HU193537B - Process for producing square bracket + square bracket closed-cianidan-3-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletü (4-)-cianidanszármazékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletü vegyületek állíthatók elő, melyek képletében

R és R’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1 -4 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, vagy

R jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanoilcsoport;

R, és R₂jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal előnyösen a 4-helyzetben, egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy

R, és R₂ együtt 2,2’-bifenililén-csoportot képvisel —, mimellett abban az esetben, ha R, R, és R₂ jelentése hidrogénatom, R’ jelentése metilcsoporttól eltérő.

A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) általános képletü vegyületeket, mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az R és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, π-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoportot jelent.

Az R, és R₂ jelentésében a fenilcsoport helyettesítőjeként említett halogénatom pl. a bróm- vagy fluoratom. Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, mint az előbb említett szubsztituensek jelentésében a fenilcsoport helyettesítője, pl. etoxi-karbonil-csoport. Az 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, mint a fenilcsoport helyettesítője R, és R₂ jelentésében, például az acetoxicsoport.

Az R, mint karboxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, pl. a borostyánkősav acilcsoportja.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak. Hatásosak a nekrózis és májfibrózis megelőzésében és emellett megakadályozzák a lipoperoxidációt. Immun-moduláló és gyulladásgátló hatásuk is van, és a lizoszomális membránok stabilitásának növelése útján képesek meggátolni lizoszomális enzimek kibocsátását. Befolyásolni tudják az erek permeabilitását és tónusát is.

Hasznosak a májbetegségek, mint akut hepatitiszek (vírusos, alkoholikus, toxikus), különösen az alkoholitikus eredetű szteatózisok, krónikus hepatitiszek és cirrózisok kezelésére.

A galaktózaminnal, széntetrakloriddal vagy etil-alkohollal előidézett kísérleti hepatitisz módosítása demonstrálható e vegyületekkel orálisan vagy intraperitoneálisan előkezelt patkányokon. Az alkalmazott dózis 25—200 mg/kg akut vagy krónikus adagolással, akár preventív, akár kuratív terápiában. Akut esetben az állatokat a toxikus 2 szer adagolásától számított 24 vagy 48 óra múlva leöljük és a májfunkciót a következő tesztekkel mérjük meg:

— BSP vesetisztító képesség — bilirubin plazmaszint — transzamináz plazmaszint — triglicerid-szint — összes májlipidek.

Krónikus esetben a fenti paramétereken túlmenően mérjük a máj'kollagén szintjét is.

így például Berry és Friend technikájával (J. Coll. Bioi. 43, 506—520 (1969)) izolált patkány hepatocitákon demonstrálható e vegyületek hatása életben tartott patkányok hepatocitáinak normális vagy patológiás anyagcseréje oly módon, hogy a hepatocitákat 2 ml Krebs-Ringer fiziológiás oldatban a vegyület 0,1 — 1 mg/ml mennyiségének jelenlétében, különböző hepatotoxikus anyagok hozzáadása mellett inkubáljuk. Másfelől, a széntetraklorid által előidézett lipoperoxidáció gátlása demonstrálható Comporti, Sacconi és Danzani módszerével (Enzymologia, 28, 185—203 (1965)), és a lipoperoxidáció intenzitását ezen, 5—20 pg/4 ml koncentrációban jelenlevő új vegyületek jelenlétében, a képződött malondialdehid mennyiségével mérjük.

A találmány szerinti vegyületek hasznosak olyan betegségek kezelésére is, amelyek a szervezet immunválaszának változásával járnék, így visszatérő vagy elhúzódó vírusos fertőzések, mint B és non-A-non-B vírusok okozta hepatitisz vagy visszatérő herpesz kezelésére vagy olyan betegségek kezelésére, melyeknél a szervezet védekezési mechanizmusának serkentése a beteg gyógyulását vagy állapotának javulását idézheti elő.

Ez az eset áll fenn különösen a vírusos, bakteriális vagy parazitás fertőzéseknél, rákos zavaroknál, és autoimmun betegségek teljes csoportjánál, mint például a reumatoid pc liartritisnél.

E vegyületek immunmoduláló tulajdonságait nemcsak neoplasztikus modelleken, de folyamatos immunológiai vizsgálatokkal is demonstráljuk. így ezen értékes immunmoduláló tulajdonságok kimutatása lehetséges a leukémia L1210 Ha modell felhasználásával három egér kísérlet típusnál. Például izogén CD2F1 egereket a 0 napon 10⁷ besugárzott L1210 Ha sejtekkel kezelünk és a 14. napon beoltjuk őket ugyanazon izogen leukaemia élő sejtjeinek különböző mennyiségével. Az oltás előtt és után adagolt e vegyületek hatása nagyobb élettartammal, és a 30. napon meghatározott nagyobb túlélő létszámmal demonstrálható. Ezen túlmenően CD2F1 egereket 10⁵ L1210 Ha sejtekkel oltunk be, és másnap 10⁷ besugárzott tumorsejtekkel injektálunk. A kérdéses vegyületeket az oltás előtt és után adagoljuk. A fenti módon adagolt vegyületek hatása igen pozitív, mert mind az élettartamot, mind a 60 napig túlélő állatok számát növelik. Eleket az eredményeket az előzőleg 150 mg

-2193537 per kg dózisban ciklofoszfamiddal immundeprimált állatokon tapasztalt hatás is megerősíti, mert ez azt mutatja, hogy az állatok reaktivitása nem változik. Végül 10⁵ L 1210 Ha sejtekkel transzplantált, majd a következő napon Adriamycinnel kezelt egerek ugyancsak kimutatják a találmány szerinti vegyületek jótékony hatását bármely 70 kg átlagos testsúlyú, melegvérű állatnál, ha e vegyületeket orálisan, napi 20—1000 mg/kg, pontosabban 100—300 mg/kg dózisban adagoljuk.

