KR840001952B1 - 피페라진 유도체의 제조방법 - Google Patents

피페라진 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR840001952B1
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메르즈 앤드 캄패니
제이. 힉크만 허버트 더불류. 그라브
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms

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Abstract

내용 없음.

Description

피페라진 유도체의 제조방법
공지의 순환 흥분제인 공인된 신나리진(Cinnarizine)(Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 204, 37, 1973)과 비교하여 볼때 본 발명에 따른 피페라진류가 특히 뇌에 우수한 순환강화작용을 나타낸다는 것을 알 수 있다. J. Med. Chem. 6 (5), 1963, 541-544페이지에 항아드레날린성 또는 항히스타민성 작용을 가진 것으로 보도된 디-벤질 피페라진과 대조하여 볼때 본 발명에 의한 화합물들이 특히 뇌 혈관계에 강한 순환강화 작용을 나타냄을 특징으로 한다는 것을 발견했다. DE-OS 27 14 996으로 알려진 치환된 N-트리알킬-벤질 피페라진류가 비록 심장혈관성 성질들을 갖고 있다고 보도되었다 할지라도 이러한 피페라진류는 작용면이나 화학적 성질면에서 본 발명에 따른 화합물들과 비교할 수 없다. 더 복잡하게 치환된 피페라진류인 DE-OS 25 11 022의 경우에도 똑같은 설명이 적용된다. J. Med. Chem. 기사와 그에 대응하는 프랑스 특허 제1,318,449호를 발췌한 Chemical Abstracts 59(1963), 12804b와 12825e 항목들을 참고로 하는 것이 좋다.
본 발명은 순환강화작용, 특히 뇌혈관의 순환을 강화시키는 작용을 하는 다음 일반식(I)의 새로운 N-(트리메톡시벤질)-피페라진 및 그의 산부가염의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00001
R은 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 니트로기, 할로겐기, 저급-알킬기 또는 저급-알콕시기이고 ; R'는 수소, 트리플루오로메틸기, 할로겐기, 저급-알킬기 또는 저급, 알콕시기이고 ; R"는 수소 또는 저급-알콕시기이거나, 또는 R과 R' 또는 R과 R"이 함께 저급-알킬렌 디옥시기를 나타낸다.
제조된 무기산과 유기산 부가염들을 포함한 상기 일반식의 N-(트리메톡시벤질)-피페라진류는 포유동물의 순환계, 특히, 뇌혈관계의 혈액공급에 우수한 흥분작용을 하는 것으로 밝혀졌는데 해로운 부작용을 나타내지 않으므로 인류의학 뿐만 아니라 수의학에서도 유익하게 사용할 수 있다. 이 피페라진류는 정제류, 캡슐, 시럽, 또는 물약같이 경구적으로 투여할 수도 있고 바람직한 수용성 염의 형태로 비경구적으로 투여할 수도 있다. 또한 이들은 니코틴산과 그것의 에스테르같은 혈관계에 작용하는 다른 약품과 혼합하거나 또는 다른 약학적 유효성분들과 혼합하여도 적당하다.
상기 식에서 저급-알킬기와 저급-알콕시기는 C1-C4인 것이 바람직하며, 할로겐기로는 불소와 염소가 좋고, 저급-알킬렌 디옥시기는 C1-C4알킬렌기로 된것이 바람직하다. 다른 저급-알칼리, 저급-알콕시기, 할로겐기 및 저급-알킬렌기나 원자들은 본 발명에 의한 화합물에 속하지만, 바람직하지는 않다. 저급-알킬기와 저급-알콕시기는 보통 C1-C8으로 되어있으며 할로겐기는 보통 염소와 불소뿐만 아니라 브롬과 요오드도 포함되며, 저급-알킬렌기는 보통 메틸렌에서 옥틸렌까지 말한다. 그러나 앞에서 상술한 바와같이 불소와 염소가 좋으며, 저급-알킬렌기로 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프필기, 부틸기, 이소부틸기 등이 바람직하며, 메톡시기, 에톡시기 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 등이 저급-알콕시기로 바람직하며, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기 및 부틸렌기가 알킬렌 치환체로 바람직하다. 특히 R로 더욱 바람직한 기들로는 불소, 메틸기, 메톡시기, 에틸기, 에톡시기, 히드록시기, 클로로, 니트로 및 트리플루오로메틸기이며, R'로 더욱 바람직한 기들은 트리플루오로메틸기, 클로로, 메틸기, 메톡시기 및 수소이며, R"으로 더욱 바람직한 기들은 메톡시기와 수소이다. 이미 상술한 바와같이 R과 R' 또는 R과 R"가 페닐고리의 인접한 탄소원자에 위치할때 다른 치환체는 메틸렌디옥시기인 것이 바람직하다. 또한 본 발명에 의한 화합물들로, "A"기를 구성하는 페닐기내에 적어도 2개의 치환분을 갖고 있는 화합물과 상기 페닐기가 저급알킬기 이외의 트리플루오로 메틸기, 플루오로, 클로로, 메톡시기, 에톡시기 및 히드록시기 등의 다른 치환분으로 단일 치환된 화합물도 바람직하다.
