JPH0219317A - 白血病治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分針〕 本発明は新しい置換５−ビリミジンカルポクサミド及び
そのヌクレオシドに関する。更に詳細には、本発明は抗
白血病及び抗腫瘍活性を有する新しいｔ換Ｎ−（フルオ
ロフェニル）−５−ビリミジンカルボフサミド誘導体、
治療的に有効な成分Ｏ誘導体金含有する薬学的組成物、
及び哨乳動物の白血病の退行及び腫瘍の生長の抑制を引
き起こす九めにそれ金利用する方法に関する。

〔背景技術〕

米国特許出願第７２５，７３６号（特開昭６２−５９２
６４に対応する）に抗白血病及び抗腫瘍活性を示す一つ
の部類の５−ピリミジンカルボ、〃サミド化合物が開示
されている。前記特許出願に開示さｎだ化合物は下記の
式を有する。

〔式中 Ｒ１は水素又はフラノシル、ぎラノシル、グルコピラノ
シル又はガラク）＆ラノシル基、そのデオキシ銹導体、
並びにそのアルコ−？７及びアルキル部分のおのおのに
２〜１２個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシア
ルキル及ヒポリヒドロキシアルキル基、及び Ｒ２は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
である。］ 特開昭６２−５９２６４において、Ｎ−（フルオロフェ
ニル）−置換５−ビリミジンカルポクサミドの好ましい
基は、同様に抗白血病及び抗腫瘍活性を示すことが開示
されている。

これらの化合物は匣宜上以後は“６．４−ジヒドｃＩ”
又は１ジヒドロ”化合物といい、下式を有する。

〔式中 Ｒ１は水素又は上記に記述されｍような炭水化物残基で
あり、Ｒ３又はＲ４の一つにフッ素でありそしてそのほ
かは水素である。〕 １３．４−ジヒドロ”という名称は６及び４の位置の飽
和並びにピリミジン環の１と２の位置の間の二重結合に
関係している。

特開昭６２−５９２６４に記述されているように調製さ
れｍ化合物は、もとは上に示した３、４−ジヒドロ病造
を持つと信じられてい九〇しう）しながら、さらに進ん
だ本発明者らの研究によれば、上述の出願の実施例１及
び２に記述されたように製造された物質は、実のところ
約７５モル幅の開示された６、４−ジヒドロ化合物と約
２５モル係の更に還元され九″’１，２，３．４−テト
ラヒト０”すなわちその“テトラヒドロ減”との混合物
であることが見出され九。“１．２，５．４−テトラヒ
ｌＦａ”という名称はピリミジン環の１２．３及び４の
位置のおのおのの飽和に関係している。これらの化合物
は下Ｃの式を有する。

〔式中Ｒλ％Ｒ４及びＲ４は上記と同義である。〕テト
ラヒドロ化合物はラネーニッケルによる還元によってそ
の生成物中に存在するジヒドロ化合物の更なる過還元に
よって生成されたものと考えられる。テトラヒドロ化合
物の生成の証拠は特開昭６２−５９２６４の実施例１に
おけるＮ−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−６−ヒドロ千シー４−オキソ−５−ピリミジンカル
ポクサミドの合成中に見出され九。このように生成され
た生成物は純粋の３．４−ジヒドロ化合物のＮＭＲスペ
クトルと一致しない凪迅スペクトルを示し、そこにはジ
しｒ口化合物の構造に基づいて説明のつかない４．５５
８の追加のピークがある。その上、生成物のマススペク
トルはジヒドロ化合物に対して２４９　ｍ　／　ｅの期
待されたＣ−りに加えて２５１ｍ／６の解明されていな
いピークを示した。

氷酢酸中の過酢酸による注意深くコントロールされた酸
化によって実施例１の生成物の構造を確認する九めの試
みもなされ九〇生じ友生成物は酸化に先立って注目され
友２５１ｍ／＠のマススペクトルピークがないことによ
って特徴づけられてい友。酸化された生成物の分析はジ
ヒドロ化合物の構造と一致した。後のスクリーニングに
おいてこのように生成され九Ｎ−フルオロフエニルジヒ
ドロ化合物は実質的な活性金示さなかつ九。それゆえ、
特開昭６２−５９２６４の実施例１に記述されたように
調製された活性生成物は実のところジヒドロ化合物とテ
トラヒドロ化合物の混合物であって、後者が混合物ｔ−
特徴づける抗白血病又は抗腫瘍活性を与えると信じられ
る。

