FI111251B - Menetelmä säteilyltä suojaavien polyamiinitiolien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä säteilyltä suojaavien polyamiinitiolien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111251B FI111251B FI920271A FI920271A FI111251B FI 111251 B FI111251 B FI 111251B FI 920271 A FI920271 A FI 920271A FI 920271 A FI920271 A FI 920271A FI 111251 B FI111251 B FI 111251B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- radiation
- compound
- dna
- agents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 title claims description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 23
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 20
- -1 t-butyloxycarbonyl functional group Chemical group 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 13
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical group NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JQWDPFREYXESJG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(3-aminopropyl)amino]ethanethiol Chemical compound NCCCN(CCS)CCCN JQWDPFREYXESJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- TXVHTIQJNYSSKO-UHFFFAOYSA-N BeP Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC4=CC=C1C2=C34 TXVHTIQJNYSSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N N-nitrosodiethylamine Chemical compound CCN(CC)N=O WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRMZODVUMRSYGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethanethiol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCNCCS RRMZODVUMRSYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMYWOCYTPKBPP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropylamino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNCCCO CXMYWOCYTPKBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002696 acid base indicator Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000000743 hydrocarbylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-diazocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=[N+]=[N-] ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C323/34—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a mercapto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
- C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Coating Of Shaped Articles Made Of Macromolecular Substances (AREA)
Description
111251
Menetelmä säteilyltä suojäävien polyamiinitiolien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, säteilyltä 5 suojaavien polyamiinitiolien valmistamiseksi, joilla on kaava I
j-\ H B H ,-v 1Q <^Q)-(CH2)„-N-Z-N-2-N-(CH2)n-^Q^> (I) jossa: n on kokonaisluku 1-3, 15 Z on C2-C6-alkyleeniryhmä ja B on —(CH2) q-SH, jossa q on kokonaisluku 2-4.
Säteilyvaurioilta suojaavat aineet, joita myös nimitetään säteilyvauriosuoja-aineiksi, määritellään aineiksi, jotka suojaavat soluja tai eliöitä niiden saaman ioni-20 soivan säteilyn aiheuttamilta haitallisilta solutasolla esiintyviltä vaikutuksilta. Näihin haitallisiin solutasolla ilmeneviin vaikutuksiin kuuluvat solun DNA:n vaurioituminen, kuten DNA:n nauhojen katkeaminen, solujen toimintojen vaurioituminen, solujen kuolema, syöpäkasvainten muodostu-·. 25 miseen johtavien tapahtumasarjojen käynnistyminen ja muut näitä vastaavat tapahtumat. Tämän suojavaikutuksen mekanismiin voi ainakin osittain kuulua säteilyvaurioilta suojaavien aineiden radikaaleja vangitsevat ominaisuudet.
Mahdollisuus näiden aineiden käyttöön ympäristöstä 30 tulevalta säteilyaltistukselta suojautumiseen sekä niiden ‘1 käyttö sädehoidossa on tunnettua jo kauan. Antamalla näitä aineita ennen altistusta tai sen aikana voitaisiin sellaiset soluihin kohdistuvat haittavaikutukset eliminoida tai niiden vakavuutta vähentää, jotka ovat seurausta altistumi-35 sesta ympäristöstä saadulle ionisoivalle säteilylle, kuten sellaiselle säteilylle, joka on seurausta ydinräjähdykses- 2 111251 tä, radioaktiivisen aineen päästöistä, oleskelusta radioaktiivisen aineen läheisyydessä ja muista näitä vastaavista tapauksista.
Näiden aineiden arvellaan lisäksi syövän sädehoidon 5 aikana suojaavan valikoivasti normaaleja soluja syöpäsolujen jäädessä suojaa vaille. Esimerkiksi syöpäpotilaalle ennen sädehoidon aloittamista tai sen aikana annettuna ne absorboituisivat normaaleihin soluihin, jotka eivät ole syöpäsoluja, ja saisivat aikaan suojaavan vaikutuksen. Sätei-10 lyvauriolta suojaavat aineet eivät kuitenkaan absorboituisi samassa määrin syöpäsoluihin, koska syöpäkasvaimet ovat ve-risuonitukseltaan heikkoja. Säteilyvauriolta suojaavien aineiden suojavaikutus olisi tämän vuoksi valikoivaa normaalien solujen eduksi syöpäsolujen kustannuksella ja niillä 15 voitaisiin eliminoida sädehoidon normaaleihin soluihin kohdistuvat vaurioittavat vaikutukset tai vähentää näiden vakavuutta. Toiset säteilyvauriolta suojaavat aineet voivat lisäksi vaikuttaa lääkeaine-esimuotoina ja nämä vaatisivat aktivoitumista solujen entsymaattisissa prosesseissa, jotka 20 toimivat vaillinaisesti syöpäsoluissa. Vieläpä siinäkin tapauksessa, että nämä aineet absorboituisivat yhtä suurina konsentraatioina tavallisiin ja syöpäsoluihin, ne aktivoituisivat ainoastaan tavallisia entsymaattisia prosesseja sisältävissä soluissa eivätkä syöpäsoluissa. Nämä lääkeai-·_. 25 ne-esimuotoja olevat aineet aktivoituisivat siten, että niistä saataisiin aktivoituva suojaava vaikutus vain tavallisissa soluissa ja ne eliminoisivat siten sädehoidon normaaleihin soluihin kohdistuvat soluja vaurioittavat vaikutukset tai vähentäisivät niiden vakavuutta.
30 Tietyt säteilyvaurioilta suojaavat aineet tarjoavat lisäksi suojan normaaleissa soluissa syntyviä soluja vaurioittavia vaikutuksia vastaan, joita aiheuttavat DNA:n kanssa reagoivat aineet, kuten sisplatiini, syklofosfamidi, dietyylinitrosoamiini, bentso(a)pyreeni, karboplatina, dok-35 sorubisiini, mitomysiini-C ja muut näitä vastaavat aineet. Monet näistä DNA:n kanssa reagoivista aineista ovat syövän 3 111251 hoidossa käyttökelpoisia kemoterapeuttisia aineita. Säteilyvauriolta suojaavia aineita voidaan käyttää eliminoimaan ne tavallisissa soluissa syntyneet soluja vaurioittavat vaikutukset, tai vähentämään niiden vakavuutta, jotka ovat 5 syntyneet näille DNA:n kanssa reagoiville aineille altistumisesta, kuten DNA:n kanssa reagoivilla kemoterapeuttisilla aineilla suoritettavan syöpähoidon aikana tapahtuneesta altistumisesta .
Tietyt säteilyvauriolta suojaavat aineet suojaavat 10 lisäksi valikoivasti hoidon aiheuttamien sekundääristen syöpäkasvainten syntymiseltä [ks. Grdina et ai., Pharmac. Ther. 39 (1988) 21]. Sädehoito ja kemoterapia tarjoavat käyttöön useiden eri neoplastisten sairaustilojen tehokkaita hoitomuotoja. Nämä hoitomuodot ovat itsessään usein va-15 litettavasti mutageenisia ja/tai karsinogeenisia ja niiden seurauksena käynnistyy hoidon aiheuttamien sekundääristen syöpäkasvainten muodostumiseen johtava tapahtumasarja. Esimerkiksi Hodgkinin tautiin hoitoa saavissa potilaissa näyttää esiintyvän suhteellisen suuri riski saada syöpähoidon 20 aiheuttama akuutti myelogeeninen leukemia ja ei-Hodgkinin lymfooma. Säteilyvauriolta suojaavilla aineilla kyetään suojautumaan valikoivasti soluja vaurioittavilta vaikutuksilta, kuten syöpäkasvaimen muodostumisen käynnistymiseltä, jotka aiheutuvat sädehoidosta tai kemoterapiasta DNA:n 25 kanssa reagoivilla kemoterapeuttisilla aineilla. Säteily-vauriolta suojaavat aineet ovat siten käyttökelpoisia eliminoimaan sädehoidon tai kemoterapian aikaansaama sekundääristen syöpäkasvainten muodostumisriski tai pienentämään tätä.
