JPS645597B2

JPS645597B2 -

Info

Publication number: JPS645597B2
Application number: JP56193613A
Authority: JP
Inventors: Iwanona Dorohowa Marugariita; Bikutorona Refushina Kira; Yakoreuna Chihonowa Oruga; Nikoraefuna Zamusukaya Ara; Marukona Minakowa Sofuia; Semenona Safuonowa Tamara; Arekusandoroitsuchi Cherunofu Urajimiiru
Original assignee: FUSESO NAUCHINO ISUSUREDO HIMIKO FUARUMATSUEFUCHICHESUKII INST IMENI ESU ORUJONIKIIZE
Current assignee: FUSESO NAUCHINO ISUSUREDO HIMIKO FUARUMATSUEFUCHICHESUKII INST IMENI ESU ORUJONIKIIZE
Priority date: 1981-11-03
Filing date: 1981-12-01
Publication date: 1989-01-31
Also published as: SE8206728L; DE3143592A1; SE430212B; SE8106498L; SE8206728D0; FR2516085A1; JPS58103390A; SE440654B; CH648560A5; FR2516085B1; US4481201A; DE3143592C2

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は化学及び医学の技術に関し、更に詳し
くは、Ｎ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオニル）
−N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムの四級
塩、その製法及び抗腫瘍効果を有する医薬組成物
に関する。末端窒素原子にβ−ヒドロキシ、γ−クロロプ
ロピル、エポキシプロピル、ハロアルキル、ベン
ゾイル、ニトロソ、アリールスルホンその他の基
を有するジスピロトリピペラジニウム誘導体の群
は公知である。これらの公知のジスピロトリピペ
ラジニウム誘導体は下記の一般式で表わされる：〔式中、

【式】Ib Ｒ＝ CH₂CH₂Cl、

【式】Id Ｒ＝ COC₆H₅、Ie Ｒ＝NO、If Ｒ＝SO₂C₆H₄NH₂
（Proceedings of VNIIChFI、“Prospidina
New Antitumor Compound”、iss.、
Moscow、1973、pp.61〜64）〕。この群のうちIa Ib及びIcは相当な抗腫瘍活性
を示す。しかしながら、Ib及びIcは不安定なこと
が判明し、従つて、医薬用途にはプロスピジンと
呼ばれるIa−３，12−ジアザ−６，９−ジアザニ
ウムジスピロ−〔５，２，５，２〕−ヘキサデカン
−３，12−ビス−（３−クロロ−２−ヒドロキシ
プロピル）−ジクロリドが推奨されている（プロ
スピジンは米国国立ガン研究所にNSC−166100
号として登録されている）。現在プロスピジンは喉頭ガンその他の悪性新生
物にかかつた患者の治療に用いられている。しかしながら、プロスピジンは血液生成系統の
悪性新生物に悩む患者の治療には有効でない。プロスピジンの製造方法はジスピロトリピペラ
ジニウムジクロリドとグリセロールエピクロロヒ
ドリンとの水性媒体中の反応に基づく（proceed
−ings of VNIIChFI“Prospidin−New
Antitumor Compound”、iss.、Moscow、
1973、pp.14〜17参照）。悪性新生物の治療には現在のところ各種化学化
合物を活性成分として有する多数の医薬組成物が
用いられている（Antineopolastic and Immuno
−Sup−pressive Agents、Springer−Vertag、
Berlin−Heide−lberg New York、1974、val.
