DE1720012A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Benzylpyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Benzylpyrimidinen

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DE1720012A1
DE1720012A1 DE1967W0043385 DEW0043385A DE1720012A1 DE 1720012 A1 DE1720012 A1 DE 1720012A1 DE 1967W0043385 DE1967W0043385 DE 1967W0043385 DE W0043385 A DEW0043385 A DE W0043385A DE 1720012 A1 DE1720012 A1 DE 1720012A1
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Description

DR. EULE DR. BERG DIPL-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN Z, HILBLESTRASSE 2O 1720012
Dr. EuI* Dr. Birg Dipl.-Ing. Stapf, »München 2, Hllblertrofle 20 · Ihr Zeichen Unier Zeichen
vi/s& 14 895 l1?.Feb. 1987 g
Anwaltsakten-flr. 14 895
THE WEILCOMB FOUKDATIOiT LIMITED « 193 Euston Road, London, N.W.1/England
"Verfahren zur Herstellung von 5-Benzylpyrimidinenn.
Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstel- '; lung von 5-Benzylpyrimidinen. ■':■
Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines 2,4-Diamino«»5«"i3enzyipyriinidins der Formel (i)
β 1-99 ■.-.. ■.' ■".[ . ■ ■■■.■;
209012/1720
* lull) "5 Κ 20 IJ- Tilearammei PATENTEULE Mündien Bonki loyvntdi· Vereinibonk MOndie» 453100 Po»f$Aeckr MOnchen e53 43 .
geschaffen, in welcher X tind Y gleich oder verschieden sind und jedes eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe ist, Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder ei-, ne substituierte oder nichtsubstituierte Aminogruppe ist, wobei die bezeichnete substituierte Aminogruppe eine oyclisehe Aminogruppef wie eine Piperidino«- oder Morpholinogruppe einschliesst, B ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, der gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann und R und R"^ gleieh oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatem oder eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe ist, wobei die bezeichneten Alkyl« und Alkoxygruppen jede nicht mehr als vier Kohlenstoffatome enthalten durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
(IV)
worin X, Y und Z die oben erläuterte Bedeutung haben, mit einer Mannichbase der Formel (II)
209815/1729
T720Ö12
(II)
worin R und R wie oben erläutert sind und WR^
Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III)
(III) I
worin X, Y, Z, R und R- die obige Bedeutung haben,
diese Verbindung gegebenenfalls umgesetzt werden kann unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung R Q, worin Q ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe ist, beispielsweise Halogen, um auf diese Weise eine Verbindung der Formel (Ί) herzustellen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders durch ihre bemerkenswerte antibakterielle Wirkung wertvoll. Beispiels« weise ist 2,4~Diamino-5«(3',4',5*-trimethoxybenzyl)~pyrimidin, das ebenso als Trimethoprim bekannt ist, als antibakterielle Verbindung sehr wirksam und hat nachgewiesenen praktischen Wert. Dieser Verbindungstyp und andere Herstellungsverfahren \sind in den britischen Patentschriften Nr. 734 801, 875 526, 920 412 und 957 797 beschrieben. Daher
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wird das obige Verfahren "bevorzugt, wenn X und Y jedes pri-' märe Aminogruppen sind, Z ein Wasserstoffatom, R eine Me«
2 "*>
thy!gruppe ist und R und R Jedes Methoxygruppen sind.
Eine bedeutende Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) sind solche, in welchen X und Y jedes primäre Aminogruppen sind, Z ein Wasserstoffatom, R ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlen-
2 "5
Stoffatomen ist und R und R wie oben erläutert sind.
Die Verbindungen der obigen Formel (III) sind neu, und es wurde gefunden, dass sie hohe antibakterielle Wirksamkeit aufweisen. Die vorliegende Erfindung schafft daher ebenso eine Verbindung der Formel (ill).
