DE1720012A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Benzylpyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-BenzylpyrimidinenInfo
- Publication number
- DE1720012A1 DE1720012A1 DE1967W0043385 DEW0043385A DE1720012A1 DE 1720012 A1 DE1720012 A1 DE 1720012A1 DE 1967W0043385 DE1967W0043385 DE 1967W0043385 DE W0043385 A DEW0043385 A DE W0043385A DE 1720012 A1 DE1720012 A1 DE 1720012A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- hydrogen atom
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN Z, HILBLESTRASSE 2O 1720012
vi/s& 14 895 l1?.Feb. 1987 g
Anwaltsakten-flr. 14 895
THE WEILCOMB FOUKDATIOiT LIMITED
« 193 Euston Road, London, N.W.1/England
"Verfahren zur Herstellung von 5-Benzylpyrimidinenn.
Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstel- ';
lung von 5-Benzylpyrimidinen. ■':■
Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur
Herstellung eines 2,4-Diamino«»5«"i3enzyipyriinidins der
Formel (i)
β 1-99 ■.-.. ■.' ■".[ . ■ ■■■.■;
209012/1720
* lull) "5 Κ 20 IJ- Tilearammei PATENTEULE Mündien Bonki loyvntdi· Vereinibonk MOndie» 453100 Po»f$Aeckr MOnchen e53 43 .
geschaffen, in welcher X tind Y gleich oder verschieden
sind und jedes eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe ist, Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht
mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder ei-,
ne substituierte oder nichtsubstituierte Aminogruppe ist, wobei die bezeichnete substituierte Aminogruppe eine oyclisehe
Aminogruppef wie eine Piperidino«- oder Morpholinogruppe
einschliesst, B ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter
oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann und
R und R"^ gleieh oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoff
atom oder ein Halogenatem oder eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe ist, wobei die bezeichneten Alkyl« und Alkoxygruppen
jede nicht mehr als vier Kohlenstoffatome enthalten durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
(IV)
worin X, Y und Z die oben erläuterte Bedeutung haben, mit einer Mannichbase der Formel (II)
209815/1729
T720Ö12
(II)
worin R und R wie oben erläutert sind und WR^
Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III)
(III) I
worin X, Y, Z, R und R- die obige Bedeutung haben,
diese Verbindung gegebenenfalls umgesetzt werden kann unter
basischen Bedingungen mit einer Verbindung R Q, worin Q ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe
ist, beispielsweise Halogen, um auf diese Weise eine Verbindung der Formel (Ί) herzustellen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders durch ihre bemerkenswerte antibakterielle Wirkung wertvoll. Beispiels«
weise ist 2,4~Diamino-5«(3',4',5*-trimethoxybenzyl)~pyrimidin,
das ebenso als Trimethoprim bekannt ist, als antibakterielle Verbindung sehr wirksam und hat nachgewiesenen
praktischen Wert. Dieser Verbindungstyp und andere Herstellungsverfahren
\sind in den britischen Patentschriften Nr. 734 801, 875 526, 920 412 und 957 797 beschrieben. Daher
209815/1729
wird das obige Verfahren "bevorzugt, wenn X und Y jedes pri-'
märe Aminogruppen sind, Z ein Wasserstoffatom, R eine Me«
2 "*>
thy!gruppe ist und R und R Jedes Methoxygruppen sind.
thy!gruppe ist und R und R Jedes Methoxygruppen sind.
Eine bedeutende Untergruppe der Verbindungen der Formel (I)
sind solche, in welchen X und Y jedes primäre Aminogruppen sind, Z ein Wasserstoffatom, R ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlen-
2 "5
Stoffatomen ist und R und R wie oben erläutert sind.
Stoffatomen ist und R und R wie oben erläutert sind.
Die Verbindungen der obigen Formel (III) sind neu, und es
wurde gefunden, dass sie hohe antibakterielle Wirksamkeit aufweisen. Die vorliegende Erfindung schafft daher ebenso
eine Verbindung der Formel (ill).