본 발명에 의하여 새롭게 만들어진 N-(트리메톡시벤질)-피페라진류들은 다음과 같이 두가지 방법들 중에서 한가지 방법에 의하여 만들어지는데, 우선 전반적으로 요약하여 설명한 후에 실시예에서 다시 상세히 설명할 것이다.
[제조방법 A]
Figure kpo00002
3,4,5-트리메톡시벤질 할로겐화물, 예를들어 브롬화물 또는 염화물과 정선한 치환된 N-페닐피페라진 및 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 과량의 염기성 반응성분같은 산결합제 동몰 부피(equimolar volumes)를 디메틸포름아미드같은 용매에 녹이거나 분산시킨다. 이 반응은 환류장치하에서 높은 온도로 수시간동안 가열하여서 일어난다. 불용성 물질은 여과하거나 원심분리시키거나 기울여 따라서 제거하고 용매는 증발시킨다. 잔류물을 적절한 용매로 재결정하거나 또는 산성부가염을 생성하려면 조반응생성물을 각각의 산과 혼합하여 만들어진 염을 적절한 용매로 재결정한다. 이 방법에 따른 수율은 이론치 40-90%이다.
[제조방법 B]
Figure kpo00003
정선한 치환된 N,N-비스(2-할로, 예를들어 브로모 또는 클로로에틸) 아닐린 1몰과 3,4,5-트리메톡시벤질아민 과량(1.5-2.5몰) 약 50-180℃의 고온에서 가열한다.
제조과정중 계속 교반하여 만일 교반하기가 어려워지고/또는 암화(暗化)가 일어나는 경향이 있으면 디페닐같은 불활성 희석제를 사용하거나 비휘발성 탄화수소 혼합물 또는 질소같은 불활성 보호기체를 사용할 수 있다.
2-24시간 동안 반응시킨 후 반응혼합물을 냉각시키고 NaOH같은 염기, 반응되지 않은 3,4,5-트리메톡시벤질아민 및 필요에 따라 희석제를 첨가한 후 증류시킨다.
알맞게 정제하면 아민을 다시 사용할 수 있다. 출발물질(Starting material)을 그 이상 처리하기 위해서는 제조방법 A에 의한 방법으로 진행시킨다. N,N-비스(2-할로에틸) 아닐린을 사용한 것에 기초할때 수율은 이론치의 40-95%정도이다.
수율과 전환을 최대로 하려고 하지않는 한 각 방법에 알맞은 용매와 반응시간과 반응온도가 일정하게 정하여 있지는 않다.
다음의 실시예들은 단지 실예로써 주어졌을 뿐 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 각 경우마다 원소분석법을 사용하여 생성물의 조정을 확인한다.