2,4«Diamino«5-( 3*,5*-dimethoxy-4' -hydroxybenssyl)-pyrimidin ist eine bevorzugte Verbindung der Formel (III), und es wurde bei Laboratoriumuntersuchungen gefunden, dass diese Verbindung eine antibakterielle Wirksamkeit aufweist, die derjedigen von Trimethoprim ähnlich ist. Es wurde weiterhin gefunden, dass diese Verbindung der Formel (III) nur schwach vom Verdauungstrakt absorbiert wird und daher zur Behandlung von bakteriellen Infektionen des Verdauungstraktes, wie bakteriellen Dysenterien und zur örtlichen Anwendung bei Oberflächeninfektionen besonders geeignet ist.
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Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV-) und der Verbindung der Formel (II) erfordert gewöhnlich eine massig erhöhteTemperatur,zum Beispiel wenigstens 13O0C. Über ungefähr 2QO0C findet-'ein übermässigerVerfall statt, und so ist der bevorzugte Temperaturbereich für diese Reaktion 130 bis 2Op0C. Darüberhinaus findet diese Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Base, wie Methoxidion, statt. Ein lösungsmittel ist . | ebenso für diese Reaktion wünschenswert, und das ausgewählte Lösungsmittel sollte in idealer Weise die nachfolgenden Forderungen erfüllen : .
(1) Das Lösungsmittel sollte einen Siedepunkt über oder in dem bevorzugten !Temperaturbereich von 130 bis 200 C haben, sodass die Verwendung von Druckvorrichtungen nicht erforderlich ist,
(2) das Lösungsmittel sollte fähig sein die Reaktions- | partner au lösen und
(3) das IMiungsmittel sollte sich nicht chemisch mit den Reaktionspartnern umsetzen*
Glykole erfüllen die oben angegebenen Erfordernisse und Xthylengl^col, Propylenglycol, Trimethylenglycol und GIyserin si»i insgesamt geeignet. Äthylenglycol (Siedepunkt 138 bis 20O0O) ist billig und wird daher in der Praxis bevorzugt. Dieee Reaktion kann in einer inerten Atmosphäre,
■ Λ. "■,-. ',■ ■■■-■■"·■ .'.'■■ /■■■■ r".- 6'· ■■
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beispielsweise Stickstoff, ablaufen, doch ist dies nicht eine notwendige Bedingung» Die inerte Atmosphäre dient dazu die Verbindung NRJEL, worin HR~ wie vorausgehend erläutert ist, die während der Reaktion gebildet und ausgeschieden wird, mitzuführen und zu entfernen. Es ist daher die genaue Natur der Gruppe HRp nicht kritisch, obgleich sie am häufigsten aus Einfachheitsgründen Dimethylamine ist.
Eine Verbindung der Formel (III) kann für die antibakterielle Verwendung, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dargeboten werden. Die Verbindung kann vorteilhafterweise in getrennten Einheiten, wie Tabletten, Kapseln, Ampullen Oder Suppositorien dargeboten werden, wobei jede der Darbietungsformen eine vorausbestimmte Menge der Verbindung enthält. Die Verbindung kann ebensq als Pulver oder Granulat als Lösung oder Suspension in einer was algen, nicht»wässrigen oder emulgierten Flüssigkeit oder als Salbe dargeboten werden. Für die parenterale Verwendung müssen die Zubereitungen dieser Erfindung nach den üblichen pharmakologischen Verfahren hergestellt werden und können einen oder mehrere der nachfolgenden Zusatzbestandteile enthalten: Streckmittel, Lösungsvermittler, Puffer, Geschmacksstoffe,. Binde·, Disperser·*, oberflächenaktive, Eindick»Mittel, Gleitstoffe und Beschichtungsmaterialien, Konservierungs« mittel, Antioxidationsmittel, Bakteriostatica, Suppositorien und SaXbengrundlagen und irgendwelche andere annehmbare Exzipienten.
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Häch der vorliegenden Erfindung wird daher geschaffen:
(a) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der ' Formel (I) mit der oben erläuterten Reaktion,
("b) eine Verbindung der Formel (III), wie hier erläutert,
Cc) eine pharmazeutische Zubereitung mit einer Verbindung der Formel (III) als Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger,
(d) ein Verfahren sur Herstellung einer pharmazeutischen f Zubereitung als Gemisch einer Verbindung der Formel (III) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger«
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung;
Beispiel!
