JPS58219184A - （＋）−シアニダン−３−オ−ル誘導体、その製法および該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規（＋）−シアーダン−３−オール鹸導体、
％［３’、　４’−０、０−置換メチｖ　ｙ　−（＋）
　−シアニジン−３−オール誘導体、これら化合物の製
法、これら化合物を含む医薬製剤、および該製剤の製造
のためまたは薬理学的活性物質としてのこれら化合物の
使用に関する。

本発明は、次式Ｉ： 以下余白 （式中、 ＲおよびＲ′は水素原子または場合によっては置換され
てもよい炭化水素基もしくはアシル基を表わし、 Ｒ１は水素原子または場合によっては置換されてもよい
脂肪族もしくは芳香族性炭化水素基を表わし、 Ｒ２は水素原子または場合によっては置換されてもよい
高級力旨肪族もしくは芳香族性炭化水素基を表わし、 Ｒ４およびＲ２は一緒になって場合によっては置換され
てもよいアルキレン基または場合によっては置換されて
もよいビフェニル−２，２′−イレン基を表わしてもよ
く、但し Ｒ，ＲおよびＲ２が水素原子を表わす場合にはＲ′はメ
チル基を表わさない。） で表わされる化合物、および塩形成基を含むこれら化合
物の塩、これら化合物の製法、これら化合物を含む製剤
、ならびに製剤製造のためおよび薬理学的活性物質とし
てのこれら化合物の使用に関する。

ＲおよびＲ′で表わされる場合によっては置換されても
よい炭化水素基としては、例えば脂肪族、脂環式、脂環
式−脂肪族、芳香族、芳香−脂肪族または複素環式−脂
肪族基である。

場合によっては置換されてもよい脂肪族炭化水素基とは
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、特に低級ア
ルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル基である
。脂肪族炭化水素基の置換基とは、例えば遊離水酸基、
・エステル化もしくはエーテル化水酸基、遊離メルカプ
ト基またはエーテル化メルカゾト基、例えば低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルコキシもしくｔｊ：低級アルキ
ニルオキシ基、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
ィニル基、ハロゲノもしくはニトロ基、および場合によ
ってはエステル化されたカルボキシル基、例えばアルコ
キシカルｄｒニル基でアル。

低級アルキル基は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ａｅｃ−
ブチル％　　ｔａｒｔ−ブチル、■−ペンチル、インペ
ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルま
たはれ一ヘプチル基であシクロアルキル基は、例えばビ
ニル、アリル、ｎ−ゾロベニル、イソプロペニル、　２
−モｌ、＜は３−メタリルまたは３−ブテニル基であり
、低級アルキニル基は例えばプロパルギルもしくは２−
ブチニル基である。置換された低級アルキル基とは、例
、ｔＪｆニトロ低級アルキル基、ヒドロキシ−低級アル
キル基、）！Ｊフルオロメチル基、ヒドロキシシアノ−
低級アルキル、基、ヒドロキシアミノ−低級アルキル基
、低級アルキルチオ−低級アルキル基、アセチル基また
は場合によってはエステル化されたカルボキシ−低級ア
ルキル基例えばメトキシカルボニルエチル基のような低
級アルコキシカル？ニルエチル基、場合によっては置換
されたイミノ−低級アルキル基例えば場合によってはエ
ステル化されたヒト°ロキシイミノー低級アルキル基、
アルキル〜もしくは場合によっては置換されたフェニル
−イミノ−低級アルキル基、アセトキシイミノ−低級ア
ルキル基、アミノ−低級アルキル基、ヒドロキシアミノ
−低級アルキル基、ジー低級アルキルアミノ−低級アル
キル基、゛または低級アルキレンアミノ−低級アルキル
基、例えば１−ピロリノニル−もしくはピペリジノ−低
級アルキル基である。別の置換された低級アルキル基と
しては２．２−ジー低級アルキル−４，６−シオキソー
１．３−ジオキサン−５−イリデン基で置換された低級
アルキル基、例えば２，２−ジメチル−４゜６−シオキ
ソー１，３−ジオキサン−５−イリデン）−メチル基が
考えられる。置換された低級アルケニル基としては、例
えば場合によってはエステル化されたカルブキシ−低級
アルケニル基、ニトロ−低級アルケニル基、メチルスル
フィニル−低級アルケニル基、メチルスルホニル−低級
アルケニル基マだは（アセトキシメチルチオ）−低級ア
ルケニル基である。

場合によっては置換されてもよい脂環式もしくけ脂環式
−脂肪族基としては、例えば単環、二環もしくは多環式
シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基またはシク
ロアルキル−もしくはシクロアルケニル−低級アルキル
もしくは一低級アルケニル基であって、シクロアルキル
基は環形成炭素原子１２個まで、例えば３ないし８個、
特に３カいし６個を有し、シクロアルケニル基は炭素原
子１２個まで、好ましくは５または６個と二重結合１個
または２個を有するものである。力旨環式−脂肪族基の
脂肪族部分は炭素原子７個まで、好ましくは４個までを
有する。所望によシ上述の環式基は以下に示す芳香族基
と同様にして一置換、二置換もしくは多置換されてもよ
い。

場合によっては置換されてもよい芳香族炭化水素基とし
ては、例えば単環式、二環式または多環式芳香族基、例
えば−置換、二置換または多置換されてもよいフェニル
もしくはナフチル基である。

これらの基は、水酸基によシ、例えば臭素もしくは弗素
のような・・ロダン原子によシ、または例えばメチル基
のような低級アルキル基によシ、メトキシ基のような低
級アルコキシ基によシ、ニトロ基により、またはエトキ
シカルＭニル基のような低級アルコキシカルはニル基に
よシ、アセトキシ基のような低級アルカノイルオキシ基
によシ、またはジメチルアミノ基のような場合により置
換されてもよいアミノ基により置換されるのが好ましい
。

場合によっては置換されてもよい芳香−脂肪族炭化水素
基としては、置換されてもよい単環、二環または多環式
芳香族基３個までを有する脂肪族基である。特に、フェ
ニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケニルマタハ
フヱニルー低級アルキニル基である。これらの基は、所
望によし、上記したように芳香族または脂肪族部分が一
置換、二ｔＮ換または多置換されていてよい。

複素環式−脂肪族基の複素環基は単環式基が好ましい。

しかしながら二環式または多環式でもよく、特に飽和も
しくは不飽和で例えば芳香族性を有し、好ましくは炭素
原子２ないし７個を有するアゾ−、チア−、オキサ−、
チアザ−、オキサアザ−またはジアザ−環式基でもよい
。これらの基は環部分が一置換、二置換または多置換さ
れてもよい、複電環式−脂肪族基の脂肪族基としては、
脂環式−脂肪族または芳香−脂肪族基の脂肪族部分とし
て前述したものである。

場合によっては置換されてもよい脂肪族または芳香族性
の炭化水素基Ｒ４は、ＲおよびＲ′として上述で与えた
脂肪族または芳香族炭化水素基の定義に相当する。

場合によっては置換されてもよいより高級の脂肪族また
は芳香族性を有する炭化水素基Ｒ２は、高級脂肪族また
は同素環式もしくは複索環式芳香族基である。

高級脂肪族炭化水素基としては、少なくとも炭素原子９
個を有する場合によ多置換されてもよいアルキルまたは
アルケニル基、特によシ高級のアルキルまたはアルケニ
ル基である。このような脂肪族炭化水素基の置換基とし
ては、例えば遊離水酸基、エステル化もしくはエーテル
化水酸基、遊離もしくはエーテル化メルカゾト基、例え
ば低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシもしくは低
級アルケニルオキシ基、低級アルキルチオもしくハ低級
アルキルスルフィニル基、ハロダンｉ子ｔたはニトロ基
、場合によジエステル化されてもよいカルボキシ基、例
えばアルコキシカルがニル基である。

高級アルキル基としては、炭素原子９ないし２４個を有
するもの、例えばデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘ
キサデシル、オクタデシル、エイコシル、トコシル、テ
トラデシル基、それに枝分れした炭素鎖を有するもので
ある。高級アルケニル基としては、例えばデセニル基等
、特にオクタデセニル基である。置換アルキル基として
は、ニトロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロ
キシシアノアルキル基、ヒドロキシアミノアルキル基、
低級アルキルチオアルキル基、アセチルアルキル基まだ
は場合により・エステル化されたカルブキシアルキル基
、例えば低級アルコキシカルがニルデシル基、例えばメ
トキシカルブニルデシル基、場合により置換されてもよ
いイミノアルキル基、例えば場合により工ぞチル化され
てもよいヒドロキシイミノアルキル基、アルキル−もし
くは場合により置換されてもよいフェニル−イミノアル
キル基、アセトキシイミノアルキル基、アミノアルキル
基、ヒドロキシアミノアルキル基、ジー低級アルキルア
ミノアルキル基、または低級アルケニルアミノアルキル
基、物見ばピロリジン−１−イル−モジくはピペリジノ
−アルキル基である。別の置換されたアルキル基として
は、２，２−ジー低級アルキル−４，６−シオキソー１
．３−ジオキサン−５−イリデン基により置換されたア
ルキル基、例えば（２，２−ジメチル−４，６−シオキ
ソー１，３−ジオキサン−５−イリデン）−メチル基で
ある。置換されたアルケニル基としては、例えば場合に
よジエステル化されてもよいカルがキシアルケニル基、
ニトロアルケニル基、メチルスルフィニルアルケニル基
、メチルスルホニルアルケニル基またはアセトキシメチ
ルチオアルケニル基である。

場合により置換されてもよい芳香族性炭化水素基Ｒ２け
、ＲおよびＲ′として上述で与えた定義に相当する。

Ｒ４およびＲ２は一緒になって場合によ多置換されても
よいアルキレン基、例えば炭素原子数２ないし７を有す
るアルキレン基を表わしてもよく、これらは例えばエチ
レン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン
またはへブチレン基である。Ｒ１６およびＲ２は例えば
隣接する炭素原子と一緒になって場合によ多置換されて
もよいビフェニル−２Ｊ２′−イレン基トシて９，９−
フルオレニレン基を表わしてもよい。

脂肪族カルがン酸のアシル基としては、アルカンカルダ
ン酸特に低級アルカンカルがン酸または低級アルカンジ
カルデン酸例えばコハク酸のアシル基、アルケニル？ン
酸特に低級アルケンカルボン酸−または低級アルケンジ
カルｄ？ン酸のアシル基、および置換された低級アルカ
ンカルボン酸物エバトリフルオロ酢酸のアシル基である
。