A találmány szerinti vegyületek nemcsak aszcitikus tumorokra és leukaemiára jótékony hatással, de szólótumorra, pl. egerek Lewis Lung (3LL) karcinomájára is. Tény, hogy az

E.O.R.T.C. ezt a neoplasztikus modellt úgy tekinti, mint az emberi tumorokhoz legközelebb állót. E vegyületek jelentős pozitív eredményt mutatnak három vizsgálatsorozatban. A vegyületeket 10 napon át adagoljuk 3LL tumorral fertőzött C57 B1/6 egereknek. CCNU val (metil-lumostinnal) végzett kezelés után is adjuk őket 10 mg/kg dózisban tumoros állatoknak. Áttételek kifejlődését is korlátozzák olyan esetekben, amikor a primer tumort sebészetileg eltávolították.

E vegyületnek immunstimuláló aktivitása is van. Gyógyászati potenciáljukat in vivő vizsgálatok is igazolják, melyek kimutatják azon képességüket, hogy növelik tisztított makrofágok citotoxikus kapacitását a rákos sejtekkel szemben. Valójában úgy véljük, hogy e makrofágok, melyeknek kapacitását ezek az anyagok jelentősen növelik, jelentős szerepet játszanak úgy a tumorral szembeni ellenállásban, mint az immun-reaktivitás szabályozásában.

A találmány szerinti vegyületek világosan, minden kétség nélkül bizonyították gyógyászati képességeik pozitív voltát a nem neoplasztikus körülmények közötti antitest termelésben, ami lényegében azt igazolja, hogy hatásuk valójában a gazda reaktivitásának köszönhető. Ha CD2F1 egerekbe 10⁸ birka eritocitákat vagy 0,5 pg pneumococcus S.II1 poliszacharidot injektálunk, akkor a specifikus antitestek termelésére képes sejtek száma jelentősen növekszik, mint ez a Jerne és Nordin-féle hemolitikus lemezvizsgálattal kimutatható. Az antitesteket a vegyületek egyszeri vagy ismételt injektálása utáni csúcsválaszok útján mérjük.

Végül, minthogy e vegyületek a liozomáiis membránokat stabilizálják, potenciálják a makrofágok citotoxikus képességét és csökkentik az érpermeabilitást, hasznosak olyan betegségek kezelésére, mint az akut és krónikus bronchitis, melyben a hiperszekréció meglévő patológiáját mind krónikus gyulladásos reakciók, mind ismétlődő fertőzések bonyolítják.

E vegyületek hasznosak vénás vagy artériás keringési betegségek kezelésére is.

A találmány szerinti vegyületek kötőszövetekkel szembeni gyulladásgátló, vaszkulotropikus és védőtulajdonságai az alábbi vizsgálatokkal mutathatók ki:

1) A vegyületek parenterális vagy orális, 100 és 5Q0 mg/kg dózisban történő adagolás mellett képesek csökkenteni a galaktózamin. a hő, és az áramlás leállása okozta ödémát. Még ennél is fontosabb, hogy e jótékony hatások bármiféle központi hemodinamikus aktivitás hiányában mutatkoznak. A vegyületek módosítják az érreaktivítást mind mikro-, mind makrokeringési vonatkozásban. Képesek a perifériás vérkeringés (lábak) javítására is. Végül ezek az anyagok a hisztamin toxikus hatásának is ellene hatnak endoteliális sejtkultúrákban.

A (-p )-cianidanol-3’,4’-O,O-metilénszubsz tituált származékainak hatása vénás modell-betegségre: D-galaktózödémára.

Az eredményeket az ödémagátlás százalékában fejezzük ki egy nem kezelt, a kezelt állattal azonos sztenderd módon intoxikált állatnál tapasztalthoz képest. A dózist mg/kgban adjuk meg, az adagolás intraperitoneális.

Anyag	dózis /mg/kg/	gátlás m
3’,4’-O,O-dife- nil-metilen-/+/-cianidan-ol	50	31,6
3’,4’-0,0- di-/4’’-fluor-feail/-r.etilen -/+/-cianidan-ol	50	22,1

2) A liozomáiis enzimek aktivitásának és a liozomáiis membránok stabilitása növekedésének „in vitro“ mérése 0,05—2 mg/ml koncentrációban P.Niebes és Ponard (biochem. Pharmacol. 24, 905 (1975)) szerint.

3) Egyéb akut fázisreagensek, mint kinin, prosztaglandin és tromboxánok gátlásának „in vitro mérése.

Különösen előnyösek az olyan (1) általános képletű vegyületek, melyekben R és R’ jelentése hidrogénatom, R, és R₂ jelentése adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, valamint e vegyületek gyógyászatilag elviselhető sói.

Még előnyösebb vegyületek a 3’,4’-O,O- (difenil-metilén) - (-j-)-cianidanol, 3’,4’-O,O- [di (4”-fÍuor-fenil)-metilén] - (-p)-cianidanol, és a 3-0-(3-karboxi-propionil)-3’,4’-0,0-(difenil - metilén) - (-p)-cianidanol-nátriumsó.

Az (I) általános képletű vegyületek és sók önmagában ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R és 3

-3193537

R’ jelentése hidrogénatom R, és R₂ jelentése — a hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport kivételével — a fenti, (II) általános képletű (-j-)-cianidanolt vagy (+)-cianidanol-származékot — a képletben R₃ és R₄ jelentése szabad vagy fémszármazéka alakjában levő hidroxilcsoport — (IV) általános képletű vegyülettel — ahol R, és R₂ jelentése — a hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport kivételével — a fenti, X, és X₂ egy-egy halogénatom — reagáltatunk és kívánt esetben

i. ) az olyan (I) általános képletű vegyületekelőállítására, amelyeknek képletében —OR és/vagy —OR’ jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport vagy —OR esetében karboxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az —OR és/vagy —OR’ csoport szabad hidroxilcsoportot képvisel, a kívánt acilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel reagáltatunk vagy ii. ) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az -OR és/vagy -OR’ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport egy olyan (FI) általános képletű /vagy -OR’ csoport szabad vagy fémszármazéka alakjában levő hidroxilcsoportokat jelent, megfelelő éterező szerrel reagáltatunk, vagy iii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, és/vagy R₂ jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, és/vagy R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, hidrolizálunk, és iiii) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanoil-csoport, sóvá alakítunk át.

Ha a (IV) általános képletű kiindulási anyagot fémsója alakjában használjuk (például R₃ és/vagy R₄ = ONa), akkor a műveletet semleges reakciókörülmények között hajtjuk végre.

A reakciókat szükség esetén iners oldószerben, így adott esetben halogénezett, például klórozott alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogénben, például metilén-kloridban, valamely éterben, mint dioxánban vagy tetrahidrofuránban, valamely nitrilben, például acetonitrilben, alkoholban, például izopropil-alkoholban, aminban, például piridinben vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre.

A fentiekben leírt éterezési reakció jelentősen gyorsítható fázistranszfer katalizátorokkal (lásd Bohmlow, Angewandte Chemie, 5,k. 187. old. (1974)). Fázistranszfer kata4 lizátorként használhatók kvaterner foszfóniumsók és különösen kvaterner ammóniumsók, mint adott esetben szubsztituált tetraalkil-ammónium-halogenidek, például tetrabutil-ammónium-klorid, -bromid vagy -jodid vagy benzil-trietil-ammónium-klorid, katalitikus vagy legfeljebb ekvimoláris mennyiségben. Szerves fázisként bármely vízzel nem elegyedő oldószer, például valamely — adott esetben — halogénezett, így klórozott — rövidszénláncú alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, mint triklór-etilén vagy tetrakiór-etilén, tetraklór-etán, szén-tetraklorid, klór-benzol, toluol vagy xilol használható. Alkalmas kondenzálószerek az alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, például a kálium- vagy nátrium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, az alkálifém-foszfátok, például a kálium-foszfát, és az alkálifém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid.

A kapott olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az —OR és —OR’ csoportok egyikének jelentése szabad hidroxilcsoport, az előző módszerrel analóg módon éterezhetők úgy, hogy valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben az említett szubsztituensek legalább egyikének jelentése szabad vagy metalizált hidroxilcsoport, egy (V) általános képletű vegyülettel — mely képletben X₃ jelentése szabad, metalizált vagy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és R” jelentése az oxigénatommal együtt 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy X₃-R” jelentése olyan vegyület, amely bevezeti az R” étercsoportot, mimellett az —OR vagy —OR’ szubsztituensek legalább egyikének jelentése hidroxilcsoport — reagáltatunk.

Ha az —OR’ és —OR legalább egyikének jelentése szabad hidroxilcsoport, akkor további éterezőszerek a megfelelő triszubsztituált oxóniumsók (úgynevezett Meerwein-féle sók) vagy a diszubsztituált karbonium- vagy oxóniumsók, melyekben a szubsztituensek az R éterező csoportok. Ilyen éterezőszerek például a tri (rövidszénláncú alkil)-oxóniumsók, és a di (rövidszénláncú alkoxi)-karbénium- vagy di (rövidszénláncú alkoxi)-halóniumsók, különösen a fluort komplex alakban tartalmazó savakkal képezett megfelelő sók, így a megfelelő tetrafluoro-borátok, hexafluoro-foszfátok, hexafluor-antimonátok vagy hexaklór-antimonátok. Ilyen reagensek például a trimetil-oxónium- vagy trietil-oxónium-hexafluor-antimonát, hexaklór-antimonát, hexafluoro-foszfát vagy tetrafluoro-borát, dimetoxi-karbónium-hexafluoro-foszfát vagy dimetil-bromónium-hexafluor-antimonát. Ezeket az éterezőszereket előnyösen valamely iners oldószerben, mint éterben vagy halogénezett szénhidrogénben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban vagy ezek elegyében, szükség esetén valamely bázis, mint valamely szerves bázis, például valamely — előnyösen szférikusán gátolt tri-4193537 (rövidszénláncú-alkil)-amin, például N,N-diizopropil-N-etil-amin jelenlétében használjuk, és a reakciót hűtés alkalmazásával, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben, kb. — 20°C-tól kb. 50°C-ig terjedő hőmérsékleten, szükség esetén zárt edényben és/vagy iners gáz atmoszférában, például nitrogénatmoszférában végezzük.

