JPH0534338B2 - - Google Patents
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Description
本発明は合成デオキシリボ核酸、またはその医
薬として許容される塩を有効成分とすることを特
徴とする抗腫瘍剤に関するものである。 本発明者等は先に結核菌から得られる抗腫瘍活
性物質について広範な検討を加えた結果、結核菌
の細胞質成分から得られる加熱変性デオキシリボ
核酸が宿主介在性の強力な抗腫瘍活性を有し、か
つ毒性および抗原性が極めて低いことを初めて見
い出し特許（特願昭56−23669）を出願した。 従来よりデオキシリボ核酸の抗腫瘍活性に関し
ては、その報告例は含んど見られず、わずかに動
物細胞由来のデオキシリボ核酸が抗腫瘍活性を有
するという報告が1965年頃（Science149、997、
1965）より散見されるのみである。しかしなが
ら、それらの抗腫瘍活性は低く、かつデオキシリ
ボ核酸と標的たる腫瘍細胞には種特異性が必要と
されている。また、その作用機序は腫瘍細胞の代
謝を変えることにより腫瘍細胞を致死せしめる作
用、即ち腫瘍細胞に対する直接傷害作用と考えら
れた（Cancer Research 27、2342、1967、
Proceedings of the National Academy of
Science 61、207、1968）。 また、上記のデオキシリボ核酸は、いずれも細
胞よりも抽出物であり、抗腫瘍剤としての応用に
はいくつかの問題点を有している。 例えば、これらはいずれもヒトにとつて異種
生物の高分子物であるため、副作用としてアレル
ギー反応の生ずる可能性が全くは否定できないこ
と、細胞よりの抽出物であるため再現性良く同
一物を得ることが困難であることなどがそれであ
る。 本発明者らは低毒性で副作用の少ない合成化合
物の抗腫瘍活性物質を得ることを目的として鋭意
検討を重ねた結果、種々の一本鎖、あるいは二本
鎖合成ポリデオキシリボヌクレオチド（合成デオ
キシリボ核酸）が強力な抗腫瘍活性を有すること
を見い出し、本発明を完成するに至った。本発明
者らは本発明の有効成分の抗腫瘍スペクトルを調
べたところ、後に示すようにマウスの同系腫瘍で
あるIMCカルチノーマ、MetnAフイブロザルコ
ーマ、ルイス、ラング、カルチノーマ（LLC）
ならびにモルモツトの同系腫瘍ライン10等の腫瘍
系に対して本発明の有効物はいずれも高い抗腫瘍
活性を示し、しかもその毒性および抗原性は極め
て低いことが判明した。また、本発明の有効成分
を試験管内で腫瘍細胞と培養しても細胞増殖抑制
作用はほとんどみられないことから、本発明の有
効成分はいずれも宿主介在性の抗腫瘍作用を示す
と考えられる。 さらに、本発明の有効成分のナチユラルキラー
活性に及ぼす作用を調べたところ、それらはいず
れも高水準の活性増強効果を示した。近年宿主介
在性抗腫瘍活性の担い手としてのナチユラルキラ
ーの役割が注目されつつあるが、この活性増強作
用が少なくとも、本発明の有効成分の抗腫瘍作用
機構の有力な一つの根拠を提示しているものと考
えられる。 本発明の有効成分は、特許請求範囲の第１項か
ら第１６項に記載されているが、いずれもが公知
の物質であり、化学的あるいは生化学的に公知の
方法で合成される。それ故その合成条件によつて
本発明の有効物の分子量は様々であるものの、い
ずれの有効成分の場合も分子量（ゲル過法に依
る）は５千以上がその活性発現に望ましいが、最
も望ましく分子量が３万〜10万である。 本発明の医薬は通常の抗腫瘍剤と同様の剤型お
よび投与方法によりこれを用いることができる。
例えば、経口投与剤としては、カプセル剤、顆粒
剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツプ剤などとして
用いることができる。また、直腸内投与剤として
は坐剤が適当である。注射剤としては、単独であ
るいは通常用いられる添加剤、賦型剤を加えて液
剤あるいは同時溶解型の凍結乾燥製剤として、皮
下、筋肉内、静脈内投与または腫瘍内投与などの
投与経路で用いることができる。 さらに、本発明の有効成分は油中水滴型あるい
は水中油滴型のエマルジヨンとしても適用可能で
ある。 本発明の医薬を抗腫瘍剤として投与することが
適当な疾患としては、例えば胃癌、大腸癌、直腸
癌、乳癌、肝癌、子宮癌などの癌種、細網肉腫、
リンパ肉腫などの肉腫、白血病などの疾患があ
り、自覚的または他覚的症状の改善が期待でき
る。 本発明の医薬の投与法および剤型は癌（腫瘍）
の種類、患者の状態などに応じて適宜選択するこ
とが望ましい。投与量は経口投与の場合、１日量
は10mgないし100mg、直腸内投与の場合には10mg
ないし100mg、静脈内投与の場合には１mgないし
50mg、皮下投与、筋肉投与または腫瘍内投与の場
合には0.1mgないし５mgがそれぞれ適当であるが、
これらの投与量についてはその癌（腫瘍）の種
類、患者の状態などに応じてさらに適当量を選定
することが望ましい。またその癌（腫瘍）の種