2,4«Diamino«5-( 3*,5*-dimethoxy-4' -hydroxybenssyl)-pyrimidin
ist eine bevorzugte Verbindung der Formel (III), und es wurde bei Laboratoriumuntersuchungen gefunden, dass diese Verbindung
eine antibakterielle Wirksamkeit aufweist, die derjedigen von Trimethoprim ähnlich ist. Es wurde weiterhin
gefunden, dass diese Verbindung der Formel (III) nur schwach vom Verdauungstrakt absorbiert wird und daher zur Behandlung
von bakteriellen Infektionen des Verdauungstraktes, wie bakteriellen Dysenterien und zur örtlichen Anwendung bei
Oberflächeninfektionen besonders geeignet ist.
- 5 « 209815/1729
Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV-) und
der Verbindung der Formel (II) erfordert gewöhnlich eine massig
erhöhteTemperatur,zum Beispiel wenigstens 13O0C.
Über ungefähr 2QO0C findet-'ein übermässigerVerfall statt,
und so ist der bevorzugte Temperaturbereich für diese Reaktion 130 bis 2Op0C. Darüberhinaus findet diese Reaktion
vorzugsweise in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent
einer Base, wie Methoxidion, statt. Ein lösungsmittel ist . |
ebenso für diese Reaktion wünschenswert, und das ausgewählte
Lösungsmittel sollte in idealer Weise die nachfolgenden Forderungen erfüllen : .
(1) Das Lösungsmittel sollte einen Siedepunkt über oder
in dem bevorzugten !Temperaturbereich von 130 bis 200 C haben, sodass die Verwendung von Druckvorrichtungen nicht erforderlich ist,
(2) das Lösungsmittel sollte fähig sein die Reaktions- |
partner au lösen und
(3) das IMiungsmittel sollte sich nicht chemisch mit den
Reaktionspartnern umsetzen*
Glykole erfüllen die oben angegebenen Erfordernisse und
Xthylengl^col, Propylenglycol, Trimethylenglycol und GIyserin
si»i insgesamt geeignet. Äthylenglycol (Siedepunkt
138 bis 20O0O) ist billig und wird daher in der Praxis bevorzugt.
Dieee Reaktion kann in einer inerten Atmosphäre,
■ Λ. "■,-. ',■ ■■■-■■"·■ .'.'■■ /■■■■ r".- 6'· ■■
209815/1721
beispielsweise Stickstoff, ablaufen, doch ist dies nicht eine notwendige Bedingung» Die inerte Atmosphäre dient dazu
die Verbindung NRJEL, worin HR~ wie vorausgehend erläutert
ist, die während der Reaktion gebildet und ausgeschieden wird, mitzuführen und zu entfernen. Es ist daher die
genaue Natur der Gruppe HRp nicht kritisch, obgleich sie
am häufigsten aus Einfachheitsgründen Dimethylamine ist.
Eine Verbindung der Formel (III) kann für die antibakterielle
Verwendung, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dargeboten werden. Die Verbindung kann vorteilhafterweise
in getrennten Einheiten, wie Tabletten, Kapseln, Ampullen Oder Suppositorien dargeboten werden, wobei jede
der Darbietungsformen eine vorausbestimmte Menge der Verbindung enthält. Die Verbindung kann ebensq als Pulver oder
Granulat als Lösung oder Suspension in einer was algen, nicht»wässrigen oder emulgierten Flüssigkeit oder als Salbe
dargeboten werden. Für die parenterale Verwendung müssen
die Zubereitungen dieser Erfindung nach den üblichen pharmakologischen
Verfahren hergestellt werden und können einen oder mehrere der nachfolgenden Zusatzbestandteile enthalten:
Streckmittel, Lösungsvermittler, Puffer, Geschmacksstoffe,. Binde·, Disperser·*, oberflächenaktive, Eindick»Mittel,
Gleitstoffe und Beschichtungsmaterialien, Konservierungs«
mittel, Antioxidationsmittel, Bakteriostatica, Suppositorien und SaXbengrundlagen und irgendwelche andere annehmbare
Exzipienten.