Végül, ha az (I) általános képietű vegyület —OR és —OR’ szubsztituensei egyikének jelentése szabad hidroxilcsoport, akkor további éterezőszerek a megfelelő, olyan 1-szubsztituált 3-aril-triazin vegyületek, melyekben a szubsztituens jelentése az R éterezőcsoport és az arilcsoport jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, például rövidszénláncú alkil-fenil-csoport, mint 4-metil-fenil-csoport. Ilyen triazinvegyületek a 3-ariI-l-(rövidszénláncú-alkil)-triazinok, például a 3- (4-metil-fenil)-1-metil-triazin, 3- (4-metil-fenil-1 -etil-triazin vagy a 3- (4-metil-fenil) -1 -izopropil-triazin. Ezeket a reagenseket általában iners oldószerek, így adott esetben halogénezett szénhidrogén, vagy éter, például benzol vagy oldószerelegyek jelenlétében, hűtés alkalmazásával, szobahőmérsékleten, például kb. 20°C-tól kb. 100°C-ig terjedő hőmérsékleten, szükség esetén zárt edényben és/vagy iners gáz atmoszférában, például nitrogénatmoszférában használjuk.

Az olyan (I) általános képietű vegyületek, melyekben az —OR és OR’ csoport legalább egyikének jelentése alkanoil-oxi-csoport azonban úgy is előállíthatók, hogy valamely olyan (I) általános képietű vegyületben, melyben az —OR és OR’ csoportok legalább egyikének jelentése szabad hidroxilcsoport, ezt a csoportot alkanoil-oxi-csoporttá alakítjuk át olyan acilezőszerrel, amely szerves karbonsav kívánt acilcsoportját vezeti be. Ilyen acilezőszerek például a megfelelő karbonsavak vagy azok funkcionális származékai, így anhidridjeik vagy savhalogenidjeik, például kloridjaik vagy bromidjaik. A reakciót adott esetben kondenzálószerek jelenlétében, szabad karbonsavak esetében például karbodiimid vegyületek, mint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében vagy karboxilvegyületek, mint diimidazolil-karbonil jelenlétében hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha savszármazékokat, például savhalogenideket használunk, akkor a műveletet előnyösen valamely bázikus szer, például tri (rövidszénláncú-alkil)-amin, így trietil-amin vagy valamely heterociklusos bázis, például piridin jelenlétében hajtjuk végre.

A fenti reakciókat önmagában ismert módszerrel, előnyösen a reagensekkel szemben iners, és azokat oldó, hígítószerek, katalizátorok, kondenzáló- vagy semlegesítőszerek jelenlétében vagy távollétében, és/vagy iners atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőfokon, előnyösen a használt oldószer forráspontján, normál vagy megemelt nyomáson hajtjuk végre.

A (II) általános képletü kiindulási vegyületek önmagukban ismertek és azokat például a 3274 sz. európai szabadalmi leírás írja le.

A (IV) általános képletü kiindulási vegyületek közül egyesek szintén ismertek és például a (III) általános képietű vegyületekből állíthatók elő. így például az olyan (IV) általános képietű vegyületeket, melyekben X, és X₂ szubsztituensek mindegyikének’jelentése klór- vagy brómatom, a megfelelő (III) általános képietű ketonokból vagy azok hidrátjaiból foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-pentabromiddal, előnyösen az utóbbival szemben iners oldószerben, mint például tetraklór-metánban, benzolban vagy petrol-éterben, és szükség esetén melegítés, például forralás útján nyerjük. Különösen az olyan (IV) általános képietű vegyületek, melyekben az X, és X₂ szubsztituensek jelentése brómatom, de egyes olyan (IV) általános képietű vegyületek is, melyekben az X, és X₂ szubsztituensek jelentése klóratom, a megfelelő olyan vegyületekből állíthatók elő, amelyekben X, és X₂ helyén hidrogénatom áll, bróm vagy klór ráhatására, előnyösen fény behatására, megemelt hőmérsékleten, valamely iners oldószerben, mint széntetrakloridban.

A kiindulási anyagok és végtermékek izomerelegyei önmagában ismert módon, például frakcionált desztil 1 ációva 1, kristályosítással és/vagj kromatográfiával az egyes izomerekké választhatók szét. A racemát termékek például kromatográfiával és/vagy diasztereomer sóik, pl. d- vagy 1-kámforszulfonátjaik, -mandulasavak sóik, -tartarátjaik vagy -dibenzoiltartarátjaik elválasztása útján választhatók szét.

A találmány a jelen eljárás olyan módosított változataira is kiterjed, amikor valamely kiindulási anyagot sója vagy reakcióképes származéka alakjában használunk fel.

A taiálmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokból indulunk ki, melyek a leírásunk elején említett, különösen értékes vegyületekhez vezetnek.

