JP2018505184A5

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Publication number: JP2018505184A5
Application number: JP2017540779A
Authority: JP
Filing date: 2016-01-25
Publication date: 2018-10-18
Anticipated expiration: 2036-01-25

Description

本発明の式（１）では、各原子の接続関係を明確に定義したが、一般、化学構造を描く習慣によると、原子の一部が省略されている。例えば、
基に、炭素に結合する水素原子を省略しているが、この省略することは、当技術分野で公知の一般的な知識に属する。式（１）中の原子種の変化によると、当業者は、式（１）中の省略された原子と接続方式を明確に確認できる。

本発明の一つのより好ましい態様では、前記化合物は、下記の式ａ〜ｆのいずれかで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、有機溶媒和物から選択されるものである。

式ａで表される化合物の合成
中間体Ｉの合成：
（１）乾燥した清潔な反応フラスコでは、攪拌しながらエタノール２００ｍｌ、Ｎ−ｍ−クロロベンゾイル−ｍ−メトキシフェニルヒドラジン（２．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）、及びレブリン酸（２．３ｇ、０．０２ｍｏｌ）、塩酸（０．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、窒素ガスを通じる条件で５時間還流反応させ、ジクロロメタンで抽出を行い、２％ＮａＯＨで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、白色固体を得、その収率が５１％であった。（２）上記のように調製された白色固形物（１．８ｇ、０．００５ｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解させ、塩酸（０．３７ｇ、０．０１ｍｏｌ）を滴下し、１８時間還流反応させ、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、イソプロパノールで再結晶化し、灰色の固体を得、その収率が８７％であった。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）。

この実施例では、以下に示される工程で式ａで表される化合物を合成した。
中間体ＩＩ（５０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水シクロヘキサン１０ｍｌに溶解させ、攪拌機、冷却器、油水分離器、温度計を備える四つ口フラスコに入れ、加熱（６５℃）し、それらが十分に溶解するまで攪拌し、激しく攪拌しながら、ゆっくりと硫酸２１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、濃硫酸を滴下した後、２５℃に昇温までこの混合物を加熱して、中間体Ｉ（１６１０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、３〜８時間還流・分水し、反応をＴＬＣでモニターし、中間体ＩＩの信号が検出されない時点から、次の後処理を行う：反応系を室温に冷却し、系に飽和炭酸ナトリウム水溶液を滴下し、水相が中性であるように中和し、静置分液し、有機相を水（２５ｍｌＸ３）で洗浄し、遠心分離または濾過し、次いで遠心分離した沈殿物ケーキをシクロヘキサン２５ｍｌに溶解させ、次いで、混合液（メタノール１２．５ｍｌ＋飽和炭酸ナトリウム溶液１２．５ｍｌ）２５ｍｌと混合させ、有機相を分離し、さらにこの有機相を混合液（メタノール１２．５ｍｌ＋飽和炭酸ナトリウム溶液１２．５ｍｌ％）２５ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで２時間乾燥させ、減圧下で回転蒸発させ、赤茶色ゼリー状製品を得た（収率：７８％、純度９８．３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：７．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），５．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；５．６０（ｍ，１Ｈ）；５．３５−５．２６（ｍ，１Ｈ）；５．２０−４．９４（２Ｈ，ブロード・ピーク（ｂｒｏａｄ）），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９９（ｓ，６Ｈ，２ｘ−ＯＣＨ_３），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ユビキノン（ｕｂｑｕｉｎｏｎｅ）−ＣＨ_２−），２．０２，（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）．１．８９（Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ_２−ＣＨ_２−），１．４２−１．２８（ｍ，１４Ｈ，−（ＣＨ_２）_７−。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３８Ｈ_４４ＣｌＮＯ_８，Ｍ／Ｚ（Ｍ−Ｈ）６７８．２３。