[실시예 1]
N-(4-플루오로페닐-N,N-비스-(2-클로로에틸)-아민 3.53g과 3,4,5-트리메톡시벤질아민 7g을 질소분위기하에서 8시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응혼합물을 냉각한 후 1N NaOH 50ml를 첨가하고, 3,4,5-트리메톡시벤질아민 과량을 증기로 증류시켜서 제거하였다. 잔류물을 증기로 건조시킨 후에 그것을 메탄올과 섞어서 용액으로 만들어 염산기체를 삽입시키고 진공 여과하여 잔류 침전물을 건조시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(4-플루오로페닐)-피페라진 염산염 3.6g을 수득하였다. 융점 : 270℃
[실시예 2]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 8.66g과 N-(2-메틸페닐)-피페라진 7.05g과 미세한 가루로 된 KOH 7.00g을 디메틸포름아미드 50ml와 섞어서 환류장치하에 8시간 동안 끓였다. 진공여과로 불응성물질을 제거한 후에 여과액을 건조될때까지 증발시켜서 잔류물에 메탄올에 용해시키고 이 용액에 염산기체를 삽입하여 진공여과로 침전물을 분리하여서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질-N'-(2-메틸페닐)-피페라진 8.0g을 수득하였다. 융점 : 89℃
염산염은 유리염기에 다시 녹이고 염화수소로 처리하여 얻었다.
[실시예 3]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 8.66g과 N-(3-메톡시페닐)-피페라진 7.73g과 K2CO37.00g을 실시예 2에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(3-메톡시페닐)-피페라진 염산염 8.00g을 수득하였다. 융점 : 242℃
[실시예 4]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 8.3g과 N-(2-에틸페닐)-피페라진 3.8g과 K2CO33.5g을 실시예 2에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(2-에틸페닐)-피페라진 이염산염 6.5g을 수득하였다. 융점 : 179℃
[실시예 5]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 8.3g과 N-(2-에톡시페닐)-피페라진 4.1g과 K2CO33.5g을 실시예 2에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(2-에톡시페닐)-피페라진 이염산염 7.2g을 수득하였다. 융점 : 212℃
[실시예 6]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 8.3g과 N-(2-니트로페닐)-피페라진 4.15g과 K2CO33.5g을 실시예 2에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(2-니트로페닐)-피페라진 염산염 5.5g을 수득하였다. 융점 : 248℃
[실시예 7]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 8.3g과 N-(4-히드록시페닐)-피페라진 3.5g과 K2CO33.5g을 실시예 2에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(4-히드록시페닐)-피페라진 예산염 4.2g을 수득하였다. 융점 : 268℃
[실시예 8]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 4.33g과 N-(2-클로로페닐)-피페라진 3.93g과 K2CO33.5g을 실시예 2에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5트리메톡시-벤질)-N'-(2-클로로페닐)-피페라진 이염산염 5.0g을 수득하였다. 융점 : 225℃
[실시예 9]
N-(2-메톡시페닐)-피페라진 3.85g과 3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 4.33g과 K2CO33.5g을 실시예 2에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(2-메톡시페닐)-피페라진 이염산염 5.0g을 수득하였다. 융점 : 219℃
[실시예 10]
N-(4-메톡시페닐)-피페라진 3.85g과 3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 4.33g과 K2CO33.5g을 실시예 2에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질-N'-(4-메톡시페닐)-피페라진 이염산염 4.5g을 수득하였다. 융점 : 242℃
[실시예 11]
N-(2-플루오로페닐)-N,N-비스--(2-클로로에틸)-아민 3.53g과 3,4,5-트리메톡시벤질 아민 7g을 실시예 1에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(2-플루오로페닐)-피페라진 염산염 3.5g을 수득하였다. 융점 : 240℃
[실시예 12]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 8.66g과 N-(3-메틸페닐)-피페라진 7.05g과 미세한 분말로된 KOH 7.00g을 실시예 2에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3-4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(3-메틸페닐)-피페라진 염산염 8.00g을 수득하였다. 융점 : 251℃
[실시예 13]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 8.66g과 N-(4-메틸페닐)-피페라진 7.05g과 미세한 분말로된 KOH 7.00g을 실시예 2에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)--(4-메틸페닐)-피페라진 염산염 8.00g을 수득하였다. 융점 : 255℃
[실시예 14]
디메틸 포름아미드 50ml와 3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 8.64g과 N-(3,4-디메틸페닐)-피페라진 7.60g과 K2CO37.00g을 환류장치하에서 8시간동안 끓였다. 불용성 물질을 진공여과하여 제거한 후 여과액을 건조될 때까지 증발시켜서 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에 염산기체를 삽입시켜 침전물을 진공여과하여 분리시켜서 건조하여 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(3,4-디메틸페닐)-피페라진 염산염 10.4g을 수득하였다. 융점 : 242℃
[실시예 15]
N-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-N,N-비스-(2-클로로에틸)-아민 3.23g과 3,4,5-트리메톡시벤질 아민 7g을 소질분위기하에서 8시간동안 120℃로 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후 1N NaOH 50ml를 첨가하여 증기증류로 3,4,5-트리메톡시벤질 아민 과량을 제거하였다.