30 Säteilyvauriolta suojaavat aineet ovat tämän vuoksi ;* käyttökelpoisia eliminoimaan tavallisissa soluissa tapahtu vat soluja vaurioittavat vaikutukset, tai vähentämään niiden vakavuutta, jotka syntyvät altistumisesta ympäristöstä saadulle ionisoivalle säteilylle, syövän sädehoidosta ja 35 DNA:n kanssa reagoivilla kemoterapeuttisilla aineilla anne- 4 111251 tusta hoidosta. Tätä asiaa on käsitelty yleisesti julkaisussa Weiss ja Simic, Pharmac. Ther. 39 (1988) 1.
Säteilyvauriolta suojäävien aineiden prototyyppi, joka on kehitetty Walter Reed Army Institute of Research 5 -laitoksen säteilyn vaikutuksia vastaan annettavien lääkeaineiden kehitysohjelmassa, on WR-2721 eli S-2-(3-amino-propyyliamino)etyylifosforitioiinihappo, jolla on rakenne: H2N- (CH2) 3-NH- (CH2) 2-S-PO3H2 WR-2721.
10
Muita tunnettuja säteilyvauriolta suojaavia aineita ovat WR-1065, jonka arvellaan olevan WR-2721:n aineenvaihduntatuote ja jolla on rakenne: 15 H2N- (CH2) 3-NH- (CH2)2-SH WR-1065, ja WR-151 327, jolla on rakenne: CH3NH- (CH2) 3-NH- (CH2) 3-SPO3H2 WR-151 327.
20
Keksinnön mukaisesti saatavat uudet yhdisteet ovat säteilyvaurioilta suojaavia aineita. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää suojaamaan nisäkässoluja ionisoivalle säteilylle tai DNA:n kanssa reagoiville aineille altistumisesta 25 aiheutuvilta soluja vaurioittavilta vaikutuksilta saattamalla mainitut solut kosketukseen suojaavan määrän kanssa kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Uusia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös suojaamaan ihmisen syöpäsoluihin kuulumattomia so-30 luja ionisoivalle säteilylle tai DNA:n kanssa reagoivalle -y aineelle tapahtuneen altistumisen aiheuttamilta soluja vau rioittavilta vaikutuksilta antamalla ihmiselle suojaava määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Lisäksi uusia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voi-35 daan käyttää sädehoidon tai DNA:n kanssa reagoivalla aineella suoritettavan kemoterapian tarpeessa olevan potilaan 5 111251 hoidon yhteydessä antamalla potilaalle suojaava määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Tässä yhteydessä käytettynä seuraavat termit tarkoittavat : 5 Termi "C2-C6-alkyleeni" tarkoittaa tyydyttynyttä hydrokarbyleeniryhmää, joka on kooltaan 2-6 hiiliatomia ja konfiguraatioltaan suoraketjuinen. Tämä ketju kattaa erityisesti ryhmät -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, CH2 (CH2) 2CH2-, CH2 (CH2)3CH2- ja -CH2 (CH2) 4CH2-; 10 Termi "BOC" tarkoittaa funktionaalista t-butyyli- oksikarbonyyliryhmää, jolla on kaava: 0 il —c—o--· t 15
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tällä alalla tunnettujen ja tunnustettujen tavallisten valmistustapojen ja menetelmien mukaisesti.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan 20 (I) mukaisten, säteilyltä suojäävien polyamiinitiolien val mistamiseksi on tunnusomaista, että suoritetaan pelkistävä aminointi yhdisteelle, jolla on kaava:
B
h2n-z-n-z-nh2 25 Käyttäen fenyylialkyylialdehydiä, jolla on kaava:
^Q^-(CH;)„—CHO
30 jolloin B, Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavassa kaaviossa esitetyn yleisen synteesikaavion mukaisesti, jossa, jollei toisin ole mainittu, kaikki substi-tuentit ovat aiemmin annettujen määritelmien mukaiset.
35 6 111251
Kaavio
Orf 5 HO-Z-N-Z-OH Y (55> r^j]-f* %- toc —5—- Ly-z.r^X)
Vaihe a O BOC o (56) (54) io /S\ ^ ~ ^ (19) —0c|^n-zVt3 —>-
Vaihe b O H o Vaihe c (57) 15 l^il f° °1—Vt h2n-z-n-z-nh2 n i if „. (ch,), 0 l.CHA o (58) Valhe d I ,59, I SH v' ‘
2 0 SH
^^^-(CH2)n.., -CHO
(6) - 25
Vaihe e (0^-(CH2)n'-NH-Z^-Z-NH-(CH2)n.^0) 30 (CH2}q SH (60) n’ = 1, 2 tai 3 35 Vaiheessa a annetaan sopivan rakenteen (54) mukai sen bis(hydroksialkyyli)-t-butyylikarboksamidin reagoida 7 111251 ftaali-imidin kanssa Mitsunobu-olosuhteissa vastaavan rakenteen (56) mukaisen bis[(3-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-t-butyylioksikarbamidin muodostamiseksi.
Esimerkiksi rakenteen (54) mukainen bis(hydroksi-5 alkyyli)-t-butyylioksikarbamidi tuodaan kosketukseen kahta mooliekvivalenttia vastaavan määrän kanssa ftaali-imidiä (55) , mooliekvivalenttisen trifenyylifosfiinimäärän kanssa ja mooliekvivalenttisen dietyyliatsodikarboksylaattimäärän kanssa. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen 10 keskenään liuotettuna sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti keskenään 10 minuuttia - 5 tuntia. Rakenteen (56) mukainen bis[(3-(1,3-dihydro-l, 3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-t-butyylioksikarbamidi otetaan talteen reaktiovyö- 15 hykkeestä haihduttamalla liuotin. Se voidaan puhdistaa si-likageelikromatografisesti.
Vaiheessa b rakenteen (56) mukaisen sopivan bis[(3-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-t-butyylioksikarbamidin funktionaalinen t-butyylioksikarbonyyli ryhmä 20 hydrolysoidaan vastaavan rakenteen (57) mukaisen bis[3-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)]amiinin muodostamiseksi .
Esimerkiksi sopiva rakenteen (56) mukainen yhdiste tuodaan kosketukseen mooliylimäärän kanssa vedetöntä hap-25 poa, kuten suolahappoa. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen keskenään liuotettuna sopivaan aprootti-seen orgaaniseen liuottimeen, kuten etyylieetteriin. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti keskenään 2 - 24 h mittainen aika ja käytetty lämpötila-alue on 0 °C:sta huo-30 neenlämpöön. Rakenteen (57) mukainen yhdiste otetaan tal-y teen reaktiovyöhykkeestä tällä alalla tunnetuilla uuttome- netelmillä. Se voidaan puhdistaa silikageelikromatografiaa käyttäen.