209815/1729
Häch der vorliegenden Erfindung wird daher geschaffen:
(a) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der '
Formel (I) mit der oben erläuterten Reaktion,
("b) eine Verbindung der Formel (III), wie hier erläutert,
Cc) eine pharmazeutische Zubereitung mit einer Verbindung
der Formel (III) als Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger,
(d) ein Verfahren sur Herstellung einer pharmazeutischen f
Zubereitung als Gemisch einer Verbindung der Formel (III) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger«
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung;
Herstellung von 2,6-Dimethoxy-4-(Ii,li«dimethylaminomethyl)«
phenol
2,6-Dimethoxyphenol (92 g) wurde langsam einem Gemisch von
2N Salzsäure (315 ml), 25^igem, wässrigem Dimethylamin (150ml) (
und 37%iger wässriger Formaldehydlösung (81 g) zugegeben» Es
erfolgte eine exotherme Reaktion, und das Gemisch wurde purpurfarben« Zusätzlich wurde 25$iges wässriges Dimethylamin
(50 ml) zugegeben und die Lösung über Nacht stehen gelassen.
Das Produkt wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Das sich ergebende braune Produkt wurde gut mit
Äther gewaschen, danach aus Äthanol umkristallisiert. Auf
209 815/1729
diese Weise erhielt man 2,6~Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenölhydrochlorid
als weisse Kristalle, Schmelzpunkt 224 bis 224,2° (Zerfall)·
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3*,5'-dimethoxy-4'-hydroxy
benzyl)-pyrimidin
Ein Gemisch von 2,4-Diaminopyrimidin (3,3 g), 2,6-Dimethoxy-4-(N,N«dimethylaminomethyl)««phenolhydrochlorid
(7,43 g), Natriummethoxid (1,62 g) und Glycol (40 ml) wurde unter
Stickstoff in einem Ölbad bei 1500C vier Stunden erhitzt,
wobei während dieser Zeit Dlmethylamin gebildet wurde· Das
Lösungsmittel wurde entfernt und das rückständige Material dann zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, wodurch
man 2,4»Diamino-5-(3l ,5'~dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)··
pyrimidin als weisse Kristalle erhielt, Zerfall bei 265
bis 2700C.
Herstellung von 2,4-Diamino«5-(3'|4',5'«-trimethoxybenzyl)»
pyrimidin
Methyljodid (1,42 g) wurde einer Lösung von 2,4«Diamino-5-(3*,5*-dimethoxy-4*-hydroxybenzyl)-pyrimidin
(2,76 g) in 40#igem, wässrigem Methanol (35 ml) plus einer 3f2 N methanolischen
Lösung von Kaliumhydroxid (4,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde in einem geschlossenen Kolben bei Zimmertemperatur
72 Stunden stehen gelassen, danach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Wasser, zur Entfernung
209815/1729
von Verunreinigungen, extrahiert» Das Umkristallisieren
aus Äthanol ergab Kristalle* von 2,4-Diamina»5'"(3t ,4' ,5*-
trimethoxybenzyl^-pyrimidin, Schmelzpunkt "bei 197 Ma 1990Cf
in jeder Hinsicht identisch mit dem Produkt, das nach anderen synthetischen Verfahrensweisen (B.Roth, E.A. Faloo,
&.H· Hitchingsund S.R.M. Bushby, J.Med.Phar.Chem.5» 1103
(1962) hergestellt wurde·
B e is ρ 1 β 1 2
Herstellung von 2«Amino»4-hydroxy«5-»(3f,5t-dimethoxy«4l—
hydro xybenjsyl)-pyrimidin
Bin Gemisch von I so Oy to sin (12,1 g) , 2 t6^>J)±metlaoxjm4.mä.if*
methylaminomethylphenolhydrochlorid (27 g)>
Natriummethylat
(5,9 g) und Äthylenglycol (110 ml) wurde bei 150° zwei Stundenerhits^l·»
Stickstoff wurde duroh die Lösung geblasen und
das Dimethylamin, das gebildet wurde, in Säure gesammelt·
