CN103384524A - 使用透皮芬太尼溶液控制犬科动物疼痛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了控制犬科动物的疼痛的方法，所述方法包括：透皮地施用包含芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体的组合物，其中所述组合物是溶液。本发明也提供了所述组合物的单一单位剂量。

Description

使用透皮芬太尼溶液控制犬科动物疼痛的方法
阿片样物质是多模态围手术期镇痛（特别是对于中等至严重疼痛）的重要部分。在人类健康中，在大多数软组织的外科手术和矫形外科手术过程中和以后使用阿片样物质，被视作护理标准，且被包括在操作特异性的治疗算法中。在兽医学中，阿片样物质的核准标示以外使用受限于较差的口服生物利用度和阿片样物质在许多动物中的快速清除。目前被美国食品和药品管理局(FDA)批准用于控制犬科动物的手术后疼痛的产品基本上限于非甾体类抗炎药(NSAID)。阿片样物质在犬科动物中的核准标示以外使用主要限于单次或重复的胃肠外注射（以治疗急性疼痛）或在麻醉过程中递送的恒速静脉内输注和硬膜外或鞘内注射。
芬太尼是一种有效的完全 μ-阿片受体激动剂，其具有的镇痛性能是阿片样物质吗啡的大约100倍。但是，较差的口服生物利用度和快速清除已经限制了芬太尼用于围手术期胃肠外施用和恒速静脉内输注的用途。例如，在给犬科动物静脉内(IV)施用枸橼酸芬太尼以后，已经报道消除半衰期和清除率的范围分别为0.76-6.0小时和1.7-4.7 L/hr·kg。
为了克服这些限制和延长治疗作用持续时间，已经尝试了不同的递送芬太尼的方法。例如，透皮施用（诸如贴剂）方法具有胜过口服和胃肠外施用的潜在优点，所述优点包括：非侵入性给药、避开胃肠道、缺乏首过代谢、稳定的连续药物递送（而不是峰谷现象）、通过峰消除可能实现的副作用的减少、由波谷消除可能引起的有效性缺乏的减少、以及为了方便和增加的顺应性而减少的给药频率。
就超过立即手术后期间的长期应用而言，芬太尼在贴剂制剂中的透皮递送已经被用于治疗有意识的、能走动的犬科动物的中等至严重疼痛。但是，芬太尼贴剂在犬科动物中的应用会引入众多额外的缺点，包括：在犬科动物中的管理批准的缺乏、起效缓慢、与维持贴剂接触皮肤有关的问题、可变的芬太尼递送速率和范围、芬太尼向犬科动物或犬科动物所有者的潜在疏忽暴露、对用过的贴剂的适当控制和处置的担忧、当犬科动物出院后转移和非法贴剂使用的可能性、以及跟踪在犬科动物中的不利事件的管理监督和药物警戒性的缺乏。
在不用贴剂的情况下实现芬太尼透皮递送的许多尝试以前尚未成功。作为一种递送方法，经由透皮方案的直接药物吸收遭遇了皮肤的屏障本性，因而就要以此方式递送的大多数药物而言产生了困难。例如，芬太尼在普流尼克卵磷脂有机凝胶中的局部施用没有在犬科动物中产生可测量的血浆浓度。
因此，需要一种使用芬太尼的方法，该方法克服了胃肠外地、口服地、或贴剂递送的阿片样物质的限制，因而有利于兽医学中的疼痛控制。因此，本发明提供了使用芬太尼的透皮药物制剂的方法，就犬科动物的疼痛控制而言，该方法表现出希望的性能并提供了有关的优点。
本发明证实，通过使用包含芬太尼、渗透促进剂和蒸发溶剂的透皮药物制剂，可以在犬科动物中克服药物渗透的真皮屏障。通过使芬太尼沉积在犬科动物的角质层中并随后进行长期全身性吸收，本发明克服了口服和胃肠外施用的芬太尼的较差口服生物利用度以及短作用持续时间的限制。
附图说明
通过参考结合附图做出的描述，将会更好地理解本发明的一些实施方案的教导，在附图中：
图1是根据一些实施方案的组装好的施药器的透视图，所述施药器连接到流体递送装置且定位到动物上以便将制剂分配到动物上；
图2是根据一些实施方案的组装好的施药器的透视图；
图2A是沿着线2A所取的图2所示组装好的施药器的出口的端视图；
图3是根据一些实施方案的施药器的底部部分的透视图；
图4是根据一些实施方案的施药器的底部部分的另一透视图；
图4A是沿着线5A所取的图5所示施药器的顶部部分的横截面视图；
图4B是沿着线4B所取的图4所示施药器的底部部分的横截面视图；
图4C是沿着线4C所取的图2所示组装好的施药器的横截面视图；
图5是根据一些实施方案的施药器的顶部部分的透视图；
图5A是施药器的顶部部分的不同实施方案的横截面视图；
图5B是施药器的底部部分的不同实施方案的横截面视图；
图5C是在图5A所示的顶部部分与图5B所示的底部部分超声波焊接之后的组装好的施药器的横截面视图；
图6是沿着线6所取的图2所示组装好的施药器的横截面侧视图；
图7A是施药器的顶部部分的另一个实施方案的横截面视图；
图7B是施药器的底部部分的另一个实施方案的横截面视图；
图7C是在图7A所示的顶部部分与图7B所示的底部部分超声波焊接之后的组装好的施药器的横截面视图；
图8是根据一些实施方案的组装好的施药器的横截面视图；
图8A是图8所示的组装好的施药器的用圆圈8A指示的一部分的放大横截面视图；以及
图8B是图8所示组装好的施药器的横截面视图，其显示了经过连接（joint）的平面。
本发明提供了控制犬科动物的疼痛的方法，所述方法包括：透皮地施用包含芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体的组合物，其中所述组合物是溶液。本发明也提供了所述组合物的单一单位剂量。
与在贴剂制剂中施用给犬科动物的芬太尼相比，本发明提供了几个优点。首先，本发明会在施用的数小时内实现最小有效血浆浓度，并且可以在外科手术之前不久施用以提供犬科动物的超前镇痛。其次，本发明会实现更长的作用持续时间。取决于各个犬科动物对芬太尼的应答性，本发明的治疗有效量的单次剂量可以持续数天。第三，因为本发明是透皮溶液而不是装置，本发明不需要在犬科动物中维持皮肤接触来维持适当的芬太尼吸收。第四，本发明基于每千克来施用，这会导致与剂量成比例的药代动力学，从而克服了与在贴剂制剂中递送给犬科动物的芬太尼的可变速率和范围有关的问题。第五，本发明会限制向犬科动物或犬科动物所有者的疏忽暴露，因为芬太尼在干燥后立即被快速地隔离在角质层中，不存在芬太尼蓄池（reservoir）。最后，在没有芬太尼蓄池存在下，本发明的转移和非法使用、以及在取得执照的兽医控制之外的处置问题被最小化。
根据本发明的方法利用组合物向犬科动物的施用来控制疼痛。本文中使用的术语“疼痛的控制”或“控制疼痛”表示预防、减少、或消除犬科动物的疼痛。本文中使用的术语“疼痛”代表所有类型的疼痛，包括：由组织损伤引起的创伤性疼痛，手术后疼痛，烧伤痛，炎症性疼痛，与疾病(诸如癌症、感染、骨关节炎、类风湿性关节炎或其它类型的关节炎)有关的疼痛，与神经损伤、神经病和其它形式的神经痛的、神经性的和特发性的疼痛综合征有关的疼痛，以及特定器官或组织疼痛，诸如眼和角膜痛、骨痛、心脏痛、皮肤痛、内脏(肾、胆囊、胃肠等)痛、关节痛、牙痛和肌肉痛。术语“疼痛”也包括不同严重程度的疼痛（即轻度、中度和重度疼痛）以及急性和慢性疼痛。
在本发明的某些实施方案中，所述方法利用组合物向犬科动物的施用来在有效的时间段内控制疼痛。本文中使用的术语“有效的时间段”包括至少24小时的时段。在某些实施方案中，有效的时间段包括至少24小时的时段、至少48小时的时段、至少72小时的时段、至少96小时的时段或至少7天的时段。
根据本发明施用的组合物包括芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体。芬太尼是一种完全 μ-阿片受体激动剂，并且还通过诸如N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺、N-(1-苯乙基-4-哌啶基)-丙酰苯胺或N-(1-苯乙基-4-哌啶基)-N-苯基丙酰胺等化学名称为人所知。芬太尼的化学结构为：
Figure 825909DEST_PATH_IMAGE001
。
本文中使用的术语“芬太尼”表示芬太尼碱、芬太尼的药学上可接受的盐、或芬太尼的其它盐。术语“药学上可接受的盐”表示，与芬太尼的酸性或碱性部分一起存在的加成盐。这样的盐包括在技术人员已知的HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, P. H. Stahl和C. G. Wermuth (编), Wiley-VCH, New York, 2002中列出的药学上可接受的盐。当芬太尼和任一种它的含有碱性官能团的中间体与药学上可接受的酸反应时，形成酸加成性质的药学上可接受的盐。通常用于形成这样的酸加成盐的药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸。当芬太尼和任一种它的含有酸性官能团的中间体与药学上可接受的碱反应时，形成碱加成性质的药学上可接受的盐。通常用于形成碱加成盐的药学上可接受的碱包括有机碱和无机碱。
除了药学上可接受的盐以外，本发明包括其它盐。它们可以在化合物的纯化中或在其它药学上可接受的盐的制备中充当中间体，或者可用于鉴别、表征或纯化。
本文中使用的术语“渗透促进剂”表示，会改善药物穿过皮肤屏障的运输的化学试剂。根据本发明的渗透促进剂可以如下起作用：通过改变药物在角质层-活表皮界面处的分配行为，或者通过影响药物的热力学活性，扰乱皮肤脂质的填积（packing），并由此改变角质层的屏障性质。所述渗透促进剂可以对皮肤具有低毒性，且通常是经皮吸收的促进剂。在某些实施方案中，所述渗透促进剂是亲脂化学试剂。渗透促进剂及其用途描述在，例如，美国专利号6,299,900、6,818,226和6,916,486。
根据本发明的渗透促进剂特别适合用于镇痛药穿过动物（诸如犬科动物）的皮肤的透皮递送。许多渗透促进剂是本领域已知的。在某些实施方案中，渗透促进剂包括：脂肪酸，脂肪酸酯，脂肪醇，二醇类和二醇酯类，1,3-二氧戊环类和1,3-二噁烷类，含有至少12个碳原子的大环酮类，噁唑烷酮类和噁唑烷酮衍生物类，烷基-2-(N,N-二取代的氨基)-烷酸酯，(N,N-二取代的氨基)-烷醇烷酸酯，防晒酯类，及其混合物。在某些实施方案中，渗透促进剂选自：油酸，油醇，环十五烷酮(CPE-218™)，脱水山梨糖醇单油酸酯，甘油单油酸酯，丙二醇单月桂酸酯，聚乙二醇单月桂酸酯，2-正壬基1,3-二氧戊环(SEPA™)，2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯(DDAIP)或它的盐衍生物，2-乙基己酸-2-乙基己酯，肉豆蔻酸异丙酯，二甲基异山梨醇酯，4-癸基噁唑烷酮-2-酮(SR-38™, TCPI, Inc.)，3-甲基-4-癸基噁唑烷酮-2-酮，二甲基-对-氨基苯甲酸辛酯，对-甲氧基肉桂酸辛酯，辛水杨酯，及其混合物。
在某些实施方案中，渗透促进剂可以是防晒酯类，诸如在美国专利序列号6,299,900中描述的化合物。例如，所述化合物可以是下式的安全的皮肤耐受的酯类防晒剂：
Figure 2012800089599100002DEST_PATH_IMAGE002
其中R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤化物、羟基或NR3R4；
R2是长链烷基；
R3和R4各自独立地是氢、低级烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环；
n是0或1；和
q是1或2。
在某些实施方案中，渗透促进剂是具有对-氨基苯甲酸长链烷基酯、二甲基-对-氨基苯甲酸长链烷基酯、肉桂酸长链烷基酯、甲氧基肉桂酸长链烷基酯或水杨酸长链烷基酯的酯。在某些实施方案中，渗透促进剂选自：二甲基-对-氨基苯甲酸辛酯(“帕地马酯O”)、对-甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯(也被称作辛水杨酯)或其混合物。在一个实施方案中，所述渗透促进剂是水杨酸辛酯。
本文中使用的术语“挥发性液体”表示本领域已知的任何药理学上适合的液体组合物。例如，挥发性液体可以在低温容易蒸发，或倾向于快速蒸发。一旦施用于皮肤，根据本发明的挥发性液体的快速蒸发可以导致所述组合物的其它成分的过饱和。在某些实施方案中，根据本发明的挥发性液体包括安全的皮肤耐受的溶剂。在某些实施方案中，所述挥发性液体是低级烷醇或此类醇的混合物。在某些实施方案中，所述挥发性液体选自：乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮、甲酸乙酯、甲醇、乙酸甲酯、甲基乙基酮、戊烷、氯仿或其混合物。在其它实施方案中，所述挥发性液体是乙醇或异丙醇或其混合物。在一个实施方案中，所述挥发性液体是异丙醇。