Herstellung von 2,6-Dimethoxy-4-(Ii,li«dimethylaminomethyl)«
phenol
2,6-Dimethoxyphenol (92 g) wurde langsam einem Gemisch von 2N Salzsäure (315 ml), 25^igem, wässrigem Dimethylamin (150ml) ( und 37%iger wässriger Formaldehydlösung (81 g) zugegeben» Es erfolgte eine exotherme Reaktion, und das Gemisch wurde purpurfarben« Zusätzlich wurde 25$iges wässriges Dimethylamin (50 ml) zugegeben und die Lösung über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Das sich ergebende braune Produkt wurde gut mit Äther gewaschen, danach aus Äthanol umkristallisiert. Auf
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diese Weise erhielt man 2,6~Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenölhydrochlorid als weisse Kristalle, Schmelzpunkt 224 bis 224,2° (Zerfall)·
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3*,5'-dimethoxy-4'-hydroxy benzyl)-pyrimidin
Ein Gemisch von 2,4-Diaminopyrimidin (3,3 g), 2,6-Dimethoxy-4-(N,N«dimethylaminomethyl)««phenolhydrochlorid (7,43 g), Natriummethoxid (1,62 g) und Glycol (40 ml) wurde unter Stickstoff in einem Ölbad bei 1500C vier Stunden erhitzt, wobei während dieser Zeit Dlmethylamin gebildet wurde· Das Lösungsmittel wurde entfernt und das rückständige Material dann zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, wodurch man 2,4»Diamino-5-(3l ,5'~dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)·· pyrimidin als weisse Kristalle erhielt, Zerfall bei 265 bis 2700C.
Herstellung von 2,4-Diamino«5-(3'|4',5'«-trimethoxybenzyl)»
pyrimidin
Methyljodid (1,42 g) wurde einer Lösung von 2,4«Diamino-5-(3*,5*-dimethoxy-4*-hydroxybenzyl)-pyrimidin (2,76 g) in 40#igem, wässrigem Methanol (35 ml) plus einer 3f2 N methanolischen Lösung von Kaliumhydroxid (4,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde in einem geschlossenen Kolben bei Zimmertemperatur 72 Stunden stehen gelassen, danach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Wasser, zur Entfernung
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von Verunreinigungen, extrahiert» Das Umkristallisieren aus Äthanol ergab Kristalle* von 2,4-Diamina»5'"(3t ,4' ,5*- trimethoxybenzyl^-pyrimidin, Schmelzpunkt "bei 197 Ma 1990Cf in jeder Hinsicht identisch mit dem Produkt, das nach anderen synthetischen Verfahrensweisen (B.Roth, E.A. Faloo, &.H· Hitchingsund S.R.M. Bushby, J.Med.Phar.Chem.5» 1103 (1962) hergestellt wurde·
B e is ρ 1 β 1 2
Herstellung von 2«Amino»4-hydroxy«5-»(3f,5t-dimethoxy«4l— hydro xybenjsyl)-pyrimidin
Bin Gemisch von I so Oy to sin (12,1 g) , 2 t6^>J)±metlaoxjm4.mä.if* methylaminomethylphenolhydrochlorid (27 g)> Natriummethylat (5,9 g) und Äthylenglycol (110 ml) wurde bei 150° zwei Stundenerhits^l·» Stickstoff wurde duroh die Lösung geblasen und das Dimethylamin, das gebildet wurde, in Säure gesammelt· Die Reaktion wurde angehalten, wenn ungefähr 90^ der theoretisohen Kenge D$methylamin gesammelt war* Das Qemisoh wurde gekühlt ,und in Wasser gegossen. Der sich ergebende Nie« derschlmg wurde isoliert und gut mit Wasser gewaschen und danach getrocknet. Der Feststoff wurde mehrmals mit heissem Äthanol extrahiert· Hach Absohreoken schieden die Extrakte kristalline Niederschläge aus, die kombiniert wurden. Dieses Material wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, leutralisieren mit Säurelösung ergab einen hellgrauen Fest«· "et·ff, der mearai»ls aus Xthanel, das ein wenig Methyleello·
- '■■ ;.■'.· to ·
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solve enthielt, umkristallisiert, danach aus Aceton/Wasser« gemisch (60s40) auskristallisiert wurde. Man erhielt
r f
2-Amino -4«hydroxy»5- ( 3 *, 5 * -dimethoxy-4 · -hydro xybenzyl) » pyrimidin als Hydrat, das hei 15O0C sinterte und schaumig wurde· Dieses wurde dann mit Hethyljodid, unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel t, methyliert, wodurch 2-Amino« 4-hydroxy»5-(3*,4*,5*-trimethoxybenzyl)-pyrimidin erhalten
ni.