脂環式、脂環式−脂肪族、芳香族および芳香−脂肪族カ
ルポン酸のアシル基Ｒ′およびＲ／／　　としては、環
の場合および存在する場合には脂肪族部分の場合のいず
れも、相当する炭化水素基として上記ですでに与えた意
味を有する。これらは例えば水酸基、ハロゲン原子、低
級アルキル基または低級アルコキシ基のよつ゛な置換基
を有していてもよい。芳香族アシル基としては例えばベ
ンゾイル基が考慮される。

本発明による医薬製剤の化合物は価値ある薬理特性を有
する。これらは特に壊死および肝線維症の予防に興味あ
る活性を示し、その上脂質過酸什（ｌｉｐｏｐｅｒｏｘ
ｉｄａｔｉｏｎ）　７に抑制する。また、免疫調整およ
び抗炎症性−を有し、ライソソーム膜の安定を増すこと
によりライソソーム内酵素の単１９１抑制することがで
きる。これら化合物は血管浸透性および緊張に影ｖを及
はすこともできる。

これら化合物は肝疾患、例えば急性肝炎（ウィルス性・
アルコール性、毒性）、脂肪症、慢性肝炎および硬変症
、特にアルコールが原因のものの治療に有効である。

ガラクトサミン、四塩化炭素またはエチルアルコールＱ
でよシ起こされる実験的肝炎の変形は、これら化合物を
用いて投与量２５ないし２００■４ｇで経口または腹腔
内で急性または慢性に、予防的または治療的に予め処理
されたラットにおいて明らかにされる。急性試験におい
ては、毒性物質投与後２４時間または４８時間で動物を
殺し、次の試験によって肝機能を測定するニ ーブロムサルファレインＣＢＳＰ）クリアランス−ビリ
ルビンの血漿レベル 一トランスアミナーゼの血漿レベル −トリグリセライドレベル 一肝における総脂質 慢性試験においては上述の要因のほかに肝コラーダンレ
ベルを測定する。

生存するラットの肝細胞の正常代謝または病理上代謝に
おける効果は、ベリーアンドフレンド（Ｂｅｒｒｙ　＆
　Ｆｒ１ｅｎｄ）、［Ｊ、Ｃｏ１１．Ｂｉｏｌ、４３，
５０６−５２０（１９６９）の方法、すなわち０．１な
いし１ｒｒｙ　／　ｍｌの範囲の量のこれら化合物の１
ｍと異なった肝毒性物質とが存在するクレブス−リンゲ
ル（Ｋｒｅｂｓ　Ｒｌｎｇｅｒ）　生理溶液２ｍｌ中で
肝細胞を培養させる方法を用いて単離したラットの肝細
胞において見ることができる。一方、四塩化炭素による
脂質過酸化反応の抑制は、コンポ−ティ、サッコニイお
よびダンツァニイ（Ｃｏｍｐｏｒｔｌ、５ａｃｃｏｎｉ
ａｎｄ　Ｄａｎｚａｎｌ）（Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｊａ　
ｈ　２８　ａ　１８５−２０３（１９６５））　　の方
法を用いて証明される。濃度が５ないし５０μｉ／４ｒ
ｎｌＯ間で変化する新規化合物の存在下で脂質過酸化反
応の強さは、生成するマロン酸ジ−アルデヒドの量を定
量することにより測定される。

これら化合物はまた生物の免疫反応の変性を含む疾患、
例えば周期的に繰返されるかまたは時間の長引くウィル
ス性感染症、例えばＢ型ウィルスまたは非Ａ非Ｂ型ウィ
ルスの両方による肝炎または周期的庖疹の治療に有効で
あり、または生物体の防御システムを刺激することで患
者の状態が回復したりまたは改善するような疾患の治療
に有効である。

これは特にウィルス性、バクテリア性もしくは寄生虫性
感染症、癌性疾患および例えばりウマチ様関節炎のよう
な自己免疫疾患の全種類のような場合である。。

これら化合物の免疫調整性は、新生物モデルにおいては
かシでなく最近の免疫学的研究を使っても明らかである
。すなわち、これらの価値ある免疫調整性の検出は、マ
ウスにおける３種類の実験に白血病Ｌ１２１２０　Ｈａ
モデルを使用することにより可能である。例えば発育過
程の同等性のＣＤ２Ｆ１マウスを、０日月に照射したＬ
１２１０Ｈａ細飽１０７＠で処理し、１４日１に発育過
程同等性の白血病を有する牛存細廟を種々の量で接種す
る。接種前およ果は、生存期間の延長および３０日ｌ０
生存数の増加により明らかである。さらに、ＣＤ２Ｆ１
マウスにＬ１２１０　Ｈａ細胞１０１を接種し、次の日
に照射した腫瘍細胞１０４欽注射する。該当する化合物
を接種前および接種後に投与する。上述のように投与し
たこれら化合物の効果は、生存期間および６０日１にお
ける生存数が増加し、たことにより非常に明白である。

また、シクロホスファミド１５０ｍ９７ｋｇの投与によ
シ予め免疫低下された動物における別な効果もこれらの
結果を追認する。というのも動物の反応性が影響を受け
ていないことを示すからである。最後に、Ｌ１２１０Ｈ
ａ細胞ｔｏｂを移植し、次の日アドリアマイシンで処理
したＣＤ２Ｆ’１マウスに、これら化合物を経口投与に
よ如平均体重７０ｋｇの温血動物に対し毎日２Ｑないし
１０００η／ｋｇ、さらに好ましくは１００ないし３０
０り７ｋｇ投与すると、これら化合物が有益な効果をも
たらすという証拠が得られた。

これら化合物は腹水癌や白血病（ｄ′かりでなく固形癌
、すなわちマウスのルイスラング（ＬｅｗｉａＬｕｎｇ
）　（３ＬＬ　）　ａにも有益な効果を有する。実際の
ところ、この新生物モデルは最もヒトの腫瘍に類似して
いるものとしてＥ、Ｏ，Ｒ，Ｔ、Ｃで考えられている。

化合物は３種類の研究において重要な方法で陽性の結果
を示す。化合物は同種腫瘍３ＬＬを感染させたＣ５７Ｂ
Ｉ４／６マウスへ１０日間投与する。

また、腫瘍を有する動物へ１０ｍ９／に９の投与量でメ
チルＣＣＮ［Ｊ　（メチルロマスチン〕で処理後に投与
する。これらの化合物は、原発腫瘍が手術によ如除去さ
れた場合転移を制限する働きをする。

これら化合物はまた免疫刺激活性を有する。つまり、癌
細胞に対する精製大食細胞の細胞毒能を増すことのでき
る能力を示すことにより、生体内研究におけるこれら化
合物の潜在的薬学上の能力が証明された。事実、これら
大食細胞は化合物によってその能力がかなり上昇するも
のであるが、抗腫瘍抵抗性および免疫学的反応性の調整
の両方に重要な役割を果すものと信じられている。

これらの化合物はまた疑いもなく非腫瘍状態における抗
体産生に対し湯止作用を示すことにより潜在的治療能が
明らかに示される。事実、この効果は宿主の反応性に起
因することが証明される。

ＣＤ２Ｆ１マウスに羊の赤血球（ＳＲＢＣ）　１０−た
は肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ　Ｓ、）　　ＩＩ
Ｉ型の多糖類０．５μ＆を注射すると、特定の抗体を産
生するこののできる膵臓細胞の数がＪｅｒｎｅ　＆　Ｎ
ｏｒｄｉｎによる溶血プラーク分析で示されるように非
常に増加する。抗体はこれら化合物の１種を１回の注射
またはくり返しの注射の後でピーク反応によシ測定され
る。

最後に、これら化合物）まライソソーム膜を安定化し、
大食細胞の細胞毒能を強化しそして血管透過性を低下さ
せるので、これら化合物は、例えば慢性炎症反応および
頻発性感染の両方のために現在の分泌過多の病理が複雑
である急性および慢性の気管支炎のような病状の治療に
有効である。

これら化合物はまた静脈系または動脈系循環疾患の治療
にも有効である。

結合組織に対するこれら化合物の抗炎症、向血管（ｖａ
ａａｕｌｏｔｒｏｐｉｏ）および保護作用は次の実験に
より立証される。

１）　投与量１００ないし５００　＋ｙ／ｋｙｉｃ−（
、非経口または経口投与によシ、化合物がガラクトサミ
ン、熱および血流停止によシ起こされる浮腫を減少させ
ることができる。さらに重要なことにはこれら有益な効
果は中枢の血行に対する作用が存在しなくても見られる
。これらの化合物は微少循環および大循環の両方におい
て血管反応性を好ましく変えることもできる。これら化
合物はまた末梢血流循環（足）を向上させることもでき
る。最後に、これら物質は内皮細胞の培地におけるヒス
タミンの毒作用を無効にする。

結果は、処理した動物と同じ方法で中毒化した未処理標
準物に関する浮腫の抑制率（パーセント）で表わされる
。投与量は■／ｋｙで示され、投与形態は腹腔内投与（
１−ｐ、）である。

−シアーダン−３−オール ２）　　Ｐ、Ｎ１ｅｂｅａ　＆　Ｐｏｎａｒｄ　（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　２４　、９０５　（１９７５
））により０．０５ないし２１りの投与量でライソソー
ム酵素の活性抑制およびライソソーム膜の安定性の向上
の試験管内測定 ３）例えばキニン、プロスタグランジンおよびトロンボ
キサンのような他の急性相反応物の抑制の試験管内測定 好ましい鱈化合物は式Ｉ中ＲおよびＲ′は水素原子、場
合により置換されてもよい脂肪族、脂環式−脂肪族、芳
香族もしくは芳香−脂肪族基、または脂肪族もしくは芳
香族カルデン酸のアシル基を表わし、Ｒ１は水素原子ま
たは場合により置換されてもよい脂肪族もしくは同素環
式もしくは複素環式芳香族基を表わし、Ｒ２は水素原子
または場合により置換されてもよい高級脂肪族もしくは
同素環式もしくは複素環式芳香族基を表わし、Ｒ１およ
びＲ２については一緒になって場合によ多置換されても
よいアルキレン基またはビフェニル−２゜２′−イレン
基を表わしてもよく、その際Ｒ、Ｒ４およびＲが水素原
子を表わす場合にはＲ′はメチル基を表わさない化合物
、またはこれら化合物の治療上許容されうる塩である。

特に軽重しい新規化合物は、式Ｉ中、Ｒおよび　・Ｒ′
は水素原子、場合によ多置換されてもよいアルキル、ア
ルケニルもしくはアルキニル基、場合により置換されて
もよいシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基、ま
たはシクロ１アルキル−もしくけシクロアルケニル−低
級アルキルもＬ＜は−低級アルケニル基または場合によ
多置換されてもよい単環、複環もしくは多環式アリール
基または了り−ルー低級アルケル基またはアロイル基を
表わし、Ｒは水素原子または場合によυ置換されてもよ
いアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基または場
合により置換されてもよいフェニル基を表わし、Ｒ２は
水素原子、少なくとも炭素原子９個を有する場合により
置換されてもよいアルキルもしくはアルケニル基または
場合により置換されてもよいフェニル基を表わし、Ｒ１
およびＲ２は一緒になって場合により置換されてもよい
アルキレン基またはビフェニル−２，２７−イレン基を
表わし、但しその際Ｒ、Ｒ１およびＲ２が水素原子を表
わす場合にはＲ′はメチル基を表わさない化合物、また
はこれら化合物の治療上許容される塩である。

さらに好ましい新規化合物は、式Ｉ中、ＲおよびＲ′は
水素原子、場合によシ水酸基、オキソ基、アミノ基、イ
ミノ基、ノー低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシイミノ基、フェニルイミノ基、ニトロフェニル
イミノ基、アセチルイミノ基、シアン基、カルボキシル
基もしくは低級アルキルスルフィニル基によ多置換され
てもよいアルキル基、場合によジカルボキシル基、低級
アルキルカルゼキシル基、ニトロ基、メチルスルフィニ
ル基もしくはアセトキシメチルチオ基により置換されて
もよいアルケニル基、またはアルキニル基、シクロアル
キル−モジくハシクロアルケニル−低級アルキルもしく
は一低級アルケニル基、場合により臭素もしくは非電原
子のよりなノ・ログン原子、メチル基のような低級アル
キル基、メトキシ基のような低級アルコキシ基、ニトロ
基、ジ−低級アルキルアミノ基により置換されてもよい
フェニルもしくはフェニル−低級アルキル基オたはベン
ゾイル基を表わし、Ｒ１は水素原子、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニルまたは場合によりハロゲ
ン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基もしくは低級アル
カノイルオキシ基によ多置換されてよいフェニル基を表
わし、Ｒ２は水素原子、少なくとも炭素原子数９を有す
るアルキルもしくはアルケニル基または場合によジノ・
ログン原子、ニトロ基、低級アルコキシもしくは低級ア
ルカノイルオキシ基によυ置換されてよいフェニル基を
表わし、Ｒ１およびＲ２は一緒になって場合によ多置換
されてもよいアルキレン基またはビフェニル−２、２’
−イレン基を表わすこともでき、但しＲ，ＲおよびＲ２
が水素原子を表わす場合にはＲ′はメチル基を表わさな
い化合物およびこれら化合物の治療上許容される塩であ
る。

特に好ましい新規化合物は、式Ｉ中、ＲおよびＲ′は水
素原子または低級アルキルベンジル基を表わし％　Ｒ，
およびＲ２は場合によりハロゲン原子、ニトロ基、低級
アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基により
置換されてよいフェニル基を表わす化合物およびこれら
化合物の治療上許容される塩である。

最も好ましい化合物は次ぐ）ようなものである：３’Ｔ
４’−０，０−Ｃジフェニルメチレン）−（＋）−シア
ニタ“ノー３−オール ３′、＋’−ｏ、ｏ−［ジー（４〃−フルオロフェニル
）−メチレン）−（＋）−シアニメン〜３−オール３−
（３−カルボキシプロピオニル）−３／　、　４／　−
０，０−（ジフェニルメチレン）−（＋）−シアーダン
−３−オールナトリウム塩 一般式Ｉで表わされる化合物は公知の方法で製造されう
る。

（式中、ＲおよびＲ′は前記ですでに表わした意味を有
する。）で表わされる（＋）−シアーダン−３−オール
またはその塩を、次式■： Ｒ，−Ｃ−Ｒ２１Ｄ １ （式中、Ｒ４およびＲ２は前記ですでに表わした意味を
有する。ンで表わされるオキソ化合物と、好ましくけ触
媒として酸の存在下に反応させることによシ製造される
。

触媒としてはブレンステッド酸、すなわちプロトンを放
出する酸が使用され、例えば塩酸、硫酸、塩化カルシウ
ム、塩化鉄（至）、塩化亜鉛、塩酸ピリジンおよび重硫
酸ナトリウムである。また例えばｐ−トルエンスルホン
酸のような有機酸も使用することかできる。

式Ｉで表わされる化合物は、次式■ａ：Ｒ□ ＯｔＣ’ （式中、ＲおよびＲ′は前記ですでに表わした意味を有
し、Ｒ５および／またはＲ４は遊離水酸基、メタル化ま
たはヒドロハリツク（ｈｙｄｒｏ　ｈａｌｌｃ）酸でエ
ステル化された水酸基を表わす。）で表わされる（＋）
−シアーダン−３−オールまたは（＋）−シアーダン−
３−オール誘導体を、次式■：（式中、Ｒ４およびＲ２
は前記ですでに表わした意味を有し、ＸｌおよびＸ２は
互いに独立して遊離水酸基またはメタル化もしくは反応
性エステル化水酸基を表わし、ただしＸおよび／または
Ｘ２は、Ｒおよび／またはＲ４がヒドロハリツク酸でニ
スチル化された水酸基を表わす場合には反応性エステル
化水酸基を表わさない。）で表わされる化合物と反応さ
せる方法でも製造されうる。

Ｒ５および／またはＲ４が遊離水酸基またはメタル化水
酸基、好ましくは例えば銅のような重金楓の原子でまた
は例えばナトリウムもしくはマグネシウムのようなアル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属の原子でメタル化さ
れた水酸基として存在する場合には、Ｘ、および／また
はＸ２は例えば反応性エステル化水酸基の形で存在する
。逆に、Ｘ１オよび／またはＸ２が遊離水酸基またはメ
タル化水酸基を表わす場合には、Ｒ３および／またはＲ
４はハライド基として存在する。

反応性エステル化水酸基Ｘ、および／またはＸ２として
は、無機強酸またはスルボン酸、例えばハロダン化水素
酸、硫酸、低級アルカンスルホン酸またはベンゼンスル
ホン酸、例えば塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｔタハｐ　−）ルエンスルホン酸である。そのようなエ
ステルとしては、とりわけ低級アルキルハライド、ジー
低級アルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェー
ト、またフルオロスルポン酸エステル例えハ低級アルキ
ルエステル、例えばフルオロスルホン酸メチルエステル
、または場合にょジハロ置換されてもよいメタンスルホ
ン酸低級アルキルエステル例えばトリフルオロメタンス
ルボン酸メチルエステルである。

式■で表わされる出発物質の水酸基は、しかしながら上
記に代わって、例えば酢酸またはゾロピオン酸のような
低級アルカン酸によりエステル化されてもよい。式１１
ａで表わされる化合物のＲ３および／またはＲ４の１つ
、あるいは式■で表わされる化合物のＸおよびＸ２が遊
離水酸基を表わす場合には、生成する酸を結合する塩基
性縮合剤の存在下でエーテル化が行なわれる。そのよう
な縮合剤としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属の炭酸塩または重炭酸塩、第三アミン例えばトリー
低級アルキルアミン、または複素環式第三アミン、また
は第三アミン例えばジー低級アルキルアミン、ピリジン
またけ低級アルキル化ピリジンである。式Ｉ［ａおよび
■で表わされる出発物質のいずれかがメタル化化合物（
例えばＲ３および／またはＲまたはＸおよびＸ２がＯＮ
ａ　　ｆ表わす）の１ 形である場合には、反応を中性反応条件下で行なう。最
後に、ＸおよびＸ２が低級アルカン酸でエステル什され
た水酸基、例えば酢酸でエステル化された水酸基の形で
存在する場合には、式■中のＲおよびＲ４が遊離水酸基
を表わす化合物の相当するアルコールとの反応は酸性媒
体好ましくは無機酸、例えば塩酸のよりなノ・ロダン化
水素酸中で行なうことができる。

必要ならば不活性溶媒を加えて反応させてもよい。この
ような溶媒の例としては、場合によジノ１０ケ゛ン什例
えは塩素化された脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水
素例えば塩化メチレン、エーテル例えばジオキサンもし
くはテトラヒドロフラン、ニトリル例えばアセトニトリ
ル、アルコールｆＬｔばイソゾロビルアルコール、アミ
ン例えばピリジンまたはこれら溶媒の混合物である。

上述のエーテル化反応は相転移触媒によシかなシ促進さ
れる〔ディームロウ（Ｄｅ　ｈ’ｍ’ｌ　ｏｗ）・Ａｎ
ｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　　、　Ｖｏｌ、　５
　、　Ｔ）、１８７（１９７４））。

相転移触媒としては第四ホスホニウム塩および特に第四
アンモニウム塩、例えば場合によ多置換されてもよいテ
トラアルキルアンモニウムハライド例えばテトラブチル
アンモニウムクロリド、−プロミドもしくはヨーシト、
またはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの触媒
量または等モル量までである。有機相としては水不混和
性溶媒であればいかなるものでも使用でき、例えば場合
によってはハロダン化例えば塩素化された低級脂肪族、
脂環式または芳香族炭化水素、例えばトリクロロエチレ
ンモジくハチトラクロロエチレン、テトラクロロエタン
、四塩化炭素、クロロベンゼン、トルエンまたはキシレ
ンである。適当な縮合剤としては、アルカリ金属炭酸塩
もしくは重炭酸塩例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カ
リウムまたは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム
、アルカリ金属リン酸塩例えばリン酸カリウムおよびア
ルカリ金属水酸化物例えば水酸化す）　ＩＪウムである
。

式中ｉｅ、−！ＯＲまたはＯＲ’の１つが遊離水酸基を
表わす式Ｉで表わされる化合物を、上述の記号の少なく
とも１つが遊離水酸基またはメタル化水酸基を表わす式
Ｉで表わされる化合物を、次式■Ｘ、　−Ｒ“　　　　
　　（■ （式中、Ｘ、は遊離水酸基またはメタル化もしくは反応
性エステル化水酸基を表わし、Ｒ”は酸素原子と一緒に
なって上述のエーテル基ＯＲ’またはＯＲの少なくとも
１つを表わすか、またはＸ、−Ｒ”はエーテル基Ｒ“を
導入する化合物を表わし、その際記号ＯＲまたはＯＲ’
の少なくとも１つは水酸基を表わす。）で表わされる化
合物と反応させることによシ、上記方法と同様にしてエ
ーテル化することができる。

記号ＯＲ’およびＯＲの少なくとも１種が遊離水酸基を
表わす場合には、他のエーテル化剤は三置換オキソニウ
ム塩〔いわゆるメーアヴアイン（Ｍｅ　ａ　ｒｗｅ　１
　ｎ　）塩〕または二置換力ルペニウムもしくはハロニ
ウム塩であシ、これら置換基はエーテル化基Ｒである。

具体的には・トリー低級アルキルオキンニウム塩、およ
びジー低級アルコキシカルベニラム４Ｌ＜Ｕジー低級ア
ルコキシハロニウム塩、特に錯体弗素含有酸の相当する
塩、例えば相当するテトラフルオロ？レート、ヘキサフ
ルオロホスフェート、ヘキサフルオロアンチモネ゛−ト
またはヘキサクロロアンチモネートである。そのような
試薬は例えばトリメチルオキソニウムモジくハトリエチ
ルオキソニウム、ヘキサフルオロホスフェ−ト、ヘキサ
クロロアンチモネート、ヘキｆ　７　ｋ　、ｔ　Ｏホス
フェ））ｔ７’ｃはテトラフルオロがレート、シメトキ
シヵルペニウムへキサフルオロホスフェートまたはジメ
チルブロモニウムヘキサフルオロアンチモネートである
。これらエーテル什剤は、不活性溶媒例えばエーテルま
たはハロダン化炭化水素例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロ７ランまたは塩化メチレン中、またはこれらの
混合物中で、必要であれば塩基、例えば有機塩基例えば
特に好ましくは立体障害のトリー低級アルキルアミン具
体的にはＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの
存在下で、室温に冷却しながらまたは例えば約−２０Ｃ
がら約５ｏ″ｃＫ穏やかに加熱しながへ、必要であれば
密閉容器中で、および／または例えば窒素雰囲気のよう
々不活性ガス算囲気中で使用される。

式Ｉで表わされる化合物における置換基ＯＲまたはＯＲ
’の１つが遊離水酸基である場合には、別の％−＝チル
化剤として置換基がエーテル化基Ｒを表わす一置換３−
アリールトリアジン化合物が担当し、好ましくはアリー
ルは場合により置換されたフェニル基、例えば低級アル
キルフェニル基、例えば４−メチルフェニル基である。

このようなトリアジン化合物としては３−アリール−１
−低級アルキルトリアジン、例えば３−（４−メチルフ
ェニル）−１−メチルトリアジン、３−（４−メチルフ
ェニル〕−１−エチルトリアジンまたは３−（４−メチ
ルフェニル）−１１ソプロビルトリアジンである。これ
らのエーテル化剤は、通常、不活性溶媒例えば場合によ
り置換されてもよいハロゲン化炭化水素またはエーテル
例えばベンゼンまたは溶媒混合物の存在下で、室温に冷
却するかまたは好ましくは約２０℃から１００℃までの
高めた温度で、必要な場合には密閉した容器中および／
または例えば窒素雰囲気のような不活性ガ゛ス雰囲気下
で使用される。

式中ＯＲまたはＯＲ’の少なくとも１つがアシルオキシ
基を表わす式Ｉで表わされる化合物は、式中ＯＲまたは
ＯＲ’の少なくとも１つが遊離水酸基を表わす式１で表
わされる化合物においてこの遊離水酸基を有機カル信ン
酸の所望のアシル基を導入するアシル化剤を用いてアシ
ルオキシ基へ変えることによシ得１られる。このよりな
アシル化剤としては、例えばカル？ン酸またはその機能
的訪導体、例えば無水物ま次は酸ハ、ライド例えば塩化
物または臭化物である。遊離カルがン酸の場合には縮合
剤の存在下、例えばジシクロへキシルカルデジイミドの
ようなカルボジイミド化合物またはジイミダゾリルカル
？ニルのようなカルぜニル化合物の存在下で反応を行な
うこともできる。酸訪導体例えば酸ハラブトを使用する
場合には、塩基性剤例エバトリエチルアミン♀ようなト
リー低級アルキルアミンまたはピリジンのような脂環式
塩基の存在下で操作するのが有利である。

式中ＲおよびＲ′の少なくとも１つが水素原子を表わし
残りの記号が上述の式■で与えられた意味含有する式ｌ
で表わされる化合物は、式中ＯＲおよびＯＲ’の少なく
とも１つが直ちに加溶媒分解するかまたは還元によシま
たは特に水添分解によシ除去されうるエーテル基、また
は直ちに加溶媒分解するかまたは代わ如に水添分解しう
るアシルオキシ基を表わし、そして残りのものが前記式
ＩにおいてＯＲまたはＯＲ’に与えられた意味を有する
式ｌで表わされる化合物を加溶媒分解するかまたは還元
するかまたは特に水添分解することにより得られる。

直ちに加溶媒分解するか水添分解しうるエーテル基また
はアシルオキシ基としては、加水分解、アシドリシスも
しくはアルコリシスを含む加溶媒分解によシ、または水
添分解を含む還元によシ直ちに除去されうるエーテル基
またはアシルオキシ基である。

加溶媒分解により除去されうるアシルオキシ基としては
、例えばアシ一部分が有機力尤ポ・酸の残基例えばアセ
チル基のような低級アルカノール、ハロアセチル基例え
ばクロロアセチル基のようなハロー低級アルカノール、
またはカルパーＥ　（ル、またはベンゾイルのようなア
ロイル基；アシル部分がカルデン酸半エステルの残基、
例えばアルコキシカルボニル、例ｔばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルテニル４Ｌ＜はｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル、２−ハロ低級アルコキシカルブニル、例、ｔ
ハ２　、２　、２−トリクロロエトキシカルブニルもＬ
＜は２−′＝３−ドエトキシ力ル？ニル％　ｔｊｌＫよ
多置換された１−）工ニルー低級アルコキシカルボニル
物見Ｉｄ　ヘンジルオキシ力ルゲニル４　Ｌ＜ハシフェ
ニルメトキシカルテニル、またはアロイルメトキシカル
がニル例えばフェナシルオキシカルボニルおよび場合に
よ多置換された１−ポリフェニル−低級アルキル基（フ
ェニル部分の置換基としては例えば低級アルキルまたは
低級アルコキシ基、例えはメチルまたはメトキシ基、お
よび特にトリチル基でおる。）、またはオルガノシリル
基特にトリメチルシリル、Ｍで６る。

加溶媒分解によシ除去されうるエーテル基としては、例
えばメトキシもしくはエトキシ基のような低級アルコキ
シ基、またはベンジルオキシ基のような１−フェニル−
低級アルコキシ基である。

これらの基は低級アルコキシ基例えばメトキシもしくは
エトキシ基により、または低級アルコキシエトキシ基例
えばメトキシエトキシ基により置換されうる。

除去性エーテル基としてのベンジルオキシ基は場合によ
９１個以上の置換基で置換されていてよく、置換基とし
ては、例えば低級アルキル基例えばメチル、エチル、イ
ソゾロビルもしくはｎ−プロピル基、ノ・ロダン原子例
えば塩素もしくは臭素原子、または低級アルコキシ基例
えばメトキシもしくはエトキシ基である。これら置換基
は好ましくはオルト位または・９う位にある。

同様に、酸性媒体中で加溶媒分解特に加水分解またはア
ルコリシスによシ除去されうるものは、α位カニ−チル
基で置換された脂肪族エーテル基である。その例として
は、エトキシメトキシ、ブトキシメトキシまたは１−エ
トキシエトキシ基および特に同様の環式基例えば１−オ
キソシクロアルカン−２−イルオキシ基特にテトラヒド
ロビラン−２−イルオキシ基ならびに４−メトキシテト
ラヒドロビラン−４−イルオキシ基である。

エーテル基またはアシルオキシ基の加溶媒分解を加水分
解によシ行なう場合には、除去性基の性質によって、有
機酸例えばｐ−）ルエンスルホン酸もしくは無機酸例え
ば塩酸もしくは硫酸またはアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属の水酸化物またはそれらの炭酸塩の存在下、
またはアンモニアまたはアミン例えばイソゾロビルアミ
ンまたはヒドラジン水和物の存在下で行なう。加溶媒分
解をアルコール中の上述の酸の１種を使って、例エバエ
チルアルコール中のｐ−）ルエンスルホン酸を使って行
なう場合には、加溶媒分解はアルコリシスによる。

エーテル基例えば低級アルコキシ基特にメトキシまたは
エトキシ基は溶液中または金属ハライドによる溶融液中
で除去されうる。このような金属ハライドの例としては
、例えばアルミニウムまたは＋ｔ”ロンハライド例えば
アルミニウムクロリド、アルミニウムトリプロミド、？
ロントリクロリドまたけゾロントリプロミドである。溶
媒）シては、例えばベンゼン、ニトロベンゼンまたは塩
化エチレンが適する［Ｊｏｕｒ、　　Ｃｈｅｍ　、　　
Ｓｏｃ、（１９６１）　。

１００８：Ｒａｒ、　（１９４３）、７６Ｂ　９００　
：　Ｊｏｕｒ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　　（１９６２）、　２７　、２０３７　：
　Ｂｅｒ、　（１９６０）　。

９３＋２７６１　：　Ｊｏｕｒ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ、　
　Ｓａｃ、　　（１９６８）＋２４．２２８９　：　Ｔ
ａｔｒ、　Ｌｅｔｔ、（１９６す、　４１５５　：）。

アシドリシスにより除去されうるものは、アシル基部分
がカルがン酸の半エステルのアシル基、例えばｊｅｒｔ
−低級アルコキシカル＞Ｖニル基または場合によ多置換
されたジフェニルメトギシ力ルゲニル基であるアシルオ
キシ基である。また、エーテル基例えばｔｅｒｔ−低級
アルコキシ基をアシドリシスにより除去することもでき
る。アシドリシスによる除去は、適当な強い有機カル、
＋ｐン酸例えば場合によジハロゲン原子特に弗素原子に
よυ置換されてもよい低級アルカンカルビン酸特にトリ
フルオロ酢酸（必要な場合には例えばアニソールのよう
な活性化剤の存在下）またはギ酸で処理することによシ
行なわれる。すでに上述で記載してはいないが、上記反
応を溶媒または溶媒混合物の存在下で行なう。適当な反
応剤が同時に溶媒として作用することもできる。

還元特に水添分解により除去されるエーテル基としては
、特にα−アリール−低級アルキル基、例えば場合によ
り置換されてもよい１−フェニル−低級アルキル基であ
り、この場合低級アルキル基は炭素原子数７までであり
、置換基特にフェニル基部分の置換基は各々炭素原子数
７までの低級アルキルまたは低級アルコキシ基例えばメ
チル基またはメトキシ基であるが、特にベンジル基が好
ましい。

エーテル基ＯＲおよびＯＲ’の還元性除去基としては、
特に例えば触媒活性化水素原子、例えば適当な水添加触
媒例えばニッケル、プラチナもしくはツヤラジウム触媒
またはロジウムもしくはルテニウム触媒の存在下の水素
原子を用いて処理することえよｐ行ヶｖ−Ｃもよく、お
だはや。操作ヶ水ヮ化　　　　　　事リチウムアルミニ
ウムのような水素化物還元剤を用いて行なってもよい。