／１／；Chemot−herapy of Salid Tumors、
World Health Organization、Geneva、1977／
２／）。このような化学化合物の具体例としては下記の
ものがある。２−クロロエチルアミン基を含有するアルキル
化化合物〔調剤：エンビキシ（Embiquine）、メ
ルホラン（Melfolan）、シクロホスフアミド
（Cyclo−phosphamide）、ロイラケン
（Leukeran）など〕／２／、pp.89〜90；エチレンイミン基〔調剤：チオTEF
（ThioTEF）、及びその類縁物〕／２／、p.89；メタンスルホン基〔調剤：ミレラン
（Mileran）など〕／２／、p.90；ニトロアルキル尿素誘導体〔調剤：CCNU、
BCNU、メチルニトロソ尿素など〕／１／、
pp.65〜84；／２／p.97；核及び蛋白交換の拮抗代謝物／２／、pp.90〜
92；ピリミジン塩基の類縁物〔調剤：５−フルオ
ロウラシル、シトジンアラビノジドなど〕／
１／、pp.193〜271；プリン塩基の類縁物〔６−メルカプトプリン、
チオグアニンなど〕／１／、pp384〜403；フオリン酸拮抗剤〔調剤：メトトレキセート及
びその類縁物〕／１／、pp.468〜483；抗生物質〔調剤：アドリアマイシン、ルボマイ
シン、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤな
ど〕／１／、pp.593〜614、850〜876、582〜
592；／２／、pp.93〜95；植物から抽出された化合物〔調剤：コルキシ
ン、ビンブラスチン、ビンクリスチンなど〕／
１／、pp.670〜694：／２／、pp.92〜93；その他の抗腫瘍化合物群〔調剤：プロスピジ
ン／proceedingo of VNIIChFI“Prospidin−
New Antitu−mor Compound”iss.、
Moscow、1973、pp.6〜16／、プロカルボジン／
１／、pp.829〜840；／２／、p.98。これらの利用可能な調剤（特にこれらの組合せ
た適用）は患者の健康の実質的な改善を可能に
し、或る種の悪性新生物の場合（子宮繊毛上皮
腫、バーキツト腫瘍、小児における急性リンパ芽
球白血病、皮膚ガン、精上皮腫）は完全な治瘉を
可能にする（N.I.Perevodchikova、V.I.Borisov.
Journal of the All−Union chemical Society、
vol.X、No.６、1973、pp.687〜692／３／参照）。
しかしながら、これらの抗腫瘍医薬組成物の使用
においては、大部分の場合における治療効果は単
に一時的なものであり、原則的に副作用即ち、増
血の抑制、消化管、腎臓の機能の障害など（／
２／、／３／）をひきおこすような投与量を用い
ることによつて達成される。更に、抗腫瘍医薬組
成物の繰返し使用において、用いられた調剤の効
果に対する医薬的な適応の発展が観察される。本発明の目的は、増大した生物学的効果を有す
る新規物質を発見し、その製造方法を開発し、並
びに、特に白血病の治療に有効な抗腫瘍医薬組成
物を提供することである。この目的は新規化合物、即ち下記一般式のＮ，
N³−ジ−（β−ブロムプロピオニル）−N¹，N²−
ジスピロトリピペラジニウムの四級塩によつて達
成される：（式中、Ｘは酸アニオンである）。一般式（）の化合物は特性的な融点は有さ
ず、種々の程度に水溶性の、実質的に有機溶媒に
不溶性の白色粉末結晶よりなる。更に本発明の目
的は、一般式（）の化合物の製造方法を提供す
ることである。本発明によるこの方法は一般式、（式中Ｘは酸アニオンである）で表わされるN¹，N²−ジスピロトリピペラジニ
ウムの四級塩を一般式 BrCH₂CH₂COHal （）で表わされるβ−ブロムプロピオン酸のハロ無水
物を溶媒中においてハロゲン化水素の受容体の存
在下において反応させるか或は更に、必要に応じ
て、一般式 MeX （）（式中、Meは又は族金属、Ｘは酸アニオン
である）で表わされる化合物で目的生成物を処理すること
