JPH0798805B2 - ３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジン - Google Patents
３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンInfo
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- JPH0798805B2 JPH0798805B2 JP62227547A JP22754787A JPH0798805B2 JP H0798805 B2 JPH0798805 B2 JP H0798805B2 JP 62227547 A JP62227547 A JP 62227547A JP 22754787 A JP22754787 A JP 22754787A JP H0798805 B2 JPH0798805 B2 JP H0798805B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物、この化合物を含む組成物、哺乳
動物における悪性新生物増殖の抑制へのこの化合物の使
用、およびこの化合物の製造方法に関する。
動物における悪性新生物増殖の抑制へのこの化合物の使
用、およびこの化合物の製造方法に関する。
哺乳動物における悪性新生物の増殖を抑制する、または
悪性新生物の拡大を縮小するもしくは排除する化学物質
は多く知られているが、この性質を有する他の化合物の
発見、特に現在この性質を有することがわかっている化
合物と構造的に関連のない化学物質の発見が非常に望ま
しい。
悪性新生物の拡大を縮小するもしくは排除する化学物質
は多く知られているが、この性質を有する他の化合物の
発見、特に現在この性質を有することがわかっている化
合物と構造的に関連のない化学物質の発見が非常に望ま
しい。
次式： によって示されるような新規な化合物、3,5−ジクロロ
−2,4−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジ
ンを悪性新生物の増殖を抑制するような有効量で投与し
た場合に、罹患哺乳動物における悪性腫瘍増殖が抑制さ
れることが今回発見された。白血病、リンパ腫、乳癌お
よび卵巣肉腫の拡大が特に抑制される。この化合物はそ
の有効量と少なくとも１種類の薬剤学的に受容できるキ
ャリヤーまたは賦形剤とを含む組成物として通常投与さ
れる。
−2,4−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジ
ンを悪性新生物の増殖を抑制するような有効量で投与し
た場合に、罹患哺乳動物における悪性腫瘍増殖が抑制さ
れることが今回発見された。白血病、リンパ腫、乳癌お
よび卵巣肉腫の拡大が特に抑制される。この化合物はそ
の有効量と少なくとも１種類の薬剤学的に受容できるキ
ャリヤーまたは賦形剤とを含む組成物として通常投与さ
れる。
反応生成物としての3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−
６−（トリクロロメチル）ピリジンの形成に有利な条件
下で、有機溶媒中において2,3,4,5−テトラクロロ−６
−（トリクロロメチル）ピリジンと約２モル当量以上の
アルカリ金属メトキシドとを一緒にし、次に前記生成物
を回収することによって、3,5−ジクロロ−2,4−ジメト
キシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンを製造するこ
とができる。このプロセスに関係する反応は次のように
示される： 〔式中、ＭはNa,KまたはLiを表す〕 本発明の化合物である3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ
−６−（トリクロロメチル）ピリジンは哺乳動物におけ
る悪性新生物または腫瘍の増殖を抑制する。この化合物
はマウスにおけるP388リンパ性白血病およびＬ-1210リ
ンパ性白血病の拡大の抑制に特に有効であるので、ヒト
を含めた他の哺乳動物における白血病とリンパ腫、特に
幾つかの種類の固体腫瘍に対して有効であろうと推定さ
れる。さらに、この化合物はマウスにおける乳癌MX−１
とCD831および卵巣肉腫M5076に対して非常に効果的であ
るので、ヒトを含めた他の哺乳動物における乳癌と卵巣
肉腫に対しても有効であろうと推定され、この他の関連
悪性新生物に対しても有効であると考えられる。この化
合物をヒトに対して使用することが好ましい。
６−（トリクロロメチル）ピリジンの形成に有利な条件
下で、有機溶媒中において2,3,4,5−テトラクロロ−６
−（トリクロロメチル）ピリジンと約２モル当量以上の
アルカリ金属メトキシドとを一緒にし、次に前記生成物
を回収することによって、3,5−ジクロロ−2,4−ジメト
キシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンを製造するこ
とができる。このプロセスに関係する反応は次のように
示される： 〔式中、ＭはNa,KまたはLiを表す〕 本発明の化合物である3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ
−６−（トリクロロメチル）ピリジンは哺乳動物におけ
る悪性新生物または腫瘍の増殖を抑制する。この化合物
はマウスにおけるP388リンパ性白血病およびＬ-1210リ
ンパ性白血病の拡大の抑制に特に有効であるので、ヒト
を含めた他の哺乳動物における白血病とリンパ腫、特に
幾つかの種類の固体腫瘍に対して有効であろうと推定さ
れる。さらに、この化合物はマウスにおける乳癌MX−１
とCD831および卵巣肉腫M5076に対して非常に効果的であ
るので、ヒトを含めた他の哺乳動物における乳癌と卵巣
肉腫に対しても有効であろうと推定され、この他の関連
悪性新生物に対しても有効であると考えられる。この化
合物をヒトに対して使用することが好ましい。
3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−（トリクロロメ
チル）ピリジンは哺乳動物に例えば腹腔内（i.p.）、皮
下（S.C.）もしくは静脈内注射によるように非経口的に
または経口的に投与することができる。経口投与が特に
好ましい。
チル）ピリジンは哺乳動物に例えば腹腔内（i.p.）、皮
下（S.C.）もしくは静脈内注射によるように非経口的に
または経口的に投与することができる。経口投与が特に
好ましい。
使用時には、悪性新生物を抑制する有効量の化合物を罹
患した哺乳動物に投与する。化合物の使用量すなわち感
受性悪性腫瘍の増殖を抑制するために充分な量は絶対的
量ではなく、哺乳動物の種類、大きさ、年令および投与
方法、投与時間、投与頻度、存在する特定の悪性新生
物、ならびにその発達段階および使用した賦形剤の存在
に依存する。
患した哺乳動物に投与する。化合物の使用量すなわち感
受性悪性腫瘍の増殖を抑制するために充分な量は絶対的
量ではなく、哺乳動物の種類、大きさ、年令および投与
方法、投与時間、投与頻度、存在する特定の悪性新生
物、ならびにその発達段階および使用した賦形剤の存在
に依存する。
特定の状況に対して正確な量は通常範囲の判定方法を用
いてまたは他の情況下で観察された結果から補外するこ
とによって当業者が容易に決定することができる。最大
使用量は特定の投与情況における化合物の毒性等によっ
て決定され、最少量は悪性新生物増殖抑制活性の開始に
よって決定される。
いてまたは他の情況下で観察された結果から補外するこ
とによって当業者が容易に決定することができる。最大
使用量は特定の投与情況における化合物の毒性等によっ
て決定され、最少量は悪性新生物増殖抑制活性の開始に
よって決定される。
感受性悪性新生物増殖を抑制するための典型的な処理法
での3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−（トリクロ
ロメチル）ピリジンの総投与量はマウスに対して約60mg
/kg〜約2500mg/kg、ヒトに対しては約5mg/kg〜約200mg/
kgであることが好ましい。この総投与量は典型的には約
１日間から約２か月間の期間にわたって、一連の少用量
として投与されるが、必らずしもこのようにする必要は
ない。
での3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−（トリクロ
ロメチル）ピリジンの総投与量はマウスに対して約60mg
/kg〜約2500mg/kg、ヒトに対しては約5mg/kg〜約200mg/
kgであることが好ましい。この総投与量は典型的には約
１日間から約２か月間の期間にわたって、一連の少用量
として投与されるが、必らずしもこのようにする必要は
ない。
3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−（トリクロロメ
チル）ピリジンは１種類以上の薬剤学的に受容できるキ
ャリヤーおよび賦形剤との混合物として化合物を含む組
成物として投与するのが好ましい。「薬剤学的に受容で
きる」キャリヤーおよび賦形剤とは、活性化合物に対し
て化学的に不活性であり、使用条件下で哺乳動物に対し
て有害な副作用または毒性を及ぼさないような物質を意
味する。適当なキャリヤーおよび賦形剤には、水、アル
コールおよびプロピレングリコールのような溶媒、固体
吸収剤および希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤用結
合剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色剤等がある。このよう