wurde, das dann chloriert und aminiert wurde nach dem Verfahren, wie es bei B-. Roth, E.A*Falco, G.H. Hitchings und S.R.M. Bushhy (j.Med.Pharm.Chem., 5, 1103 (1962)) beschrieben ist, xur Herstellung von 2t4*»Diamino-5-(3f,4l",5f* trimethoxybeniyl)-pyrifflidin. Schmelapunkt 197 bis 199°r sonst identisch mit dem Produkt von Beispiel 1«
B e i s ρ i e 1 3
Herstellung von 5-(3t,5t*Dimethoxy»4t«hydroxybenzyl)-uracil
Ein Gemisch v»n Uracil (22,4 g), aie aminomethylphenolhydroChlorid (49,5 g), Natrium-methylat (11,9 g) und Äthylenglycol (300 ml) wurde bei 150° 4 Stunden unter Stickstoff erhitzt· Der grösste Teil des Lösungsmittels wurde unter Vakuum entfernt« Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure neu·» tralisiert und in einen Überschuss Äther gegessen* Die sich ergebende weissliche Ausfällung wurde isoliert und durch Umkristallisieren aus Methyleellesolre gereinigt. Man er* hielt.auf diese Weise 5-(3r t5l-Dimethoxy-4*-hydroxybenzyl)-uraoil, Schmelzpunkt 241 bis 242° (Zerfall)·
- 11. -
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« 11 « ■■.■■: ' ■
B e i a p ie 1 4 '
Herstellung von 2,4,6-Triamino«5-(3*,5f-dimethoxy-4'-hydroxy«
benzyl)-pyrimidin
Ein Gemisch von 2,4,6-Triaminopyrimidin (2,5 g), 2,6-Dimethoxy«4-dimethylaminomethylphenolhydrochlorid (4,95 g), Natrlummethylat (1,1 g) und Äthylenglycol (70 ml) wurde zwei Stunden unter Stickstoff in einem Ölbad b ei 150° erhitzt. Während dieser Zeit wurden mehr als 92$ der theoretischen Menge Dimethylamin entwickelt. Es bildete sich ein | weisser Niederschlag in der Lösung. Nach Abschrecken wurde der Niederschlag isoliert und gut mit Wasser gewaschen. Er wurde dann aus Dimethylformamid umkristallisiert, wonach die Umwandlung zu dem Hydro Chlorid durch Zugabe einer äquivalenten Menge von konzentrierter Salzsäure zu einer Ätha·· no!lösung, danach die Zugabe von ein wenig Äther, folgte.
B e lap i e 1 5
Herstellung von 2,4«Diamino-6-piperidino-5-(3*»5'-dimethoxy-
4'-hydroxybenzyl)-pyrimidin
2,4-Diamino-»6-piperidinopyrimidin wurde in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise, zur Herstellung von 2,4»Diamino-6-piperidino~5«C3'>5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-pyrimidin behandelt. .;. .
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Nach Umkristallisieren aus einem Äthylcellosolve/Xtherge« I misch war das weis se Produkt 2,4,6-Triamino«<5-(3t ,5f-di- » methoxy-4l«hydroxybenzyl)-pyrimidinhydrochlorid, Zerfall zwischen 287 bis 289°.
! i
Beispiel 6
Herstellung von 5~(3f,5'-Dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)«6«
methyluracil
6-Methyluracii wurde in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise zur Herstellung von 5«(3*,5*-Dimethoxy-41-hydroxybenzyl) «6-methyluracil behandelt.