Die Reaktion wurde angehalten, wenn ungefähr 90^ der theoretisohen
Kenge D$methylamin gesammelt war* Das Qemisoh wurde
gekühlt ,und in Wasser gegossen. Der sich ergebende Nie«
derschlmg wurde isoliert und gut mit Wasser gewaschen und
danach getrocknet. Der Feststoff wurde mehrmals mit heissem
Äthanol extrahiert· Hach Absohreoken schieden die Extrakte
kristalline Niederschläge aus, die kombiniert wurden. Dieses Material wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert,
leutralisieren mit Säurelösung ergab einen hellgrauen Fest«·
"et·ff, der mearai»ls aus Xthanel, das ein wenig Methyleello·
- '■■ ;.■'.· to ·
209815/1729
solve enthielt, umkristallisiert, danach aus Aceton/Wasser«
gemisch (60s40) auskristallisiert wurde. Man erhielt
r f
2-Amino -4«hydroxy»5- ( 3 *, 5 * -dimethoxy-4 · -hydro xybenzyl) »
pyrimidin als Hydrat, das hei 15O0C sinterte und schaumig
wurde· Dieses wurde dann mit Hethyljodid, unter Verwendung
des Verfahrens von Beispiel t, methyliert, wodurch 2-Amino«
4-hydroxy»5-(3*,4*,5*-trimethoxybenzyl)-pyrimidin erhalten
ni.
wurde, das dann chloriert und aminiert wurde nach dem Verfahren, wie es bei B-. Roth, E.A*Falco, G.H. Hitchings und S.R.M. Bushhy (j.Med.Pharm.Chem., 5, 1103 (1962)) beschrieben ist, xur Herstellung von 2t4*»Diamino-5-(3f,4l",5f* trimethoxybeniyl)-pyrifflidin. Schmelapunkt 197 bis 199°r sonst identisch mit dem Produkt von Beispiel 1«
wurde, das dann chloriert und aminiert wurde nach dem Verfahren, wie es bei B-. Roth, E.A*Falco, G.H. Hitchings und S.R.M. Bushhy (j.Med.Pharm.Chem., 5, 1103 (1962)) beschrieben ist, xur Herstellung von 2t4*»Diamino-5-(3f,4l",5f* trimethoxybeniyl)-pyrifflidin. Schmelapunkt 197 bis 199°r sonst identisch mit dem Produkt von Beispiel 1«
B e i s ρ i e 1 3
Herstellung von 5-(3t,5t*Dimethoxy»4t«hydroxybenzyl)-uracil
Herstellung von 5-(3t,5t*Dimethoxy»4t«hydroxybenzyl)-uracil
Ein Gemisch v»n Uracil (22,4 g), aie
aminomethylphenolhydroChlorid (49,5 g), Natrium-methylat
(11,9 g) und Äthylenglycol (300 ml) wurde bei 150° 4 Stunden unter Stickstoff erhitzt· Der grösste Teil des Lösungsmittels
wurde unter Vakuum entfernt« Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure neu·»
tralisiert und in einen Überschuss Äther gegessen* Die sich
ergebende weissliche Ausfällung wurde isoliert und durch
Umkristallisieren aus Methyleellesolre gereinigt. Man er*
hielt.auf diese Weise 5-(3r t5l-Dimethoxy-4*-hydroxybenzyl)-uraoil,
Schmelzpunkt 241 bis 242° (Zerfall)·
- 11. -
20981S/1721
« 11 « ■■.■■: ' ■
B e i a p ie 1 4 '
Herstellung von 2,4,6-Triamino«5-(3*,5f-dimethoxy-4'-hydroxy«
benzyl)-pyrimidin
Ein Gemisch von 2,4,6-Triaminopyrimidin (2,5 g), 2,6-Dimethoxy«4-dimethylaminomethylphenolhydrochlorid
(4,95 g), Natrlummethylat (1,1 g) und Äthylenglycol (70 ml) wurde
zwei Stunden unter Stickstoff in einem Ölbad b ei 150° erhitzt. Während dieser Zeit wurden mehr als 92$ der theoretischen
Menge Dimethylamin entwickelt. Es bildete sich ein |
weisser Niederschlag in der Lösung. Nach Abschrecken wurde der Niederschlag isoliert und gut mit Wasser gewaschen. Er
wurde dann aus Dimethylformamid umkristallisiert, wonach
die Umwandlung zu dem Hydro Chlorid durch Zugabe einer äquivalenten Menge von konzentrierter Salzsäure zu einer Ätha··
no!lösung, danach die Zugabe von ein wenig Äther, folgte.