なキャリヤーおよび賦形剤は技術上周知であり、例え
ば、レミントンの製薬方法（Romington's Pharmaceutic
al Manufacturing）マックパブリッシュイング社（Mack
Publishing Co.），ペンシルバニヤ州イーストン（196
5年）のようなテキストに開示されている。組成物は懸
濁液もしくは溶液のような液体であるか、または錠剤、
カプセル、顆粒、粉末および飼料混合物のような固体で
あり、注射投与または経口投与用に設計することができ
る。
チル）ピリジンは１種類以上の薬剤学的に受容できるキ
ャリヤーおよび賦形剤との混合物として化合物を含む組
成物として投与するのが好ましい。「薬剤学的に受容で
きる」キャリヤーおよび賦形剤とは、活性化合物に対し
て化学的に不活性であり、使用条件下で哺乳動物に対し
て有害な副作用または毒性を及ぼさないような物質を意
味する。適当なキャリヤーおよび賦形剤には、水、アル
コールおよびプロピレングリコールのような溶媒、固体
吸収剤および希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤用結
合剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色剤等がある。このよう
なキャリヤーおよび賦形剤は技術上周知であり、例え
ば、レミントンの製薬方法（Romington's Pharmaceutic
al Manufacturing）マックパブリッシュイング社（Mack
Publishing Co.），ペンシルバニヤ州イーストン（196
5年）のようなテキストに開示されている。組成物は懸
濁液もしくは溶液のような液体であるか、または錠剤、
カプセル、顆粒、粉末および飼料混合物のような固体で
あり、注射投与または経口投与用に設計することができ
る。
悪性新生物増殖の抑制に有用でありかつ哺乳動物への投
与に増殖した、組成物中の有効成分3,5−ジクロロ−2,4
−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンの濃
度は、典型的なサイズの用量を有効にするような濃度で
ある。好ましい組成物は活性化合物、約0.0001〜約60重
量％を含むような組成物である。約0.001〜約20重量％
を含む組成物が特に好ましい。
与に増殖した、組成物中の有効成分3,5−ジクロロ−2,4
−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンの濃
度は、典型的なサイズの用量を有効にするような濃度で
ある。好ましい組成物は活性化合物、約0.0001〜約60重
量％を含むような組成物である。約0.001〜約20重量％
を含む組成物が特に好ましい。
化合物3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−（トリク
ロロメチル）ピリジンは、有機溶媒媒質中での周知の中
間体、2,3,4,5−テトラクロロ−６−（トリクロロメチ
ル）ピリジンと２モル当量以上のアルカリ金属メトキシ
ドとの反応によって容易に製造される。反応物の添加の
順序は重要ではない。出発物質の実質的な量が消費され
るまで、または生成物の実質的な量が形成されるまで、
反応を続ける。一般に加熱または撹拌によって反応は促
進される。反応終了時に、副生成物のアルカリ金属塩化
物、溶媒、残留出発物質および形成される共生成物は、
過、抽出、蒸留、結晶化等のような通常の方法によっ
て除去する。生成物を望ましい場合には、蒸留および例
えばメタノールのような溶媒からの再結晶によってさら
に精製することができる。
ロロメチル）ピリジンは、有機溶媒媒質中での周知の中
間体、2,3,4,5−テトラクロロ−６−（トリクロロメチ
ル）ピリジンと２モル当量以上のアルカリ金属メトキシ
ドとの反応によって容易に製造される。反応物の添加の
順序は重要ではない。出発物質の実質的な量が消費され
るまで、または生成物の実質的な量が形成されるまで、
反応を続ける。一般に加熱または撹拌によって反応は促
進される。反応終了時に、副生成物のアルカリ金属塩化
物、溶媒、残留出発物質および形成される共生成物は、
過、抽出、蒸留、結晶化等のような通常の方法によっ
て除去する。生成物を望ましい場合には、蒸留および例
えばメタノールのような溶媒からの再結晶によってさら
に精製することができる。
使用するアルカリ金属メトキシドはナトリウム、カリウ
ムまたはリチウムのメトキシドである。このメトキシド
を予め調製して、固体または有機溶媒中溶液のいずれか
として反応媒質に加えることができる。メタノール中の
溶液を予め調製することが好ましい。アルカリ金属メト
キシドは反応媒質中でアルカリ金属、アルカリ金属水酸
化物またはアルカリ金属水素化物とメタノールの反応に