Vaiheessa c rakenteen (57) mukaisen sopivan bis [3-35 (1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)]amiinin funk tionaalinen amiiniryhmä alkyloidaan sopivalla rakenteen 8 111251 (19) mukaisella tioalkyloivalla aineella vastaavan rakenteen (58) mukaisen bis[3-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso-indo(-2-yyli)]-alkaanitioliamiinin muodostamiseksi.
Esimerkiksi sopiva rakenteen (57) mukainen yhdiste 5 tuodaan kosketukseen sopivan rakenteen (19) mukaisen tioal-kyloivan aineen mooliylimäärän kanssa. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen keskenään liuotettuna sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten bentseeniin. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti keskenään 2-10 10 tunnin mittainen aika, ja käytetty lämpötila-alue on huoneenlämmöstä palautusjäähdytyslämpötilaan. Rakenteen (58) mukainen yhdiste otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä haihduttamalla liuotin. Se voidaan puhdistaa silikageelikroma-tografiaa käyttäen.
15 Vaiheessa d sopivan rakenteen (58) mukaisen bis[3- (1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-alkaanitioliamiinin funktionaaliset ftaali-imidiryhmät poistetaan vastaavan rakenteen (59) mukaisen alkaanitioariatsa-alkaanin muodostamiseksi.
20 Esimerkiksi sopiva rakenteen (58) mukainen bis[3- (1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-aikaanitioli-amiini tuodaan kosketukseen kahta mooliekvivalenttia vastaavan hydratsiinimäärän kanssa. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen keskenään liuotettuna sopivaan 25 proottiseen orgaaniseen liuottimeen, kuten metanoliin. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti keskenään palautus jäähdytyslämpötilassa 20 - 24 tunnin mittainen aika. Rakenteen (59) mukainen alkaanitiotriatsa-alkaani otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä tällä alalla tunnetuin uuttome-30 netelmin. Se voidaan puhdistaa silikageelikromatografiällä.
Vaiheessa e rakenteen (59) mukaisen sopivan al-kaanitio-triatsa-alkaanin funktionaalisille terminaalisille aminoryhmille suoritetaan pelkistävä aminointi sopivalla rakenteen (6) mukaisella fenyylialkyylialdehydillä sopivan 35 rakenteen (60) mukaisen bis[(fenyyli)alkyyli]-alkaanitioli-triatsa-alkaanin muodostamiseksi.
9 111251
Esimerkiksi sopiva rakenteen (59) mukainen yhdiste tuodaan tyypillisesti kosketukseen kahta mooliekvivalenttia vastaavan määrän kanssa sopivaa rakenteen (6) mukaista fe-nyylialkyylialdehydiä siten, että läsnä on mooliylimäärä 5 natriumsyaaniboorihydridiä ja katalyyttinen määrä happo-emäs-indikaattoria, kuten bromikresolivihreätä. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen keskenään liuotettuna sopivaan proottiseen orgaaniseen liuottimeen, kuten etanoliin. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti kes-10 kenään samalla kun niihin lisätään sopivaa happoa, kuten suolahappoa, liuoksen pitämiseksi hieman happamena liuoksen keltaisen värin indikoimana. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti keskenään huoneenlämmössä ajan, joka tarvitaan värin säilymiseksi keltaisena. Rakenteen (60) mukainen 15 yhdiste otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä tällä alalla tunnetuilla uuttomenetelmillä. Se voidaan puhdistaa silika-geelikromatografiaa käyttäen.
Pääpiirteittäin kaaviossa kuvatussa yleisissä synteesin suoritustavoissa käytettävät lähtöaineet ovat vai-20 vatta alan ammattimiesten saatavissa.
Tässä yhteydessä käytettynä seuraavilla termeillä on tarkoitus osoittaa: "g" tarkoittaa grammoja; "mmol" tarkoittaa millimooleja; "ml" tarkoittaa millilitroja; "kp" tarkoittaa kiehumispistettä; "°C" tarkoittaa celsiusastei-25 ta, "kPa" tarkoittaa kilopascaleita; "μΐ" tarkoittaa mikro-litroja; "pg" tarkoittaa mikrogrammoja ja "μΜ" tarkoittaa mikromolaarisuutta.
Seuraava esimerkki edustaa kaaviossa kuvattua tyypillistä synteesiä.
3 0 Esimerkki ”1' l,9-bis[ (fenyyli)metyyli] -5-etaanitioli-l,5,9-tri- atsanonaani
Vaihe a: Bis[3-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)])-t-butyylioksikarbamidi 35 Liuotetaan bis(3-hydroksipropyyli)amiini (1,33 g, 10 mmol) suhteessa 50/50 valmistettuun dioksaani/vesi- 10 111251 seokseen (25 ml) ja seos puskuroidaan pH-arvoon 10 natrium-hydroksidilla (1 N). Siihen lisätään pisaroittain t-butyy-liatsidoformiaatin (1,58 g, 11 mmol) eetteriliuosta 10 °C:ssa. Tämän annetaan lämmetä huoneenlämpöön ja pusku-5 ria lisätään ajoittain pH:n pitämiseksi arvossa 10. Liuos tehdään happameksi natriumsitraatti/sitruunahappo-puskuril-la pH-arvoon 5, uutetaan eetterillä (3 X), kuivataan (MgSCh) ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä ja tästä saadaan bis(3-10 hydroksipropyyli)-t-butyylioksikarbamidia.
Liuotetaan bis(3-hydroksipropyyli)-t-butyylioksi-karbamidi (410 mg, 1,76 mmol) vedettömään tetrahydrofuraa-niin (5 ml). Tähän lisätään ftaali-imidiä (521 mg, 3,52 mmol), trifenyylifosfiinia (929 mg, 3,52 mmol) ja di-15 etyyliatsodikarboksylaattia (613 mg, 3,52 mmol) seoksen lämpötilan ollessa 0 °C. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia huoneenlämpötilassa ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä otsikon mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
20 Vaihe b: Bis[3-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol- 2-yyli)Jämiini
Sekoitetaan keskenään bis(3-(1,3-dihydro-l,3-diok-so-2H-isoindol-2-yyli)])-t-butyylioksikarbamidia (4,43 g, 10 mmol) 1 N suolahappoa (50 ml) ja seosta sekoitetaan typ-25 piatmosfäärissä huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan. Reak-tioseos kaadetaan etyylieetteriin ja vesipitoinen faasi erotetaan. Vesipitoinen faasi pestään etyylieetterillä (2 X) ja se neutraloidaan tämän jälkeen 5 N natriumhydroksi-dilla. Uutetaan etyyliasetaattiin, kuivataan (MgSCU) ja 30 liuotin haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan sili-1' kageelikromatografialla otsikon mukaisen yhdisteen aikaan saamiseksi .
Vaihe c: Bis[3- (1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)])-etaanitioliamiini 35 Liuotetaan bis[3-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso- indol-2-yyli)])amiini (659 mg, 1,92 mmol) vedettömään bent- 11 111251 seeniin (20 ml) . Tähän lisätään pisaroittain vedettömään bentseeniin (10 ml) valmistettu etyleenisulfidin (116 mg, 1,92 mmol) liuos useiden tuntien aikana seosta samalla palautus jäähdyttäen. Seosta palautusjäähdytetään vielä kaksi 5 tuntia ja suodatetaan Celiten läpi. Liuotin haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografises-ti.