よりなる。本発明によれば一般式（）のβ−ブロムプロ
ピオン酸のハロ無水物は10〜40％の過剰量で用い
ることが好ましい。本発明によれば、溶媒としては、水或いは水に
非混和性の不活性な有機溶媒と水との混合物が用
いられる。ハロゲン化水素受容体としてはアルカリ又はア
ルカリ土類金属の塩、好ましくは重炭酸ナトリウ
ム及び水酸化リチウムが用いられる。一般式（）の化合物としては臭化ナトリウ
ム、硝酸銀を利用するのが望ましい。本発明の方法は通常０℃〜室温の範囲において
行われる。更に又、本発明の目的は活性成分として、Ｎ，
N³−ジ−（β−ブロムプロピオニル）−N¹，N²−
ジスピロトリピペラジニウムジクロリド（即ち、
３，12−ビス−（２−ブロムプロピオニル）−３，
12−ジアザ−６，９−ジアザニウムジスピロ
〔５，２，５，２〕−ヘキサデカンジクロリド）と
医薬的に許容可能な担体を含有する抗腫瘍医薬組
成物を提供することである。本発明によれば活性成分は粉末（凍結乾燥形
態）として用いられる。本発明によれば、注射用調剤中の活性成分は２
〜５％の範囲の量で用いられる。本発明によれば、医薬的に許容可能な担体或い
は稀釈液としては生理食塩水、蒸留水又は５或い
は20％のグルコース溶液が用いられる。以下、本発明を詳細に説明する。本発明により、一般式（）のＮ，N³−ジ−
（β−ブロムプロピオニル）−N¹，N²−ジスピロ
トリピペラジニウムの四級塩が生物学的活性を示
し、抗腫瘍効果を有する物質として使用されるこ
とが見出された。これらの化合物の抗腫瘍特性及び毒性を見出す
ために次の研究が行われた： (1) 白色非近親交配ラツト及びマウスにおける移
植可能腫瘍の成長に対する化合物の効果； (2) 近親交配マウスの白血病に関連する化合物の
活性； (3) 各八匹の標準篭に入れられた非近親交配マウ
スに対する単一及び繰返し投与に際しての化合
物の急性毒性。本発明による化合物の生物学的特性をラツト及
びマウスについての実験において研究した。抗腫瘍活性は結紮腫瘍を有する体重が110〜130
ｇの白色ラツト、並びに非近親交配及び近親交配
の体重17〜21ｇのマウスについて行つた。治療は
固体腫瘍の移植後５〜７日後及び白血症化部の移
植の次の日に開始された。次の移植可能な腫瘍株
が用いられた。 (1) ラツト：イエンセン（Ienssen）肉腫、肉腫
45、肉腫Ｍ−１、肉腫536； (2) 非近親交配白色マウス：肉腫180、肉腫AK、
肉腫37、ガンHK； (3) 近親交配マウス：白血病La、白血病L1210及
びＰ−388。ＸがCl^-（化合物１）、Br^-（化合物２）を表わす
一般式（）の化合物は生理食塩水によく溶ける
のでこれらは腹腔内中に投与された。化合物の投
与量は動物の体重Kg当りのmg数で計算された。Ｘがｎ−CH₃C₆H₄SO₃ ^-（化合物３）は水に貧
溶性なのでデンプンペースト上に懸濁させて投与
され、投与量は動物の体重Kg当りのmg数で計算さ
れた。研究の結果、ラツトの移植可能な腫瘍に対して
著しい抗腫瘍活性を示すことが見出された。対応
するデータは下記表１に示される。表１からわかる通りに、化合物１及び２の最大
許容投与量（MTD）の使用に際してイエンセン
肉腫（98及び100％）、肉腫Ｍ−１（99及び95％）、
肉腫45（99及び100％）、肉腫536（78及び74％）に
ついて相当な抑制がみられる。この投与量をイエ
ンセン肉腫を有するラツトに対して実質的に減少
した場合にも化合物１及び２の抗腫瘍活性の変化
に余り影響を及ぼさなかつた。この様に化合物１
をイエンセン肉腫を有するラツトにそのMTD
（即ち、２mg／Kg）の80倍少量（即ち、1/80倍）
及び化合物２をそのMTD（即ち、８mg／Kg）の
20倍少量（即ち、1/20倍）の投与量で投与した場
合にも腫瘍成長の抑制がそれぞれ69及び43％で観
察された。本発明による化合物を移植可能腫瘍を有する白
色非近親交配マウスに投与した場合にも高い抗腫
瘍活性が見られた。表２から明らかな如く、化合物１及び２をそれ
らのMTDにおいて投与した場合に、肉腫180（66
及び52％）、肉腫37（88及び60％）、肉腫AK（87及
び81％）についてそれぞれの抑制がみられた。化合物の白血症に対する活性は対照動物に対す
る処理動物の寿命（It）によつて評価された。It
即ち白血症進展抑制の指数は次式によつて計算さ
れる：処理動物の平均寿命／対照動物の平均寿命×100−100 化合物１及び２は明らかに顕著な抗白血症効果
を示す。データは表３に示される。表３から明らかな如く、MTD量の化合物１及
び２を移植可能な白血病Laを有するマウスに使
用することにより、対照例に比較してそれぞれ３
及び２倍の治療マウスの寿命を延長した。更に、
化合物１は白血病L1210を有するマウスの寿命を
対照例に比べて1.03の倍率でＰ−388を有するラ
ツトの寿命を２倍の倍率で延長した。化合物３は移植可能な腫瘍のラツト及びマウス
について経口投与によつて研究した。MTD量の
化合物３の場合にはイエンセン肉腫成長（50％）、
肉腫Ｍ−１（49％）及び肉腫180（35％）の抑制が
みられた。表１及び表２参照。本発明の化合物の毒性の検討においては絶対致
死量（DL₉₅）、平均致死量（DL₅₀）及びMTDが
求められた。化合物１及び２については体重18〜
21ｇの健康な白色マウスについて単一及び繰返し
（日に一回、毎日７日間）腹腔内投与によつて
DL₉₅及びDL₅₀を求めた。化合物１の単一腹腔内投与においてはDL₅₀＝
1924mg／Kg、同一条件下での化合物２のそれは
1150mg／Kg、化合物１及び２のDL₉₅はそれぞれ
2272及び1250mg／Kgであることが判明した。デー
タは表４に示される。化合物１の繰返し投与の際にはそのDL₉₅及び
DL₅₀は577及び44mg／Kgであり、化合物２につい
てはそれぞれ340及び150mg／Kgである。化合物
１、２及び３のMTDはそれぞれ149、125及び83
mg／Kgである（第４参照）。化合物１、２及び３のMTDは移植腫瘍を有す
る動物の治療実験において繰返し投与によつて研
究された（表１及び２参照）。本発明の化合物と従来技術の抗腫瘍調剤プロス
ピジン（或いは３，12−ジアザ−６，９−ジアザ
ニウムスピロ−〔５，２，５，２〕−ヘキサデカン
−３，12−ビス−（３−クロロ−２−ヒドロキシ
プロピル）−ジクロリド）との比較検討は特別の
系列実験において行われた。その毒性に関して、本発明の化合物は、プロス
ピジンよりも毒性が低い（表４参照）。本発明の化合物は移植可能な白血病を有するマ
ウスに関して活性を有するのに対し、プロスピジ
ンは白血病の進展に影響を及ぼさない（表３及び
５参照）。表５から明らかな如く、本発明の化合物のプロ
スピジンと比べて本質的な利点はその広範囲の治
療効果にある。即ち、プロスピジンのイエンセン
肉腫に対する化学治療指数（Ch／Ｔ）が27に等
しいとすると化合物１及び２のそれはそれぞれ60
及び50に等しく、即ちプロスピジンよりも２倍高
い。上記化合物中、最も活性の高いのはＮ，N³−
ジ−（β−ブロムプロピオニル）−N¹，N²−ジス
ピロトリピペラジニウムジクロリドであり、これ
は本発明による新規抗腫瘍調剤の活性成分として
有用である。本発明の医薬組成物の薬理学的活性を動物（ラ
ツト及びマウス）について、プロスピジンと比較
検討した。本発明の医薬組成物は腹腔内に適用された場合
のみならず、皮膚内及び筋肉内に投与した場合に
も相当な抗腫瘍効果を有する。それぞれのデータ
は表６に示される。更に本発明の調剤はイエンセ
ン肉腫を有するラツトに経口的に投与した場合に
もプロスピジンよりも有効である。結果は表７に
示す。本発明の調剤は顕著な抗白血症効果を有するの
に対し、プロスピジンはマウス内の移植可能な白
血症に対しては何等の効果も与えない（表５参
照）。本発明の医薬組成物はプロスピジンに比べて
2.5倍の広範囲の治療作用を有する（表５参照）。本発明の調剤及びプロスピジンの毒性の比較検
討においては、本発明の調剤の毒性はプロスピジ
ンよりも２倍低く（DL₅₀）即ち、体重20〜21ｇ
のマウスに対する単一投与において、1924mg／Kg