類、患者の状態によつては必要に応じて他の薬剤
を併用することにより、本発明の有効成分の治療
効果を増大させることも可能である。例をあげれ
ば癌の化学療法剤、例えばアルキル化剤、代謝拮
抗剤などが強力な副作用を持つているので、その
ような薬剤を投与する場合に本発明の有効成分を
併用することにより、それらの薬剤の副作用の発
現を軽減あるいは防止せしめ相乗的に治療効果を
高めることが期待できる。 製剤の製造方法は一般の抗腫瘍剤において通常
よく用いられる処方および製造方法に従つてよ
い。本発明の有効成分の製剤の製造方法の若干を
実施例に従つて詳述する。 実施例 １ 二本鎖ポリデオキシグアニル酸・ポリデオキシ
シチジル酸・ナトリウム塩を有効成分とする錠
剤。 二本鎖ポリデオキシグアニル酸・ポリデオキシ
シチジル酸・ナトリウム塩（ゲル過法による分
子量9.0〜9.5万）５ｇ、乳糖53ｇ、トウモロコシ
デンプン50ｇおよび結晶セルロース35ｇをよく混
合し、これをヒドロキシプロピルセルロース５ｇ
を水100mlに溶解した液で練合造粒し、50℃で４
時間乾燥する。これにステアリン酸マグネシウム
２ｇを加えよく混合し、打錠機を用い１錠あたり
200mgの重量で打錠し錠剤を得る。 実施例 ２ 二本鎖ポリデオキシイノシン酸・ポリデオキシ
シチジル酸 ナトリウム塩を有効成分とするカ
プセル剤 二本鎖ポリデオキシイノシン酸・ポリデオキシ
シチジル酸 ナトリウム塩（ゲル過法による分
子量9.0〜9.5万）５ｇ、乳糖124ｇ、トウモロコ
シデンプン90ｇ、結晶セルロース70ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム11ｇをよく混合する。これ
をカプセル充填機にて硬カプセルに300mg宛充填
し、カプセル剤を得る。 実施例 ３ 二本鎖ポリデオキシアデニル酸・ポリデオキシ
チミジル酸 ナトリウム塩を有効成分とする注
射剤 二本鎖ポリデオキシアデニル酸・ポリデオキシ
チミジル酸 ナトリウム塩（ゲル過法による分
子量9.0〜9.5万）１ｇおよび塩化ナトリウム0.5ｇ
をとりこれを適量の注射用蒸留水に溶解し、全量
を１とし注射剤とする。この注射剤は静脈内投
与、皮下投与、筋肉内または腫瘍内投与に適す
る。 本発明の医薬の有効成分は動物において強力な
宿主介在性の抗腫瘍活性を有し、その毒性は弱
く、医薬として極めて有用である。以下に、この
ことを試験例をもつて説明する。 動物を用いて宿主介在性の抗腫瘍活性を試験す
るためには幾つかの実験系が常用されているが、
その中でも最も代表的なマウスならびにモルモツ
トの同系腫瘍に対する抗腫瘍試験の結果を以下に
試験例として例示する。 尚、以下の説明においては次に示す化合物番号
を用いるが、それらは、ゲル過法により決定さ
れる分子量が、一本鎖化合物の場合は４〜５万、
二本鎖化合物の場合は９〜9.5万のものがある。 化合物番号１：一本鎖、ポリデオキシグアニル酸
ナトリウム塩 化合物番号２：一本鎖、ポリデオキシシチジル酸
ナトリウム塩 化合物番号３：一本鎖、ポリデオキシチミジル酸
ナトリウム塩 化合物番号４：一本鎖、ポリデオキシアデニル酸
ナトリウム塩 化合物番号５：一本鎖、ポリデオキシイノシン酸
ナトリウム塩 化合物番号６：二本鎖、ポリデオキシグアニル
酸・ポリデオキシシチジル酸 ナトリウム塩 化合物番号７：一本鎖、ポリ（デオキシグアニル
酸−デオキシシチジル酸）ナトリウム塩 化合物番号８：二本鎖、ポリ（デオキシグアニル
酸−デオキシシチジル酸）ナトリウム塩 化合物番号９：二本鎖、ポリデオキシアデニル
酸・ポリデオキシチミジル酸 ナトリウム塩 化合物番号10：一本鎖、ポリ（デオキシアデニル
酸−デオキシチミジル酸）ナトリウム塩 化合物番号11：二本鎖、ポリ（デオキシアデニル
酸−デオキシチミジル酸）ナトリウム塩 化合物番号12：二本鎖、ポリデオキシイノシン
酸・ポリデオキシシチジル酸 ナトリウム塩 化合物番号13：一本鎖、ポリ（デオキシイノシン
酸−デオキシシチジル酸）ナトリウム塩 化合物番号14：二本鎖、ポリ（デオキシイノシン
酸−デオキシシチジル酸）ナトリウム塩 試験例 １ マウスMethAフイブロガルコーマに対する抗
腫瘍活性： 本発明の有効成分のマウスMethAフイブロザ
ルコーマに対する抗腫瘍活性を調べた。試験系は
次の通りである。 BALB／Ｃ系雌性マウス（１群10匹）の側腹
部皮内に２×105個の同系腫瘍MethAフイブロザ
ルコーマ細胞を移植し、移植後４日後から１回お
きに計６回実施例３に示された方法で調整した製
剤を１回あたり0.1mlずつ腫瘍内に投与した。移
植後25回目に腫瘍を摘出し、その重量を測定し
た。結果は第１表のとおりであつた。
薬として許容される塩を有効成分とすることを特
徴とする抗腫瘍剤に関するものである。 本発明者等は先に結核菌から得られる抗腫瘍活
性物質について広範な検討を加えた結果、結核菌
の細胞質成分から得られる加熱変性デオキシリボ
核酸が宿主介在性の強力な抗腫瘍活性を有し、か
つ毒性および抗原性が極めて低いことを初めて見