잔류물이 건조될때까지 증발시켜서 메탄올과 혼합하여 이 용액에 염산기체를 삽입하였다. 이러한 결과로 만들어진 침전물을 진공여과하여 건조시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-피페라진 염산염 3.6g을 수득하였다. 융점 : 228℃
[실시예 16]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 9.00g과 N-(3,4-메틸렌 디옥시페닐)-피페라진 8.20g과 K2CO310.00g을 실시예 14에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(3,4-메틸렌 디옥시페닐)-피페라진 염산염 13.00g을 수득하였다. 융점 : 235℃
[실시예 17]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 13.50g과 N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-피페라진 17.31g과 K2CO315.00g을 실시예 14에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)-피페라진 염산염 10.00g을 수득하였다. 융점 : 216℃
[실시예 18]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 9.00g과 N-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-피페라진 11.92g과 K2CO310.00g을 실시예 14에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-N'-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-피페라진 염산염 14.2g을 수득하였다. 융점 : 272℃
[실시예 19]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 11.0g과 N-(2,6-디메틸페닐)-피페라진 9.51g과 K2CO37.00g을 실시예 14에 의한 방법으로 반응시켜서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-(2,6-디메틸페닐)-피페라진 염산염 8.6g을 수득하였다. 융점 : 218℃
[실시예 20]
부가적 변형물
앞의 실시예와 똑같은 방법으로 "A"기를 구성하는 페닐기내에 있는 치환체들의 수와 그 치환체들에 있어서 변형을 갖는, 즉 "A"절반 부분에 여러가지 변형을 갖는 본 발명에 의한 부가적 화합물들은 "제조과정"중 앞에서 설명한 바와같이 적절한 출발물질로부터 만들 수 있으며, 특히 R, R' 및 R"로 표시되는 정확한 기, 고리에서의 정확한 위치와 벤젠고리에서의 치환분의 상대적 위치에 따라 변형이 생기며 최종산물이 산성부가염인지 유리염기인지에 따라 여러가지 변형물이 무한히 생기게 된다. 치환분이 하나이상 존재하며 상술한 치환분 R, R' 및 R"의 정의에 따라 프로필이나 부틸, 프로폭시나 부톡시 등과 같은 다른 치환분들이 벤젠고리에 하나 이상의 위치를 가질때 양쪽 또는 한쪽 경우에 대해, 치환분은 명백히 서로 다를 수 있으며 고리 위치를 다르게 가질 수도 있는데, 이는 고리 위치의 선택 및 상기의 "제조과정"중에 기술된 바와 같이 여러가지의 "A"절반 부분을 포함하는 출발물질에 존재하는 치환분의 선택에 달려 있으며 또한 최종 생성물 형태의 선택, 즉 유리염기의 형태인지 정선된 산부가염 형태인지 하는 것과 만약 산부가염이라면 유기성인지 무기성인지 하는 선택에 달려있는데 이들 모두는 이 분야의 전문가에 의해 선택될 수 있는 것으로 즉시 명백해진다.
이들 변형물과 산성부가염의 형태로 된 식(I)의 다른 화합물과 분리할때 산은 적어도 치료상으로 복용할 때 약물로써 가능한 비유독성 음이온을 포함한 것으로 선택되는 것이 바람직하다. 이런 바람직한 기를 함유하고 있는 전형적인 염들로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 아세트산염, 인산염, 질산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 젖산염, 시트르산염, 주석산염 또는 중주석산염, 및 식(I)의 아민류에 속하는 말레산염 등이 있다. 필요에 따라 다른 산들도 마찬가지로 적절하게 사용할 수 있는데, 그 예를들면 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 살리실산, 비스메틸렌살리실산, 프로피온산, 글루콘산, 말산, 말론산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, 벤젤술폰산 및 술포민산 등은 산성부가염을 형성하는 산들로써 사용할 수 있다.