還元により除去これうるアシルオキシ基としては化学的
還元剤（％に還元性金属または還元性金属仕合物）で処
理することにより除去されうる基として理解されるもの
である。そのような基としてハ、　％に２−ハロー低級
アルコキシカルボニルオキシ基例えば２．２．２−トリ
クロロエトキシカルボニルオキシ基であ）、これは還元
性重金属例えば亜鉛または還元性重金属塩例えばクロム
（１１）壌例えばクロリドもしくは酢酸塩を用いて、通
常は有機カルボン酸例えばギ酸または酢酸の存在下で処
理することにより除去される。

上記還元反応は公知方法によシ、通常は不活性溶媒の存
在下で必要々らば例えば約〜２０℃から約１５０℃の温
度範囲で冷却または加熱しながら、および／または加圧
下の密閉容器中で行なう。

ｈ在するエーテル基１だはアシルオキシ基によって、フ
ラバノール構造の変性および／または非置換もしくは置
換メチレンジオキソ基の加溶媒分解または水絵分Ｍを避
けるために最も緩やかな加溶媒分解または水添分解方法
を選択することが好ましい。

得られた化合物において、置換基を最終生成物の定義の
範囲内で変化させてもよい。すなわち、式Ｉで表わされ
る生成物において置換基ＯＲまたはＯＲ’を式Ｒ“−Ｏ
Ｈ（式中、Ｒ“は前記ですでに表わした意味を有するン
で表わされる異なったアルコールを用い、場合によシ酸
の存在下で処理することによシ異なった置換基ＯＲ”に
変えてもよい。

すなわち、低級アルコキシ基ｉ・を公知方法により、例
えばジアゾ−低級アルカン“まだは低級アルギルハライ
ド咎にヨウ化物もしくは臭化物を用い、酸化銀または炭
醗銀の存在下で反応式せることによシ、異なった低級ア
ルコキシ基へ変えることもできる。

上述の反応は公知の方法にしたがって、希釈剤好ましく
は反応物に対し不活性でありこれらを溶解する希釈剤、
触媒、縮合剤着たは中和剤の存在まだは不存在下に、お
よび／または不活性雰囲気　−下、冷却しなから型温ま
たは鳥い温展で、好ましくは使用する溶媒の沸点で、常
圧または温圧下で行なう。

式■で表わされる出発物質は公知のものであり、例えば
ヨーロッ・４′特許出願第３２７４号に記載さｔｌてい
る。

式■で表わされる出発物質もまた公知のものであり、例
えばフリーデルークラッッ反応のような公知方法によシ
、式Ｒ，Ｈで表わされる炭化水素を次式： ％式％ （式中、Ｈａｌはハロゲン原子特に塩素原子または臭素
原子を表わす。）で表わされる酸ハライドを用いてアシ
ル化することによシ得られる０式■で表わされる出発物
質のいくつかも公知のものであυ、例えば成用で表わさ
れる化合物から製造される。すなわち、式中のＸ、およ
びＸ２の各々が塩素原子または臭素原子を表わす”式■
で表わされる化合物は、弐■で表わされる相当するケト
ンまたはその水和物と五塩化リンまたは五臭化リンとか
ら、好ましくは後者の化合物に対し不活性である溶媒例
えばテトラクロロメタン、ベンゼンまたＵ石油エーテル
中で必要であれば例えば沸騰するように加熱しながら得
られる。特に、ＸｌおよびＸ２が臭素原子を表わす式■
で表わされる化合物、それにＸｌおよびＸ２が塩素原子
を表わす化合物のいくつかもまたＸ、とＸ２の代わりに
水素原子を有する化合物に臭素まだは塩素原子を作用さ
せ、好ましくは不活性溶媒例えばテトラクロロメタン中
高めた温度で光を照射させることにより得られる。

式Ｉで表わされる化合物の酸伺加塩は通常の方法、例え
ば酸ま情は適当なアニオン交換剤で処理することによ如
得られる。その結果得られた塩は公知方法例えば金属水
酸化物、アンモニアまたは水酸基イオン交換剤のような
適当な塩基性剤で処理することによシ遊離仕合物へ転化
させることができる。一方、フェノール性水酸基を有す
る化合物は公知方法例えばアルカリ金属水酸什物で処理
することによジアルカリ金属塩へ変えることができる。

遊離化合物は酸で処理することによ＃）得られる。

上述の治療上計容しうる塩が好ましい。例えばビクラー
トのようなこれらのまたは他の塩もまた遊離塩基の精製
に使用される。塩基はその塩へ変わり、塩は分離され、
そして塩基はその塩から遊離する。新規化合物の遊離形
とその塩の形との密接な関係のだめに、これ以前および
これ以後、場合により意味や目的に関して適当な場合に
は遊離化合物および塩はそれぞれ相当する塩および遊離
化合物と理解されてもよい。

異性体混合物である出発物質と最終生成物は、公知方法
例えば分別蒸留、結晶および／またはクロマトグラフィ
によシ個々の異性体に分離することができる。ラセミ生
成物は、例えばクロマトグラフィーによりおよび／また
はジアステレオマーの塩の分離例えばｄ−またはｔ−樟
脳スルホネート、−マンプレート、−タルトレートまた
はジベンゾイルタルトレートの分別結晶によシ光学対掌
体に分離することができる。

本発明はまた上記方法の変形に関するものであり、これ
によれば製造方法のいがなる段階で得られる中間体を出
発物質として使用し残りの方法工程を実施したりまたは
方法をいがなる段階でも停止した如、または出発物質を
反応条件下で生成するかまたは出発物質を塩または反応
綽導体の形で使用する。本発明はまたこれから得られる
新規中間体に関するものである。

本発明の方法において使用される出発物質は、最初に特
に価値あるものとして記載した化合物となるものが好ま
しい。

本発明の化合物の製造方法に使用される出発物質は公知
のものであるか、または新規な場合には公知方法によシ
例えば実施例で記載したと同様の方法で製造されうる。

本発明はまた新規出発物質に関するものでもある。

本発明による製剤は、通常の製剤担体とともに有効成分
として式■で表わされる化合物少なくとも１つまたはそ
の塩を含む。担体の種類は主に使用分野による。有効成
分として式■で表ゎ２れる（１合物を含む本発明の製剤
は、経口、非経口または直腸投与ζ檜る。

経口投与については特に固形嚇位投与形態、例えば錠剤
、糖衣錠またはカプセル剤？考慮する必要がある。こノ
］、らは好ましくは混血動物への毎日の投与１が１ない
し５０ｍ９／ｋｇとなるように式■で表わされる活性物
質′１にはその塩１０ないし９０チを含有する。錠剤お
よび糖衣錠のコアを製造する斤めに、一般式Ｉで表わさ
η、る化合物を固形の粉末状担体例λばラクトース、サ
ッカロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、ジ
ャガイモデンプンまたはアミロペクチン、セルロース誘
導体またはゼラチンとともに、好ましくけさらに滑剤例
えばステアリン酸マグネシウムもしくけカルシウム、マ
タは適当な分子１のポリエチレングリコールと一緒にす
る。糖衣錠のコアは続いてアラビアゴム、タルクおよび
／まｋは二酸化チタンを含む濃縮砂糖液で被覆するか、
捷たけただちに発揮する有機溶媒もしくは溶媒混合物に
溶解したラッカーで被覆する。

例えば活性物質の異なる搦・を示すためにこハらコーテ
ィングへ漸色＠個會加えてもよい。

ゼラチン軟カプセルおよび他の密閉カプセル剤は、例え
ばゼラチンとグリセリンの混合物からなり、式Ｉで表わ
される化合物とポリエチレングリコールとを含んでいて
よい。乾燥光てん式（ｄｒｙ−ｆｉｌｌｅｄ）カプセル
剤は、例えば活性物質の顆粒を固形の粉末状担体例えば
ラクトース、サッカロース、ソルビトール１マニトール
；デンプン例えばジャガイモデンプン、トウモロコシデ
ンプンーマタハアミロヘクチン、セルロース＠導体およ
びゼラチンナラびにステアリン酸マグネシウムまたはス
テアリン酸とともに含有する。

直腸投与で考慮されるべき単位投与形態は、例えば天然
もしくは合成トリグリ七ライド（例えばココアバター）
、ポリエチレングリコールマタハ適当な高級脂肪アルコ
ール含ペースとする座薬基剤と有効成分との組合わせか
らなる座薬およびポリエチレングリコールを有効成分と
の組合わせを含有するゼラチン座業カプセルである。　
　　　　　　　　　１、非経口投与、特に筋肉内投与ま
たは静脈内投与のためのアンプル液は、式ｒ−ｃ表わさ
れる化合物またはその地を好ましくは０．５ないし５チ
の濃度で、通常の俗解剤および／ｉたは乳化剤、および
場合により安定剤を加えて調製された水性分散剤として
、または好ましくは式Ｉで表わされる化合物の製剤上岬
谷される水浴性塩の水性蓄液として言上する。

縫目で摂取される液剤、例えばシロップ剤またはエリキ
シル剤の有効成分ａ度は、１回の投与量が例えばティー
スプーンまたは例えば５　ｍｌの耐菫スノーンのｂＷと
してまたはその容−゛の倚数として簡単に＃ｒＪｔＬ、
うるように選択される。

次の実施例ａ）ないしｃ）Ｋよ）投与形態の代表的装造
例を示す。しかしながらこれによシ投与形悪の具体例全
限定するものではない。

ａ９　　活性物質２５０１全ラクトース５５ｏ９とノヤ
ガイモデンプン２９２ｇと一緒に混合し、この混合物を
ゼラチン８Ｉのアルコール性沼液で湿めらせ、篩を通し
て顆粒化する。乾燥体、メルク６０１１ステアリンはマ
グネシウム１０９およびコロイダルシリカ２０．９を加
え、混合物を圧縮してそれぞれ１１９〜の錠剤１０．０
００個を作る。

これは各々活性物質２５１％を含有している。所望によ
シ投与量の微調整のためにノツチをつける。

リ　活性物質１００Ｉｉ、ラクトース３７７ｇおよびゼ
ラチン６ｇのアルコール性溶液を混合し、乾ｍ後、コロ
イダルシリカ１０ｇ、メルク４０１／、ジャガイモデン
プン６０．９およびステアリン酸マグネシウム５！Ｉを
混合し、圧縮して糖衣錠コア１０．０００個を作る。続
いて結晶性サッカロース５３３．５＃％シ！ラック２０
Ｉｉ、７７ビアゴム７５Ｉ、タルク２５０．９．コロイ
ダルシリカ２０ｇおよび着色剤１．５９からなる濃縮シ
ロップで被覆し、乾燥する。得られた糖衣錠は各々重−
１゛ｘ５゜■であシ、活性物質１０〃夕を含有する。

