CN114432315A - 一种预防、治疗疼痛的化合物及其应用 - Google Patents

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CN114432315A CN202011221098.5A CN202011221098A CN114432315A CN 114432315 A CN114432315 A CN 114432315A CN 202011221098 A CN202011221098 A CN 202011221098A CN 114432315 A CN114432315 A CN 114432315A
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傅杰
张洋
刘诗洁
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Abstract

本发明公开了一种TREK‑1钾离子通道的激动剂及其在镇痛治疗中的应用。具体地，本发明公开了可以激活TREK‑1钾离子通道的化合物，所述化合物具有显著的镇痛效果，可用于制备预防和/或治疗包括慢性疼痛(肌肉及软组织疼痛、骨关节疼痛、头痛、内脏痛、病理性神经痛)、急性疼痛、癌症疼痛的药物组合物和制剂。

Description

一种预防、治疗疼痛的化合物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种预防、治疗疼痛的化合物及其应用。
背景技术
疼痛使患者饱受长期折磨，甚至产生焦虑、抑郁等恶性情绪反应。目前治疗疼痛的临床用药主要以阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药和抗惊厥、抑郁药等药物为主。阿片类药物具有较好的镇痛效果，然而此类药物具有成瘾和呼吸抑制等毒副作用，带来很大危害。非甾体类抗炎药疗效较弱差，且具有较强胃肠道及心血管方面的副作用。普瑞巴林是治疗神经病理性疼痛和带状疱疹的药物，然而治疗效果并不理想，仅一半用药病人得到部分缓解。因此，开发新机制的新药是治疗疼痛的紧迫需求。
TREK-1钾离子通道属于双孔钾离子通道家族，介导背景钾电流，参与调控神经兴奋性。敲除TREK-1对应基因后，啮齿类动物对热痛和机械痛的痛敏提高了(Alloui等人.EMBO J.2006,25:2368-2376)。TREK-1在吗啡镇痛路径中起到重要作用，且与吗啡的成瘾、呼吸抑制和便秘等作用无关(Devilliers等人.Nat Commun.2013,4:2941)。因此，激活TREK-1通道是治疗神经痛和炎性痛等疼痛的新治疗策略，寻找TREK-1通道的激动剂是开发镇痛新药的新方向。
发明内容
为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种TREK-1的激动剂及其在治疗疼痛上的应用。
本发明提供了一种如式(I)所示的化合物(YET01)或其药学上可接受的盐或式(Ⅱ)所示的化合物(YET02)或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗疼痛的药物组合物或制剂中的用途。
Figure BDA0002762058040000011
在另一优选例中，所述的式(I)化合物或式(II)化合物具有TREK-1通道的激动活性。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物为化合物YET01，二者为同一化合物。
在另一优选例中，所述的式(Ⅱ)化合物为化合物YET02，二者为同一化合物。
在另一优选例中，所述的疼痛包括慢性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛等。
在另一优选例中，所述的慢性疼痛包括肌肉及软组织疼痛、骨关节疼痛、头痛、内脏痛、病理性神经痛等。
在另一优选例中，所述的肌肉及软组织疼痛包括肌筋膜炎、腱鞘炎、肩周炎、肌肉劳损性疼痛、纤维肌痛、冷痛、烧伤疼痛、牙痛等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的骨关节疼痛为膝关节疼痛、踝关节疼痛、腕关节疼痛、肘关节疼痛、肩关节疼痛、髌骨关节疼痛、髋骨关节疼痛、股骨关节疼痛、强制性脊柱炎、骶髂关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、椎间盘突出症、颈椎疼痛、腰椎疼痛等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的头痛包括原发性头痛、继发性头痛、脑神经痛、中枢和原发性颜面痛及其他头痛。
在另一优选例中，所述的原发性头痛包括无先兆偏头痛、有先兆偏头痛、偏瘫型偏头痛、慢性偏头痛、偏头痛并发症、与偏头痛有关的发作性综合征、紧张型头痛、三叉自主神经性头痛及其它的原发性头痛等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的继发性头痛包括缘于头颈部外伤的头痛，缘于非血管性颅内疾病的头痛，缘于物质或物质戒断的头痛，缘于头颈部血管疾病的头痛，缘于内环境紊乱的头痛，缘于精神疾病的头痛，缘于头、颈、眼、耳、鼻、鼻窦、牙、口或其他头面部结构病变的头面痛等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的脑神经痛、中枢和原发性颜面痛及其他头痛包括三叉神经痛、舌咽神经痛、中间神经痛(面神经痛)、枕神经痛、视神经炎等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的内脏痛包括来自内脏器官的疼痛，所述内脏器官包括呼吸道、胃肠道、胰腺、尿道、肾脏、胆囊、膀胱和生殖器等。
