KR101526781B1 - 펜타닐의 경피 용액을 사용하여 개에서 통증을 제어하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 펜타닐, 침투 증진제, 및 휘발성 액체를 포함하는 조성물을 경피 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 용액인, 개에서 통증을 제어하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 단일 단위 용량의 조성물을 제공한다.

Description

펜타닐의 경피 용액을 사용하여 개에서 통증을 제어하는 방법 {METHODS FOR CONTROLLING PAIN IN CANINES USING A TRANSDERMAL SOLUTION OF FENTANYL}

오피오이드 (opioid)는 특히 중등도 내지 고도 통증에 대한 다중-모드 (multi-modal) 수술 전후 (perioperative) 진통의 중요한 부분이다. 인간 건강에서, 대부분의 연조직에 대한 수술 및 정형외과 수술 동안 및 수술 후의 오피오이드의 사용은 표준 치료로서 간주되고, 처치 (procedure) 특이적 치료 알고리즘에 포함된다. 수의과 의학에서, 오피오이드의 인가되지 않은 (off-label) 사용은 많은 동물에서 오피오이드의 불량한 경구 생체이용률 및 신속한 클리어런스 (clearance)에 의해 제한된다. 현재 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 개에서의 수술후 통증의 제어를 위해 승인된 제품은 본질적으로 비스테로이드성 소염 약물 (NSAID)로 제한된다. 개에서 인가되지 않은 오피오이드 사용은 주로 급성 통증 치료를 위한 단일 또는 반복 비경구 주사 또는 마취 동안 전달되는 일정 속도의 정맥내 주입 및 경막외 또는 경막내 주사로 제한된다.

펜타닐은 오피오이드 모르핀의 대략 100배 진통 특성을 갖는 강력한, 완전한 μ-오피오이드 수용체 효능제이다. 그러나, 불량한 경구 생체이용률 및 신속한 클리어런스 때문에, 수술 전후 비경구 투여 및 일정 속도 정맥내 주입으로 펜타닐을 사용하는 것이 제한된다. 예를 들어, 펜타닐 시트레이트를 개에게 정맥내 (IV) 투여한 후에, 제거 반감기 및 클리어런스는 각각 0.76 내지 6.0시간 및 1.7 내지 4.7 L/hr·kg 범위인 것으로 보고되었다.

상기 제한을 극복하고 치료 작용 지속 기간을 연장하기 위해 펜타닐을 전달하기 위한 다양한 방법이 시도되었다. 예를 들어, 경피 적용 방법, 예컨대 패치는 비-침습성 투여, 위장관 회피, 초회 통과 대사 결여, 피크 및 골 (trough) 현상보다 일정한 지속적 약물 전달, 피크 제거에 의한 부작용의 잠재적인 감소, 골의 제거에 의한 유효성 결여의 가능한 감소, 및 편의성을 위한 투여 빈도 감소 및 증가된 순응성을 포함하는, 경구 및 비경구 투여에 비해 잠재적인 이점을 갖는다.

수술 직후 기간 이후에 연장된 사용을 위해, 패치 제제에서 펜타닐의 경피 전달은 의식이 있고 걸을 수 있는 개에서 중등도 내지 고도 통증을 치료하기 위해 사용되었다. 그러나, 개에서 펜타닐 패치의 사용은 개에서 감독 기관의 승인 부재, 느린 작용의 개시, 피부에 대한 패치 접촉 유지와 연관된 문제, 가변적인 펜타닐 전달 속도 및 정도, 개 또는 개 소유자에 대한 잠재적인 의도하지 않은 펜타닐 노출, 사용된 패치의 적절한 관리 및 폐기에 대한 우려, 개를 병원에서 퇴원시킬 때 전용 (diversion) 및 불법 패치의 가능성, 및 개에서 유해 사례를 추적하기 위한 규제 당국의 감독 및 약물 감시의 결여를 비롯하여 많은 추가의 단점을 제시한다.

패치를 사용하지 않으면서 펜타닐의 경피 전달을 달성하기 위한 다수의 시도는 이전에 성공하지 못하였다. 전달 방법으로서, 경피 방식을 통한 직접적인 약물 흡수는 피부의 장벽 특성과 직면하고, 따라서 대부분의 약물을 상기 방식으로 전달하는데 어려움이 발생한다. 예를 들어, 플루로닉 (pluronic) 레시틴 유기겔 (organogel) 내 펜타닐의 국소 투여는 개에서 측정가능한 혈장 농도를 생성하지 않았다.

따라서, 수의과 의학에서 통증 관리에 유용하기 위해 비경구-, 경구-, 또는 패치-전달된 오피오이드의 제한을 극복하는 펜타닐 사용 방법이 필요하다. 따라서, 본 발명은 바람직한 특성을 보이고 개에서 통증 제어를 위해 관련된 이점을 제공하는 펜타닐의 경피 제약 제제의 사용 방법을 제공한다.

본 발명은 약물 침투에 대한 진피 장벽이 펜타닐, 침투 증진제, 및 증발 용매를 포함하는 경피 제약 제제를 사용함으로써 개에서 극복될 수 있음을 입증한다. 개의 각질층 내의 펜타닐의 침착, 이어서 연장된 전신 흡수를 통해, 본 발명은 불량한 경구 생체이용률의 제한 및 경구 및 비경구 투여된 펜타닐의 짧은 작용 지속 기간을 극복한다.

본 발명의 몇몇 실시양태의 교시내용은 첨부 도면과 함께 상세한 설명을 참고로 하여 보다 잘 이해될 것이다.
도 1은 유체 전달 장치에 연결되고 몇몇 실시양태에 따라 제제를 동물 상에 분배하기 위해 동물 상에 위치한 조립된 도포기 (applicator)의 투시도이다.
도 2는 몇몇 실시양태에 따른 조립된 도포기의 투시도이다.
도 2a는 선 2A를 따라 취한 도 2의 조립된 도포기로부터의 유출구의 단면도이다.
도 3은 몇몇 실시양태에 따른 도포기의 아래 부분의 투시도이다.
도 4는 몇몇 실시양태에 따른 도포기의 아래 부분의 또 다른 투시도이다.
도 4a는 선 4A를 따라 취한 도 5의 도포기의 윗 부분의 단면도이다.
도 4b는 선 4B를 따라 취한 도 4의 도포기의 아래 부분의 단면도이다.
도 4c는 선 4C를 따라 취한 도 2의 조립된 도포기의 단면도이다.
도 5는 몇몇 실시양태에 따른 도포기의 윗 부분의 투시도이다.
도 5a는 도포기의 윗 부분의 상이한 실시양태의 단면도이다.
도 5b는 도포기의 아래 부분의 상이한 실시양태의 단면도이다.
도 5c는 도 5a의 윗 부분이 도 5b의 아래 부분과 초음파 용접된 후의 조립된 도포기의 단면도이다.
도 6은 선 6을 따라 취한 도 2의 조립된 도포기의 측단면도이다.
도 7a는 도포기의 윗 부분의 또 다른 실시양태의 단면도이다.
도 7b는 도포기의 아래 부분의 또 다른 실시양태의 단면도이다.
도 7c는 도 7a의 윗 부분이 도 7b의 아래 부분과 초음파 용접된 후의 조립된 도포기의 단면도이다.
도 8은 몇몇 실시양태에 따른 조립된 도포기의 단면도이다.
도 8a는 원 8A로 표시된 도 8의 조립된 도포기의 일부의 확대 단면도이다.
도 8b는 접합부를 통과하는 평면을 보여주는 도 8의 조립된 도포기의 단면도이다.

본 발명은 펜타닐, 침투 증진제, 및 휘발성 액체를 포함하는 조성물을 경피 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 용액인, 개에서 통증을 제어하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 조성물의 단일 단위 용량을 제공한다.

본 발명은 패치 제제에서 개에 투여되는 펜타닐에 비해 몇몇의 이점을 제공한다. 먼저, 본 발명은 적용 수시간 내에 최소 유효 혈장 농도를 달성하고, 개의 선제적인 진통을 제공하기 위해 수술 직전에 투여될 수 있다. 두 번째로, 본 발명은 보다 긴 작용 지속 기간을 달성한다. 펜타닐에 대한 개별적인 개의 반응성에 따라, 본 발명의 치료 유효량의 단일 용량이 수일 동안 지속될 수 있다. 세 번째로, 본 발명은 경피 용액이고 장치가 아니기 때문에, 본 발명은 적절한 펜타닐 흡수를 유지하기 위해 개에서 피부 접촉의 유지를 필요로 하지 않는다. 네 번째로, 본 발명은 용량-비례적 약동학을 유도하는 kg 기준으로 투여되고, 따라서 패치 제제에서 개에게 전달되는 펜타닐의 가변적인 속도 및 정도와 관련된 문제를 극복한다. 다섯 번째로, 본 발명은 펜타닐이 건조 직후에 각질층 내에 신속하게 격리되고 펜타닐 저장소가 존재하지 않기 때문에 개 또는 개 소유자에 대한 의도하지 않은 노출을 제한한다. 마지막으로, 펜타닐 저장소가 없으면, 본 발명의 전용 및 불법 사용, 및 허가받은 수의사의 통제 밖의 폐기 문제가 제거된다.

본 발명에 따른 방법은 통증의 제어를 위해 개에게 조성물을 투여하는 것을 이용한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "통증의 제어" 또는 "통증을 제어하는"은 개에서 통증의 억제, 최소화 또는 제거를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "통증"은 조직 손상에 의한 외상성 통증, 수술후 통증, 화상 통증, 염증성 통증, 질환 (예컨대 암, 감염, 골관절염, 류마티스 관절염, 또는 다른 종류의 관절염)과 연관된 통증, 신경 손상, 신경병증, 및 다른 형태의 신경통, 신경병증성 및 특발성 통증 증후군과 연관된 통증, 및 특이적 기관 또는 조직 통증, 예컨대 눈 및 각막 통증, 골 통증, 심장 통증, 피부 통증, 내장 (신장, 담낭, 위장 등) 통증, 관절 통증, 치통, 및 근육 통증을 포함한 모든 범주의 통증을 나타낸다. 용어 "통증"은 또한 상이한 중증도의 통증, 즉, 경도, 중등도 및 고도 통증, 및 급성 및 만성 통증을 포함한다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 방법은 유효 기간 동안 통증의 제어를 위해 개에게 조성물을 투여하는 것을 이용한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효 기간"은 적어도 24시간의 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효 기간은 적어도 24시간의 기간, 적어도 48시간의 기간, 적어도 72시간의 기간, 적어도 96시간의 기간, 또는 적어도 7일의 기간을 포함한다.

본 발명에 따라 투여되는 조성물은 펜타닐, 침투 증진제, 및 휘발성 액체를 포함한다. 펜타닐은 완전한 μ-오피오이드 수용체 효능제이고, N-페닐-N-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]프로판아미드, N-(1-펜에틸-4-피페리딜)-프로피온아닐리드, 또는 N-(1-펜에틸-4-피페리디닐)-N-페닐프로피온아미드와 같은 화학 명칭으로도 알려져 있다. 펜타닐의 화학 구조는 다음과 같다:

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "펜타닐"은 펜타닐 염기, 펜타닐의 제약상 허용되는 염, 또는 펜타닐의 다른 염을 의미한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 펜타닐의 산성 또는 염기성 부분과 함께 존재하는 부가 염을 의미한다. 상기 염은 당업자에게 알려져 있는 문헌 [HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002]에 나열된 제약상 허용되는 염을 포함한다. 산 부가 특성의 제약상 허용되는 염은 펜타닐 및 염기성 관능기를 함유하는 임의의 그의 중간체가 제약상 허용되는 산과 반응할 때 형성된다. 상기 산 부가 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 제약상 허용되는 산은 무기산 및 유기산을 포함한다. 염기 부가 특성의 제약상 허용되는 염은 펜타닐 및 산성 관능기를 함유하는 임의의 그의 중간체가 제약상 허용되는 염기와 반응할 때 형성된다. 염기 부가 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 제약상 허용되는 염기는 유기 염기 및 무기 염기를 포함한다.

제약상 허용되는 염 이외에, 다른 염이 본 발명에 포함된다. 이들은 화합물의 정제시에 또는 다른 제약상 허용되는 염의 제조시에 중간체로서 기능할 수 있거나, 또는 확인, 특성화 또는 정제에 유용하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "침투 증진제"는 피부 장벽을 가로지른 약물의 수송을 개선하는 화학물질을 의미한다. 본 발명에 따른 침투 증진제는 피부 지질의 치밀성 (packing)을 붕괴시켜 각질층의 장벽 특성을 변경함으로써, 각질층-성장성 표피 계면에서 약물의 분배 거동을 변경함으로써, 또는 약물의 열역학적 활성에 영향을 줌으로써 작용할 수 있다. 침투 증진제는 피부에 대한 독성이 작을 수 있고, 일반적으로 경피 흡수의 촉진제이다. 일부 실시양태에서, 침투 증진제는 지질친화성 화학물질이다. 침투 증진제 및 그의 용도는 예를 들어 미국 특허 번호 6,299,900, 6,818,226, 및 6,916,486에 기재되어 있다.

본 발명에 따른 침투 증진제는 동물, 예컨대 개의 피부를 통한 진통제의 경피 전달에 특히 적합하다. 많은 침투 증진제가 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 침투 증진제는 지방산, 지방산 에스테르, 지방 알콜, 글리콜 및 글리콜 에스테르, 1,3-디옥솔란 및 1,3-디옥산, 적어도 12개의 탄소 원자를 함유하는 마크로시클릭 (macrocyclic) 케톤, 옥사졸리디논 및 옥사졸리디논 유도체, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트, 선스크린 (sunscreen) 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 침투 증진제는 올레산, 올레일 알콜, 시클로펜타데카논 (CPE-218™), 소르비탄 모노올레에이트, 글리세롤 모노올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 2-n-노닐 1,3-디옥솔란 (SEPA™), 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 (DDAIP) 또는 그의 염 유도체, 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트, 이소프로필 미리스테이트, 디메틸 이소소르비드, 4-데실옥사졸리디논-2-온 (SR-38™, 티시피아이, 인크. (TCPI, Inc.)), 3-메틸-4-데실옥사졸리디논-2-온, 옥틸 디메틸-파라-아미노벤조에이트, 옥틸 파라-메톡시신나메이트, 옥티살레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택된다.

일부 실시양태에서, 침투 증진제는 선스크린 에스테르, 예컨대 미국 특허 출원 번호 6,299,900에 기재된 화합물일 수 있다. 예를 들어, 화합물은 하기 화학식의 안전한 피부-내성 에스테르 선스크린일 수 있다:

상기 식에서, R¹은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할라이드, 히드록시 또는 NR³R⁴이고;

R²는 장쇄 알킬이고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

n은 0 또는 1이고;

q는 1 또는 2이다.

일부 실시양태에서, 침투 증진제는 장쇄 알킬 파라-아미노벤조에이트, 장쇄 알킬 디메틸-파라-아미노벤조에이트, 장쇄 알킬 신나메이트, 장쇄 알킬 메톡시신나메이트 또는 장쇄 알킬 살리실레이트를 갖는 에스테르이다. 일부 실시양태에서, 침투 증진제는 옥틸 디메틸-파라-아미노벤조에이트 ("파디메이트 (Padimate) O"), 옥틸 파라-메톡시신나메이트, 옥틸 살리실레이트 (옥티살레이트로도 알려짐) 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 한 실시태양에서, 침투 증진제는 옥틸 살리실레이트이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "휘발성 액체"는 당업계에 공지된 임의의 약리학상 적합한 액체 조성물을 의미한다. 예를 들어, 휘발성 액체는 저온에서 쉽게 기화될 수 있거나 신속하게 증발되는 경향이 있다. 일단 피부에 적용된 후에, 본 발명에 따른 휘발성 액체의 신속한 증발은 조성물의 다른 성분의 과포화를 유발할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 휘발성 액체는 안전한 피부-내성 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 휘발성 액체는 저급 알킬 알콜 또는 상기 알콜의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 휘발성 액체는 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 포르메이트, 메탄올, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 펜탄, 클로로포름, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 다른 실시양태에서, 휘발성 액체는 에탄올 또는 이소프로판올 또는 이들의 혼합물이다. 한 실시태양에서, 휘발성 액체는 이소프로판올이다.