０　活性物質２５９と微細に粉砕した座薬基剤（例えば
ココアバター）とを十分混合し、次いで溶融する。攪拌
して均一にした溶融物から注型によ＃）２Ｉの座薬１０
００個を作る。これは各々活性物質２５ｒｎ９を含有す
る。

以下の実施例により本発明を説明するが、いがなる場合
でもこの実施例により本発明は限定されない。温度は摂
氏度で表わされ、部に関するデータは垂Ｗ部である。％
紀しない哄シ、溶媒の蒸発は減圧下で、例えば約０１な
いし１５ｘｍＨｇの間で行なう。

実施例１ アセト酢酸銅（ＩＩ）２６２　ｇｆｆｉ、無水ピリジン
２ノ中に（＋）−シアーダン−３−オール２９（ｌが溶
解した溶液へゆっくシ加える。室温で十分間攪拌稜、ジ
フェニルジクロロメタン２４２ｇｆｆ１少１ずつわけて
加える。この混合物を室温で３時間攪拌し、沈澱物が住
じた場合には沖去する。溶媒を完全に蒸発させ、残渣を
エーテル１．５１に溶解する。この＃液を水２１にＥＤ
ＴＡ　８０　、！ｉ’を吸収させた溶液で４回洗い、各
洗浄ごとに溶液を１時間攪拌する１、硫酸マグネシウム
で乾燥し、工°−チルを蒸発させた後、得られた油状残
渣を固化するまでアセトン□ 中で洗う。固形物を沖取し、り０口ポルム５００ｍ１へ
加え、ｋ濁物を１時間攪拌し、濾過する。沈澱物をメチ
ルアルコールと水の混合物で再結晶させる。減圧下９０
℃で乾燥すると３’、　４’−０、０−（ジフェニルメ
チレン）−（＋）−シアーダン−３−オールが得られる
。融点＝２１６〜２１７℃実施例２ ジメチルスルホキシド１５ｒｎｌ中に微細に粉砕した水
酸化カリウム４．５ｇの懸濁液を、室温で窒素下激しく
（λ拌することにより調製する。この懸濁液へ、ジメチ
ルスルホキシド１０ｄ中に（＋）−シアーダン−３−オ
ール３．０８ｇが溶解した溶液とジメチルスルホキシド
５ｄにジクロロジフェニルメタン２，６ｇが溶解した溶
液とを同時に加える。ただちに溶液が暗色になり、３５
℃以上にならない温度で３時間攪拌を続ける。混合物を
攪拌し粉砕した氷上へ注入し、１０％硫酸水溶液でｐ１
４７まで溶液を中和し、酢酸エチルで抽出する。溶媒蒸
発前に有機相を水で数回洗う。固形残渣をメタノールと
水の混合物中で結晶化する。３’、　４’−０、０−（
ジフェニルメチレン）−（→−シアニダンー３−オール
が得られる。融点＝２１６−２１７℃以下余白 実施例３ ３’、４′−０，０−（ジフェニルメチレン）−（ト）
−ンアニダンー３−オール４．５ｇを乾燥ピリジン５Ｑ
ｍｌ！に俗解帽拌し、次いで塩化ベンゾイル４．９ｇ合
滴加する。反応物添加後１時間して溶液を激しく攪拌し
ながら砕氷上へ注入し、沈澱した化合物を沖取し、重炭
酸ナトリウム水溶液、次ぎに水で洗う。この生成物を乾
燥し、アセトンとヘキサンの混合物中で結晶化させる。

この方法により、３．５．７−１り一〇−ベンゾイル−
３’、４’−０，０−（ジフェニルメチレン）−（＋）
−シアーダン−３−オールが得られる。融点＝１６３〜
１６４℃実施例４ ジメチルホルムアミド１００　ａｔ中に３′、４’−０
，０−（ジフェニルメチレン）−（＋）−シアニダンー
３−メール’ｌが溶解しｆｃ浴溶液、・千ラフイン油中
の水素化ナトリウム３．５．ｐＨｊ％濁液（水素化ナト
リウム５ｓ屯ｉｓ含有）と乾燥ジメチルホルムアミド４
ＱｍＪとの（ｌ拌混合物へ滴加する。反応混合物を一５
℃まで冷やし、滴加終了後・３０分間攪拌ヲ続ける。続
いてジメチルホルムアミド３０ｍ１にヨウ化メチル１４
ｇｋ溶解した溶液を滴加する。混合物を室温で１時間攪
拌する。沈澱物を漣去しクロロホルムで洗う。沖ｉを減
圧−「で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解する。

クロロホルム溶液を一緒にし、こねを水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶液ｋｌ　３０分間活性炭を用
い′ｆｃ環流下で加熱する。濾過し溶媒を蒸発させた後
、残渣を減圧下で乾燥する。３，５．７−）ソー０−メ
チル−３’、４’−０，０−（ジフェニルメチレン）−
（ト）−シアーダン−３−オールが白色固形物として得
られる。融点＝１３８〜１３９℃ 実権例５ ３’、　４’−０、Ｏ−（ジフェニルメチレン）−（＋
）−シアーダン−３−オール５ｙをピリジン２５Ｂ１ノ
に溶解し、酢酸無水物２５１１／を加える。溶液を室温
で１６助間ｔｒ／拌し、水−水５００　ｍｌへ圧入する
。

得ら力、た混合物を２時間１と拌すると固体が生成する
。これを濾過し、水で抗い、乾燥し、イノノロ・Ｐノー
ルと水との混合′吻から結晶化すると、３゜５．７−）
リーＯ−アセチル−３’、４’−０，０−（ジフェニル
メチレン）−（＋）−シアーダン−３−オールが拘られ
る。融点＝１３９〜１４０℃実施例６ （刊−ノアニダンー３−オール２９゜Ｏｇを窒素雰Ｌ！
ｉ（気下で１．２−ジメトキシエタン２００ｄ中に溶解
する。この溶液へ酢酸第二銅−水和物２０．０ｇを加え
、次いでピリジン１６．０ｐ’ｉ加える。混合物ｆ：１
５分間偉拌し、次いで温度が２０〜２５℃に保つような
、４１合で３０分間かけてジクロロ−ノー（４−フルオ
ロフェニル）−メタン３２．５ｇ金加える。添加終了後
さらに２０〜２５℃にて攪拌を３時曲続ける。その後、
銅塩を濾過し、炉液を減圧下で蒸発させると暗褐色油状
物が得られる。

たたちにジエチルエーテル４０Ｑｍｌｆ加え、不溶性不
析吻を・τ戸去する。エーテル溶液をエチレンジアミン
四酢酸水浴液に続いて重炭酸ナトリウム水溶液でｌ先い
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。茶色の油状
残渣を四塩化炙素と一緒にスラリーとし、それから濾過
する。相生成物紮アセトンに溶解し、種結晶を加え、こ
の溶液を０℃１で冷却し、この温度で２日間放置する。

晶出物全濾過し、減圧乾燥すると３’、４’−０，０−
［ジー（４′−フルオロフェニル）−メチレン）−（＋
）−シアーダン−３−オールが得られる。融点＝１１０
〜１１１℃ 実施例７ １．２−ジメトキシエタン１０（１／中に９．９−ジク
ロロフルオレン２５．（ｌが溶解した溶液ヲ用い実施例
６のようにする。粗生成＊＊ｖｉ過し、続いて乾燥する
と黄褐色固形物が得られ、これはクロロホルムとメタノ
ールとの混合物から結晶化さｎる。沈澱した固形物を濾
過し、空気中で乾燥しに後、蒸留水を加える。はぼ牛用
の水を蒸発させその結果得ら肛るスラＩＪ−ｋｌ過する
。純粋な物質全五塩化リン中で減圧乾燥すると　３／、
４／−０、’Ｏ−（９＃、　９”−フルオレニリデン）
−（−１→−シアーダン−３−オールが得らｎる。融点
＞３００℃以下余白 実施例８ １．２−ジメトキシエタン４Ｑｍｌ中にジクロロ−ジー
（４−アセトキシフェニル）−メタン４９．５ｇが溶解
した溶液を用い、実施例６のように行なう。得られた褐
色固形物をクロロホルムとメタノールとの混合物を用い
て圧カフ　０　ｐ、ａ、１にてシリカゲルで溶出するこ
とによシ、３’、　４’−０、Ｑ　−〔ジー（４“−ア
セトキシフェニル）メチレン〕−（ト）−シアーダン−
３−オールを得る。融点＝１２９〜１３２℃　　　　　
　　゛ 実施例９ １．２−ジメトキシエタンｔｏｏｍｇ中にジクロロ−（
４−ニトロフェニル）フェニルメタン３２．０ｇが溶解
した溶液を用いて実施例６のように行なう。得られた褐
色固形物をシクロヘキサンとジエチルエーテルとの混合
物を用い圧力４０　ｐ、ａ、ｌにてシリカダル中で溶出
すると、３’、　４’−ｏ　、　ｏ−（（４／／−ニト
ロフェニル）−フェニルメチレン〕−（ト）−シアーダ
ン−３−オールを得る。Ｍ点＝９９〜１００℃ 実施例１０ ３’　、　４’　−０、Ｏ−（ジフェニルメチレン）−
←）−シアスダン−３−オール２２．７＃をｌＪエチル
アミン１５０ｍ１中に溶解し、ピリジン１５０ｍｇ中に
コ・・り酸無水物１７．５　＃が溶解した溶液をカロλ
。

す る。この溶液を５０℃で１百時間攪拌し、溶媒を蒸発さ
せる。残渣を酢酸エチルに溶解し、１０チ炭酸ナトＩＪ
ウム水溶液で抽出し、水相を分離し、塩酸で中和し、代
わって酢酸エチルで抽出する。

有機相を蒸発させた後、化合物をジクロロメタンと酢酸
エチルの混合物を用いて乾燥シリカダル７Ｉｅウェルム
（Ｗｏ＠１ｍ　）　Ａｎ［カラムを通して溶出すること
により精製する。３−Ｏ−（３−カルボキシゾロピオニ
ル）　−３’　、　４’　−０、０−（ジフェニルメチ
レン）−（＋）−シアーダン−３−オールが得うレる。

融点＝１１０〜１１１℃ 実施例１１ ３−（３−カルボキシゾロピオニル）　−３′、　４’
−ｏ、、０−（ジフェニルメチレン）−１−＋−）−シ
アーダン−３−オール４．７ｇを重炭酸ナトリウム７１
５ｍｌを含有する水１００ｍ１中で処理し、完全に溶解
するまで攪拌する。この溶液を一過し凍結乾燥すると、
３−Ｏ−（３−カルボキシゾロピオニル）−３′、　４
’　−０、Ｏ−（ジフェニルメチレン）−（＋）−シア
ーダン−３−オールのナトリウム塩が得うれる。