本発明はかくして前に３，４−ジヒドロ化合物として特
徴づけられた、相当するテトラヒドロ化合物であって、
混合物が抗白血病及び抗腫瘍活性を示すような割合のジ
ヒドロ化合物とテトラヒドロ化合物の混合物であると信
じられるＮ−（フルオロフェニル）−５−ｆリミジ／カ
ルボクサミドに関する。

〔発明の要約〕

本発明の新規なＮ−（フルオロフェニル）−５−ビリミ
ゾ／カルポクサミドは下記の式を有する。

〔式中 Ｒ１は水素又は上記のような炭化水素残基、そしてＲ３
又はＲ４の一つはフッ素でめシそのほかは水素である。

〕 本発明は更に示されｘｌ、２，５．４−テトラヒドロ化
合物と下記の式を有する相当する６、４−ジヒドロ化合
物の混合物を含んでおり、〔式中 Ｒ１、”３及びＲ１は上記と同義であ）〕その割合は混
合物が抗白血病及び抗腫瘍活性金示すような割合である
。弐Ｉのテトラヒドロ化合物、及び式■の相当するジヒ
ドロ化合物又はジヒドロ化合物の薬理学的に受は入れら
れる付加塩との混合物中に少なくとも約５モルチ、好ま
しくは約２５モル係のテトラヒドロ化合物を含有してい
る混合物は、かくして以下にもつと完全に記述されるよ
うに、国立癌研究所（ＮＣＩ）の試験の実験計画３■３
１の１．ｐ、−移１！Ｌ１’２１０白血病に対して生物
体中での活性を見出された。

本発明のテトラヒドロ化合物は付加塩上形成しない。し
かしながら、ジヒドロ化合物（それとともに混合されう
る）はさまざまの薬理学的に受は入れられる有機及び無
機塩を形成する薬剤で付加塩を形成する。付加塩は通常
、水、メタノール及びエタノールのような極性溶媒並び
にジエチルエーテル、ペンゼ／、トルエンなどのような
非極性溶媒の両方に比較的不溶性である。それらはジメ
チルホルムアミド及びジメチルスルホ中シトのような非
プロトン溶媒にいくぶん溶けやすい。

他方、Ｒ１が炭化水素残基であるとき、それはフラノシ
ル（九とえば、リボフラノシル）、キラノシル（九とえ
ば、アラビノピラノシル、グルコピラノフル、又はガラ
クトぎラノシル）、それらのデオ中シ誘導体、又はそれ
らの脂肪族類似体（九と、ｌ：、２−ヒトａ−＋シェド
中ジメチル又は２゜３−ジヒｖａｑシゾロビルのような
、そのアルコ中シ及びアル中ル部分のおのおのに２〜１
２個の炭素原子を有するヒトａ中シアルコ中シアル中ル
又はポリヒトＣ１ｄｔジアルキル基）であシうる。ここ
に便用されるとき、“炭化水素残基”という術ｉｌｉは
ピリミジ／ヌクレオシド又は擬似ヌクレオ７ド、九とえ
ば、以上に具体的に挙げた環式及び非環式基の両方を含
有する物質全形成するこれらの環式及び非環式基を参照
することを意図する。

本発明ｏフルオロフェニル置換５−ぎりミジ／カルボク
ナミドは上記の式１に例を挙げて説明した形、又はその
互換異性体の形のどれにおいても存在する可能性がある
。理解の容易の九めに、本発明の化合物は九だ上記の式
に示され丸形だけをここに説明するだけであるが、その
異性体又は異性体混合物を包含することは理解されるで
あろう。

フルオロフェニル置換５−ビリミゾ７カルボクサミドは
、１９８５年２月８日に出願され丸係属出願第６９９，
７７６号（５９５３Ｋｏｕ　Ｉ　Ａ　）に記述されてい
るように調製され九相当するＮ−（２−フルオロフェニ
ル）−及ｒｉｗ−＜ａ−フルオロフェニル）−置換２−
チオキソ−５−ピリミジ７カルポクサミドを、ラネーニ
ッケルで還元することによって調製することが可能であ
る。

本発明の新規化合物は固体及び非固体腫瘍の生長の抑制
と同様に、白血病のような血液の悪性度の退行を引き起
こすのに有効な細胞障害薬剤である。これらは単独で又
はこれらの目的に対して活性的なほかの化学治療薬剤と
組合せて便用することができる。ここに使用されたとき
、”退行”及び“抑制”という術語は治療の不在の疾病
の進行と比較され九疾病の悪性度又はほかの現れの生長
の停止又は遅延を包含する。

体重について約１２〜２００Ｍ９／に９、好ましくは約
２５〜１００＃／ｋｇの範囲の量のマウスに対する新規
なフルオロフェニル置換５−ぎりミジンカルポクサミド
の投与は白血病の退行を引き起こすために有効であるこ
とが見出された。ほかの大きさ及び種の哺乳動物に対す
る用量の相互関係はＦｒ・１ｒｅｉａｈ　、　ＬＪ、等
、マウス、ラット、ハムスター、犬、猿及びヒトにおけ
る抗癌剤の毒性の定量的比較、Ｃａｎｃｅｒ　　Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐＹ　％　　Ｒ＠ｇ−５０、肩４．２１
９〜２４Ａ、１９６６年５月に記述されて−る。

もちろん、用量レベルは最適治療応答を与える友めに調
整されうる。たとえば、いくつかの分割された用量が毎
日投与されてよく、又は治療情勢の必要性によって示さ
れるように、用量は比例して減少されてよい。

活性化合物は非経口に、腹膜内に、静脈内に又は経口的
に適切に投与されうる。活性化合物の溶液又は分散液は
ヒドロ午ジプロピルセルロースのような界面活性剤と適
切に混合されて、水中で調製される可能性がある。分散
液はまｍグリセロール、液体ポリエチレングリコール、
及びその混合物中で並びに油中で調製される可能性があ
る。普通の状態の貯蔵及び便用のもとで、これらの調製
品は微生物の生長を予防するために防腐剤を含有してい
る。

注射可能な用途に対し適切な薬学的な形態は無菌の水溶
液又は分散液及び無菌の注射可能な溶液又は分散液の即
席の調製用の無菌の粉末を包含する。そのような用途に
対してその形態は無菌でなければならなく容易な注射可
能性 （８ｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ　）を与える友めに必要
な程度に至るまで流体でなければならない。それは製造
及び貯蔵条件のもとて安定でなければならなくま几細菌
及び真菌類のような微生物の汚染作用に対して保存がき
かなければならない。

苧ヤリャーは、九とえば水、エタノール、ポリオール（
２とえばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポ
リエチレングリコールなど）、その適切な混合物、及び
植物油を包含する溶媒又は分散媒質であシうる。適切な
流動性は、九とえばレシチ□ンのようなコーティングの
使用によって、分散液の場合には必要とする粒径の維持
によって、そして界面活性剤の使用によって維持するこ
とができる。微生物の作用の予防はさまざまの抗菌剤及
び抗かび剤、友とえばパラベン（ｐａｒａｂｓｎ　）、
クロロブタノール、フェノール、ツル♂ン識、メチロサ
ールなどによって保証される可能性がある。

多くの場・さに、等張物質、九とえばショ糖又は塩化ナ
トリウムを、調剤の形の中に含むことが好ましい。注射
できる処方の吸収を延長させることは、その中へ吸収を
遅らせる薬剤、九とえばモノステアリン酸アルミニウム
及びゼラチンを混合することによって成し遂げることが
できる。

無菌の注射できる溶液は上に列挙したさまざまなほかの
成分と混合して適当な溶媒中に活性な化合物を混合する
ことによって、必要なときは続いて殺菌されｔものを濾
過することによって調製される。通常、分散液は殺菌さ
れた活性成分を分散媒及びほかの必要な成分を含有して
いる無菌のぎビクル中へ混合することによって調製され
る。他方、無菌の粉末が無菌の注射できる溶液を調製す
るために便用されるとき、所望の成分の無菌の、濾過さ
れ九溶液が真空乾燥又は凍結乾燥を受け、活性成分にど
れでも追加の所望の成分を加え几粉体を生じることが好
ましい。

ここに使用されると色、“薬学的に受は入れられる、実
質的に非毒性の中ヤリャー又は賦形剤”は溶媒、分散媒
、コーティング、抗菌剤及び抗かび剤、等張剤及び吸収
遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質に対する中
ヤリャー又は賦形剤としてそのような媒質及び薬剤の使
用は当技術において工く知られている。どの伝統的な媒
質又は薬剤も活性成分と同時に飲めないか毒性である場
合を除いて、本発明の治療的処方中でのその便用は熟考
される。追加の活性成分も治療組成物中に混合されうる
。

投与の容易さ及び投薬量の均一性の九めに単位投与量の
形に本発明の組成物を処方することは有利である。ここ
に便用されるとき、単位投薬量は治療されるべき哺乳動
物の被験者に対する単位の用量として使用する九めに適
切な物理的に分離した単位に当てはまる。各単位は必要
な薬学的に受は入れられる千ヤリャーと共同して、所望
の治療効果を生じるように計算された前もって計算され
た量の活性物質を含有する。単位投薬量の形に対する明
細事項は（ａｔ活性物質の独特の特性及び達成されるべ
き特別の治療効果、及び（ｂ）度を越した細胞障害性の
副作用なしに、病的な状態を有する生きている被験者の
疾病の治療に対してそのような活性物質を調合すること
に関する当技術に本来備わっている限度によって指示さ
れそして直接に依存する。

本発明の５−ビリミジンカルポクサミドによる白血病の
退行又は腫瘍の生長の抑制は、九とえば５もしくは１０
日まで、又はもつと長期間の毎日の投薬の便用に工って
達成される可能性がある。

複合的な投薬、又はどんな所望の周期的な基礎に基づく
投薬もまｔ利用することができる。治療的に活性な成分
はこのように細胞障害性の度を越し九副作用の不在にお
いて白血病又は腫瘍の退行又はそれ以上の生長の抑制を
助ける丸めに十分な量で投薬さｎる。

〔発明を実行するための最善の方法〕

フルオロフェニル置換５−ぎりミジ／カルポクサミドの
中で好ましいものＵＮ−（４−フルオロフェニル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−６−とドロ千シー４−オ
ギソー５−ぎリミジンカルカクサミＦ及びＮ−（２−フ
ルオロフェニル）−１，２，！１．４−テトラヒトｏ−
６−ヒドロキシ−４−オ牟ソ〒５−ビリミシンカルがフ
サミド、並びにその３，４−ジヒドロ相当物と一緒に上
述の化合物全含有している混合物である。本発明はこれ
らの化合物の調製及び試験を説明する下記の特殊の実施
例に関連してより詳細に記述されるであろう。

実施例１ 濃厚アンモニア水（２００ｊｌｊ）と水（２００１１１
）の混合物に７．２ｙの出発物質Ｎ−（２−フルオロフ
ェニルノー１．２，３．４−テトラヒドロ−６−ヒドロ
キシ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ビリミジンカル
ボフナミド（そのｌｌｉ裂が上述の同時係属出願第６９
９．７７６号の実施例１に記述されている類似体化合物
と同じ方法でｖ４製され九）を添加した。これにラネー
ニッケル（２６，９）を添加し九〇懸濁液を６時間おだ
やかに加熱しく８０〜９０℃にンそして冷却した。強塩
酸を反応混合物が完全に酸性になって２ネーニツケルが
溶解し始めるまで添加した。それ以上の水素の発生が全
くなくなったとき固体は収集され、フィルターケーキは
水とエタノールで洗浄され次いでエタノール（５０ｍ）
に再懸濁された。懸濁液はそれから沸騰近くにもたらせ
られた。固体は収集され、少しばかシのエタノールとエ
チルエーテルで洗浄されたそして乾燥された。

この調製ははりきシした融点を持たなくて２４０℃及び
それ以上で分解する４、２ｇの灰色の粉末を生じた。生
成物は第１図及び第２図に示したＮＭＲ及びマススペク
トルを示した。それは約６０１量−のＮ−（２−フルオ
ロフェニル）−１，２，３゜４−テトラヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−５−ピリミジンカルボフサミド
と約７０ｍＥｔチのＮ−（２−フルオロフェニル）−５
，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキノー５−ピ
ｌＪミゾ７カルポクサミドを含有することがわかったＯ
これらの化合物に当てはめられた構造は第１図及び第２
図の小化及びマススペクトルの解釈に基づいている。第
１図を参照すると、ＮＭＲはＮ−（２−フルオロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ
−５−ビリミジンカルボフナミドの構造に基づいて理論
的に存在する全ての水素の共鳴ピークを示す。重要なの
はビリミシン環の２の位置の水素を示す８．６２６のは
つ１！シしたシングレットのピーク、及びビリミシン環
の２の位置の二つの水素を示す４．５６の広い多重線で
ある。同時に存在するこれらのピークのあの両方のセッ
トは二つの化合物、すなわち６−４−ジヒドロ及び１．
２．５．４−テトラヒドロ構造の混合物の存在の明確な
証拠である。６．９５〜７．７５　’Ｊの多重ピーク構
造は置換力ルポクサミド環の芳香族水素原子によるもの
である。この複合のピークの特殊の形状はフッ素置換基
の位置の指示である。第１図において、フッ素は環の２
の位置上にある。（７ツ索が４の位置にある第５図と比
較せよ）。

第２図に示されたマススペクトルはＮＭＲデータに基づ
く構造的指定を確認する。主要な特徴はその化合物の二
つの１親”（Ｍ）ピーク（２４９及び２５１ｍ／ｅ）及
びプロトン付加によるそのＭ＋１当量（２５０及び２５
２ｍ／ｅ）である。分解図形において、最強ピークはジ
ヒドロ及びテトラヒドロ成分の両方に共通の、２−フル
オロ部分のプロトン付加による１　１１　ｍ／ｅである
。また１６９及び１４１　ｍ／ｅにビリミシンカルボニ
ル７ラグメントも存在する＠ 現在１で、１，２，６．４−テトラヒドロ化合物は純粋
な形で生成されたことになく、そしてその６，４−ジヒ
ドロ相当物と一緒に、上記と類似の反応生成物との混合
物でのみ存在する。

精製され九Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６゜４−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−５−ビリミジン
カルボフナミドは下記の工うに実施例１の混合物中に含
まれている１　、２，５．４−テトラヒドロ化合物の制
御さｎｆｃｕｉｔ化によって調製された＠ 混合物（１０，ｌｋ氷酢酸（２５ｄ）中に懸濁し、そし
て過酢酸の４０チ酢酸溶液（９１Ｌｌ）を連続的に添加
した。懸濁液は１／２時間おだやかに暖め比。追加の氷
酢酸は、固体が実質的に溶解するまで、暖めながら、暖
い溶液に添加した０溶液は熱い間には過され、それから
１時間冷却しそして現れた固体を収集した。はつきシし
た融点を示さなくて約２３０　’０で融解しながら分解
する淡黄褐色の微結晶固体（６，２！Ｉ）が生成し之。

１．２，３．４−テトラヒドロ化合物の脱離は、第６図
に示されたように、核磁気共鳴スペクトルの４．５５６
及びほかの小さなピークの消失によって、そして第４図
に示されたようにマススペクトルの２５１　ｍ／ｅのピ
ークの不在によって示されｆＣ。

実施例２ キシ−４−オキソ−５−ビリミジンカルボフサミドの混
合物 濃アンモニア水（２００ゴ）と水（２００ｒａｌ）の混
合物に７．２Ｉの出発物質Ｎ−（４−：ｙルオロフェニ
ル）−１，２，６，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−４−オキソ−２−チオキソ−５−ビリミゾン力ルポク
サミド（出願番号第６９９　、７７６号の実施例１にそ
の調製が記述されている類似体化合物と同じ方法で調＃
！ちれた）を添加した。これにラネーニッケル（２６ｇ
）７ｋｉ１加した。懸濁液ｒ１６時間おだやかに加熱さ
れ（８［］〜９０℃にうそして冷却された。反応化合物
が完全に酸性になってう不一ニッケルが溶解し始めるま
で強塩（［−添加した。水素のそれ以上の発生がなくな
つ友とき固体は収集され、フィルターケーキは水とエタ
ノールで洗浄され、次いでエタノール（５０１１７）中
に再懸濁された。懸濁液はそれから沸点近くにもたらさ
れた。固体は収集され、少量のエタノールとエチルエー
テルで洗浄されそして乾燥された〇はつきジした融点ｔ
”！′＋几なくて、２４０℃及びそれエリ高温で分解す
る４、２ｇの灰色の粉末を生じ友。生成物のＮＭＲ及び
マススペクトルは第５図及び第６図に付は加える。スペ
クトルはＮ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−５−
ビリミジンカルボフサミドとＮ−（４−フルオロ７エ二
ル）−３、４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ
−５−ビリミジンカルボフサミドの混合物と一致し九〇 特に、第５図のＮＭＲスペクトルは、６．４−ジヒドロ
化合物におけるように、ビリミシン環上の２の位置の１
個の水素を示し、そして１．２．３゜４−テトラヒドロ
化合物に２けるように、ビリミシン環上の２の位置の２
個の水素を示す８．６２６及び４．５６にピークを示す
。これらの構造の両方は同じ分子内に同時に存在するこ
とができな＾ので、これらの化合物の混合物が指し示さ
れる◎この結論は第６図のマススペクトルデータによっ
て支持される。このスペクトルに２いて、一つが６．４
−ジヒドロ（２４９ｍ／ｅ）に対する、そして一つが１
．２．３．４−テトラヒドロ（２５１ｍ／ｅ）に対する
、二つの親Ｍビークが明瞭に示される。

ｉ、ｐ、−移植リンパ白血病Ｌ１２１０の退行に関する
実施例１及び比較例Ａ１並びに実施例２の化合物と類似
し之置換−５−ビリミゾン力ルポクサミドとの抗白血病
活性の比較 実施例１、比較例Ａ１及び実施例２、並びに類似し友構
遺のほかのｉｔ倶５−ビリミジンカルボフサミドの試験
化合物のサンプルは、ｉ、ｐ、−億え付けら扛たＬ１２
１０白血病（Ｊ、　Ｎａｔ’１．　ＣａｎｃｅｒＩｎｓ
ｔ、　１３　（５〕：１６２ｄ、１５＞５３）に対する
化合物の効果を測定するためにＮＣＩ試験の実験計画６
ＬＥ６１（ＭＣＩ実験計画１，１００．癌化学療法報告
、パート６．６巻、／１６２．１９７２年９月）に従っ
て生物体中で試験した。各試験は６匹のＤＢＡ　／　２
マウスにおける白血病の細胞の移４１［ヲ含んでおり、
実験当り一つの性を用い、最小１８．９の体重の誰と最
小１７１０体重の雌を用い、そして実験動物の全ては５
１１ｏｚｋ変動範囲内に入っていた。試験化合物は腹水
流体で稀釈さｎた０、１−の用量（用量当シ１０５細胞
）の１．ｐ、注射によって投与され、腫瘍植え付は後１
日で開始し、そして９日間毎日続けた。

試験動物は秤量され、そして生き残った生物は６０日の
試験期間中規則正しい規準に基づいて記録された。処置
された動物と比較対照動物に対する生存時間の比率（Ｔ
／Ｃ）　ｔ−百分率として測定した◎ 試験は各試験化合物について得られた結果に基づいて服
用量レベルを変えて行なった。少なくとも１２５％に等
しい初期Ｔ／Ｃ値が活性を証明するために必要でめシ、
一方１２５％と等しいか又はそれ以上の再生できるＴ／
Ｃがそれ以上の研究の正当な理由となる３Ｌｇ３１試験
システムで統計的に測定された。１ｓｏｓ又はそれニジ
高い再生できるＴ／Ｃは意味のある活性と考えられる。

実施例１及び比較例Ａ１実施例２、並びに同様に調製さ
れた２−クロロフェニル、６−フルオロフェニル又は２
．４−ゾフルオロフェニ＃ｆｉｌｌ換類似体（比較例Ｂ
−Ｄ）の化合物に対する試験結果は表Ｉに要約する。３
ＬＥ３１試験システムのもとて実施例１の化合物は５０
ｍ９／ｋｇ（実施例１）という低い用量で抗白血病活性
（、Ｔ１０　Ｓ　＞１２５チ）を示した。他方比較対照
化合物はどれも全く活性を示さなかった〇 ３Ｌｇ３１試験に加えて、実施例１の混合物は国立癌研
究所の実験計画３Ｐ８３１　（、腹膜内に移植されたＰ
６８８白血病）及び３ＭＢＧ５（５ｕｂｒｅｎａｌ　＠
のンヒト乳房の悪性腫瘍ＭＸ−ｉ異穐移植片）に従って
、次のように試験された＝１、ｐ、−移［Ｐ、５８８白
血病の退行に関する実施例１の化合物の抗白血病活性 実施例１の試験化合物のサンプルは１．ｐ・−移植され
たＰ６８８白血病に対する混合物の効果を測定する九め
に（Ａｍｅｒｌｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐ＆ｔ
ｂｏｌｏｇｙ。

６６：、％３，６０３頁、１９５７年）　ＭＣＩの試験
の実験計画３ｐｓ６１　（癌化学療法報告、パート６．
６巻、２号、１９７２年９月）に従って生物体中で試験
された。各試験は６匹のＤＢＡ　／　２マウスに白血病
のｍ胞の移植を含んでおり、実験当り一つの性を用い、
最小１８ＩＯ体重の鳩のマウスと最小１７ｇの体亘の雌
のマウスを用い、そして実験動物の全ては６ｇの重量変
動４囲内に入っていた。試験化合物は腹水流体で稀釈さ
れた０、１−の用量（用量当！０１０’！胞）の１．ｐ
、注射によって投与され、腫瘍植え付は後１日で開始し
、そしてこれらの合成生成物に対して５日間毎日続けた
。

試験動物は秤量され、そして生き残った生物は６０日の
試験期間中毎日の基準に基づいて記録され比。処置され
た動物と比較対照動物に対する生存時間の比！（Ｔ／Ｃ
）ｋｇ分率として測定した。

試験は用量レベルを変えて行なった。６ＰＳ６１試威に
２いて合成物質に関して少なくとも１２０％に等しいか
又はそれより大きい初期Ｔ／Ｃ値が適度の活性ｔ−証明
するために必要である。

１７５慢又はそれよシ高い再現のできるＴ／Ｃは意味の
める活性と考えられる。実施例１の化合物は以下の活性
を示し九〇 表 ■ １、ｐ、移植されたＰ６８８白血病の退行に関する実施
例１の化合物の活性 １　ＬＩＯ１５８ 実施例１の混合物は２５ｍ９／々という低い用量で抗白
血病活性（’ｒ７Ｃ％＞ｉ　２０’４）’を示した。

５ｕｂｒｅｎａｌ　ｇの９ヒト乳房の悪性腫瘍ＭＸ−ｉ
異種移植片の退行に関する実施例１の混合物の比較試験 実施例１の試験化合物のサンプルは８ｕｂｒｅｎａｌ破
の９ヒト乳房の悪性腫瘍（以前に化学療法を受けてない
２９才の婦人の最初の乳房の腫瘍から１９７４年に外科
移愼さｎた）に対する混合物の効果を測定するためにＮ
（Ｊの試験の実験計画３ＭＢＧ５（癌化学療法報告、パ
ート３．６巻、２号、１９７２年９月）に従って生物体
中で試験した。

各試験は無胸腺症のスイス又は無胸腺症の無原則繁殖マ
ウスのいずれかの腎臓の膜形成性被覆のもとての腫瘍断
片の移植を含んでいる。試験グループにつき６匹のマウ
スそして比較対照につき１２匹ｔ１実威について一つの
性を用い、最小１８１１の体ムの雄のマウスと最小１７
＆の体重の雌のマウスを用い、そして実験動物の全ては
４ｇの重量変動範囲内に入っていた。試験化合物は１・
ｐ、注射によって投与され肺癌移植後１日で開始され、
全部で６回の注射’を各４日ごとに繰返し友。

試験動物は秤量されぞして死は１１日の試験期間中毎日
記録された。処置された動物と比較対照動物に対する平
均腫瘍重量の変化の比率（Ｔ／Ｃ，１は百分率として測
定し之◎ 試験は用型レベルを変えて行なった。２０％より小さい
か又は等しい初期Ｔ／Ｃが適度の活性を証明するために
必要であることが決定されてきた。

１０チよシ小さいか又は等しい再現できるＴ／Ｃが意味
のある活性と考えられる。実施例１の混合物は下記の活
性を示した。

異種移植片の退行に関する実施例１の化合物の活性 用量（呪／ｋｌ／　）　　　　　’ｒ　／　Ｃチ　　　
Ｔ／Ｃチ（繰返し）ＳＯＯ−一− 実施例１の混合物は３ＭＢＣｌ３試験システムのもとで
は不活性であることが判明した。

前述のことから、本発明に従って一つの部類の新規な５
−％！′リミシン力ルポクサミドが提供され、その構成
員は哺乳動物に関して実質的な細胞障害性の活性を示し
、そして白血病及び腫瘍の退行及び／又は成長の抑制を
引き起こすことがわかるでろろう。さまざ１な変化が本
発明の治療的に活性な化合物に関して、特別の置換と同
様に調製の方法及び使用法になされうろことは明らかで
あろう。

従って、上述の開示は説明のためだけと解釈されるべき
であｐｌそして発明の範囲はここに付は加えられた特許
請求の範囲に従って解釈されるべきである◎

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１に記述されたように製造された化合物
の混合物のＮＭＲスペクトルであり、第２図は実施例１
の混合物のマススペクトルであシ、 第６図は比較例Ａの精製６．４−ジヒドロ化合物のＮＭ
Ｒスペクトルでｆ５９、 第４図は比較例Ａの精製３，４−ジヒドロ化合物のマス
スペクトルでおり、 第５図は実施例２の混合物のＮＭＲスペクトルであｐｌ 第６図は実施例２の混合物のマススペクトルである。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ｒ＿１は水素又はフラノシル、ピラノシル、グルコピラ
   ノシル又はガラクトピラノシル基、そのデオキシ誘導体
   、並びにそのアルコキシ及びアルキル部分のおのおのに
   ２〜１２個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシア
   ルキル及びポリヒドロキシアルキル基、そして Ｒ＿３又はＲ＿４の一つはフッ素でありそのほかは水素
   である〕 の化合物と下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中 Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４は上記と同義である〕の化合
   物又はその薬学的に許容し得る付加塩との混合物（式（
   I ）の化合物と式（II）の化合物の割合いは該混合物
   が抗白血病及び抗腫瘍活性を示すような割合である）の
   有効量と薬学的に許容し得る実質的に非毒性の担体又は
   希釈剤とからなる、抗白血病及び抗腫瘍活性を有する薬
   学的組成物。
2. （２）式（ I ）の化合物を少なくとも約５モル％含有
   している混合物である請求項１の薬学的組成物。
3. （３）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４
   −テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−５−ピ
   リミジンカルボキサミドとＮ−（４−フルオロフェニル
   ）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−
   ５−ピリミジンカルボキサミドの混合物である請求項１
   の薬学的組成物。
4. （４）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４
   −テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−５−ピ
   リミジンカルボキサミドとＮ−（２−フルオロフェニル
   ）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−
   ５−ピリミジンカルボキサミドの混合物である請求項１
   の薬学的組成物。