustrativo,; :la trayectoria curvada 1 28 comprende una porción sustancialmente sémi- circular que está conectada al conducto para recibir la formulación a partir del dispositivo de suministro de fluido 104 y el canal 127. De conformidad con este aspecto ilustrativo, la trayectoria curvada 128 termina en la segunda apertura 132, la cual a su vez, está posicionada sustancialmente de manera ortogonal con relación a la porción sustancialmente semi-circular de la trayectoria curvada 128.

Una vez que la formulación viaja completamente, y circunnavega el canal 127 y alcanza el extremo distal 112a de una o más salidas 112, está ahora lista para ser dispensada sobre, la superficie o pelo del animal. Como se explica anteriormente, para esparcir la formulación uniformemente sobre un área de superficie i del animal, la salida 112 puede penetrar la piel del animal y de este modo alcanzar la piel del animal. Para realizar esto, la salida 112 puede incluir uno o más cánulas 129 para asistir con la dispensión de la formulación sobre la superficie del animal. De conformidad con ciertas modalidades, los cánulas 129 comprenden pies o púas espaciadas que están configuradas para penetrar la piel del animal 102 de manera que el aplicador 106 puede alcanzar o tocar sustancialmente la superficie'dél cuerpo del animal durante la dispensión de la formulación. Esta penetración permite una liberación tópica y transdermal más eficiente del agente. Además, aquellos de habilidad en las técnicas de suministro de fármaco y dispensión de fluido emprenderán y apreciarán que (a adición de cánulas u otras de tales proyecciones estructurales dé la salida 112 descargarán acción o atracción capilar (es decir, detendrán la formulación de moverse ascendentemente a lo largo del exterior dé la salida) de que ocurra durante la acción de dispensión. La minimización y/o eliminación de tales efectos de acción capilar son particularmente benéficos cuando se trata con formulaciones que pueden ser consideradas nocivas y/o peligrosas.

La presente invención también incluye una formulación transdermal de dosis única que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende fentanilo, un intensificador de penetración seleccionado del grupo que consiste de alquil para-aminobenzoato de cadena larga, alquil dimetil-para-aminobenzoato de cadena larga, alquil cinamato de cadena larga, alquil metoxici namato de cadena la rga , a lq u i l sa l ici lato de cadena larga , octi l dimetil-para-aminobenzoato, octil para-metoxicinamato, salicilato' de octilo, o mezclas de los mismos, y un líquido volátil seleccionado: del grupo que consiste de etanol, acetato de etilo, isopropanol, acetona, formiato de etilo, metanol, acetato de metilo, metil etil cetona, pentano, cloroformo, o mezclas de los mismos adecuada para administración: Én una modalidad, el intensificador de penetración es salicilato de octilo. En una modalidad, el líquido volátil es isopropanol. En algunas modalidades, la composición comprende fentanilo a una dosificación de aproximadamente 2.7 mg por kg de peso corporal el canino. En ;algu;nás modalidades, la formulación transdermal de dosis única controla ;el d l r en el canino por un periodo de tiempo efectivo. En algunas modalidades, un periodo de tiempo efectivo comprende un periodo de al meno 24 horas, un periodo de al menos 48 horas, un periodo de al menos! 72 horas, un periodo de al menos 96 horas, o un periodo de al mentís 7 días. En una modalidad, la formulación transdermal de dosis única es administrada una vez cada al menos 48 horas. En otra modalidad, la formulación transdermal de dosis única es administrada una vez cada al menos 72 horas. En aún otra modalidad, la formulación transdermal de dosis única es administrada una vez cada al menos 96 horas. En aún otra modalidad, la formulación transdermal de dosis única es administrada una vez cada al menos 7 días.

De conformidad con los métodos de la presente invención, el término "formulación transdermal de dosis única" incluye modalidades en donde la composición puede ser transdermalmente administrada como u na a pl ica ción ú n ica o como apl icaciones m ú lti ples . En una modal idad, una formulación transdermal de dosis única de la composición puede ser transdermalmente administrada a un canino en una aplicación única en una ubicación en la piel del canino. En otra modalidad, una formulación transdermal de dosis única de la composición puede 1 ser transdermalmente administrada a un canino en aplicaciones múltiples en más de una ubicación en la piel del canino. En una modalidad, , una formulación transdermal de dosis única de la composición-, es transdermalmente administrada a un canino en una aplicación única en una ubicación en la piel del canino, en donde la aplicación única es hasta aproximadamente 0.5 ml_ de una solución de la composición. En una modalidad, una formulación transdermal de dosis única dé : la composición puede ser transdermalmente administrada a un c ninis ¾? aplicaciones múltiples en una ubicación única en la piel del canino,, ,„En otra modalidad, una formulación transdermal de dosis única dé la composición es transdermalmente administrada a un canino en aplicaciones múltiples en una ubicación única en la piel del canino, en donde cada aplicación tiene hasta aproximadamente 0.5 ml_ de una solución de la composición. En otra modalidad, una formulación transdermal de dosis única de la composición es transdermalmente administrada a un canino en aplicaciones múltiples en más de una ubicación en la piel del canino, en donde cada aplicación es hasta aproximadamente 0.5 ml_ de una solución de la composición. En modalidades en donde aplicaciones múltiples de la composición son utilizadas, las aplicaciones múltiples pueden ser administradas al canino d u rante u na d uració n de tiem po razona ble .

Las siguientes modalidades también están contempladas: 1 . Un método para controlar dolor que comprende administrar transdermalmente a un canino en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende fentanilo, un intensificador de la penetración, y un líquido volátil, ' en donde la composición es una solución. j : :«¡ 2 El método de la cláusula 1 , en donde la administración transdermal se aplica en una ubicación dorsal del canino. 3. El método de la cláusula 1 , en donde la admihistriac'ión transdermal se aplica en una ubicación ventral del canino. 4. Un método para controlar dolor que comprende administrar transdermalmente a un canino en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende fentanilo, un intensificador de la penetración, y un líquido volátil, en donde la composición está en una solución, y en donde la administración transdermal se aplica en una ubicación dorsal del canino. 5. El método de cualquiera de la cláusulas 1 a 4, en donde la composición es administrada como una dosis única. 6. El método de cualquiera de la cláusulas 1 a 5, en donde el dolor es controlado por un periodo de tiempo efectivo. 7. El método de la cláusula 6, en donde el periodo de tiempo efectivo es aproximadamente 96 horas. 8. Un método para tratar dolor que comprende ad m in istrar tra nsdermalmente a u n can i no en necesidad de tratam iento una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende fentanilo, un intensificador de la penetración, y un líquido volátil, en donde la composición es administrada como una dosis única, y : : en donde la dosis única es efectiva para el tratamiento del dolor por aproximadamente 96 horas. 9. El método de la cláusula 8, en donde la administración transdermal se aplica en una ubicación dorsal del canino. j 1 0. El método de la cláusula 8, en donde la administración transdermal se aplica en una ubicación ventral del canino. · ¿ 1 1 . El método de cualquiera de la cláusulas 1 a 10¡ en donde el intensificador de penetración es salicilato de octilo. 1 2. El método de cualquiera de la cláusulas 1 á 1 1;, "en donde el liquido volátil es isopropanol. 13. El método de cualquiera de la cláusulas 1 a 12, en donde el dolor está asociado con una cirugía realizada o a ser realizada en el canino. 14. El método de |a cláusula 13, en donde la cirugía es una cirugía ortopédica. 15. El método de la cláusula 13, en donde la cirugía es una cirugía de tejido blando. 16. El método de cualquiera de la cláusulas 13 a 15, en donde la composición es administrada al canino aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 horas previas a la cirugía. 17. El método de la cláusula 16, en donde la composición es administrada como una dosis única. 18. El método de cualquiera de la cláusulas 1 a 17, en donde la composición es administrada como una dosis unitaria única.; 19. El método de cualquiera de la cláusulas 1 a 18,' en donde la composición comprende aproximadamente jo.l j; a aproximadamente 10% (p/v) de fentanilo, aproximadamente: 0.1 la aproximadamente 10% (p/v) del intensificador de penetración;; y aproximadamente 80 hasta aproximadamente 99.8% (p/v) del líqúido volátil. 20. El método de cualquiera de la cláusulas 1 a 19; en donde la composición comprende aproximadamente 3: hasta aproximadamente 7% (p/v) de fentanilo, aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7% (p/v) del intensificador de penetración; :y aproximadamente 86 hasta aproximadamente 94% (p/v) del l íquido volátil. 21 . El método de cualquiera de la cláusulas 1 a 20, en donde la com posición comprende aproximadamente 5% (p/v) de fentanilo, aproximadamente 5% (p/v) del intensificador de penetración, y aproximadamente 90% (p/v) del líquido volátil. 22. El método de la cláusula 21 , en donde el intensificador de penetración es salicilato de octilo y el l íquido volátil es isopropanol. 23. El método de cualq uiera de la cláusulas 1 a 22 , en donde e l fenti lo está a una dosis de aproxi m ada mente 0. 1 a aproximadamente 1 0 mg/kg en peso del canino. : 24. El método de cualq uiera de la cláusulas 1 a 23, en donde el fentilo está a una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg en peso del canino. 25. El método de cualq uiera de la cláusulas 1 a 24,· en donde el fentilo está a una dosis de aproximadamente 2.7 mg/kg en pieso del canino. ' ] 26. El método de cualquiera de la cláusulas 1 a 25 ; en donde la composición es administrada con u no o más de otros ingredientes terapéuticos. 27. El método de cualq uiera de la cláusulas 1 a 26,; en donde la composición es administrada usando un aparato dispensádor transdermal. 28. Una formulación transdermal de dosis única que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición en solución , en donde la composición comprende fentanilo, un intensificador de la penetración seleccionado del grupo que consiste de alquil para-aminobenzoato de cadena larga, alquil dimetil-para-aminobenzoato de cadena larga, alquil cinamato de cadena larga, alquilmetoxicinamato de cadena larga, alquil salicilato de cadena larga, octil dimetil-para-aminobenzoato de cadena larga, octil pára-metoxicinamato, salicilato de octilo, o mezclas de los mismos, y un liquido volátil seleccionado del g rupo que consiste de etanol , acetato de eti lo, isopropanol , acetona , formiato de etilo, meta nol , acetato de metilo, metil etil cetona, pentano, cloroformo, o mezclas, de los mismos. 29. La formulación de la cláusula 28, adecuada para administración a una dosis de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 0 mg de fentanilo por kg de peso corporal del canino. 30. La formulación de cualquiera de la cláusulas 28 ? ·29, adecuada para adm in istración a una dosis de aproximadamente il :!a aproximadamente 5 mg de fentanilo por kg de peso corporal del caninO." 31 . La form ulación de cualq uiera de la cláusulas 28 a , 30, adecuada para administración a una dosis de aproximadamente ; 2.7 ; mg de fentanilo por kg de peso corporal del can ino. ;; ; ;; 32. La formulación de cualquiera de la cláusulas 28 a ;3 Í , la cual es administrada una vez cada al menos 72 horas. : 33. La form ulación de cualquiera de la cláusulas 28 a · 31 , la cual es administrada una vez cada al menos 96 horas.