在另一优选例中，所述的病理性神经痛包括疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、灼伤综合征、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤；创伤性神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛；脊髓损伤后疼痛、原发性小纤维神经病、原发性感觉神经病、三叉自主神经性头痛等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的急性疼痛包括急性创伤性疼痛、术后疼痛、分娩痛、内脏痛毒热痛、瘙痒、手术后疼痛等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的癌症疼痛中的癌症包括腺组织中的腺癌、器官胚胎组织中的胚细胞瘤、上皮组织中的癌、形成血细胞的组织中的白血病、淋巴组织中的淋巴瘤、骨髓中的骨髓瘤、结缔组织或支持组织中的肉瘤、肾上腺癌、AIDS相关淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头癌、颈癌、肝胆癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病、神经系统肿瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、尿道癌、骨髓癌、多发性骨髓瘤、转移到骨的肿瘤、浸润神经和空腔脏器的肿瘤、神经结构附近的肿瘤等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述式(I)化合物的施用剂量为每千克个体体重施用0.1-50mg(0.1-50mg/kg)；优选地，为5-20mg/kg。
在另一优选例中，所述式(II)化合物的施用剂量为每千克个体体重施用0.1-50mg(0.1-50mg/kg)；优选地，为5-20mg/kg。
在另一优选例中，所述式(I)化合物的施用剂量≤50mg/kg时，无不良反应。
在另一优选例中，所述的药物组合物中还含有其他治疗疼痛的活性成分。
其中，所述活性成分包括但不限于阿片类镇痛药、非阿片类止痛剂、氟西汀等中的一种或几种，所述阿片类镇痛药包括吗啡、海洛因等；所述非阿片类止痛剂包括但不限于扑热息痛、乙酰水杨酸、布洛芬、依托立林、芬布芬、非诺洛芬、酮咯酸、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生等中的一种或几种，以及它们药学上可接受的盐、光学活性消旋体和混合物。
在另一优选例中，所述药物组合物中含有0.001-99wt％；优选地，为0.1-90wt％；进一步优选地，为1-80wt％的式(I)和/或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂型。
在另一优选例中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂等，还包括缓释型或非缓释型剂型。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物的结构如下所示：
Figure BDA0002762058040000041
在另一优选例中，所述的药物组合物中还含有药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物和/或式(II)化合物或其药学上可接受的盐的总含量为组合物的0.001-99wt％；优选地，为0.1-90wt％；进一步优选地，为1-80wt％。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于预防和/或治疗疼痛。
在另一优选例中，所述的疼痛包括慢性疼痛(肌肉及软组织疼痛、骨关节疼痛、头痛、内脏痛、病理性神经痛等)、急性疼痛、癌症疼痛等。
在另一优选例中，所述的肌肉及软组织疼痛包括肌筋膜炎、腱鞘炎、肩周炎、肌肉劳损性疼痛、纤维肌痛、冷痛、烧伤疼痛、牙痛等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的骨关节疼痛为膝关节疼痛、踝关节疼痛、腕关节疼痛、肘关节疼痛、肩关节疼痛、髌骨关节疼痛、髋骨关节疼痛、股骨关节疼痛、强制性脊柱炎、骶髂关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、椎间盘突出症、颈椎疼痛、腰椎疼痛等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的头痛包括原发性头痛、继发性头痛、脑神经痛、中枢和原发性颜面痛及其他头痛。