い出し特許（特願昭56−23669）を出願した。 従来よりデオキシリボ核酸の抗腫瘍活性に関し
ては、その報告例は含んど見られず、わずかに動
物細胞由来のデオキシリボ核酸が抗腫瘍活性を有
するという報告が1965年頃（Science149、997、
1965）より散見されるのみである。しかしなが
ら、それらの抗腫瘍活性は低く、かつデオキシリ
ボ核酸と標的たる腫瘍細胞には種特異性が必要と
されている。また、その作用機序は腫瘍細胞の代
謝を変えることにより腫瘍細胞を致死せしめる作
用、即ち腫瘍細胞に対する直接傷害作用と考えら
れた（Cancer Research 27、2342、1967、
Proceedings of the National Academy of
Science 61、207、1968）。 また、上記のデオキシリボ核酸は、いずれも細
胞よりも抽出物であり、抗腫瘍剤としての応用に
はいくつかの問題点を有している。 例えば、これらはいずれもヒトにとつて異種
生物の高分子物であるため、副作用としてアレル
ギー反応の生ずる可能性が全くは否定できないこ
と、細胞よりの抽出物であるため再現性良く同
一物を得ることが困難であることなどがそれであ
る。 本発明者らは低毒性で副作用の少ない合成化合
物の抗腫瘍活性物質を得ることを目的として鋭意
検討を重ねた結果、種々の一本鎖、あるいは二本
鎖合成ポリデオキシリボヌクレオチド（合成デオ
キシリボ核酸）が強力な抗腫瘍活性を有すること
を見い出し、本発明を完成するに至った。本発明
者らは本発明の有効成分の抗腫瘍スペクトルを調
べたところ、後に示すようにマウスの同系腫瘍で
あるIMCカルチノーマ、MetnAフイブロザルコ
ーマ、ルイス、ラング、カルチノーマ（LLC）
ならびにモルモツトの同系腫瘍ライン10等の腫瘍
系に対して本発明の有効物はいずれも高い抗腫瘍
活性を示し、しかもその毒性および抗原性は極め
て低いことが判明した。また、本発明の有効成分
を試験管内で腫瘍細胞と培養しても細胞増殖抑制
作用はほとんどみられないことから、本発明の有
効成分はいずれも宿主介在性の抗腫瘍作用を示す
と考えられる。 さらに、本発明の有効成分のナチユラルキラー
活性に及ぼす作用を調べたところ、それらはいず
れも高水準の活性増強効果を示した。近年宿主介
在性抗腫瘍活性の担い手としてのナチユラルキラ
ーの役割が注目されつつあるが、この活性増強作
用が少なくとも、本発明の有効成分の抗腫瘍作用
機構の有力な一つの根拠を提示しているものと考
えられる。 本発明の有効成分は、特許請求範囲の第１項か
ら第１６項に記載されているが、いずれもが公知
の物質であり、化学的あるいは生化学的に公知の
方法で合成される。それ故その合成条件によつて
本発明の有効物の分子量は様々であるものの、い
ずれの有効成分の場合も分子量（ゲル過法に依
る）は５千以上がその活性発現に望ましいが、最
も望ましく分子量が３万〜10万である。 本発明の医薬は通常の抗腫瘍剤と同様の剤型お
よび投与方法によりこれを用いることができる。
例えば、経口投与剤としては、カプセル剤、顆粒
剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツプ剤などとして
用いることができる。また、直腸内投与剤として
は坐剤が適当である。注射剤としては、単独であ
るいは通常用いられる添加剤、賦型剤を加えて液
剤あるいは同時溶解型の凍結乾燥製剤として、皮
下、筋肉内、静脈内投与または腫瘍内投与などの
投与経路で用いることができる。 さらに、本発明の有効成分は油中水滴型あるい
は水中油滴型のエマルジヨンとしても適用可能で
ある。 本発明の医薬を抗腫瘍剤として投与することが
適当な疾患としては、例えば胃癌、大腸癌、直腸
癌、乳癌、肝癌、子宮癌などの癌種、細網肉腫、
リンパ肉腫などの肉腫、白血病などの疾患があ
り、自覚的または他覚的症状の改善が期待でき
る。 本発明の医薬の投与法および剤型は癌（腫瘍）
の種類、患者の状態などに応じて適宜選択するこ
とが望ましい。投与量は経口投与の場合、１日量
は10mgないし100mg、直腸内投与の場合には10mg
ないし100mg、静脈内投与の場合には１mgないし
50mg、皮下投与、筋肉投与または腫瘍内投与の場
合には0.1mgないし５mgがそれぞれ適当であるが、
これらの投与量についてはその癌（腫瘍）の種
類、患者の状態などに応じてさらに適当量を選定
することが望ましい。またその癌（腫瘍）の種
類、患者の状態によつては必要に応じて他の薬剤
を併用することにより、本発明の有効成分の治療
効果を増大させることも可能である。例をあげれ
ば癌の化学療法剤、例えばアルキル化剤、代謝拮
抗剤などが強力な副作用を持つているので、その
ような薬剤を投与する場合に本発明の有効成分を
併用することにより、それらの薬剤の副作用の発
現を軽減あるいは防止せしめ相乗的に治療効果を
高めることが期待できる。 製剤の製造方法は一般の抗腫瘍剤において通常
よく用いられる処方および製造方法に従つてよ
い。本発明の有効成分の製剤の製造方法の若干を