よって、媒質への2,3,4,5−テトラクロロ−６−（トリ
クロロメチル）ピリジンの添加の前または添加と同時
に、技術上周知のように製造される。この反応は使用す
る2,3,4,5−テトラクロロ−６−（トリクロロメチル）
ピリジン１モルに対してアルカリ金属メトキシド２モル
当量を消費する。２モル当量より少ない量を用いた場合
にも目的生成物が幾らか得られるが、約２モル当量を用
いた場合に高収率が得られる。これより多量のアルカリ
金属メトキシドも有利に用いられるが、この場合には目
的生成物が有意にさらに反応する前に反応が終了するこ
とが好ましい。
ムまたはリチウムのメトキシドである。このメトキシド
を予め調製して、固体または有機溶媒中溶液のいずれか
として反応媒質に加えることができる。メタノール中の
溶液を予め調製することが好ましい。アルカリ金属メト
キシドは反応媒質中でアルカリ金属、アルカリ金属水酸
化物またはアルカリ金属水素化物とメタノールの反応に
よって、媒質への2,3,4,5−テトラクロロ−６−（トリ
クロロメチル）ピリジンの添加の前または添加と同時
に、技術上周知のように製造される。この反応は使用す
る2,3,4,5−テトラクロロ−６−（トリクロロメチル）
ピリジン１モルに対してアルカリ金属メトキシド２モル
当量を消費する。２モル当量より少ない量を用いた場合
にも目的生成物が幾らか得られるが、約２モル当量を用
いた場合に高収率が得られる。これより多量のアルカリ
金属メトキシドも有利に用いられるが、この場合には目
的生成物が有意にさらに反応する前に反応が終了するこ
とが好ましい。
このプロセスに適した有機溶媒はアルカリ金属メトキシ
ドの少なくとも１部を溶解しうる、この反応系中で不活
性であり分解しないような溶媒である。このような溶媒
にはメタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアルデヒド、ジグリム、テトラヒドロフラン等または
これらの混合物がある。メタノールおよびメタノールと
他の溶媒（特にジメチルスルホキシド）との混合物が好
ましい。
ドの少なくとも１部を溶解しうる、この反応系中で不活
性であり分解しないような溶媒である。このような溶媒
にはメタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアルデヒド、ジグリム、テトラヒドロフラン等または
これらの混合物がある。メタノールおよびメタノールと
他の溶媒（特にジメチルスルホキシド）との混合物が好
ましい。
このプロセスの反応段階は約４℃〜約120℃の温度、好
ましくは約40℃〜約80℃の温度において一般に実施され
る。このような温度において、この反応段階は約１時間
〜約10時間内に一般に完成される。
ましくは約40℃〜約80℃の温度において一般に実施され
る。このような温度において、この反応段階は約１時間
〜約10時間内に一般に完成される。
次の実施例は本発明の種々の態様を説明するために記載
するのであり、特許請求の範囲を限定するものと解釈す
べきではない。
するのであり、特許請求の範囲を限定するものと解釈す
べきではない。
実施例１ 3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−（トリクロロメ
チル）ピリジンの製造 2,3,4,5−テトラクロロ−６−（トリクロロメチル）ピ
リジン50.0g部（0.15モル）を温かいジメチルスルホキ
シド50ml中に溶解し、メタノール100mlを加えた。ナト
リウムメトキシド（メタノール中25％溶液68.5ml、0.30
モル）を30分間にわたって撹拌しながら加え、生成した
混合物を２時間撹拌しながら還流加熱した。冷却後に、
混合物を氷水中に注入し、水性混合物を塩化メチレンで
２回抽出した。抽出物を水で洗浄し、蒸発させて塩化メ
チレンを除去した。痕跡量のジメチルスルホキシドが残
留した。残渣をエーテル中に溶解し、このエーテル溶液
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発させて白色固体生成物（融点67〜69℃）39.4g（理
論量の81％）を得た。プロトンnmrスペクトルは上記構
造式と一致した。
チル）ピリジンの製造 2,3,4,5−テトラクロロ−６−（トリクロロメチル）ピ
リジン50.0g部（0.15モル）を温かいジメチルスルホキ
シド50ml中に溶解し、メタノール100mlを加えた。ナト
リウムメトキシド（メタノール中25％溶液68.5ml、0.30
モル）を30分間にわたって撹拌しながら加え、生成した
混合物を２時間撹拌しながら還流加熱した。冷却後に、
混合物を氷水中に注入し、水性混合物を塩化メチレンで
２回抽出した。抽出物を水で洗浄し、蒸発させて塩化メ
チレンを除去した。痕跡量のジメチルスルホキシドが残
留した。残渣をエーテル中に溶解し、このエーテル溶液