実施例１２ １．２−ジメトキシエタン１００−中にジクロロ−（４
−エトキシカルボニルフェニル）フェニルメタン３４．
０．９が溶解した溶液を用い、実施例６のようにして行
なう。得られた褐色固形物を圧カフ　０　ｐ、ｓ、ｌに
てメタノールとクロロホルムの混合物を用いてシリカダ
ルカラム中で溶出すると、３’、４’−０，０−（（４
“−エトキシカルボニルフェニル）−フェニル−メチレ
ン）−（＋）−シアーダン−３−オールが得られる。

実施例１３　　　　　　　、。

実施例８において、得られた物質をメタノールと水との
混合物中でやや酸性条件にする。十分な水を加えた後で
得られる沈澱物を水で十分に洗い、乾燥して３’、　４
′−〇　、　Ｏ−［ジー（４”−ヒドロキシフェニル）
−メチレン］−（＋１−シアーダン−３−オールを得る
。

実施例１４ ジエチルケトン２０（１＋＋Ａ！中無水炭酸カリウム１
３８Ｉの懸濁液を、室温で窒素下激しく攪拌しながら製
造する。この懸濁液ヘジメチルホルムアミド３００　ｍ
ｌ中に（＋）−シアーダン−３−オール２９．０１１が
溶解した溶液を加え、温度を１００℃まで上げ、臭化メ
チレン６９．９ｐを滴加する。攪拌を１００℃で２時間
続ける。混合物冷却後、炭酸カリウムを濾過し、ジメチ
ルホルムアミドで洗浄する。混合しｆｃＦ液を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を代わって
水で洗浄し、次いで蒸発させる。エタノールと塩化メチ
レンの混合液を用いて乾燥シリカゲル中で残渣を溶出す
る。３’、４’−０，０−（メチレン）−←）−シアー
ダン−３−オールが得られる。ｉ点＝１１３℃実施例１
５ ピリジン６７０ｍ１中に←）−シアーメン−３−オール
２９，９が溶解した溶液を４０℃で窒素下に製造する。

ジクロロジフェニルメタン３６．８．Ｆｅ加え、次いで
無水炭酸カリウム１１０Ｉｌを加える。

その結果得られる混合物を効率良く攪拌し、４０℃に９
時間保つ。室温まで冷却した後、１ｔの水を加え、粗生
成物をクロロホルムで抽出する。有機抽出物を５Ｍ塩酸
と水で洗い、乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣をアセ
トン３００ｍ１に溶かし、微細沈澱物が生成するまで攪
拌する。この懸濁液を一１０℃まで冷却し、−晩装置す
る。粗生成物を戸数し、アセトン１２０７ｄへ懸濁化さ
せ、３０分間還流加熱する。−晩室温まで冷却した後、
固形物を濾過し、アセトンで洗う。メタノールと水との
混合物から２度晶出させることによシ湿めった物質を精
製する。この精製した物質へ蒸留水２００ｍ１を加え、
水の半分を大気圧下で蒸発させる。固形物を一過し、５
０℃で乾燥すると、３′。

４’−０，０−ジフェニルメチレン−←）−シアーダン
−３−オールが得られる。融点＝２１６〜２１７実施例
１６ 実施例１５においてトリエチルアミン１１０ｍ／を使用
し、無水炭酸カリウム１１０ｇの伏わシに水２５ｍ１を
加える。アセトンで処理して得られる湿めった物質をメ
タノールと水との混合物の代わシにメタノールから２度
晶出させる。次いで精製物へ蒸留水３００ｍ１を加え、
大気圧下約４時間かけて水約７５ｍ１を蒸発させる。室
温まで冷却後、固形物を濾過し、５０℃で乾燥すると、
３／、４／−０、０−ジフェニルメチレン−（ト）−シ
アーダン−３−オールが得られる。融点２１６〜２１７
℃実施例１７ 実施例１５においてアセトニトリル６５０ｍ１を用い、
ピリジン６’１０ｍｇの伏わりにピリジン１５０ｍ１、
無水炭酸カリウム１１０ｇの代わりにＮ−メチルモルホ
リン８１ｇを用いると　３７，４／−ジフェニルメチレ
ン−（ト）−シアーダン−３−オールが得られる。