B e lap i e 1 5
Herstellung von 2,4«Diamino-6-piperidino-5-(3*»5'-dimethoxy-
4'-hydroxybenzyl)-pyrimidin
2,4-Diamino-»6-piperidinopyrimidin wurde in der in Beispiel
4 beschriebenen Weise, zur Herstellung von 2,4»Diamino-6-piperidino~5«C3'>5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-pyrimidin
behandelt. .;. .
■.■■ : ■■■-■■ ■"' ■' . '■'*"* ' '
- 12 «
209815/1729
Nach Umkristallisieren aus einem Äthylcellosolve/Xtherge« I
misch war das weis se Produkt 2,4,6-Triamino«<5-(3t ,5f-di- »
methoxy-4l«hydroxybenzyl)-pyrimidinhydrochlorid, Zerfall
zwischen 287 bis 289°.
! i
Beispiel 6
Herstellung von 5~(3f,5'-Dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)«6«
methyluracil
6-Methyluracii wurde in der in Beispiel 3 beschriebenen
Weise zur Herstellung von 5«(3*,5*-Dimethoxy-41-hydroxybenzyl)
«6-methyluracil behandelt.
Herstellung von 2,4«Diamino-5-(3f,5t-dimethoxy«4f-hydroxy-
benzyl)-6-hydroxypyrimidin
2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin wurde in der in Beispiel 4
beschriebenen Weise zur Herstellung von 2,4-Diamino«5*·
(3* >5f«dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)«6-hydroxypyrimidin be«
handelt»
Beispiel 8 Tablette
Ein Gemisch von 2,4-Diamino*»5-(3t ,5*-dimethoxy-4*«hydroxy«
benzyl)-pyrimidin (50 mg), Lactose B,P. (100 mg) (British
Pharmacopeia), Stärke'Β,Ρ. (20 mg), Polyvinylpyrrolidon (2 mg)
und Magnesiumstearat B.Ρ» (3 mg) wurde zu einer Tablette
nach einem Verfahren des Feuchtgranulierens und unter Druck
hergestellt»
« 13 -
209815/1 729
B e j spi e I 9
Zubereitung zur örtlichen -Anwendung
2,4-Diamino«5»( 3 *, 5 * «-dimethoxy<*4 * «hydroxytenzyl) «pyrimidin
wurde weissein, weichen Paraffin in der Weise einverleibt,
sodass das Pyrimidin 2$ des Gemisches Taetrug. Eine sterile Zubereitung dieser Formulierung ist für ophthalmische Ver« wendung geeignet. .
sodass das Pyrimidin 2$ des Gemisches Taetrug. Eine sterile Zubereitung dieser Formulierung ist für ophthalmische Ver« wendung geeignet. .
Pat ent anspriiche s
2 09815/1729
Claims (12)
- Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)U wworin X und Y gleich oder verschieden sind und jedes eine Amino- oder eine Hydroxylgruppe, Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Aminogruppe ist, wobei die bezeichnete substituierte Aminogruppe eine cyclische Aminogruppe, wie eine Piperidino- oder eine Morpholinogruppe einschliesst, R ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder nicht gesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, der gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann, R und R gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasser« stoff- oder ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe ist, die bezeichneten Alkyl- und Alkoxygruppen jede nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält, gekenn« zeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV). (IV) worin X,Y und Z wie oben erläutert sind209815/1720mit_ einer Mannichbase der Formel (II)R2GH2 —^ N >- 0HV OH ■(")■R-worin R. und R^ wie οΐβη erläutert sind und NRg eine Dialkylamino- oder eine cyclische Aminogruppe ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (ill)(III)wobei diese Verbindung unter basischen Bedingungen gegebenenfalls mit einer Verbindung R Q1 worin Q ein reaktionsfähiges Atom oder Gruppe und R wie oben erläutert ist, umgesetzt wird.