En cada uno de los siguientes ejemplos , la com posición de la presente invención es administrada a caninos como una formulación de solución. La modalidad de la composición de la presente invención utilizada en cada ejemplo comprende fentanilo a una concentración de 5% peso/volumen (50 mg/m L) , salicilato de octilo a una concentración de 5% peso/volumen (50 mg/mL) , e isopropanol.

Ejemplo 1 Farmacocinética de una Com posición de Fentanilo Adm inistrada como una Dosis Transdermal Única en una Ubicación Ventral de los Caninos La farmacocinética de la com posición de la presente invención (que comprende fentani lo, un potenciador de penetración , y un l íquido volátil, en donde la composición es una solución) se puede examinar después de una adm inistración transdermal en una ubicación ventral de los caninos. Dieciocho caninos sabuesos adultos se pueden dividir en tres g rupos de seis caninos (tres machos y 3 hembras)!. ' Se puede administrar a cada grupo una dosis única de la composición de la presente invención que comprende una concentración de fenilo de 1 .3 (25), 2.6 (50) o 5.2 mg/kg ( 1 00 pL/kg). La dosis se puede aplicar de manera transdermal como una dosis única a recortarse, la ¡ piel abdom inal ventral aproximadamente desde el ombligo por medio de ; la cola utilizando u na jeringa con tuberculina con 1 m L. I nmediatamente después de dosificar, se pueden colocar collares en cada canino hjasta el final de 72 horas para prevenir la lamedura directa del : sitió de aplicación. Se pueden recolectar series de muestras de sangre de la vena yugular en 0 (pre-dosificación), 1,, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 144, 168, 240, 336, 408 y 504 horas después de la dosificación y examinar el fentanilo mediante LC/MS/ S.

Después de la administración de una dosis transdermal única, el fentanilo se absorbe desde el sitio de aplicación 'abdominal dentro de las horas de aplicación hasta el final de 21 días de una manera dependiente de la dosis (ver la Tabla 2). El fentanilo se detecta rápidamente con un retraso de absorción medio (tjag) de 0.333 horas en el grupo de 1.3 mg/kg y 0 en los otros dos grupos de tratamiento. La concentración en plasma observada máxima media (Cmax) se incrementó con dosis en aumento de fentanilo y se calcularon en 2.28, 2.67 y 4.71 ng/mL en los grupos de dosis de 1.3, 2.6 y 5.2 mg/kg, respectivamente. El tiempo medio que Cmax logró (tmax) en todos los grupos vario de aproximadamente 50 a 60 horas.

Tabla 2. Concentraciones de fentanilo en plasma después de la aplicación de 1 .3, 2.6 o 5.2 mg/kg de la composición de la invención como una dosis única en el abdomen ventral de los caninos Las vidas medias de eliminación media fueron de 5317,, 6,9^6 y 103 horas en los grupos de dosis de 1 .3, 2.6 y 5.2, respectivamente. Estas observaciones están en contraste marcado con la vida media idél fentanilo después de una inyección intravenosa de citrato de fentanilo, donde la vida media varía de 0.76 a 6.0 horas.

Las concentraciones de fentanilo menores al límite inferior de cuantificación (LLOQ, 0.025 ng/mL) se ajustar igual a cero ng/mL para cálculos estadísticos descriptivos. El área media bajo el cálculo de la curva de concentración en plasma-tiempo desde 0 hasta el tiempo de la última muestra en o por arriba del límite inferior de cuantificación LLOQ (AUC0-LLOQ) de los grupos de dosis desde más bajo hasta más alto fueron de 157, 269 y 645 ng hora/mL, y fueron dosis proporcionales donde R2 fue de 0.9818.

Una presunta concentración en plasma efectiva mínima (MEC) de 0.2 a 1 .2 ng/mL se util izó en e l presente ejemplo. Las concentraciones medias de fentanilo en plasma para el grupo de dosis de 1 .3 mg/kg permanecieron en o por arriba del punto más bajo y más alto del rango MEC de 4 a 168 horas y de 36 a 72, respectivamente. En contraste, en la dosis de 2.6 mg/kg, las concentraciones medias de fentanilo en plasma permanecieron > 0.2 ng/mL de 2 a 240 horas y > 1 .2 ng/mL de 12 hasta aproximadamente 84-1 20 horas. Con dosis más ¡alta de 5.2 mg/kg, las concentraciones medias permanecieron= 0.2 ng/mL de 1 a 504 horas y= 1 .2 ng/mL de 6 a 168 horas. Por lo tanto, el efectó de una dosis de 1 .3 mg/kg en un canino podría ser de 4 a 36 horas con una duración de 3 a 7 días. Para una dosis de 2.6 mg/kg, el efecto podría ser de 2 a 12 horas con una duración de 3.5 a 10 días. Finalmente, para una dosis de 5.2 mg/kg, el efecto podría ser de 1 a 8 horas con juna duración de 7 a 1 7 días. i ; Para establecer una dosis, debe considerar tanto! la seguridad como la efectividad. En seres humanos, un efecto limitante de la dosis es la hipercapnia inducida por opiáceos y depresión respiratoria. Tal respuesta profunda en humanos tiene como resultado la contraindicación de un parche de fentanilo para dolor post-operatorio. En contraste, este no es un problema en los caninos en los que las respiraciones espontaneas se mantienen independientemente de la concentración de fentanilo. Las concentraciones de fentanilo en pliasma tan altas como aproximadamente 80 ng/mL no son fatales y reducen el ritmo respiratorio solamente a 1 1 exhalaciones/minuto (50%) en caninos con respiración espontanea. Adicionalmente, el ritmo respiratorio, consumo de ox ígeno y gases en sa ng re (pC02, p02, y pH) no ca m bia n mucho más cuando las concentraciones se incrementan por arriba de 100 ng/ml.

La Cmax media de la dosis más baja a la más alta en el presente estudio fueron de 2.28, 2.67 y 4.71 ng/mL y está muy por debajo de las concentraciones que tienen un impacto clínico en los ritmos respiratorios en caninos. La dosis primaria que limite el efecto parece disminuir el apetito y la sedación en el grupo de dosis dé 5.2 mg/kg . Un canino en este grupo requirió terapia de fluidos parentales y alimentación forzada de 72 a 96 horas debido a la falta de alimento e ingesta de agua y 4 caninos estuvieron sedados 3 días. El grupo dé 2.6 mg/kg no tuvo ningún evento adverso y tuvo una presunta efecto -de acción más rápido y de duración más prolongada que el grupo dé ? .3 mg/kg . !, : En resumen, el grupo de dosis de fentanilo de 2.6 mg/kg (¡50 pL/kg) demostró el efecto de acción más rápido y de duración más prolongada en comparación con el grupo de dosis de fentanilo de 1 .3 mg/kg después de su administración en una ubicación ventral de los caninos. Además, el grupo de dosis de fentanilo de 2.6 mg/kg demostró eventos adversos percibidos con fiebre en comparación con el grupo de dosis de fentanilo de 5.2 mg/kg.

Ejemplo 2 Farmacocinética de una Composición de Fentanilo Administrada como una dosis transdermal única en una Ubicación Ventral Comparación con una U bicació n Dorsal de los Can inos La farmacocinética de la composición de la presente invención se puede examinar después de la administración transdermal única de la composición en diferentes sitios anatómicos en un canino. Generalmente, la aplicación de fármacos transdérmicos en diferentes sitios anatómicos puede dar como resultado diferentes características de absorción. Puede haber ventajas en la aplicación de la composición de la presente invención en sitios distintos al abdomen ventral. ; Pbr ejemplo, la aplicación inter-escapular dorsal permite a los caninos ambulatorios caminar y desde un área de tratamiento facilitar, Ja aplicación y estar lejos de un sitio quirúrgico de laparotomía. ; Sin embargo, se sabe que diferentes sitios de aplicación transdermal dan como resultado características disimilares de suministro de fármacos'. La piel del abdomen versus espalda en los caninos ha demostrado diferir con respecto al flujo sanguíneo y por lo tanto pueden ser obvias diferentes características de absorción cuando los fármacos se aplican en estos sitios. Por lo tanto, la farmacocinética de la composición de la presente invención puede diferir cuando la composición se aplica tópicamente en las áreas abdominales ventrales versus inter-escapulares dorales de los caninos.

Se seleccionaron cuarenta caninos sabuesos de laboratorio criados específicamente para pruebas de laboratorio (Mafshall BioResources, North Rose, NY) para el presente estudio (20 machos y 20 hembras, todos de 6 a 8 meses de edad al momento de la dosificación). Se administró a los caninos 2.6 mg/kg (50 p L/kg) de la com pos ición de la prese nte invención a pl icada como u na dosis ún ica e n la piel de la región inter-escapular dorsal o abdominal ventral cercana al ombligo. Los caninos se distribuyeron al azar para dosificación dorsal o ventral en un diseño de estudio paralelo.

Las concentraciones medias de fentanilo en plasma por sitio de aplicación se muestran en la Tabla 3. Las concentracíbriéfEj de fentanilo en plasma se elevaron más rápidamente después de l la aplicación y continuaron prolongándose en el grupo de aplicación ventral. Las concentraciones medias del fentanilo en plgsma permanecieron por arriba de 0.6 ng/mL de 4-96 horas en el grup de aplicación dorsal y 8-144 horas en el grupo de aplicación ventral. : : Tabla 3. Concentraciones de fentanilo en plasma en el grupo de tratamiento (n = 20/grupo) después de la administración de la composición de la presente invención NA: No aplica Los parámetros farmacocinéticos del grupo de sitio cíe aplicación se resumen en la Tabla 4. La Cmax fue de 2.34 ± 1 .29 : (medía ± desviación estándar) y 2.20 ± 0.84 ng/mL para los grupos i dé aplicación ventral y dorsal, respectivamente. El tmax fue de 40.2 ± 29.5 y 24.8 ± 17.8 horas en los grupos de sitio de aplicación ventral y dor§aÍ, respectivamente. Las vidas medias de eliminación terminal (t^) pa ra ambos grupos fueron sim ilares con valores de 1 37 ± 58.9 y 1 17 · ± 56.6 horas para los grupos del sitio de aplicación ventral y dorsal', respectivamente. Menos del 20% de la AUC0.~ se extrapoló para ambos grupos, indicando que la AU C0-LLOQ refleja suficientemente el grado de exposición .

Tabla 4. Concentraciones de fentanilo en plasma en el grupo de tratamiento (n = 20/grupo) después de la adm inistración de la composición de la presente invención Los resultados del análisis de bioeq uivalencia se muestran en la Tabla 5. La proporción dorsal a ventral de la media geométrica para AUCO-LLOQ fue de 70.5% (90% C l [60.6-82.0%]) y la proporción de Cmax de la media geométrica fue de 93. 1 % (90% Cl [73.4- 1 1 8%]) . : · Tabla 5. Proporción (dorsal:ventral) de la media geométrica e intervalo de confianza del 90% de los parámetros farmacocinéticos seleccionados (n = 20/grupo).

No hubo eventos adversos en este estudio. Un solo canino en el grupo de aplicación dorsal tuvo una concentración de fentanilo en plasma de 13.0 ng/mL en 96 horas en com pa ración la med ia del g rupo de 0.61 ng/mL. Podrían esperarse sedación moderada a severa en concentraciones cercanas o por arriba de 1 5 ng/m L. No se observaron eventos de sedación o adversos al momento de la concentración elevada observada a 96 horas y las concentraciones de fentanilo en plasma de 72 y 120 horas en este sujeto estuvieron por debajo de 1 .0 ng/mL. Pór lo tanto, el aumento repentino temporal se consideró falso y se retiró -l le I, análisis farmacocinético adicional. Í La absorción de la composición de la presente invención; en los caninos no es equivalente cuando se aplica al área inter-escapíilár dorsal versus el área abdominal ventral. La absorción fue más rápida para la composición de la presente invención aplicada dorsalmehté, sustentando un efecto de acción más rápido en comparación; con la aplicación ventral. Mientras que el tiempo medio para lograr Una concentración de 0.6 ng/mL fue de 4 horas para aplicación dorsal; ;ía aplicación ventral alcanza esta concentración hasta 8 horas después de la dosificación . La absorción más rápida asociada con la aplicación dorsal también se asoció con una diferencia en la duración media por arriba de 0.6 ng/m L. El tiempo medio para llegar por debajo de 0.6 ng/mL para la aplicación dorsal y ventral fue de 96 y 144 horas, respectivamente (ver Tabla 3) .

La administración dorsal log ró un índice de absorción de= 2 g/kg/hora de 2 a 144 horas después de su aplicación con un picó de 9.8 pg/kg/hora q ue ocurre en 12 horas. En contraste , la administración ventral logró un índice de absorción de = 2 pg/kg/hora de 2 a 264 horas con un pico de 8.5 9^9/??G8 q ue ocurre en 24 horas . Estos resultados sugieren que los índices de infusión analgésica de la composición de lia presente invención se logran dentro de unas cuantas horas dé la aplicación y se mantienen durante periodos de hasta 1 0 d ías .

En resumen , los sitios de aplicación tanto dorsal cómo ventral dan como resultado índices de absorción mayores a 2 pg/kg/ ora dentro de las 2 horas de su a plicación transdermal en caninos, ; aun;qúe el sitio dorsal log ró una concentración media en plasma de 0.6 hg/rh'E "''de 4 horas en comparación con las 8 horas con la aplicación ventral. Por lo tanto, la aplicación dorsal provee un efecto de acción más rápido . Con tal rápido efecto de acción, la composición de la presente invención podría aplicarse a un canino cuando éste ing resa al hospital como una pre-medicación anestésica con concentraciones analgésicas que potencialmente ocurren 2-4 horas antes de la cirugía. Sin administración de opiáceos ad icionales, la dosis única podría tener una duración de un mínimo de 96 horas.

Ejemplo 3 Farmacocinética de una Composición de Fentanilo Administrada como una Dosis Transdermal Única en una Ubicación Dorsal de los Caninos La farmacocinética de la composición de la presente invención (que comprende fentanilo, un potenciador de penetración, y un líquido volátil, en donde la composición es una solución) se puede examinar después de una administración transdermal única en luna ubicación dorsal de los caninos. Se puede administrar a veinte caninos sabuesos criados específicamente para pruebas de laboratorio (10 machos y 10 hembras) una dosis única de la composición de la presénte invención (que comprende 2.6 mg/kg de fentanilo) en la región iriter-escapular-dorsal. Se pueden recolectar muestras de sangre para el análisis del fentanilo en plasma mediante LC-MS/MS desde una administración pre-dosis hasta 21 días de administración post-dosis ( s decir, relación a 0, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 216, 264, 336, 408 y 504 horas después de la dosificación). ; La farmacocinética se puede determinar utilizando métodos de análisis farmacocinéticos no compartimentales.

Después de la administración de la composición dé la presente invención, las concentraciones medias de fentanilo en plasma se elevaron rápidamente demostrando todos los caninos concentraciones medibles de fentanilo en plasma (> 0.100 ng/mll) 2 horas después de la administración de la dosis (ver Tabla 6). "Las concentraciones medias de fentanilo en plasma alcanzaron el valor máximo alrededor de 12 horas de la administración post-dosis, y gradualmente declinación después de esto hasta que todas las muestras fueron menos a 0.100 ng/mL en 504 horas. Las concentraciones medias de fentanilo en plasma permanecieron por arriba de 0.5 ng/mL de 4 hasta 96 horas de la administración post-dosis.

Tabla 6. Concentración media de fentanilo en caninos (n = 20) después de la administración de la composición de la presente invención El coeficiente de variación (C.V. ) de las muestras ; de fentanilo en plasma generalmente fue alrededor del 50%. Se observó ün C.V. relativamente alto en 96 horas debido a que un solo canino tuvo una concentración de fentanilo en plasma temporalmente alto de 1 3.0 ng/mL en 96 horas. Las concentraciones de fentanilo en plasma en las muestras adyacentes de 72 y 120 horas para este sujeto estuvieron ambas por debajo de 1 .0 ng/mL. No se observaron efectos de sedación u otros efectos secundarios en 96 horas, aunque a través de sedación podrían esperarse en un canino con una concentración de fentanilo en plasma de 1 3.0 ng/mL. La causa del incremento temporal en la concentración de fentanilo en plasma es desconocida.

Los resultados del análisis farmacocinético no compartimental se muestran en la Tabla 7. La Cmax media fue de 2.58 ng/mL (desviación estándar de 2.59). Sin embargo, los resultados fueron altamente influenciados por la única concentración de fentanilo en plasma altamente temporal de 1 3.0 ng/mL en 96 horas. La exclusión de esta muestra única de los cálculos de la media y desviación estándar da como resultado valores de Cmax de 2.02 y 0.840 ng/mL, respectivamente.

Tabla 7. Parámetros de anál isis farmacocinéticos no compartimentales † La remoción de la m uestra de 96 horas de u n solo sujeto de 1 3.0 ng/mL da como resultado una media de Cmax y desviación estándar de 2.02 y 0.840 ng/mL, respectivamente.

El tmax fue de 29.0 (23.6) horas y el t½ fue de 1 1 7 (61 .5 horas) . El porcéntaje de la AUC0-„ extrapolada fue solamente de ? : 8 (7.48)%, que indica q ue se observó suficiente porción del perfil; de concentración en plasma-tiempo para cuantificar con exactitud la AUÓo8 y t½. La AUCo.» fue de 206 (64.4) ng hora/mL, correspondientes a una depuración normalizada de mayor biodisponibilidad (es decir de (i.e. : ) de 1 3.5 (3.44) L/hr kg . La exclusión de la m uestra única con una concentraoj)^ en plasma temporalmente alta en 96 horas tuvo impacto mínimo en los parámetros farmacocinéticos d istintos a Cmax y por lo tanto los resultados que excluyen esta muestra en plasma np es;tán presentes para los otros parámetros. i, ; En comparación con el uso del parche transdérmicp de fentanilo en caninos en índices de dosis de 50 a 1 00 pg/h, las concentraciones medias de fentanilo en plasma alcanzaron 0.6 ng/mL más rápidamente después de una dosis de 2.6 mg/kg de la composición de la presente invención. Después de la administración de la composición, las concentraciones medias de fentanilo en plasma alcanzaron 0.6 ng/mL dentro de 4 horas de administración de dosis (ver Tabla 6) en comparación con 1 0 a 30 horas con la aplicación del parche transdérmico. Por consiguiente, las concentraciones analgésicas se alcanzarán más rápidamente después de la aplicación de la composición de la presente inve nción en com paraci ón con los pa rches de fentan ilo transdérmicos, reduciendo el tiempo pre-cirugía en el que débe administrarse el fentanilo. Adicionalmente, las concentraciones medias de fentanilo en plasma permanecieron por arriba de 0.6 ng/mL durante 92 horas después de la administración de la composición de la presente invención, mientras que la misma permaneció sólo por arriba de ésta concentración durante 1 8 a 62 horas con el parche transdérrnico; La administración del parche de fentanilo transdérmico de 50 g/h dio cémo resultado concentraciones de fentanilo en plasma relativamente constantes de 24 a 72 horas post-aplicación con una concentración media de aproximadamente 1 .6 ng/mL. En comparación, ; ;la concentración media de fentanilo en plasma de la composición dé Ja presente invención gradualmente cae de 1 .5 ng/mL en 24 horas ! a 01725 ng/mL en 72 horas, con una concentración media de 1 .23 ng/mL ^ er Tabla 6) . : Los resultados de parámetros de farmacocinética para la composición de la presente invención (ver Tabla 7) fueron similares a un estudio reciente del parche transdérmico de fentanilo donde los valores medios de Cmax y Tmax fueron de 2.1 ng/mL y 22 horas, respectivamente. En ese estudio, el tamaño del parche aplicado depende del peso corporal del canino, con una dosis especificada aproximada de aproximadamente 3 pg/hr/kg de peso corporal.

No se observaron efectos secundarios adversos o reacciones en la piel en el sitio de aplicación durante el estudio.

En resumen, los métodos de la presente invención administrados en una ubicación dorsal de caninos pueden superar las principales limitaciones del fentanilo administrado oral o parentalmente y, además, muchas de las limitaciones del parche transdérmico de fentanilo.

Ejemplo 4 Farmacocinética de Población de una Composición de 'Fentanilo Administrada como una Dosis Transdermal Única Administrada en Caninos Antes de la Cirugía en Tejidos Blandos o Cirugía Ortopédica : Un estudio de los métodos de la presente invención pueden realizarse para determinar la administración transdermal dé ó la composición de la presente invención en caninos que se someten a procedimientos quirúrgicos. Los caninos enlistados se pueden distribuir al azar para recibir ya sea la composición de la presente invención! ó. la oximorfona subcutánea de control positivo (Opana® Injection, El do Pharmaceuticals I nc. , Chadds Ford , Pen nsylvania) . Los caninos distribuidos al azar para recibir la composición de la presente invención en el grupo de tratamiento se les puede administrar una dosis de fentanilo única de 2.7 mg/kg (54 µ ?/kg) en el área escapular dorsal dos a cuatro horas antes de ya sea cirug ía ortopédica o cirug ía de los tejidos blandos. Se puede administrar a los caninos distribuidos al azar en el grupo de tratamiento de control positivo oximorfona subcutáneamente 2-4 horas antes de la cirug ía , al momento de la extubación , y cada 6 horas hasta el final de las 90 horas de la post-extubación . Se puede administrar HCI de oximorfona en la dosis aprobada por la FDA en caninos de aproximadamente 0. 1 -0.2 mg/kg .

Las concentraciones de fentani lo en plasma se ; puejdén determinar de 21 5 caninos después de la adm inistración de una dosis única de la composición de la presente invención . Se ajustó un modelo farmacocinético de población a los datos resultantes, con un modelo farmacocinético abierto de 1 compartimento con absorción de primer orden y un retraso de absorción adecuando mejor los datos. ¡Lás covariables cl ínicas analizadas tuvieron un efecto significativo en la farmacocinética de la composición de la presente invención. El ¡ modelo final describe adecuadamente la farmacocinética de la población y, da resultados consistentes con los estudios farmacocinéticos de laboratorio en caninos sanos. ? Utilizando los estimados de parámetros medios de población modelo fina l (ver Tabla 8), el área estimada según la curva , de concentración en plasma de fentanilo-tiempo del tiem po 0 hasta¡ el infinito (AUC0.») fue de 220 ng hr/mL para un sujeto "típico". Adicionalmente, la concentración promedio estimada de 0 a 4 d ías (96 horas) para un paciente clínico típico fue de 1 .32 ng/mL, el cual es probable que sea analgésico en los caninos. La concentración estimada en plasma máxima (Cmax) y tiempo de aparición de Cmax (tmax) fue de 1 .83 ng/mL y 1 3.6 horas para un sujeto típico, respectivamente. Finalmente, la vida media terminal estimada (t½) fue de 74.0 horas para un sujeto típico. La t½ prolongada es consistente con la farmacocinética de oscilación previamente reconocida de la composición de la presénte invención puesto que el fentanilo intravenosamente administrado tiene una t½ de aproxim adamente 0.76 a 6.0 horas .

Tabla 8. Estimados del parámetro modelo de farmacocinética, de población (n = 21 5 sujetos). Los valores se representaron como el estimado (error estándar).

*Escalador del modelo de error residual proporcional; NA: No aplica Las co ncentraciones ae reniani io en piasma se ma ntuvieron más días en el rango considerado como analgésico para dolor post- operatorio en caninos. El tiempo para alcanzar 0.5 ng/mL en un paciente canino típico administrado con la composición de la presente invención fue de 1 .60 horas, en comparación con las 10 a 30 horas con la aplicación del parche transdérmico de fentanilo en caninos. La administración del parche transdérmico de fentanilo de 50 g/h en 6 caninos sabuesos macho dio como resultado concentraciones medias de fentanilo en plasma de aproximadamente 1 .6 ng/mL de 24 a 72 hórás post-aplicación. En comparación, la concentración media observada' de fentanilo en plasma con la composición en el presente estudio fue de 1 .82 ng/mL de 24 a 72 horas post-aplicación.

En resu men , después de la ad m i n istració n dorsa l en caninos, un modelo farmacocinético abierto de 1 compartimento con absorción de primer orden y un retraso de absorción describe mejor la farmacocinética de una sola aplicación de la composición de la presente invención a una dosis de 2.7 mg/kg de fentanilo en la población cl ínica objetivo. Para caninos administraciones con la composición de; la presente invención, se mantuvieron tanto las concentr;ácio'ñ<§s observadas como previstas de fentanilo en plasma más días en el rango considerado como analgésico para el dolor post-operatorio en caninos.

; : Ejemplo 5 ; i Comparación de una Composición de Fentanilo Transdermal: iy Oximorfona para el Control de Dolor Post-Operatorio en Caninos : La seguridad y efectividad de la composición de la presente invención en comparación con el clorhidrato de oximorfona sé ue lé'ln examinar para el control del color post-operatorio durante un periodo de cuatro días. Los caninos se pueden asignar al azar a una dosis transdermal única de la composición de la presente invención (2.7 mg/kg [1 .2 mg/lb]) aplicada 2-4 horas antes de la cirug ía o clorhidrato de oximorfona (0.1 -0.2 mg/kg [0.22-0.44 mg/lb]) administrado subcutáneamente 2-4 horas antes de la cirugía y luego administrarse cada 6 horas subsecuentemente hasta 90 horas post-cirugía. Se puede administrar a los caninos distribuidos al azar para recibir la composición de la presente invención una sola dosis de 2.7 mg/kg (1 .2 mg/lb [aproximadamente 50 pL/kg]) en el área escapular dorsal 2-4 horas antes de la ci rug ía . El dolor se puede eva l ua r por observadores no enterados utilizando la escala de dolor modificada de Glasgow y los criterios a priori para la falla de tratamiento fue una puntuación de dolor = 8 (20 puntos máxima) o eventos adversos que necesiten la eliminación.

En el presente ejemplo, se enlistaron 502 caninos de varias razas y se dividieron de manera aproximadamente equitativa entré la composición de la presente invención (N = 249) y oximorfona (N = 215.3). Los caninos se dividieron entre procedimientos de cirug ía de tejfdós blandos (N = 50) y cirug ía ortopédica (N = 251 ). Cuatro caninos tratados con la composición de la presente invención se apartaron debido a la falta de control de dolor (puntuación de dolor > 8) y 1 debido a la muerte no relacionada con fentanilo. Se apartaron ocho caninos tratados ,con oximorfona debido a la falta de control de dolor, 18 debido a eventos adversos severos y 1 debido a su muerte no relacionada con la oximorfona.

La variable primaria para determinar la efectividad fue una evaluación de no inferioridad del índice de falla de tratamiento de la composición de la presente invención (es decir, u na composición que comprende fentanilo) y oximorfona . El límite superior para el margen de diferencia entre los índices de falla del tratam iento don fentanilo-oximorfona no fue mayor al 1 5% para el fentan ilo que se consideró no inferior a la oximorfona. El índice de fracaso del fentanilo fue del 2.01 % y el índice de fracaso de la oximorfona fue de 10.76% con una diferencia media de -8.7% (ver Tabla 9) . El límite de confianza del 95% superior u n i latera l fue de -6.2% , el cua l no mayor a la d iferenci a del margen seleccionado a priori de 1 5% . Por lo tanto, en base al índice de falla del tratamiento, la administración de la composición de la presente invención (es decir, una composición que comprende fentani lo) no fue inferior a la oximorfona .

Tabla 9. Análisis de no inferioridad de fallas del tratam iento.

* El índice de fracaso de la sol ución de ;fent;árjilo transdermal no fue inferior al índice de fracaso de la oximorfona cujanido el Cl del 95% superior del porcentaje de diferencia estuvo contenido dentro del margen a prioñ del 1 5% de diferencia .

Un análisis de no inferioridad secundaria comparó el fentanilo con la oximorfona con respecto a las puntuaciones de intensidad de dolor en cada periodo de evaluación de dolor. Las puntuaciones de color fueron más altas 2 horas después de la extubación en am bos grupos donde los valores medios fueron de 2.32 en caninos tratados con fentanilo y de 2.64 en caninos tratados con oximorfona. Las puntuaciones de dolor dism inuyeron en la duración del estudio de 4 d ías de tal modo que el Día 4, las puntuaciones de color medias variaron de 0.830 en cani nos tratados con fentanilo y 1 .28 en caninos' tratados con oximorfona . En todos los puntos de tiempo con la excepción dé la evaluación de dolor de 1 hora , la com posición de la presente i nven ción no fue inferior a la oximorfona.

El anál isis de no inferioridad secundario adicional comparó el fentanilo con la oximorfona con respecto al S PI D (ver Tabla 1 0), La suma media de puntuaciones de intensidad de dolor fue de 1 8.636 para caninos tratados con fentanilo y de 21 .662 para can inos tratados pon oximorfona , respectivamente. El lím ite superior para la SPI D entre el fentanilo-oximorfona no fue mayor al 26% para el fentani lo que n¾ se consideró inferior a la oximorfona. El l ímite superior para la SP I D entre el fentanilo - oximorfona fue de 0.432, el cual no fue mayor al 26% . Pór lo tanto, en base a la SPID, la composición de la presente invención no fue inferior a la oximorfona . : Tabla 1 0. Suma de las estadísticas de resumen de puntuación de intensidad de dolor en el periodo post-quirúrgico completo, SPID y el límite de confianza del 95% superior unilateral para la diferencia.

*La SPID para fentanilo-oximorfona que no fue inferior al CI del 95% superior está conten ido dentro del m a rgen a priori del 26% de diferencia.

Los caninos con puntuaciones de sedación= 2 previo a una evaluación de dolor programada no se marcaron para dolor debido á que un exceso de sedación interfirió con la capacidad del asesor de dolor para evaluar adecuadamente la analgesia mediante el uso dé la escala de color compuesta de Glasgow modificada. Jamás fue la puntuación de sedación media de > 2 en ningún grupo de tratamiento. ' Las puntuaciones de sedación fueron más altas en el primer moimenltó: de evaluación de dolor, 1 hora post-extubación donde las puntuaciones^ de sedación medias fueron de 1 .67 y 1 .98 en los caninos tratados pon fentanilo y oximorfona, respectivamente. 6 horas post-extubacióñ, las puntuaciones de sedación medias en ambos grupos fueron menores a 1 (moderada); 0.81 y 0.97 para fentanilo y oximorfona, respectivamente. 1 hora post-extubación, 49% de caninos tratados con fentanilo tuvieron una puntuación de sedación > 2 y a las 1 2 horas esta había disminuido a 75% de los caninos. A las 24 horas, 3% de los caninos tratados con fentanilo tuvieron una puntuación de sedación de = 2 y ningún estuvo más allá de 48 horas. El número de caninos tratados con oximorfona cqn puntuaciones de sedación de > 2 fue mayor en cada periodo de evaluación en comparación con el fentanilo. 1 hora post-extubación, el 70% de los caninos tratados con oximorfona tuvieron una puntuación de sedación de = 2 y 1 1 % de los caninos permanecieron sedados moderadamente en 12 horas. A las 24 horas, 7% de los caninos tratados con oximorfona tuvieron una puntuación de sedació n de = 2 y 3% a 0.9% de los caninos estuvieron sedados moderadamente durante todo; el résto del periodo de estudio de 4 días.

En total, los eventos adversos asociados con la oximorfona fueron mayores tanto en número como en severidad en comparación con la composición de la presente invención. Hubo un total de 56 eventos adversos individuales reportados en 44 (17.7%) caninos tratados ;con fentanilo; 46 fueron clasificados como leves, 9 moderados y 1 severo (ver Tabla 1 1 ). En caninos tratados con oximorfona, hubo un tota] de 228 eventos adversos reportados en 84 (33.7%) caninos; 125 fueron clasificados como leves, 75 moderados y 28 severos. La incidencia de eventos adversos en caninos tratados con fentanilo fue poco frecuencia con el tiempo con una incidencia ligeramente mayor para algünbs eventos adversos dentro de las primeras 48 horas de cirugía (ver Tabla 12). Al pasar las primeras 48 horas, los eventos advers'os más frecuentes fueron diarrea que varió de 0.4-2%, vómito que varió de 0-1.6%, hipotermia que varió de 1.5-4.4% y anorexia que varió de 0-0,8%. La incidencia de eventos adversos en caninos tratados con oximorfona fue más alta en algunas categorías en comparación con el fentanilo y persistió durante todo el periodo de estudio de 4 días (ver Tabla 13). Al pasar el periodo de estudio de 4 días, el vómito varió de 1.6-8.7% y la hipotermia varió de 1.4-9.5%. Hubo dos muertes en este estudio;, una cada uno de los grupos tratados con fentanilo y oximorfona. En ambos casos, las muertes se consideraron no relacionadas con el tratamiento de fármaco de investigación o control.

Tabla 11. El número de eventos adversos en cada grupo de tratamiento por categoría de severidad de eventos adversos.

Tabla 12. Eventos adversos en el día del estudio en perros tratados con solución de fentanilo transdermal Tabla 13. Eventos adversos en el día del estudio en perros tratados con oximorfona. . presente invención aplicada de manera tópica 2-4 horas antes de la cirugía es segura y efectiva para el control del dolor asociado con la cirugía ortopédica o de tejido suave en caninos y proporciona analgesia por al menos 96 horas. Una liberación de fentanilo en estado estable, sostenida, proporcionada por una sola dosis preventiva dé la composición de la presente invención proporciona equianalgesia comparada con las inyecciones repetidas de oximorfona por 96 horas con menos eventos adversos.

Ejemplo 6 Margen de Seg u ridad de u na Dosis Tra nsdérm ica ú n ica de la composición de Fentanilo Administrada En múltiplos de la Dosis Terapéutica para Caninos El margen de seguridad enseguida de la aplicación de una dosis múltiple de la composición de la presente invención puede ser examinado. A veinticuatro caninos, saludables, de raza cruzada1, criados con propósitos de investigación ( 12 machos/1 2 hembras) ' se l íes administró un placebo o dosis crecientes de la composición d ¡ la presente invención, en la piel del abdomen y se observaron por 14 días. Las dosis de la composición administrada fueron de 2.6 (1 X), 7.8 (3X)| o 13.0 (5X) mg/kg con base en el peso corporal de los caninos.

Las concentraciones del fentanilo en el plasma aumentaron con la dosis y fueron detectables (>0.025 ng/mL) en el primero puntó de muestreo 30 minutos después de la dosificación, durante 14 d ías en cada grupo (véase la Tabla 14). Las Cmax promedio fueron de 3.!18, 7727 y 13.5 ng/mL y las AUCO-LLOQ fueron de 323, 824 y 1272 ng hora/mL en los grupos de 1X, 3X, y 5X, respectivamente (véase la Tabla 15). Las vidas medias en los tres grupos de dosificación fueron de aproximadamente 70 horas. La exposición al fentanilo, cuando se midió por AUCQ-LLOQ, fue proporcional a la dosis.

Tabla 14. Estadística resumida de las concentraciones de fentanilo en el plasma (ng/mL) , por grupo de tratamiento (n=6/grupo) SD: desviación estándar Tabla 15: Parámetros farmacocinéticos por grupo tratamiento (n=6/grupo) SD: Desviación estándar No se observó sedación en el grupo del placebo. Unas se observaron unas cuantas incidencias de sedación ligera en el grupo 1 X por más de 24 horas, iniciando dentro de un periodo de 4 horas desdé la dosificación (véase la Tabla 16). En los grupos 3X y 5X, la sedación fue evidente dentro de un periodo de 1 hora desde a dosificación durante el Día 5 y 4, respectivamente (véase la Tabla 16) . La sedación moderada a severa se lim itó a los grupos 3X y 5X, observada desde 2.5 horas después de la administración de la dosis, hasta el D ía 3. Los caninos en los grupos 3X y 5X fueron suplementados con 40-60 m L/kg/d ía de flijidos subcutáneos (Normosol-R, Hospira , Inc. , Lake Forest, I L) , los días 0; y 1 , puesto que se determ inó que estos no consum ían las cantidades! del agua de mantenimiento debido al exceso de sedación .

Tabla 16. Puntuaciones* de sedación promedio por grupos de dosificación (n=6 por grupo) vs . el tiempo *0=sin sedación, l=ligera, 2=moderada, 3=severa El consumo promedio de alimentos disminuyó en; todbs los grupos de dosificación tratados, enseguida de la dosificación .; La ;mayor reducción en el consumo de alimentos fue en el grupo 5X donde inó se consumieron alimentos los Días 0 a 2. El consumo de ali mento : había regresado a las cantidades pre tratamiento cerca del Día 4 en el grupo 1 X y el Día 6 los g rupos 3X y 5X. Los pesos corporales promedió se redujeron l igeramente en el grupo 1 X por más de 7 d ías y en un :grado ligeramente mayor en los grupos 3X y 5X. Durante el d ía 14 del periodo de estud io, se reg istraron 4, 1 , 4, y 3 eventos de vomito en el grupo del placebo, 1 X, 3X y 5X, respectivamente. Después del d ía 14 del periodo de estudio, se reg istraron 1 , 6, 21 , y 25 eventos de heces anormales, incluyendo heces oscuras o rojas y diarrea o heces mucosas, ert los grupos de placebo, 1 X, 3X y 5X, respectivamente. Las heces anormales en el grupo 1 X se limitaron a los Días 1 a 3 en ta nto que en los grupos 3X y 5X, las heces anormales fueron más esporádicas, comenzando el Día 4 hasta el final del estudio. Se observó sa livación en un can ino é n! el grupo 1 X los Días 4 y 5, un canino en el grupo 3X los Días 2 y 3 y tres caninos en el g rupo 5X los días 2 a 3 con una observación el Día 1 0. Se observó lag rimacían en un ca n ino en el g rupo 3X, el D ía 2. Se observó miosis en cuatro caninos en el g rupo 5X, los D ías 0 y 1 . ; El ritmo cardiaco promedio dism inuyó en una manera dependiente de la dosis durante 2 d ías enseguida de la administración de la dosis de la composición de la presente invención y regreso a los ritmos simi lares a aquellos en el grupo del placebo desde el Día 3 al 14. La reducción máxima en el ritmo cardiaco se observó en el g rupo Ide dosificación 5X y fue una reducción de aproximadamente 50% ; con relación a los controles de placebo. Las frecuencias respiratorias fueron más variables que los ritmos cardiacos, pero estas parecía n dismin ir ligeramente en una manera dependiente de la dosis por 2 a 3 d ías después de la adm inistración de la dosis. Sin embargo, a diferencia del ritmo cardiaco, la reducción máxima en la frecuencia respiratoria; fue similar tanto en el g rupo de dosificación 3X y 5X, en aproximadamente 30%. Las temperaturas rectales promedio se redujeron en una manera dependiente de la dosis, y permanecieron por debajo de las del control de placebo en los tres grupos de dosificación, desde 1 hora después de la administración de la dosis hasta el Día 3 o 4. La caída máxima en la temperatura corporal fue de aproximadamente 2, 3 y 4°C el Día 1 , en los grupos 1 X, 3X y 5X, respectivamente.

El veterinario asistente determinó las opacidades de las lentes oculares bilaterales, difusas, se reportaron el Día 3 en un canino 3X y tres caninos 5X. El veterinario presente llevó a cabo un examen oftálmico de seguimiento el Día 7 y las opacidades oculares se limitaron a un canino del grupo 3X. Se consultó a un oftalmólogo certificado para exa m i nar a los ca ni nos el D ía 8 y se confi rmaron los descu brim iéntos del Día 7 por medio de biomicroscopia enseguida de la midriasis farmacológica. Cerca del Día 13, no se observaron las opacidades lenticulares en el único canino 3X, como lo confirmo un oftalmólogo veterinario.

No se presentaron arritmias o índices cardiacos alterados de los ECGs registrados los Días 3 y 1 3. Todos los resultados ;de hematología promedio y química del suero permanecieron dentro del rango normal (véase la Tablas 1 7, 1 8, y 19). El contenido promedió le urea nitrogenada en la sangre (BUN) el Día 3 tanto en el grupo; 3X ¡y ¿5X aumento a 14.2 y 13.2 mg/del, respectivamente, pero permaneció dentro del rango normal. Cerca del día 14, el BUN tanto en el grupo 3X y 15 X fue similar a los valores del Día 7. No hubo resultados de necropsia o histopatológicos considerados como relacionados con el tratamiento; con fentanilo. No hubo evidencia flagrante o microscópica de anormalidades en el sitio de aplicación de la piel. No hubo evidencia flagrante o microscópica de anormalidades en los ojos de los cuatro can inos en los grupos 3X y 5X, que fueran observadas con las opacidades lenticulares pasados los 7 días del estudio.

Tabla 17. Parámetros promedio de los glóbulos rojos y las plaquetas por grupo de dosificación (n=6 por grupo) MCV: Volumen corpuscular promedio; . . MCH: Hemoglobina corpuscular promedio; MCHC: concentración de hemoglobina corpuscular promedio; RDW: amplitud : j.de la distribución de glóbulos rojos.

Tabla 18. Parámetros promedio de la química del suero por grupo de dosificación (n= 6 por grupo) vs . tiempo Tabla 19. Parámetros promedio de la química del suero por grupo de dosificación (n=6 por grupo) vs. tiempo BUN: Urea nitrogenada en la sangre: ALT Alanina aminotransferasa; AST: Aspartato aminotransderasa; ALP: Fosfatasa alcalina; GGT: Gama glutamiltransferasa: CK: Creatina fosfoquihasa; A/G relación de albúmina a globulina Las reacciones adversas en el grupo 1X fueron transitorias e incluyeron una baja incidencia de sedación leve, consumo reducido; de alimento, pérdida de peso moderada y reducciones mínimas en el,j| m cardiaco y la temperatura rectal. La sedación moderada a severa surgió en los grupos 3X y 5X, que estuvo asociada con una reducción limitante de la dosis en el consumo de alimento y agua, requiriéndose el reemplazo de fluidos de mantenimiento durante los primeros dos días enseguida de la aplicación. También se observó en los grupos de dosificaciones más altas una incidencia elevada de heces anormales y opacidades lenticulares transitorias.

La sedación es una extensión esperada del efecto farmacológico de los opiáceos. Se observó sedación leve, esporádicamente, en algunos caninos en el grupo de dosificación 1 X durante 48 horas y con mayor magnitud y duración en los grupos 3X y 5X. Estas observaciones fueron consistentes con los re portes previos donde la sedación aumentó con las concentraciones de fentanilo en el plasma cuando se administra parenteralmente. La sedación ha sido reportada en los caninos enseguida de la aplicación de parches transdérmicos de fentanilo cuando se usan a la dosis recomendada; A las dosis más altas de la composición de la presente invención (es decir, 3X y 5X) usadas en este estudio, la sedación fue un evento; adverso limitante de la dosis en que esta resultó en la ausencia de consumo de alimento y agua, requiriéndose el reemplazo de fluidos!;; ; de mantenimiento durante 2 días. Esto fue probablemente resültadb "de nauseas, ya que la tasa de vomito no fue diferente en los: canirios tratados con placebo y fentanilo. En el grupo 5X, el consumó -de i" alimento fue eliminado enteramente durante 48 horas con un regreso gradual al índice basal durante 7 días. El consumo de al¡m:entó;'™se suprimió de forma suficiente para provocar una reducción en; el peso corporal promedio. La inapetencia ha sido descrita con la administración de fentanilo y la reducción en el consumo de al imento puede ser un resultado directo del fármaco, independientemente de la sedación. Un estándar quirúrgico de atención es q ue los caninos típicamente sean dejados en ayunas antes de la cirug ía y gradualmente se les ofrezcan cantidades crecientes de alimento durante el tiempo post operativamente, depend iendo de la enfermedad que haya requerido la cirug ía . El consumo de alimento reducido inducido por el fentanilo puede ser sobrepuesto a estas prácticas de atención post operatoria resultando en una sub apreciación de este resultado.

Las o pacidades lenticu lares bil atera les revers i bles en . un canino del grupo 3X y tres del grupo 5X los Días 3 y 7 probablemente se debió a la resequedad corneal provocada por la sedación moderada a severa prolongada. Aunque no se reportó en los caninos, este cambio ha sido observado en las ratas que fueron anestesiadas o que tuvieron resequedad corneal por alguna razón . En tales casos, las fibras lenticulares a lo largo de la sutura posterior se hi ncharon debi'dq a cambios osmóticos ligeros en la córnea, los cuales afectaron en aígiiina medida el humor acuoso y por último las lentes. Estos cambios nq son cataratas puesto q ue estos son reversibles. Sin embargo, los cambios; se pueden volver irreversibles si no se verifican la o las condiciones;, que provocan la resequedad corneal . Se consideró por lo tanto r cjue probablemente la sedación extendida asociada con la dosificación ;3¾C y 5X en el presente estudio, resultó en la resequedad corneal y lenticular transitoria, la cual provocó a su vez opacidades lenticulares. Éstas conclusiones también están apoyadas por la falta de descubrimientos histopatológicos en las lentes. Aunque no se observa en el grupo 1 X, una práctica clínica prudente es usar lubricación ocular por un periodo de tiempo de hasta que se haya restablecido el reflejo palpebral normal enseguida de la anestesia.

La hipoventilación y la depresión respiratoria no fueron reacciones adversas limitantes de la dosis en este estudio. Estos eventos adversos han sido descritos en humanos, en asociación con el fentanilo administrado en parches, que ha resultado en muerte aguda. Como resultado, los parches transdérmicos están contraindicados para ser usados en co nj unción con la cirug ía y requ ieren una tolerancia previa a los opiáceos. Claramente este no es el caso cóh la administración de la composición de la presente invención en los caninos. Las reducciones en las frecuencias respiratorias fueron transitorias y marginalmente dependientes de la dosis con una reducción máxi m a de aproximadamente 30% en los gropos de 3X y 5X durante: las primeras 48 horas. Estas observaciones están apoyadas además pbr los datos de fentanilo en los caninos enseguida de la administracióh "por inyección y parches transdérmicos. Las concentraciones del fentanilo en el plasma tan altas como aproximadamente 80 ng/mL reducen; la frecuencia respiratoria solo en aproximadamente ; 1 1 respiraciones/minuto (50%) en caninos que respiran espontáneamente. Adicionalmente, la frecuencia respiratoria, el consumo de oxígeno, : y: los gases sanguíneos (pC02, p02, y pH) no cambian adicionalmente c¾apdo las concentraciones aumentan a más de 100 ng/mL. Las concentracjohes sostenidas de fentanilo en el plasma, en estado permanente, de aproximadamente 2 ng/mL, cuando se administran por medio de un parche durante 48 horas, no provocan la hipoventilación postoperatoria, como se confirma por un análisis de gases en la sangre. Cuando se toman juntos, no existen datos para apoyar la necesidad de la tolerancia previa a los opiáceos o la contraindicación con la anestesia para el uso de la composición de la presente invención en caninos.

Los ritmos cardiacos medios se redujeron en una manera dependiente de la dosis enseguida de la administración de la composición de la presente invención. Los ritmos cardiacos reducidos han sido reportados con el fentanilo administrado parenteralmente y por medio de parches. A las concentraciones de fentanilo en el plasma , de 15 ng/mL, los ritmos cardiacos se redujeron en aproximadamente 35 latidos/minuto (50%) y no se observaron reducciones adicionales en el ritmo cardiaco cuando las concentraciones de fentanilo en el plasma excedieron los 15 ng/mL. La Cmax promedio en el grupo 5X fue de; 13.5 ng/mL y la ca ída máxima en el ritmo cardiaco fue de aproximadamente 50% durante las 24 horas enseguida de la aplicación de la dosiá. No hubo cambios en los índices cardiacos ni se observaron arritmias ri el presente estudio, lo que resulta consistente con los reportes previos.

Aunque la temperatura rectal reducida se discute : en términos generales en la literatura de los opiáceos para caninos, no ¡ se han reportado consecuencias sobre la temperatura corporal en caninos consientes con el tiempo, enseguida de la administración de fentanilo. Los opiáceos parecen alterar el punto de equilibrio del mecanismo regulador del calor hipotalámico resultando en una temperatura corporal reducida. Las temperaturas corporales, rectales, promedio en este estudio, se redujeron en una manera dependiente de la dosis. En la dosis 1 X, se observó una reducción transitoria en la temperatura corporal, con una caída máxima de 2°C durante 24 horas enseguida la dosificación. En los caninos anestesiados, las temperaturas rectales promedio se redujeron 0.9°C en 60 minutos, durante la mastectom ía, cuando se administraron 5 pg/kg/minuto de CRI de fentanilo durante toda la cirug ía, una velocidad de infusión que se traslapa con la dosis 1 X y no fue diferente al placebo.

La apariencia de las heces anormales, que incluyó heces decoloradas (oscuras o rojas), diarrea, o heces mucosas aumentó pon la dosis de la composición de la presente invención durante los 14 días del periodo de estudio. Las heces anormales en el grupo 1 X fueron poco frecuentes y limitadas a los Días 1 -3, en tanto que en los grupos 3X y 5X, las heces anormales fueron más esporádicas, comenzando el Día 4 hasta el final del estudio. Se ha reportado que los opiáceos reducén ilas secreciones del intestino delgado y reducen las ondas peristálticas propulsoras, resultando en heces reducidas, deshidratadas! ·;: La apariencia flácida, mucosa y oscura de las posteriormente en el estudio, en los grupos 3X y 5X, puede estar relacionada con este fenómeno o puede estar relacionada con el regreso a la alimentación después de una reducción marcada de la alimentación. ; Todos los resultados promedio de la patología clínica permanecieron dentro del rango normal durante todo el estudió, aunque el BUN promedio del Día 3, tanto en el grupo 3X y 5X, aumentó ligeramente con relación al índice basal. La creatinina no mostró un aumento en paralelo con el BUN y no se descubrieron lesiones flagrantes o histológicas en los ríñones. Esto estuvo asociado probablemente con el consumo reducido de agua derivado de la sedación, lo que requirió el reemplazo de fluidos. No se recolectaron muestras de orina para confirmar una asociación pre-renal. Las posibilidades alternativas son la producción reducida de orina derivada de la liberación de la hormona antidiurética (ADH). Se ha demostrado que las dosis altas de fentanilo han tienen propiedades antidiuréticas en los ca ninos y probablemente se relaciona n con la li beración de la ADH .

Todas las observaciones anormales en la salud se resolvieron completamente antes de la necropsia, el Día 14, y no se identificaron anormalidades histológicas. Estos datos sustentan el uso seguro de la dosis 1 X y describen el resultado de una sobredosis de gasta 5X la dosis en ausencia de inversión opiácea.

En resumen, los resultados del Ejemplo 6 demuestran el margen de seguridad de la administración de la composición !dé la presente invención en caninos de laboratorio, saludables, cuando se administran a 1 X, 3X, y 5X, de la dosis propuesta de 2.6 mg/k'g ; (50 ML/kg). ; Ejemplo 7 Inversión por Naloxona de los Efectos Narcóticos de una sobredosis de una Composición de Fentanilo Administrada a los Caninos Se puede evaluar un régimen de inversión de naloxona intramuscular (IM) para los efectos narcóticos secundarios de una sobredosis de la composición de la presente invención. A 24 veinticuatro caninos Beagle criados con propósitos de investigación, saludables ( 12 machos/12 hembras), se les administró una dosis de 1 3 mg/kg (sobredosis de 5X) de la composición de la presente invención y se asignaron al azar a 2 grupos de tratamiento con el régimen de inversión, 40 pg/kg (8 caninos) o 160 Mg/kg de naloxona IM (16 caninos). A todos los caninos se les administró una sobredosis única de aproximadamente 5X (13.0 mg/kg) de la composición de la presente invención (dosis de uso de 2.7 mg/kg) en el a bdomen . Diecisé is horas después de la administración de la composición de la presente invención, se administraron a los caninos administraciones horarias de naloxona | M de acuerdo con su tratamiento asignado. Todos los caninos fueron sedados antes de la administración de la naloxona.

Las concentraciones de naloxona y fentanilo en el plasma se muestran en la Tabla 20. Las concentraciones de fentanilo en el plasma fueron inferiores al LLOQ antes de la dosificación, en todos \oé cajnihos y las concentraciones promedio de fentanilo varían de 4.60. a 6.53 ng/ml en ambos grupos desde 16 a 24 horas enseguida de la administración de una sobredosis de 5X (13 mg/kg) de la composición de la ! presente invención. Las concentraciones de naloxona en el plasma también fueron inferiores al LLOQ antes de la administración I M de la dosis! de naloxona en todos los caninos. A los 5 minutos enseguida de la ¿jj'uinta administración de la dosis de naloxona (20.083 hr), las concentraciones de naloxona en el plasma fueron de 1 0.4 0.238 ng/m L y 34.7 ± 1 .75 ng/mL en los grupos de dosis de 40 y 160 pg/kg de naloxona I M (Grupo 1 y 2) respectivamente. A las 24 horas, las concentraciones promed io en el plasma de la naloxona habían caído sustancialmente con relación a los máximos previos en ambos grupos, lo que resu lta consistente con la corta duración conocida de su acción y su rápida depuración. No se observaron convulsiones u otros efectos adversos de la administración de la naloxona en ninguno de los caninos.

Tabla 20. Concentraciones de fentanilo y naloxona en el plasma por grupo de tratamiento IM de naloxona SD: Desviación estándar; <LLOQ : Menor que | el lim ite inferior de cuantificación para todos los sujetos 1- < ¦ ).? t Por razones desconocidas tres caninos se observaron sedados en el momento de la adm inistración de la composición de la presente invención (O hr). Enseguida de la sobredosis 5X (1 3 mg/kg) de la composición de la presente invención, todos los caninos se sedaron antes de la administración de la naloxona (es decir, a las 14, 1 5, 15,917 hr). La administración de 40 o bien de 160 pg/kg se naloxona IM a intervalos horarios redujo la proporción de los caninos sedados. La proporción promedio de los caninos sedados desde 16 a 24 horas para los grupos 1 y 2 fue de 0,698 y 0.438 respectivamente. Adicionaimente se determinó que todos los caninos fueron sedados al menos una vez desde las 16 a las 24 horas en ambos grupos. La proporción promedio de caninos sedados regresó a 1 .0 enseguida de las administración IM horarias de naloxona para a m bos gru pos , cerca de las 26 horas .

El efecto global de la naloxona sobre la inversión den los efectos sedantes de la composición de la presente invención fue estadísticamente significativo (P<0.001 ), como lo fue el efecto individual de los reg ímenes individuales de inversión con naloxona I M de 40 y 160 pg/kg (P<0.001 para ambos regímenes). El análisis también indica que hubo una variabilidad significativa sujeto a sujeto en la respuesta a la sedación (es decir la probabilidad de que s >0 fue <0.05). Además, el efecto de la inversión narcótica de la dosis de 160 pg/kg de naloxona I M fue significativamente mayor que para la dosis de 40 pg/kg de| nalgona IM) (P=0.01 32). La probabilidad de que un sujeto sea sedado coh una dosis de 160 pg/kg de naloxona I M fue de 0.353 (memoria 95%; Cl [0.0327-0.674)) veces que para una dosis de 40 pg/kg de naloxona» IM. Debido al alto grado de correlación (cerca de -1 .00) entre PF y': pV°, PN 160, el valor de pF se fijó como el estimado inicial de 1 1 .5.1 Variar el valor fijado de $F de 1 a 30 no tuvo efecto sobre el resultado de la prueba de hipótesis (la integ ración numérica exacta de la probabilidad podría no ser lograda para los valores de F > 30), lo que indica q ué los resultados son robustos para los diferente valores fijados razonables de ß?.

Las temperaturas corporales rectales a través de ambos g rupos cayeron de 38.4 ± 0.0976°C antes de la administración de la composición de la presente invención a 35.1 ± 0.0884°C enseguida; del tratamiento (es decir, en los tiem pos 14, 15, y 1 5.91 7 hr) . Durante la inversión por naloxona I M (es decir, desde 16 a 24 hr) , la temperatura corporal a través de ambos grupos fue de 37.7 ± 0.578°C. Cerca de las 26 y las 28 horas las temperaturas corporales regresaron á casi! las temperaturas pre administración de la naloxona . con un promedio global de 35.9 ± 0.0976°C. La temperatura corporal promedio durante el durante el periodo de tiempo del tratam iento con naloxona (µ?) fue de 2.1 9 ± 0.638°C más alta que el promedio durante el periodo de tiem po con fentanilo solamente (µ?)(?<0.001 ). Adicionalmente, durante el periodo de tiem po del tratamiento con naloxona la temperatura corporal fue de 0.41 2 ± 0. 1 23 °C más alta en el grupo de dosificación d '160 pg/kg de naloxona I M que en el grupo de dosificación de 40 pg kg de naloxona IM (P< 0.001 ), lo que indica u n mayor efecto de inversión del narcótico de la dosis más alta de na loxona IM .

Los ritmos cardiacos entre ambos g rupos cayeron de ,1 01 ± 3.31 bpm antes de la adm inistración de la com posición de la presente invención a 64.2 + 3.04 pbm enseguida de la administración dé la composición (es decir, en los tiempos 14, 1 5, y 1 5.91 7 hr) . Durante la inversión con naloxona IM (es decir, desde 16 a 24 hr), el HR a través de ambos grupos regreso a las mediciones del HR antes de la administración con un valor de 101 ± 2.41 bpm y después cayeron otra vez a un promedio global de 83.1 ± 3.31 bpm enseguida de la terminación de la administración de naloxona. El HR promedio durante el periodo de tiempo del tratamiento con naloxona (µ?) fue de 28.9 ± 1 .78 bpm más alto que el promedio durante el periodo de tiempo del tratamiento con el fentanilo únicamente (pF)(P< 0.001 ). Fihalniente, durante el periodo de tiempo del tratamiento con naloxona el HR fue 9.97 ± 5. 1 1 bpm más alto en el g ru po de dosificación de 1 60 pg/l|<g de naloxona IM que en grupo de dosificación de 40 pg/kg de naloxona I M (P= 0.0258), lo que indica adicionalmente urV mayor efecto de reversión del narcótico de la dosificación de 160 pg/kg de naloxona IM.

En resumen, los efectos secundarios narcóticos de una sobredosis de la composición de la presente invención pueden .ser invertidos de forma segura y efectiva por medio de la administración horaria ya sea de 40 pg/kg o 160 pg/kg de naloxona IM; sin embargo, el régimen de 160 pg/kg es más efectivo. i : Ejemplo 8 Efecto in Vitro e In Vivo del Intensificador de penetración Enseguida de la Administración Transdérmica de una Composición de Fentanilo a Caninos ; :: Los efectos in vitro e in vivo del intensificadolr ,; de penetración en la composición de la presente invención pueden ser evaluados. Los efectos in vitro pueden ser evaluados aplicando una composición de fentanilo con un intensificador de penetración y una composición de fentanilo sin un intensificador de penetración a la piel de un cadáver. Después, el efecto del flujo de fentanilo a través de la piel puede ser evaluado. En este experimento, se puede usar salicilato de octilo como el intensificador de penetración. Los efectos in vivo pueden ser evaluados administrando una dosis única de la composición de fentanilo con un intensificador de penetración y una dosis única de la composición de fentanilo sin un intensificador de penetración a caninos en u na u bicación dorsal . Después , se puede eva l uar la expos ición a nivel de la sangre sistémica del fentanilo en los caninos. , En ; éste experimento se puede usar salicilato de octilo como el intensificador de penetración .

En el experimento in vivo, el Grupo 1 incluía 9 peros Beagle machos, adultos, a los que se administró una dosis transdérmica única de una composición que comprende fentanilo a una concentración de 2.6 (mg/kg (52 pL/kg) más salicilato de octilo. Un segundo g rupo (Grupo 2) incluida doce perros Beagle machos, adultos, a los q ue se admin istró una dosis única de una com posición de fentanilo a una concentración de 2.6 mg/kg (52 p L/kg) pero sin salicilato de octilo. ; ; Se recolectaron m uestras de sangre para la determinación de la concentración de fentanilo en el plasma , desde antes de la administración de la dosis hasta 21 d ías después de la dosificació'n ,.; de todos los sujetos. Se llevó a cabo un análisis de desconvolución" para determinar la absorción sistémica del fentanilo con respecto al tiempo, y la cantidad acumulativa del fentanilo absorbido sistémicamente a los 21 días después de la dosificación se comparó estadísticamente entre los dos grupos de tratamiento.

La estadística resumida de las velocidades de absorción sistémica del fentanilo para los dos grupos de tratamiento se muestra en la Tabla 21 . La velocidad promedio de la absorción sistémica fue mayor en el Grupo 1 que en el Grupo 2 , en cada punto de muestreo durante las 96 horas después de la dosificación, lo que indica un efecto sustancial del salicilato de octilo sobre velocidad de absorción del fentanilo du rante las primeras 98 horas después de la ad m inistración transdérmica de la solución de fentanilo. Después de 96 horas después de la dosificación, las velocidades de absorción sistémica del fentanilo fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Ni > O cn Tabla 21. Estadísticas de sumarios de velocidad de absorción de fentanino sistémico (tng/kg hr) por el grupo y de tratamiento y tiempo IS3 o : esvac n stndar El sumario de las estadísticas de la absorción cumulativa de fentanilo sistémico para los dos grupos de tratamiento se presenta en la Tabla 2. Las absorciones sistémicas cumulativas a 48 horas postdosificación fueron 0.413 ± 0.168 (media ± SD) y 0.193 ± 0.0943 mg/kg en el Grupo 1 y Grupo 2, respectivamente. De manera similar, las cantidades de absorción sistémica cumulativas a 96 horas postdosificación fueron 0.706 ± 0.272 y 0.342 ± 0.126 mg/kg en el Grupo 1 y Grupo 2, respectivamente. De este modo, a 48 y 96 horas postdosificación, más de dos veces como mucho el fentanilo fue absorbido sistémicamente en perros administrados con solución de fentanilo transdermal que contiene salicilato de octilo que en perros administrados con solución de fentanilo transdermal sin salicilato de octilo. A 21 días (504 horas) post-dosificación, la absorción sistémica cumulativa fue 1.40-veces superior en el Grupo 1 que en el Grupo 2 a 1.41 ± 0.550 y 1.01 ± 0.260 mg/kg, respectivamente. Esta diferencia en absorción sistémica cumulativa fue estadísticamente significante; (P < 0.05). ; ; . ..