であるのに対して、プロスピジンのそれは同一条
件下において1000mg／Kgである（表４参照）。本発明の化合物はプロスピジンに比べて抑制効
果の蓄積効果がより顕著である（表４参照）。更に本発明の調剤の器官及び組織内の特別な分
布状態も又注目されるべきである。データは表８
及び９に示される。 C¹⁴で標識化された本発明の調剤の投与の場合
にはC¹⁴で標識化されたプロスピジンよりも血液
内の放射能が高い。本発明の調剤は、プロスピジ
ンと比較して喉頭、気管、気管支、骨髄、腫瘍及
び甲状線において高い蓄積率を示す。C¹⁴で標識
化された本発明の調剤は静脈内投与後24時間内に
生物体から主として尿を介して排出されるのに対
して、C¹⁴の標識化されたプロスピジンは生物体
内にそれよりも更に長い間残存する。対応するデ
ータは表10に示される。本発明の医薬組成物は、活性成分及び医薬的に
許容可能な担体とよりなる。本発明の医薬組成物は非経口投与及び外部適用
のいずれにも用いることができる。非経口投与用医薬組成物は静脈内、筋肉内及び
空洞内注射用溶液として用いられ、経口用投与に
は錠剤及びカプセルの形態で用いられる。注射用医薬組成物は活性成分を医薬的に許容可
能な担体中に粉末状形態（凍結乾燥形態）におい
て含有する溶液よりなる。医薬的に許容可能な担体としては、生理食塩
水、蒸留水、５又は20％のグルコース溶液を用い
ることができる。活性成分を医薬的に許容可能な担体中に２〜５
％含有する溶液を用いるのが望ましい。注射用溶液は使用直前に滅菌粉末（凍結乾燥形
態）を生理食塩水、蒸留水、又は５又は20％のグ
ルコース溶液に溶解して調製される。錠剤としての医薬組成物は活性成分及び固体充
填剤を含有する医薬的組成物よりなる。錠剤用の医薬担体はサツカロース、ラクトー
ス、食塩、デンプン、タルクよりなる群から選択
することができる。錠剤形態の医薬組成物は活性成分を200〜500mg
の量で含有する。外部適用用医薬組成物は軟膏の形で用いられ
る。軟膏形態の医薬組成物は活性成分と医薬的に
許容可能な軟膏基材を含有する組成物よりなる。医薬的に許容可能な軟膏基材はワセリン、ラノ
リン及び植物油よりなる群から選ぶことができ
る。活性成分を１〜40％の濃度で医薬的に許容可能
な軟膏基材中に含有する軟膏を用いることが望ま
しい。本発明の調剤を腫瘍経過の異つた局在を有する
患者について二つの診断所で研究を行つたとこ
ろ、試験結果はその低毒性を証明した。更に又、本発明の調剤を500〜600mg（20日間に
亘つて全部で10ｇまで）毎日単一投与した場合、
患者たちによつて充分に耐え得るものであること
が判明した。本発明による調剤の有効性が急性白血病の場合
においても又発揮されることが判明した。悪性血
液病を有する20人の患者を含む54人の患者が観察
された。全患者において本発明の化合物を用いた
治療の前及び後の臨床状態が評価された（一般状
態、増加したリンパ筋の存在、肝臓及び脾臓）。
更に又周辺血液、骨髄、尿、並びに生化学的血液
特性及び心電図データ（ECG）の分析も行われ
た。本発明の調剤は100〜1000mgの投与量で静脈
内に投与した場合には45％の患者に陽性の効果を
生じ、急性リンパー及びミエロー領域（mielo−
reg−ional）の白血症に悩む患者には完全な臨床
血液学的緩解が得られる。本発明の新規化合物Ｎ，N³−ジ−（β−ブロム
プロピオニル）−N¹，N²−ジスピロトリピペラ
ジニウムの四級塩は二つの方法によつて製造する
ことができる。本発明の化合物を製造する第１の方法或いは態
様は出発化合物として、上記一般式（）のN¹，
N²−ジスピロトリピペラジニウムの四級塩が用
いられ、これを溶媒中においてハロゲン化水素の
受容体の存在下において上記一般式（）のハロ
無水物と反応させる。本発明の方法において用いられる出発化合物
及びは文献上公知である。それらは常法により
提供される（Proceedings of VNIIChFI
“Prospidin−New Antitumor Compound”、Iss.