実施例に従つて詳述する。 実施例 １ 二本鎖ポリデオキシグアニル酸・ポリデオキシ
シチジル酸・ナトリウム塩を有効成分とする錠
剤。 二本鎖ポリデオキシグアニル酸・ポリデオキシ
シチジル酸・ナトリウム塩（ゲル過法による分
子量9.0〜9.5万）５ｇ、乳糖53ｇ、トウモロコシ
デンプン50ｇおよび結晶セルロース35ｇをよく混
合し、これをヒドロキシプロピルセルロース５ｇ
を水100mlに溶解した液で練合造粒し、50℃で４
時間乾燥する。これにステアリン酸マグネシウム
２ｇを加えよく混合し、打錠機を用い１錠あたり
200mgの重量で打錠し錠剤を得る。 実施例 ２ 二本鎖ポリデオキシイノシン酸・ポリデオキシ
シチジル酸 ナトリウム塩を有効成分とするカ
プセル剤 二本鎖ポリデオキシイノシン酸・ポリデオキシ
シチジル酸 ナトリウム塩（ゲル過法による分
子量9.0〜9.5万）５ｇ、乳糖124ｇ、トウモロコ
シデンプン90ｇ、結晶セルロース70ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム11ｇをよく混合する。これ
をカプセル充填機にて硬カプセルに300mg宛充填
し、カプセル剤を得る。 実施例 ３ 二本鎖ポリデオキシアデニル酸・ポリデオキシ
チミジル酸 ナトリウム塩を有効成分とする注
射剤 二本鎖ポリデオキシアデニル酸・ポリデオキシ
チミジル酸 ナトリウム塩（ゲル過法による分
子量9.0〜9.5万）１ｇおよび塩化ナトリウム0.5ｇ
をとりこれを適量の注射用蒸留水に溶解し、全量
を１とし注射剤とする。この注射剤は静脈内投
与、皮下投与、筋肉内または腫瘍内投与に適す
る。 本発明の医薬の有効成分は動物において強力な
宿主介在性の抗腫瘍活性を有し、その毒性は弱
く、医薬として極めて有用である。以下に、この
ことを試験例をもつて説明する。 動物を用いて宿主介在性の抗腫瘍活性を試験す
るためには幾つかの実験系が常用されているが、
その中でも最も代表的なマウスならびにモルモツ
トの同系腫瘍に対する抗腫瘍試験の結果を以下に
試験例として例示する。 尚、以下の説明においては次に示す化合物番号
を用いるが、それらは、ゲル過法により決定さ
れる分子量が、一本鎖化合物の場合は４〜５万、
二本鎖化合物の場合は９〜9.5万のものがある。 化合物番号１：一本鎖、ポリデオキシグアニル酸
ナトリウム塩 化合物番号２：一本鎖、ポリデオキシシチジル酸
ナトリウム塩 化合物番号３：一本鎖、ポリデオキシチミジル酸
ナトリウム塩 化合物番号４：一本鎖、ポリデオキシアデニル酸
ナトリウム塩 化合物番号５：一本鎖、ポリデオキシイノシン酸
ナトリウム塩 化合物番号６：二本鎖、ポリデオキシグアニル
酸・ポリデオキシシチジル酸 ナトリウム塩 化合物番号７：一本鎖、ポリ（デオキシグアニル
酸−デオキシシチジル酸）ナトリウム塩 化合物番号８：二本鎖、ポリ（デオキシグアニル
酸−デオキシシチジル酸）ナトリウム塩 化合物番号９：二本鎖、ポリデオキシアデニル
酸・ポリデオキシチミジル酸 ナトリウム塩 化合物番号10：一本鎖、ポリ（デオキシアデニル
酸−デオキシチミジル酸）ナトリウム塩 化合物番号11：二本鎖、ポリ（デオキシアデニル
酸−デオキシチミジル酸）ナトリウム塩 化合物番号12：二本鎖、ポリデオキシイノシン
酸・ポリデオキシシチジル酸 ナトリウム塩 化合物番号13：一本鎖、ポリ（デオキシイノシン
酸−デオキシシチジル酸）ナトリウム塩 化合物番号14：二本鎖、ポリ（デオキシイノシン
酸−デオキシシチジル酸）ナトリウム塩 試験例 １ マウスMethAフイブロガルコーマに対する抗
腫瘍活性： 本発明の有効成分のマウスMethAフイブロザ
ルコーマに対する抗腫瘍活性を調べた。試験系は
次の通りである。 BALB／Ｃ系雌性マウス（１群10匹）の側腹
部皮内に２×105個の同系腫瘍MethAフイブロザ
ルコーマ細胞を移植し、移植後４日後から１回お
きに計６回実施例３に示された方法で調整した製
剤を１回あたり0.1mlずつ腫瘍内に投与した。移
植後25回目に腫瘍を摘出し、その重量を測定し
た。結果は第１表のとおりであつた。
【表】
後述の検定を含めて平均腫瘍重量および治癒例
数の出現頻度の有意差検定にはそれぞれスチユー
デントのｔ検定法（Student′st−test）と、フイ
ツシヤーの検定法（Fischer′s test）を用いた。
Ｔ／Ｃは対照群の平均腫瘍重量に対する投与群の
平均腫瘍重量のパーセント比である。 また対照としては生理食塩液を用いた（後述の
試験の場合も同様）。 試験例 ２ マウスIMCカルチノーマに対する抗腫瘍作
用： 本発明に有効成分のマウスIMCカルチノーマ
に対する抗腫瘍活性を調べた。試験系は次のとお
りである。 CDF1系雌性マウス（１群10匹）の側腹部皮内
に５×105個の同系腫瘍IMCカルチノーマ細胞を
移植し、移植後４回目から１日おきに実施例３に
示された方法で調整した製剤を１回あたり0.1ml
ずつ腫瘍内に投与した。移植後35日後目に腫瘍を
摘出し、その重量を測定した。結果は第２表のと
おりであつた。
数の出現頻度の有意差検定にはそれぞれスチユー