根据本发明的方法利用组合物的施用，其中所述组合物是呈溶液形式。在本发明的某些实施方案中，基于在单位体积溶液中的重量，所述组合物包含不同量的芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体。在某些实施方案中，按重量计，所述组合物包含约0.1至约10%的芬太尼、约0.1至约10%的渗透促进剂、和约80%至约99.8%的挥发性液体。在另一个实施方案中，按重量计，所述组合物包含约1至约10%的芬太尼、约1至约10%的渗透促进剂和约80%至约98%的挥发性液体。在另一个实施方案中，按重量计，所述组合物包含约2至约8%的芬太尼、约2至约8%的渗透促进剂和约84%至约96%的挥发性液体。在另一个实施方案中，按重量计，所述组合物包含约3至约7%的芬太尼、约3至约7%的渗透促进剂和约86%至约94%的挥发性液体。在另一个实施方案中，按重量计，所述组合物包含约1至约5%的芬太尼、约1至约5%的渗透促进剂和约90%至约98%的挥发性液体。在另一个实施方案中，按重量计，所述组合物包含约5%的芬太尼、约5%的渗透促进剂和约90%的挥发性液体。
此外，根据本发明的方法利用组合物的施用，其中所述施用是透皮施用。本文中使用的术语“透皮”具有它在本领域中的普通含义，并且表示药剂穿过动物（例如犬科动物）的至少一个皮肤层的通过。此外，术语“透皮”与术语“局部”结合地用于描述药剂向皮肤的施用。术语“局部”和“透皮”二者在本文中以最宽的含义用于表示药物向动物皮肤表面的施用，使得所述药物穿过皮肤层。除非另有说明或暗示，术语局部药物递送和透皮药物递送互换使用。从严格的药物-递送角度看，“透皮”有时用于仅表示穿过皮肤的全身性递送，而“局部”仅要求递送进皮肤中或递送在皮肤表面上以实现局部效应。在本说明书中描述的发明同样可适用于透皮和局部递送模式，并且在这里仅仅为了方便而描述为“透皮”。根据本发明的方法可以利用所述组合物的透皮施用，其中所述组合物理想地不是透皮贴剂。
在实施本发明的方法时，所述组合物中的芬太尼的量足以实现治疗效果。本文中使用的术语“治疗有效量”表示，给犬科动物提供期望的益处的量，且包括治疗性和预防性施用。所述量将随犬科动物不同而变化，且取决于许多因素，包括犬科动物的总的身体状况和需要治疗的病症的根本原因。
用于控制疼痛的芬太尼的量会产生可接受的变化速率，并在有益水平维持所需的应答。本领域普通技术人员使用公众可得到的材料和操作，可以容易地确定在本发明的方法中使用的组合物的治疗有效量。在本发明的一个实施方案中，通过确定每千克犬科动物体重的芬太尼毫克数，可以量化要递送的芬太尼的治疗有效量。在某些实施方案中，所述组合物中的芬太尼的治疗有效量可以以约0.01至约10毫克/千克犬科动物体重的量存在。在另一个实施方案中，所述组合物中的芬太尼的治疗有效量可以以约0.1至约10毫克/千克犬科动物体重的量存在。在另一个实施方案中，所述组合物中的芬太尼的治疗有效量可以以约1至约5毫克/千克犬科动物体重的量存在。在某些实施方案中，所述组合物中的芬太尼的治疗有效量可以以约2至约4毫克/千克犬科动物体重的量存在。在某些实施方案中，所述组合物中的芬太尼的治疗有效量可以以约2至约3毫克/千克犬科动物体重的量存在。在一个实施方案中，所述组合物中存在的芬太尼的治疗有效量是约2.7 mg/kg。在一个实施方案中，所述组合物中存在的芬太尼的治疗有效量是约2.6 mg/kg。
在一个实施方案中，按重量计，根据本发明的组合物包含约5%的芬太尼溶液(即，50 mg/mL)，并且存在于所述组合物中的芬太尼的治疗有效量是约2.7 mg/kg。在该实施方案中，根据表1所示的剂量，可以将本发明的方法透皮地施用给犬科动物。
Figure 805366DEST_PATH_IMAGE003
在某些实施方案中，所述治疗有效量是足以达到最小有效血浆浓度(MEC)的量。通常，已经将MEC定义为，足以防止患者要求追加镇痛的镇痛剂的最小血浆浓度。已经在接受腹部外科手术的成年人群体中确立了芬太尼在人类中的MEC。在外科手术后，以20µg/小时的基础静脉内输注速率递送芬太尼，并在疼痛变得不可接受时，由患者自己在需要时施用20微克推注。在患者即将施用额外镇痛剂之前收集的血液样品被视作MEC。历时48小时，MEC范围为0.23-1.18 ng/mL (均值0.63 ng/mL)，并在48-小时研究时段内在各个患者中保持相对恒定。因而，在人类中，当在0.2 ng/mL减轻疼痛时，这保持随时间恒定，就像用1.18 ng/mL减轻疼痛的那些个体一样。这提示，6倍范围的最小有效芬太尼浓度依赖于个体应答性。
犬科动物不能要求它们自己的追加镇痛，因而量化真实的MEC仍然难以实现，并且取决于从犬科动物所表现出的假定的疼痛相关行为做出推断的观察人员。尽管有这些限制，基于行为的研究已经在犬科动物中评价了镇痛和血浆芬太尼浓度，以接近镇痛和药物浓度。结果支持了下述观点：在犬科动物中的MEC可能与在人类中观察到的MEC重叠。在接受不同手术的犬科动物中的研究已经证实，在0.4-1.28 ng/ml范围内的芬太尼浓度可有效地控制疼痛。用芬太尼贴剂在犬科动物中进行的所有研究的综述和分析提示，0.6 ng/ml的平均血浆芬太尼浓度可有效地提供镇痛。
在本发明的某些实施方案中，疼痛与在犬科动物上进行的或将要进行的外科手术有关。在本发明的一个实施方案中，在对犬科动物进行的或将要进行的外科手术之前2-4小时之间，施用所述组合物。在一个实施方案中，在犬科动物上进行的或将要进行的外科手术是矫形外科手术。本文中使用的术语“矫形外科手术”表示，与保留或恢复肌骨骼系统、它的关节和有关结构的功能有关的手术操作。
在另一个实施方案中，在犬科动物上进行的或将要进行的外科手术是软组织外科手术。本文中使用的术语“软组织外科手术”表示与保留或恢复肌肉、脂肪、纤维组织、血管或身体的其它支持组织（例如肌腱、韧带、筋膜、皮肤、神经或滑膜）的功能有关的手术操作。
在另一个实施方案中，在犬科动物上进行的或将要进行的外科手术与前十字韧带断裂（cranial cruciate rupture）有关。在一个实施方案中，所述与前十字韧带断裂有关的外科手术是稳定外科手术。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物在施用之前被容纳在多剂量小瓶中。含有本发明的组合物的多剂量小瓶可以由玻璃、塑料或其它材料制成。在本发明的某些实施方案中，所述组合物作为多次剂量方案来施用。在一个实施方案中，所述多次剂量方案是大约14天的时间段。在另一个实施方案中，所述多次剂量方案是大约1个月的时间段。在另一个实施方案中，所述多次剂量方案是大约2个月的时间段。在另一个实施方案中，所述多次剂量方案是大约3个月的时间段。在另一个实施方案中，所述多次剂量方案是大约4个月的时间段。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物作为单次剂量来施用。在本发明的另一个实施方案中，所述组合物作为单个单位剂量来施用。本文中使用的术语“单位剂量”是包含预定量的芬太尼的组合物的离散量。芬太尼的量通常等于要施用给犬科动物的芬太尼的剂量或者这样的剂量的方便的分数，例如，这样的剂量的1/2或1/3。
根据本发明的方法，术语“单次剂量”和“单个单位剂量”包括这样的实施方案：其中所述组合物可以作为单次施用来透皮施用和作为多次施用来施用。在一个实施方案中，可以将单次剂量或单个单位剂量的组合物在单次施用中在犬科动物皮肤上的一个位置处透皮地施用给犬科动物。在另一个实施方案中，将单次剂量或单个单位剂量的组合物在单次施用中在犬科动物皮肤上的一个位置处透皮地施用给犬科动物，其中所述单次施用为约0.5 mL所述组合物的溶液。在一个实施方案中，可以将单次剂量或单个单位剂量的组合物在多次施用中在犬科动物皮肤上的单个位置处透皮地施用给犬科动物。在另一个实施方案中，将单次剂量或单个单位剂量的组合物在多次施用中在犬科动物皮肤上的单个位置处透皮地施用给犬科动物，其中每次施用具有至多约0.5 mL所述组合物的溶液。在一个实施方案中，可以将单次剂量或单个单位剂量的组合物在多次施用中在犬科动物皮肤上的超过一个位置处透皮地施用给犬科动物。在另一个实施方案中，将单次剂量或单个单位剂量的组合物在多次施用中在犬科动物皮肤上的超过一个位置处透皮地施用给犬科动物，其中每次施用具有至多约0.5 mL所述组合物的溶液。在其中使用所述组合物的多次施用的实施方案中，所述多次施用可以在合理的持续时间内施用给犬科动物。
在本发明的一个实施方案中，将所述组合物在犬科动物的背侧位置处透皮地施用给犬科动物。根据本发明的方法，术语“背侧”具有它的普通含义，并在本文中用于表示朝向犬科动物的脊柱的后部的方向，即，穿过犬科动物的背部向外。在本发明的一个实施方案中，将所述组合物在犬科动物的腹侧位置处透皮地施用给犬科动物。根据本发明的方法，术语“腹侧”具有它的普通含义，并在本文中用于表示朝向犬科动物的脊柱的前部的方向，即，穿过犬科动物的身体向前。
本发明的组合物包括这样的组合物：其除了含有芬太尼以外，还任选地含有一种或多种其它活性成分。本文中使用的术语“活性成分”或“治疗成分”表示治疗活性化合物、及其任意前药、以及所述化合物和所述前药的药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。其它活性成分可以与芬太尼相组合，且可以单独施用或者在相同药物制剂中施用。本领域技术人员基于使用芬太尼的疗法，可以容易地确定要施用的其它活性成分的量。
在根据本发明的方法的一个实施方案中，可以使用透皮分配仪器将所述组合物施用给犬科动物。在一个实施方案中，所述透皮分配仪器是用于将本文所述的制剂分配给动物的施药器。透皮分配仪器的一个例子描述于，例如，PCT专利申请号PCT/US2010/053206和美国专利申请号12/581,658。
施药器包括：壳体，其包括联接到一起的第一和第二部分，所述第一和第二部分在其间限定包括至少一个出口的通道；与第一部分成为一体且从其延伸的毂（hub），所述毂限定管道；和弯曲路径，其将所述管道连接到所述通道。根据该实施方案，所述管道、所述弯曲路径和所述通道流体连接。
根据本发明的另一个方面，提供了用于从施药器分配本文所述的制剂的方法，所述施药器属于具有下述部件的类型：壳体，其包括联接到一起以形成通道的第一和第二部分；和从所述壳体延伸的毂，所述毂可与注射器连接。所述方法包括：将所述毂连接至含有制剂的注射器；将施药器的出口放在动物身体上或附近；造成所述制剂从注射器释放进施药器中；使所述制剂穿过毂、穿过弯曲路径、然后进入通道中；和穿过出口从施药器分配所述制剂。
就受控的兽医学物质(例如，芬太尼)向动物（其可包括犬科动物）的皮毛和皮肤的透皮递送给药而言，本文中所述的施药器可以是特别有用的。在某些示例性的实施方案中，所述药物递送装置包括施药器装置或尖部，其与标准的路厄旋扣注射器兼容，且由允许制剂在动物的皮肤或皮毛的表面上扩散的壳体组成。为了实现该目的，施药器本体包括一个或多个出口，所述出口为腿或尖齿的形式，其构造成可穿透动物的毛皮并从而将药物直接递送到动物的皮肤或皮毛。在某些方面，所述出口（一个或多个）还包括从其远端延伸的一对间隔开的叉状物或脚，从而允许制剂自由分配到动物表面上。更具体地，因为间隔开的脚从施药器的远端向外延伸，因此它们是组装好的施药器与动物表面直接接触并抵靠动物表面密封的唯一结构部分。此外，由于出口开口位于间隔开的叉状物之间，因此在分配操作过程中，以这种方式出口开口不与动物表面直接接触或不抵靠动物表面密封，制剂能够自由分配以及扩散到动物上，而不会受到物理阻碍或中断。
图1中显示了根据本教导的联接到流体递送装置的组装好的施药器的非限制性的图解。更具体地，图1描绘了将本文所述的制剂分配到动物102上的使用者100的透视图。根据该示例性的和非限制性的图解，将含有制剂的流体递送装置104可释放地连接到施药器装置106，然后放置到动物102的表面上或其附近。虽然该示例性实施方案将流体递送装置104显示为标准注射器，但是在本文应该理解和意识到，通过任何已知的流体递送装置或连接器可以完成制剂的递送，所述流体递送装置或连接器可释放地附接到施药器装置106，且具有保持和/或存储要按剂量递送或分配的制剂的蓄池。还可使用的其它这种非限制性和示例性的流体递送装置包括但不限于注射器、导管、带针座的针、IV管和圆柱形流体递送装置。
