JPH026330B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はイセチオン酸エステルを有効成分とす
る制癌剤に関するものである。 従来、アルキル化官能基を示する化合物は、そ
のアルキル化能を１つの主たる生物活性発現のた
めの機能原子団として、制癌剤、抗ウイルス剤、
抗菌剤などの生物活性を発現することが知られて
いる。医薬品を含む生理活性化合物として使用さ
れているか、あるいは使用が期待されているもの
に含まれるアルキル化官能基は主として下記の原
子団である。

【式】

【式】 但しR₁、R₂はそれぞれＨまたは置換もしくは
無置換のアルキル基またはアルアルキル基であ
る。これらのアルキル化原子団は一般に疎水性で
あり、これらの官能基が分子に導入されると親化
合物よりもより疎水性となるのが一般であり、生
物活性物質としての使用に際して少なからぬ障害
となつている。 本発明者らは制癌効果に優れ、しかも水溶性の
制癌剤を提供するために鋭意研究を重ねた結果、
ある種のイセチオン酸エステルがこの目的に適合
することを見出し本発明を完成した。 即ち本発明は次の一般式で示されるイセチオン
酸エステルを有効成分とする制癌剤である。 （HO CH₂CH₂SO₂−Ｏ−）₂・Ｒ 但しＲは炭素数１〜７のアルキレン基である。
前記一般式においてＲが炭素数７を越えたアルキ
レン基であると、そのイセチオン酸エステルは親
水性を失ない、制癌効果が乏しいものである。 本発明のイセチオン酸エステルは例えばイセチ
オン酸銀とハロゲン化アルキルを有機溶媒中で反
応させることにより製造することができる。この
反応において、イセチオン酸銀１モルに対するハ
ロゲン化アルキルの理論反応量は、1/2モルであ
り、実際の反応に際してもこれらの理論量で反応
させることを好適とするが、必ずしもこれに制限
されるものではなく、幾分の過不足量であり得
る。 ハロゲン化アルキルはその反応性の強さがヨウ
化物、臭化物、塩化物、フツ化物の順に減少し、
またヨウ素は毒性が強いので通常臭化アルキル、
塩化アルキルが望ましく使用されるが、塩化アル
キルがその反応性および安価な点で工業的に好適
である。ハロゲン化アルキルとして例えば１，２
−ジクロルエタン、１，２−ジクロルプロパン、
１，４−ジクロルブタン等のジクロルアルキルま
たは１，２−ジブロムエタン、１，２−ジブロム
プロパン、１，４−ジブロムブタン等のジブロム
アルキル等で代表されるジハロゲン化アルキルが
使用される。 反応は一般に有機溶媒中例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール類あるいはアセトニトリ
ル等を用いて行なわれるが、触媒は格別必要とし
ない。溶媒の使用量は有機酸の銀塩とハロゲン化
アルキルとの脱ハロゲン化銀反応で行なわれる常
法に従えばよいが、ハロゲン化アルキルに対し数
十倍量程度である。 反応温度は室温ないし加温のいずれでもよい
が、反応速度の点で加温する方が好ましい。高温
に過ぎると収率が低下するので60℃以下が適当で
ある。所要反応時間は反応原料の種類や反応温度
により幾分変わるが、常温では24〜48時間程度で
あり、また例えば45〜60℃では10時間程度であ
る。 反応後析出したハロゲン化銀を過等の手段に
よつて除去し、液を例えば蒸留に付して溶媒を
留去することによつて目的物を得ることができ
る。また分離手段として、シリカゲル等を充填し
たカラムを利用して行なうことも好ましい。 本発明に係る制癌剤は、水溶性であるので注射
液として使用した場合特に有用であるが、従来の
制癌剤と同様に静脈内注射薬、皮下注射薬、経口
投与薬或いは座薬等として適用することができ
る。 投与量および投与スケジユールは癌の種類、進
行度などを勘案して適宜選択される。一般的には
１回の投与量を0.2〜2000mg／Kg一体重とし、投
与回数は１日１回〜６回程度が好ましい。 本発明の制癌剤は４種類以上の実験系を用いた
動物検定によつて優れた制癌効果が示され、既に
実用に供されている１，４−ブタンジオールジメ
タンスルホン酸エステルと比較しても、より優れ
た制癌性が実証されたことから人の治療薬として
使用しうることが明らかとなつた。また水溶性で
あるので注射液として使用することができ好適で
ある。 次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明のイセチオン酸エステルが示す
制癌効果は各実施例から明らかである。各例は動
物をモデルとして本発明の制癌効果を示すもので
はあるが、これらの動物における効果が人を含む
他の温血動物においても比例することは周知であ
る。 なお各例において赤外線吸収スペクトル分析は
クロロホルム溶液をNaClセルで測定した。 また各例の制癌効果における判定は次の基準に
従つた。なお、Ｔ／Ｃ（％）は以下のようにして
求めた。 Γ固形癌の場合 固形癌を摘出しその重量を測定し下式により
計算した。 Ｔ／Ｃ（％）＝処理群の腫瘍重量／未処理群の腫瘍重
量×100 Γ腹水癌の場合 全腹水をとりだし、3000r.p.w×10分の遠心
分離を行ない沈澱物の容積を測定し下式により
計算した。 Ｔ／Ｃ（％）＝処理群の容積／未処理群の容積×100