在另一优选例中，所述的原发性头痛包括无先兆偏头痛、有先兆偏头痛、偏瘫型偏头痛、慢性偏头痛、偏头痛并发症、与偏头痛有关的发作性综合征、紧张型头痛、三叉自主神经性头痛及其它的原发性头痛等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的继发性头痛包括缘于头颈部外伤的头痛，缘于非血管性颅内疾病的头痛，缘于物质或物质戒断的头痛，缘于头颈部血管疾病的头痛，缘于内环境紊乱的头痛，缘于精神疾病的头痛，缘于头、颈、眼、耳、鼻、鼻窦、牙、口或其他头面部结构病变的头面痛等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的脑神经痛、中枢和原发性颜面痛及其他头痛包括三叉神经痛、舌咽神经痛、中间神经痛(面神经痛)、枕神经痛、视神经炎等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的内脏痛包括来自内脏器官的疼痛，所述内脏器官包括呼吸道、胃肠道、胰腺、尿道、肾脏、胆囊、膀胱和生殖器等。
在另一优选例中，所述的病理性神经痛包括疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、灼伤综合征、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤；创伤性神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛；脊髓损伤后疼痛、原发性小纤维神经病、原发性感觉神经病、三叉自主神经性头痛等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的急性疼痛包括急性创伤性疼痛、术后疼痛、分娩痛、内脏痛毒热痛、瘙痒、手术后疼痛等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的癌症疼痛中的癌症包括腺组织中的腺癌、器官胚胎组织中的胚细胞瘤、上皮组织中的癌、形成血细胞的组织中的白血病、淋巴组织中的淋巴瘤、骨髓中的骨髓瘤、结缔组织或支持组织中的肉瘤、肾上腺癌、AIDS相关淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头癌、颈癌、肝胆癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病、神经系统肿瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、尿道癌、骨髓癌、多发性骨髓瘤、转移到骨的肿瘤、浸润神经和空腔脏器的肿瘤、神经结构附近的肿瘤等中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的药物组合物还可以与其他药物联合使用。
在另一优选例中，所述的其他药物包括氟西汀、阿片类镇痛药、非阿片类止痛剂中的一种或几种；所述阿片类镇痛药包括吗啡、海洛因等；所述非阿片类止痛剂包括但不限于扑热息痛、乙酰水杨酸、布洛芬、依托立林、芬布芬、非诺洛芬、酮咯酸、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生等中的一种或几种，以及它们药学上可接受的盐、光学活性消旋体和混合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物可以被制成口服剂型或注射剂型；
所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂等。
在另一优选例中，所述的药物组合物可通过口服、注射、雾化吸入等方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。
本发明还提供了一种预防和/或治疗疼痛的方法，所述方法包括：
给需要的对象施用如上所述的式(I)化合物或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
在另一优选例中，所述的对象包括人和非人哺乳动物(如啮齿动物和灵长动物)。
在另一优选例中，所述的对象为人，式(I)化合物和/或式(II)化合物的的施用剂量为1～20mg/kg；优选地，为5mg/kg。
在另一优选例中，所述施用的频率为1-4次/天；优选地，为1次/天。
在另一优选例中，所述施用的时间为2周-5年；优选地，为2月～1年。
在另一优选例中，所述施用的方式为口服、注射、雾化吸入等；给药方式按照实际需要选用。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本发明的有益效果在于：
(a)YET01具有较好的TREK-1激动活性；
(b)YET01在多个镇痛模型上具有较好的镇痛效果。
附图说明
图1为虚拟筛选中YET01(图1A)，YET02(图1B)分别与TREK-1通道的结合的示意图。
图2为YET01对TREK-1的激活能力示意图；其中，图2A为10μM YET01激活表达了TREK-1通道的HEK203-T细胞的代表性电流曲线示意图(曲线至上向下分别为：YET01、洗脱、给药前)，图2B为YET01激活TREK-1通道的浓度依赖性曲线示意图。
图3为YET02对TREK-1的激活能力示意图；其中，图3A为10μM YET02激活表达了TREK-1通道的HEK203-T细胞的代表性电流曲线示意图(曲线至上向下分别为：YET02、洗脱、给药前)，图3B为YET02激活TREK-1通道的浓度依赖性曲线示意图。
图4为小鼠热水甩尾实验中化合物YET01具有镇痛能力的示意图(曲线至上向下分别为：YET01、Vehicle)。