デントのｔ検定法（Student′st−test）と、フイ
ツシヤーの検定法（Fischer′s test）を用いた。
Ｔ／Ｃは対照群の平均腫瘍重量に対する投与群の
平均腫瘍重量のパーセント比である。 また対照としては生理食塩液を用いた（後述の
試験の場合も同様）。 試験例 ２ マウスIMCカルチノーマに対する抗腫瘍作
用： 本発明に有効成分のマウスIMCカルチノーマ
に対する抗腫瘍活性を調べた。試験系は次のとお
りである。 CDF1系雌性マウス（１群10匹）の側腹部皮内
に５×105個の同系腫瘍IMCカルチノーマ細胞を
移植し、移植後４回目から１日おきに実施例３に
示された方法で調整した製剤を１回あたり0.1ml
ずつ腫瘍内に投与した。移植後35日後目に腫瘍を
摘出し、その重量を測定した。結果は第２表のと
おりであつた。
【表】
試験例 ３
マウス、ルイス、ラング、カルチノーマに対す
る抗腫瘍作用： 本発明の有効成分のマウス、ルイス、ラング、
カルチノーマに対する抗腫瘍作用を調べた。 試験系は次のとおりである。 C57BL／６系雌性マウス（１群10匹）の側腹部
皮内に５×105個の同系腫瘍ルイス、ラング、カ
ルチノーマ（Lewis lung carcinoma）細胞を移
植し、移植後１、４、８、11、15、18日目に実施
例３に示された方法で調製した製剤を１回当り
0.2mlずつ腫瘍内に投与した。移植後26日目に腫
瘍を摘出し、その重量を測定するとともに、肺に
おける転移巣の数も調べた。結果は第３表に示し
た。
る抗腫瘍作用： 本発明の有効成分のマウス、ルイス、ラング、
カルチノーマに対する抗腫瘍作用を調べた。 試験系は次のとおりである。 C57BL／６系雌性マウス（１群10匹）の側腹部
皮内に５×105個の同系腫瘍ルイス、ラング、カ
ルチノーマ（Lewis lung carcinoma）細胞を移
植し、移植後１、４、８、11、15、18日目に実施
例３に示された方法で調製した製剤を１回当り
0.2mlずつ腫瘍内に投与した。移植後26日目に腫
瘍を摘出し、その重量を測定するとともに、肺に
おける転移巣の数も調べた。結果は第３表に示し
た。
【表】
試験例 ４
ストレイン２モルモツトのライン10ヘパトーマ
に対する抗腫瘍作用： 本発明の有効成分のストレイン２モルモツトの
ライン10ヘパトーマに対する抗腫瘍作用を調べ
た。試験系は次のとおりである。 １×106個のライン（line）10ヘパトーマ腫瘍
細胞を同系のストレイン（strain）２モルモツト
（１群６匹）の側腹部皮内に移植し、移植後の１
回目から１日おきに計８回実施例３に示された方
法で調製した製剤を１回当り0.4mlずつ腫瘍内に
投与した。移植後80日目に生存例数、治癒例数、
所属リンパ節への転移の有無を調べた。結果は第
４表に示した。
に対する抗腫瘍作用： 本発明の有効成分のストレイン２モルモツトの
ライン10ヘパトーマに対する抗腫瘍作用を調べ
た。試験系は次のとおりである。 １×106個のライン（line）10ヘパトーマ腫瘍
細胞を同系のストレイン（strain）２モルモツト
（１群６匹）の側腹部皮内に移植し、移植後の１
回目から１日おきに計８回実施例３に示された方
法で調製した製剤を１回当り0.4mlずつ腫瘍内に
投与した。移植後80日目に生存例数、治癒例数、
所属リンパ節への転移の有無を調べた。結果は第
４表に示した。
【表】
試験例１〜４に示した如く本発明の有効成分は
マウスおよびモルモツトの同系腫瘍に対して強力
な抗腫瘍作用を示した。 以上示された本発明の有効成分の抗腫瘍作用が
腫瘍細胞に対する直接阻害作用であるのか、ある
いは宿主介在性のものかを調べるため次の試験を
行なつた。 試験例 ５ 細胞増殖直接阻害作用： 本発明の有効成分のIMCカルチノーマ細胞な
らびにMethAフイブロザルコーマ細胞の増殖に
対する直接阻害作用を調べた。試験系は次のとお
りである。 IMCカルチノーマ細胞（１×505個）ならびに
MethAフイブロザルコーマ細胞（１×505個）を
それぞれ10％牛胎児血清添加RPMI1640培地に浮
遊せしめ、本発明の有効成分を１mg／mlの最終濃
度に加え37℃、５％炭酸ガス大気下で72時間培養
した。培養開始後48時間目ならびに72時間目にト
リパンブルー染色により生細胞数を測定した。結
果は第５表に示した。
マウスおよびモルモツトの同系腫瘍に対して強力
な抗腫瘍作用を示した。 以上示された本発明の有効成分の抗腫瘍作用が
腫瘍細胞に対する直接阻害作用であるのか、ある
いは宿主介在性のものかを調べるため次の試験を
行なつた。 試験例 ５ 細胞増殖直接阻害作用： 本発明の有効成分のIMCカルチノーマ細胞な
らびにMethAフイブロザルコーマ細胞の増殖に
対する直接阻害作用を調べた。試験系は次のとお
りである。 IMCカルチノーマ細胞（１×505個）ならびに
MethAフイブロザルコーマ細胞（１×505個）を
それぞれ10％牛胎児血清添加RPMI1640培地に浮
遊せしめ、本発明の有効成分を１mg／mlの最終濃
度に加え37℃、５％炭酸ガス大気下で72時間培養