Az eljárásban használt kiindulási anyagok önmagukban ismertek vagy ha újak, akkor ismert módszerekkel állíthatók elő, például a példákban leírttal analóg módon. Á találmány az új kiindulási anyagokra is vonatkozik.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletü vegyületet (vagy annak sóját) tartalmaznak hatóanyagként valamely szokásos gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt. A hordozóanyag minősége az alkalmazási ’erülettől függ. A találmány szerinti, (I) általános képietű vegyületeket mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolhatok.

Orábs adagolásra különösen szilárd halmazállapotú egység-dózis formák, mint tabletták, drazsék és kapszulák jönnek számításba, melyek előnyösen 10—90% I általános

-5193537 képletű aktív anyagot tartalmaznak abból a célból, hogy melegvérű állatoknak l-50mg/ /kg napi dózisban legyen a hatóanyag adagolható. Tabletta- és drazsémagok előállítására az (I) általános képletű vegyületeket szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint laktózzal, szacharózzal, szorbitollal, kukoricakeményítővel, burgonyakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselátinnal, előnyösen kenőanyagok — mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy alkalmas molekulasúlyú polietilén-glikolok — hozzáadása mellett kombináljuk. A drazsémagokat ezután koncentrált cukoroldattal — ami ezen kívül gumi-arabicumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazhat — vagy könnyen illanó szerves oldószerekben, vagy oldószerelegyekben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagokat adhatunk és aktív anyag különböző dózisainak jelzésére. A lágy zselatinkapszulák vagy egyéb zárt kapszulák például zselatin és glicerin keverékéből állnak, és például az (I) általános képletű vegyület és polietilén -glikol keverékét tartalmazhatják. A szárazon töltött kapszulák például az aktív anyag szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint például laktózzal, szacharózzal, szorbitollal, minnitollal, keményítőkkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal és zselatinnal, valamint magnézium-sztearáttal vagy sztearinsavval képezett keverékét tartalmazzák.

A rektális adagolásra számításba jövő egységadagok például kúpok, amelyek az aktív anyagnak természetes vagy szintetikus triglicerid kúp alapanyaggal (például kakaóvajjal), polictilén-glikolokkal vagy alkalmas, nagyobb molekulasúlyú zsíralkoholokkal képezett kombinációi, valamint zselatin végbél-kapszulák, amelyek a hatóanyagnak polietilén- glikolokkal képezett kombinációi.

A parenterális, különösen intramusculáris és intravénás adagolásra alkalmas injekciós oldatok valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazzák, előnyösen 0,5—5%-os vizes diszperzió alakjában, amelyet a szokásos oldást elősegítőés/vagy emulgeálószerekkel és adott esetben stabilizálószerekkel készítünk vagy előnyösen valamely (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának vizes oldatából állnak.

Az orálisan szedendő oldatok, mint szirupok, vagy elixírek hatóanyag-koncentrációját úgy választjuk meg, hogy egy dózis könnyen, például teáskanállal vagy merőkanállal, vagy ml-nyi térfogattal vagy ennek többszörösével legyen mérhető.

Az alábbi, a)-tól c)-ig terjedő példák a gyógyszerkészítmények egyes tipikus kiszerelési formájának gyártását szemléltetik, de nem jelentik a kiszerelési formák egyedüli lehetséges alakját.

a) 250 g Hatóanyagot 550 g laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel keverünk össze, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán végzett átnyomással granuláljuk. Szárítás után 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g kolloid szilícium-dioxidot adunk hozzá, és a keverékből 10.000 db, egyenként 119 mgos, 25 mg hatóanyag-tartalmú tablettát sajtolunk, melyeket a dózis finomabb adagolása céljából kívánt esetben osztóhoronnyal látunk el.

b) 100 g Hatóanyagból, 379 g laktózból és 6 g zselatin alkoholos oldatából granulátumot készítünk és megszárítás után összekeverjük 10 g kolloid szilícium-dioxiddal, 40 g talkummal, 60 g burgonyakeményítővel és 5 g magnézium-sztearáttal, majd a keverékből 10.000 db drazsémagot sajtolunk. E magokat ezután 533,5 g kristályos szacharózból, 20 g sellakból, 75 g gumi arabicumból, 250 g talkumból, 20 g kolloid szilícium-öioxidból és 1,5 g színezőanyagból készített, koncentrált sziruppal vonjuk be és megszárítjuk. A kapott drazsék súlya 150 mg és mindegyikük 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

c) 25 g Hatóanyagot és 1975 g finomra őrölt kúpalapanyagot (például kakaóvajat) alaposan összekeverünk, majd megolvasztunk. Az olvadékból, amelyet keveréssel homogénen tartunk 1000 db 2 g-os kúpot öntünk. Mindegyikük 25 mg hatóanyagot tartalmaz.

A következő példák a találmány szemléltetését szolgálják, de azt semmiféle vonatkozásban nem korlátozzák. A hőfok adatokat Celsius fokban adjuk meg, a „rész kifejezés alatt tömegrészt értünk. Ha ezt másként nem jelezzük, az oldószerek elpárologtatását csökkentett, például kb. 0,1 és 15 mm Hg nyomáson végezzük.