图5为小鼠冷水甩尾实验中化合物YET01具有镇痛能力的示意图(曲线至上向下分别为：YET01、Vehicle)。
图6为小鼠CFA诱导慢性炎症痛模型实验中化合物YET01具有镇痛能力的示意图(曲线至上向下分别为：YET01、Vehicle)。
图7为小鼠保留神经损伤模型自发痛行为实验中化合物YET01具有镇痛能力的示意图。
图8为小鼠保留神经损伤模型冷板实验中化合物YET01具有镇痛能力的示意图(曲线左上方为：Pregabalin；右侧至上向下分别为：YET0150mg/kg,po.、YET0120mg/kg,po.、Vehicle)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，通过计算机辅助药物设计与电生理检测相结合，发现一种激活TREK-1钾离子通道的化合物。实验表明，本发明的化合物作为TREK-1通道的激动剂，具有显著的镇痛效果，可以用于预防和/或治疗疼痛。在此基础上，完成了本发明。
具体地，本发明针对胞外侧由P1 loop和TM4螺旋构成的口袋进行药物设计，并通过全细胞电生理检测进行了活性测试，发现化合物YET01、YET02具有显著的激活TREK-1通道的作用，因此可作为TREK-1激动剂的应用。
本发明选用C57小鼠，进行了抗疼痛的行为学药效实验，经口服给药方式，使用不同剂量YET01、YET02，结果发现化合物YET01、YET02具有明显的镇痛效果，因此可作为制备治疗疼痛药物的应用。
本发明化合物
如本发明所用，术语“本发明化合物”、“式(I)化合物”“化合物YET01”、或“YET01”可互换使用，指式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐。
如本发明所用，术语“式(Ⅱ)化合物”“化合物YET02”、或“YET02”可互换使用，指式(Ⅱ)所示的化合物、或其药学上可接受的盐。
在本发明中，还包括式(I)和/或(Ⅱ)化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐或有机盐。
组合物和施用方法
本发明提供了一种用于预防和/或治疗疼痛症的药物组合物，它含有上述的式(I)化合物或(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明所述的药物组合物可用于预防和/或治疗疼痛症。在使用本发明药物制剂时，还可同时使用其他疼痛症治疗剂，如氟西汀、阿片类镇痛药、非阿片类止痛剂等。
本发明所述药物组合物，含有安全有效量的本发明化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂等中的一种或几种。药物制剂应与给药方式相匹配。
本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本发明的药物组合物也可以被制成粉剂用于雾化吸入。
活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约50毫克/千克体重；优选地，为约5微克/千克体重-约10毫克/千克体重；进一步优选地，为约10微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明化合物还可与其他治疗剂一起使用。
对于本发明的药物组合物，可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、注射、雾化吸入等。
使用药物组合物时，是将安全有效量的药物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约50毫克/千克体重，较佳地，该剂量是约10微克/千克体重-约20毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
全细胞电生理检测
人源TREK-1的cDNA被亚克隆到pEGFP-N1表达载体中。构建好的质粒用Lipofectamine 3000转染到CHO-K1细胞中。实验使用的细胞培养基是DMEM/F12，并含有10％FBS和1％青霉素-链霉素。培养条件为37℃恒温，5％CO2气体环境。
转染后培养16-36小时的细胞可用于电生理实验。检测采用Whole-CellRecording全细胞膜片钳记录模式。实验使用HEKA EPC10放大器、Sutter Instrument MP-225显微操作系统、Nikon荧光显微镜，和Bio-Logic RSC-200给药系统。玻璃电极用SutterInstrument P-97电极拉制仪拉制，入液电阻为3-7MΩ。TREK-1细胞内液成分包括：140mMKCl，2mM MgCl2，10mM EGTA，1mM CaCl2，10mM HEPES，并用KOH将pH调至7.3；细胞外液成分包括：150mM NaCl，5mM KCl，0.5mM CaCl2，1.2mM MgCl2，10mM HEPES，并用NaOH将pH调至7.3。采用从-100mV到+100mV，时长1s的ramp来检测TREK-1的I-V曲线，钳制电压为-80mV。检测的电流信号使用频率为2kHz的低频滤波器进行过滤，采样频率10kHz。
如图2所示，化合物YET01对TREK-1通道具有显著的激活能力，是TREK-1的激动剂。
如图3所示，化合物YET02对TREK-1通道具有显著的激活能力，是TREK-1的激动剂。
实施例2
动物药理药效实验
本实施例中所用的受试药物包括：