、Moscow、1973、pp.14〜15参照）。 β−ブロムプロピオン酸のハロ無水物としては
β−ブロムプロピオン酸のクロロ無水物を利用す
るのが好ましい。一般式（）の化合物は10〜40％過剰、好まし
くは15〜20％過剰量で用いられる。溶媒としては水、或いは水と非混和性の不活性
な有機溶媒と水との混合物が用いられる。不活性な水−非混和性溶媒としてはエーテル、
石油エーテルのようなエーテル類、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素、ベンゼンのような
芳香族炭化水素が用いられる。ハロゲン化水素の受容体としては、アルカリ及
びアルカリ土類金属の塩を利用することができ
る。ハロゲン化水素の受容体としては重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カリウム、水酸化リチウムを用いる
のが好ましい。アシル化反応は０℃〜室温の温度で行われる。反応完了後、反応生成物は水によく溶けるので
例えばＮ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオニル）
−N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムジクロ
リドは反応混合物から冷却されたメタノールのよ
うな低級アルコールで沈澱することによつて分離
するのが好ましい。本発明の一般式（）の化合物を製造するもう
一つの態様は、出発物質として第１の実施態様で
作られた目的物を用い、それを一般式 MeX （）（式中、Meは１又は族の金属、Ｘは酸アニオ
ン）で表わされる化合物で処理する。かように、Ｎ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオ
ニル）−N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウム
ジブロマイド或いはジナイトレートの製造には出
発物質として実施態様により製造されたＮ，
N³−ジ−（β−ブロムプロピオニル）−N¹，N²−
ジスピロトリピペラジニウムジクロリドが用いら
れる。一般式（）の化合物としては臭化ナトリウム
のような族又は族の金属の塩或いは硝酸銀が
用いられる。上記出発化合物の反応は水性媒体中室温におい
て行われる。反応完了時に目的生成物は常法によつて処理さ
れる。本発明を更に充分に理解するために以下、本発
明の新規Ｎ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオニ
ル）−N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムの
四級塩の製造方法を示す幾つかの実施例を以下に
示す。実施例１Ｎ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオニル）−
N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムジクロ
リドの調製３ｇのN¹，N²−ジスピロトリピペラジニウム
ジクロリド、1.5ｇの水酸化リチウム、１mlの水、
及び10mlのエーテルの混合物中に塩化β−ブロム
プロピオン酸5.2ｇの５mlエーテル溶液を激しく
撹拌しながら５〜10℃において添加する。反応混
合物を15℃の温度で２時間撹拌する。残渣をロ別
し、10mlの水に溶解し、得られた溶液を100mlの
メタノール中に注ぐ。得られた混合物を０℃に冷
却し、精製した残渣をロ別し、アルコールで洗浄
し、乾燥し、白色結晶物体形状の物性的融点を有
さず、水に良好に可溶性で有機溶媒に実質的に不
溶性のＮ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオニル）
−N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムジクロ
リドを２ｇ得る。実測値、％： C37.8；H5.78；N9.85；Cl^-12.21 C₁₈H₃₂Br₂Cl₂N₄O₂ 計算値、％：C38.10；H5.65；N9.89；Cl^-12.53 実施例２Ｎ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオニル）−
N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムジブロ
マイドの調製実施態様１： 15ｇのN¹，N²−ジスピロトリピペラジニウ
ムジブロマイドの40mlの水懸濁液に7.5ｇの重
炭酸ナトリウムの40ml水溶液を添加し、これに
８mlのβ−ブロムプロピオン酸クロル無水物を
激しく撹拌しながら添加する。反応混合物を２時間室温において撹拌する。
得られた析出物をロ別し、水及びアルコールで
洗浄し乾燥する。このようにして20ｇのＮ，N³−ジ−（β−ブ
ロムプロピオニル）−N¹，N²−ジスピロトリ
ピペラジニウムジブロマイドが得られる。この
物質は特性的融点を有さず、水に適度に可溶で
あり、アルコール類及びその他の有機溶媒には
実質的に不溶である。実測値、％：
C33.21；H4.94；N8.81；Br48.78 C₁₈H₃₂Br₂N₄O₂ 計算値、％：
C32.95；H4.92；N8.54；Br48.71 実施態様２：実施例１において調製されたＮ，N³−ジ−
（β−ブロムプロピオニル）−N¹，N²−ジスピ
ロトリピペラジニウムジクロリド0.6ｇの３ml
水溶液に臭化ナトリウム0.25ｇの５ml水溶液を
添加する。生成した析出物をロ別し冷水及びメ
タノールで洗浄し乾燥する。このようにして上記実施態様において製造さ
れた製品と全く同一なＮ，N³−ジ−（β−ブロ
ムプロピオニル）−N¹，N²−ジスピロトリピ
ペラジニウムジブロマイド0.45ｇが得られる。実施例３Ｎ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオニル）−
N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムジナイ
トレートの調製実施態様１： N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムジナ
イトレート3.5ｇの15ml水溶液に０〜５℃の温
度範囲においてβ−ブロムプロピオン酸クロロ
無水物を2.0ml、及び水酸化リチウム0.48ｇの
６ml水溶液を同時に添加する。以下実施例１と
同様にして反応を行う。生成した析出物をロ別
し、冷水、メタノールで洗浄し乾燥する。 3.9ｇのＮ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオ
ニル）−N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウ
ム二硝酸塩が得られる。この生成物は特性的融
点を有さず冷水に適度に可溶であり、有機溶媒
には実質的に不溶である。実測値、％：Br25.91 C₁₈H₃₂Br₂N₆O₈ 計算値、％：B25.77 実施態様２：上記実施例１の方法に従つて生成したＮ，
N³−ジ−（β−ブロムプロピオニル）−N¹，N²
−ジスピロトリピペラジニウムジクロリド0.6
ｇを６mlの水に溶解した溶液に硝酸銀0.34ｇの
４ml水溶液を添加する。塩化銀の析出物を迅速
にロ別し、ロ液に等量のメタノールを添加す
る。二塩酸塩の残渣をロ別し、冷水、メタノー
ルで洗浄後乾燥する。このようにして実施態様で得られた生成物
と同一のＮ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオニ
ル）−N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウム
ジナイトレート0.41ｇが得られる。実施例４ジ−（ｐ−トルエンスルホネート）−Ｎ，N³−
ジ−（β−ブロムプロピオニル）−N¹，N²−ジ
スピロトリピペラジニウムの調製 5.68ｇのジ−（ｐ−トルエンスルホネート）−
N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムの10mlの
水懸濁液に激しく撹拌しながら５〜10℃の温度で
１ｇ水酸化リチウムの５ml水溶液及び4.3ｇのβ
−ブロムプロピオン酸無水物を同時に少しずつ
（温度が上記温度を越えないような速度）添加し
た。反応液を15〜18℃の温度で2.5時間撹拌する。
残渣をロ別し水、アルコールで洗浄して乾燥し
た。このようにして白色結晶物質形状の特性的な融
点を有さず水に貧溶で有機溶媒の実質的に不溶の
ジ−（ｐ−トルエンスルホネート）−Ｎ，N³−ジ
−（β−ブロムプロピオニル）−N¹，N²−ジスピ
ロトリピペラジニウム4.2ｇを得る。実測値、％：Br19.19；19.05 C₂₂H₄₆BrN₄O₈S₂ 計算値、％：Br19.10 実施例４と同様な条件下に下記の化合物が得ら
れる。 N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムジヨウ
化物及びβ−ブロムプロピオン酸クロロ無水物か
ら3.7ｇの白色結晶状の物性的融点を有せず水に
適度に可溶で有機溶媒に実質的に不溶のＮ，N³
−ジ−（β−ブロムプロピオニル）−N¹，N²−ジ
スピロトリピペラジニウムジヨウ化物； N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムジベン
ゼンスルホネート及びβ−ブロムプロピオン酸ク
ロル無水物から4.5ｇの白色結晶状の特性的融点
を有さず水に貧溶性で有機溶媒に実質的に不溶の
Ｎ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオニル）−N¹，
N²−ジスピロトリピペラジニウムジベンゼンス
ルホネート； N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムジメチ
ルスルホネート及びβ−ブロムプロピオン酸クロ
ロ無水物から3.9ｇの白色結晶状の特性的融点を
有さず水に適度に可溶で有機溶媒に実質的に不溶
なＮ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオニル）−
N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムジメチル
スルホネート； N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウムジベン
ゾエート及びβ−ブロムプロピオン酸クロル無水
物から4.5ｇの白色結晶状の水及び有機溶媒に実
質的に不溶のＮ，N³−ジ−（β−ブロムプロピオ
ニル）−N¹，N²−ジスピロトリピペラジニウム
ジベンゾエート。

【表】

【表】検討せず
検討せず
検討せず
85^＊＊６＋49 ＋１ −３

【表】

【表】＊＊経口投与時

【表】

【表】の投与量注射実験対照
投与経路 mg／Kg 回数 It％例例

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式で表わされるＮ，N³−ジ−（β−
ブロムプロピオニル）−N¹，N²−ジスピロトリ
ピペラジニウムの四級塩：（式中Ｘは酸アニオンである）。２一般式、（式中Ｘは酸アニオンである）で表わされるジスピロトリピペラジニウムの四級
塩を一般式 BrCH₂CH₂COHal （）で表わされるβ−ブロムプロピオン酸のハロ無水
物と溶媒中においてハロゲン化水素の受容体の存
在下において反応させるか、或は更に必要に応じ
て目的生成物を一般式 MeX （）（式中Meは又は族の金属、Ｘは酸アニオン
である）で表わされる化合物で処理することを特徴とす
る、下記一般式で表わされるＮ，N³−ジ−（β−
ブロムプロピオニル）−N¹，N²−ジスピロトリ
ピペラジニウムの四級塩の製造方法：（式中Ｘは酸アニオンである）。３一般式（）のβ−ブロムプロピオン酸のハ
ロ無水物が過剰量用いられる、特許請求の範囲第
２項記載の方法。４ β−ブロムプロピオン酸のハロ無水物の過剰
量が10〜40％の範囲内にある、特許請求の範囲第
３項記載の方法。５溶媒として水又は水と有機水非混和性溶媒と
の混合物が用いられる、特許請求の範囲第２項〜
第４項のいずれかに記載の方法。６ハロゲン化水素の受容体としてアルカリ又は
アルカリ土類金属の塩が用いられる、特許請求の
範囲第２項〜第５項のいずれかに記載の方法。７一般式（）の化合物として臭化ナトリウム
及び硝酸銀が用いられる、特許請求の範囲第２項
〜第６項のいずれかに記載の方法。８反応を０℃〜室温の範囲内において行なう、
特許請求の範囲第２項〜第７項のいずれかに記載
の方法。９活性成分としてＮ，N³−ジ−（β−ブロムプ
ロピオニル）−N¹，N²−ジスピロトリピペラジ
ニウムジクロリド及び医薬的に許容可能な担体を
含んでなることを特徴とする、抗腫瘍効果を有す
る医薬組成物。１０注射用活性成分が凍結乾燥された粉末の形
で用いられている、特許請求の範囲第９項記載の
医薬組成物。１１注射用調剤中の活性成分が２〜５％の量で
用いられている、特許請求の範囲第９項又は第１
０項記載の医薬組成物。１２医薬担体として生理食塩水、蒸留水、又は
５％或いは20％のグルコース溶液が用いられてい
る、特許請求の範囲第９項〜第１１項のいずれか
に記載の医薬組成物。