상기 식(I)과 본 명세서에서 "저급-알킬"이란 용어와 "저급-알콕시"라는 용어에 표현되는 저급-알킬기는 탄소원자 8개까지 포함한 알킬기를 말하는 것인데 4개 이하인 것이 바람직하다. 이들 기는 직쇄구조나 측쇄구조를 가질 수 있으며 전형적인 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 아밀기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 의한 화합물들은 유익한 약재상의 성질들을 가지고 있어서 유효한 제약제이며 순환-자극 효과를 나타낸다.
본 발명에 의한 화합물의 순환 강화활동도는 공지된 방법에 의하여 증명될 수 있으며 이러한 방법들 중 하나는 H. Hutten과 P. Vaupel(die Medizinische Welt 28, 1567, 1977참조)에 의해서 토끼를 대상으로 뇌혈관성 저항을 측정하는 것이다. 이때 치료효과는 혈관저항이 감소되는 것으로 표현되었다. 이러한 목적을 위하여 본 발명에 의한 실험물질 1%용액 0.1ml를 토끼의 동맥에 투여하였다. 혈관저항의 감소(R)과 혈관저항의 상대적감소(△R%)는 mmHg분/ℓ 또는 유효 S.I.단위인 KPa분/ml 즉 저항×시간의 절대적인 감소로 표현하였다.
Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 204, 37(1973)에 의하여 순환 흥분제로 신나리진을 사용하는 것은 이미 알려진 사실이다. 이 화합물의 활동도는 이미 언급한 방법으로 실험되었다. 다음 표에서 관찰할 수 있듯이, 본 발명에 의한 N-(트리메톡시 벤질)-피페라진의 상대적인 혈관저항(△R%)이 신나리진과 비교할 수 없을 만큼 많이 감소되는 것을 비교실험하여 증명하였다. 신나리진과 비교한 실험결과는 다음과 같다.
[표 1](실시예 1-13)
Figure kpo00004
Figure kpo00005
이 표는 본 발명에 의한 화합물 N-(리트메톡시벤질)-N'-(단일치환된 페닐)-피페라진류가 비교물질보다 비교할 수 없을 정도로 높은 혈관저항의 감소를 초래하는 것을 보여 준다.
다음 표 2는 본 발명에 의한 피페라진의 평균유효량(ED50), 반치사량(LD50) 및 치료계수를 신나리진 값과 비교하여 나타낸 것이다.
[표 2](실시예 1-13)
치료계수의 계산은 맥관내에 투여했을때 각각의 유독성에 근거를 둔 것이다.
Figure kpo00006
[표 3](실시예 1-13)
급성 독성량DL50(생쥐에 경구투여할 때) mg/kg
Figure kpo00007
[표 4](실시예 14-19)
Figure kpo00008
본 발명에 의한 물질의 치료학적 범위가 우수한 것으로 밝혀졌는데, 이는 생쥐를 대상으로 경구투여한 후에 급성독성을 실험한 결과에 의하여 나타난 바와 같이 LD50값이 좋은 범위에 있기 때문이다.
[표 5](실시예 14-19)
생쥐에 경구투여했을 때 급성 독성량 LD50
Figure kpo00009
[표 6](실시예 14-19)
Figure kpo00010
본 발명의 방법은 순환강화제나 흥분제가 필요한 경우 인간을 포함한 포유동물에게 순환강화량의 유효성분을 캡슐의 형태로 투여하는 경우와 같이, 본 발명에 의한 유효 순환강화 화합물을 약학적으로 용인된 담체를 함유하거나 함유하지 않은 상태의 조성물 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여하는 것에도 관여한다. 조성물의 경우에 본 발명에 의한 유효한 약품들은 유효성분의 중량비가 약 바람직하게는 0.01-67%정도 함유하고 있는 조성물의 형태로 투여하는 것이 가장 알맞게 투여하는 것이다.
다음의 제제명은 약학적으로 유효한 본 발명에 의한 모든 화합물에 대한 일반적인 것이지 본 발명에 의한 화합물을 제한하기 위한 것은 아니다. 본 발명에 의한 제제형을 제조할 때 유효성분을 적절한 담체 즉 약학적 담체와 혼합한다. 본 발명에 의한 제제형을 만드는데 사용되는 적절한 약학적 담체의 예를들면 녹말, 젤라틴, 탄산마그네슘, 젖당 및 엿기름 등을 들 수 있다. 또한 본 발명에 의해 액성제제형을 제조할 수 있는데, 그 적절한 액성 담체들의 예를들면 에틸알콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 글루코오즈시럽 등을 들 수 있다.