如将在下面更详细地解释的，施药器装置106通常由联接或组装到一起以形成施药器结构的至少两个部分或两个对半部分(即，部分114和214)组成。与由一个施药器部分或两个结构互补部分组成的许多其它传统施药器装置不同，所述装置包括两个部分114、214，其在结构方面有些互补性，但是具体以一旦组装好则制剂可从其分配而不会遭遇太多的相关泄漏或残留堆积的方式成形。更具体地，部分114、214在结构上成形，以便当它们联接到一起时，防止制剂从施药器本体泄漏出去。此外，在第一和第二部分之间形成的分配通道的结构取向以在分配操作过程中促使基本上所有的制剂从施药器装置分配出去的方式成形。因此，在本文中应该理解和意识到，至少一些意想不到的优点受组装好的施药器部分形成的分配通道的最终形状和构造所影响。
现在参考图2，其显示了完全组装好的施药器106的透视图。施药器106包括限定入口毂110和出口112的壳体或主体108。如将在下面更详细地解释的，在分配操作过程中，入口毂110可附接到药物递送装置104，而出口部分112能够穿透动物的毛皮，使得制剂可从其适当分配且分配到动物表面上。施药器106可由聚乙烯、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚四氟乙烯等制成。
就组装而言，施药器106包括联接或组装在一起以便形成壳体108的第一和第二部分或第一和第二面(114、214)。如图3和4中所示，第一部分114包括：顶部表面117，底部表面118，与入口毂110成为一体的后缘119，以及第一侧面120和第二侧面122，所述第一侧面和第二侧面由一对基本平行的出口端或腿123、125限定，所述出口端或腿123、125从基本平坦的中间部分121延伸且部分地围绕所述中间部分121，所述中间部分121设置在第一侧面120和第二侧面122之间。彼此以平行方式间隔开的一对肋状物124、126从第一预组装的部分114的顶部表面117向上延伸且基本沿其外周边定位。在某些示例性实施方案中，所述肋状物124、126是梯形且具有四个侧面，其中顶侧面和底侧面相互平行。根据该示例性实施方案，间隔开的肋状物124、126具有形成于其间的槽或通道127。
在某些方面，槽127从第一部分的顶部表面117下陷或凹进，从而建立用于将制剂递送到出口端123、125以及最终递送到动物上的通道。为了实现下陷通道形成，将槽127设置为表面117之下的凹进，且具有基本半圆形的形状。参照图4B可看出该半圆形几何形状的更详细的和非限制性的示例性解释，图4B解释了沿着图4的线4B所取的第一部分114的横截面视图。虽然该示例性图解显示了槽或通道127为半圆形的形状，但是在本文中应该理解和意识到，可以预见到和使用可用于建立通道的任意已知的几何形状，所述通道允许流体或其它这样的液体药剂在其中移动。
如上面所解释的，在本文中应该理解和意识到，第一预组装的部分114构造成联接到第二预组装的部分214且与所述第二预组装的部分214模制，以形成完全组装好的施药器装置106。此外，在肋状物124和126之间形成的通道或槽127以这样的方式定位和成形：一旦部分114联接到部分214且与部分214模制，则在流体递送装置104和出口112的分配端之间形成用于分配制剂的流体通道或管道。
现在参考图5，第二预组装的部分214具有基本上类似于第一预组装的部分114且与其互补的形状；但是，第二部分214不具有类似于第一部分114的相应入口毂部分或肋状物以及槽布置。相反，第二部分214包括：顶部表面217，底部表面218，以及具有圆形部分221的后缘219，所述圆形部分221基本沿着后缘219的中心定位，并且构造成在组装过程中与第一部分的入口毂110部分基本对准。为了实现该对准，入口毂110具有平坦的端部部分110a，所述端部部分110a的形状与第二部分214的平坦端部部分214a互补，且构造成与所述平坦端部部分214a无缝配合。第二预组装的部分214还包括第一侧面220和第二侧面222，所述第一侧面220和第二侧面222由一对基本平行的出口端或腿223、225限定，所述出口端或腿223、225从基本平坦的中间部分227延伸且部分地围绕所述基本平坦的中间部分227，所述基本平坦的中间部分227设置在第一侧面220和第二侧面222之间。由一对间隔开的槽226、228形成的突出部或能量导引器224从第二部分的底部表面218向外延伸且基本沿其外周边定位。参照图4A可以看出该几何构造的更详细且非限制性的示例性解释，图4A解释了沿着图5的线4A所取的第二部分214的横截面视图。
在施药器106的组装过程中，第一预组装的部分114的一对间隔开的肋状物124、126构造成与第二部分214的间隔开的槽226、228基本对准(且配合)，从而形成用于分配制剂的通路或通道127。根据某些示例性的实施方案，通路127相对于无缝连接113而言是不对称的，所述无缝连接113将第一部分114和第二部分214附接到一起。在图4C和图6中可以看出对准且配合到一起的第一部分114和第二部分214的完全组装好的视图，图4C和图6分别显示了沿着线4C所取的来自图2的组装好的施药器106的横截面视图以及沿着线6所取的来自图2的组装好的施药器106的横截面侧视图。
尤其如在图4C中所看到的，在第一和第二部分焊接到一起之后，间隔开的肋状物124、126合并到槽226、228内，使得无缝连接113在两面114、214之间形成，且在其间形成通道127。具体地，通道127的基本平坦部分由无缝连接113限定。一旦完全组装好，通道127在入口毂110和一个或多个出口112之间形成流体通路。如图2A所示，施药器出口的远端112a是开放的(参见附图标记127a)，所以在分配应用过程中，制剂可从通道127排空。
在另一个实施方案中，通过各种已知的塑料模塑和制造方法，可将第一预组装的部分114和第二预组装的部分214联接到一起以形成组装好的施药器106。但是，在某些方面，通过将第一预组装的部分114和第二预组装的部分214超声波焊接到一起来形成施药器106。根据该示例性的和非限制性的实施方案，第一预组装的部分114和第二预组装的部分214如上面所解释的那样配合且对准在一起，且启动例如沿着突出部224的超声波焊接，从而造成所述部分无缝合并或结合到一起。如在塑料制造和焊接领域中的那些技术人员容易知道和意识到的，沿着已经形成到预组装部件之一内的能量导引器将两个塑料部件超声波焊接到一起的过程允许形成这样的结合：该结合是抗拉的，且会抵抗将所述结合扯开的力的倾向。具体地，超声能量将部件之间的点接触熔化，从而形成无缝连接。此外，通过增加焊接深度或增加能量导引器的尺寸以便提供更大的焊接面积，通常可以加强这些类型的焊接。因此，在本文中应该理解和意识到，本文中所述的预组装组件的精确形状和尺寸不是关键性的，具体地，因为技术人员会理解如何使组件的尺寸和形状最大化，以实现对于待组装的具体分配施药器装置而言最佳的焊接结果。
但是，在图4A、4B、4C中所示的施药器106的实施方案存在优点。具体地，第一部分114和第二部分214的结构对于形成基本半圆形通道127是有利的，该基本半圆形通道127促使制剂在其中分配，且在使用后在通道内仅剩余最小量的残留。其原因之一是，因为焊接路径（即无缝连接113）靠近流体路径（即通道127）设置。另一原因是，因为通道127具有基本平坦的部分，肋状物124、126可更靠近彼此地定位。因此，通道127可以更小，从而减小了该通道的总体积，使得在通过通道分配药剂之后，剩余在通道内的残留制剂量有效减少。
施药器106的所示实施方案的另一优点是第二部分214中的槽226、228和突出部224的形状。如图4A所示，每个槽是基本V形的，而突出部224是基本平坦的，所以，当第一预组装的部分114和第二预组装的部分214配合和对准到一起时，在通道127内剩余的飞边(flash)(如果有的话)是非常少的。例如，在超声波焊接过程中，超声能量会融化能量导引器（即突出部224），以形成第一部分114和第二部分214之间的连接113。在图4C中，在第一部分114和第二部分214焊接到一起之后，形成通道127，而在通道内不形成飞边。飞边可以中断或阻碍制剂通过通道127的流动。当在通道127内存在飞边时，在分配制剂之后，更大量的残留流体可剩余在通道内。通过减少或消除飞边，通道127在其中保持基本半圆形的形状，如上所述那样，由此减少在使用之后剩余在通道内的残留制剂量。
但是这不适用于在第二部分中具有不同形状的槽和/或突出部的情况。例如，在图5A中，显示了具有顶部表面517和底部表面518的第二部分514的不同实施方案。此外，显示了第二部分514的不同横截面，其中槽526、528为梯形。梯形槽526、528与第一部分114的梯形肋状物124、126互补(图5B)。第二部分514的能量导引器或突出部524是基本平坦的，因此类似于图4A中的突出部224。如从图5C中可以看出的，在第一和第二部分焊接到一起之后，间隔开的肋状物124、126合并到槽526、528内，这样在两面117、518之间形成无缝连接113，且在其间形成通道127。但是，不像图4C中所示的半圆形通道127，梯形槽526、528与梯形肋状物126、128的配合会产生飞边540，所述飞边540填充了通道127的一部分。飞边540会减小通道127的尺寸，所以通道127不再是半圆形。在通道内产生飞边的一个原因是由于梯形槽526、528与梯形肋状物126、128的焊接难度。
在图7A中，显示了具有顶部表面717和底部表面718的第二部分714的另一个实施方案。此外，第二部分714包括槽726、728，所述槽726、728为V形，并因此类似于图4A的槽226、228。但是，第二部分714还包括非平坦的能量导引器或突出部724。取而代之，突出部724按压在底部表面718的上方，且具有半圆形的横截面。突出部724的形状与图7B中所示的第一部分114的半圆形通道127互补对应。如从图7C中可以看出的，随着第一和第二部分焊接到一起，间隔开的肋状物124、126合并到槽726、728内，使得在两面117、718之间形成无缝连接113，且在其间形成通道。形成于第一和第二部分之间的通道127具有基本圆形的横截面，但飞边740形成在通道内，从而抑制穿过其中的流动。由于将两部分焊接到一起的难度，在通道127内产生飞边。如从图7A中可以看出的，例如，突出部724不再是基本平坦的。具体地，沿着突出部724存在非常少量的材料，所述材料接触第一部分114以便将两部分超声波焊接到一起。因此，为了确保形成适当的结合而将第一和第二部分保持在一起，飞边沿着通道127的边缘进行填充。因此，在本文中应该理解和意识到，本文中所述的预组装组件的精确形状和尺寸不是关键性的，而对于预组装组件而言有利的是，包括便于形成少量飞边或不形成飞边的形状和尺寸。
现在将提供施药器106的各个部分的更详细描述。如图6、8、8A和8B具体显示的，入口毂110通过路径128流体连接到第一部分114，所述路径128设置于一对开口130、132之间。在本文中应该理解和意识到，在入口毂110和第一部分114之间的流体连接限定了管道，所述管道用于接收从流体递送装置104至槽或通道127的制剂。更具体地，入口毂110具有第一开口130，所述第一开口130设置在入口毂110的近端211处，且其作用是，充当容纳流体递送装置(诸如图1中的装置104)分配端的插入孔。第二开口132与第一开口130相对，其流体连接到壳体108的槽或通道127。因此，入口毂110被设计成在功能上形成流体递送装置104的开口，使得制剂可容易地和便利地从其分配。
入口毂110具有一对适于锁定至流体递送装置的翼型耳部111(未显示)。更具体地，将流体递送装置(例如，图1中的装置104)插入到第一开口130内，且通过本领域内已知的任意紧固装置牢固地附接到入口毂110。示例性的连接装置包括但不限于路厄旋扣连接。路厄旋扣连接在医学领域是众所周知的，且通常用于将注射器或其它这样的液体或气体源联接到导管线路或医疗装置。此外，相关领域的技术人员将意识到和理解，所述路厄连接器可为凹形或凸形取向，并且可作为路厄锁定装置、路厄滑动连接装置等起作用。根据一些具体方面，在流体递送装置104和入口毂110的翼型耳部111之间实现路厄旋扣连接。