Vaihe d: 5-merkaptoetyyli-l,5,9-triatsanonaani
Sekoitetaan keskenään bis[3-(1,3-dihydro-l,3-di-10 okso-2H-isoindol-2-yyli)])-etaanitioliamiinia (1,36 g, 3,38 mmol), hydratsiinimonohydraattia (389 mg, 7,7 mmol) ja metanolia (38 ml) typpiatmosfäärissä. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen viiden tunnin ajan. Se jäähdytetään huoneenlämpöön ja suodatetaan ftaloyylihydratsidin poista-15 miseksi. Suodos haihdutetaan tyhjiössä jäännökseksi ja siitä muodostetaan liete kloroformiin (60 ml). Liukenematon ftaloyylihydratsidi poistetaan suodattamalla ja pestään kloroformilla (4 X 20 ml) . Suodos pestään vedellä (4 X 50 ml) , kuivataan (MgSOi) ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan 20 tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan silikageelikromatografi-sesti, josta saadaan otsikon mukaista yhdistettä.
Vaihe e: 1,9-bis[(fenyyli)metyyli]-5-etaanitioli- 1,5,9-triatsanonaani
Liuotetaan 5-merkaptoetyyli-l,5,9-triatsanonaani 25 (955 mg, 0,005 mol) metanoliin (tislattu Mg:stä) (50 ml) ja tähän lisätään bentsaldehydiä (1,06 g, 0,01 mol), natrium-syaaniboorihydridiä (0,62 g, 0,010 mol) ja 1 pisara etanoliin valmistettua l-%:ista bromikresolivihreää. Reak-tioseoksen pH pidetään ennallaan metanoliin valmistetetulla 30 IN suolahapolla, kunnes indikaattori ei enää muuta väri-ään. Liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös partitioi-daan 1 N natriumhydroksidin (50 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan (MgSO<j) ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja tuote puhdistetaan si-35 likageelikromatografiaa käyttäen otsikon mukaisen yhdisteen muodostamiseksi valkeana kiinteänä aineena, sp. 106 - 7 °C.
12 111251
Ionisoiva säteily on korkeaenergista säteilyä, kuten röntgen- tai gammasäteily, joiden vuorovaikutuksesta aineen kanssa syntyy ionipareja. Altistuminen ionisoivalle säteilylle voi tapahtua ympäristöstä käsin tulevan säteilyn 5 johdosta, kuten sellaisesta, joka on seurausta ydinräjäy-tyksistä, radioaktiivisen aineen päästöistä, oleskelusta radioaktiivisen materiaalin läheisyydessä ja muista tämän tapaisista seikoista. Tavallisimmin altistuminen ionisoivalle säteilylle voi olla seurausta lääketieteellisistä ra-10 diologisista toimenpiteistä, kuten eri tyyppisiä syöpäkasvaimia vastaan annettavasta sädehoidosta.
DNA: n kanssa reagoivat aineet ovat aineita, kuten alkyloivia aineita, silloittavia aineita, DNA:hän interka-loituvia aineita, jotka osallistuvat kovalenttisiin tai ei-15 kovalenttisiin vuorovaikutuksiin solun DNA:n kanssa aiheuttaen tiettyjä soluja vaurioittavia vaikutuksia. Esimerkiksi DNA:n kanssa reagoiviin aineisiin kuuluvat sisplatiini, syklofosfamidi, dietyylinitrosoamiini, bentso(a)pyreeni, karboplatina, doksorubisiini, mitomysiini-C ja muut näitä 20 vastaavat aineet. Monet näistä DNA:n kanssa reagoivista aineista, kuten sisplatiini, syklofosfamidi, doksorubisiini ja mitomysiini-C, ovat käyttökelpoisia syöpähoidossa DNA: n kanssa reagoivina kemoterapeuttisina aineina.
Soluja vaurioittaviin vaikutuksiin, jotka ovat syn-25 tyneet altistumisesta ionisoivalle säteilylle tai DNA:n kanssa reagoivalle aineelle, kuuluvat solujen DNA:n vaurio, kuten DNA:n nauhan katkeaminen, solun toiminnan häiriintyminen, kuten DNA:n toiminnan häiriö, solukuolema, syöpäkasvainten syntymisen käynnistyminen, kuten hoidon aiheuttami-30 en sekundääristen syöpäkasvainten syntymisen käynnistyminen ja muut näitä vastaavat tapahtumat. Nämä soluja vaurioittavat vaikutukset voivat johtaa sekundääristen syöpäkasvainten muodostumiseen, luuytimen toiminnan heikkenemiseen, munuaisvaurioon, ääreishermoston vaurioon, gastrointestinaa-35 lialueen vaurioihin ja muihin näitä vastaaviin vaurioihin. Esimerkiksi syövän sädehoidossa säteilytyksen tarkoituksena 13 111251 on aiheuttaa solujen kuolema syöpäsoluissa. Valitettavasti suuri osa hoitoon liittyvistä haitallisista vaikutuksista aiheutuu näistä säteilyn soluja vaurioittavista vaikutuksista, jotka kohdistuvat normaaleihin soluihin syöpäsolujen 5 sijasta.
Soluja voidaan suojata säteilyn soluja vaurioittavilta vaikutuksilta estämällä tai eliminoimalla nämä vaikutukset tai vähentämällä niiden vakavuutta siten, että suojattavat solut tuodaan kosketukseen kaavan (I) mukaisen yh-10 disteen kanssa ennen solujen altistumista ionisoivalle säteilylle tai DNA:n kanssa reagoiville aineille tai tällaisten tapahtumien aikana. Solut voidaan tuoda kosketukseen suoraan, kuten käsittelemällä soluja kaavan (I) mukaisen yhdisteen liuoksella tai antamalla kaavan (I) mukaista yh-15 distettä nisäkkäälle. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet aiheuttavat siten solussa vaikuttavan suojavaikutuksen, joka eliminoi soluja vaurioittavat vaikutukset tai vähentää niiden vakavuutta, joita altistuminen muutoin aiheuttaisi.
Tarkemmin sanottuna kaavan (I) mukaisia yhdisteitä 20 voidaan käyttää nisäkkään syöpäsoluihin kuulumattomien, eli normaalien, solujen, suojaamiseksi soluja vaurioittavilta vaikutuksilta, jotka ovat syntyneet nisäkkään altistumisesta ionisoivalle säteilylle tai DNA:n kanssa reagoivalle aineelle. Tässä yhteydessä käytettynä termi "nisäkäs" tar-25 koittaa tasalämpöisiä eläimiä, kuten hiiriä, rottia, koiria ja ihmisiä. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet suojaavat valikoivasti normaaleja soluja, mutta eivät syöpäsoluja, syövän sädehoidon aikana ja DNA:n kanssa reagoivalla kemoterapeut-tisella aineella suoritettavan kemoterapian aikana. Kaavan 30 (I) mukaista yhdistettä annetaan nisäkkäälle ennen altistu- mistä ionisoivalle säteilylle tai DNA:n kanssa reagoiville aineille tai kyseisen tapahtuman aikana. Tällöin saadaan käyttöön menetelmä, jolla nisäkkään saaman säteilyn tai DNA:n kanssa reagoivan aineen aiheuttamat soluja vaurioit-35 tavat vaikutukset syöpäsoluihin kuulumattomiin soluihin eliminoituvat tai niiden vakavuus tai laajuus pienenee.
14 111251
Lisäksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sädehoidon tarpeessa olevan potilaan tai DNA: n kanssa reagoivalla kemoterapeuttisella aineella suoritettavan kemoterapian tarpeessa olevan potilaan käsittelyyn.