Beispiel T
Herstellung von 2,4«Diamino-5-(3f,5t-dimethoxy«4f-hydroxy-
benzyl)-6-hydroxypyrimidin
2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin wurde in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise zur Herstellung von 2,4-Diamino«5*· (3* >5f«dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)«6-hydroxypyrimidin be« handelt»
Beispiel 8 Tablette
Ein Gemisch von 2,4-Diamino*»5-(3t ,5*-dimethoxy-4*«hydroxy« benzyl)-pyrimidin (50 mg), Lactose B,P. (100 mg) (British Pharmacopeia), Stärke'Β,Ρ. (20 mg), Polyvinylpyrrolidon (2 mg) und Magnesiumstearat B.Ρ» (3 mg) wurde zu einer Tablette nach einem Verfahren des Feuchtgranulierens und unter Druck hergestellt»
« 13 -
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B e j spi e I 9 Zubereitung zur örtlichen -Anwendung
2,4-Diamino«5»( 3 *, 5 * «-dimethoxy<*4 * «hydroxytenzyl) «pyrimidin wurde weissein, weichen Paraffin in der Weise einverleibt,
sodass das Pyrimidin 2$ des Gemisches Taetrug. Eine sterile Zubereitung dieser Formulierung ist für ophthalmische Ver« wendung geeignet. .
Pat ent anspriiche s
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Claims (12)

  1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    U w
    worin X und Y gleich oder verschieden sind und jedes eine Amino- oder eine Hydroxylgruppe, Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Aminogruppe ist, wobei die bezeichnete substituierte Aminogruppe eine cyclische Aminogruppe, wie eine Piperidino- oder eine Morpholinogruppe einschliesst, R ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder nicht gesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, der gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann, R und R gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasser« stoff- oder ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe ist, die bezeichneten Alkyl- und Alkoxygruppen jede nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält, gekenn« zeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
    . (IV) worin X,Y und Z wie oben erläutert sind
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    mit_ einer Mannichbase der Formel (II)
    R2
    GH2 —^ N >- 0H
    V OH ■(")■
    R-
    worin R. und R^ wie οΐβη erläutert sind und NRg eine Di
    alkylamino- oder eine cyclische Aminogruppe ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (ill)
    (III)
    wobei diese Verbindung unter basischen Bedingungen gegebenenfalls mit einer Verbindung R Q1 worin Q ein reaktionsfähiges Atom oder Gruppe und R wie oben erläutert ist, umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass X und Y jedes primäre Aminogruppen sind, Z ein Wasserstoff« atom und R ein gesättigter oder nichtgesättigter Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist.
  3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass
    1 2
    Z ein Wasserstoffatom, R eine Methylgruppe ist und R und'
    R5 jedes Methoxygruppen sind.
    209815/1729
  4. 4. Verfahren gemäss einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jedes primäre Aminogruppen sind, Z ein Wasserstoffatom, R eine Methylgruppe ist und
    2 "5
    R und R jedes Methoxygruppen sind.
  5. 5. Verfahren gemäss einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der -Formel (II) bei einer Temperatur im Bereich·von 130 bis 20O0C stattfindet.
  6. 6. Verfahren gemäss einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen-der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (II) in einem Lösungsmittel stattfindet.
  7. 7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ein Glycol ist.
  8. 8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
    dass das Glycol aus Äthylenglycol, Propylenglycol, Trimethylene glycol und Glyzerin ausgewählt wird,,
  9. 9. Verfahren gemäss einem der vorausgehenden Ansprüche, da-, durch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbin- · dung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (II) in inerter Atmosphäre stattfindet.
    - 17 209815/1729
  10. 10. Verfahren gemäss Ansprach 9, dadurch gekennzeichnet, dass die inerte Atmosphäre Stickstoff ist.
  11. 11. Verfahren gemäss einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbin dung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel.(II) in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Base stattfindet O
    '■■"■■ - ■': -'■ ■ ■':■"■ ■ ' r
  12. 12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Methoxidion ist.
DE1967W0043385 1966-02-19 1967-02-17 Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- pyrimidin Granted DE1720012B2 (de)

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