1. Példa

262 g Réz(II)-acetoacetátot lassan hozzáadunk 290 g ( + )-cianidanol 2 liter vízmentes piridínnel készült oldatához. 10 Perc szobahőmérsékleten végzett keverés után 242 g difenil-diklór-metánt adunk hozzá kis részletekben. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a képződött csapadékot leszűrjük. Az oldószert teljesen elpárologtatjuk és a maradékot 1,5 liter éterben oldjuk. Ezt az oldatot 80 g EDTA 2 liter vízzel készült oldatával négyszer mossuk, az oldatot minden mosás után 1 órán át keverjük. Magnézium-szulfáton végzett szárítás és az éter elpárologtatása után az olajos maradékot megszilárdulásig mossuk acetonnal. A szilárd anyagot leszűrjük, 500 ml kloroformhoz adjuk, és a szuszpenziót 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A csapadékot metil-alkohol-víz elegyből átkristályosítjuk. Vákuumban, 9C°C-on végzett szárítás után 3’,4’-O,O-(difenil-metilén) - ( + )-cianidanolt kapunk.

O vadáspont: 216—217°C.

-6193537

2. Példa

4,5 g Finoman porított kálíum-hidroxidból 15 ml dimetil-szulfoxiddal nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben szuszpenziót készítünk. Ehhez a szuszpenzióhoz egyszerre 10 ml dimetil-szulfoxidban 3,08 g (4-)-cianidanolt és 5 ml dimetil-szulfoxidban

2,6 g diklór-difenil-metánt adunk. Az oldat gyorsan megsötétedik, és a keverést 3 órán át 35°C alatti hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet ezután darált jégre öntjük, az oldatot 10%-os vizes kénsavoldattal pH = = 7-re semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist az oldószer elpárologtatása előtt sokszor mossuk vízzel. A szilárd maradékot metanol-víz elegyből kristályosítjuk. 3’,4’-O,O,(difenil-metilén) -(4-)-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 216— 217°C.

3. Példa

4,5 g 3’,4’-O,O-(difenil-metilén)-(4-) -cianidanolt 60 ml száraz piridinben oldunk, keverjük, majd cseppenként 4,9 g benzoil-kloridot adunk hozzá. A reagens hozzáadása után 1 órával a reakcióelegyet erőteljes keverés közben darált jégre öntjük, a kicsapódott vegyületet leszűrjük és vizes nátrium-bikarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Ezt a terméket megszárítjuk és aceton-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 3,5,7-tri-O-benzoil-3’,4’-O,O-(difenil-metilén) -(+)-cianidanolt nyerünk.

Olvadáspont: 163—164°C.

4. Példa

100 ml Dimetil-formamidban oldott 9 g 3’,4’-O,O- (difenil-metilén) -( + )-cianidanolt cseppenkét 3,5 g nátrium-hidrid paraffinolajjal készült (55 súly% nátrium-hidridet tartalmazó), keverésben tartott elegyéhez adunk 40 ml vízmentes dimetil-formamidban. A reakcióelegyet —5°C-ra hűtjük, és a beadagolás befejezése után a keverést további 30 percen át folytatjuk. Ezután 30 ml dimetil-formamidban oldott 14 g metil-jodidot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük és kloroformmal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. Az egyesített kloroformos oldatokat vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása és aktivszén használata mellett fél órán át forraljuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után a maradékot vákuumban szárítjuk. Fehérszínű szilárd anyag alakjában 3,5,7-tri-O-metil-3’,4’-O,O- (difenil-metilén) - (+)-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 138—139°C.

Példa g 3’,4’-O,O-(Difenil-metilén)-(4-)-cianidanol 25 ml piridinben oldunk, majd 25 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és

500 ml jeges vízbe öntjük. Az elegy 2 órán át végzett keverése közben egy szilárd anyag képződik. Ezt leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd izopropanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 3,5,7-Tri-O-acetil-3’,4’-O,O-(difenil-metilén)-(+)-cianidanolt nyerünk. Olvadáspont: 139—140°C.

6. Példa

29,0 g (4-)-Cianidanolt 200 ml 1,2-dimetoxi-etánban nitrogén atmoszféra alatt oldunk. Ehhez az oldathoz előbb 16,0 g piridint, majd 20,0 g réz-acetát-monohidrátot adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 30 perc alatt

32.5 g diklór-di(4-fluor-fenil)-metánt adunk hozzá olyan sebességgel, hogy 20—25°C állandó hőmérsékletet tartunk. Az adagolás befejezése után a keverést 20—25°C-on további 3 órán át folytatjuk. Ezután a rézsókat leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, mikor is sötétbarna olajat kapunk. Közvetlenül ezután 400 ml dietil-étert adunk hozzá és a nem oldódó szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk. Az éteres oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ezt követően vizes etilén-diamin-tetraecetsav oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék barnaszínü olajat szén-tetrakloriddal feliszapoljuk és szűrjük. A nyersterméket acetonban oldjuk, az oldatot egy kristállyal beoltjuk, majd az oldatot 0°C-ra hűtjük és 2 napon át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kristályos anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 3’,4’-O,O- [di- (4“-fluor-fenil)-metilén] - (4-) -cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 110—111°C.