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発させて白色固体生成物（融点67〜69℃）39.4g（理
論量の81％）を得た。プロトンnmrスペクトルは上記構
造式と一致した。
分析値： C8H6Cl5NO2としての計算値： C29.52％,H1.86％,N4.30％,Cl54.5％ 実測値： C29.61％,H1.73％,N4.29％,Cl54.7％ 実施例２ 腹腔内移植したP388白血病テスト 国立癌研究所プロトコール（The National Cancer Inst
itute Protocol）3PS31を用いた。このテストでは、CD2
F1マウス（体重約18g）の腹水液中P338白血病細胞約100
万個をi.p.移植する。このようなマウスの６匹から成る
群に翌日と次の４日間の各日に試験化合物をi.p.投与す
る。陽性の非処置対照を維持する。試験マウスと非処置
対照マウスの平均生存期間を測定する。非処置対照の12
0％以上の平均生存期間を与える化合物は有効であると
考えられる。3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−
（トリクロロメチル）ピリジンは1000mg/体重kg（５×2
00mg/kg用量）および675mg/体重kg（５×135mg/kg用
量）において、それぞれ194％と196％の生存期間増加を
もたらした。
itute Protocol）3PS31を用いた。このテストでは、CD2
F1マウス（体重約18g）の腹水液中P338白血病細胞約100
万個をi.p.移植する。このようなマウスの６匹から成る
群に翌日と次の４日間の各日に試験化合物をi.p.投与す
る。陽性の非処置対照を維持する。試験マウスと非処置
対照マウスの平均生存期間を測定する。非処置対照の12
0％以上の平均生存期間を与える化合物は有効であると
考えられる。3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−
（トリクロロメチル）ピリジンは1000mg/体重kg（５×2
00mg/kg用量）および675mg/体重kg（５×135mg/kg用
量）において、それぞれ194％と196％の生存期間増加を
もたらした。
実施例３ 腹腔内移植したL1210白血病テスト 国立癌研究所プロトコール3LE31を用いた。このテスト
では、CD2EまたはB6D2Fマウス（体重約18g）に腹水液中
L1210白血病細胞約100,000個をi.p.移植する。１日後お
よび次の８日間に６匹のマウスから成る群を試験化合物
のi.p.注入するによって処置する。陽性の非処置マウス
を維持する。試験マウスと非処置対照マウスの平均生存
期間を測定する。非処置対照の125％以上の平均生存期
間をもたらす化合物を有効であると考える。２回のテス
トにおいて、3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−
（トリクロロメチル）ピリジンは900mg/kg（９×100mg/
kg用量）において146％と130％の生存時間増加をもたら
した。
では、CD2EまたはB6D2Fマウス（体重約18g）に腹水液中
L1210白血病細胞約100,000個をi.p.移植する。１日後お
よび次の８日間に６匹のマウスから成る群を試験化合物
のi.p.注入するによって処置する。陽性の非処置マウス
を維持する。試験マウスと非処置対照マウスの平均生存
期間を測定する。非処置対照の125％以上の平均生存期
間をもたらす化合物を有効であると考える。２回のテス
トにおいて、3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−
（トリクロロメチル）ピリジンは900mg/kg（９×100mg/
kg用量）において146％と130％の生存時間増加をもたら
した。
実施例４ 皮下移植した発現乳腺癌CD8F1テスト 国立癌研究所プロトコール3CDJ2を用いた。このテスト
では、CD8F1マウス（体重約18g）の腋窩部位に1:20腫瘍
ブライをS.C.移植する。発現日（staging day）（移植
後２日以上）に、100mg〜700mgの重量の腫瘍を有するマ
ウスを選択し、腫瘍をカリパーで測定する。10匹から成
る群を秤量し、試験化合物のi.p.注入によって処理す
る。陽性の非処置対照を維持する。７日後に、この群を
秤量し、腫瘍をカリパーで測定する。発現日と７日後の
腫瘍重量を長円形を推定した測定から算出し、腫瘍重量
の変化（最終値−初期値）を算出する。非処置対照の腫
瘍増殖の20％に満たない増殖を示す化合物を有効と見な
す。3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−（トリクロ
ロメチル）ピリジンは1000mg/体重kgと500mg/体重kgに