〔抗ザルコーマ180活性の実験法〕

ザルコーマ180は雌のICRマウスの腹腔内に
継代接種し、維持したものを用い、雌のICRマ
ウス（５週令）の腹腔内に約６×10⁶個の細胞
を接種した。 １，４−ブタンジオールジイセチン酸エステ
ルは生理食塩水に溶かし一方１，４−ブタンジ
オールジメタンスルホン酸エステルは0.5％カ
ルボキシメチルセルロース500の水溶液に懸濁
させた。治療は腫瘍移植後24時間後より毎日５
日間腹腔内注射した。 実験は１群６匹で行つた。 抗腫瘍活性はtotal packed cell volume法
により評価した。 上記方法により得られた結果を表−１に示
す。

〔抗アデノカルシノーマ755活性の実験法〕

AC755は実験の14日前に雌のBDF₁マウスの
皮下に移植し、これを２倍量の生理食塩水でゆ
るやかにホモジナイズした後、雌BDF₁マウス
（６週令）の右鼠径部皮下に0.1ml注射した。 １，４−ブタンジオールジイセチオン酸エス
テルは生理食塩水に溶かし、一方１，４−ブタ
ンジオールジメタンスルホン酸エステルは0.5
％カルボキシメチルセルロース500の水溶液に
懸濁させた。治療は腫瘍を移植後24時間後より
開始し、毎日５日間腹腔内注射した。 実験は１群６匹で行つた。 制癌性は腫瘍の重量よりＴ／Ｃ％を算出し、
評価した。 上記方法により得られた結果を表−２に示
す。

〔抗Leukemia L1210活性の実験法〕

L1210は雌のDBA／２マウスの腹腔内に継
代接種し、維持したものを用い、雌のBDF₁マ
ウス（６週令）の腹腔内に約10⁵個、細胞を接
種した。 １，４−ブタンジオールジイセチオン酸エス
テルは生理食塩水に溶かし、一方１，４−ブタ
ンジオールジメタンスルホン酸エステルは0.5
％カルボキシメチルセルロース500の水溶液に
懸濁させた。治療は腫瘍移植後24時間後より毎
日５日間腹腔内注射した。 実験は１群６匹で行つた。 制癌性はコントロール群と比較した延命によ
り評価した。 上記方法により得られた結果を表−３に示
す。

〔抗Leukemia P388活性の実験法〕

P388は雌のDBA／２マウスの腹腔内に継代
接種し維持したものを用い、雌のBDF₁マウス
（６週令）の腹腔内に約10⁶個の細胞を接種し
た。 １，４−ブタンジオールジイセチオン酸エス
テルは生理食塩水に溶かし、一方１，４−ブタ
ンジオールジメタンスルホン酸エステルは0.5
％カルボキシメチルセルロース500の水溶液に
懸濁させた。治療は腫瘍の移植後24時間後より
開始し、毎日５日間腹腔内注射した。 実験は１群６匹で行つた。 制癌性はコントロール群と比較した延命によ
り評価した。 上記方法により得られた結果を表−４に示
す。

【表】 マウスICRに１，４−ブタンジオールジイセチ
オン酸エステルを５日間連続で腹腔内に投与した
ところ300mg／Kg／dayでも全動物生存しており、
この化合物のLD₅₀は300mg／Kg／day以上である。 一方、１，４−ブタンジオールジメタンスルホ
ン酸エステルのLD₅₀は100mg／Kg／dayであつた。 又、径口で投与を１回行つたところ、１，４−
ブタンジオールジイセチオン酸エステルは400
mg／Kgを投与しても全動物生存しており、LD₅₀
は400mg／Kg以上であつた。１，４−ブタンジオ
ールジメタンスルホン酸エステルは300mg／Kgで
あつた。 実施例 ２ （Ｒ；１，５−ペンタメチレン基） まず１，５−ペンタジオールジイセチオン酸エ
ステルを次のようにして製造した。 イセチオン酸銀2.8ｇ、１，５−ジヨードペン
タン1.8ｇをアセトニトリル40mlに溶かし、37℃
で18時間加温した。 析出したヨウ化銀を過し、液を濃縮した。
残る液体から目的物をシリカゲル100ｇをつめた
カラムで５％メタノールクロロホルムにて溶離し
分離精製して無色の液体である１，５−ペンタン
ジオールジイセチオン酸エステルを得た。収率は
75％であつた。これについてNMR分析、IR分析
および元素分析を行なつた。 NMR（第３図参照）；1.70ppm（6H・多重線） 3.38ppm（4H・三重線、Ｊ＝6H₂） 3.63ppm（2H・一重線） 4.04ppm（4H・三重線、Ｊ＝6H₂） 4.30ppm（4H・三重線、Ｊ＝6H₂） IR（第４図参照）；943CM−１（Ｓ−Ｏ−Ｃ伸縮） 1159CM−１（Ｓ（＝Ｏ）₂対称伸縮） 1350CM−１（Ｓ（＝Ｏ）₂非対称伸縮） 3550CM−１（Ｏ−Ｈ伸縮） 元素分析；推定値H6.29％、C33.74％
（C₉H₂₆C₈S₂）測定値H6.45％、C33.64％得られ
た１，５−ペンタンジオールジイセチオン酸エ
ステルを用いて、 (a) 実験癌ザルコーマ180に対する制癌効果 (b) 実験癌アデノカルシノーマ755に対する制癌
効果 について試験を行なつた。 なお比較例として、１，４−ブタンジオールジ
メタンスルホン酸エステルについて同様の試験を
行なつた。 (a) ザルコーマ180に対する制癌効果 実験法は実施例１の(a)と同じである。 得られた結果を表−５に示す。

【表】 (b) アデノカルシノーマ755に対する制癌効果 実験法は実施例１の(b)と同じである。 得られた結果を表−６に示す。

【表】 【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得られた１，４−ブタンジ
オールジイセチオン酸エステルの核磁気共鳴スペ
クトル図、第２図はその赤外線吸収スペクトル
図、第３図は実施例２で得られた１，５−ペンタ
ジオールジイセチオン酸エステルの核磁気共鳴ス
ペクトル図、第４図はその赤外線吸収スペクトル
図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式で示されるイセチオン酸エステル
   を有効成分とする制癌剤。 （HOCH₂CH₂SO₂−Ｏ−）₂・Ｒ 但しＲは炭素数１〜７のアレキレン基である。