した。培養開始後48時間目ならびに72時間目にト
リパンブルー染色により生細胞数を測定した。結
果は第５表に示した。
【表】
【表】
第５表にみられる如く本発明の有効成分は、細
胞増殖直接阻害作用を有しないことが明らかにさ
れた。このことは本発明の有効成分の抗腫瘍作用
は宿主介在性のものであることを示している。 続いて宿主介在性の抗腫瘍作用の担い手とし
て、近年注目されているナチユラル・キラー細胞
の活性に対する本発明の有効成分の作用を調べ
た。 試験例 ６ ナチユラル・キラー活性に対する作用： 試験法は次のとおりである。 生理食塩液（対照）、又は実施例３に示された
方法で調製された製剤を６週令のC57BL／６系雌
性マウスに１匹あたり0.1ml腹腔内投与してその
48時間後に腹腔浸出細胞を採取した。採取液中の
細胞数を10％牛胎児血清添加RPMI1640培地で２
×106個／mlに調整した後、プラスチツクシヤー
レに移して37℃、５％炭酸ガス大気下で90分間イ
ンキユベートし、シヤーレに非付着性の細胞を得
た。非付着性細胞５×105個と51Crで標識したマ
ウス白血病細胞YAC−１、１×104個を37℃、５
％炭酸ガス大気下で10％、牛胎児添加RPMI1640
培地を用いて４時間培養した。その培養上清に遊
離された51Crの放射能をオートガンマーカウンタ
ー（Packard製）で測定し、腹腔浸出細胞由来非
付着細胞のYAC−１細胞に対する細胞障害作用
（ナチユラルキラー活性）を調べた。結果は第６
表に示した。 第６表 ナチユラルキラー細胞の活性増強作用化合物番号 51Crの遊離度（％） 対照 16.8 １ 37.6 ３ 36.8 ５ 43.1 ９ 37.8 10 36.5 11 41.4 12 44.6 13 41.514 40.2 第６表にみられる如く、本発明の有効成分はい
ずれも強力なナチユラルキラー活性増強作用をあ
らわした。このことは、本発明の有効成分の抗腫
瘍作用の機作の１つには、ナチユラルキラー細胞
がかかわつていることを示しているものと言え
る。 次に、本発明の医薬の有効成分の毒性試験につ
いて試験例７にこれを示す。 試験例 ７ 静脈内投与による急性毒性： １群10匹の５週令ddY系雄性マウス（平均体重
23ｇ）に本発明の有効成分を生理食塩液に溶解し
て体重１Kgあたり１ｇを静脈内投与した。本発明
の有効成分は、いずれも投与後１週間の観察期間
中、体重増加の抑制を示さず、死亡例もなかっ
た。この結果から本発明の有効成分の静脈内投与
における50％致死用量LD50は１ｇ／Kg以上と考
えられる。 次に本発明の医薬の有効成分の抗原性について
試験例８にこれを示す。 試験例 ８ 抗原性： 生理食塩液に溶解した本発明の有効成分を１群
６匹のハートレー系雌性モルモツト（平均体重
350ｇ）に１匹あたり１mgずつ週３回合計６回皮
内投与して感作した。最終感作日から２週間経過
後本発明の有効成分を生理食塩液に溶解して体重
Kgあたり10mgあるいは２mgを静脈内投与した。チ
ヤレンジ前後のモルモツトの行動観察により本発
明の有効成分は、いずれも前記投与量では全くア
ナフイラキシーシヨツクを誘発しなかつた。 本発明の医薬の有効成分は試験例で示したよう
に医薬としての有効性の面では抗腫瘍剤としての
活性が強力であり、かつ、医薬としての安全性の
面でも優れているものと考えらえ、いずれの面に
おいても極めて有用な薬剤である。
胞増殖直接阻害作用を有しないことが明らかにさ
れた。このことは本発明の有効成分の抗腫瘍作用
は宿主介在性のものであることを示している。 続いて宿主介在性の抗腫瘍作用の担い手とし
て、近年注目されているナチユラル・キラー細胞
の活性に対する本発明の有効成分の作用を調べ
た。 試験例 ６ ナチユラル・キラー活性に対する作用： 試験法は次のとおりである。 生理食塩液（対照）、又は実施例３に示された
方法で調製された製剤を６週令のC57BL／６系雌
性マウスに１匹あたり0.1ml腹腔内投与してその
48時間後に腹腔浸出細胞を採取した。採取液中の
細胞数を10％牛胎児血清添加RPMI1640培地で２
×106個／mlに調整した後、プラスチツクシヤー
レに移して37℃、５％炭酸ガス大気下で90分間イ
ンキユベートし、シヤーレに非付着性の細胞を得
た。非付着性細胞５×105個と51Crで標識したマ
ウス白血病細胞YAC−１、１×104個を37℃、５
％炭酸ガス大気下で10％、牛胎児添加RPMI1640
培地を用いて４時間培養した。その培養上清に遊
離された51Crの放射能をオートガンマーカウンタ
ー（Packard製）で測定し、腹腔浸出細胞由来非
付着細胞のYAC−１細胞に対する細胞障害作用
（ナチユラルキラー活性）を調べた。結果は第６
表に示した。 第６表 ナチユラルキラー細胞の活性増強作用化合物番号 51Crの遊離度（％） 対照 16.8 １ 37.6 ３ 36.8 ５ 43.1 ９ 37.8 10 36.5 11 41.4 12 44.6 13 41.514 40.2 第６表にみられる如く、本発明の有効成分はい
ずれも強力なナチユラルキラー活性増強作用をあ