- 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass X und Y jedes primäre Aminogruppen sind, Z ein Wasserstoff« atom und R ein gesättigter oder nichtgesättigter Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist.
- 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass1 2Z ein Wasserstoffatom, R eine Methylgruppe ist und R und'R5 jedes Methoxygruppen sind.209815/1729
- 4. Verfahren gemäss einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jedes primäre Aminogruppen sind, Z ein Wasserstoffatom, R eine Methylgruppe ist und2 "5
R und R jedes Methoxygruppen sind. - 5. Verfahren gemäss einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der -Formel (II) bei einer Temperatur im Bereich·von 130 bis 20O0C stattfindet.
- 6. Verfahren gemäss einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen-der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (II) in einem Lösungsmittel stattfindet.
- 7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ein Glycol ist.
- 8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,dass das Glycol aus Äthylenglycol, Propylenglycol, Trimethylene glycol und Glyzerin ausgewählt wird,,
- 9. Verfahren gemäss einem der vorausgehenden Ansprüche, da-, durch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbin- · dung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (II) in inerter Atmosphäre stattfindet.- 17 209815/1729
- 10. Verfahren gemäss Ansprach 9, dadurch gekennzeichnet, dass die inerte Atmosphäre Stickstoff ist.
- 11. Verfahren gemäss einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbin dung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel.(II) in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Base stattfindet O'■■"■■ - ■': -'■ ■ ■':■"■ ■ ' r
- 12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Methoxidion ist.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB737666A GB1128234A (en) | 1966-02-19 | 1966-02-19 | 5-benzylpyrimidine derivatives and process for the preparation thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1720012A1 true DE1720012A1 (de) | 1972-04-06 |
DE1720012B2 DE1720012B2 (de) | 1977-06-08 |
Family
ID=9831956
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19671795635 Expired DE1795635C3 (de) | 1966-02-19 | 1967-02-17 | 2,4-Diamino-5-benzyIpyrimidine |
DE1967W0043385 Granted DE1720012B2 (de) | 1966-02-19 | 1967-02-17 | Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- pyrimidin |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19671795635 Expired DE1795635C3 (de) | 1966-02-19 | 1967-02-17 | 2,4-Diamino-5-benzyIpyrimidine |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
AT (2) | AT275534B (de) |
BE (1) | BE694244A (de) |
CA (1) | CA977754A (de) |
CH (2) | CH513179A (de) |
DE (2) | DE1795635C3 (de) |
DK (2) | DK120344B (de) |
ES (1) | ES336945A1 (de) |
FI (1) | FI49714C (de) |
FR (1) | FR6595M (de) |
GB (1) | GB1128234A (de) |
GR (1) | GR33641B (de) |
IL (1) | IL27424A (de) |
MY (1) | MY7100226A (de) |
NL (1) | NL146811B (de) |
NO (1) | NO124601B (de) |
SE (2) | SE338998B (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE789904A (fr) * | 1971-10-12 | 1973-04-10 | Wellcome Found | Procedes de synthese organique |
FI791638A (fi) * | 1978-05-24 | 1979-11-25 | Wellcome Found | Bensylpyrimidinkompositioner |
DE2944145A1 (de) | 1979-11-02 | 1981-05-14 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur herstellung von 2,4-diaminopyrimidin |
-
1966
- 1966-02-19 GB GB737666A patent/GB1128234A/en not_active Expired
-
1967
- 1967-02-13 GR GR670133641A patent/GR33641B/el unknown
- 1967-02-13 IL IL2742467A patent/IL27424A/xx unknown
- 1967-02-15 CA CA983,015A patent/CA977754A/en not_active Expired
- 1967-02-16 NO NO16687667A patent/NO124601B/no unknown
- 1967-02-16 AT AT409368A patent/AT275534B/de active
- 1967-02-16 AT AT153867A patent/AT270653B/de active
- 1967-02-17 CH CH191468A patent/CH513179A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-02-17 FI FI48067A patent/FI49714C/fi active