从上面的讨论可意识到，流动路径128的直径沿着流体流动方向(即，从入口毂110到出口112的远端112a)经历了显著减小。这是必要的，以便一方面适于将施药器在毂110的端部连接到较大的流体递送装置，另一方面连接到非常小的通道127，流体从出口（一个或多个）112分配之前穿过所述通道127流动。这种直径减小会造成路径128内的显著压力，如果沿路径128存在任何薄弱或脆弱的点（诸如焊缝），这又可造成泄漏。为了解决这些结构问题，路径128弯曲或成形为使其本质上是迂回的，即，在第一开口130和第二开口132之间不是直接路线，且改变方向一次或多次。以这种方式，路径128完全形成在施药器的单一部分(部分114)内，从而对于限定路径128的任意结构而言避免存在焊缝。例如，参照图8B，第一和第二部分之间的界面，即连接113(图2)，限定了在其中贯穿的平面800。如在该示例性的实施方案中所示的，路径128从平面800偏移。通过将流动路径定位在施药器的一部分内(与在两个部分之间限定流动路径的情况相反)并从而消除由流动路径128限定的区域内所有焊缝，当流体在流体递送装置104和通道127之间流动时，即使没有消除泄露，也大幅减少了泄漏发生。
参照图8和图8A，可理解限定路径128的结构，其中由入口毂110限定的管道包括短的中空圆柱形腔室134，所述圆柱形腔室134设置于第一开口130和第二开口132之间，且在第二开口132处基本上终止于通道127中心内。腔室134通常设计成三维尺寸非均匀的(即第一开口130和第二开口132之间的宽度和高度会变化)。根据该方面，腔室134的内径会改变，以实现直径的减小以及在施药器的单一部分114内保持路径128所需的构造。如上所述，已经发现，这种构造会避免制剂在流体递送装置和通道之间流动时的泄漏。
在某些方面，一个或多个管或其它这种封闭的管状结构可以在内部结合到本施药器的结构设计内。例如，为了避免在流体递送装置和施药器之间的连接周围或沿着在第一模制部分114和第二模制部分214之间形成的连接113所可能发生的任何相关的泄漏，可在入口毂110部分的内部和/或在施药器本体的形成通道127的内部增加一个或多个腔室。尽管可将这样的附加的结构并入任何实施方案中而不偏离本发明的教导，在本文中应该理解和意识到，这种结构并非必需的。更具体地，已经发现，利用施药器部分的弯曲路径取向和互补的结构设计会使实现无管设计成为可能，所述无管设计不仅没有歧管，而且也能够在没有形成泄漏的情况下操作。
在某些示例性的实施方案中，腔室134包含脊、突出部、或其它这种类似的结构，以造成路径128的弯曲构造和直径递减。在其它方面，路径128定位在无缝连接113的下面，所述无缝连接113形成于第一部分114和第二部分214之间，并位于在其间形成的通道127的下面。
根据某些方面，第二开口132在基本垂直于通道127的纵长方向的方向上将制剂导引到通道内。例如，参照图8和图8A可以看出这种示例性的实施方案。尽管可以调整第二开口132的尺寸和/或几何形状以配合特定的药物递送应用，但是开口132具有基本是矩形的形状。
根据另一个示例性的方面，弯曲路径128包括基本半圆形的部分，其连接到用于接收来自流体递送装置104和通道127的制剂的管道。根据该示例性的方面，弯曲路径128终止于第二开口132处，所述第二开口132又定位成相对于弯曲路径128的基本半圆形部分基本垂直。
一旦制剂沿着通道127完全行进且环绕其一圈并到达一个或多个出口112的远端112a，那么制剂已经准备好被分配到动物的表面或皮毛上。如上面所解释的，为了将制剂在动物的表面区域上均匀扩散，出口112可以穿透动物的毛皮并从而到达动物的皮肤。为了实现该目的，出口112可包括一个或多个叉状物129，所述叉状物129用于协助将制剂分配到动物表面上。根据某些实施方案，叉状物129包括间隔开的脚或尖齿，所述脚或尖齿构造成穿透动物102的毛皮，这样在分配制剂的过程中，施药器106可基本上到达或触及动物身体的表面。该穿透允许药剂更有效的局部和透皮释放。此外，药物递送和流体分配领域的技术人员将理解和意识到，从出口112增加叉状物或其它这种结构突起在分配动作过程中将阻止发生毛细管作用或吸引(即，将阻止制剂沿着出口外部向上运动)。当处理可以被认为是有害的和/或危险的制剂时，这种毛细管作用效应的减少和/或消除尤其有益。
本发明还包括单次剂量透皮制剂，其包含治疗有效量的组合物，所述组合物包含芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体，所述渗透促进剂选自对-氨基苯甲酸长链烷基酯、二甲基-对-氨基苯甲酸长链烷基酯、肉桂酸长链烷基酯、甲氧基肉桂酸长链烷基酯、水杨酸长链烷基酯、二甲基-对-氨基苯甲酸辛酯、对-甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯或其混合物，所述挥发性液体选自乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮、甲酸乙酯、甲醇、乙酸甲酯、甲基乙基酮、戊烷、氯仿或其适合施用的混合物。在一个实施方案中，所述渗透促进剂是水杨酸辛酯。在一个实施方案中，所述挥发性液体是异丙醇。在某些实施方案中，所述组合物包含剂量为约2.7 mg/kg犬科动物体重的芬太尼。在某些实施方案中，所述单次剂量透皮制剂会在有效的时间段内控制犬科动物的疼痛。在某些实施方案中，有效的时间段包括至少24小时的时段、至少48小时的时段、至少72小时的时段、至少96小时的时段或至少7天的时段。在一个实施方案中，每至少48小时施用所述单次剂量透皮制剂1次。在另一个实施方案中，每至少72小时施用所述单次剂量透皮制剂1次。在另一个实施方案中，每至少96小时施用所述单次剂量透皮制剂1次。在另一个实施方案中，每至少7天施用所述单次剂量透皮制剂1次。
根据本发明的方法，术语“单次剂量透皮制剂”包括这样的实施方案，其中所述组合物可以作为单次施用和作为多次施用来透皮施用。在一个实施方案中，所述组合物的单次剂量透皮制剂可以在单次施用中在犬科动物皮肤上的一个位置处透皮地施用给犬科动物。在另一个实施方案中，所述组合物的单次剂量透皮制剂可以在多次施用中在犬科动物皮肤上的超过一个位置处透皮地施用给犬科动物。在一个实施方案中，将所述组合物的单次剂量透皮制剂在单次施用中在犬科动物皮肤上的一个位置处透皮地施用给犬科动物，其中所述单次施用是至多约0.5 mL所述组合物的溶液。在一个实施方案中，所述组合物的单次剂量透皮制剂可以在多次施用中在犬科动物皮肤上的单个位置处透皮地施用给犬科动物。在另一个实施方案中，将所述组合物的单次剂量透皮制剂在多次施用中在犬科动物皮肤上的单个位置处透皮地施用给犬科动物，其中每次施用具有至多约0.5 mL所述组合物的溶液。在另一个实施方案中，将所述组合物的单次剂量透皮制剂在多次施用中在犬科动物皮肤上的超过一个位置处透皮地施用给犬科动物，其中每次施用是至多约0.5 mL所述组合物的溶液。在其中使用所述组合物的多次施用的实施方案中，所述多次施用可以在合理的持续时间内施用给犬科动物。
也预见到下述实施方案：
1. 一种控制疼痛的方法，所述方法包括：给有此需要的犬科动物透皮地施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体，
其中所述组合物是溶液。
2. 根据条款1所述的方法，其中所述透皮施用被应用至所述犬科动物的背侧位置。
3. 根据条款1所述的方法，其中所述透皮施用被应用至所述犬科动物的腹侧位置。
4. 一种控制疼痛的方法，所述方法包括：给有此需要的犬科动物透皮地施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体，
其中所述组合物是呈溶液形式，且
其中所述透皮施用被应用至所述犬科动物的背侧位置。
5. 根据条款1-4中的任一项所述的方法，其中所述组合物作为单次剂量来施用。
6. 根据条款1-5中的任一项所述的方法，其中控制所述疼痛有效的时间段。
7. 根据条款6所述的方法，其中所述有效的时间段是约96小时。
8. 一种治疗疼痛的方法，所述方法包括：给需要治疗的犬科动物透皮地施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体，
其中所述组合物作为单次剂量来施用，且
其中所述单次剂量有效地治疗疼痛约96小时。
9. 根据条款8所述的方法，其中所述透皮施用被应用至所述犬科动物的背侧位置。
10. 根据条款8所述的方法，其中所述透皮施用被应用至所述犬科动物的腹侧位置。
11. 根据条款1-10中的任一项所述的方法，其中所述渗透促进剂是水杨酸辛酯。
12. 根据条款1-11中的任一项所述的方法，其中所述挥发性液体是异丙醇。
13. 根据条款1-12中的任一项所述的方法，其中所述疼痛与在犬科动物上进行的或将要进行的外科手术有关。
14. 根据条款13所述的方法，其中所述外科手术是矫形外科手术。
15. 根据条款13所述的方法，其中所述外科手术是软组织外科手术。
16. 根据条款13-15中的任一项所述的方法，其中在外科手术之前约2至约4小时将所述组合物施用给犬科动物。
17. 根据条款16所述的方法，其中所述组合物作为单次剂量来施用。
18. 根据条款1-17中的任一项所述的方法，其中所述组合物作为单个单位剂量来施用。
19. 根据条款1-18中的任一项所述的方法，其中所述组合物包含约0.1至约10% (w/v)的芬太尼、约0.1至约10% (w/v)的渗透促进剂和约80至约99.8% (w/v)的挥发性液体。
20. 根据条款1-19中的任一项所述的方法，其中所述组合物包含约3至约7% (w/v)的芬太尼、约3至约7% (w/v)的渗透促进剂和约86至约94% (w/v)的挥发性液体。
21. 根据条款1-20中的任一项所述的方法，其中所述组合物包含约5% (w/v)的芬太尼、约5% (w/v)的渗透促进剂和约90% (w/v)的挥发性液体。
22. 根据条款21所述的方法，其中所述渗透促进剂是水杨酸辛酯，且所述挥发性液体是异丙醇。
23. 根据条款1-22中的任一项所述的方法，其中所述芬太尼是约0.1至约10 mg/kg犬科动物体重的剂量。
24. 根据条款1-23中的任一项所述的方法，其中所述芬太尼是约1至约5 mg/kg犬科动物体重的剂量。
25. 根据条款1-24中的任一项所述的方法，其中所述芬太尼是约2.7 mg/kg犬科动物体重的剂量。
26. 根据条款1-25中的任一项所述的方法，其中所述组合物与一种或多种其它治疗成分一起施用。
27. 根据条款1-26中的任一项所述的方法，其中使用透皮分配仪器来施用所述组合物。
28. 一种单次剂量透皮制剂，其包含治疗有效量的溶液形式的组合物，其中所述组合物包含
芬太尼，
渗透促进剂，其选自：对-氨基苯甲酸长链烷基酯、二甲基-对-氨基苯甲酸长链烷基酯、肉桂酸长链烷基酯、甲氧基肉桂酸长链烷基酯、水杨酸长链烷基酯、二甲基-对-氨基苯甲酸辛酯、对-甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯或其混合物，和
挥发性液体，其选自：乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮、甲酸乙酯、甲醇、乙酸甲酯、甲基乙基酮、戊烷、氯仿或其混合物。
29. 根据条款28所述的制剂，其适合以约0.1至约10 mg芬太尼/kg犬科动物体重的剂量施用。
30. 根据条款28或29中的任一项所述的制剂，其适合以约1至约5 mg芬太尼/kg犬科动物体重的剂量施用。
31. 根据条款28-30中的任一项所述的制剂，其适合以约2.7 mg芬太尼/kg犬科动物体重的剂量施用。
32. 根据条款28-31中的任一项所述的制剂，其每至少72小时施用1次。
33. 根据条款28-31中的任一项所述的制剂，其每至少96小时施用1次。
在每个下述实施例中，本发明的组合物作为溶液制剂施用给犬科动物。在每个实施例中使用的本发明组合物的实施方案包含：浓度为5% 重量/体积(50 mg/mL)的芬太尼、浓度为5% 重量/体积(50 mg/mL)的水杨酸辛酯和异丙醇。
实施例1
在犬科动物的腹侧位置处作为单次透皮剂量施用的芬太尼组合物的药代动力学