らわした。このことは、本発明の有効成分の抗腫
瘍作用の機作の１つには、ナチユラルキラー細胞
がかかわつていることを示しているものと言え
る。 次に、本発明の医薬の有効成分の毒性試験につ
いて試験例７にこれを示す。 試験例 ７ 静脈内投与による急性毒性： １群10匹の５週令ddY系雄性マウス（平均体重
23ｇ）に本発明の有効成分を生理食塩液に溶解し
て体重１Kgあたり１ｇを静脈内投与した。本発明
の有効成分は、いずれも投与後１週間の観察期間
中、体重増加の抑制を示さず、死亡例もなかっ
た。この結果から本発明の有効成分の静脈内投与
における50％致死用量LD50は１ｇ／Kg以上と考
えられる。 次に本発明の医薬の有効成分の抗原性について
試験例８にこれを示す。 試験例 ８ 抗原性： 生理食塩液に溶解した本発明の有効成分を１群
６匹のハートレー系雌性モルモツト（平均体重
350ｇ）に１匹あたり１mgずつ週３回合計６回皮
内投与して感作した。最終感作日から２週間経過
後本発明の有効成分を生理食塩液に溶解して体重
Kgあたり10mgあるいは２mgを静脈内投与した。チ
ヤレンジ前後のモルモツトの行動観察により本発
明の有効成分は、いずれも前記投与量では全くア
ナフイラキシーシヨツクを誘発しなかつた。 本発明の医薬の有効成分は試験例で示したよう
に医薬としての有効性の面では抗腫瘍剤としての
活性が強力であり、かつ、医薬としての安全性の
面でも優れているものと考えらえ、いずれの面に
おいても極めて有用な薬剤である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 合成してなる分子量が５千以上である１本鎖
デオキシリボ核酸またはその医薬として許容され
る塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 ２ 有効成分が１本鎖ポリデオキシグアニル酸
〔poly（dG）〕またはその医薬として許容される塩
である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ３ 有効成分が１本鎖ポリデオキシシチジル酸
〔poly（dC）〕またはその医薬として許容される塩
である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ４ 有効成分が１本鎖ポリデオキシチミジル酸
〔poly（dT）〕またはその医薬として許容される塩
である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ５ 有効成分が１本鎖ポリデオキシアデニル酸
〔poly（dA）〕またはその医薬として許容される塩
である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ６ 有効成分が１本鎖ポリデオキシイノシン酸
〔poly（dI）〕またはその医薬として許容される塩
である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ７ 有効成分が１本鎖ポリ（デオキシグアニル酸
−デオキシシチジル酸）〔poly（dG−dC）〕また
はその医薬として許容される塩である特許請求の
範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ８ 有効成分が１本鎖ポリ（デオキシアデニル酸
−デオキシチミジル酸）〔poly（dA−dT）〕また
はその医薬として許容される塩である特許請求の
範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ９ 有効成分が１本鎖ポリ（デオキシイノシン酸
−デオキシシチジル酸）〔poly（dI−dC）〕または
その医薬として許容される塩である特許請求の範
囲第１項記載の抗腫瘍剤。 １０ 合成してなる分子量が５千以上である２本
鎖デオキシリボ核酸またはその医薬として許容さ
れる塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 １１ 有効成分が２本鎖ポリデオキシグアニル
酸・ポリデオキシシチジル酸〔poly（dG）・poly
（dC）〕またはその医薬として許容される塩であ
る特許請求の範囲第１０項記載の抗腫瘍剤。 １２ 有効成分が２本鎖ポリ（デオキシグアニル
酸−デオキシシチジル酸）〔poly（dG−dC）〕ま
たはその医薬として許容される塩である特許請求
の範囲第１０項記載の抗腫瘍剤。 １３ 有効成分が２本鎖ポリデオキシアデニル
酸・ポリデオキシシチジル酸〔poly（dA）・poly
（dC）〕またはその医薬として許容される塩であ
る特許請求の範囲第１０項記載の抗腫瘍剤。 １４ 有効成分が２本鎖ポリ（デオキシアデニル
酸−デオキシチミジル酸）〔poly（dA−dT）〕ま
たはその医薬として許容される塩である特許請求
の範囲第１０項記載の抗腫瘍剤。 １５ 有効成分が２本鎖ポリデオキシイノシン
酸・ポリデオキシシチジル酸〔poly（dI）・poly