5 Tässä yhteydessä käytettynä termi "potilas" tarkoittaa nisäkästä, mukaanlukien hiiret, rotat, koirat ja ihmiset, jolla on sellainen neoplastiseen sairauteen liittyvä tila tai syöpäkasvain, että sen hoitamiseksi tarvitaan syöpään annettavaa sädehoitoa tai kemoterapiaa DNA:n kanssa reagoi-10 valla kemoterapeuttisella aineella. Tässä yhteydessä käytettynä termi "neoplastiseen sairauteen liittyvä tila" tarkoittaa epänormaalia tilaa tai sairaustilaa, jolla on ominaista nopeasti lisääntyvien solujen kasvu tai neoplasma.
Neoplastisiin sairaustiloihin, joihin kaavan (I) 15 mukaisella yhdisteellä annettu hoito on erityisen käyttökelpoista sädehoidon tai DNA:n kanssa reagoivan kemotera-peuttisen aineen yhteydessä, kuuluvat: leukemiat, kuten, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, akuutti lymfoblasti-nen leukemia, akuutti myelogeeninen leukemia, krooninen 20 lymfosyyttinen leukemia, akuutti myeloblastinen leukemia ja krooninen myelosyyttinen leukemia; karsinoomat, kuten, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, kohdunkaulan karsi-nooma, kurkun karsinooma, mahakarsinooma, haimakarsinooma, rintakarsinooma, munasarjakarsinooma, ohutsuolikarsinooma, 25 paksunsuolen karsinooma ja keuhkokarsinooma, sarkoomat, kuten, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, osteosarkooma, lipooma, liposarkooma, hemangiooma ja hemangiosarkooma; melanoomat, joihin kuuluvat amelanoottinen ja melanoottinen melanooma, ja neoplasmasekatyypit, mainittuihin kuitenkaan 30 rajoittumatta, karsinosarkooma, lymfoidi kudostyyppi neo-plasma, follikulaarinen reticulum, solusarkooma, Hodgkinin tauti ja ei-Hodgkinin lymfooma. Neoplastisia sairaustiloja, joihin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä annettu käsittely on erityisen edullista sädehoidon tai kemoterapian 35 yhteydessä, kuuluvat Hodgkinin tauti, haimakarsinooma, 15 111251 pitkälle edistynyt karsinooma, rintasyövät, munasarjasyöpä, paksunsuolensyövät ja muut näitä vastaavat sairaustilat.
Lisäksi kaavan (I) mukaisella yhdisteellä annettu hoito suojaa valikoivasti soluja vaurioittavilta vaikutuk-5 silta, kuten hoidon aiheuttamalta sekundääristen syöpäkasvainten muodostumisen käynnistymiseltä, joita aiheuttavat sädehoito tai DNA:n kanssa reagoivalla kemoterapeuttisella aineella annettu kemoterapia. Kaavan (I) mukaisella yhdisteellä annettu käsittely on siten käyttökelpoista eliminoi-10 maan syöpäkasvaimen, kuten hoidon aiheuttaman akuutin mye-logeenisen leukemian tai ei-Hodgkinin lymfooman, syntymis-riskiä, jonka aiheutuu Hodgkinin tautiin annetusta sädehoidosta tai kemoterapiasta.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen antaminen potilaalle 15 ennen sädehoitoa tai DNA:n kanssa reagoivalla kemoterapeuttisella aineella suoritettavaa kemoterapiaa tai tämän aikana suojaa valikoivasti syöpäsoluihin kuulumattomia potilaan soluja, mutta ei syöpäsoluja. Potilaan hoidosta ionisoivalla säteilyllä tai DNA:n kanssa reagoivalla kemoterapeutti-20 sella aineella aiheutuneet syöpäsoluihin kuulumattomiin soluihin kohdistuneet soluja vaurioittavat vaikutukset eliminoituvat tai niiden vakavuus tai laajuus pienenee.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojaava määrä tarkoittaa sitä määrää, joka yhtenä tai useana annoksena ni-25 säkkäälle tai potilaalle annettuna on tehokas eliminoimaan ionisoivalle säteilylle tai DNA:n kanssa reagoivalle aineelle tapahtuneesta altistumisesta tai tällaisesta käsittelyistä syntyneet soluja vaurioittavat vaikutukset tai vähentämään näiden vakavuutta tai laajuutta. Kaavan (I) mu-30 kaisen yhdisteen suojaava määrä tarkoittaa myös sitä mää-“ rää, joka soluun annettuna on tehokas yhtenä tai useampana annoksena eliminoimaan ionisoivalle säteilylle tai DNA: n kanssa reagoivalle aineelle tapahtuneesta altistumisesta tai tällaisesta käsittelyistä syntyneet soluja vaurioitta-35 vat vaikutukset tai vähentämään näiden vakavuutta tai laajuutta .
16 111251
Hoitava lääkäri voi helposti alan ammattimiehenä määrittää nisäkkäälle tai potilaalle annosteltavan suojäävän määrän käyttäen tunnettuja menetelmiä ja tarkastelemalla analogisissa olosuhteissa saatuja tuloksia. Suojaavaa 5 määrää tai annosta määrittäessään hoitava lääkäri harkitsee useita tekijöitä, joihin kuuluvat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, nisäkäslaji, sen koko, ikä, ja yleinen terveydentila, kyseinen tietty tauti, taudin kehittyneisyysas-te tai pahanlaatuisuus tai sen vakavuus; tietyn nimenomai-10 sen potilaan hoitovaste, annettava tietty yhdiste, annostustapa, annettavan valmisteen biologisen saatavuuden ominaispiirteet; valittu annosteluohjelma, samanaikaisesti käytettävät muut lääkkeet ja muut asiaan kuuluvat olosuhteet .
15 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa yksit täisinä annoksina tai useina annoksina ja ne annetaan ennen altistumista ionisoivalle säteilylle tai DNA:n kanssa reagoiville aineilla ja/tai tämän aikana. Yleensä silloin, kun kaavan (I) mukaista yhdistettä annostellaan sädehoidon yh-20 teydessä, annetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä yhtenä tai useampana annoksena ennen sädehoitoa noudattaen sellaista ohjelmaa, jonka on laskettu antavan maksimaalisen valikoivan suojaavan vaikutuksen sädehoidon aikana. Yleensä silloin kun kaavan (I) mukaista yhdistettä annetaan DNA: n 25 kanssa reagoivan kemoterapeuttisen aineen yhteydessä, annetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä yhtenä tai useampana annoksena ennen kemoterapiaa ja tämän aikana noudattaen sellaista ohjelmaa, jonka on laskettu antavan maksimaalisen valikoivan suojaavan vaikutuksen kemoterapian aikana.
30 Ne kaavan (I) mukaisia yhdisteitä koskevan annoste- “ luohjelman yksityiskohdat, joiden tunteminen on tarpeellis ta antamaan maksimaalinen valikoiva suojaava vaikutus ionisoivalle säteilylle tai DNA:n kanssa reagoivalle aineelle tapahtuneen altistumisen ollessa kyseessä, voi hoitava lää-35 käri alan ammattimiehenä helposti määrittää käyttäen tunnettuja menetelmiä ja tarkastelemalla analogisissa olosuh- 17 111251 teissä saatuja tuloksia. Nisäkkäälle tai potilaalle tapahtuvaa annostelua varten tarvittava kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojaava määrä vaihtelee noin 5 mg:sta ruumiinpai-nokiloa ja päivää kohti (mg/kg/päivä) noin 5 1 000 g:aan/kg/päivä. Edullisten määrien odotetaan vaihte- levan välillä n. 50 - n. 500 mg/kg/päivä.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojaava määrä tuotaessa tämä yhteyteen solun kanssa, vaihtelee konsentraatio-alueella, joka on noin 100 mikromolaarinen - 5 millimolaa-10 rinen.
Kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan antaa nisäkkäälle tai potilaalle missä tahansa muodossa tai tavalla, joka saattaa yhdisteen biologisesti saatavaksi tehokkaina määrinä, mukaanlukien oraaliset ja parenteraaliset annoste-15 lutiet. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan ottaa suun kautta, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, suonensisäisesti, ihon läpi, nenänsisäisesti, peräsuolen kautta ja muilla näitä vastaavilla tavoilla. Tavallisesti on edullista oraalinen annostelu. Formulaatioiden valmistamisen alan ämmät-20 timies voi helposti valita käyttöön soveltuvan annostelu-muodon ja tavan valitun yhdisteen erityisominaisuuksien, hoidettavan sairaustilan, sairauden vaiheen ja muiden asiaankuuluvien olosuhteiden perusteella.
Yhdisteitä voidaan annostella yksinään tai far- 25 maseuttisen koostumuksen muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja- tai lisäaineiden kanssa, joiden osuus ja määrä määräytyy valitun yhdisteen liukoisuudesta ja kemiallisista ominaisuuksista, valitusta annostelutiestä ja normaalista farmaseuttisesta käytännöstä. Kaavan (I) mu-30 kaiset yhdisteet voidaan formuloida ja annostella far-*- maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa, joilla on tarkoituksena saada aikaan pysyvyyttä, kätevällä tavalla toteutettava kiteytyminen, parempia liukoisuusomi-naisuuksia ja muita näitä vastaavia ominaisuuksia, vaikka-35 kin ne ovat tehokkaita itsessään.
18 111251
Vaihtoehtoisesti voidaan valmistaa koostumuksia, jotka käsittävät kaavan (I) mukaista yhdistettä yhteen tai useampaan inerttiin kantaja-aineeseen sekoitettuna tai vietynä muulla tavalla yhteyteen näiden kanssa. Nämä koostu-5 mukset ovat käyttökelpoisia esimerkiksi määritysten standardeina, kätevinä keinoina lähettää suuria lähetyseriä tai farmaseuttisena koostumuksena. Määritettävä kaavan (I) mukaisen yhdisteen määrä on se määrä, joka on helposti mitattavissa määritysten normaaleja suoritustapoja käyttäen tai 10 menetelmillä, jotka ovat alan ammattimiesten tuntemia ja hyväksymiä. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen määritettävissä olevat määrät vaihtelevat alueella, joka on noin 0,001 pai-no-% - noin 75 paino-% koostumuksesta. Inertit kantaja-aineet voivat olla mitä tahansa materiaalia, joka ei muuta 15 kaavan (I) mukaista yhdistettä tai reagoi muulla tavoin ko-valenttisesti tämän kanssa. Sopivista inerteistä kantaja-aineista ovat esimerkkejä vesi, vesipitoiset puskurit, kuten sellaiset, jotka ovat yleensä käyttökelpoisia korkean suorituskyvyn nestekromatografia (HPLC) -määrityksissä; or-20 gaaniset liuottimet, kuten asetonitriili, etyyliasetaatti, heksaani ja muut näitä vastaavat liuottimet; ja farmaseuttisesti hyväksyttävät kantaja-aineet tai lisäaineet.
Tarkemmin sanottuna tällöin saadaan käyttöön farmaseuttisia koostumuksia, jotka käsittävät terapeuttisesti 25 tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä seoksena tai muutoin yhteydessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai lisäaineen kanssa.
Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan farmaseuttisten aineiden valmistuksen alalla tunnetulla tavalla. 30 Kantaja-aine tai lisäaine voi olla kiinteää, puolikiinteää *·· tai nestemäistä materiaalia, joka voi toimia kantajana tai väliaineena aktiivisille aineelle. Sopivat kantaja-aineet ja lisäaineet ovat tällä alalla tunnettuja. Farmaseuttinen koostumus voidaan muokata oraalista tai parenteraalista 35 käyttöä varten ja se voidaan antaa potilaalle tablettien, 19 111251 kapselien, suppositorioiden, liuoksen ja suspensioiden muodossa tai muissa näitä vastaavissa muodoissa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi inertin laimentimen tai syötävän kanta-5 ja-aineen kanssa. Ne voivat olla gelatiinikapseleihin täytettyjä tai tableteiksi puristettuja. Terapeuttisen aineen oraalista annostelua varten yhdisteet voidaan liittää lisäaineisiin ja käyttää tablettien, trokeiden, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, lääkesiirappien, lääkeliusko-10 jen, purukumien ja muiden näitä vastaavien lääkemuotojen muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää ainakin 4 % kaavan (I) mukaista yhdistettä, aktiivista ainetta, mutta se voi vaihdella tietyn muodon mukaan ja se voi olla välillä, joka on 4 % - n. 70 % yksikön painosta. Koostumuksessa 15 olevan yhdisteen määrä on sellainen, että siitä saadaan sopiva annos. Edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että oraalinen annosyksikkömuoto sisältää noin 5,0 - 300 mg kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit, trokeet ja muut näitä 20 vastaavat muodot sisältävät myös yhtä tai useampia seuraa-vista lisäaineista: sitoja-aineet, kuten mikrokiteinen selluloosa, tragakanttikumi tai gelatiini, lisäaineet, kuten tärkkelys tai laktoosi, hajoamista edistävät aineet, kuten algiinihappo, Primogel™ tunnettu siitä, että maissitärkke-25 lys ja muut näitä vastaavat aineet, voiteluaineet, kuten magnesiumstearaatti tai Sterotex , liukasteameet, kuten kolloidaalinen piidioksidi ja näihin voidaan lisätä makeu-tusaineita, kuten sakkaroosia tai sakkariinia, tai aromiaineita, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appel-30 siiniaromia. Kun annosyksikkömuoto on kapseli se voi sisäl-y tää edellisten kaltaisten ainesten lisäksi nestemäistä kan- taj a-ainetta, kuten polyetyleeniglykolia tai rasvaöljyä. Muut annosyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineksia, jotka muokkaavat annosyksikön fysikaalista muotoa, 35 esimerkiksi päällysteitä, tabletit tai pillerit voidaan siten päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla suolistossa 20 111251 vapautumiseen tarkoitetuilla päällysteaineilla. Lääkesii-rappi voi sisältää edellisten yhdisteiden lisäksi makeutus-aineena sakkaroosia ja tiettyjä säilytysaineita, väriaineita ja aromiaineita. Näiden eri koostumusten valmistamiseen 5 käytettyjen aineiden tulee olla farmaseuttisesti puhtaita ja käytetyissä määrissä ei-toksisia. Annettaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä parenteraalisesti hoitokäyttöön, ne voidaan yhdistää liuokseksi tai suspensioksi. Näiden valmisteiden tulisi sisältää ainakin 0,1 % kaavan (I) mukaista 10 yhdistettä, mutta tämä voi vaihdella alueella 0,1 - n. 50 % tämän painosta. Kaavan (I) mukaisen aineen määrä näissä koostumuksissa on sellainen, että siitä saadaan sopiva annos. Edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että parenteraalinen annosyksikkö sisältää sellaisen 15 määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka on alueella 5,0 - 100 mg.