YET01采用常规方法合成，普瑞巴林为市售。
YET01实施例中设两个剂量，分别为20mg/kg和50mg/kg。给药方式口服灌胃，10ml/kg。
化合物的溶解：
YET01按照如下步骤溶解：(1)注射体积20％的DMSO全部溶解；(2)加入注射体积的20％聚乙二醇400，混合均匀；(3)以注射体积60％的无菌生理盐水稀释至终体积。按该操作顺序，每一步斡旋30s，随后超声1min，当天配置使用。
溶剂对照组：DMSO:聚乙二醇400：生理盐水＝1:1:2
阳性对照药：
普瑞巴林：溶剂为生理盐水，给药方式为腹腔注射，10ml/kg
数据分析
所有数据分析采用spss 22(formac)数据处理软件完成。统计比较采用使用单因素方差分析或双因素方差分析，采用LSD法多重比较校验结果。数据用Mean±sem表示。p<0.05时标记一个星号；p<0.01时标记两个星号。
实验动物
8-10周龄Balb/c或C57BL/6J雄性小鼠，近交系(InbredMice)，是国际通用的实验鼠，购自上海灵畅实验动物有限公司。
实施例2.1小鼠热刺激甩尾实验(tail immersion)
小鼠甩尾实验中，将小鼠尾巴浸入52℃水中，小鼠因为感受到伤害性热刺激引起的疼痛而抬起尾巴，通过计时抬尾的时间潜伏期来判断小鼠的疼痛耐受能力。如图4所示，本实验结果说明YET01能有效缓解小鼠因伤害性热刺激引起的疼痛。
实施例2.2小鼠冷刺激甩尾实验
小鼠甩尾实验中，将小鼠尾巴浸入5℃水中，因伤害性的寒冷刺激引起疼痛也会引起小鼠抬起尾巴，通过计时抬尾的时间潜伏期来判断小鼠的疼痛耐受能力。如图5所示，本实验结果说明YET01能有效增加小鼠对伤害性寒冷刺激引起的甩尾潜伏时间。
实施例2.3小鼠慢性炎性痛模型
将完全弗式佐剂(Complete Freund s Adju-vant，CFA)20μl注射入小鼠足底，可以产生红、肿、热、痛，来模拟慢性炎性痛。造模后48-72小时，以Von Frey丝测定模型小鼠对触发性机械痛的耐受反应。采用Von Frey丝套件(可供0.008g-300g的刺激力)，根据实际情况选定粗细当得的尼龙丝，垂直地刺激足底炎症皮肤5s。小鼠受到机械刺激，会反射性缩足，记录抬爪时所使用的刺激力强度，5次测定中3次有反应的数值为小鼠触发性机械痛的疼痛阈值。如图6所示，口服灌胃给予YET01后，在给药1-3小时后能够升高痛阈值，显示药物能有效缓解CFA模型小鼠的触发性机械痛敏反应。
实施案例2.4小鼠神经病理痛模型(保留神经损伤模型，Spared nerve injury，SNI)小鼠自发疼痛评估实验
SNI神经病理性疼痛小鼠表现为自发性的缩爪、舔爪等行为，利用摄像机记录安静状态下小鼠5min时间，计数快速抬爪的次数作为评价自发痛的指标。如图7所示，灌胃给予YET01或者对照溶剂，结果发现，给药YET012小时后，小鼠自发性缩爪的计数显著减少，说明YET01能够显著改善神经病理性疼痛的自发性疼痛症状。
实施例2.5小鼠神经病理性痛SNI模型，冷板实验(Cold plantar test)
神经痛SNI模型表现为对冷痛刺激的痛敏反应。本实验用冷板来评价小鼠神经痛模型对伤害性冷刺激的耐受反应。冷板为硼酸盐玻璃板(厚度为6mm)。(1)小鼠于单独隔箱中适应环境，隔箱尺寸4”×4”×11”，相邻部分为黑色不透明；(2)制备冷刺激物：将储存于-80℃的干冰敲碎成粉末，将3mL的BD牌注射器头端切掉，把粉末状干冰装于改装后的注射器内并压实，将开放的头端修整为平滑的表面，直径为1cm；(3)小鼠在安静而非入睡状态时进行测试，要求小鼠的后足与玻璃板直接接触，避免空隙；推注射器针栓，使干冰高于注射器末端，并使之轻压于玻璃板的下方；(4)使用秒表记录缩爪的潜伏期，其中连续两次测试的时间间隔≥7min，两个时间点的系列测试间隔≥15min；(5)连续测量3次作为基础对照值，鉴于试验阶段的时间限制，每个时间点该后爪测量1-2次；(6)为了减少冻伤，缩爪潜伏期最大值为30秒，即30秒内无缩爪反应则将该时间记录为截断值。如图8所示，本实验结果说明，YET01口服给药20mg/kg，50mg/kg后均能显著缓解小鼠冷痛敏症状，持续时间约为给药后3小时。药效强度与阳性药物普瑞巴林30mg/kg，腹腔给药作用相当。
综上所述，YET01能够在急性疼痛模型，包括伤害性热刺激痛、伤害性冷刺激痛、慢性炎性疼痛、神经病理性疼痛等相关症状，包括自发痛和冷痛敏等模型上减轻疼痛反应，显示YET01具有显著的抗多种疼痛的效果。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (15)

1.一种如式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗疼痛的药物组合物或制剂中的用途，其特征在于，所述化合物的结构如下所示：
Figure FDA0002762058030000011
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的疼痛包括慢性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛；其中，所述慢性疼痛包括肌肉及软组织疼痛、骨关节疼痛、头痛、内脏痛、病理性神经痛。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的肌肉及软组织疼痛包括肌筋膜炎、腱鞘炎、肩周炎、肌肉劳损性疼痛、纤维肌痛、冷痛、烧伤疼痛、牙痛中的一种或几种；和/或，所述的骨关节疼痛为膝关节疼痛、踝关节疼痛、腕关节疼痛、肘关节疼痛、肩关节疼痛、髌骨关节疼痛、髋骨关节疼痛、股骨关节疼痛、强制性脊柱炎、骶髂关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、椎间盘突出症、颈椎疼痛、腰椎疼痛中的一种或几种。