おいて腫瘍重量をそれぞれ、−58％と−28％に実際に減
じた。
では、CD8F1マウス（体重約18g）の腋窩部位に1:20腫瘍
ブライをS.C.移植する。発現日（staging day）（移植
後２日以上）に、100mg〜700mgの重量の腫瘍を有するマ
ウスを選択し、腫瘍をカリパーで測定する。10匹から成
る群を秤量し、試験化合物のi.p.注入によって処理す
る。陽性の非処置対照を維持する。７日後に、この群を
秤量し、腫瘍をカリパーで測定する。発現日と７日後の
腫瘍重量を長円形を推定した測定から算出し、腫瘍重量
の変化（最終値−初期値）を算出する。非処置対照の腫
瘍増殖の20％に満たない増殖を示す化合物を有効と見な
す。3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−（トリクロ
ロメチル）ピリジンは1000mg/体重kgと500mg/体重kgに
おいて腫瘍重量をそれぞれ、−58％と−28％に実際に減
じた。
実施例５ 腎被膜下ヒト乳癌MX−１異種移植片テスト 国立癌研究所プロトコール3MBG5を用いた。このテスト
では、無胸腺スイス（athymic swiss）マウスまたは無
胸腺ランダム飼育（athymic random bred）マウス（体
重約18g）の腎被膜下に腫瘍フラグメントを注入する。
腫瘍のサイズを測定する。翌日、マウス６匹から成る群
を試験化合物の頸部うなじへのi.p.注入によって処置す
る。陽性の非処置対照を維持する。さらに、被検動物に
４日毎に全体で３回、試験化合物を注入投与する。11日
後に、全ての動物の体重と腫瘍サイズを測定する。長円
形を推定した長さと幅の測定から腫瘍重量を測定し、腫
瘍重量の変化（最終値−初期値）を算出する。非処置対
照の腫瘍増殖の20％未満の増殖をもたらす化合物を有効
とみなす。3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−（ト
リクロロメチル）ピリジンは900mg/体重kg（３×300mg/
kg用量）および450mg/体重kg（３×150mg/kg用量）にお
いて腫瘍重量をそれぞれ−15％と−48％とに実際に減じ
た。
では、無胸腺スイス（athymic swiss）マウスまたは無
胸腺ランダム飼育（athymic random bred）マウス（体
重約18g）の腎被膜下に腫瘍フラグメントを注入する。
腫瘍のサイズを測定する。翌日、マウス６匹から成る群
を試験化合物の頸部うなじへのi.p.注入によって処置す
る。陽性の非処置対照を維持する。さらに、被検動物に
４日毎に全体で３回、試験化合物を注入投与する。11日
後に、全ての動物の体重と腫瘍サイズを測定する。長円
形を推定した長さと幅の測定から腫瘍重量を測定し、腫
瘍重量の変化（最終値−初期値）を算出する。非処置対
照の腫瘍増殖の20％未満の増殖をもたらす化合物を有効
とみなす。3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−（ト
リクロロメチル）ピリジンは900mg/体重kg（３×300mg/
kg用量）および450mg/体重kg（３×150mg/kg用量）にお
いて腫瘍重量をそれぞれ−15％と−48％とに実際に減じ
た。
化合物をi.p.投与ではなく経口投与した点以外は本質的
に同じテストにおいて、本発明の化合物は900mg/体重kg
（３×300mg/kg用量）および450mg/体重kg（３×150mg/
kg用量）において、腫瘍重量をそれぞれ−15％と−33％
とに実際に減じた。
に同じテストにおいて、本発明の化合物は900mg/体重kg
（３×300mg/kg用量）および450mg/体重kg（３×150mg/
kg用量）において、腫瘍重量をそれぞれ−15％と−33％
とに実際に減じた。
実施例６ M5076卵巣肉腫テスト 国立癌研究所プロトコール3M531を用いた。このテスト
では、B6C3F1マウス（体重約18g）に腹水液中M5076腫瘍
細胞約100万個をi.p.移植する。これらのマウス10匹か
ら成る群を翌日とその後４日毎に（全体で４回）試験化
合物によってi.p.処置する。陽性の非処置対照を維持す
る。試験マウスと対照マウスの平均生存時間を測定す
る。非処置対照の125％以上の平均生存時間増加をもた
らす化合物を有効であるとみなす。3,5−ジクロロ−2,4
−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンは16
00mg/体重kg（４×400mg/kg用量）および716mg/体重kg
（４×179mg/kg用量）においてそれぞれ168％と152％の
平均生存時間増加を示した。
では、B6C3F1マウス（体重約18g）に腹水液中M5076腫瘍
細胞約100万個をi.p.移植する。これらのマウス10匹か