Liuoksiin tai suspensioihin voi kuulua yksi tai useampi seuraavista lisäaineista: steriilit laimentimet, kuten injektiovesi, fysiologinen suolaliuos, rasvaöljyt, 20 polyetyleeniglykolit, glyseriini, propyleeniglykoli tai muita synteettisiä liuottimia; antibakteriaalisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeniä; antioksi-dantteja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; kelatoivia aineina, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahap-25 poa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja liuoksen tonisuuden säätämiseen käytettäviä aineita, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraalinen valmiste voi olla ampulleihin, kertakäyttöisiin ruiskuihin tai monen annoksen lasi- tai muovipulloihin täytet-30 tynä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden soveltuminen käyttöön voidaan demonstroidaan niiden toimimisesta säteilyvau-riolta suojaavina aineina sekä in vitro että in vivo -olosuhteissa.
35 Esimerkiksi viljeltyjen solujen kyky muodostaa klooneja (pesäkkeitä) voidaan arvioida niiden röntgensätei- 21 111251 lylle tai kemialliselle annokselle tapahtuvan altistuksen funktiona. Solut ovat joko sellaisia, että niitä ei ole käsitelty lääkeaineella tai ne on käsitelty tutkittavalla aineella 30 minuuttia ennen altistamista. Se määrä, missä so-5 lut säilyttävät kykynsä muodostaa klooneja altistuksen jälkeen verrattuna käsittelemättömiin soluihin on suoraan ver-ranollinen lääkeaineen suojaavaan vaikutukseen. Tämän tyyppinen tyypillinen koe voidaan suorittaa olennaisesti julkaisussa Snyder ja Lachmann [Radiation Res. 120 (1989) 121] 10 kuvatulla tavalla.
Vaihtoehtoisesti voidaan arvioida röntgensäteilyan-nokselle tai kemialliselle annokselle altistumisen aiheuttamat DNA-nauhojen katkokset. Solut ovat käsittelemättömiä tai käsiteltyjä lääkeaineella noin 30 minuuttia ennen al-15 tistusta. DNA-nauhojen katkeamien määrä altistuksen jälkeen verrattuna käsittelemättömissä soluissa havaittuun määrään on kääntäen verrannollinen lääkeaineen suojaavaan vaikutukseen. Tämän tyyppinen tyypillinen koe voidaan suorittaa olennaisesti julkaisussa Snyder [Int. J. Radiat. Biol. 55 20 (1989) 773] kuvatulla tavalla.
Lisäksi voidaan arvioida kokokehosäteilytykselle tai DNA:n kanssa reagoiville aineille altistettujen hiirien henkiinjäämiskyky. Eläimet, jotka on joko käsitelty etukäteen tutkittavalla aineella tai jotka ovat käsittelemättö-: 25 miä (kontrolliryhmä) altistetaan koko kehon säteilytykselle (1500 radia). Käsittelemättömien kontrollieläinten odotetaan pysyvän hengissä noin 12 - 15 päivää. Käsiteltyjen eläinten hengissäpysymiskyky käsittelemättömiin kontrolleihin verrattuna on suoraan verrannollinen lääkeaineen käsit-30 telyn suojaavaan vaikutukseen. Tämän tyyppinen tyypillinen ·; koe voidaan suorittaa olennaisesti julkaisussa Carroll et.
ai [J. Med. Chem. 33 (1990) 2501] kuvatulla tavalla.
Koko kehon säteilytykselle tai DNA:n kanssa reagoivalle aineelle altistetuista käsitellyistä eläimistä ote-35 tuissa lymfosyyteissä esiintyvä DNA-nauhan katkosten muodostuminen voidaan arvioida verrattuna käsittelemättömään 22 111251 kontrolliin. Vaihtoehtoisesti voidaan arvioida kontrolleihin verrattuna koko kehon säteilytykselle tai DNA:n kanssa reagoivalle aineelle altistetuista käsitellyistä eläimistä otettujen luuydinsolujen elinkyky ja kyky muodostaa kloone-5 ja, tavalla, joka on kuvattu julkaisussa Pike ja Robinson [J. Cell Physiol. 76 (1970) 77]. 1 » (
Claims (1)
- 23 111251 Patenttivaatimus Menetelmä säteilyltä suojaavien polyamiinitiolien valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 /-\ H B H ,-v (0)-<ch2> n-N-Z-N-Z- N-( CH 2) n1 <o> 10 jossa: n on kokonaisluku 1-3, Z on C2-Cs-alkyleeniryhmä ja B on - (CH2) q—SH, jossa q on kokonaisluku 2-4, 15 tunnettu siitä, että suoritetaan pelkistävä aminointi yhdisteelle, jolla on kaava: B l h2n-z-n-z-nh2 20 käyttäen fenyylialkyylialdehydiä, jolla on kaava: 25 jolloin B, Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä. 4 1 24 111251 Förfarande för framställning av strälningsskyddande polyamintioler med formeln I 5 /-\ H B H >-- V(CH2)n-N-2-N-2-N-(CH2)n- (Cj) (τ j 10 väri N är ett heltal 1-3, Z är en C2~C6-alkylengrupp och B är -(CH2)q-SH, väri q är ett heltal 2-4, 15 kännetecknat därav, att man utför re- ducerande aminering till en förening med formeln B H2N-Z-N-Z-NH2 20 genom användning av en fenylalkylaldehyd med formeln —CH0 varvid B, Z och n betecknar samma som ovan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64481091 | 1991-01-23 | ||
| US07/644,810 US5217964A (en) | 1991-01-23 | 1991-01-23 | Polyamine thiols as radioprotective agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI920271A0 FI920271A0 (fi) | 1992-01-22 |
| FI920271A FI920271A (fi) | 1992-07-24 |
| FI111251B true FI111251B (fi) | 2003-06-30 |
Family
ID=24586432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI920271A FI111251B (fi) | 1991-01-23 | 1992-01-22 | Menetelmä säteilyltä suojaavien polyamiinitiolien valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5217964A (fi) |
| EP (1) | EP0497202B1 (fi) |
| JP (1) | JP3203582B2 (fi) |
| KR (1) | KR100195420B1 (fi) |
| AT (1) | ATE127785T1 (fi) |
| AU (1) | AU647570B2 (fi) |
| CA (1) | CA2059817C (fi) |
| DE (1) | DE69204698T2 (fi) |
| ES (1) | ES2079695T3 (fi) |
| FI (1) | FI111251B (fi) |
| IE (1) | IE67961B1 (fi) |
| IL (1) | IL100698A (fi) |
| NO (1) | NO179003C (fi) |
| NZ (1) | NZ241347A (fi) |
| PT (1) | PT100045B (fi) |
| ZA (1) | ZA92360B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5342945A (en) * | 1986-12-02 | 1994-08-30 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-neoplastic, anti-viral or anti-retroviral spermine derivatives |
| US5393757A (en) * | 1986-12-02 | 1995-02-28 | University Of Florida | Polyamines and anti-diarrheal and gastrointestinal anti-spasmodic pharmaceutical compositions and methods of treatment |
| US5677351A (en) * | 1986-12-02 | 1997-10-14 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Sterically hindered tetraamines and method for their production |
| US5354782A (en) * | 1991-01-17 | 1994-10-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Polyamine phenols as radioprotective agents |
| US5488042A (en) * | 1992-03-13 | 1996-01-30 | Arch Development Corporation | Method for protection against genotoxic mutagenesis |
| WO1994019311A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Polyamine derivatives as radioprotective agents |
| CA2161869C (en) * | 1993-05-26 | 2001-11-13 | Michael L. Edwards | N-alkylthio polyamine derivatives as radioprotective agents |
| US5994409A (en) | 1997-12-09 | 1999-11-30 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds |
| EP1177197B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-08-09 | Cellgate, Inc. | Polyamines and their use in therapy |