実施例１８ 実施例１５において、イソノロΔノール６５０ｍｌを用
い、ピリジン６７０−の代わシにピリジン１５０ｍ１．
無水炭酸カリウム１１０ｇの代わシーにＮ、Ｎ、Ｎ’、
Ｎ’−テトラメチルエチレンシアきン９２８ｇを用いる
。アセトン処理後に得られる湿めった物質をメタノール
と水の混合物の代わ）にメタノールを用いて結晶化する
。次いで精製物質へ蒸留水５００ｍ／＋を加え、常圧下
４時間かけて水約２００　ｒｎｌを蒸発させる。得られ
た懸濁液を雰囲気温度まで冷却し、固形物を濾過し、５
０℃で乾燥すると、３’、　４”０　、０−ジフェニル
メチレン＝（ト）−シアニジン−３−オールが得られる
。融点＝２１６〜２１７℃ 実施例１９ 実施例１７においてＮ−メチルモルホリンの代わシにジ
イソプロピルアミン８１ｆＪを用いると、３’、　４’
−０、Ｏ−ジフェニルメチレン−（→−シアニダンー３
−オールが得られる。融点＝２１６〜２１７℃ 実施例２０ 実施例１において、アセト酢酸銅（Ｉｆ）２６２．！ｉ
’の代わシに酢酸銅（ｎ）２００Ｆを用いると、３，４
−０　、Ｏ−ジフェニルメチレン−（ト）−シアニジン
−３−オールが得られる。融点：２１６〜２１７℃特許
出願人 ライ７　ソシエテ　アノニム 特許出願代理人 弁理士　育　木　　　朗 弁理士西舘和之 弁理士　内　１）幸　男 弁理士　山　口　昭　之 第１頁の続き １１１００ ３１７１００　） （＜）発　明　者　マルタ・エルネスト・バレネガスイ
ス国ジメル１１８８ ＠発　明　者　ジャン・コーネリス・オペリーム オランダ国３９２５ケーエヌ・シェ ルベンザール・ドールンブーム スパーク１８ （７多発　明　者　ロパート・グラハム・テイソンイギ
リス国ノースウェルズ・ク ルウイド・プレスティティン・ アバ−コンウェイ・パーク１５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式Ｉ： Ｒ。 ＯＲ’ （式中、 ＲおよびＲ′は水素原子または場合により置換されても
   よい炭化水素基またはアシル基を表わし、Ｒ４は水素原
   子または場合によ多置換されてもよい脂肪族もしくは芳
   香族性炭化水素基を表わし、Ｒ２は水素原子または場合
   により置換されてもよい高級脂肪族もしく社芳香族性炭
   化水素基を表わし、 Ｒ１およびＲ２は一緒になって場合により置換されても
   よいアルキレン基または場合によ多置換されてもよいビ
   フェニル−２，２′−イレン基を表わしてもよく、但し Ｒａ　Ｒ５およびＲ２が水素原子の場合にはＲ′はメチ
   ル基を表わさない） で表わされる化合物および塩形成基を有するこれら化合
   物の塩。 ２、式■中、ＲおよびＲ′は水素原子、場合によ多置換
   されてもよい脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、芳香族
   もしくは芳香−脂肪族基、または脂肪族もしくは芳香族
   カルがン酸のアシル基を表わし、Ｒ７は水素原子または
   場合により置換されてもよい脂肪族もしくは同素環式も
   しくは複素環式芳香族基を表わし、Ｒ２は水素原子また
   は場合によ多置換はれてもよい高級脂肪族もしくは同素
   環式もしくは複素環式芳香族基を表わし％　Ｒ，および
   Ｒ２については−緒になって場合によ多置換されてもよ
   いアルキレン基またはビフェニル−２，２’ｉレン基を
   表わしてもよい特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
   び医薬として許容され得るこれら化合物の塩。 ３、式■中、ＲおよびＲ′は水素原子、場合によ多置換
   されてもよいアルキル、アルケニルもしくはアルキ；ル
   基、場合により置換されてもよいシクロアルキルもしく
   はシクロアルケニル基、またはシクロアルキル−もしく
   はシクロアルケニル−低級アルキルもしくは一低級アル
   ケニル基または場合によ多置換されてもよい雄環、複環
   もしく多環式アリール基またはアリール−低級アルキル
   基またはアロイル基を表わし、Ｒ１は水素原子または場
   合によりｔｕ換されてもよいアルキル、アルケニルもし
   くはアル−キール基または場合によ多置換されてもよい
   フェニル基を表わし％Ｒ２は水素原子、少なくとも炭素
   原子９個を有する場合により置換されてもよいアルキル
   もしくはアルケニル基または場合により置換されてもよ
   いフェニル基を表わし、ＲおよびＲ２は一緒になって場
   合により置換されてもよいアルキレン基またはビフェニ
   ル−２，２′−イレン基を表わすこともできる％許詞求
   の範囲第１項記載の化合物ならびに該化合物の医薬とし
   て許容され得る塩。 ４、式！中、ＲおよびＲ′は水素原子、場合により水酸
   基、オキソ基、アミノ基、イミノ基、ジー低級アルキル
   アミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシイミノ基、フェニ
   ルイミノ基、ニトロフェニルイミノ基、アセチルイミノ
   基、シアン基、カルボキシル基モジくは低級アルキルス
   ルフィニル基により置換されてもよいアルキル基、場合
   によりカルブキシル基、低級アルキルカル？キシル基、
   ニトロ基、メチルスルフィニル基もしくはアセトキシメ
   チルチオ基により置換されてもよいアルケニル基、ｔ＋
   はアルキニル基、シクロアルキル−もしくはシクロアル
   ケニル−低級アルキルもしくは一低級アルケニル基、場
   合により臭素もしくは弗素原子のようなハロゲン原子、
   メチル基のような低級アルキル基、メトキシ基のような
   低級アルコキシ基、ニトロ基、ノー低級アルキルアミノ
   基によ多置換されてもよいフェニルもしくはフェニル−
   低級アルキル基またはベンゾイル基を表わし、Ｒ４は水
   素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
   ルまたは場合によジノ１０ダン原子、ニトロ基、低級ア
   ルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基により置
   換されてよいフェニル基を表わし、Ｒ２は水素原子、少
   なくとも炭素原子数９を有するフルキルもしくはアルケ
   ニル基または場合によジハロダン原子、ニトロ基、低級
   アルコキラもしくは低級アルカノイルオキシ基により置
   換されてよいフェニル基を表わし、Ｒ１およびＲ２は一
   緒になって場合によ多置換されてもよいアルキレン基ま
   たはビフェニル−２，２′−イレン基を表わすこともで
   きる特許請求の範囲第１項記載の化合物および該化合物
   の医薬として許容され得る塩０ ５、式！中、ＲおよびＲ′は水素原子または低級アルキ
   ルベンジル基を表わし、ＲおよびＲ２は場合によりハロ
   ゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基もしくは低級ア
   ルカノイルオキシ基により置換されてよいフェニル基を
   表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物および該化合
   物の医薬として許容され得る塩。 ６、　３’、４’−０，０−（ジフェニルメチレン）−
   （＋）−シアーダン−３−オールである％許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ７、　３’、４’−０，０−［ジー（４”−フルオロフ
   ェニル）−メチレン）−（＋）−シアーダン−３−オー
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８．３−（３−カルがキシゾロピオニル）−３’、４’
   −０，０−（ジフェニルメチレン）−（＋）−シアーダ
   ン−３−オールナトリウム塩であるｌＪｇｉ、許（Ｊに
   ′ （式中、 ＲおよびＲ′は水素原子または場合により置換されても
   よい炭化水素基またはアシル基を表わし、Ｒ１は水素原
   子または場合によジ置換されてもよい脂肪族もしくは芳
   香族性炭化水素基を表わし、Ｒ２は水素原子または場合
   によジ置換されてもよい高級脂肪族もしくは芳香族性炭
   化水素基を表わし、 Ｒ４およびＲ２は一緒になって場合により置換されても
   よいアルキレン基または場合にょジ置換されてもよいビ
   フェニル−２，２′−イレン基を表わしてもよく、但し Ｒ、Ｒ，およびＲ２が水素原子の場合にはＲ′はメチル
   基を表わさない） で表わされる仕合物ヲ製造するに際し、次式■：（式中
   、ＲおよびＲ′は前記ですでに表わした意味を有する。 ）で表わされる（＋）−シアーダン−３−オールまたは
   その誘導体を、次式■： Ｒ，−Ｃ−Ｒ２＠） １ （式中、ＲおよびＲ２は前記ですでに表わした意味を有
   する。〕で表わされるオキソ化合物と反応させることを
   特徴とする、Ａｉｔ記式Ｉで表わされる化合物またはそ
   の誘導体の製法。 １０、次式Ｉ： Ｒ１ （式中、 ＲおよびＲ′は水素原子または場合によジ置換されても
   よい炭化水素基またはアシル基を表わし、Ｒは水素原子
   または場合によジ置換されてもよい脂肪族もしくは芳香
   族性炭化水素基を表わし、Ｒは水素原子または場合によ
   ジ置換されてもよい高級脂肪族もしくは芳香族性炭化水
   素基金表わし、 ＲおよびＲ２は一緒になって場合により置換されてもよ
   いアルキレン基または場合によジ置換されてもよいビフ
   ェニル−２Ｔ２′−イレン基ｔｃわしてもよい、但し Ｒ＊　Ｒ１およびＲ２が水素原子の場合にはＲ′はメチ
   ル基を表わさない〕 で表わされる化合物を製造するに際し、次式■ａ：３ ＯＲ’ （式中、ＲおよびＲ′は前記ですでに表わした意味を有
   し、Ｒ６および／またはＲ４は遊離水酸基、メタル什水
   酸基または）・ロダン化水素酸によりエステル化された
   水酸基を表わす。）で表わされる（＋）シアーダン−３
   −オールまたはその誘導体を、次式■： （式中、Ｒ１およびＲ２は前記ですでに表わした意味を
   有し、ＸｌおよびＸ２は互いに独立してそれぞれ遊離水
   酸基、メタル什水酸基塘たは反応性エステル化水酸基を
   表わし、ただしＸ、および／またはＸ２は前記式１１ａ
   中のＲ５および／またはＲ４が）・ロダン什水素酸によ
   りエステル化された水酸基を表わす場合には反応性エス
   テル化水酸基を表わさない。）で表わされる化合物と反
   応場せることからなる前記式Ｉで表わされる化合物また
   はその誘導体の製法。 １１、式中ＲおよびＲ４が遊離水酸基またはメタル化水
   酸基を表わす式１１ａで表わされる（＋）−シアニダ７
   −３−オールま＆Ｕ（＋）−シアニメンー３−オール誘
   導体を、式中Ｘ、およびｘ２が反応性エステル化水酸基
   を表わす式■で表わされる化合物と反応させることから
   なる特許請求の範囲第１０項記載の製法。 １２　　式Ｉ中の記号ＯＲおよびＯＲ’のうち少なくと
   も１つがエーテル化水酸基を表わす式■で表わされる化
   合物を製造するに際し、式Ｉ中の記号ＯＲおよびＯＲ’
   の少なくとも１つが遊離水酸基またはメタル化水酸基を
   表わす式■で表わされる化合物を、次式■： Ｘ５−Ｒ“　　　　（■ （式中、Ｘ３は遊離水酸基、メタル化水酸基または反応
   性エステル化水酸基を表わし、Ｒ”は酸素原子と一緒に
   なってエーテル基ＯＲ’およびＯＲの少なくとも１つを
   表わすか、ま゛たはＸ、−Ｒ”がエーテル基Ｒ′′　を
   導入する化合物を表わす）で表わされる化合物と反応ζ
   せることからなる特許請求の範囲第９］ＪＩまたは第１
   ０項記載の製法。 １３、式■中の記号ＯＲおよびＯＲ’の少なくとも１つ
   がアシルオキシ基を表わす式Ｉで表わされる化合物を製
   造するに際し、式■中の記号ＯＲおよびＯＲ’の少々く
   とも１つが遊離水酸基を表わす式Ｉで表わされる化合物
   を、所望する有機カルボン酸のアシル残基を導入するア
   シル化剤と反応させることからなる特許請求の範囲第９
   項または第１０項記載の製法。 １４、式Ｉ中の記号ＯＲおよびＯＲ’の少なくとも１つ
   が水素原子を表わし残シの記号が式１で表わした意味を
   有する式■で表わされる化合物を製造するに際し、式Ｉ
   中の記号ＯＲおよびＯＲ’の少なくとも１つがただちに
   加溶媒分解されるかもしくは還元除去特に水添分解され
   うるエーテル基またはただちに加溶媒分解されるかもし
   くはこれに代わって水添分解されうるアシルオキシ基を
   表わし、残りの記号が式ＩＴ表わした意味を有する化合
   物に、加溶媒分解または還元特に水添分解を行斤うこと
   からなる特許請求の範囲第９項または第１０項記載の製
   法。 １５、式■で表わされる化合物をＲ”−ＯＨＣ式中、Ｒ
   ”は酸素原子と一緒になってエーテル基ＯＲ’およびＯ
   Ｒの少なくとも１つを表わす。）で表わされる異なった
   アルコールで処理することによシ、式ｒ中の置換基ＯＲ
   またはＯＲ’を異なった置換基ＯＲ“へ変えることから
   なる特許請求の範囲第９項または第１０項記載の製法。 １６　　次式Ｉ： （式中、 ＲおよびＲ′は水素原子ｆたは場合により置換されても
   よい炭化水素基またはアシル基を表わし、Ｒ４は水素原
   子または場合により置換されてもよい脂肪族もしくは芳
   香族性炭化水素基を表わし、Ｒ２は水素原子または場合
   により置換されてもよい高級脂肪族もしくは芳香族性炭
   化水素基を表わし、 Ｒ１およびＲ２は一緒になって場合により置換されても
   よいアルキレン基または場合により置換されてもよいビ
   フェニル−２，２′−イレン基を表わしてもよく、但し Ｒ、Ｒ１およびＲ２が水素原子の場合にはＲ′はメチル
   基を表わさない）で表わされる化合物まだは塩形成基を
   含有するこれら化合物の塩、および製剤担体少なくとも
   １種を含有することからなる医薬製剤。 １７、％許請求の範囲第２項ないし第５項のいずれか１
   つに記載の化合物または塩形成量を有するこれら化合物
   の塩と、製剤担体少なくとも１柚を含有する特許請求の
   範囲第１６項記載の医薬製剤。 １８、　３’、４’−０，０−（ノフェニルメチレン）
   −（＋）−シアニメンー３−オールおよび製剤担体少な
   くとも１柚を＠有する特許請求の範囲第１６項記載の医
   薬製剤。 １９．　３’、　４’−０，０−（ジー（４〃−フルオ
   ロフェニル〕−メチレン）−（＋）−シアニダンー３−
   オールおよび製剤担体少なくとも１種を含有する特許請
   求の範囲第１６項記載の医薬製剤。 ２０．３−（３−カル社？キシゾロピオニル）　−３７
   ゜４’−０，０−（ジフェニルメチレン）−（＋）−シ
   アーダン−３−オールナトリウム塩および製剤相体少な
   くとも１種を含有する特許請求の範囲第１６項記載の医
   薬製剤。 ２１　　次式Ｉ： （式中、 ＲおよびＲ′は水素原子または場合によ＃）置換されて
   もよい炭化水素基またはアシル基を表わし、Ｒ１は水素
   原子または場合によυ置換されてもよい脂肪族もしくは
   芳香族炭什氷菓基を表わし、Ｒ２け水素原子または場合
   により置換されてもよい高級脂肪族もしくは芳香族性炭
   化水素基を表わし、 Ｒ４およびＲ２は一緒に々って場合によ＃）置換されて
   もよいアルキレン基または場合により置換されてもよい
   ビフェニル−２，２′−イレン基ヲ表わしてもよく、但
   し Ｒ，ＲおよびＲ２が水素原子の場合にはＲ′はメチル基
   を表わさないつ で表わされる化合物および塩形成基を有するこれら化合
   物の塩を用いることからなる動物（ヒトを除く）の治療
   方法。 ２２　　特許請求の一一第２項ないし第５項のいずれか
   １つに記載の化合物または塩形成基を有するこれら化合
   物の塩を用いることからなる特ＦＨ９ｉ求の範囲第２１
   項記載の方法。 ２３、　３’、　４’−０，０−（ジフェニルメチレン
   ン−（＋）−シフ−ダン−３−オールを用いることから
   なる特許請求の範囲第２１項記載の方法。 ２４、　３’、　４’−０、Ｏ−［ジー（４”−フルオ
   ロフェニル）−メチレン）−（＋）−シアーダン−３−
   ，ｄ−−ルを用いることからなる特許請求の範囲第２１
   項記載の方法・ ２５．３−（３−カル？キシプロピオニル）　−３／。 ４’−０，０−（ジフェニルメチレン）−（＋１−シア
   ーダン−３−オールナトリウム塩を用いることからなる
   特許請求の範囲第２１項記載の方法。