4.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的头痛包括原发性头痛、继发性头痛、脑神经痛、中枢和原发性颜面痛及其他头痛；所述原发性头痛包括无先兆偏头痛、有先兆偏头痛、偏瘫型偏头痛、慢性偏头痛、偏头痛并发症、与偏头痛有关的发作性综合征、紧张型头痛、三叉自主神经性头痛及其它的原发性头痛中的一种或几种；所述继发性头痛包括缘于头颈部外伤的头痛，缘于非血管性颅内疾病的头痛，缘于物质或物质戒断的头痛，缘于头颈部血管疾病的头痛，缘于内环境紊乱的头痛，缘于精神疾病的头痛，缘于头、颈、眼、耳、鼻、鼻窦、牙、口或其他头面部结构病变的头面痛中的一种或几种；所述脑神经痛、中枢和原发性颜面痛及其他头痛包括三叉神经痛、舌咽神经痛、中间神经痛、枕神经痛、视神经炎中的一种或几种。
5.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的内脏痛包括来自内脏器官的疼痛，所述内脏器官包括呼吸道、胃肠道、胰腺、尿道、肾脏、胆囊、膀胱和生殖器；和/或，所述的病理性神经痛包括疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、灼伤综合征、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱伤、复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、脊髓损伤后疼痛、原发性小纤维神经病、原发性感觉神经病、三叉自主神经性头痛中的一种或几种。
6.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的急性疼痛包括急性创伤性疼痛、术后疼痛、分娩痛、内脏痛毒热痛、瘙痒、手术后疼痛中的一种或几种。
7.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的癌症疼痛中的癌症包括腺组织中的腺癌、器官胚胎组织中的胚细胞瘤、上皮组织中的癌、形成血细胞的组织中的白血病、淋巴组织中的淋巴瘤、骨髓中的骨髓瘤、结缔组织或支持组织中的肉瘤、肾上腺癌、AIDS相关淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头癌、颈癌、肝胆癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病、神经系统肿瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、尿道癌、骨髓癌、多发性骨髓瘤、转移到骨的肿瘤、浸润神经和空腔脏器的肿瘤、神经结构附近的肿瘤中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中还含有其他治疗慢性疼痛的活性成分。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式(I)化合物的施用剂量为0.1-50mg/kg；和/或，所述式(II)化合物的施用剂量为0.1-50mg/kg。
10.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中含有0.001-99wt％的式(I)和/或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
11.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂。
12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含式(I)化合物或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物的结构如下所示：
Figure FDA0002762058030000021
Figure FDA0002762058030000031
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中还含有药学上可接受的载体。
14.如权利要求12所述的药物组合物在制备预防和/或治疗慢性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛的药物组合物或制剂中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述慢性疼痛包括肌肉及软组织疼痛、骨关节疼痛、头痛、内脏痛、病理性神经痛。
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WO2023213198A1 (zh) * 2022-05-04 2023-11-09 华东师范大学 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂

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