在犬科动物的腹侧位置处单次透皮施用后，可以检验本发明的组合物(包含芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体，其中所述组合物是溶液)的药代动力学。可以将18只成年比格狗分成3组，每组6只狗(3只雄性和3只雌性)。可以给每组施用单次剂量的本发明的组合物，所述组合物包含1.3 (25)、2.6 (50)或5.2 mg/kg (100µL/kg)的芬太尼浓度。使用1-mL结核菌素注射器，可以将所述剂量作为单次剂量透皮地施用至在脐附近靠近尾侧的剃毛的腹侧腹部皮肤。在给药后，可以立即将项圈套在每只狗上至72小时，以防止直接舔施用部位。可以在给药后0 (给药前)、1、2、4、6、8、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、144、168、240、336、408和504小时，收集系列颈静脉血液样品，并通过LC/MS/MS测定芬太尼。
在施用单次透皮剂量以后，在施用的数小时内至21天，芬太尼以剂量依赖性的方式从腹侧腹部施用部位吸收(参见表2)。快速地检测出芬太尼，在1.3 mg/kg组中的平均吸收延迟时间(tlag)为0.333小时，在其它2个治疗组中为0。观察到的平均最大血浆浓度(Cmax)随着芬太尼剂量的增加而增加，在1.3、2.6和5.2 mg/kg剂量组中分别计算为2.28、2.67和4.71 ng/mL。在所有组中达到Cmax的平均时间(tmax)是在大约50-60小时范围内。
Figure 585103DEST_PATH_IMAGE004
在1.3、2.6和5.2 mg/kg剂量组中的平均消除半衰期分别为53.7、69.6和103小时。这些观察结果与静脉内注射枸橼酸芬太尼以后的芬太尼半衰期形成明显对比，在后一种情况下，半衰期范围为0.76-6.0小时。
为了描述性统计计算，将小于定量下限(LLOQ, 0.025 ng/mL)的血浆芬太尼浓度设定为等于0 ng/mL。对于从最低至最高剂量组，从时间0至处于或高于定量下限LLOQ的最后一个样品的时间计算出的血浆浓度-时间曲线下平均面积(AUC0-LLOQ)分别为157、269和645 ng∙小时/mL，并且与剂量成比例，其中R2为0.9818。
在本实施例中使用0.2-1.2 ng/mL的假定最小有效血浆浓度(MEC)。1.3 mg/kg剂量组的平均血浆芬太尼浓度分别从4小时至168小时和从36小时至72小时保持在MEC范围的低点和高点处或以上。相比而言，在2.6 mg/kg剂量，平均血浆芬太尼浓度从2小时至240小时保持≥0.2 ng/mL，并从12小时至大约84-120小时保持≥1.2 ng/mL。对于5.2 mg/kg的更高剂量，平均浓度从1小时至504小时保持≥0.2 ng/mL，并从6小时至168小时保持≥1.2 ng/mL。因此，1.3 mg/kg剂量在犬科动物中的起效可以是从4小时至36小时，持续时间为3-7天。对于2.6 mg/kg的剂量，起效可以是从2小时至12小时，持续时间为3.5-10天。最后，对于5.2 mg/kg的剂量，起效可以是从1小时至8小时，持续时间为7-17天。
为了确定剂量，必须考虑安全性和有效性。在人类中，剂量限制效应是阿片样物质诱发的高碳酸血症和呼吸抑制。在人类中如此深奥的应答已经导致芬太尼贴剂禁忌用于手术后疼痛。相比而言，这在犬科动物中不是问题，因为在独立于芬太尼浓度的情况下自主呼吸得以维持。高达大约80 ng/mL的血浆芬太尼浓度不是致命的，并会在自主呼吸的犬科动物中使呼吸频率仅下降大约11次呼吸/分钟(50%)。另外，随着浓度增加超过100 ng/ml，呼吸频率、氧耗量和血液气体(pCO2、pO2和pH)没有进一步变化。
在本研究中从最低至最高剂量的平均Cmax为2.28、2.67和4.71 ng/mL，且远远低于在犬科动物中对呼吸频率产生临床影响的浓度。主要剂量限制效应似乎是，在5.2 mg/kg剂量组中减少的食欲和镇静。由于缺乏食物和水摄入，在该剂量组中的一只狗需要胃肠外液体疗法，并从72小时至96小时强制喂养，并且4只狗镇静了3天。2.6 mg/kg组没有发生任何不利事件，且具有比1.3 mg/kg组更快的假定起效和更长的持续时间。
总之，在施用给犬科动物的腹侧位置以后，与1.3 mg/kg芬太尼剂量组相比，2.6 mg/kg (50µL/kg)芬太尼剂量组表现出更快速的起效和更长的作用持续时间。此外，与5.2 mg/kg芬太尼剂量组相比，2.6 mg/kg芬太尼剂量组表现出更少的观察到的不利事件。
实施例2
与犬科动物的背侧位置相比，在腹侧位置处作为单次透皮剂量施用的芬太尼组合物的药代动力学
在将组合物单次透皮施用至犬科动物的不同解剖学部位以后，可以检验本发明的组合物的药代动力学。通常，透皮药物向不同解剖学部位的施用可以导致不同的吸收特征。将本发明的组合物施用于除了腹侧腹部以外的部位，可能具有优点。例如，背侧肩胛骨间施用允许能走动的犬科动物行走，并形成容易施用的治疗区域，并且远离剖腹术外科手术部位。但是，已知不同的透皮施用部位会导致不同的药物递送特征。已经在犬科动物中证实，腹部皮肤相对于背部皮肤会在血流量方面存在差异，并且因此当将药物施用于这些部位时，不同的吸收特征可能是明显的。因此，相对于犬科动物的背侧肩胛骨间区域，当将所述组合物局部施用至腹侧腹部时，本发明的组合物的药代动力学可能是不同的。
选择40只有目的地繁殖的实验室比格狗(Marshall BioResources, North Rose, NY)用于本研究(20只雄性和20只雌性，在给药时都为6-8个月龄)。给狗施用2.6 mg/kg (50µL/kg)本发明的组合物，其作为单次剂量施用至背侧肩胛骨间区域或在脐附近的腹侧腹部皮肤。在平行研究设计中，将狗随机分配给背侧或腹侧给药。
施用部位的平均血浆芬太尼浓度显示在表3中。血浆芬太尼浓度在背侧施用后更快速地升高，并在腹侧施用组中持续得更久。平均血浆芬太尼浓度在背侧施用组中在4-96小时保持高于0.6 ng/mL，并在腹侧施用组中在8-144小时保持高于0.6 ng/mL。
Figure 42629DEST_PATH_IMAGE005
施用部位组的药代动力学参数总结在表4中。腹侧和背侧施用组的Cmax分别为2.34±1.29 (均值±标准差)和2.02±0.84 ng/mL。腹侧和背侧施用部位组的tmax分别为40.2±29.5和24.8±17.8小时。两组的终末消除半衰期(t1/2)是类似的，腹侧和背侧施用部位组分别具有137±58.9和117±56.6小时的值。为两组外推小于20%的AUC0- ∞，指示AUC0-LLOQ充分反映了暴露程度。
Figure 857002DEST_PATH_IMAGE006
生物等效性分析结果显示在表5中。AUC0-LLOQ的几何平均的背侧与腹侧之比为70.5% (90% CI [60.6-82.0%])，并且几何平均的Cmax之比为93.1% (90% CI [73.4-118%])。
Figure 679464DEST_PATH_IMAGE007
在该研究中没有不利事件。与0.61 ng/mL的组均值相比，在背侧施用组中的单只狗在96小时时具有13.0 ng/mL的血浆芬太尼浓度。在接近或高于15 ng/mL的浓度，预见到中等至严重镇静。在96小时观察升高的浓度时没有观察到镇静或不利事件，在该受试者中的72和120小时血浆芬太尼浓度低于1.0 ng/mL。因此，认为短暂的峰是假象，并从进一步的药代动力学分析中撤销。
相对于腹侧腹部区域，当施用于背侧肩胛骨间区域时，本发明的组合物在犬科动物中的吸收是不等效的。背侧施用的本发明的组合物的吸收更快速，这支持了与腹侧施用相比更快速的起效。尽管对于背侧施用而言达到0.6 ng/mL的浓度的平均时间是4小时，腹侧施用却直到施用后8小时才达到该浓度。与背侧施用有关的更快速吸收也与高于0.6 ng/mL的平均持续时间的差异有关。就背侧和腹侧施用而言，下降至低于0.6 ng/mL的平均时间分别为96和144小时(参见表3)。
背侧施用在施用后2小时至144小时达到≥2µg/kg/小时的吸收速率，9.8µg/kg/小时的峰值发生在12小时。相比而言，腹侧施用在2小时至264小时达到≥2µg/kg/小时的吸收速率，8.5µg/kg/小时的峰值发生在24小时。这些结果提示，在施用的数小时内实现了本发明的组合物的潜在镇痛输注速率，并维持了至多10天的时段。
总之，背侧和腹侧施用部位都在透皮施用给犬科动物的2小时内导致了大于2µg/kg/小时的吸收速率，但是背侧部位到4小时时达到了0.6 ng/mL的平均血浆浓度，而腹侧施用需要8小时才能达到该值。因此，背侧施用提供了更快速的起效。由于这样快速的起效，本发明的组合物可以在犬科动物进入医院时作为麻醉性术前用药给其施用，镇痛浓度可能发生在外科手术之前2-4小时。在没有施用额外的阿片样物质的情况下，该单次剂量可具有最小96小时的持续时间。
实施例3
在犬科动物的背侧位置作为单次透皮剂量施用的芬太尼组合物的药代动力学
在犬科动物的背侧位置单次透皮施用后，可以检验本发明的组合物(其包含芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体，其中所述组合物是溶液)的药代动力学。可以给20只有目的地繁殖的实验室比格狗(10只雄性和10只雌性)的背侧肩胛骨间区域施用单次剂量的本发明的组合物(包含2.6 mg/kg芬太尼)。可以从给药前至给药后21天(即，在给药后0、2、4、8、12、24、36、48、72、96、120、144、168、216、264、336、408和504小时收集)收集血液样品，用于通过LC-MS/MS进行血浆芬太尼分析。使用非隔室药代动力学分析方法可以确定药代动力学。
在施用本发明的组合物后，平均血浆芬太尼浓度快速升高，所有狗在到给药后2小时时表现出可测量的血浆芬太尼浓度(> 0.100 ng/mL)(参见表6)。平均血浆芬太尼浓度在给药后约12小时达到最大值，并在此后逐渐下降，直到所有样品在504小时时都小于0.100 ng/mL。平均血浆芬太尼浓度在给药后4-96小时保持高于0.5 ng/mL。
Figure 8814DEST_PATH_IMAGE008
血浆芬太尼样品的变异系数(C.V.)通常为约50%。在96小时时观察到相对较高的C.V.，因为单只狗在96小时时具有13.0 ng/mL的短暂地高的血浆芬太尼浓度。在该受试者的邻近72和120小时的样品中的血浆芬太尼浓度都低于1.0 ng/mL。在96小时时没有观察到镇静或其它副作用，尽管在13.0 ng/mL的血浆芬太尼浓度会在犬科动物中预见到镇静。血浆芬太尼浓度短暂增加的原因不明。
非隔室药代动力学分析的结果显示在表7中。平均Cmax为2.58 ng/mL (2.59标准差)。但是，在96小时时单个短暂地高的血浆芬太尼浓度13.0 ng/mL会高度地影响所述结果。从均值和标准差计算中排除该单个样品，会分别产生2.02和0.840 ng/mL的Cmax值。
Figure 207715DEST_PATH_IMAGE009
tmax为29.0 (23.6)小时，t½为117 (61.5)小时。百分比外推的AUC0- ∞仅为11.8 (7.48)%，这指示观察到血浆浓度-时间曲线的足够部分会准确地量化AUC0- ∞和t½。AUC0- ∞为206 (64.4)ng·小时/mL，这与13.5 (3.44)L/hr·kg的较大生物利用度标准化的清除率(即
Figure 440375DEST_PATH_IMAGE010
)相对应。在96小时时具有短暂地高的血浆浓度的单个样品的排除，对除了Cmax以外的药代动力学参数具有微小影响，因此没有呈现在不包括该血浆样品时其它参数的结果。
与以50-100µg/h的剂量速率在犬科动物中使用的芬太尼透皮贴剂相比，在施用2.6 mg/kg剂量的本发明的组合物以后，平均血浆芬太尼浓度更快速地达到0.6 ng/mL。在施用所述组合物后，平均血浆芬太尼浓度在给药4小时内达到0.6 ng/mL (参见表6)，与此相比，透皮贴剂施用需要10-30小时。因而，与透皮芬太尼贴剂相比，在施用本发明的组合物以后更快速地达到镇痛浓度，从而减少了必须在外科手术前施用芬太尼的时间。另外，在施用本发明的组合物以后92小时内，平均血浆芬太尼浓度保持高于0.6 ng/mL，而对于透皮贴剂，所述浓度仅在18-62小时内保持高于该浓度。50µg/h芬太尼透皮贴剂在6只雄性比格狗中的施用导致了施用后24小时至72小时相对恒定的血浆芬太尼浓度，平均浓度为大约1.6 ng/mL。与此对比，本发明的组合物的平均血浆芬太尼浓度从在24小时的1.50 ng/mL逐渐下降至在72小时的0.725 ng/mL，平均浓度为1.23 ng/mL (参见表6)。
本发明的组合物的药代动力学参数结果(参见表7)类似于芬太尼透皮贴剂的新近研究，其中平均Cmax和tmax值分别为2.1 ng/mL和22小时。在该研究中，施用的贴剂的大小取决于犬科动物体重，近似靶标剂量为大约3µg/hr/kg体重。
在该研究中，没有观察到不利的副作用或施用部位皮肤反应。
总之，在犬科动物的背侧位置施用的本发明的方法可以克服口服地或胃肠外地施用的芬太尼的主要限制，并且另外可以克服芬太尼透皮贴剂的许多限制。
实施例4
在软组织或矫形外科手术之前作为单次透皮剂量施用给犬科动物的芬太尼组合物的群体药代动力学
可以进行本发明的方法的研究，以确定本发明的组合物在接受手术操作的犬科动物中的透皮施用。可以将登记的犬科动物随机化，以接受本发明的组合物或阳性对照皮下羟吗啡酮(Opana®Injection, Endo Pharmaceuticals Inc., Chadds Ford, Pennsylvania)。可以在矫形外科或软组织外科手术之前2-4小时，给随机化至接受本发明治疗组的组合物的犬科动物的背侧肩胛骨区域施用单次2.7 mg/kg (54µL/kg)芬太尼剂量。可以在外科手术之前2-4小时、在拔管时和拔管后每6小时至90小时，给随机化至阳性对照治疗组的犬科动物皮下施用羟吗啡酮。可以以FDA批准的在犬科动物中大约0.1-0.2 mg/kg的剂量施用盐酸羟吗啡酮。
在施用单次剂量的本发明的组合物以后，可以从215只犬科动物确定血浆芬太尼浓度。将群体药代动力学模型拟合至得到的数据，具有一阶吸收和吸收滞后时间的1-隔室开放药代动力学模型与所述数据最佳拟合。试验的临床协变量都对本发明的组合物的药代动力学没有显著影响。最终的模型适当地描述了群体药代动力学，并给出了与在健康犬科动物中的实验室药代动力学研究相一致的结果。
使用该最终的模型群体中位值参数估测(参见表8)，对于“典型”受试者而言，估测的从时间0至无穷大的芬太尼血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0- ∞)为220 ng•hr/mL。另外，对于典型临床患者而言，估测的从0至4天(96小时)的平均浓度为1.32 ng/mL，这可能是在犬科动物中的镇痛。对于典型受试者而言，估测的最大血浆浓度(Cmax)和出现Cmax的时间(tmax)分别为1.83 ng/mL和13.6小时。最后，典型受试者的估测终末半衰期(t½)为74.0小时。长的t½与以前认识到的本发明的组合物的突变（flip-flop）药代动力学相一致，因为静脉内施用的芬太尼具有大约0.76-6.0小时的t½。
Figure 433739DEST_PATH_IMAGE011
血浆芬太尼浓度在数天内维持在被认为可对犬科动物的手术后疼痛镇痛的范围内。在施用本发明的组合物的典型犬科动物患者中，达到0.5 ng/mL的时间为1.60小时，与此相比，在犬科动物中的芬太尼透皮贴剂施用需要10-30小时。50µg/h芬太尼透皮贴剂在6只雄性比格狗中的施用，在施用后24小时至72小时产生了大约1.6 ng/mL的平均血浆芬太尼浓度。与此相比，在本研究中用所述组合物在施用后24小时至72小时观察到的平均血浆芬太尼浓度为1.82 ng/mL。
总之，在背侧施用给犬科动物后，具有一阶吸收和吸收滞后时间的1-隔室开放药代动力学模型最佳地描述了在目标临床群体中以2.7 mg/kg芬太尼的剂量单次施用的本发明的组合物的药代动力学。就施用本发明的组合物的犬科动物而言，观察到的和预测的血浆芬太尼浓度在数天内维持在被认为可对犬科动物的手术后疼痛镇痛的范围内。
实施例5
用于控制犬科动物的手术后疼痛的透皮芬太尼组合物和羟吗啡酮的对比
与盐酸羟吗啡酮相比，可以检验本发明的组合物用于在4天时段内控制手术后疼痛的安全性和有效性。可以将犬科动物随机分配至：在外科手术之前2-4小时施用单次透皮剂量的本发明的组合物(2.7 mg/kg [1.2 mg/lb])，或者在外科手术之前2-4小时皮下施用盐酸羟吗啡酮(0.1-0.2 mg/kg [0.22-0.44 mg/lb])，并随后每6小时施用，直到外科手术后90小时。在外科手术之前2-4小时，可以给随机化至接受本发明的组合物的犬科动物的背侧肩胛骨区域施用单次剂量的2.7 mg/kg (1.2 mg/lb [大约50 μL/kg])。不知情的观察人员使用Glasgow改进的疼痛标尺可以评价疼痛，治疗失败的首要标准是≥8的疼痛评分(最大评分为20)或需要退出的不利事件。
在本实施例中，登记了502只不同品种的犬科动物，并大致等量地在本发明的组合物(N=249)和羟吗啡酮(N=253)之间分配。将犬科动物在软组织(N=250)和矫形外科手术操作(N=251)之间分配。4只用本发明的组合物治疗的犬科动物由于缺乏疼痛控制(疼痛评分≥8)而退出，1只由于与芬太尼无关的死亡而退出。8只羟吗啡酮治疗的犬科动物由于缺乏疼痛控制而退出，18只由于严重的不利事件而退出，1只由于与羟吗啡酮无关的死亡而退出。
用于确定有效性的主要变量是，本发明的组合物(即，包含芬太尼的组合物)和羟吗啡酮的治疗失败率的非劣效性评价。芬太尼-羟吗啡酮治疗失败率之间的差异的边缘的上界是认为芬太尼相对于羟吗啡酮的非劣效性不大于15%。芬太尼的退出率（dropout rate）为2.01%，羟吗啡酮的退出率为10.76%，平均差异为-8.7% (参见表9)。单侧上95%置信界限为–6.2%，其不大于15%的首要选择边界差异。因此，基于治疗失败率，本发明的组合物(即，包含芬太尼的组合物)的施用不劣于羟吗啡酮。
一项次要非劣效性分析就每个疼痛评估期的疼痛强度评分而言将芬太尼与羟吗啡酮进行了对比。在2组中的疼痛评分在拔管后2小时最高，其中在芬太尼治疗的犬科动物中的平均值为2.32，在羟吗啡酮治疗的犬科动物中的平均值为2.64。疼痛评分在4天研究期间下降，因而在第4天时，在芬太尼治疗的犬科动物中的平均疼痛评分为0.830，在羟吗啡酮治疗的犬科动物中的平均疼痛评分为1.28。在除了1小时疼痛评估以外的所有时间点，本发明的组合物不劣于羟吗啡酮。
另一项次要非劣效性分析就SPID而言将芬太尼与羟吗啡酮进行了对比(参见表10)。芬太尼治疗的犬科动物的平均疼痛强度评分总和为18.636，羟吗啡酮治疗的犬科动物为21.662。芬太尼-羟吗啡酮之间的SPID的上界是，认为芬太尼相对于羟吗啡酮的非劣效性不大于26%。芬太尼-羟吗啡酮之间的SPID的上界是0.432，该值不大于26%。因此，基于SPID，本发明的组合物不劣于羟吗啡酮。
Figure 987397DEST_PATH_IMAGE013
在计划的疼痛评估之前具有≥2的镇静评分的犬科动物没有进行疼痛评分，因为过度的镇静会干扰疼痛评估人通过使用改进的Glasgow复合疼痛标尺来适当评价镇痛的能力。在任一个治疗组，一直没有≥2的平均镇静评分。镇静评分在第一个疼痛评估时间（即拔管后1小时）最高，其中在芬太尼治疗的犬科动物和羟吗啡酮治疗的犬科动物中的平均镇静评分分别为1.67和1.98。到拔管后6小时，在两组中的平均镇静评分小于1 (轻度)；芬太尼和羟吗啡酮分别为0.81和0.97。在拔管后1小时时，49%的芬太尼治疗的犬科动物具有≥2的镇静评分，且到12小时时，这已经减少至7%的犬科动物。到24小时时，3%的芬太尼治疗的犬科动物具有≥2的镇静评分，且都没有超过48小时。具有≥2的镇静评分的、羟吗啡酮治疗的犬科动物的数目在每个评估时段都大于芬太尼。在拔管后1小时，70%的羟吗啡酮治疗的犬科动物具有≥2的镇静评分，且11%的犬科动物在12小时时保持中等镇静。到24小时时，7%的羟吗啡酮治疗的犬科动物具有≥2的镇静评分，且3%至0.9%的犬科动物在剩下的4天研究时段内中等镇静。
总之，与本发明的组合物相比，与羟吗啡酮有关的不利事件的数目和严重程度都更高。在44只(17.7%)芬太尼治疗的犬科动物中报告了总共56个单独的不利事件；46个归类为轻度，9个为中度，1个为重度(参见表11)。在羟吗啡酮治疗的犬科动物中，在84只(33.7%)犬科动物中报告了总共228个不利事件；125个归类为轻度, 75个为中度，28个为重度。不利事件在芬太尼治疗的犬科动物中的发生率随着时间减少，一些不利事件在外科手术的前48小时内具有稍微更大的发生率(参见表12)。在前48小时内，最常见的不利事件是：腹泻（0.4-2%），呕吐（0-1.6%），低体温（1.5-4.4%）和厌食（0-0.8%）。某些类别的不利事件在羟吗啡酮治疗的犬科动物中的发生率高于芬太尼，并且持续贯穿4天研究时段(参见表13)。在4天研究时段内，呕吐为1.6-8.7%，低体温为1.4-9.5%。在该研究中存在2例死亡；在芬太尼治疗组和羟吗啡酮治疗组中各1例。在两种情况下，判断死亡与研究或对照药物治疗无关。
Figure 2943DEST_PATH_IMAGE015
Figure 306886DEST_PATH_IMAGE016
总之，在外科手术之前2-4小时局部施用的单次剂量的本发明的组合物可安全地且有效地控制犬科动物的与矫形外科和软组织外科手术有关的疼痛，并提供镇痛至少96小时。与在96小时内重复注射羟吗啡酮相比，由单次预先施用的本发明的组合物提供的持久的稳态芬太尼递送会提供等镇痛（equianalgesia），且具有更少的不利事件。
实施例6
以治疗剂量的倍数施用给犬科动物的单次透皮剂量的芬太尼组合物的安全界限
可以检验在以多次剂量施用本发明的组合物以后的安全界限。给24只健康的有目的地繁育的实验室混合繁殖的猎狗(12只雄性/12只雌性)的腹侧腹部皮肤施用单一安慰剂或递增剂量的本发明的组合物，并观察14天。以2.6 (1X)、7.8 (3X)或13.0 (5X)mg/kg狗体重，施用所述组合物的剂量。
在每个组中，血浆芬太尼浓度随着剂量而增加，并且在第1个取样点（给药后的30分钟）至14天是可检测的(> 0.025 ng/mL)(参见表14)。在1X、3X和5X组中，平均Cmax分别为3.18、7.27和13.5 ng/mL，且AUC0-LLOQ分别为323、824和1272 ng•小时/mL(参见表15)。所有3个剂量组中的半衰期为大约70小时。通过AUC0-LLOQ测得的向芬太尼的暴露与剂量成比例。
Figure 582009DEST_PATH_IMAGE017
在安慰剂组中没有观察到镇静。在1X组中在24小时中从给药后4小时内开始观察到轻微镇静的少数发生(参见表16)。在3X和5X组中，镇静在给药的1小时内分别至第5天和第4天是明显的(参见表16)。中等至严重镇静限于3X和5X组，在给药后2.5小时至第3天观察到。在第0天和第1天，给3X和5X组的狗补充40-60 mL/kg/天的皮下流体(Normosol-R, Hospira, Inc., Lake Forest, IL)，因为经确定，它们由于过度镇静而不能消耗维持水量。
Figure 118569DEST_PATH_IMAGE019
在给药后，在所有治疗的剂量组中平均食物消耗都下降。食物消耗的最大下降是在5X组中，在该组中，在第0天至第2天没有消耗食物。在1X组中到第4天时食物消耗已经恢复至治疗前量，在3X和5X组中到第6天时食物消耗已经恢复至治疗前量。在1X组中的平均体重在7天中轻微下降，在3X和5X组中的下降程度稍微更大。在14天研究时段中，在安慰剂、1X、3X和5X组中分别存在4、1、4和3次呕吐事件。在14天研究时段中，在安慰剂、1X、3X和5X组中分别存在1、6、21和25次异常粪便发生，包括黑色或红色大便和腹泻或粘液样粪便。在1X组中的异常粪便限于第1-3天，而在3X和5X组中，异常粪便从第4天开始至研究结束更散见。在第4和5天在1X组中的一只狗中看到多涎，在第2和3天在3X组中的一只狗中看到多涎，在第2-3天在5X组中的3只狗中看到多涎（在第10天观察到1只）。在第2天在3X组中的一只狗中看到流泪。在第0和1天在5X组中的4只狗中看到瞳孔缩小。
在本发明的组合物的剂量施用后2天内，平均心率以剂量依赖性的方式下降，并从第3天至第14天恢复至与在安慰剂组中类似的心率。在5X剂量组中观察到最大心率下降，其与安慰剂对照相比下降了大约50%。平均呼吸率比心率更易变化，但是在给药后2-3天内显得以剂量依赖性的方式稍微下降。但是，不像心率，平均呼吸率的最大下降在3X和5X剂量组中是类似的，为大约30%。平均直肠体温以剂量依赖性的方式下降，并从给药后1小时至第3天或第4天在所有治疗的剂量组中保持低于安慰剂对照。在1X、3X和5X组中在第1天的最大体温下降分别为大约2、3和4℃。
主治兽医在第3天报告了在1只3X狗和3只5X狗中的弥散的两侧眼晶状体混浊。主治兽医在第7天进行了随访眼科检查，眼浑浊限于1只3X组狗。在第8天咨询委员会许可的（board-certified）兽医眼科医生来检查该狗，并通过药理学瞳孔散大以后的活组织显微镜检查证实了第7天的发现。到第13天时，如兽医眼科医生所证实的，在该单只3X狗中没有观察到晶状体混浊。
从第3和13天记录的心电图（ECG）来看，没有心律失常或改变的心指数。所有平均血液学和血清化学结果保持在正常范围内(参见表17、18和19)。在第3天，在3X和5X组中的平均血尿素氮(BUN)分别增加至14.2和13.2 mg/dL，但是保持在正常范围内。到第14天时，3X和5X组的BUN类似于第-7天值。不存在被认为与芬太尼治疗有关的尸检或组织病理学发现。在皮肤施用部位处，不存在肉眼可见的或显微镜可见的异常的证据。在3X和5X组的4只狗（它们在研究的前7天中观察到晶状体混浊）的眼睛中不存在肉眼可见的或显微镜可见的异常的证据。
Figure 909808DEST_PATH_IMAGE020
Figure 988622DEST_PATH_IMAGE021
Figure 486599DEST_PATH_IMAGE022
Figure 320563DEST_PATH_IMAGE023
在1X组中的不良反应是短暂的，包括低发病率的轻度镇静、减少的食物摄入、不大的重量减轻以及心率和直肠温度的极微下降。中等至严重镇静出现在3X和5X组，其与剂量限制性的食物和水摄入减少有关，在给药后前2天需要维持补液。在较高的剂量组中也观察到发病率增加的异常大便和短暂晶状体混浊。
镇静是阿片样物质的药理学效应的预期延伸。在48小时内在1X剂量组的某些狗中散发地观察到轻度镇静，在3X和5X组中的量级和持续时间更大。这些观察结果与以前的报道（当胃肠外施用时，镇静随着血浆芬太尼浓度而增加）相一致。当在推荐剂量使用时，在芬太尼透皮贴剂施用后同样在犬科动物中报道了镇静。在该研究中使用的较高的本发明的组合物的剂量(即，3X和5X)，镇静是剂量限制性的不利事件，因为它导致食物和水摄入的缺乏，需要在2天中维持补液。这不太可能是恶心的结果，因为安慰剂治疗的狗和芬太尼治疗的狗的呕吐率是没有差异的。在5X组中，在48小时内的食物摄入完全消除，历时7天逐渐恢复至基线。食物摄入被充分抑制，造成了平均体重的不大的下降。对于芬太尼施用，已经描述了食欲不振，食物摄入的减少可能是药物的直接结果，与镇静无关。一项外科手术护理标准是，在外科手术之前通常给犬科动物禁食，并在手术后提供随时间逐渐增量的食物，这取决于需要外科手术的疾病。芬太尼诱导的减少的食物摄入可能与这些手术后护理实践相叠加，从而导致该结果的低估。
在第3和7天在1只3X组狗和3只5X组狗中观察到的可逆的两侧晶状体混浊可能是由于延长的中等至严重镇静造成的角膜干燥。尽管未在犬科动物中报道，该变化已经在麻醉的大鼠或由于任何原因发生角膜干燥的大鼠中观察到。在这样的情况下，因为角膜中的轻微渗透变化（其以某种方式影响房水并最终影响晶状体），晶状体纤维沿着后缝肿胀。这些变化不是白内障，因为它们是可逆的。但是，如果造成角膜干燥的条件（诸条件）保持未受抑制，那么所述变化可以变成不可逆的。因此可能认为，在本研究中与3X和5X给药有关的延长的镇静导致了短暂的角膜和晶状体干燥，这又造成可逆的晶状体混浊。这些结论也得到了在晶状体中没有组织病理学发现的支持。尽管在1X组中没有观察到，谨慎的临床实践是，使用眼润滑一段时间，直到在麻醉后已经建立了正常的眼睑反射。
在该研究中，通气不足和呼吸抑制不是剂量限制性的不良反应。在与贴剂递送的芬太尼有关的人类中已经描述了该不利事件，其已经导致急性死亡。所以，透皮贴剂被禁止与外科手术结合使用，并且需要对阿片样物质的先前耐受性。这显然不同于在犬科动物中施用本发明的组合物的情况。呼吸频率的下降是短暂的，并且是边缘剂量依赖性的，在前48小时内在3X和5X组中的最大下降比率为大约30%。这些观察结果得到了在注射和贴剂透皮递送以后在犬科动物中的芬太尼数据的进一步支持。在自主呼吸的狗中，高达大约80 ng/mL的血浆芬太尼浓度使呼吸频率仅下降了大约11次呼吸/分钟(50%)。另外，随着浓度增加至高于100 ng/mL，呼吸频率、氧耗量和血液气体(pCO2、pO2和pH)没有进一步变化。通过血液气体分析证实，通过贴剂在48小时内递送的大约2 ng/mL的持久稳态血浆芬太尼浓度没有造成手术后通气不足。总之，没有数据支持先前阿片样物质耐受性的必要性或使用本发明的组合物在犬科动物中进行麻醉的禁忌。
在施用本发明的组合物以后，平均心率以剂量依赖性的方式下降。对于胃肠外和贴剂递送的芬太尼，已经报道了降低的心率。在15 ng/mL的血浆芬太尼浓度，心率下降了大约35次搏动/分钟(50%)，当血浆芬太尼浓度超过15 ng/mL时，没有观察到心率的进一步下降。在5X组中的平均Cmax为13.5 ng/mL，在给药后24小时心率的最大下降为大约50%。在本研究中没有观察到心指数的变化或者心律失常，这与以前的报道相一致。
尽管在关于犬科动物的阿片样物质文献中以一般方式讨论了降低的直肠温度，尚未报道在芬太尼施用后有意识的狗随时间的体温结果。阿片样物质似乎会改变下丘脑热调节机制的平衡点，从而导致体温下降。在该研究中，平均直肠体温以剂量依赖性的方式下降。在1X剂量，观察到短暂的体温下降，在给药后24小时发生2℃的最大下降。在麻醉的狗中，当贯穿外科手术施用5µg/kg/分钟CRI的芬太尼（该输注速率与1X剂量重叠，并且与安慰剂没有不同）时，平均直肠温度在乳房切除术的60分钟中下降了0.9℃。
在14天研究时段内，包括变色大便(黑色或红色)、腹泻或粘液样粪便在内的异常粪便的出现随着本发明的组合物的剂量而增加。异常粪便在1X组中不常见，且限于第1-3天，而在3X和5X组中，异常粪便从第4天开始至研究结束是更散发的。已经报道阿片样物质会减少小肠分泌和减少结肠推进蠕动波，从而导致减少的干燥的粪便。在研究后期在3X和5X组中的松散的粘液样或黑色大便的出现可能与该现象有关，或者可能与显著食物减少后恢复进食有关。
贯穿该研究，所有平均临床病理学结果保持在正常范围内，尽管在第3天，在3X和5X组中的平均BUN从基线轻微增加。肌酸酐没有表现出与BUN平行的增加，并且在肾脏中没有肉眼可见的病变或组织学病变。这最可能与继发于镇静的水摄入减少（其需要补液）有关。没有收集同时的尿样品来证实肾前关联。替代性的可能性是，继发于抗利尿激素(ADH)的释放的尿输出减少。已经证实，高剂量的芬太尼在犬科动物中具有抗利尿性能，且可能与ADH的释放有关。
所有异常的健康观察结果在第14天尸检之前完全消退，没有鉴别出组织学异常。这些数据支持了1X剂量的安全应用，并描述了在没有阿片样物质逆转存在下至多5X剂量的剂量过量的结果。
总之，得自实施例6的结果证实了本发明的组合物当在1X、3X和5X 的2.6 mg/kg (50µL/kg)的建议剂量施用时在健康的实验室犬科动物中施用的安全界限。
实施例7
施用给犬科动物的剂量过量的芬太尼组合物的麻醉作用的纳洛酮逆转
可以评价剂量过量的本发明的组合物在犬科动物中的麻醉副作用的肌肉内(IM)纳洛酮逆转方案。给24只健康的有目的地繁育的实验室比格狗(12只雄性/12只雌性)施用单次13 mg/kg剂量(5X剂量过量)的本发明的组合物，并随机化至2个逆转方案治疗组：40µg/kg (8只狗)或160µg/kg IM纳洛酮(16只狗)。给所有狗的腹侧腹部施用单次大约5X (13.0 mg/kg)剂量过量的本发明的组合物(使用剂量为2.7 mg/kg)。施用本发明的组合物后16小时，根据它们的治疗分配，每8小时给狗施用IM纳洛酮给药。在纳洛酮给药前，将所有狗镇静。
血浆纳洛酮和芬太尼浓度显示在表20中。在给药之前在所有狗中的血浆芬太尼浓度低于LLOQ，在施用5X剂量过量(13 mg/kg)的本发明的组合物以后16-24小时，在2组中的平均芬太尼浓度范围为4.60-6.53 ng/ml。在IM纳洛酮给药之前在所有狗中的血浆纳洛酮浓度也低于LLOQ。在第5次纳洛酮给药以后5分钟(20.083小时)，在40和160µg/kg IM纳洛酮剂量组(组1和2)中的血浆纳洛酮浓度分别为10.4±0.238 ng/ml和34.7±1.75 ng/ml。在24小时，两组中的平均血浆纳洛酮浓度已经从先前的峰值大幅下降，这与它的已知的短作用持续时间和快速清除相一致。在任何狗中都没有观察到癫痫发作或纳洛酮施用的其它不利影响。
Figure 271202DEST_PATH_IMAGE024
由于未知的原因，在施用本发明的组合物时(0小时)，6只狗被观察为镇静。在5X剂量过量(13 mg/kg)的本发明的组合物以后，在纳洛酮施用(即在14、15、15.917小时)之前，所有狗都被镇静。以每小时间隔施用40或160µg/kg IM纳洛酮减少了镇静狗的比例。组1和2在16-24小时的镇静狗的平均比例分别为0.698和0.438。另外，在两组中确定了所有狗在16-24小时镇静了至少1次。在停止每小时的IM纳洛酮施用以后，两组到26小时时的镇静狗的平均比例恢复至1.0。
纳洛酮的逆转本发明的组合物的镇静作用的总效应是统计上显著的(P < 0.001)，40和160µg/kg IM纳洛酮逆转方案各自的作用都是如此(对于2个方案，P < 0.001)。分析也指示，镇静应答存在显著的受试者与受试者之间的变异性(即
Figure 216024DEST_PATH_IMAGE025
> 0的概率< 0.05)。此外，160µg/kg IM纳洛酮剂量的麻醉逆转作用显著大于40µg/kg IM纳洛酮剂量的作用(P = 0.0132)。受试者被160µg/kg IM纳洛酮剂量镇静的可能性为40µg/kg IM纳洛酮剂量的可能性的0.353 (95% CI [0.0327-0.674])倍。由于
Figure 568508DEST_PATH_IMAGE026
和
Figure 74838DEST_PATH_IMAGE027
之间的高度关联性(接近-1.00)，将
Figure 512772DEST_PATH_IMAGE028
（
Figure 933389DEST_PATH_IMAGE026
的值）固定为11.5的最初估测值。使
Figure 468276DEST_PATH_IMAGE026
的固定值在1至30之间变化对假设试验结果没有影响(对于> 30的
Figure 581725DEST_PATH_IMAGE026
值，不会实现可能性的准确数值积分)，这指示，对于不同的合理的的固定值，结果是稳健的。
两组的直肠体温从施用本发明的组合物之前的38.4±0.0976℃下降至治疗以后(即在时间14、15和15.917小时)的35.1±0.0884℃。在IM纳洛酮逆转期间(即从16小时至24小时)，两组的体温为37.7±0.0578℃。到26和28小时时，体温恢复至接近纳洛酮施用前的值，总平均值为35.9±0.0976℃。在纳洛酮治疗时间段的平均体温()比仅芬太尼时间段中的平均值(
Figure 855078DEST_PATH_IMAGE030
)高2.19±0.0638℃(P < 0.001)。另外，在纳洛酮治疗时间段中，160µg/kg IM纳洛酮剂量组的体温比40µg/kg IM纳洛酮剂量组高0.412±0.123℃(P < 0.001)，这指示较高的IM纳洛酮剂量的较大的麻醉逆转效应。
两组的心率从施用本发明的组合物之前的101±3.31 bpm下降至施用所述组合物之后(即在时间14、15和15.917小时)的64.2±3.04 bpm。在IM纳洛酮逆转期间(即从16小时至24小时)，两组的HR恢复至施用前的HR测量结果（具有101±2.41 bpm的值），然后在终止纳洛酮施用后再次下降至83.1±3.31 bpm的总平均值。在纳洛酮治疗时间段中的平均HR(
Figure 201746DEST_PATH_IMAGE029
)比仅芬太尼时间段中的平均值(
Figure 614272DEST_PATH_IMAGE030