O en Tabla 22. Estadísticas de sumario de absorción cumula tiva de fentamlo sistémico (nig/kg) por grupo de tratamiento y tiempo En resumen, las velocidades de absorción medias de fentanilo sistémico fueron mayores a través de 96 horas postdosificación en perros que recibieron solución de fentanilo transdermal que contiene salicilato de octilo que en perros que recibieron solución de fentanilo transdermal sin salicilato de octilo. Del mismo modo, a 21 días post-dosificación, la cantidad cumulativa media de fentanilo sistémicamente absorbido fue 1.40-veces superior (P < 0.05) en perros que recibieron la solución de fentanilo transdermal que contiene salicilato de octilo. De este modo, el salicilato de octilo intensificador de penetración incrementó tanto la velocidad como extensión de la absorción de fentanilo sistémico después de una administración tópica única de solución de fentanilo transdermal a la región inter-escapular dorsal en perros.

Ejemplo 9 Efecto de Humectación en la Cantidad de Fentanilo Residual tópico Limpiado del Sitio de Aplicación Después de la Administración Transdermal de Composiciones de Fentanilo a los Caninos Los efectos de humectación del sitio de aplicación;; en caninos después de la administración transdermal de la compósicijórj de la presente invención pueden ser evaluados. La evaluación puede ser realizada midiendo la cantidad de fentanilo residual limpiado del sitio de aplicación tópica de los caninos después de una administración única de la composición de la presente invención. Los caninos fueron aleatorizados da 1 de 10 grupos de tratamiento (4 caninos por grupo). El sitio de aplicación (región inter-escapular, dorsal) de todos los caninos se puede limpiar con un guante de algodón al Día 1 para confirmar que no estuvo presente fentanilo previo a la administración de la dosis. Los caninos en cinco de los grupos de tratamiento (es decir, Grupos 1W-5W) pueden tener el sitio de aplicación humectado con agua destilada (vía una botella atomizadora) aproximadamente 5 minutos previo a limpiar con el guante de algodón. Los caninos en los otros cinco grupos de tratamiento (es decir, los Grupos 1 D-5D) pueden tener el sitio de aplicación restante seco previo a la limpieza con el guante de algodón. Una dosis típica individual de aproximadamente 2.7 mg/kg (-54 µ?/kg) de la com posición de la presente inve nción puede ser a plicada a la región interescapular doral , en todos los caninos a l D ía 0. Una seg unda limpieza con guante de algodón (húmero o seco) puede ser conducida para cada canino post-dosificación de conformidad con la a leatorización del tratam iento. Los caninos de los Grupos 1 D y 1 W pueden ser limpiados al Día 9 a 8 horas de administración post-dosis. Lós cáninos en los Grupos 2D/W, 3D/W, 4D/W, y 5DA/V pueden ser limpiados .í i 24, 48, 72 , y 120 horas de administración post-dosis, respectivamente . Los guantes de algodón pueden ser sometidos a ensayo para determinar cantidades de fentanilo usando un método anal ítico validado. El sumario de estad ísticas de las cantidades de fentanilo residual por guante, normalizadas por peso corporal , pueden ser calculadas por¡ tier†i$o y sitio de aplicación seco/húmedo. El efecto de humectación del sitió de aplicación en las cantidades de fentanilo residual normalizado: puede también ser analizado.

En el presente ejemplo, 40 caninos beagles fuéron aleatorizados a uno de los diez grupos de tratamiento (4 caninos por grupo). La tabla 23 muestra la cantidad de fentanilo residual (pg/kg de peso corporal) detectada en guantes de algodón para cada grupo de tratamiento. El fentanilo no fue medible (es decir, las mediciones estuvieron por debajo del límite de cuantificación) en cualquiera de las muestras del guante de algodón de administración post-dosis (Día -1 ). A 8 horas post-dosificación, las cantidades de fentanilo residual medio recuperadas de los guantes de algodón fueron 41 .0 y 35.4 pg/kg de peso corporal con sitios de aplicación secos y húmedos, respectivamente. Com o un porcentaje de la dosis de solución de fentanilo transdermal nominal de 2.7 mg/kg, las medias de las cantidades de fentanilo residual fueron 1 .52% y 1 .31 %, respectivamente. A 72 horas post-dosificación, las cantidades residuales medias en el guante de algodón fueron 0.31 % y 0.35% de la dosis aplicada para sitios de aplicación seco y húmedo, respectivamente; y a 120 horas post-dosificación, las cantidades residuales medias fueron < 0.28% y 0.19%, respectivamente. | ; '; . i j Tabla 23. Cantidad residual de fentanilo (pg/kg de peso corporal) detectada en guantes de algodón por tiempo de limpieza nominal y sitio de aplicación seco o húmedo < LLOQ menor que el límite inferior de cuantificación (20 pg); NC: no calculable; SD: Desviación Estándar ; ; Un análisis de modelo de efectos fijos lineales no indica efecto principal estadísticamente significante del sitio de aplicación seco contra húmedo en las cantidades de fentanilo residual (p = 0.45:68) y ningún efecto de interacción estadísticamente significante entre el sitio de aplicación seco/húmero y tiempo post-dosificación (p= 0.9485). ! De este modo, parece que la humectación al sitio de aplicación no ' tiene efecto en la cantidad de fentanilo residual tópico limpiado del sitio de aplicación con un guante de algodón después de una administración única de solución de fentanilo transdermal a caninos. , j;; "¡ No se removieron animales y no ocurrieron muertes dijrante el estudio. Ocurrieron siete eventos adversos durante el estudio, fo'dos los eventos adversos ocurrieron al Día 1 o 2 del estudio e involucraron vómito o vómito e inapetencia. Los eventos adversos fueron categorizados como leves y posiblemente relacionados con el tratamiento de fentanilo. No se requirieron intervenciones médicas.

Claims (33)

REIVINDICACIONES

1 . Un método para controlar dolor caracterizado porque comprende administrar transdermalmente a un canino en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende fentanilo, un intensificador de la penetración, y un líquido volátil, en donde la composición es una solución.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la administración transdermal se aplica en una ubicación dorsal del canino.

3. El método de conform idad co n la reivindicación 1 , caracterizado porque la administración transdermal se aplica en una ubicación ventral del canino.

4. Un método para controlar dolor caracterizado porque comprende administrar transdermalmente a un canino en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición^ que comprende fentanilo, un intensificador de la penetración, y un Ilíquido volátil, en donde la composición está en una solución, y I |, ¡ en donde la administración transdermal se aplica en una ubicación dorsal del canino.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la composición es administrada como una; dosis única.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el dolor es controlado por un periodo de tiempo efectivo.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el periodo de tiempo efectivo es aproximadamente 96 horas.

8. Un método para tratar dolor caracterizado porque comprende administrar transdermalmente a un canino en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende fentanilo, un intensificador de la penetración, y un líquido volátil, en donde la com posición es adm in istrada como una dosis única, y ¦ en donde la dosis única es efectiva para el tratamiento del dolor por aproximadamente 96 horas.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la administración transdermal se aplica en una ubicación dorsal del canino. > '

10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la administración transdermal se aplica en 'una ubicación ventral del canino. ;

1 1 . El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el intensificador de penetración es saliciláto de octilo. ; ;;

12. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el líquido volátil es isopropanol.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el dolor está asociado con una cirugía realizada o a ser realizada en el canino.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la cirugía es una cirugía ortopédica.

15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la cirugía es una cirug ía de tejido blando.

16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la composición es administrada al canino aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 horas previas a la cirugía.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la composición es administrada como una dosis única.

18. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la composición es administrada como una dosis unitaria única. .·..

19. El método de conformidad con la reiv¡ndjcaci¡ór¡i 1 , caracterizado porque la composición comprende aproximadamente-; ?·.1 a aproximadamente 10% (p/v) de fentanilo, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% (p/v) del intensificador de penetración, y aproximadamente 80 hasta aproximadamente 99.8% (p/v) del líquido volátil.

20. El método de conformidad con la reivindicacíórii 1 , caracterizado porque la composición comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7% (p/v) de fentanilo, aproximadamente 3: hasta aproximadamente 7% (p/v) del intensificador de penetración, y aproximadamente 86 hasta aproximadamente 94% (p/v) del líquido volátil.

21 . El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la composición comprende aproximadamente 5% (p/v) de fentanilo, aproximadamente 5% (p/v) del intensificador de penetración, y aproximadamente 90% (p/v) del líquido volátil.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque el intensificador de penetración es salicilato de octilo y el líquido volátil es isopropanol.

23. El método de conform idad co n la reivind icación 1 , caracterizado porque el fentilo está a una dosis de aproximadamente 0. 1 a aproximadamente 1 0 mg/kg en peso del canino.

24. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el fentilo está a una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg en peso del canino. , \ ¦

25. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el fentilo está a una dosis de aproximadamen'te¡ 2.7 mg/kg en peso del canino. ·.. ..¦

26. El método de conformidad con la reivindicaci&ri 1 , caracterizado porque la composición es administrada con uno o más de otros ingredientes terapéuticos.

27. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la composición es administrada usando un aparato dispensador transdermal.

28. Una formulación transdermal de dosis única que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición en solución , en donde la composición comprende fentanilo, un intensificador de la penetración seleccionado del grupo que consiste de alquil para-aminobenzoato de cadena larga , alquil dimetil-para-aminobenzoato de cadena larga , alq uil cinamato de cadena larga , alquilmetoxicinamato de cadena larga , alquil salicilato de cadena larga, octil dimeti l-para-aminobenzoato de cadena larga, octi l parametoxicinamato, salicilato de octilo, o mezclas de los mismos , y un l íq u ido vol átil selecci onado del gru po q ue co nsiste de etanol, acetato de etilo, isopropanol , acetona , form iato de etilo, metanol, acetato de metilo, metil etil cetona , pentano, cloroformo, o mezclas de los mismos.

29. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque es adecuada para adm inistración a una , dosis de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 0 mg de fentanilo por kg de peso corporal del canino. ¡ ' ¦

30. La formulación de conform idad con la reivindicación 28, caracterizada porque es adecuada para administración a una ;dpsis de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg de fentanilo por kg de peso corporal del canino. -

31 . La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque es adecuada para admin istración a una dosis de aproximadamente 2.7 mg de fentanilo por kg de peso corporal del canino.

32. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque se administra una vez cada al menos 72 horas.

33. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque se administra una vez cada al menos 96 horas.