본 발명에 따른 방법은 용액인 조성물의 투여를 이용한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 조성물은 용액의 부피당 중량 기준으로 다양한 양의 펜타닐, 침투 증진제, 및 휘발성 액체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중량 기준으로 약 0.1 내지 약 10%의 펜타닐, 약 0.1 내지 약 10%의 침투 증진제, 및 약 80% 내지 약 99.8%의 휘발성 액체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은은 중량 기준으로 약 1 내지 약 10%의 펜타닐, 약 1 내지 약 10%의 침투 증진제, 및 약 80% 내지 약 98%의 휘발성 액체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 중량 기준으로 약 2 내지 약 8%의 펜타닐, 약 2 내지 약 8%의 침투 증진제, 및 약 84% 내지 약 96%의 휘발성 액체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 중량 기준으로 약 3 내지 약 7%의 펜타닐, 약 3 내지 약 7%의 침투 증진제, 및 약 86% 내지 약 94%의 휘발성 액체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 중량 기준으로 약 1 내지 약 5%의 펜타닐, 약 1 내지 약 5%의 침투 증진제, 및 약 90% 내지 약 98%의 휘발성 액체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 중량 기준으로 약 5%의 펜타닐, 약 5%의 침투 증진제, 및 약 90%의 휘발성 액체를 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 방법은 조성물의 경피 투여를 이용한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "경피"는 당업계의 그의 통상적인 의미를 갖고, 동물, 예를 들어 개의 적어도 하나의 피부층을 가로지른 작용제의 통과를 의미한다. 추가로, 용어 "경피"는 피부에 작용제의 적용을 설명할 때 용어 "국소"와 거의 동일하게 사용된다. 용어 "국소" 및 "경피"는 둘 모두 본원에서 약물이 피부층을 통과하도록 동물의 피부 표면에 약물을 투여하는 것을 의미하기 위해 가장 넓은 의미로 사용된다. 달리 언급되거나 시사되지 않으면, 용어 국소 약물 전달 및 경피 약물 전달은 교환가능하게 사용된다. 엄격한 약물-전달 관점으로부터, "경피"는 때때로 피부를 통한 전신 전달만을 의미하기 위해 사용되는 반면에, "국소"는 국소 효과를 위해 피부 내로의 또는 피부 상으로의 전달만을 필요로 한다. 본 명세서에서 설명되는 발명은 경피 및 국소 전달 방식 둘 모두에 동등하게 적용될 수 있고, 본원에서 단지 편의상 "경피"로서 설명된다. 본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 경피 패치가 아닌 조성물의 경피 투여를 이용할 수 있다.

본 발명의 방법을 수행할 때, 조성물 내의 펜타닐의 양은 치료 효과의 달성에 적절한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 개에게 요구되는 이익을 제공하는 양을 의미하고, 치료 및 예방 투여 둘 모두를 포함한다. 이 양은 각각의 개에 따라 상이할 것이고, 개의 전체적인 신체 상태 및 치료되는 병태의 근본적인 원인을 비롯하여 많은 인자에 따라 결정될 것이다.

통증 제어에 사용되는 펜타닐의 양은 허용되는 변화 속도를 제공하고 요구되는 반응을 유익한 수준에서 유지한다. 본 발명의 방법에서 사용되는 조성물의 치료 유효량은 공중이 이용가능한 물질 및 절차를 사용하여 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 전달되는 펜타닐의 치료 유효량은 개 체중 1 kg 당 펜타닐의 mg을 결정함으로써 정량할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 펜타닐의 치료 유효량은 개 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 10 mg의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조성물 내의 펜타닐의 치료 유효량은 개 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 10 mg의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조성물 내의 펜타닐의 치료 유효량은 개 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 5 mg의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 펜타닐의 치료 유효량은 개 체중 1 kg 당 약 2 내지 약 4 mg의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 펜타닐의 치료 유효량은 개 체중 1 kg 당 약 2 내지 약 3 mg의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시태양에서, 조성물 내의 펜타닐의 치료 유효량은 약 2.7 mg/kg이다. 한 실시태양에서, 조성물 내에 존재하는 펜타닐의 치료 유효량은 약 2.6 mg/kg이다.

한 실시태양에서, 본 발명에 따른 조성물은 중량 기준으로 약 5%의 펜타닐을 용액 중에 포함하고 (즉, 50 mg/mL), 조성물 내에 존재하는 펜타닐의 치료 유효량은 약 2.7 mg/kg이다. 상기 실시양태에서, 본 발명의 방법은 표 1에 제시된 용량에 따라 개에게 경피 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 치료 유효량은 최소 유효 혈장 농도 (MEC) 달성에 충분한 양이다. 일반적으로, MEC는 환자의 보충 진통제 요청을 억제하기에 충분한 진통제의 최소 혈장 농도로서 규정되었다. 인간에서 펜타닐의 MEC는 복부 수술을 받은 성인 집단에서 확립되었다. 수술 후에, 펜타닐은 통증이 허용될 수 없게 되었을 때 환자에 의해 자가투여되는 20 ㎍의 주문형 (on demand) 볼러스 (bolus)를 사용하여 20 ㎍/hr의 기초적인 IV 주입 속도로 전달되었다. 환자에게 추가의 진통제를 투여하기 직전에 수집한 혈액 샘플은 MEC로 간주되었다. 48시간에 걸쳐, MEC는 0.23 내지 1.18 ng/mL (평균 0.63 ng/mL)이었고, 48-시간 연구 기간에 걸쳐 개별적인 환자 내에서 비교적 일정하게 유지되었다. 따라서, 통증이 0.2 ng/mL에서 완화되는 인간에서 및 통증이 1.18 ng/mL에서 완화되는 인간에서 이것은 시간에 따라 일정하게 유지되었다. 이것은 최소 유효 펜타닐 농도의 6배 범위가 개별적인 반응에 의존적임을 시사한다.

개는 그 자신의 보충 진통제를 요청할 수 없고, 따라서 진정한 MEC의 정량은 계속 어렵고, 개가 보이는 추정되는 통증 관련 거동으로부터 추정하는 관찰자에 의존하게 된다. 상기 제한에도 불구하고, 거동-기반 연구는 개에서 진통 및 혈장 펜타닐 농도를 대체로 정확한 진통 및 약물 농도로 평가하였다. 결과는 개에서 MEC가 인간에서 관찰된 것과 중복될 가능성이 있다는 개념을 지지한다. 다양한 수술을 받은 개에서의 연구는 0.4-1.28 ng/ml의 펜타닐 농도가 통증 제어에 효과적임을 보여주었다. 개에서 펜타닐 패치를 사용하여 수행된 모든 연구의 검토 및 분석은 0.6 ng/ml의 평균 혈장 펜타닐 농도가 진통 제공에 효과적임을 제시한다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 통증은 개에 대해 수행되거나 수행될 수술과 연관된다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 조성물은 개에게 수행되거나 수행될 수술 2 내지 4시간 전에 투여된다. 한 실시태양에서, 개에게 수행되거나 수행될 수술은 정형외과 수술이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정형외과 수술"은 근골격계, 그의 관절, 및 연관 구조의 기능의 보존 또는 회복에 관한 외과적 처치를 의미한다.

또 다른 실시양태에서, 개에게 수행되거나 수행될 수술은 연조직 수술이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "연조직 수술"은 근육, 지방, 섬유성 조직, 혈관, 또는 다른 신체 지지 조직, 예를 들어 힘줄, 인대, 근막, 피부, 신경, 또는 활막의 기능의 보존 또는 회복에 관한 외과적 처치를 의미한다.

또 다른 실시양태에서, 개에게 수행되거나 수행될 수술은 두개 십자 파열과 연관된다. 한 실시태양에서, 두개 십자 파열과 연관된 수술은 안정화 수술이다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 조성물은 투여 전에 다중 용량 바이알 내에 포함된다. 본 발명의 조성물을 포함하는 다중 용량 바이알은 유리, 플라스틱, 또는 다른 물질로 제조될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 조성물은 다중 용량 요법으로서 투여된다. 한 실시태양에서, 다중 용량 요법은 대략 14일의 기간이다. 또 다른 실시양태에서, 다중 용량 요법은 대략 1개월의 기간이다. 또 다른 실시양태에서, 다중 용량 요법은 대략 2개월의 기간이다. 또 다른 실시양태에서, 다중 용량 요법은 대략 3개월의 기간이다. 또 다른 실시양태에서, 다중 용량 요법은 대략 4개월의 기간이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 조성물은 단일 용량으로서 투여된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 조성물은 단일 단위 용량으로서 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단위 용량"은 소정량의 펜타닐을 포함하는 조성물의 별개의 양이다. 펜타닐의 양은 일반적으로 개에게 투여되는 펜타닐의 투여량 또는 상기 투여량의 편리한 일부분, 예컨대, 예를 들어 상기 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.

본 발명의 방법에 따라, 용어 "단일 용량" 및 "단일 단위 용량"은 조성물이 단일 적용으로서 경피 투여되고, 다중 적용으로서 경피 투여될 수 있는 실시양태를 포함한다. 한 실시태양에서, 단일 용량 또는 단일 단위 용량의 조성물은 개의 피부의 한 위치에서 단일 적용으로 개에게 경피 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 단일 용량 또는 단일 단위 용량의 조성물은 개의 피부의 한 위치에서 단일 적용으로 개에게 경피 투여되고, 여기서 단일 적용은 약 0.5 mL의 조성물의 용액이다. 한 실시태양에서, 단일 용량 또는 단일 단위 용량의 조성물은 개의 피부의 한 위치에서 다중 적용으로 개에게 경피 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 단일 용량 또는 단일 단위 용량의 조성물은 개의 피부의 한 위치에서 다중 적용으로 개에게 경피 투여되고, 여기서 각각의 적용은 약 0.5 mL 이하의 조성물의 용액을 포함한다. 한 실시태양에서, 단일 용량 또는 단일 단위 용량의 조성물은 개의 피부의 하나 초과의 위치에서 다중 적용으로 개에게 경피 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 단일 용량 또는 단일 단위 용량의 조성물은 개의 피부의 하나 초과의 위치에서 다중 적용으로 개에게 경피 투여되고, 여기서 각각의 적용은 약 0.5 mL 이하의 조성물의 용액을 포함한다. 조성물의 다중 적용이 이용되는 실시양태에서, 다중 적용은 상당한 지속 기간에 걸쳐 개에게 투여될 수 있다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 조성물은 개의 등 위치에서 개에게 경피 투여된다. 본 발명의 방법에 따라, 용어 "등"은 그의 통상적인 의미를 갖고, 본원에서 사용되는 바와 같이 개의 척추의 뒷부분으로, 즉, 개의 등을 통해 바깥쪽으로의 방향을 의미한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 조성물은 개의 배 위치에서 개에게 경피 투여된다. 본 발명의 방법에 따라, 용어 "배"는 그의 통상적인 의미를 갖고, 본원에서 사용되는 바와 같이 개의 척추의 앞부분으로, 즉, 개의 몸을 통해 앞쪽으로의 방향을 의미한다.

본 발명의 조성물은 펜타닐 이외에 임의로 하나 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "활성 성분" 또는 "치료 성분"은 치료 활성 화합물, 및 그의 임의의 전구약물, 및 화합물 및 전구약물의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 의미한다. 다른 활성 성분은 펜타닐과 조합될 수 있고, 별개로 또는 동일한 제약 제제로 투여될 수 있다. 제공되는 다른 활성 성분의 양은 펜타닐 요법을 기초로 하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 경피 분배 장치가 조성물을 개에게 투여하기 위해 사용될 수 있다. 한 실시태양에서, 경피 분배 장치는 본원에서 설명되는 제제를 동물에게 분배하기 위한 도포기이다. 경피 분배 장치의 예는 예를 들어 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2010/053206 및 미국 특허 출원 번호 12/581,658에 기재되어 있다.

도포기는 함께 연결된 제1 및 제2 섹션을 포함하는 하우징 (housing)을 포함하고, 제1 및 제2 섹션은 적어도 하나의 유출구를 포함하는 채널; 제1 섹션과 통합되고 이로부터 연장되는, 도관을 규정하는 허브 (hub); 및 도관을 채널에 연결하는 굽은 통로 (bent path)를 그들 사이에 규정한다. 상기 실시양태에 따르면, 도관, 굽은 통로 및 채널은 유체 연결된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 함께 연결되어 채널을 형성하는 제1 및 제2 섹션을 포함하는 하우징 및 하우징으로부터 연장되고 주사기에 부착가능한 허브를 갖는 종류의 도포기로부터 본원에서 설명되는 제제를 분배하는 방법이 제공된다. 이 방법은 허브를 제제 함유 주사기에 부착시키고; 도포기의 유출구를 동물에 또는 동물 근처에 배치하고; 제제를 주사기로부터 도포기 내로 방출시키고; 제제를 허브, 굽은 통로 및 이어서 채널 내로 통과시키고; 제제를 도포기로부터 유출구를 통해 분배하는 것을 포함한다.

본원에서 설명되는 도포기는 개를 포함할 수 있는 동물의 털 및 피부에 일정 용량의 관리되는 수의과용 물질 (예를 들어, 펜타닐)을 경피 전달하는데 특히 유용할 수 있다. 특정 예시적인 실시양태에서, 약물 전달 장치는 표준 루어 락 (luer lock) 주사기에 적합한 도포기 장치 또는 팁 (tip)을 포함하고, 제제를 동물의 피부 또는 털의 표면 영역 상에 엷게 바르게 할 수 있는 하우징으로 이루어진다. 이를 달성하기 위해서, 도포기 본체는 동물의 모피를 관통하여 약물을 직접 동물의 피부 또는 털에 전달하도록 형성된 레그 (leg) 또는 갈라진 뿔 형상 (tine)의 형태인 하나 이상의 유출구를 포함한다. 특정 측면에서, 유출구(들)은 그의 먼 말단부로부터 연장되어 제제가 동물의 표면 상에 자유롭게 분배되도록 하는 한 쌍의 이격된 뾰족한 끝 (prong) 또는 피트 (feet)를 추가로 포함한다. 보다 특히, 이격된 피트는 도포기의 먼 말단부로부터 바깥쪽으로 연장되기 때문에, 동물의 표면에 직접 접촉하고 밀봉하는 조립된 도포기의 유일한 구조부이다. 또한, 유출구 개구부는 이격된 뾰족한 끝 사이에 및 분배 작동 동안 동물의 표면에 직접 접촉하거나 표면에 대해 밀봉하지 않는 방식으로 위치하기 때문에, 제제는 자유롭게 분배되고, 물리적으로 지체되거나 또는 방해되지 않으면서 동물 위에 엷게 발라질 수 있다.

본 교시내용에 따라 유체 전달 장치에 연결된 조립된 도포기의 비-제한적인 예가 도 1에 제시된다. 보다 구체적으로, 도 1은 본원에서 설명되는 제제를 동물 (102) 상에 분배하는 사용자 (100)의 투시도를 도시한 것이다. 상기 예시적인 및 비-제한적인 예에서, 제제를 포함하는 유체 전달 장치 (104)는 도포기 장치 (106)에 탈착가능하게 부착된 후, 동물 (102)의 표면에 또는 표면 근처에 배치되다. 상기 예시적인 실시양태는 표준 시린지로서 유체 전달 장치 (104)를 보여주지만, 제제의 전달은, 도포기 장치 (106)에 탈착가능하게 부착될 수 있고 투여 또는 분배되는 제제를 보유 및/또는 저장하기 위한 저장소를 갖는 임의의 공지의 유체 전달 장치 또는 연결 장치에 의해 달성될 수 있음이 본원에서 이해되고 인정되어야 한다. 사용될 수 있는 다른 상기 비-제한적이고 예시적인 유체 전달 장치는 주사기, 카테터, 허브드 니들 (hubbed needle), IV 튜브 및 실린더 유체 전달 장치를 포함하고 이로 제한되지 않는다.

아래에서 상세히 설명되는 바와 같이, 도포기 장치 (106)은 일반적으로 함께 연결되거나 조립되어 도포기 구조를 형성하는 적어도 2개의 부분 또는 절반체 (즉, 섹션 (114 및 214))로 이루어진다. 하나의 도포기 부분 또는 2개의 구조적으로 상보성 부분으로 이루어진 많은 다른 전통적인 도포기 장치와 달리, 이 장치는 구조의 면에서 다소 상보성이지만 조립된 후에는 제제가 그로부터 많은 관련된 누출 또는 잔류물 축적을 겪지 않으면서 분배되는 방식으로 특이적인 형상으로 형성된 2개의 섹션 (114, 214)을 포함한다. 보다 특히, 섹션 (114, 214)는 함께 연결될 때 제제가 도포기 본체로부터 누출되지 않도록 하는 구조로 형성된다. 또한, 제1 및 제2 섹션 사이에 생성된 분배 통로의 구조적 배향은 실질적으로 모든 제제가 분배 작동 동안 도포기 장치로부터 분배되도록 촉진하는 방식으로 형성된다. 따라서, 적어도 몇몇의 예상하지 못한 이점은 조립된 도포기 섹션에 의해 형성된 분배 통로의 생성된 형상 및 입체형태에 의해 영향받음이 이해되고 인정되어야 한다.