)高28.9±1.78 bpm (P < 0.001)。最后，在纳洛酮治疗时间段中，160µg/kg IM纳洛酮剂量组的HR比40µg/kg IM纳洛酮剂量组高9.97±5.11 bpm (P = 0.0258)，这进一步指示160µg/kg IM纳洛酮剂量的更大麻醉逆转效应。
总之，通过每小时施用40µg/kg或160µg/kg IM纳洛酮，可以安全地且有效地逆转剂量过量的本发明的组合物的麻醉副作用；但是，160µg/kg方案更有效。
实施例8
给犬科动物透皮施用芬太尼组合物以后渗透促进剂的体外和体内效应
可以评价本发明的组合物中的渗透促进剂的体外和体内效应。通过向尸体皮肤施用含有渗透促进剂的芬太尼组合物和不含渗透促进剂的芬太尼组合物，可以评估体外效应。此后，可以评价穿过皮肤的芬太尼通量效应。在该实验中，可以使用水杨酸辛酯作为渗透促进剂。通过给犬科动物的背侧位置施用单次剂量的含有渗透促进剂的芬太尼组合物和单次剂量的不含渗透促进剂的芬太尼组合物，可以评估体内效应。此后，可以评价芬太尼在犬科动物中的全身性血液暴露水平。在该实验中，可以使用水杨酸辛酯作为渗透促进剂。
在体内实验中，组1包括12只成年雄性比格狗，给它们施用单次透皮剂量的包含2.6 mg/kg (52µL/kg)浓度的芬太尼和水杨酸辛酯的组合物。第二组(组2)包括12只成年雄性比格狗，给它们施用单次透皮剂量的包含2.6 mg/kg (52µL/kg)浓度的芬太尼、但是不含水杨酸辛酯的组合物。
从给药前至给药后21天，从所有受试者收集用于血浆芬太尼浓度测定的血液样品。进行解卷积分析以确定芬太尼随时间的全身性吸收，并在2个治疗组之间统计对比在给药后21天全身性地吸收的芬太尼的累积量。
2个治疗组的全身性芬太尼吸收速率的总结统计数据显示在表21中。在每个取样时间点一直到给药后96小时，组1的平均全身性吸收速率大于组2，这指示，在透皮芬太尼溶液施用后的前96小时，水杨酸辛酯对芬太尼吸收速率的显著影响。在给药后96小时以后，2个治疗组中的全身性芬太尼吸收速率是类似的。
2个治疗组的累积全身性芬太尼吸收的总结统计数据显示在表22中。在组1和组2中在给药后48小时的累积全身性吸收分别为0.413±0.168 (平均±SD)和0.193±0.0943 mg/kg。类似地，在组1和组2中在给药后96小时的累积全身性吸收量分别为0.706±0.272和0.342±0.126 mg/kg。因而，在给药后48和96小时，在施用含有水杨酸辛酯的透皮芬太尼溶液的狗中全身性地吸收的芬太尼的量是施用不含有水杨酸辛酯的透皮芬太尼溶液的狗的2倍多。在给药后21天(504小时)，组1中的累积全身性吸收是组2的1.40倍，分别为1.41±0.550和1.01±0.260 mg/kg。该累积全身性吸收的差异是统计上显著的(P < 0.05)。
Figure 387636DEST_PATH_IMAGE032
总之，与接受不含水杨酸辛酯的透皮芬太尼溶液的狗相比，在接受含有水杨酸辛酯的透皮芬太尼溶液的狗中，一直到给药后96小时，平均全身性芬太尼吸收速率更大。同样地，在给药后21天，在接受含有水杨酸辛酯的透皮芬太尼溶液的狗中，全身性地吸收的芬太尼的平均累积量是1.40倍高(P < 0.05)。因而，在给狗的背侧肩胛骨间区域单次局部施用透皮芬太尼溶液以后，渗透促进剂水杨酸辛酯增加了全身性芬太尼吸收的速率和程度。
实施例9
在给犬科动物透皮施用芬太尼组合物以后，润湿对从施用部位擦掉的局部残留芬太尼的量的影响
可以评价在透皮施用本发明的组合物以后润湿犬科动物的施用部位的影响。可以如下进行评价：在单次施用本发明的组合物以后，测量从犬科动物的局部施用部位擦掉的残留芬太尼的量。可以将犬科动物随机化至10个治疗组之一(4只犬科动物/组)。可以在第-1天用棉手套擦拭所有犬科动物的施用部位(背侧肩胛骨间区域)，以证实在给药前不存在芬太尼。可以在棉手套擦拭之前大约5分钟，用蒸馏水(通过喷雾瓶)润湿5个治疗组(即，组1W-5W)中的犬科动物的施用部位。在棉手套擦拭之前，在其它5个治疗组(即，组1D-5D)中的犬科动物的施用部位保持干燥。在第0天，可以给所有犬科动物的背侧肩胛骨间区域施用单次大约2.7 mg/kg (~54 μL/kg)局部剂量的本发明的组合物。根据治疗随机化，可以在给药后对每只犬科动物进行第二次棉手套擦拭(湿的或干的)。可以在第0天在给药后8小时擦拭组1D和1W犬科动物。可以分别在给药后24、48、72和120小时擦拭在组2D/W、3D/W、4D/W和5D/W中的犬科动物。使用验证过的分析方法，可以测定棉手套的芬太尼量。按照时间和干/湿施用部位，可以计算每只手套的残留芬太尼量（关于体重标准化）的总结性统计数据。还可以分析润湿施用部位对标准化的残留芬太尼量的影响。
在本实施例中，将40只比格狗随机化至10个治疗组(4只狗/组)之一。表23显示了对于每个治疗组在棉手套上检测到的残留芬太尼量( μg/kg体重)。在任意给药前(第-1天)棉手套样品上，芬太尼是不可测量的(即，测量结果低于定量下限)。在给药后8小时，对于干和湿施用部位，从棉手套回收的平均残留芬太尼量分别为41.0和35.4 μg/kg体重。作为标称的2.7 mg/kg透皮芬太尼溶液剂量的百分比，平均残留芬太尼量分别为1.52%和1.31%。在给药后72小时，对于干和湿施用部位，平均棉手套残留量分别为施用的剂量的0.31%和0.35%；并且在给药后120小时，平均残留量分别< 0.28%和0.19%。
Figure 577309DEST_PATH_IMAGE033
线性固定效应模型分析指示，干燥施用部位相对于湿施用部位对残留芬太尼量没有统计上显著的主效应(p = 0.4568)，并且在干/湿施用部位和给药后时间之间没有统计上显著的相互作用效应(p= 0.9485)。因而，在给犬科动物单次施用透皮芬太尼溶液以后，润湿施用部位似乎对用棉手套从施用部位擦掉的局部残留芬太尼的量没有影响。
在该研究中，没有除去动物，并且没有发生死亡。在该研究中发生了7个不利事件。所有不利事件发生在研究的第1天或第2天，且涉及呕吐、或者呕吐和食欲不振。所述不利事件可以归类为轻度，且可能与芬太尼治疗有关。不需要医学干预。

Claims (33)

1.一种控制疼痛的方法，所述方法包括：给有此需要的犬科动物透皮地施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体，
其中所述组合物是溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述透皮施用被应用至所述犬科动物的背侧位置。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述透皮施用被应用至所述犬科动物的腹侧位置。
4.一种控制疼痛的方法，所述方法包括：给有此需要的犬科动物透皮地施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体，
其中所述组合物是呈溶液形式，且
其中所述透皮施用被应用至所述犬科动物的背侧位置。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物作为单次剂量来施用。
6.根据权利要求1所述的方法，其中控制所述疼痛有效的时间段。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述有效的时间段是约96小时。
8.一种治疗疼痛的方法，所述方法包括：给需要治疗的犬科动物透皮地施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含芬太尼、渗透促进剂和挥发性液体，
其中所述组合物作为单次剂量来施用，且
其中所述单次剂量有效地治疗疼痛约96小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述透皮施用被应用至所述犬科动物的背侧位置。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述透皮施用被应用至所述犬科动物的腹侧位置。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂是水杨酸辛酯。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述挥发性液体是异丙醇。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述疼痛与在犬科动物上进行的或将要进行的外科手术有关。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述外科手术是矫形外科手术。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述外科手术是软组织外科手术。
16.根据权利要求13所述的方法，其中在外科手术之前约2至约4小时将所述组合物施用给犬科动物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物作为单次剂量来施用。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物作为单个单位剂量来施用。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约0.1至约10%(w/v)的芬太尼、约0.1至约10%(w/v)的渗透促进剂和约80至约99.8%(w/v)的挥发性液体。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约3至约7% (w/v)的芬太尼、约3至约7%(w/v)的渗透促进剂和约86至约94%(w/v)的挥发性液体。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约5%(w/v)的芬太尼、约5%(w/v)的渗透促进剂和约90%(w/v)的挥发性液体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述渗透促进剂是水杨酸辛酯，且所述挥发性液体是异丙醇。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述芬太尼是约0.1至约10 mg/kg犬科动物体重的剂量。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述芬太尼是约1至约5 mg/kg犬科动物体重的剂量。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述芬太尼是约2.7 mg/kg犬科动物体重的剂量。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物与一种或多种其它治疗成分一起施用。
27.根据权利要求1所述的方法，其中使用透皮分配仪器来施用所述组合物。
28.一种单次剂量透皮制剂，其包含治疗有效量的溶液形式的组合物，其中所述组合物包含
芬太尼，
渗透促进剂，其选自：对-氨基苯甲酸长链烷基酯、二甲基-对-氨基苯甲酸长链烷基酯、肉桂酸长链烷基酯、甲氧基肉桂酸长链烷基酯、水杨酸长链烷基酯、二甲基-对-氨基苯甲酸辛酯、对-甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯或其混合物，和
挥发性液体，其选自：乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮、甲酸乙酯、甲醇、乙酸甲酯、甲基乙基酮、戊烷、氯仿或其混合物。
29.根据权利要求28所述的制剂，其适合以约0.1至约10 mg芬太尼/kg犬科动物体重的剂量施用。
30.根据权利要求28所述的制剂，其适合以约1至约5 mg芬太尼/kg犬科动物体重的剂量施用。
31.根据权利要求28所述的制剂，其适合以约2.7 mg芬太尼/kg犬科动物体重的剂量施用。
32.根据权利要求28所述的制剂，其每至少72小时施用1次。
33.根据权利要求28所述的制剂，其每至少96小时施用1次。
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication

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