ら成る群を翌日とその後４日毎に（全体で４回）試験化
合物によってi.p.処置する。陽性の非処置対照を維持す
る。試験マウスと対照マウスの平均生存時間を測定す
る。非処置対照の125％以上の平均生存時間増加をもた
らす化合物を有効であるとみなす。3,5−ジクロロ−2,4
−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンは16
00mg/体重kg（４×400mg/kg用量）および716mg/体重kg
（４×179mg/kg用量）においてそれぞれ168％と152％の
平均生存時間増加を示した。
Claims (10)
- 【請求項１】3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−
（トリクロロメチル）ピリジン。 - 【請求項２】有効量の3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ
−６−（トリクロロメチル）ピリジンと少なくとも１種
類の薬剤学的に受容できるキャリヤーまたは賦形剤とを
含む、哺乳動物（人間を含む）における悪性新生物増殖
の抑制に用いる組成物。 - 【請求項３】ヒトへの経口投与用に設計された特許請求
の範囲第２項記載の組成物。 - 【請求項４】悪性新生物に罹患した哺乳動物（人間を除
く）に悪性新生物増殖の抑制するために有効量の3,5−
ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−（トリクロロメチ
ル）ピリジンを投与することから成る悪性新生物増殖の
抑制方法。 - 【請求項５】悪性新生物が白血病である特許請求の範囲
第４項記載の方法。 - 【請求項６】悪性新生物がリンパ腫である特許請求の範
囲第４項記載の方法。 - 【請求項７】悪性新生物が乳癌である特許請求の範囲第
４項記載の方法。 - 【請求項８】悪性新生物が卵巣肉腫である特許請求の範
囲第４項記載の方法。 - 【請求項９】3,5−ジクロロ−2,4−ジメトキシ−６−
（トリクロロメチル）ピリジンを経口投与する特許請求
の範囲第４項記載の方法。 - 【請求項１０】反応生成物としての3,5−ジクロロ−2,4
−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンの形
成を助けるような条件下において、2,3,4,5−テトラク
ロロ−６−（トリクロロメチル）ピリジンに約２モル当
量以上のアルカリ金属メトキシドを有機溶媒中で加え、
その後前記反応生成物を回収することから成る3,5−ジ
クロロ−2,4−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）
ピリジンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US905906 | 1986-09-10 | ||
| US06/905,906 US4717726A (en) | 1986-09-10 | 1986-09-10 | 3,5-dichloro-2,4-dimethoxy-6-(trichloromethyl)pyridine having anti-tumor activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63101364A JPS63101364A (ja) | 1988-05-06 |
| JPH0798805B2 true JPH0798805B2 (ja) | 1995-10-25 |
Family
ID=25421670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62227547A Expired - Lifetime JPH0798805B2 (ja) | 1986-09-10 | 1987-09-10 | ３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジン |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4717726A (ja) |
| EP (1) | EP0260524B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0798805B2 (ja) |
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| CA (1) | CA1314049C (ja) |
| DE (1) | DE3788693T2 (ja) |
| ES (1) | ES2061457T3 (ja) |
| HK (1) | HK75296A (ja) |
| IE (1) | IE62519B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| PT1143970E (pt) * | 1999-01-21 | 2010-10-27 | Southern Res Inst | Compostos de piridina, sua utilização e preparação |
| US6391893B1 (en) | 1999-01-21 | 2002-05-21 | Southern Research Institute | Pyridine compounds use and preparation thereof |
| US7122563B2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-10-17 | Southern Research Institute | Derivatives of 4-demethylpenclomedine, use thereof and preparation thereof |
| US8124596B2 (en) * | 2005-12-13 | 2012-02-28 | Dekk-Tec, Inc. | Demethylpenclomedine analogs and their use as anti-cancer agents |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4143144A (en) * | 1978-03-23 | 1979-03-06 | The Dow Chemical Company | Ethers of 4-halomethylpyridines |
| US4190662A (en) * | 1978-03-23 | 1980-02-26 | The Dow Chemical Company | Halomethyl substituted dialkoxypyridines |
-
1986
- 1986-09-10 US US06/905,906 patent/US4717726A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-08-31 CA CA000545737A patent/CA1314049C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-01 DE DE87112757T patent/DE3788693T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-01 EP EP87112757A patent/EP0260524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-01 AT AT87112757T patent/ATE99679T1/de active
- 1987-09-01 ES ES87112757T patent/ES2061457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-09 IE IE241087A patent/IE62519B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-10 JP JP62227547A patent/JPH0798805B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-02 HK HK75296A patent/HK75296A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2061457T3 (es) | 1994-12-16 |
| EP0260524B1 (en) | 1994-01-05 |
| ATE99679T1 (de) | 1994-01-15 |
| EP0260524A3 (en) | 1989-10-11 |
| IE872410L (en) | 1988-03-10 |
| IE62519B1 (en) | 1995-02-08 |
| CA1314049C (en) | 1993-03-02 |
| DE3788693T2 (de) | 1994-04-28 |
| EP0260524A2 (en) | 1988-03-23 |
| HK75296A (en) | 1996-05-10 |
| DE3788693D1 (de) | 1994-02-17 |
| JPS63101364A (ja) | 1988-05-06 |
| US4717726A (en) | 1988-01-05 |
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