도 2를 참고로 하면, 완전히 조립된 도포기 (106)의 투시도가 도시되어 있다. 도포기 (106)은 유입구 허브 (110) 및 유출구 (112)를 규정하는 하우징 또는 본체 (108)을 포함한다. 아래에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 유입구 허브 (110)은 분배 작동 동안 약물 전달 장치 (104)에 부착가능하고, 유출구 부분 (112)는 제제가 그로부터 동물의 표면 상에 적절하게 분배되도록 동물의 모피를 관통할 수 있다. 도포기 (106)은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 아세테이트, 폴리스티렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 및 폴리테트라플루오로에틸렌 등으로 제조될 수 있다.

조립의 측면에서, 도포기 (106)은 함께 연결되거나 조립되어 하우징 (108)을 형성하는 제1 및 제2 섹션 또는 페이스 (face) (114, 214)를 포함한다. 도 3 및 4에 도시된 바와 같이, 제1 섹션 (114)는 상부 표면 (117), 하부 표면 (118), 유입구 허브 (110)과 통합된 후방 가장자리 (119) 및 제1 및 제2 측면 (120, 122)를 포함하고, 여기서 제1 및 제2 측면은 제1 및 제2 측면 (120, 122) 사이에 배치된 실질적으로 편평한 중앙 섹션 (121)로부터 연장되고 이를 부분적으로 둘러싸는 한 쌍의 실질적으로 평행한 유출구 단부 또는 레그 (123, 125)에 의해 규정된다. 평행한 방식으로 서로 이격된 한 쌍의 리브 (rib) (124, 126)이 제1 예비조립된 섹션 (114)의 상부 표면 (117)로부터 위쪽으로 연장되고 실질적으로 그의 외주를 따라 위치한다. 특정 예시적인 실시양태에서, 리브 (124, 126)은 사다리꼴 형상이고, 4개의 측면을 갖고, 여기서 상부 및 하부 측면은 서로 평행하다. 상기 예시적인 실시양태에 따르면, 이격된 리브 (124, 126)은 그들 사이에 형성된 홈 또는 채널 (127)을 갖는다.

특정 측면에서, 홈 (127)은 제1 섹션의 상부 표면 (117) 아래로 움푹 들어가거나 오목해져, 제제를 유출구 단부 (123, 125)로, 최종적으로 동물 상으로 전달하기 위한 채널을 생성한다. 움푹 들어간 채널 형성을 위해, 홈 (127)은 표면 (117) 아래의 오목부로서 제공되고 실질적으로 반원형 형태를 갖는다. 상기 반원형 기하학적 구조의 보다 상세하게 설명되고 비-제한적인 예시적인 도면은 도 4의 선 4B를 따라 취한 제1 섹션 (114)의 단면도를 보여주는 도 4b에서 볼 수 있다. 상기 예시적인 도면은 반원형 형상으로 존재하는 홈 또는 채널 (127)을 보여주지만, 유체 또는 다른 상기 액체 물질이 그를 통해 이동하도록 허용하는 채널을 확립하기에 유용한 임의의 알려진 기하학적 형상이 고려되고 사용될 수 있음이 이해되고 인정되어야 한다.

상기 설명한 바와 같이, 제1 예비조립된 섹션 (114)는 제2 예비조립된 섹션 (214)에 연결되고 이와 함께 성형되어 완전히 조립된 도포기 장치 (106)을 형성하도록 배열됨이 이해되고 인정되어야 한다. 또한, 리브 (124 및 126) 사이에 형성된 채널 또는 홈 (127)은 섹션 (114)가 섹션 (214)에 연결되고 이와 함께 성형된 후에, 제제를 분배하기 위한 유체 통로 또는 도관이 유체 전달 장치 (104)와 유출구 (112)의 분배 말단 사이에 형성되는 방식으로 위치하고 형성된다.

도 5를 참고로 하면, 제2 예비조립된 섹션 (214)는 제1 예비조립된 섹션 (114)와 실질적으로 유사하고 이 섹션과 상보체인 형태를 갖지만; 제1 섹션 (114)처럼 대응하는 유입구 허브 부분 또는 리브 및 홈 배열을 갖지 않는다. 대신에, 제2 섹션 (214)는 상부 표면 (217), 하부 표면 (218), 및 조립 동안 후방 가장자리 (219)를 따라 실질적으로 중앙에 위치하고 제1 섹션의 유입구 허브 (110) 부분과 실질적으로 정렬되도록 형성된 둥근 부분 (221)을 갖는 후방 가장자리 (219)를 포함한다. 상기 정렬을 달성하기 위해, 유입구 허브 (110)은 제2 섹션 (214)의 편평한 말단 부분 (214a)와 매끄럽게 맞물리도록 상보적인 형상으로 만들어지고 배열된 편평한 말단 부분 (110a)를 갖는다. 제2 예비조립된 섹션 (214)는 제1 및 제2 측면 (220, 222) 사이에 배치된 실질적으로 편평한 중앙 섹션 (227)로부터 연장되고 이를 부분적으로 둘러싸는 한 쌍의 실질적으로 평행한 유출구 단부 또는 레그 (223, 225)에 의해 규정된 제1 및 제2 측면 (220, 222)를 포함한다. 한 쌍의 이격된 홈 (226, 228)에 의해 형성된 렛지 (ledge) 또는 에너지 유도자 (energy director) (224)가 제2 섹션의 하부 표면 (218)로부터 바깥쪽으로 연장되고 실질적으로 그의 외주를 따라 위치한다. 상기 기하학적 입체형태의 보다 상세하고 비-제한적인 예시적인 도면은 도 5의 선 4A를 따라 취한 제2 섹션 (214)의 단면도를 도시한 도 4a에서 볼 수 있다.

도포기 (106)의 조립 동안, 제1 예비조립된 섹션 (114)의 이격된 리브 (124, 126)의 쌍은 제2 섹션 (214)의 이격된 홈 (226, 228)과 실질적으로 정렬되도록 (및 맞물리도록) 배열되어, 제제를 분배하기 위한 통로 또는 채널 (127)을 형성한다. 특정 예시적인 실시양태에 따르면, 통로 (127)은 제1 및 제2 섹션 (114, 214)를 함께 부착시키는 매끄러운 접합부 (113)에 대해 비대칭적이다. 함께 정렬되고 맞물린 제1 및 제2 섹션 (114, 214)의 완전히 조립된 도면은 도 4c 및 6에서 볼 수 있고, 이들은 각각 선 4C를 따라 취한 도 2의 조립된 도포기 (106)의 단면도 및 선 6을 따라 취한 도 2의 조립된 도포기 (106)의 측단면도를 도시한 것이다.

특히 도 4c에서 볼 수 있는 바와 같이, 제1 및 제2 섹션이 함께 용접된 후, 이격된 리브 (124, 126)이 홈 (226, 228) 내로 통합되어, 매끄러운 접합부 (113)이 2개의 페이스 (114, 214) 사이에 형성되고, 채널 (127)이 그들 사이에 형성된다. 특히, 채널 (127)의 실질적으로 편평한 부분은 매끄러운 접합부 (113)에 의해 규정된다. 완전히 조립된 후에, 채널 (127)은 유입구 허브 (110)과 하나 이상의 유출구 (112) 사이에 유체 통로를 생성한다. 도 2a에 도시된 바와 같이, 도포기의 유출구의 먼 말단부 (112a)는 개방되고 (참조 번호 127a 참조), 따라서 제제는 분배 적용 동안 채널 (127)로부터 이동할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 제1 및 제2 예비조립된 섹션 (114, 214)는 다양한 공지의 플라스틱 성형 및 제조 방법에 의해 함께 연결되어 조립된 도포기 (106)을 형성할 수 있다. 그러나, 특정 측면에서, 도포기 (106)은 제1 및 제2 예비조립된 섹션 (114, 214)를 함께 초음파 용접함으로써 형성된다. 상기 예시적인 비-제한적인 실시양태에 따르면, 제1 및 제2 예비조립된 섹션 (114, 214)는 상기 설명한 바와 같이 함께 맞물리고 정렬되고, 예를 들어 렛지 (224)를 따른 초음파 용접이 개시되어 섹션을 매끄럽게 통합하거나 또는 함께 연결한다. 플라스틱 제조 및 및 용접 기술 분야의 당업자에게 쉽게 알려져 있고 이해되는 바와 같이, 예비조립된 부분 중의 하나로 형성된 에너지 유도자를 따라 2개의 플라스틱 부분을 함께 초음파 용접하는 공정은, 신장성이고 결합을 파괴하는 힘의 경향에 저항하는 결합의 형성을 허용한다. 구체적으로, 초음파 에너지는 두 부분 사이의 점 접촉을 용융하여 매끄러운 접합부를 생성한다. 또한, 상기 종류의 용접은 일반적으로 용접 깊이를 증가시키거나 또는 보다 큰 용접 영역을 제공하기 위해 에너지 유도자의 크기를 증가시킴으로써 강화될 수 있다. 따라서, 본원에서 설명되는 예비조립된 부품의 정확한 형태 및 크기는 필수적이지 않음이 이해되고 인정되어야 하고, 이것은 특히 당업자는 조립되는 특이적 분배 도포기 장치에 대해 최선의 용접된 결과를 달성하기 위해 부품의 크기 및 형상을 최대화하는 방법을 이해할 것이기 때문이다.

그러나, 도 4a, 4b, 및 4c에 도시된 도포기 (106)의 실시양태에는 이점이 존재한다. 특히, 제1 섹션 (114) 및 제2 섹션 (214)의 구조는 사용 후에 단지 최소량의 잔류물만이 채널에 남으면서 제제가 그를 통해 분배되도록 촉진하는 실질적으로 반원형의 채널 (127)의 형성시에 유리하다. 그 이유 중의 하나는 용접 경로, 즉, 매끄러운 접합부 (113)이 유체 경로, 즉, 채널 (127)에 근접하여 배치되기 때문이다. 또 다른 이유는 채널 (127)이 실질적으로 편평한 부분을 갖고, 리브 (124, 126)이 서로 보다 근접하여 위치할 수 있기 때문이다. 따라서, 채널 (127)은 더 작고, 이에 의해 채널의 총 부피를 감소시킬 수 있고, 이것은 그를 통한 제제의 분배 후에 채널에 남는 잔류 제제의 양을 효과적으로 감소시킬 수 있다.

도포기 (106)의 도시된 실시양태의 또 다른 이점은 제2 섹션 (214) 내의 홈 (226, 228) 및 렛지 (224)의 형태이다. 도 4a에 도시된 바와 같이 제1 및 제2 예비조립된 섹션 (114, 214)가 함께 맞물리고 정렬될 때 있는 경우에도 매구 작은 플래시 (flash)가 채널 (127) 내에 남도록 각각의 홈은 실질적으로 V-형태이고, 렛지 (224)는 실질적으로 편평하다. 초음파 용접, 예를 들어, 초음파 에너지는 에너지 유도자, 즉, 렛지 (224)를 용융하여 제1 및 제2 섹션 (114, 214) 사이에 접합부 (113)을 형성한다. 도 4c에서, 제1 섹션 (114) 및 제2 섹션 (214)가 함께 용접된 후에, 채널 (127)은 채널 내에 플래시를 형성하지 않으면서 형성된다. 플래시는 채널 (127)을 통과하는 제제의 유동을 방해하거나 막을 수 있다. 플래시가 채널 (127)에 존재할 때 제제가 분배된 후에 보다 많은 양의 잔류 유체가 채널 내에 잔류할 수 있다. 플래시를 감소시키거나 제거함으로써, 채널 (127)은 그를 통해 실질적으로 반원형의 형태를 유지하고, 이것은 상기 설명된 바와 같이 사용 후에 채널 내에 잔류하는 잔류 제제의 양을 감소시킨다.

그러나, 제2 섹션에 상이한 형태의 홈 및/또는 렛지를 갖는 경우에는 그렇지 않다. 도 5a에서, 예를 들어, 상부 표면 (517) 및 하부 표면 (518)을 갖는 제2 섹션 (514)의 상이한 실시양태가 제시된다. 또한, 홈 (526, 528)이 사다리꼴인 제2 섹션 (514)의 상이한 단면이 도시된다. 사다리꼴 홈 (526, 528)은 제1 섹션 (114) (도 5b)의 사다리꼴 리브 (124, 126)에 상보성이다. 제2 섹션 (514)의 에너지 유도자 또는 렛지 (524)는 실질적으로 편평하고 따라서 도 4a의 렛지 (224)와 유사하다. 도 5c에서 볼 수 있는 바와 같이, 제1 및 제2 섹션이 함께 용접된 후에, 이격된 리브 (124, 126)은 홈 (526, 528) 내로 통합되어, 매끄러운 접합부 (113)이 2개의 페이스 (117, 518) 사이에 형성되고, 채널 (127)이 그들 사이에 형성된다. 그러나, 도 4c에 도시된 반원형 채널 (127)과 달리, 사다리꼴 홈 (526, 528)과 사다리꼴 리브 (126, 128)의 맞물림은 채널 (127)의 일부를 채우는 플래시 (540)을 생산한다. 플래시 (540)은 채널 (127)의 크기를 감소시켜 채널 (127)은 더 이상 반원형이 아니다. 플래시가 채널에 생산되는 하나의 이유는 사다리꼴 홈 (526, 528) 및 사다리꼴 리브 (126, 128)의 용접이 어렵기 때문이다.

도 7a에서, 상부 표면 (717) 및 하부 표면 (718)을 갖는 제2 섹션 (714)의 또 다른 실시양태가 제시된다. 또한, 제2 섹션 (714)는 V-형태이고 따라서 도 4a의 홈 (226, 228)과 유사한 홈 (726, 728)을 포함한다. 그러나, 제2 섹션 (714)는 또한 편평하지 않은 에너지 유도자 또는 렛지 (724)를 포함한다. 대신에, 렛지 (724)는 하부 표면 (718) 상에 압축되고 반원형 단면을 갖는다. 렛지 (724)의 형태는 도 7b에 제시된 제1 섹션 (114)의 반원형 채널 (127)과 상보적으로 대응한다. 도 7c에서 볼 수 있는 바와 같이, 제1 및 제2 섹션이 함께 용접될 때, 이격된 리브 (124, 126)은 홈 (726, 728)과 통합되어 매끄러운 접합부 (113)이 2개의 페이스 (117, 718) 사이에 형성되고, 채널이 이들 사이에 형성된다. 제1 및 제2 섹션 사이에 형성된 채널 (127)은 실질적으로 원형 단면을 갖지만, 플래시 (740)이 채널에 형성되어 그를 통한 유동을 억제한다. 플래시는 2개의 섹션을 함께 용접하기 어렵기 때문에 채널 (127)에서 생성된다. 도 7a에서 볼 수 있는 바와 같이, 예를 들어, 렛지 (724)는 더 이상 실질적으로 편평하지 않다. 특히, 2개의 섹션을 함께 초음파 용접하기 위해 제1 섹션 (114)와 접촉하는 렛지 (724)를 따라 물질이 거의 존재하지 않는다. 따라서, 제1 및 제2 섹션을 함께 유지하기 위한 적절한 결합이 형성되는 것을 보장하기 위해, 플래시가 채널 (127)의 가장자리를 따라 채운다. 따라서, 본원에서 설명되는 예비조립된 부품의 정확한 형태 및 크기는 필수적이지 않음이 이해되고 인정되어야 하지만, 예비조립된 부품이 플래시가 거의 없거나 전혀 없도록 하는 형태 및 크기를 포함하는 것이 유리하다.

도포기 (106)의 다양한 부분의 보다 상세한 설명을 이제 제시할 것이다. 특히 도 6, 8, 8a 및 8b에 제시된 바와 같이, 유입구 허브 (110)은 한 쌍의 개구부 (130, 132) 사이에 배치된 경로 (128)에 의해 제1 섹션 (114)에 유체 연결된다. 본원에서 이해되고 인정되어야 하는 바와 같이, 유입구 허브 (110)과 제1 섹션 (114) 사이의 유체 연결은 제제를 유체 전달 장치 (104)로부터 홈 또는 채널 (127)로 전달하기 위한 도관을 규정한다. 보다 특히, 유입구 허브 (110)은 유입구 허브 (110)의 근위 말단 (211)에 배치되고 유체 전달 장치 (예컨대 도 1의 장치 (104))의 분배 말단을 수용하기 위한 삽입 구멍으로서 기능하는 제1 개구부 (130)을 갖는다. 제1 개구부 (130) 맞은편에 하우징 (108)의 홈 또는 채널 (127)에 유체 연결된 제2 개구부 (132)가 존재한다. 따라서, 유입구 허브 (110)은 제제가 쉽고 편리하게 그로부터 분배될 수 있도록 유체 전달 장치 (104)의 개구부를 기능적으로 형성하도록 설계된다.

유입구 허브 (110)은 유체 전달 장치 (도시되지 않음)에 고정되도록 조정된 한 쌍의 날개형 이어 (winged ear) (111)을 갖는다. 보다 구체적으로, 유체 전달 장치 (예를 들어, 도 1의 장치 (104))는 제1 개구부 (130) 내로 삽입되고, 당업계에 공지된 임의의 체결 (fastening) 수단에 의해 유입구 허브 (110)에 단단히 부착된다. 예시적인 연결 수단은 루어 락 연결을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 루어 락 연결은 의학 분야에 잘 알려져 있고, 일반적으로 주사기 또는 다른 상기 액체 또는 기체 공급기를 카테터선 또는 의료 장치에 연결하기 위해 사용된다. 또한, 당업자에 의해 인식되고 이해되는 바와 같이, 루어 연결 장치는 암 또는 수 배향일 수 있고, 루어-잠금 장치, 루어-슬립 연결 장치 등으로서 기능할 수 있다. 몇몇 특정 측면에 따르면, 루어 락 연결은 유체 전달 장치 (104)와 유입구 허브 (110)의 날개형 이어 (111) 사이에서 달성된다.

상기 논의 내용으로부터 이해될 수 있는 바와 같이, 유동 경로 (128)은 유체 유동 방향을 따라 (즉, 유입구 허브 (110)으로부터 유출구 (112)의 먼 말단부 (112a)로) 직경의 유의한 감소를 겪는다. 이것은 한편으로는 허브 (110)의 단부에서 보다 큰 유체 전달 장치에 및 다른 한편으로는 유출구(들) (112)로부터 분배되기 전에 유체가 그를 통해 이동하는 매우 작은 채널 (127)에 대한 연결을 위해 도포기를 조정하기 위해 필요하다. 상기 직경 감소는 경로 (128) 내에 유의한 압력을 야기하고, 이것은 다시 임의의 약한 또는 취약한 지점, 예컨대 경로 (128)을 따른 용접 접합선 (seam)이 존재할 경우 누출을 유발할 수 있다. 이들 구조적 문제를 해결하기 위해, 경로 (128)은 굽어지거나 또는 특성상 우회하도록 형성되고 - 즉, 제1 및 제2 개구부 (130, 132) 사이의 직선 경로가 아니고 방향을 1회 이상 바꾼다. 상기 방식에서, 전적으로 도포기의 단일 섹션인 섹션 (114) 내에 경로 (128)이 형성되고, 이에 의해 경로 (128)을 규정하는 임의의 구조에 존재하는 용접 접합선이 회피된다. 예를 들어, 도 8b를 살펴보면, 제1 및 제2 섹션 사이의 계면, 즉, 접합부 (113) (도 2)은 그를 통해 통과하는 평면 (800)을 규정한다. 상기 예시적인 실시양태에 제시된 바와 같이, 경로 (128)은 평면 (800)으로부터 분지된다. 유동 경로를 도포기의 하나의 섹션 내에 위치시키고 (그들 사이에 유동 경로를 규정하는 2개의 섹션과 달리), 결과적으로 유동 경로 (128)에 의해 규정되는 영역 내의 모든 용접 접합선을 제거함으로써, 유체 전달 장치 (104)와 채널 (127) 사이에서 유체가 유동하면서 누출의 발생이 제거되지 않을지라도 실질적으로 감소된다.

경로 (128)을 규정하는 구조는 도 8 및 8a를 참고로 하여 이해될 수 있고, 여기서 유입구 허브 (110)에 의해 규정되는 도관은 제1 및 제2 개구부 (130, 132) 사이에 배치되고 제2 개구부 (132)에서 채널 (127) 내로 실질적으로 중앙에서 끝나는 짧은 중공 원통형 챔버 (134)를 포함한다. 챔버 (134)는 일반적으로 치수가 불균일하도록 설계된다 (즉, 제1 개구부 (130)과 제2 개구부 (132) 사이의 폭 및 높이가 상이하다). 상기 측면에 따르면, 챔버 (134)의 내경은 경로 (128)을 도포기의 단일 섹션 (114) 내에 유지하기 위해 필요한 직경의 감소 및 입체형태를 달성하기 위해 변한다. 상기 언급한 바와 같이, 상기 입체형태는 유체 전달 장치와 채널 사이에서 유동할 때 제제가 누출되는 것을 방지하는 것으로 밝혀졌다.

특정 측면에서, 하나 이상의 튜브 또는 다른 상기 둘러싸인 튜브형 구조는 본 발명의 도포기의 구조적 디자인에 내부적으로 통합될 수 있다. 예를 들어, 유체 전달 장치와 도포기 사이의 연결부 주위에서 또는 제1 및 제2 성형된 섹션 (114, 214) 사이에서 형성된 접합부 (113)을 따라 발생할 수 있는 임의의 연관된 누출을 방지하기 위해서, 하나 이상의 챔버는 유입구 허브 (110) 부분 내에 및/또는 도포기 본체의 형성된 채널 (127) 내에 내부적으로 부가될 수 있다. 상기 추가의 구조는 본 교시내용으로부터 벗어나지 않으면서 임의의 실시양태 내로 통합될 수 있지만, 상기 구조가 필수적이지 않음이 이해되고 인정되어야 한다. 보다 특히, 도포기 섹션의 굽은 통로 배향 및 상보성 구조 디자인일 이용함으로써 다기관이 없을 뿐만 아니라 누출을 생성하지 않으면서 작동할 수 있는 무튜브형 디자인을 얻을 수 있음이 밝혀졌다.

특정한 예시적인 실시양태에서, 챔버 (134)는 굽은 입체형태 및 경로 (128)의 단계적으로 감소하는 직경을 생성하는 마루 (ridge), 렛지, 또는 다른 상기 유사한 구조를 포함한다. 또 다른 측면에서, 경로 (128)은 제1 및 제2 섹션 (114, 214) 사이에 형성된 매끄러운 접합부 (113) 아래에 및 이들 사이에 형성된 채널 (127) 아래에 위치한다.

특정 측면에 따르면, 제2 개구부 (132)는 제제를 채널 (127)의 길이 방향에 실질적으로 직교하는 방향으로 채널 내로 유도한다. 상기 예시적인 실시양태는 예를 들어 도 8 및 8a를 참고로 하여 볼 수 있다. 제2 개구부 (132)의 치수 및/또는 기하학적 형태는 특정 약물 전달 용도에 적합하도록 조정될 수 있지만, 개구부 (132)는 실질적으로 직사각형 형태이다.

또 다른 예시적인 측면에 따르면, 굽은 통로 (128)은 제제를 유체 전달 장치 (104) 및 채널 (127)로부터 수용하기 위해 도관에 연결된 실질적으로 반원형인 부분을 포함한다. 상기 예시적인 측면에 따르면, 굽은 통로 (128)은 제2 개구부 (132)에서 끝나고, 이것은 다시 굽은 통로 (128)의 실질적으로 반원형인 부분에 대해 실질적으로 직교하여 위치한다.

일단 제제가 완전하게 이동하여 채널 (127)을 일주하고 하나 이상의 유출구 (112)의 먼 말단부 (112a)에 도달하면, 동물의 표면 또는 털 상에 분배될 준비가 된 것이다. 상기 설명한 바와 같이, 제제를 동물의 표면 영역 상에 균일하게 엷게 바르기 위해, 유출구 (112)는 동물의 모피를 관통하여 동물의 피부에 도달할 수 있다. 이를 달성하기 위해, 유출구 (112)는 제제의 동물의 표면 상의 분배를 돕기 위한 하나 이상의 뾰족한 끝 (129)를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 뾰족한 끝 (129)는 도포기 (106)이 제제의 분배 동안 동물의 신체의 표면에 실질적으로 도달하거나 접촉하기 위해 동물 (102)의 모피를 관통하도록 구성된 이격된 피트 또는 갈라진 뿔 형상을 포함한다. 상기 침투는 작용제의 보다 효율적인 국소 및 경피 방출을 허용한다. 또한, 약물 전달 및 유체 분배 기술의 당업자는 유출구 (112)로부터 뾰족한 끝 또는 다른 상기 구조적 돌출부의 부가가 모세관 작용 또는 인력 (즉, 제제가 유출구의 외부를 따라 위쪽으로 이동하는 것을 중지시킴)이 분배 작용 동안 발생하는 것을 방지할 것임을 이해하고 인정할 것이다. 상기 모세관 작용 효과의 최소화 및/또는 제거는 특히 유해 및/또는 위험한 것으로 간주될 수 있는 제제를 다룰 때 유리하다.

본 발명은 또한 펜타닐, 장쇄 알킬 파라-아미노벤조에이트, 장쇄 알킬 디메틸-파라-아미노벤조에이트, 장쇄 알킬 신나메이트, 장쇄 알킬 메톡시신나메이트, 장쇄 알킬 살리실레이트, 옥틸 디메틸-파라-아미노벤조에이트, 옥틸 파라-메톡시신나메이트, 옥틸 살리실레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 침투 증진제, 및 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 포르메이트, 메탄올, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 펜탄, 클로로포름, 또는 투여에 적합한 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 휘발성 액체를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 포함하는 단일 용량 경피 제제를 포함한다. 한 실시태양에서, 침투 증진제는 옥틸 살리실레이트이다. 한 실시태양에서, 휘발성 액체는 이소프로판올이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 펜타닐을 개 체중 1 kg 당 약 2.7 mg의 용량으로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단일 용량 경피 제제는 유효 기간 동안 개에서 통증을 제어한다. 일부 실시양태에서, 유효 기간은 적어도 24시간의 기간, 적어도 48시간의 기간, 적어도 72시간의 기간, 적어도 96시간의 기간, 또는 적어도 7일의 기간을 포함한다. 한 실시태양에서, 단일 용량 경피 제제는 적어도 48시간마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 단일 용량 경피 제제는 적어도 72시간마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 단일 용량 경피 제제는 적어도 96시간마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 단일 용량 경피 제제는 적어도 7일마다 1회 투여된다.

본 발명의 방법에 따르면, 용어 "단일 용량 경피 제제"는 조성물이 단일 적용 및 다중 적용으로서 경피 투여될 수 있는 실시양태를 포함한다. 한 실시태양에서, 조성물의 단일 용량 경피 제제는 개의 피부의 한 위치에서 단일 적용으로 개에게 경피 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조성물의 단일 용량 경피 제제는 개의 피부의 하나 초과의 위치에서 다중 적용으로 개에게 경피 투여될 수 있다. 한 실시태양에서, 조성물의 단일 용량 경피 제제는 개의 피부의 한 위치에서 단일 적용으로 개에게 경피 투여되고, 여기서 단일 적용은 약 0.5 mL 이하의 조성물의 용액이다. 한 실시태양에서, 조성물의 단일 용량 경피 제제는 개의 피부의 한 위치에서 다중 적용으로 개에게 경피 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조성물의 단일 용량 경피 제제는 개의 피부의 한 위치에서 다중 적용으로 개에게 경피 투여되고, 여기서 각각의 적용은 약 0.5 mL 이하의 조성물의 용액을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 조성물의 단일 용량 경피 제제는 개의 피부의 하나 초과의 위치에서 다중 적용으로 개에게 경피 투여되고, 여기서 각각의 적용은 약 0.5 mL 이하의 조성물의 용액이다. 조성물의 다중 적용이 이용되는 실시양태에서, 다중 적용은 상당한 지속 기간에 걸쳐 개에게 투여될 수 있다.

다음 실시양태가 또한 고려된다:

1. 통증의 제어를 필요로 하는 개에게 펜타닐, 침투 증진제, 및 휘발성 액체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 경피 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 용액인, 통증을 제어하는 방법.

2. 제1 항목에 있어서, 경피 투여가 개의 등 위치에 적용되는 것인 방법.

3. 제1 항목에 있어서, 경피 투여가 개의 배 위치에 적용되는 것인 방법.

4. 통증의 제어를 필요로 하는 개에게 펜타닐, 침투 증진제, 및 휘발성 액체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 경피 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 용액이고, 경피 투여는 개의 등 위치에 적용되는 것인, 통증을 제어하는 방법.

5. 제1 항목 내지 제4 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 조성물이 단일 용량으로서 투여되는 것인 방법.

6. 제1 항목 내지 제5 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 통증이 유효 기간 동안 제어되는 것인 방법.

7. 제6 항목에 있어서, 유효 기간이 약 96시간인 방법.

8. 통증의 치료를 필요로 하는 개에게 펜타닐, 침투 증진제, 및 휘발성 액체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 경피 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 약 96시간 동안 통증의 치료에 유효한 단일 용량으로서 투여되는 것인, 통증을 치료하는 방법.

9. 제8 항목에 있어서, 경피 투여가 개의 등 위치에 적용되는 것인 방법.

10. 제8 항목에 있어서, 경피 투여가 개의 배 위치에 적용되는 것인 방법.

11. 제1 항목 내지 제10 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 침투 증진제가 옥틸 살리실레이트인 방법.

12. 제1 항목 내지 제11 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 휘발성 액체가 이소프로판올인 방법.

13. 제1 항목 내지 제12 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 통증이 개에게 수행되거나 수행될 수술과 연관되는 것인 방법.

14. 제13 항목에 있어서, 수술이 정형외과 수술인 방법.

15. 제13 항목에 있어서, 수술이 연조직 수술인 방법.

16. 제13 항목 내지 제15 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 조성물이 수술 약 2 내지 약 4시간 전에 개에게 투여되는 것인 방법.

17. 제16 항목에 있어서, 조성물이 단일 용량으로서 투여되는 것인 방법.

18. 제1 항목 내지 제17 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 조성물이 단일 단위 용량으로서 투여되는 것인 방법.

19. 제1 항목 내지 제18 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 조성물이 약 0.1 내지 약 10% (w/v)의 펜타닐, 약 0.1 내지 약 10% (w/v)의 침투 증진제, 및 약 80 내지 약 99.8% (w/v)의 휘발성 액체를 포함하는 것인 방법.

20. 제1 항목 내지 제19 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 조성물이 약 3 내지 약 7% (w/v)의 펜타닐, 약 3 내지 약 7% (w/v)의 침투 증진제, 및 약 86 내지 약 94% (w/v)의 휘발성 액체를 포함하는 것인 방법.

21. 제1 항목 내지 제20 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 조성물이 약 5% (w/v)의 펜타닐, 약 5% (w/v)의 침투 증진제, 및 약 90% (w/v)의 휘발성 액체를 포함하는 것인 방법.

22. 제21 항목에 있어서, 침투 증진제가 옥틸 살리실레이트이고, 휘발성 액체가 이소프로판올인 방법.

23. 제1 항목 내지 제22 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 펜타닐의 용량이 개의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 10 mg인 방법.

24. 제1 항목 내지 제23 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 펜타닐의 용량이 개의 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 5 mg인 방법.

25. 제1 항목 내지 제24 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 펜타닐의 용량이 개의 체중 1 kg 당 약 2.7 mg인 방법.

26. 제1 항목 내지 제25 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 조성물이 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 투여되는 것인 방법.

27. 제1 항목 내지 제26 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 조성물이 경피 분배 장치를 사용하여 투여되는 것인 방법.

28. 치료 유효량의 용액 조성물을 포함하며, 여기서 조성물은

펜타닐,

장쇄 알킬 파라-아미노벤조에이트, 장쇄 알킬 디메틸-파라-아미노벤조에이트, 장쇄 알킬 신나메이트, 장쇄 알킬 메톡시신나메이트, 장쇄 알킬 살리실레이트, 옥틸 디메틸-파라-아미노벤조에이트, 옥틸 파라-메톡시신나메이트, 옥틸 살리실레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 침투 증진제, 및

에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 포르메이트, 메탄올, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 펜탄, 클로로포름, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 휘발성 액체

를 포함하는 것인, 단일 용량 경피 제제.

29. 제28 항목에 있어서, 개 체중 1 kg 당 펜타닐 약 0.1 내지 약 10 mg의 용량으로 투여하기 적합한 제제.

30. 제28 항목 또는 제29 항목에 있어서, 개 체중 1 kg 당 펜타닐 약 1 내지 약 5 mg의 용량으로 투여하기 적합한 제제.

31. 제28 항목 내지 제30 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 개 체중 1 kg 당 펜타닐 약 2.7 mg의 용량으로 투여하기 적합한 제제.

32. 제28 항목 내지 제31 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 적어도 72시간마다 1회 투여되는 제제.

33. 제28 항목 내지 제31 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 적어도 96시간마다 1회 투여되는 제제.

다음 각각의 실시예에서, 본 발명의 조성물은 용액 제제로서 개에게 투여된다. 각각의 실시예에서 사용된 본 발명의 조성물의 실시양태는 5% 중량/부피 (50 mg/mL)의 농도의 펜타닐, 5% 중량/부피 (50 mg/mL)의 농도의 옥틸 살리실레이트, 및 이소프로판올을 포함하였다.

실시예 1

개의 배 위치에서 단일 경피 용량으로서 투여된 펜타닐 조성물의 약동학

본 발명의 조성물 (펜타닐, 침투 증진제, 및 휘발성 액체를 포함하고, 조성물은 용액임)의 약동학을 개의 배 위치에서 단일 경피 투여 이후 검사할 수 있다. 18마리의 성체 비글 (beagle) 개를 6마리의 개 (3마리의 수컷 및 3마리의 암컷)의 3개 군으로 나눌 수 있다. 각각의 군에게 1.3 (25), 2.6 (50) 또는 5.2 mg/kg (100 ㎕/kg)의 펜타닐 농도를 포함하는 본 발명의 조성물의 단일 용량을 투여할 수 있다. 용량은 1-mL 투베르쿨린 주사기를 사용하여 대략 배꼽으로부터 꼬리 쪽으로 클립으로 고정된 배쪽 복부 피부에 단일 용량으로서 경피 적용될 수 있다. 투여 직후에, 적용 부위를 직접 긁는 것을 방지하기 위해 칼라 (collar)를 72시간까지 각각의 개에게 착용시킬 수 있다. 연속 경정맥 혈액 샘플을 투여 후 0 (투여전), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 144, 168, 240, 336, 408 및 504시간에 수집하고, LC/MS/MS에 의해 펜타닐에 대해 분석하였다.

단일 경피 용량의 투여 이후, 펜타닐은 용량-의존 방식으로 21일의 적용 시간 내에 배쪽 복부 적용 부위로부터 흡수된다 (표 2 참조). 펜타닐은 1.3 mg/kg 군에서 0.333시간, 다른 2개의 치료군에서는 0의 평균 흡수 지연 시간 (t_lag)으로 신속하게 검출된다. 관찰된 평균 최대 혈장 농도 (C_max)는 펜타닐의 용량이 증가함에 따라 증가하였고, 각각 1.3, 2.6 및 5.2 mg/kg 용량군에서 2.28, 2.67 및 4.71 ng/mL로 계산되었다. 모든 군에서 C_max가 달성되는 평균 시간 (t_max)은 대략 50 내지 60시간이었다.

평균 제거 반감기는 각각 1.3, 2.6 및 5.2 mg/kg 용량군에서 53.7, 69.6 및 103시간이었다. 이들 관찰은 반감기가 0.76 내지 6.0시간 범위인 펜타닐 시트레이트의 정맥내 주사 이후 펜타닐 반감기와 뚜렷하게 대조적이다.

정량의 하한 (LLOQ, 0.025 ng/mL) 미만의 혈장 펜타닐 농도는 기술 (descriptive) 통계적 계산에 대한 0 ng/mL과 동일하게 설정되었다. 시간 0으로부터 정량의 하한 LLOQ 이상의 마지막 샘플의 시간 (AUC_{0 - LLOQ})까지의 혈장 농도-시간 곡선 계산 하의 평균 면적은 최저 용량군으로부터 최고 용량군까지 157, 269 및 645 ng·hr/mL이었고, 용량에 비례하였고, 여기서 R²가 0.9818이었다.

0.2 내지 1.2 ng/mL의 추정된 최소 유효 혈장 농도 (MEC)가 본 실시예에서 사용되었다. 1.3 mg/kg 용량군에 대한 평균 혈장 펜타닐 농도는 각각 4 내지 168시간 및 36 내지 72시간의 MEC 범위의 하한 및 상한 이상에서 유지되었다. 이와 대조적으로, 2.6 mg/kg 용량에서, 평균 혈장 펜타닐 농도는 2 내지 240시간에서 ≥0.2 ng/mL로 및 12 내지 대략 84-120시간에서 ≥1.2 ng/mL로 유지되었다. 5.2 mg/kg의 보다 높은 용량에서, 평균 농도는 1 내지 504시간에서 ≥0.2 ng/mL로 및 6 내지 168시간에서 ≥1.2 ng/mL로 유지되었다. 따라서, 개에서 1.3 mg/kg 용량의 개시는 4 내지 36시간이고, 지속 기간은 3 내지 7일일 수 있다. 2.6 mg/kg의 용량에 대해, 개시는 2 내지 12시간이고, 지속 기간은 3.5 내지 10일일 수 있다. 마지막으로, 5.2 mg/kg의 용량에 대해, 개시는 1 내지 8시간이고, 지속 기간은 7 내지 17일일 수 있다.

용량을 확립하기 위해, 안전성 및 유효성을 모두 고려해야 한다. 인간에서, 용량 제한 효과는 오피오이드-유발된 고탄산혈증 및 호흡 억제이다. 인간에서 상기 심한 반응은 수술후 통증에 대한 펜타닐 패치의 사용을 금지시킨다. 이와 대조적으로, 이것은 자발 호흡이 펜타닐 농도와 무관하게 유지되기 때문에 개에서는 문제가 되지 않는다. 대략 80 ng/mL의 높은 혈장 펜타닐 농도는 자발 호흡하는 개에서 치명적이지 않고 호흡률을 단지 대략 11회 호흡/분 (50%)만큼 감소시킨다. 추가로, 호흡률, 산소 소비 및 혈액 기체 (pCO₂, pO₂, 및 pH)는 농도가 100 ng/ml 초과로 증가할 때 추가로 변하지 않는다.

본 연구에서 최저 용량에서 최고 용량까지의 평균 C_max는 2.28, 2.67 및 4.71 ng/mL이고, 개에서 호흡률에 대한 임상적 영향을 갖는 농도보다 훨씬 더 작다. 주요 용량 제한 효과는 5.2 mg/kg 용량군에서 감소된 식욕 및 진정으로 보였다. 상기 용량군에서 1마리의 개가 음식 및 물 섭취의 결여 때문에 72 내지 96시간의 비경구 유체 요법 및 강제 급식을 필요로 하였고, 4마리의 개는 3일 동안 진정되었다. 2.6 mg/kg 군은 임의의 유해 사례가 없었고, 1.3 mg/kg 군보다 더 신속한 추정된 작용 개시 및 보다 긴 지속 기간을 보였다.

요약하면, 2.6 mg/kg (50 ㎕/kg) 펜타닐 용량군은 개의 배 위치에 투여 후에 1.3 mg/kg 펜타닐 용량군에 비해 더 신속한 작용 개시 및 보다 긴 작용 지속 기간을 보였다. 또한, 2.6 mg/kg 펜타닐 용량군은 5.2 mg/kg 펜타닐 용량군에 비해 더 적은 유해 사례를 보였다.

실시예 2

개의 등 위치에 비해 배 위치에서 단일 경피 용량으로서 투여된 펜타닐 조성물의 약동학

본 발명의 조성물의 약동학을 개의 상이한 해부학상 부위에 대한 조성물의 단일 경피 투여 후에 검사할 수 있다. 일반적으로, 상이한 해부학상 부위에 대한 경피 약물의 적용은 상이한 흡수 특성을 유발할 수 있다. 배쪽 복부 이외의 다른 부위에 본 발명의 조성물 적용시에 이점이 존재할 수 있다. 예를 들어, 등쪽 견갑간 (inter-scapular) 적용은 걸을 수 있는 개가 적용의 용이함을 위해 치료 장소로 및 이 장소로부터 걷도록 할 수 있고, 개복 수술 부위로부터 멀다. 그러나, 상이한 경피 적용 부위는 상이한 약물 전달 특성을 유발하는 것으로 알려져 있다. 개에서 복부 대 등 피부는 혈액 유동이 상이한 것으로 밝혀졌고, 따라서 약물을 이들 부위에 적용할 때 상이한 흡수 특성이 나타날 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물의 약동학은 조성물이 개의 배쪽 복부 대 등쪽 견갑간 영역에 국소 적용될 때 상이할 수 있다.

40마리의 계획 사육된 (purpose-bred) 실험실용 비글 개 (마샬 바이오리소시스 (Marshall BioResources), 미국 뉴욕주 노쓰 로즈)를 본 연구를 위해 선택하였다 (20마리의 수컷 및 20마리의 암컷, 모두 투여 시점에 6 내지 8개월령). 개에게 등쪽 견갑간 영역 또는 배꼽 근처의 배쪽 복부 피부에 단일 용량으로서 적용된 2.6 mg/kg (50 ㎕/kg)의 본 발명의 조성물을 투여하였다. 개를 평행 연구 설계에서 등쪽 또는 배쪽 투여로 무작위로 할당하였다.

적용 부위에 따른 평균 혈장 펜타닐 농도는 표 3에 제시된다. 혈장 펜타닐 농도는 등쪽 적용 후에 보다 신속하게 상승하고 배쪽 적용군에서 보다 길게 지속되었다. 평균 혈장 펜타닐 농도는 등쪽 적용군의 4-96시간에 및 배쪽 적용군의 8-144시간에 0.6 ng/mL 초과로 유지되었다.

적용 부위 군에 의한 약동학 파라미터를 표 4에 요약한다. C_max는 각각 배쪽 및 등쪽 적용군에 대해 2.34 ± 1.29 (평균 ± 표준 편차) 및 2.02 ± 0.84 ng/mL이었다. t_max는 각각 배쪽 및 등쪽 적용 부위 군에서 40.2 ± 29.5 및 24.8 ± 17.8시간이었다. 두 군 모두에 대한 말단 제거 반감기 (t_{1 /2})는 각각 배쪽 및 등쪽 적용 부위 군에 대해 137 ± 58.9 및 117 ± 56.6시간의 값으로 유사하였다. 20% 미만의 AUC_{0 -∞}를 두 군 모두에 대해 외삽하였고, 이것은 AUC_0-LLOQ가 노출의 정도를 충분히 반영함을 나타내었다.

생물학적 동등성 분석 결과를 표 5에 제시한다. AUC_{0 - LLOQ}에 대한 기하 평균의 등쪽 대 배쪽 비율은 70.5% (90% CI [60.6-82.0%]) 및 C_max에 대한 기하 평균의비율은 93.1% (90% CI [73.4-118%])이었다.

본 연구에서 유해 사례는 없었다. 등쪽 적용군에서 한 마리의 개가 96시간에 0.61 ng/mL의 군 평균에 비해 13.0 ng/mL의 혈장 펜타닐 농도를 보였다. 중등도 내지 고도 진정은 15 ng/mL 근처 또는 그 초과의 농도에서 예상되었다. 96시간에 관찰된 농도 상승의 시간에 어떠한 진정 또는 유해 사례도 관찰되지 않았고, 상기 대상체에서 72 및 120시간 혈장 펜타닐 농도는 1.0 ng/mL 미만이었다. 따라서, 일시적인 급증은 거짓으로 간주되었고, 추가의 약동학 분석으로부터 감소되었다.

개에서 본 발명의 조성물의 흡수는 등쪽 견갑간 영역 대 배쪽 복부 영역에 적용할 때 동일하지 않다. 흡수는 본 발명의 조성물을 등쪽에 적용할 때 보다 신속하였고, 이것은 배쪽 적용에 비해 보다 신속한 작용 개시를 지지한다. 0.6 ng/mL의 농도를 달성하기 위한 평균 시간은 등쪽 적용에 대해 4시간인 반면, 배쪽 적용은 투여 후 8시간이 경과한 후에 도달하였다. 등쪽 적용과 연관된 보다 신속한 흡수는 또한 0.6 ng/mL 초과의 평균 지속 기간의 차이와 연관되었다. 등쪽 및 배쪽 적용에 대해 0.6 ng/mL 미만으로 저하되는 평균 시간은 각각 96 및 144시간이었다 (표 3 참조).

등쪽 투여는 적용 후 2 내지 144시간에 ≥2 ㎍/kg/hr의 흡수율을 달성하였고, 9.8 ㎍/kg/hr의 피크는 12시간에 발생하였다. 이와 대조적으로, 배쪽 투여는 적용 후 2 내지 264시간에 ≥2 ㎍/kg/hr의 흡수율을 달성하였고, 8.5 ㎍/kg/hr의 피크는 24시간에 발생하였다. 이들 결과는 잠재적으로 본 발명의 조성물로부터의 진통제 주입 속도가 적용 수시간 내에 달성되고, 10일까지의 기간 동안 유지된다는 것을 제안한다.

요약하면, 등쪽 및 배쪽 적용 부위 둘 모두는 개에게 경피 적용 2시간 내에 2 ㎍/kg/hr 초과의 흡수율을 유도하였지만, 등쪽 부위는 0.6 ng/mL의 평균 혈장 농도를 배쪽 적용시의 8시간에 비해 4시간만에 달성하였다. 따라서, 등쪽 적용은 보다 신속한 작용 개시를 제공한다. 그러한 신속한 작용 개시 때문에, 본 발명의 조성물은 가능하게는 수술 2-4시간 전에 수행하는 진통제 농도를 사용한 마취 예비약물 치료로서 개가 병원에 올 때 개에게 적용할 수 있다. 추가의 오피오이드 투여 없이, 상기 단일 용량은 최소 96시간의 지속 기간을 가질 수 있다.

실시예 3

개의 등 위치에 단일 경피 용량으로서 투여된 펜타닐 조성물의 약동학

본 발명의 조성물 (펜타닐, 침투 증진제, 및 휘발성 액체를 포함하고, 여기서 조성물은 용액임)의 약동학을 개의 등 위치에서의 단일 경피 투여 후에 검사할 수 있다. 20마리의 계획 사육된 실험실용 비글 개 (10마리의 수컷 및 10마리의 암컷)는 단일 용량의 본 발명의 조성물 (2.6 mg/kg의 펜타닐을 포함함)을 등쪽 견갑간 영역에 투여할 수 있다. LC-MS/MS에 의한 혈장 펜타닐 분석을 위한 혈액 샘플은 용량 투여 전부터 용량 투여 21일 후까지 수집할 수 있다 (즉, 투여 후 0, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 216, 264, 336, 408 및 504시간에서 수집). 약동학은 비구획적 (noncompartmental) 약동학 분석 방법을 사용하여 결정할 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여 후에, 평균 혈장 펜타닐 농도는 신속하게 상승하였고, 모든 개는 용량 투여 후 2시간만에 측정가능한 혈장 펜타닐 농도 (> 0.100 ng/mL)를 보였다 (표 6 참조). 평균 혈장 펜타닐 농도는 용량 투여 12시간 후쯤 최대 값에 도달하고, 그 후 모든 샘플이 504시간에 0.100 ng/mL 미만이 될 때까지 점차 감소하였다. 평균 혈장 펜타닐 농도는 용량 투여 후 4 내지 96시간에 0.5 ng/mL 초과로 유지되었다.

혈장 펜타닐 샘플의 변동 계수 (C.V.)는 일반적으로 대략 50%이었다. 96시간에 13.0 ng/mL의 일시적으로 높은 혈장 펜타닐 농도를 갖는 1마리의 개 때문에 96시간에 비교적 높은 C.V.가 관찰되었다. 상기 대상체에 대한 인접한 72 및 120시간 샘플에서 혈장 펜타닐 농도는 둘 모두 1.0 ng/mL 미만이었다. 13.0 ng/mL의 혈장 펜타닐 농도를 갖는 개에서 진정이 예상될 것이지만, 96시간에 진정 또는 다른 부작용이 관찰되지 않았다. 혈장 펜타닐 농도의 일시적인 증가의 원인은 모르는 상태이다.

비구획적 약동학 분석으로부터 결과를 표 7에 제시한다. 평균 C_max는 2.58 ng/mL (2.59 표준 편차)이었다. 그러나, 결과는 96시간에서의 13.0 ng/mL의 하나의 일시적으로 높은 혈장 펜타닐 농도에 의해 크게 영향받았다. 평균 및 표준 편차 계산으로부터 상기 단일 샘플의 제외는 각각 2.02 및 0.840 ng/mL의 C_max 값을 생성하였다.

t_max는 29.0 (23.6)시간이고, t_{1 /2}은 117 (61.5)시간이었다. 외삽된 AUC_{0 -∞} %는 단지 11.8 (7.48)%이었고, 이것은 AUC_{0 -∞} 및 t_{1 /2}를 정확하게 정량하기 위해 혈장 농도-시간 프로파일의 충분한 부분이 관찰됨을 나타낸다. AUC_{0 -∞}는 206 (64.4) ng·hr/mL이었고, 이것은 13.5 (3.44) L/hr·kg의 큰 생체이용률 표준화된 클리어런스 (즉, Cl/F)에 대응하였다. 96시간에 일시적으로 높은 혈장 농도를 갖는 단일 샘플의 제외는 C_max 이외의 다른 약동학 파라미터에 대해서 최소의 영향을 갖고, 따라서 상기 혈장 샘플을 제외한 결과는 다른 파라미터에 대해 제시하지 않는다.

개에서 50 내지 100 ㎍/h의 투여 속도의 펜타닐 경피 패치 사용에 비해, 평균 혈장 펜타닐 농도는 2.6 mg/kg 용량의 본 발명의 조성물 투여 후에 보다 신속하게 0.6 ng/mL에 도달하였다. 조성물 투여 후에, 평균 혈장 펜타닐 농도는 경피 패치 적용시의 10 내지 30시간에 비해 용량 투여 4시간 내에 0.6 ng/mL에 도달하였다 (표 6 참조). 따라서, 진통제 농도는 경피 펜타닐 패치에 비해 본 발명의 조성물의 적용 후에 보다 신속하게 도달하여, 펜타닐이 투여되어야 하는 수술전 시간을 감소시킬 것이다. 추가로, 평균 혈장 펜타닐 농도는 본 발명의 조성물의 투여 후에 92시간 동안 0.6 ng/mL 초과로 유지된 반면에, 경피 패치에서는 단지 18 내지 62시간 동안만 상기 농도 초과로 유지되었다. 6마리의 수컷 비글 개에서 50 ㎍/h 경피 펜타닐 패치의 투여는 적용 24 내지 72시간 후에 비교적 일정한 혈장 펜타닐 농도를 생성하였고, 평균 농도는 대략 1.6 ng/mL이었다. 이와 대조적으로, 본 발명의 조성물의 평균 혈장 펜타닐 농도는 24시간에서 1.50 ng/mL로부터 72시간에서 0.725 ng/mL로 점차 떨어졌고, 평균 농도는 1.23 ng/mL이었다 (표 6 참조).

본 발명의 조성물의 약동학 파라미터 결과 (표 7 참조)는 평균 C_max 및 t_max 값이 각각 2.1 ng/mL 및 22시간인 펜타닐 경피 패치의 최근 연구와 유사하였다. 이 연구에서, 적용된 패치의 크기는 개 체중에 따라 결정되었고, 대체로 정확한 표적 용량은 대략 3 ㎍/hr/kg (체중)이었다.

연구 동안 유해한 부작용 또는 적용 부위 피부 반응은 관찰되지 않았다.

요약하면, 개의 등 위치에 시행된 본 발명의 방법은 경구 또는 비경구 투여된 펜타닐의 주요 제한, 및 추가로 펜타닐 경피 패치의 많은 제한을 극복할 수 있다.

실시예 4

연조직 또는 정형외과 수술 전에 개에게 투여된 단일 경피 용량으로서 투여된 펜타닐 조성물의 집단 약동학

본 발명의 방법의 연구는 외과적 처치를 받은 개에서 본 발명의 조성물의 경피 투여를 결정하기 위해 실시될 수 있다. 등록된 개를 본 발명의 조성물 또는 양성 대조군 피하 옥시모르폰 (오파나(Opana)® 주사, 엔도 파마슈티칼스 인크. (Endo Pharmaceuticals Inc.), 미국 펜실베니아주 챠드 포드)을 투여받도록 무작위로 배정할 수 있다. 본 발명의 조성물 치료군을 투여받도록 무작위 배정된 개에게 정형외과 또는 연조직 수술 2 내지 4시간 전에 단일 2.7 mg/kg (54 ㎕/kg) 펜타닐 용량을 등쪽 견갑 영역에 투여할 수 있다. 양성 대조군 치료군에 무작위 배정된 개에게 옥시모르폰을 수술 2-4시간 전에, 발관 (extubation)시에, 및 발관 후 90시간 동안 6시간마다 피하로 투여할 수 있다. 옥시모르폰 HCl은 대략 0.1-0.2 mg/kg의 개에서 FDA 승인 용량으로 투여될 수 있다.

혈장 펜타닐 농도는 단일 용량의 본 발명의 조성물의 투여 후에 215마리의 개로부터 결정할 수 있다. 집단 약동학 모델은 생성되는 데이터에 피팅되고, 1차 흡수 및 흡수 지연-시간을 갖는 1-구획 개방 (1-compartment open) 약동학 모델이 데이터에 가장 잘 피팅되었다. 시험된 임상 공변량은 본 발명의 조성물의 약동학에 대해 유의한 효과를 갖지 않았다. 최종 모델은 집단 약동학을 적절하게 설명하고 건강한 개에서 실험실 약동학 연구와 일치하는 결과를 제시하였다.

최종 모델 집단 중앙 (median) 파라미터 추정치 (표 8 참조)를 사용하여, 시간 0에서 무한대까지 펜타닐 혈장 농도-시간 곡선의 추정된 곡선하 면적 (AUC_{0 -∞})는 "전형적인" 대상체에서 220 ng·hr/mL이었다. 추가로, 전형적인 임상 환자에서 0 내지 4일 (96시간)에서 추정된 평균 농도는 1.32 ng/mL이었고, 이것은 개에서 진통 효과가 있을 것으로 보인다. 추정된 최대 혈장 농도 (C_max) 및 C_max 발생 시간 (t_max)은 각각 전형적인 대상체에서 1.83 ng/mL 및 13.6시간이었다. 마지막으로, 추정된 말단 반감기 (t_{1 /2})는 전형적인 대상체에서 74.0 hr이었다. 긴 t_{1 /2}은 정맥내 투여된 펜타닐의 t_{1 /2}이 대략 0.76 내지 6.0시간이므로 본 발명의 조성물의 이전에 인정된 플립-플롭 (flip-flop) 약동학과 일치한다.

혈장 펜타닐 농도는 개에서 수술후 통증에 대한 진통 효과가 있는 것으로 간주되는 범위 내에서 수일에 걸쳐 유지되었다. 본 발명의 조성물이 투여된 전형적인 개 환자에서 0.5 ng/mL에 도달하는 시간은 1.60시간이었고, 이것은 펜타닐 경피 패치 적용된 개에서의 10 내지 30시간과 대조적이다. 6마리의 수컷 비글 개에서 50 ㎍/h 펜타닐 경피 패치의 투여는 적용 24 내지 72시간 후에 대략 1.6 ng/mL의 평균 혈장 펜타닐 농도를 생성하였다. 이와 대조적으로, 본 연구의 조성물을 사용하여 관찰된 혈장 펜타닐의 평균 농도는 적용 24 내지 72시간 후에 1.82 ng/mL이었다.

요약하면, 개에게 등쪽 투여 후에, 1차 흡수 및 흡수 지연-시간을 갖는 1-구획 개방 약동학 모델이 표적 임상 집단에서 2.7 mg/kg의 펜타닐 용량에서 본 발명의 조성물의 단일 적용의 약동학을 가장 잘 설명하였다. 본 발명의 조성물을 투여한 개에 대해, 관찰된 및 예측된 혈장 펜타닐 농도는 둘 모두 개에서 수술후 통증에 대한 진통 효과가 있는 것으로 간주되는 범위 내에서 수일에 걸쳐 유지되었다.

실시예 5

개에서 수술후 통증의 제어에 대한 경피 펜타닐 조성물 및 옥시모르폰의 비교

옥시모르폰 염산염과 비교한 본 발명의 조성물의 안전성 및 유효성은 4일의 기간에 걸쳐 수술후 통증 제어에 대해 검사할 수 있다. 개를 수술 2-4시간 전에 적용된 단일 경피 용량의 본 발명의 조성물 (2.7 mg/kg [1.2 mg/lb]) 또는 수술 2-4시간 전에 피하 투여된 옥시모르폰 염산염 (0.1-0.2 mg/kg [0.22-0.44 mg/lb])으로 무작위로 배정한 후, 수술 후 90시간 동안 6시간마다 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물을 투여받도록 무작위 배정된 개에게 단일 용량의 2.7 mg/kg (1.2 mg/lb [대략 50 ㎕/kg])를 등쪽 견갑 영역에 수술 2-4시간 전에 투여할 수 있다. 통증은 글래스고 변형 통증 척도를 사용하여 맹검 관찰자에 의해 평가할 수 있고, 치료 실패에 대한 선험적 기준 (priori criteria)은 통증 점수 ≥8이거나 (20 최대 점수) 또는 금단을 필요로 하는 유해 사례이었다.

본 실시예에서, 다양한 품종의 502마리의 개를 등록하고, 본 발명의 조성물 (N=249) 및 옥시모르폰 (N=253) 사이에 대략 동등하게 나누었다. 개들을 연조직 (N=250) 및 정형외과 외과적 처치 (N=251) 사이에 나누었다. 본 발명의 조성물로 치료한 4마리의 개는 통증 제어의 결여 (통증 점수 ≥8)에 의해, 1마리는 펜타닐과 관련되지 않은 사망 때문에 제외되었다. 8마리의 옥시모르폰-처리 개는 통증 제어의 결여 때문에, 18마리는 중증 유해 사례 때문에, 1마리는 옥시모르폰과 관련되지 않은 사망 때문에 제외되었다.

유효성을 결정하기 위한 1차 변수는 본 발명의 조성물 (즉, 펜타닐을 포함하는 조성물) 및 옥시모르폰의 치료 실패율에 대한 비-열등성 (non-inferiority) 평가였다. 펜타닐-옥시모르폰 치료 실패율 사이의 차이 한계 (margin of difference)에 대한 상부 한계는 펜타닐에 대해 15% 이하이고 이것은 옥시모르폰에 대해 비-열등성으로 간주될 것이다. 펜타닐에 대한 낙오율은 2.01%이고, 옥시모르폰에 대한 낙오율은 10.76%이었고, 평균 차이는 -8.7%이었다 (표 9 참조). 단측 상부 (one-sided upper) 95% 신뢰 한계는 -6.2%이고, 이것은 15%의 선험적으로 선택된 한계 차이 이하이었다. 따라서, 치료 실패율을 기초로 할 때, 본 발명의 조성물 (즉, 펜타닐을 포함하는 조성물)의 투여는 옥시모르폰에 대해 비-열등성이었다.

2차 비-열등성 분석은 각각의 통증 평가 기간에서 통증 강도 점수에 관하여 펜타닐을 옥시모르폰과 비교하였다. 통증 점수는 두 군 모두에서 발관 2시간 후에 최고이었고, 평균 값은 펜타닐-처리 개에서 2.32, 옥시모르폰-처리 개에서 2.64이었다. 통증 점수는 제4일까지 평균 통증 점수가 펜타닐-처리 개에서 0.830, 옥시모르폰-처리 개에서 1.28이 되도록 4일 연구 지속 기간에 걸쳐 감소하였다. 1시간 통증 평가를 제외하고 모든 시점에서, 본 발명의 조성물은 옥시모르폰에 대해 비-열등성이었다.

추가의 2차 비-열등성 분석은 SPID에 대해 펜타닐을 옥시모르폰과 비교하였다 (표 10 참조). 통증 강도 점수의 평균 합은 각각 펜타닐-처리 개에 대해 18.636, 옥시모르폰-처리 개에 대해 21.662이었다. 펜타닐-옥시모르폰 사이의 SPID에 대한 상부 한계는 펜타닐에 대해 26% 이하이고 이것은 옥시모르폰에 대해 비-열등성으로 간주될 것이다. 펜타닐 - 옥시모르폰 사이의 SPID에 대한 상부 한계는 0.432이고, 이것은 26% 이하이었다. 따라서, SPID를 기초로 할 때, 본 발명의 조성물은 옥시모르폰에 대해 비-열등성이었다.

계획된 통증 평가 전에 진정 점수가 2 이상인 개는 변형된 글래스고 복합 통증 척도를 사용하여 진통을 적절하게 평가하는 통증 평가자의 능력을 과도한 진정이 방해하기 때문에 통증에 대해 평가하지 않았다. 2 이상의 평균 진정 점수는 어느 치료군에서도 전혀 존재하지 않았다. 진정 점수는 발관 1시간 후인 제1 통증 평가시에 최고이었고, 여기서 평균 진정 점수는 펜타닐- 및 옥시모르폰-처리 개에서 각각 1.67 및 1.98이었다. 발관 6시간 후까지, 두 군 모두에서 평균 진정 점수는 1 미만 (경증)으로서; 펜타닐 및 옥시모르폰에 대해 각각 0.81 및 0.97이었다. 발관 1시간 후에, 49%의 펜타닐-처리 개의 진정 점수는 2 이상이었고, 이것은 12시간까지 7%의 개로 줄었다. 24시간까지, 3%의 펜타닐-처리 개의 진정 점수는 2 이상이었고, 48시간 초과시에는 한 마리도 2 이상의 진정 점수를 보이지 않았다. 진정 점수가 2 이상인 옥시모르폰 처리 개의 수는 각각의 평가 기간에서 펜타닐에 비해 더 많았다. 발관 1시간 후에, 70%의 옥시모르폰-처리 개의 진정 점수는 2 이상이었고, 11%의 개는 12시간에 중등도 진정 상태로 유지되었다. 24시간에, 7%의 옥시모르폰-처리 개의 진정 점수는 2 이상이었고, 3% 내지 0.9%의 개는 나머지 4일의 연구 기간 내내 중등도로 진정되었다.

종합하면, 옥시모르폰과 연관된 유해 사례는 본 발명의 조성물에 비해 수 및 중증도 모두에서 더 컸다. 44 마리 (17.7%)의 펜타닐-처리 개에서 총 56건의 개별적인 유해 사례가 보고되었고; 46건은 경증으로, 9건은 중등도로, 1건은 중증으로 분류되었다 (표 11 참조). 옥시모르폰-처리 개에서, 84건 (33.7%)의 개에서 총 228건의 유해 사례가 보고되었고; 125건은 경증으로, 75건은 중등도로, 28건은 중증으로 분류되었다. 펜타닐-처리 개에서 유해 사례의 발생은 시간 경과에 따라 감소하였고, 수술 후 처음 48시간 내에 몇몇 유해 사례에 대한 발생률이 약간 더 높았다 (표 12 참조). 처음 48시간에 걸쳐, 가장 빈번한 유해 사례는 설사 (0.4-2%), 구토 (0-1.6%), 저체온증 (1.5-4.4%) 및 식욕부진 (0-0.8%)이었다. 옥시모르폰-처리 개에서 유해 사례의 발생은 몇몇 카테고리에서 펜타닐에 비해 더 높고, 4일 연구 기간 내내 지속되었다 (표 13 참조). 4일 연구 기간에 걸쳐, 구토는 1.6-8.7%이었고, 저체온증은 1.4-9.5%이었다. 본 연구에서 펜타닐- 및 옥시모르폰-처리군에서 1건씩, 총 2건의 사망이 발생하였다. 두 경우 모두, 사망은 조사 또는 대조 약물 처리와 관련되지 않은 것으로 판단되었다.

요약하면, 수술 2-4시간 전에 국소 적용된 단일 용량의 본 발명의 조성물은 개에서 정형외과 및 연조직 수술과 연관된 통증의 제어를 위해 안전하고 효과적이고, 적어도 96시간 동안 진통을 제공한다. 단일 선행 진통 (preemptive) 용량의 본 발명의 조성물에 의해 제공된 지속되는 항정 상태 펜타닐 전달은 유해 사례가 적으면서 96시간에 걸친 옥시모르폰의 반복 주사에 비해 등가 진통을 제공한다.

실시예 6

개에게 다중 치료 용량으로 투여된 단일 경피 용량의 펜타닐 조성물의 안전역 (margin of safety )

다중 용량의 본 발명의 조성물의 적용 후 안전역을 검사할 수 있다. 24마리의 건강한 계획 사육된 실험실용 잡종 하운드 개 (12마리의 수컷/12마리의 암컷)에게 단일 위약 또는 증가하는 용량의 본 발명의 조성물을 배쪽 복부 피부에 투여하고, 14일 동안 관찰하였다. 조성물의 용량은 개 체중을 기준으로 2.6 (1X), 7.8 (3X), 또는 13.0 (5X) mg/kg로 투여하였다.

혈장 펜타닐 농도는 용량에 따라 증가하였고, 각각의 군에서 투여 30분 후 제1 샘플링 점에서 14일까지 검출가능하였다 (≥ 0.025 ng/mL) (표 14 참조). 평균 C_max는 3.18, 7.27 및 13.5 ng/mL이고, AUC_{0 - LLOQ}는 1X, 3X 및 5X 군에서 각각 323, 824 및 1272 ng·hr/mL이었다 (표 15 참조). 3가지 모든 용량군에서 반감기는 대략 70시간이었다. AUC_{0 - LLOQ}에 의해 측정된 펜타닐에 대한 노출은 용량에 비례하였다.

진정은 위약군에서 관찰되지 않았다. 약간의 진정의 일부 발생이 1X 군에서 투여 4시간 내에 시작하여 24시간에 걸쳐 관찰되었다 (표 16 참조). 3X 및 5X 군에서, 진정은 각각 제5일 및 제4일까지 투여 1시간 내에 분명하였다 (표 16 참조). 중등도 내지 고도 진정은 3X 및 5X 군에 제한되었고, 용량 투여 2.5시간 후부터 제3일까지 관찰되었다. 3X 및 5X 군의 개에게는 과도한 진정으로 인해 유지 물 양을 소비하지 않는 것으로 결정되었기 때문에 제0 및 1일에 40-60 mL/kg/일의 피하 유체 (노르모솔 (Normosol)-R, 호스피라, 인크. (Hospira, Inc.), 미국 일리노이주 레이크 포레스트)를 보충하였다.

평균 음식 소비는 투여 이후 모든 처리된 용량군에서 감소하였다. 음식 소비의 가장 큰 감소는 5X 군에서였고, 여기서 제0 내지 2일에 음식이 소비되지 않았다. 음식 소비는 1X 군에서 제4일 및 3X 및 5X 군에서 제6일에 처리전 양으로 되돌아갔다. 평균 체중은 7일에 걸쳐 1X 군에서 약간 감소하고, 3X 및 5X 군에서 약간 더 큰 정도로 감소하였다. 14일 연구 기간에 걸쳐, 위약, 1X, 3X 및 5X 군에서 각각 4, 1, 4 및 3건의 구토 사건이 있었다. 14일 연구 기간에 걸쳐, 위약, 1X, 3X 및 5X 군에서 각각 어두운 색 또는 적색 대변과 설사 또는 점액성 대변을 비롯하여 1, 6, 21 및 25건의 비정상 대변이 발생하였다. 1X 군에서 비정상 대변은 제1 내지 3일에 제한된 반면, 3X 및 5X 군에서 비정상 대변은 제4일에 시작하여 연구의 끝까지 더 산발적이었다. 침 흘림은 제4 및 5일에 1X 군에서 1마리의 개, 제2 및 3일에 3X 군에서 1마리의 개, 및 제2 내지 3일에 5X 군에서 3마리의 개에서 보였고, 이 중 1마리에서 제10일에 관찰되었다. 눈물 흘림은 제2일에 3X 군에서 1마리의 개에서 보였다. 동공 축소는 제0 및 1일에 5X 군에서 4마리의 개에서 관찰되었다.

평균 심박수는 본 발명의 조성물의 용량 투여 이후 2일 동안 용량-의존 방식으로 감소하고, 제3 내지 14일의 위약군에서와 유사한 심박수로 되돌아갔다. 심박수의 최대 감소는 5X 용량군에서 관찰되었고, 위약 대조군에 비해 대략 50% 감소였다. 평균 호흡률은 심박수보다 더 가변적이지만, 용량 투여 후 2 내지 3일 동안 용량-의존 방식으로 약간 감소하는 것으로 나타났다. 그러나, 심박수와는 달리, 평균 호흡률의 최대 감소는 대략 30%로 3X 및 5X 용량군 모두에서 유사하였다. 평균 직장 체온은 용량-의존 방식으로 감소하였고, 용량 투여 1시간 후부터 제3 또는 4일까지 모든 처리된 용량군에서 위약 대조군 미만으로 남았다. 체온의 최대 하락은 1X, 3X 및 5X 군에서 제1일에 각각 대략 2, 3 및 4℃이었다.

미만성 양측 눈의 수정체 혼탁이 제3일에 담당 수의사에 의해 1마리의 3X 개 및 3마리의 5X 개에서 보고되었다. 담당 수의사가 제7일에 추적 (follow-up) 안과 검사를 수행하였고, 눈의 혼탁은 1마리의 3X 군 개에 제한되었다. 면허가 있는 수의과 안과의사가 제8일에 개를 검사하기 위해 협진하였고, 제7일 소견은 약리학적 산동 이후 생체현미경에 의해 확인하였다. 제13일에, 수정체 혼탁은 수의과 안과의사가 확인할 때 1마리의 3X 개에서 관찰되지 않았다.

제3 및 13일에 기록된 ECG로부터 부정맥 또는 변경된 심장 지수는 없었다. 모든 평균 혈액학 및 혈청 화학 결과는 정상 범위 내에 유지되었다 (표 17, 18, 및 19 참조). 3X 및 5X 군 모두에서 제3일에 평균 혈액 뇨 질소 (BUN)는 각각 14.2 및 13.2 mg/dL로 증가하였지만 정상 범위 내에 유지되었다. 제14일에, 3X 및 5X 군 모두에서 BUN은 제 -7일 값과 유사하였다. 펜타닐 처리와 관련된 것으로 간주되는 부검 또는 조직병리학적 소견은 없었다. 피부 적용 부위에서 이상의 육안 또는 현미경적 증거는 없었다. 3X 및 5X 군에서 4마리의 개의 눈에서 이상의 육안 또는 현미경적 증거는 없었고, 여기서 연구의 처음 7일에 걸쳐 수정체 혼탁이 관찰되었다.

1X 군에서 유해 사례는 일시적이고, 경증 진정의 낮은 발생률, 감소된 음식 섭취, 보통의 체중 감소, 및 심박수와 직장 온도의 최소의 감소를 포함하였다. 중등도 내지 고도 진정은 3X 및 5X 군에서 나타났고, 이것은 적용 후 처음 2일 동안 유지 체액 보충을 필요하게 하는 음식 및 물 섭취의 용량 제한 감소와 연관되었다. 보다 고 용량군에서 비정상적 대변 및 일시적 수정체 혼탁의 증가된 발생률이 또한 관찰되었다.

진정은 오피오이드의 약리학적 효과의 예상된 확장이다. 경증 진정은 1X 용량군에서 48시간에 걸쳐 몇몇 개에서 산발적으로 관찰되었고, 3X 및 5X 군에서는 더 큰 규모와 지속 기간을 가졌다. 이들 관찰은 비경구 투여될 때 혈장 펜타닐 농도에 따라 진정이 증가하는 선행 보고서와 일치한다. 진정은 권장 용량으로 사용할 때에도 또한 펜타닐 경피 패치 적용 이후 개에서 보고되었다. 본 연구에 사용된 보다 고용량의 본 발명의 조성물 (즉, 3X 및 5X)에서, 음식 및 물 섭취의 결여를 일으켜 2일에 걸쳐 유지 체액 보충을 요구하는 점에서 진정은 용량 제한 유해 사례이었다. 구토율이 위약- 및 펜타닐-처리 개에서 상이하지 않으므로, 이것은 구역의 결과인 것 같지 않았다. 5X 군에서, 음식 섭취는 48시간에 걸쳐 완전히 제거되었고, 7일에 걸쳐 기준선으로 점차 복귀하였다. 음식 섭취는 평균 체중의 보통의 감소를 일으키기에 충분히 억제되었다. 식욕부진은 펜타닐 투여에서 설명되었고, 음식 섭취의 감소는 진정과 관계없이 약물의 직접적인 결과일 수 있다. 수술적 표준 치료는 수술 전에 개를 대개 금식시키고, 수술을 필요로 하는 질환에 따라 수술 후 시간 경과에 따라 점차 증가하는 양의 음식을 제공하는 것이다. 펜타닐-유발된 음식 섭취 감소는 이들 수술후 간호 실무에 중첩될 수 있어서, 상기 결과의 인지 감소를 일으킨다.

1마리의 3X 및 3마리의 5X 군 개에서 제3 및 7일에 관찰된 가역적 양측 수정체 혼탁은 아마도 연장된 중등도 내지 고도 진정에 의해 유발된 각막 건조 때문이었다. 개에서 보고되지 않았지만, 상기 변화는 마취되거나 임의의 이유로 인한 각막 건조가 있는 래트에서 관찰되었다. 그러한 경우에, 후봉합을 따른 수정체 섬유는 방수 및 궁극적으로 수정체에 어떠한 영향을 미치는 각막의 약간의 삼투성 변화 때문에 팽윤한다. 이들 변화는 가역적이 아니므로 백내장이 아니다. 그러나, 각막 건조를 일으키는 상태(들)를 검토하지 않고 내버려두면 변화는 비가역적으로 될 수 있다. 따라서, 이것은 아마도 본 연구에서 3X 및 5X 투여와 연관된 연장된 진정이 일시적인 각막 및 수정체 건조를 일으켰고, 이것은 다시 가역적 수정체 혼탁을 일으킨 것으로 간주되었다. 이들 결론은 수정체에서 조직병리학적 소견의 결여에 의해 또한 지지된다. 1X 군에서 관찰되지 않지만, 신중한 임상 실무는 정상 안검 반사가 마취 이후 확립될 때까지의 시간의 기간 동안 눈 윤활을 이용하기 위한 것이다.

호흡저하 및 호흡 억제는 본 연구에서 용량 제한 유해 사례가 아니었다. 상기 유해 사례는 인간에서 급성 사망을 일으킨 패치-전달된 펜타닐과 연관되어 설명되었다. 그 결과, 경피 패치는 수술과 함께 사용이 금기되고, 오피오이드에 대한 선행 내성 (prior tolerance)을 필요하게 한다. 이것은 명백하게 개에서 본 발명의 조성물의 투여의 경우 해당하지 않는다. 호흡률의 감소는 일시적이고, 3X 및 5X 군에서 처음 48시간에 걸쳐 대략 30%의 호흡률의 최대 감소가 있으면서 미미하게 용량-의존적이다. 이들 관찰은 주사 및 패치 경피 전달 이후 개에서 펜타닐 데이터에 의해 추가로 지지된다. 대략 80 ng/mL로 높은 혈장 펜타닐 농도는 자발 호흡하는 개에서 대략 11회 호흡/분 (50%)으로 호흡률을 감소시킨다. 추가로, 농도가 100 ng/mL을 초과하여 증가할 때 호흡률, 산소 소비, 및 혈액 기체 (pCO₂, pO₂ 및 pH)는 추가로 변하지 않는다. 48시간에 걸쳐 패치에 의해 전달될 때 대략 2 ng/mL의 지속된 항정 상태 혈장 펜타닐 농도는 혈액 기체 분석에 의해 확인할 때 수술후 호흡저하를 일으키지 않는다. 함께 살펴보면, 개에서 본 발명의 조성물의 사용에 대한 선행 오피오이드 내성의 필요성 또는 마취에서 금기를 지지하는 데이터는 없다.

평균 심박수는 본 발명의 조성물의 투여 이후 용량-의존 방식으로 감소하였다. 감소된 심박수가 비경구 및 패치 전달된 펜타닐 모두에서 보고되었다. 15 ng/mL의 혈장 펜타닐 농도에서, 심박수는 대략 35 비드/분 (50%)으로 감소하였고, 혈장 펜타닐 농도가 15 ng/mL를 초과할 때 심박수의 추가의 감소는 관찰되지 않았다. 5X 군에서 평균 C_max는 13.5 ng/mL이고, 심박수의 최대 하락은 용량 적용 이후 24시간에 대략 50%이었다. 심장 지수에 변화는 없었고, 본 연구에서 부정맥은 관찰되지 않았고, 이것은 선행 보고와 일치한다.

감소된 직장 온도가 개에 대한 오피오이드 문헌에서 일반적인 용어로 논의되지만, 펜타닐 투여 이후 시간 경과에 따른 의식이 있는 개에서 체온 결과는 보고되지 않았다. 오피오이드는 시상하부 열-조절 기전의 평형점을 변경시켜 체온 감소를 일으키는 것으로 보인다. 본 연구에서 평균 직장 체온은 용량-의존 방식으로 감소하였다. 1X 용량에서, 체온의 일시적인 감소는 투여 이후 24시간에 2℃의 최대 하락을 갖는 것으로 관찰되었다. 마취한 개에서, 평균 직장 온도는 수술 내내 5 ㎍/kg/분 CRI의 펜타닐 (1X 용량과 겹치는 주입 속도)을 투여할 때 유방절제하는 60분간 0.9℃ 감소하였고, 위약과 상이하지 않았다.

변색한 대변 (어두운색 또는 적색), 설사 또는 점액성 대변을 포함한 비정상 대변의 출현은 14일 연구 기간에 걸쳐 본 발명의 조성물의 용량에 따라 증가하였다. 1X 군에서 비정상 대변은 드물고 제1-3일에 제한된 반면, 3X 및 5X 군에서 비정상 대변은 제4일에 시작하여 연구의 끝까지 더 산발적이었다. 오피오이드는 소장 분비를 줄이고, 대장 추진 연동파를 감소시켜 감소된, 마른 대변을 생성시키는 것으로 보고되었다. 3X 및 5X 군에서 연구의 나중에 묽거나 점액성이거나 어두운색 대변의 출현은 상기 현상과 관련될 수 있거나, 뚜렷한 음식 감소 후 급식으로의 복귀에 관련될 수 있다.

모든 평균 임상 병리학 결과는 연구 내내 정상 범위 내에 남았지만, 3X 및 5X 군 모두에서 제3일의 평균 BUN은 기준선으로부터 약간 증가하였다. 크레아티닌은 BUN과 평행으로 증가를 보이지 않았고, 신장 내에 육안 또는 조직학적 병변은 없었다. 이것은 아마도 체액 보충을 필요하게 하는 진정에 2차적인 물 섭취 감소와 연관되는 것 같다. 신장 이전 회합을 확인하기 위해 동시 소변 샘플을 수집하지 않았다. 별도의 가능성은 항이뇨 호르몬 (ADH)의 방출에 2차적인 소변 배출량 감소이다. 고용량 펜타닐은 개에서 항이뇨 특성을 갖는 것으로 나타났고, 아마도 ADH의 방출과 관련된다.

모든 비정상적 건강 관찰은 제14일에 부검하기 전에 완전하게 해결되었고, 조직학적 이상이 확인되지 않았다. 이들 데이터는 1X 용량의 안전한 사용을 지지하고, 오피오이드 역전의 부재 하에 5X 용량까지의 과용량의 결과를 설명한다.

요약하면, 실시예 6으로부터의 결과는 2.6 mg/kg (50 ㎕/kg)의 제안된 용량의 1X, 3X 및 5X로 투여할 때 건강한 실험실 개에서 본 발명의 조성물의 투여의 안전역을 입증한다.

실시예 7

개에게 투여된 과용량의 펜타닐 조성물의 마약성 효과의 날록손 역전

개에서 과용량의 본 발명의 조성물의 마약성 부작용에 대한 근육내 (IM) 날록손 역전 요법을 평가할 수 있다. 24마리의 건강한 계획 사육된 실험실용 비글 개 (12마리의 수컷/12마리의 암컷)에게 단일 13 mg/kg 용량 (5X 과용량)의 본 발명의 조성물을 투여하고, 2개의 역전 요법 치료군에 무작위 배정하였다 (40 ㎍/kg (8마리 개) 또는 160 ㎍/kg IM 날록손 (16마리 개)). 모든 개에게 단일의 대략 5X (13.0 mg/kg) 과용량의 본 발명의 조성물 (2.7 mg/kg의 사용 용량)을 배쪽 복부에 투여하였다. 본 발명의 조성물의 투여 16시간 후에, 개에게 그의 치료 지정에 따라 8시간마다 IM 날록손을 투여하였다. 모든 개는 날록손 투여 전에 진정되었다.

혈장 날록손 및 펜타닐 농도를 표 20에 제시한다. 혈장 펜타닐 농도는 모든 개에서 투여 전에 LLOQ 미만이고, 평균 펜타닐 농도는 5X 과용량 (13 mg/kg)의 본 발명의 조성물의 투여 이후 16 내지 24시간까지 두 군에 걸쳐 4.60 내지 6.53 ng/ml 범위였다. 혈장 날록손 농도는 또한 모든 개에서 IM 날록손 용량 투여 전에 LLOQ 미만이었다. 제5 날록손 용량 투여의 5분 후에 (20.083 hr), 혈장 날록손 농도는 40 및 160 ㎍/kg IM 날록손 용량군 (제1군 및 제2군)에 대해 각각 10.4 ± 0.238 ng/ml 및 34.7 ± 1.75 ng/ml이었다. 24시간에서, 평균 혈장 날록손 농도는 두 군 모두에서 선행 피크로부터 실질적으로 하락하였고, 이것은 그의 공지의 짧은 작용 지속 기간 및 신속한 클리어런스와 일치한다. 날록손 투여의 발작 또는 다른 유해 효과는 모든 개에서 관찰되지 않았다.

미지의 이유 때문에, 6마리의 개가 본 발명의 조성물의 투여 시간 (0 hr)에 진정된 것으로 관찰되었다. 본 발명의 조성물의 5X 과용량 (13 mg/kg) 이후, 모든 개가 날록손 투여 전에 (즉, 14, 15, 15.917 hr) 진정되었다. 40 또는 160 ㎍/kg IM 날록손의 매시간 간격의 투여는 진정된 개의 비율을 감소시켰다. 제1군 및 제2군에 대한 16 내지 24시간까지 진정된 개의 평균 비율은 각각 0.698 및 0.438이었다. 추가로, 모든 개는 두 군 모두에서 16 내지 24시간까지 적어도 1회 진정된 것으로 결정되었다. 진정된 개의 평균 비율은 26시간까지 두 군 모두에 대해 매시간 IM 날록손 투여의 중지 이후 1.0으로 되돌아갔다.

본 발명의 조성물의 진정 효과의 역전에 대한 날록손의 전체 효과는 통계상 유의하였고 (P < 0.001), 40 및 160 ㎍/kg IM 날록손 역전 요법의 개별 효과도 그러하였다 (두 요법 모두에 대해 P < 0.001). 분석은 또한 진정 반응에서 유의한 대상체간 변동성이 존재함을 나타냈다 (즉, σ² > 0이 < 0.05인 확률). 또한, 160 ㎍/kg IM 날록손 용량의 마약 역전 효과는 40 ㎍/kg IM 날록손 용량보다 유의하게 더 컸다 (P = 0.0132). 160 ㎍/kg IM 날록손 용량을 사용하여 진정되는 대상체의 확률은 40 ㎍/kg IM 날록손 용량의 0.353 (95% CI [0.0327-0.674])배였다. β_F 및

사이의 높은 정도의 상관성 (거의 -1.00) 때문에, β_F의 값은 11.5의 초기 추정치에 고정되었다. β_F의 고정된 값을 1에서 30으로 변화시키면 가설 검증 결과에 영향이 없었고 (가능성의 정확한 수치 적분은 β_F > 30의 값에 대해 달성될 수 없었다), 이것은 결과가 β_F의 상이한 타당한 고정된 값에 대해 강력함을 나타낸다.

두 군에 걸쳐 직장 체온은 본 발명의 조성물의 투여 전에 38.4 ± 0.0976℃로부터 치료 이후 (즉, 시간 14, 15, 및 15.917 hr에서) 35.1 ± 0.0884℃로 하락하였다. IM 날록손 역전 동안 (즉, 16 내지 24 hr), 두 군에 걸쳐 체온은 37.7 ± 0.0578℃이었다. 26 및 28시간에, 체온은 35.9 ± 0.0976℃의 전체 평균으로, 거의 날록손 투여전 값으로 되돌아왔다. 날록손 치료 시간 기간 (μ_N) 동안 평균 체온은 펜타닐 단독 시간 기간 (μ_F) 동안 평균보다 2.19 ± 0.0638℃ 더 높았다 (P < 0.001). 추가로, 날록손 치료 시간 기간 동안, 체온은 40 ㎍/kg IM 날록손 용량군보다 160 ㎍/kg IM 날록손 용량군에서 0.412 ± 0.123℃ 더 높았고 (P < 0.001), 이것은 보다 높은 IM 날록손 용량의 보다 큰 마약 역전 효과를 나타낸다.

두 군에 걸쳐 심박수는 본 발명의 조성물의 투여 전에 101 ± 3.31 bpm에서 조성물의 투여 이후 (즉, 시간 14, 15, 및 15.917 hr에서) 64.2 ± 3.04 bpm으로 하락하였다. IM 날록손 역전 동안 (즉, 16 내지 24 hr), 두 군에 걸쳐 HR은 101 ± 2.41 bpm의 값으로, 투여전 HR 측정치로 되돌아 왔고, 이어서 날록손 투여의 종료 이후 다시 83.1 ± 3.31 bpm의 전체 평균으로 하락하였다. 날록손 치료 시간 기간 (μ_N) 동안 평균 HR은 펜타닐 단독 시간 기간 (μ_F) 동안 평균보다 28.9 ± 1.78 bpm 더 높았다 (p < 0.001). 마지막으로, 날록손 치료 시간 기간 동안, HR은 40 ㎍/kg IM 날록손 용량군보다 160 ㎍/kg IM 날록손 용량군에서 9.97 ± 5.11 bpm 더 높았고 (P = 0.0258), 이것은 160 ㎍/kg IM 날록손 투여량의 보다 큰 마약 역전 효과를 추가로 나타낸다.

요약하면, 과용량의 본 발명의 조성물의 마약성 부작용은 40 ㎍/kg 또는 160 ㎍/kg IM 날록손의 매시간 투여에 의해 안전하고 효과적으로 역전될 수 있지만; 160 ㎍/kg 요법이 더 효과적이다.

실시예 8

개에게 펜타닐 조성물의 경피 투여 이후 침투 증진제의 시험관내 및 생체내 효과

본 발명의 조성물에서 침투 증진제의 시험관내 및 생체내 효과를 평가할 수 있다. 시험관내 효과는 침투 증진제를 함유하는 펜타닐 조성물 및 침투 증진제를 함유하지 않는 펜타닐 조성물을 사체 (cadaver) 피부에 도포함으로써 평가할 수 있다. 그 후에, 피부를 가로지른 펜타닐 유동 (flux)의 효과를 평가할 수 있다. 본 실험에서, 옥틸 살리실레이트를 침투 증진제로서 사용할 수 있다. 생체내 효과는 침투 증진제를 함유하는 펜타닐 조성물의 단일 용량 및 침투 증진제를 함유하지 않는 펜타닐 조성물의 단일 용량을 개에게 등 위치에서 투여함으로써 평가할 수 있다. 그 후에, 개에서 펜타닐의 전신 혈액 수준 노출을 평가할 수 있다. 본 실험에서, 옥틸 살리실레이트를 침투 증진제로서 사용할 수 있다.

생체내 실험에서, 제1군은 12마리의 성체 수컷 비글 개를 포함하였고, 개에게 2.6 mg/kg (52 ㎕/kg)의 농도의 펜타닐 + 옥틸 살리실레이트를 포함하는 조성물의 단일 경피 용량을 투여하였다. 제2군 (2군)은 12마리의 성체 수컷 비글 개를 포함하였고, 개에게 2.6 mg/kg (52 ㎕/kg)의 농도의 펜타닐을 포함하지만 옥틸 살리실레이트가 없는 조성물의 단일 경피 용량을 투여하였다.

혈장 펜타닐 농도 결정을 위한 혈액 샘플을 투여 전부터 투여 21일 후까지 모든 대상체로부터 수집하였다. 시간 경과에 따른 펜타닐의 전신 흡수를 결정하기 위해 디콘볼루션 (deconvolution) 분석을 수행하고, 투여 21일 후에 전신 흡수된 펜타닐의 누적 양을 2개의 치료군 사이에서 통계적으로 비교하였다.

2개의 치료군에 대한 전신 펜타닐 흡수율의 요약 통계학을 표 21에 제시한다. 평균 전신 흡수율은 투여 96시간 후까지 각각의 샘플링 시점에서 제2군보다 제1군에서 더 컸고, 이것은 경피 펜타닐 용액 투여 후 처음 96시간 동안 펜타닐 흡수율에 대한 옥틸 살리실레이트의 실질적인 효과를 나타낸다. 투여 96시간 후에, 전신 펜타닐 흡수율은 두 치료군 모두에서 유사하였다.

2개의 치료군에 대한 누적 전신 펜타닐 흡수의 요약 통계를 표 22에 제시한다. 투여 48시간 후에 누적 전신 흡수는 제1군 및 제2군에서 각각 0.413 ± 0.168 (평균±SD) 및 0.193 ± 0.0943 mg/kg이었다. 이와 유사하게, 투여 96시간 후에 누적 전신 흡수량은 제1군 및 제2군에서 각각 0.706 ± 0.272 및 0.342 ± 0.126 mg/kg이었다. 따라서, 투여 48 및 96시간 후에, 옥틸 살리실레이트가 없는 경피 펜타닐 용액을 투여한 개에서보다 옥틸 살리실레이트를 함유하는 경피 펜타닐 용액을 투여한 개에서 2배 초과로 더 많은 펜타닐이 전신 흡수되었다. 투여 21일 (504시간) 후에, 누적 전신 흡수는 각각, 제1군에서 1.41 ± 0.550으로, 제2군에서 1.01 ± 0.260 mg/kg보다 1.40배 더 많았다. 누적 전신 흡수의 상기 차이는 통계상 유의하였다 (P < 0.05).

요약하면, 평균 전신 펜타닐 흡수율은 투여 96시간 후까지 옥틸 살리실레이트가 없는 경피 펜타닐 용액을 투여한 개보다 옥틸 살리실레이트를 함유하는 경피 펜타닐 용액을 투여한 개에서 더 컸다. 마찬가지로, 투여 21일 후에, 전신 흡수된 펜타닐의 평균 누적 양은 옥틸 살리실레이트를 함유하는 경피 펜타닐 용액을 투여한 개에서 1.40배 더 컸다 (P < 0.05). 따라서, 침투 증진제 옥틸 살리실레이트는 개에서 등쪽 견갑간 영역에 경피 펜타닐 용액의 단일 국소 투여 이후 전신 펜타닐 흡수율 및 흡수 정도를 모두 증가시켰다.

실시예 9

개에게 펜타닐 조성물의 경피 투여 이후 적용 부위로부터 닦아낸 국소 잔류 펜 타닐의 양에 대한 습윤화의 효과

본 발명의 조성물의 경피 투여 이후 개에서 적용 부위의 습윤화 효과를 평가할 수 있다. 평가는 본 발명의 조성물의 단일 투여 이후 개의 국소 적용 부위로부터 닦아낸 잔류 펜타닐의 양을 측정함으로써 수행할 수 있다. 개를 10개의 치료군 (군당 4마리 개) 중 하나에 무작위 배정할 수 있다. 용량 투여 전에 펜타닐이 존재하지 않음을 확인하기 위해 제 -1일에 모든 개의 적용 부위 (등쪽 견갑간 영역)를 면 장갑으로 닦아낼 수 있다. 치료군 중 5개 (즉, 제1W-5W군)의 개는 대략 면 장갑 닦아냄 5분 전에 적용 부위를 증류수로 습윤화시킬 수 있다 (스프레이 병을 통해). 다른 5개의 치료군 (즉, 제1D-5D군)의 개는 면 장갑 닦아냄 전에 적용 부위를 건조하게 유지할 수 있다. 대략 2.7 mg/kg (~54 ㎕/kg)의 단일 국소 용량의 본 발명의 조성물을 제0일에 모든 개에게 등쪽 견갑간 영역에 적용할 수 있다. 치료 무작위 배정에 따라 투여 이후 각각의 개에 대해 제2 면 장갑 닦아냄 (습식 또는 건식)을 수행할 수 있다. 제1D 및 1W군의 개는 제0일에 용량 투여 8시간 후에 닦아낼 수 있다. 제2D/W, 3D/W, 4D/W, 및 5D/W군의 개는 각각 용량 투여 24, 48, 72, 및 120시간 후에 닦아낼 수 있다. 면 장갑을 분석 방법을 이용하여 펜타닐 양에 대해 분석할 수 있다. 체중에 대해 표준화한 장갑당 잔류 펜타닐 양의 요약 통계학은 시간 및 건식/습식 적용 부위에 의해 계산할 수 있다. 표준화된 잔류 펜타닐 양에 대한 적용 부위의 습윤화 효과를 또한 분석할 수 있다.

본 실시예에서, 40마리의 비글 개를 10개의 치료군 (군당 4마리 개) 중 하나에 무작위 배정하였다. 표 23은 각각의 치료군에 대한 면 장갑 상에 검출된 잔류 펜타닐 양 (㎍/kg 체중)을 보여준다. 임의의 용량 투여 전 (제 -1일) 면 장갑 샘플 상에서 펜타닐은 측정가능하지 않았다 (즉, 측정치는 정량의 하한 미만이었다). 투여 8시간 후에, 면 장갑으로부터 회수된 평균 잔류 펜타닐 양은 건식 및 습식 적용 부위에서 각각 41.0 및 35.4 ㎍/kg 체중이었다. 명목상 2.7 mg/kg 경피 펜타닐 용액 용량의 %로서, 평균 잔류 펜타닐 양은 각각 1.52% 및 1.31%이었다. 투여 72시간 후에, 평균 면 장갑 잔류량은 건식 및 습식 적용 부위에 대해 각각 적용된 용량의 0.31% 및 0.35%이고; 투여 120시간 후에, 평균 잔류량은 각각 < 0.28% 및 0.19%이었다.

선형 고정 효과 모델 분석은 잔류 펜타닐 양에 대해 건식 대 습식 적용 부위의 통계상 유의한 주요 효과가 없음 (p = 0.4568)과 건식/습식 적용 부위 및 투여 후 시간 사이에 통계상 유의한 상호작용 효과가 없음 (p = 0.9485)을 나타냈다. 따라서, 적용 부위의 습윤화는, 개에게 경피 펜타닐 용액의 단일 투여 이후 면 장갑으로 적용 부위로부터 닦아낸 국소 잔류 펜타닐의 양에 대해 효과가 없는 것으로 보인다.

연구 동안 동물은 제거되지 않았고 사망은 일어나지 않았다. 연구 동안 7건의 유해 사례가 일어났다. 모든 유해 사례는 연구의 제1 또는 2일에 일어나고, 구토 또는 구토와 식욕부진을 포함하였다. 유해 사례는 경증으로 분류되고, 가능하게는 펜타닐 처리와 관련되었다. 의료 개입이 요구되지 않았다.

Claims (33)

1. 펜타닐,
   침투 증진제, 및
   에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 포르메이트, 메탄올, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 펜탄, 클로로포름, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 휘발성 액체
   를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 통증의 제어를 필요로 하는 개에게 단일 용량으로서 경피 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 용액이고, 경피 투여가 개의 등쪽 견갑간 위치에 적용되는 것인, 유효 기간 동안 통증을 제어하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 유효 기간이 적어도 96시간인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 침투 증진제가 옥틸 살리실레이트이고 휘발성 액체가 이소프로판올인 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 통증이 개에게 수행되거나 수행될 수술과 연관되는 것인 방법.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 3 내지 7% (w/v)의 펜타닐, 3 내지 7% (w/v)의 침투 증진제, 및 86 내지 94% (w/v)의 휘발성 액체를 포함하는 것인 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펜타닐이 개 체중 1 kg 당 1 내지 5 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
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