7. Példa

Ugyanúgy járunk el, mint a 6. példában, de 25,0 g 9,9-diklór-fluorén 100 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát használjuk. A nyersterméket leszűrjük, és megszáradni hagyjuk. Sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk, amelyet kloroform-metanol elegyből kristályosítjuk. A kicsapódott szilárd anyag leszűrése és levegőn végzett szárítása után desztillált vizet adunk hozzá. A víznek körülbelül fél térfogatnyi részét bepárlással eltávolítjuk és a kapott iszapot leszűrjük. A tisztított anyagot vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 3’,4’-O,O-(9“,9“-fluoreniliden) - (4-)-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: >300³C.

8. Példa

A 6. példában leírt módon járunk el, de

49.5 g diklór-di(4-acetoxi-fenil)-metán 40 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát használjuk. A nyert barnaszínű szilárd anyagot szilikagél oszlopon kloroform-metanol elegygyel eluáljuk 4,83.10⁵ Pa nyomáson. 3’,4’-O,O- [di - (4“-acetoxi-fenil) -metilén] - (4-) -cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 129—132°C.

9. Példa

A 6. példában leírt módon járunk el, de 32,0 g diklór- (4-nitro-fenil) -fenil-metán lOOml 7

-7193537

1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát használjuk. A nyert barnaszinű szilárd anyagot szilikagél oszlopon ciklohexán-dietil-éter eleggyel, 2,76.10⁵ Pa nyomáson eluáljuk. 3’,4’-O,O- [ (4“-nitrofenil) - fenil-meti lén] - ( + ) -cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 99—100°C.

10. Példa

22.7 g 3’,4’-O,O-(Difenil-metilén)-( + )-cianidanolt 150 ml trietil-aminban oldunk, majd 150 ml piridinben oldott 17,5 g borostyánkő-savanhidridet adunk hozzá. Az oldatot 50°C-on 1,5 órán át keverjük és az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk, és vizes fázist elválasztjuk, sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis elpárologtatása után a vegyületet Woelm Alii, száraz szilikagél oszlopról diklór-metán-etil-acetát oldószereleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 3-O-(3-karboxi-propionil) - 3’,4’-O,O-(difenil-metilén) - (-R) -cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 110—111°C.

11. Példa

4.7 g 3-(3-Karboxi-propionil)-3’,4’-O,O- (dífen il-metilén)-(-R) -cianidanolt 110 ml, 715 mg nátriumhidrogén-karbonátot tartalmazó vízben kezeljük és teljes oldódásig keverjük. Szűrés és fagyasztásos szárítás után . 3-O- (3-karboxi-propionil) -3’,4’-O,O- (difeníl¹ rpetílén) - ( + ) -cíanídan-3-ol-nátriumsót kapunk.

12. Példa

A 6. példában leírt módon járunk el, de 34,0 g diklór- (4-etoxi-karboni 1 -fenil) -fenil-metán 100 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát használjuk. A kapott barnaszínű szilárd anyag szilikagél oszlopon kloroform-metanol oldószereleggyel 4,83.10⁵ Pa nyomáson végzett eluálással 3’,4’-O,O-[(4“-etoxi-karbonilfeni I)-fenil-metítén ]-( + )-cianidanolt eredményez.

13. Példa

Ügy járunk el, mint a 8. példában, a kapott anyagot enyhén savas körülmények között kezeljük metanol és víz elegyével. Elegendő viz hozzáadása után a kapott csapadékot vízzel alaposan mossuk, majd szárítjuk. 3’,4’-O,O- [di- (4“-hídroxi-fenil)-metilén] -( + )-cianidanolt kapunk.

14. Példa

138 g Vízmentes kálium-karbonátot 200 ml 3-pentanonban szuszpendálunk nitrogéngáz alatt végzett keverés közben, szobahőmérsékleten. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 29,0 g (-(-)-cianidanol 300 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, ezután a hőmérsékletet 100°C-ra emeljük és 69,9 g metilén-bromidot adunk az elegyhez cseppenként. A keverést további 2 órán át 100°C-on folytatjuk. A reakcióelegy lehűtése után a kálium8

-karbonátot leszűrjük és dimetil-formamiddal mossuk. Az egyesített szírieteket vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, majd bepároljuk.

A maradékot szilikagél oszlopon etanol-metilén-klorid oldószereleggyel eluáljuk. 3’,4’-0,0- (metilén) - (-R) -cianidanolt kapunk. Olvadáspont: H3°C.

¹⁰ 15. Példa g (-R) -Cianidanolt 670 ml piridinben nitrogéngáz alatt 40°C-on oldunk. 110 g Vízmentes kálium-karbonátot, majd 36,8 g diklór-diíenil-metánt adunk hozzá. A nyert elegyet erőteljesen keverjük és 9 órán át 40°C-on tartjuk. Szobahőmérsékletre történő hűtés után 1 liter vizet adunk hozzá és a nyersterméket kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot 5 mólos sósavval és vízzel mossuk, azután szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk és addig keverjük, amíg egy finom eloszlású csapadék képződik, majd ezt a szuszpenziót — 10°C-ra hűtjük és éjszakán át állni hagyjuk. A nyers25 terméket szűrjük, 120 ml acetonban szuszpendáljuk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percig forraljuk. Éjszakán át szobahőmérsékletre történt hűtés után a szilárd anyagot leszűrjük és acetonnal mossuk.