본 발명에 의한 제제형들을 다음 실시예에서 더욱 자세히 설명할 것이다.
1. 캡슐제
유효성분을 25mg, 50mg, 100mg함유한 캡슐제들을 만들었다.
피낭을 만들기 위한 표준화합물
Figure kpo00011
더 많은 유효성분을 함유한 부가적인 캡슐 제제형을 아래에 기술하였다.
Figure kpo00012
선택된 유효한 성분을 가급적 젖당, 녹말, 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 그 혼합물을 피막하였다.
2. 정제
정제당 50mg의 유효성분을 함유한 정제의 표준 제제형은 다음과 같다. 본 제제형은 또한 인산이칼슘의 무게를 조절하여서 다른 유효함량에 대해서도 사용할 수 있다.
Figure kpo00013
좌약은 유효한 성분과 잘 혼합되며, 그 결과로 생긴 혼합물. 조립제로써 물을 사용하여 과랍화한 다음, 체(체눈의 안쪽 길이가 2.36cm임)로 처서 건조시켜서 건조된 과립자를 스테아르산 칼슘과 혼합하여 압축시켰다.
3. 주사용 2% 살균용액
Figure kpo00014
이 용액을 만들어서 여과하여 깨끗하게 한후, 튜우브나 앰플에 가득 채워 넣고 밀봉하여 압력솥에 넣고 가열한다.
[실시예 21]
3,4,5-트리메톡시벤질 염화물 4.32g과 N-페닐 피페라진 3.24g을 3.0g의 NaCHO3(Water-Free Soda)가 들어있는 디메틸 포름아미드 50ml에 용해시켜서 환류 장치하에서 8시간 동안 끓였다. 불용성물질을 여과하여 제거한 후에 제거액이 건조될 때까지 증발시킨 다음 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에 염산기체를 삽입시켜서 진공여과하여 침전물을 분리하였다. 건조하여서 N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N'-페닐-피페라진 염산염 3.4g을 수득하였다.
원소분석 이론치 % : C, 69.39 : H, 7.18 : N, 7.39 : Cl, 9.36
실험치 % : C, 63.44 : H, 7.18 : N, 7.35 : Cl, 9.27.
융점 : 260℃
이 화합물이 이미 앞에서 논의된 Hutten과 Vaupel의 토끼를 대상으로 한 실험에 의해서 나타나는 순환 흥분제이다. 단위가 mm. Hg. 분/ℓ인 혈관저항의 절대적인 감소(R)은 혈관저항의 상대적인 감소(△R%)가 23.2일때 3.0이다. 생쥐를 대상으로 경구투여 했을때 24시간후의 급성독성량( LD50)은 319.7mg/kg이고 14일후의 급성독성량은 265.2mg/kg이다. 따라서 이 화합물은 이미 앞에서 기술한 바와 같이 담체나 희석제를 사용한 약제조성물에 있어서 유효성분으로서 유용하며, 효과적인 순환강화제 또는 순환흥분제이다.

Claims (1)

  1. 식(I)의 N-(트리메톡시벤질)-N'-페닐피페라진 및 그의 산부가염을 제조하는 방법에 있어서, 3,4,5-트리메톡시벤질 할로겐화물을 적당한 용매내의 고온에서 장시간 식(Ⅱ)의 N-페닐피페라진과 반응시킨 후 유리염기 또는 산부가염의 필요한 형태로 식(I)의 생성물을 분리해냄을 특징으로 하는 N-(트리메톡시벤질-N'-페닐피페라진의 제조방법.
    Figure kpo00015
    R은 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트로, 할로겐, 저급-알킬 또는 저급-알콕시이고 ; R'은 수소, 트리플루오로메틸, 할로겐, 저급-알킬 또는 저급-알콕시이고 ; R"은 수소 또는 저급-알콕시이고 ; 또는 R과 R' 또는 R과 R"이 함께 저급-알킬렌 디옥시를 나타낸다.
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