| US6482943B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-11-19 | Slil Biomedical Corporation | Quinones as disease therapies |
| US6649587B1 (en) | 1999-04-30 | 2003-11-18 | Slil Biomedical Corporation | Polyamine analog conjugates and quinone conjugates as therapies for cancers and prostate diseases |
| BR0010700A (pt) * | 1999-04-30 | 2002-02-13 | Slil Biomedical Corp | Conjugados análogos de poliamina e conjugados de quinona como terapias para cânceres e doenças na próstata |
| US6489312B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-12-03 | Medimmune Oncology, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising aminoalkyl phosphorothioates |
| AU2001259484A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compositions and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy |
| AU2002235126A1 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-21 | Slil Biomedical Corporation | Novel polyamine analog-amino acid conjugates useful as anticancer agents |
| US7053072B2 (en) * | 2001-05-11 | 2006-05-30 | Medimmune Oncology, Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
| WO2003013245A1 (en) * | 2001-08-07 | 2003-02-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Polyamines and analogs for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy |
| CA2469354A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Slil Biomedical Corporation | Cycloalkyl substituted polyamines for cancer therapy and methods of synthesis therefor |
| JP2005517004A (ja) * | 2002-02-07 | 2005-06-09 | ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデーション | 癌治療に関連した使用に対するポリアミン化合物及び組成 |
| US7314959B2 (en) * | 2003-08-07 | 2008-01-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Amino thiol compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy |
| US7754463B2 (en) * | 2006-06-20 | 2010-07-13 | Dana-Farber Cancer Institute | Inhibitors of USP1 Deubiquitinating Enzyme Complex |
| WO2011137320A2 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule inhibitors of usp1 deubiquitinating enzyme activity |
| US9725425B1 (en) | 2014-02-25 | 2017-08-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compounds and methods for treating cancer |
| TWM528362U (zh) * | 2016-04-15 | 2016-09-11 | Calendar Entpr Co Ltd | 無繩式電動節能捲簾結構改良 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2901503A (en) * | 1956-08-28 | 1959-08-25 | Campbell Pharmaceuticals Inc | Dialkylaminophenyl esters of thiophosphoric acids |
| US3368972A (en) * | 1965-01-06 | 1968-02-13 | Mobil Oil Corp | High molecular weight mannich bases as engine oil additives |
| NZ223340A (en) * | 1987-02-03 | 1991-03-26 | Merrell Dow Pharma | Polyamine derivatives and pharmaceutical compositions |
| ZA887410B (en) * | 1987-10-08 | 1989-06-28 | Merrell Dow Pharma | Polyamine derivatives as antineoplastic agents |
-
1991
- 1991-01-23 US US07/644,810 patent/US5217964A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-17 ZA ZA92360A patent/ZA92360B/xx unknown
- 1992-01-17 AU AU10304/92A patent/AU647570B2/en not_active Ceased
- 1992-01-19 IL IL10069892A patent/IL100698A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-21 NZ NZ241347A patent/NZ241347A/en unknown
- 1992-01-22 ES ES92101017T patent/ES2079695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-22 NO NO920283A patent/NO179003C/no unknown
- 1992-01-22 FI FI920271A patent/FI111251B/fi active
- 1992-01-22 IE IE920189A patent/IE67961B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 EP EP92101017A patent/EP0497202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-22 AT AT92101017T patent/ATE127785T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 DE DE69204698T patent/DE69204698T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-22 PT PT100045A patent/PT100045B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 KR KR1019920000836A patent/KR100195420B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 CA CA002059817A patent/CA2059817C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-23 JP JP03128092A patent/JP3203582B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE127785T1 (de) | 1995-09-15 |
| EP0497202B1 (en) | 1995-09-13 |
| IE67961B1 (en) | 1996-05-15 |
| IL100698A0 (en) | 1992-09-06 |
| AU647570B2 (en) | 1994-03-24 |
| ES2079695T3 (es) | 1996-01-16 |
| FI920271A0 (fi) | 1992-01-22 |
| NO920283L (no) | 1992-07-24 |
| CA2059817A1 (en) | 1992-07-24 |
| FI920271A (fi) | 1992-07-24 |
| KR100195420B1 (ko) | 1999-06-15 |
| NO179003C (no) | 1996-07-17 |
| NO920283D0 (no) | 1992-01-22 |
| NO179003B (no) | 1996-04-09 |
| AU1030492A (en) | 1992-07-30 |
| ZA92360B (en) | 1992-11-25 |
| CA2059817C (en) | 2003-07-15 |
| PT100045B (pt) | 1999-10-29 |
| IE920189A1 (en) | 1992-07-29 |
| IL100698A (en) | 1998-08-16 |
| EP0497202A1 (en) | 1992-08-05 |
| US5217964A (en) | 1993-06-08 |
| KR920014772A (ko) | 1992-08-25 |
| DE69204698T2 (de) | 1996-02-15 |
| JP3203582B2 (ja) | 2001-08-27 |
| PT100045A (pt) | 1993-03-31 |
| NZ241347A (en) | 1994-04-27 |
| DE69204698D1 (de) | 1995-10-19 |
| JPH04334362A (ja) | 1992-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111251B (fi) | Menetelmä säteilyltä suojaavien polyamiinitiolien valmistamiseksi | |
| AU679236B2 (en) | N-alkylthio polyamine derivatives as radioprotective agents | |
| CA2079161C (en) | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines | |
| KR100311851B1 (ko) | 방사선보호제로서의폴리아민유도체 | |
| US4511582A (en) | Phenanthrene derivatives | |
| US5109024A (en) | Polyamine derivatives as antineoplastic agents | |
| US4551282A (en) | Triphenylene derivatives | |
| US5354782A (en) | Polyamine phenols as radioprotective agents | |
| FI78069C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara acylerade enamidfoereningar. | |
| US4880821A (en) | α-nitroalkylnitrobenzenesulfonamides | |
| EP0495450B1 (en) | Polyamine phenols as radioprotective agents | |
| JP3045355B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| EP0168245A2 (en) | Basic oxime ethers, pharmaceutical compositions possessing antianginal activityand the use of basic oxime ethers for manufactoring medicaments for the treatment of angina | |
| EP0072762B1 (en) | Fluorinated diaminoalkene derivatives | |
| US4717729A (en) | Triphenylene derivatives | |
| DK149769B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-4-(n-(substitueret-benzyliden)aminomethyl)-cyklohexan-1-carboxylsyre og derivater heraf | |
| JPH0251423B2 (fi) | ||
| JPH0250120B2 (fi) | ||
| JPH04128225A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| EP0903341A1 (en) | "Novel ortho-mercaptoaniline compounds" | |
| KR920002792B1 (ko) | 아실화 엔아미드 화합물의 제조 방법 | |
| DK165243B (da) | 2-chlor-4-((cyanomethyl)thio)phenyl-n-methylcarbamat samt et farmaceutisk praeparat indeholdende carbonatet | |
| GB2104887A (en) | Decarboxylase-inhibiting acetylenic diaminobutane derivatives | |
| GB2125784A (en) | Fluorinated pentene diamine derivatives |