A nedves anyagot metanol-víz elegyből kétszeri átkristályosítással tisztítjuk. Ezután 200 ml desztillált vizet adunk a tisztított termékhez és a víz fél térfogatnyi mennyiségét atmoszférikus nyomáson elpárologtatjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és 50°C-on szárítjuk. 3’,4’-O,O-diíenil-metilén-(-|-)-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 216—217°C.

16. Példa

A 15. példában leírttal azonos módon járunk el, de 110 ml trietil-amint használunk és 110 g vízmentes kálium-karbonát helyett 25 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Az acetonos kezelés után kapott nedves anyagot metanol-víz elegy helyett kétszer metanolból kristályosítjuk át, majd a tisztított anyaghoz 300 ml desztillált vizet adunk és körülbelül 75 ml vizet atmoszférikus nyomáson 4 óra alatt elpárologtatunk. Szobahőmérsék50 letre végzett hűtés után a szilárd anyagot leszűrjük és 50°C-on szárítjuk. 3’,4’-O,O-difenil-metilén-(-(-)-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 216—217°C.

17. Példa

A 15. példában leírttal azonos módon járunk el, de 650 ml acetonitrilt, 650 ml piridin helyett 150 ml piridint és 110 g vízmentes kálium-karbonát helyett 81 g N-metílθθ -morfolint használunk. 3’,4’-Difenil-metilén-( + )-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 216—

217°C.

18. Példa gg A 15 példában leírttal azonos módon járunk el, de 650 ml izopropanolt, 670 ml piridin

-8193537 helyett 150 ml piridint és 110 g vízmentes kálium-karbonát helyett 92,8 g Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetrametil-etilén-diamint használunk. A nedves anyagot acetonos kezelés után metanol-víz elegy helyett metanolból kristályosítjuk, majd a termékhez 500 ml desztillált vizet adunk, és körülbelül 200 ml vizet atmoszférikus nyomáson 4 óra alatt elpárologtatunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre híitjük, a szilárd anyagot leszűrjük és 50°C-on szárítjuk. 3’,3’-O,O-Difenil-metilén- (4-) -cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 216—217°C.

19. Példa

A 17. példában leírttal azonos módon járunk el, de N-metil-morfolin helyett 81 g diizopropil-amint használunk. 3’,4’-O,O-Difenil-metilén-(-|-)-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: 216—217°C.

20. Példa

Az 1. példában leírttal azonos módon járunk el, de 262 g réz(II)-aceto-acetát helyett réz(II)acetát-monohidrátot használunk. 3’,4’-difenil-metilén-(-(-)-cianidanolt kapunk. Olvadáspont: -216—217°C.

A fenti példákban kb. 25—95%-os kitermelést értünk el.

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek — a képletben

   R és R’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos.alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, vagy

   R jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanoilcsoport;

   R, és R₂ jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, előnyösen a 4-helyzetben, egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy

   R, és R₂ együtt 2,2’-bifeniíilén-csoportot képvisel, mimellett abban az esetben, ha R, R, és R₂ jelentése hidrogénatom, R’ jelentése metilcsoporttól eltérő —, valamint a szabad karboxilcsoportot tartalmazó ilyen Vegyületek sói előállítására, azzal jellemezve,, hogy az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben R és R’ jelentése hidrogénatom, R, és R₂ jelentése — a hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport kivételével — a fenti, (II) általános képletü (-j-)-cianidanolt vagy (-(-)-cianidanol-származékot — a képletben R₃ és R₄ jelentése szabad vagy fémszármazéka alakjában levő hidroxilcsoport — (IV) általános képletü vegyülettel — ahol R, és R₂ jelentése — a hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport kivételével — a fenti, X, és X₂ egy-egy halogénatom — reagáltatunk.

   és kívánt esetben

   i) . az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében 8OR és/vagy —OR’ jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport vagy —OR esetében karboxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben az —OR és/vagy —OR’csoport szabad hidroxilcsoportot képvisel, a kívánt acilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel reagáltatunk vagy ii) . az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelynek képletében az —OR és/vagy —OR’ jelentése 1-4 szénatomos alkoxilcsoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében az —OR és/vagy —OR’ csoport szabad vagy fémszármazéka alakjában levő hidroxilcsoportokat jelent, megfelelő éterező szerrel reagáltatunk, vagy iii) . az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R, és/vagy R₂ jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R, és/vagy R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztitulált fenilcsoport, hidrolizálunk, és iiii). egy kapott olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol R jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, sóvá alakítunk át.
2. 2. Az I. igénypont szerinti eljárás olyan (I). általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom, R, és R₂ jelentése helyettesítetlen fenilcsoport vagy halogénatommal, nitrocsoporttal vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal 4-helyzetben egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, . hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3’,4’-O,O- (Difenil-metilén) -(-(-) -eianidanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3’,4’-0,0- fdi-(4”-fluor-fenil)-metilén] -(4-)-cianidanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. 5. Az I. igénypont szerinti eljárás 3-O-.

   - (3-karboxi-propionil)-3’,4’-O,O- (difenil-metilén)-(-(-)-eianidanol vagy ennek sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, egy az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállítót: (I) általános képletü vegyületet — a

   -9193537 képletben R, R’, R, és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy sóját a gyógy18 szerek készítésénél szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.