（dC）〕またはその医薬として許容される塩であ
る特許請求の範囲第１０項記載の抗腫瘍剤。 １６ 有効成分が２本鎖ポリ（デオキシイノシン
酸−デオキシシチジル酸）〔poly（dI−dC）〕また
はその医薬として許容される塩である特許請求の
範囲第１０項記載の抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14339882A JPS5933222A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | 合成デオキシリボ核酸を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14339882A JPS5933222A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | 合成デオキシリボ核酸を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5933222A JPS5933222A (ja) | 1984-02-23 |
| JPH0534338B2 true JPH0534338B2 (ja) | 1993-05-21 |
Family
ID=15337834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14339882A Granted JPS5933222A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | 合成デオキシリボ核酸を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5933222A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10590384B2 (en) | 2014-01-14 | 2020-03-17 | Luterion Co., Ltd. | Luterial and method for isolating and culturing the same |
| US10624926B2 (en) | 2014-01-14 | 2020-04-21 | Luterion Co., Ltd. | Luterial and method for isolating and culturing the same |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100334858B1 (ko) * | 1993-02-19 | 2006-01-27 | 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 | 핵산공중합체를함유하는의약조성물 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57145815A (en) * | 1981-03-04 | 1982-09-09 | Sanraku Inc | Antitumor agent |
| JPS5855499A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-04-01 | Sanraku Inc | 抗腫瘍性を有する変性デオキシリボ核酸の製法 |
-
1982
- 1982-08-20 JP JP14339882A patent/JPS5933222A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57145815A (en) * | 1981-03-04 | 1982-09-09 | Sanraku Inc | Antitumor agent |
| JPS5855499A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-04-01 | Sanraku Inc | 抗腫瘍性を有する変性デオキシリボ核酸の製法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10590384B2 (en) | 2014-01-14 | 2020-03-17 | Luterion Co., Ltd. | Luterial and method for isolating and culturing the same |
| US10624926B2 (en) | 2014-01-14 | 2020-04-21 | Luterion Co., Ltd. | Luterial and method for isolating and culturing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5933222A (ja) | 1984-02-23 |
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