式ｂで表される化合物の合成
以下に示される工程により式ｂの化合物を合成した。
合成および精製された化合物ａ（１２５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに溶解させ、窒素の保護下、ゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム／ＮａＢＨ_４（２９０ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌して反応させ、反応終了後、５％の塩酸２ｍｌを用いて過剰のＮａＢＨ_４をクエンチした。ジエチルエーテル５０ｍｌを反応器に添加し、有機相を順次に１．２Ｍの塩酸（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄褐色ゼリー状物を得た（収率：７５％、純度：９７．１％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），５．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；５．６０（ｍ，１Ｈ）；５．３５−５．２６（ｍ，１Ｈ）；５．３１（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），５．２６（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），３．８９（ｓ，６Ｈ，２×−ＯＣＨ３），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−Ｂｒ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈパンテノール（ｕｂｑｕｉｎｏｌ）−ＣＨ_２−），２．１５（ｓ，^３Ｈ，ＣＨ_３），１．８５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ_２−ＣＨ_２−），１．４４−１．２１（ｍ，１４Ｈ，−（ＣＨ_２）_７−）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３８Ｈ_４６ＣｌＮＯ_８，Ｍ／Ｚ（Ｍ−Ｈ）６８０．２３。

この実施例では、以下に示される工程で式ｃで表される化合物を合成した。
上記のように化合物ａを合成するステップで化合物ｃを合成した。唯一の違いは、化合物ａの中間体Ｉが、中間体ＩＩＩに置き換えられることである。精製した後、赤茶色のゼリー状製品を得た（収率：８１％、純度９８．３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），５．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；５．６０（ｍ，１Ｈ）；５．３５−５．２６（ｍ，１Ｈ）；５．２０−４．９４（２Ｈ，ブロード・ピーク（ｂｒｏａｄ）），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９９（ｓ，６Ｈ，２ｘ−ＯＣＨ_３），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ユビキノン（ｕｂｑｕｉｎｏｎｅ）−ＣＨ_２−），２．０２，（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）．１．８９（Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ_２−ＣＨ_２−），１．４２−１．２８（ｍ，１４Ｈ，−（ＣＨ_２）_７−。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３９Ｈ_４５ＦＳＯ_７，Ｍ／Ｚ（Ｍ−Ｈ）６７６．８５。

式ｄで表される化合物の合成
この実施例では、以下に示される工程で式ｄで表される化合物を合成した。
上記のように化合物ｂを合成するステップで化合物ｄを合成した。唯一の違いは、化合物ｂの製造に使用された化合物ａが、化合物ｃに置き換えられることである。精製した後、黄褐色のゼリー状製品を得た（収率：７３％、純度９７．２％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），５．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；５．６０（ｍ，１Ｈ）；５．３５−５．２６（ｍ，１Ｈ）；５．３１（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），５．２６（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），３．８７（ｓ，６Ｈ，２×−ＯＣＨ３），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ_２−Ｂｒ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈパンテノール（ｕｂｑｕｉｎｏｌ）−ＣＨ_２−），２．２５（ｓ，^３Ｈ，ＣＨ_３），１．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ_２−ＣＨ_２−），１．３９−１．２３（ｍ，１４Ｈ，−（ＣＨ_２）_７−）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３９Ｈ_４７ＦＳＯ_７，Ｍ／Ｚ（Ｍ−Ｈ）６７８．８５。

式ｅで表される化合物の合成
上記のように化合物ａを合成するステップで化合物ｃを合成した。唯一の違いは、化合物ａの合成に使用された中間体ＩＩが、中間体ＩＶに置き換えられることである。精製した後、赤茶色のゼリー状製品を得た（収率：８７％、純度９８．２％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），５．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；５．６１（ｍ，１Ｈ）；５．２１−４．９６（２Ｈ，ブロード・ピーク（ｂｒｏａｄ）），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９９（ｓ，６Ｈ，２ｘ−ＯＣＨ_３），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ユビキノン（ｕｂｑｕｉｎｏｎｅ）−ＣＨ_２−），１．９９，（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３）．１．７３（Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ_２−ＣＨ_２−），１．４３−１．２５（ｍ，６Ｈ，−（ＣＨ_２）_３−）。

式ｆで表される化合物の合成
上記のように化合物ａを合成するステップで化合物ｆを合成した。唯一の違いは、化合物ａの合成に使用された中間体ＩＩが、中間体Ｖに置き換えられることである。精製した後、乾燥の稠物を得た（総収率：６９％、純度９７．１％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：７．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），５．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）５．６６（ｍ，１Ｈ）；５．３８−５．２９（ｍ，１Ｈ）；５．２２−４．９７（２Ｈ，ブロード・ピーク（ｂｒｏａｄ）），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４０（ｓ，６Ｈ，２ｘ−ＯＣＨ_３），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ_２−），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ユビキノン（ｕｂｑｕｉｎｏｎｅ）−ＣＨ_２−），２．０５，（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ_３）．１．９１（Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ_２−ＣＨ_２−），１．４３−１．３１（ｍ，３４Ｈ，−（ＣＨ_２）_１７−）。

Claims

下記の式（１）で表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、有機溶媒和物。
（式（１）では、Ｒ_１〜Ｒ_１７は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、オキソ基（＝Ｏ）、ヒドロキシル基、アミノ基、アジド基、カルボキシル基、及び炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基から選択されるものである。Ｘは炭素原子または窒素原子である。Ｙは、単結合、炭素数１〜８のアルキレン基、炭素数６〜２０のアリーレン基、及び炭素数４〜２０のヘテロアリーレン基から選択されるものである。ｎは５〜２０の整数である。Ｘが炭素原子であり、Ｒ _４が一価の基である場合、Ｘ、Ｒ _４、Ｙと同時に結合する炭素原子が、Ｘと二重結合を形成する。）
Ｒ_１〜Ｒ_４は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、オキソ基（＝Ｏ）、及びヒドロキシル基から選択されるものであり、
Ｒ_１１は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アジド基、及び炭素数１〜３のアルキルスルフィニル基から選択されるものであり、
Ｒ_６〜Ｒ_９は、それぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択されるものであり、
Ｒ_５、Ｒ_１０、Ｒ_１２〜Ｒ_１７は、それぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及びアミノ基から選択されるものであり、
Ｘは炭素原子または窒素原子であり、
Ｙは、単結合、炭素数１〜６のアルキレン基、炭素数６〜１５のアリーレン基、及び炭素数４〜１５のヘテロアリーレン基から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
前記化合物は、下記の式ａ、ｃ、ｅ、及びｆのいずれか一つで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、有機溶媒和物から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
下記の式ｂで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、有機溶媒和物。
下記の式ｄで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、有機溶媒和物。
（ｉ）上記の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、または有機溶媒和物と、
（ｉｉ）薬学的に許容される任意のフィラー、担体、および希釈剤の中の１つ以上と、
（ｉｉｉ）成分（ｉ）と異なる任意の薬学的に活性な成分と、
を含む医薬組成物。
前記（ｉｉｉ）成分（ｉ）と異なる任意の薬学的に活性な成分は、ウラシルマスタード、アミホスチン、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、パクリタキセル、チオテパ、シスプラチン、ブスルファン、ドキソルビシン、カルムスチン、５−フルオロウラシル、セレコキシブ、メルカプトプリン、メトトレキサート、テガフール、ゲフィチニブ、ヒドロキシ尿素、シタラビン、カルボプラチン、イソプロピルプラチナ、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、エストラジオール、ラロキシフェン、プロピオン酸テストステロン、セムスチン、ロムスチン、チオグアニン、エトポシド、ビンクリスチン、イホスファミド、ビノレルビン、ゲムシタビン、マイトマイシン、ビンデシンの中から選択される一つ以上であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、有機溶媒和物の、抗腫瘍の薬物を製造するための使用。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、有機溶媒和物、または請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物の、治療に対する腫瘍の感受性を増強する薬物を製造するための使用。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、有機溶媒和物、または請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物の、悪性腫瘍に対する放射線治療や化学治療の毒性を低下させる薬物を製造するための使用。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、有機溶媒和物、または請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物の、炎症性疾患および退行性疾患を治療する薬物を製造するための使用。
前記薬物は経口薬であることを特徴とする請求項８〜１１のいずれか一項に記載の使用。
前記薬物は、経口、静脈内、経皮吸収、経粘膜吸収、体内移植の中の１つ以上の方式により投与されることを特徴とする請求項８〜１１のいずれか一項に記載の使用。