- 1967-02-17 CH CH237967A patent/CH511239A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-02-17 NL NL6702397A patent/NL146811B/xx not_active IP Right Cessation
- 1967-02-17 ES ES336945A patent/ES336945A1/es not_active Expired
- 1967-02-17 DE DE19671795635 patent/DE1795635C3/de not_active Expired
- 1967-02-17 BE BE694244D patent/BE694244A/xx not_active IP Right Cessation
- 1967-02-17 DE DE1967W0043385 patent/DE1720012B2/de active Granted
- 1967-02-20 SE SE227867A patent/SE338998B/xx unknown
- 1967-02-20 SE SE796270A patent/SE390412B/xx unknown
- 1967-02-20 DK DK91167A patent/DK120344B/da not_active IP Right Cessation
- 1967-05-16 FR FR106573A patent/FR6595M/fr not_active Expired
-
1971
- 1971-02-10 DK DK59371A patent/DK128247B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-12-31 MY MY7100226A patent/MY7100226A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES336945A1 (es) | 1968-01-16 |
MY7100226A (en) | 1971-12-31 |
AT275534B (de) | 1969-10-27 |
BE694244A (de) | 1967-08-17 |
IL27424A (en) | 1971-02-25 |
CA977754A (en) | 1975-11-11 |
CH511239A (de) | 1971-08-15 |
SE390412B (sv) | 1976-12-20 |
FI49714B (de) | 1975-06-02 |
DE1795635B2 (de) | 1977-09-22 |
DK128247B (da) | 1974-03-25 |
AT270653B (de) | 1969-05-12 |
SE338998B (de) | 1971-09-27 |
FR6595M (de) | 1969-01-06 |
NL6702397A (de) | 1967-08-21 |
GB1128234A (en) | 1968-09-25 |
DE1720012B2 (de) | 1977-06-08 |
GR33641B (el) | 1968-01-03 |
DE1795635A1 (de) | 1972-10-19 |
DE1795635C3 (de) | 1978-05-11 |
NL146811B (nl) | 1975-08-15 |
NO124601B (de) | 1972-05-08 |
FI49714C (fi) | 1975-09-10 |
DK120344B (da) | 1971-05-17 |
CH513179A (de) | 1971-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0287907B1 (de) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
DE2750288A1 (de) | Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DD201896A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer in 5-position substituierter 2,4-diamino-pyrimidine | |
DE2502966A1 (de) | Neue derivate von 1,7-dihydro-2h- pyrazolo(4',3' zu 5,6)pyrido(4,3-d)pyrimidin-2,4-(3h)-dionen | |
DE2849537C2 (de) | Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
AT394194B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 5-pyrimidincarboxamide und -thiocarboxamide | |
DE1720012A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Benzylpyrimidinen | |
CH668970A5 (de) | 5-pyrimidincarboxamide, die fuer die behandlung von leukaemie und tumoren verwendbar sind. | |
EP0000334B1 (de) | 2,4--Diamino-5-benzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DD233843A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterozylischer verbindungen | |
CH616932A5 (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. | |
DE1720031A1 (de) | Biologisch wirksame 5-Benzylpyrimidin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2218221C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,43-trimethoxybenzyO-pyrimidin | |
EP0097297B1 (de) | Substituierte 5-Phenylthio-6-amino-pyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
DE2708827C2 (de) | ||
DE2546667C3 (de) | 2,4-DiamüH»-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-halogenbenzyl)-pyrimidine, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1620700A1 (de) | 2,4-Diamino-7-chlorpyrido[2,3-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2313361C3 (de) | 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxybenzyl-pyrimidine | |
AT278013B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrimidine sowie ihrer N-Oxyde und Salzen | |
EP0039037B1 (de) | Pyrimidylthioharnstoffe, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
DE2038922A1 (de) | Organische Thiazolopyrimidine | |
DE1795851C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-(4-Hydroxybenzyl)-pyrimidinen | |
AT313304B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Barbitursäurederivaten | |
DE2819212A1 (de) | Benzylpyrimidine und verfahren zu deren herstellung | |
AT240368B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |