DE1916715C - Verfahren zur Herstellung von Oxazolidon-(4)-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Oxazolidon-(4)-derivatenInfo
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Description
Alkylgruppe bedeutet. R2 einen niedermolekularen 20 unter Rückfluß umsetzt.
Alkylrest oder einen niedermolekularen Dialkyl- Die Umsetzung verläuft im Sinne der folgenden
aminoäthylrcst und R1 ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet.
daß man ein reaktionsfähiges Nitnl der allgemeinen
Formel II
R1 -CH2-CN
II
mit einem Mandelsäureester der allgemeinen Formel III
| Formelgleichung: | O i |
\= | y | O |
| R1-CH2-CN + R3 | 1 | Il CH-CO-AIk |
||
| II | i OH III |
|||
| -N- | -H | |||
| J= | CH | |||
| — R, + XR1 - |
;—CH-CO —Alk
OH
III
35
IV
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen des worin Alk und R, und R3 die oben angegebenen Bc- Verfahrens der Erfindung pharniakologisch als zen-(.ieutunuen
besitzen in einem wasserfreien Alkohol tralc Depressive und Antitussive wirksam sind, wenn
mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart eines sie peroral an Säugetiere, wie Mäuse, Ratten. Meer-Alkalimetalls
bei erhöhter Temperatur reagieren läßt 40 schweinchen usw.. in einer Dosis von 100 bis 300 mg
und das so erhaltene Oxazolidon-(4)· derivat der kg Körpergewicht appliziert werden:
2-Nitrilomethylcn-3-mcthyl-5-phenyl-o\azolidon-(4)
Die 'Substanz vermag Mäuse vor den Wirkungen! des Cardiazolkrampfes zu schützen:
Die 'Substanz vermag Mäuse vor den Wirkungen! des Cardiazolkrampfes zu schützen:
Subsliin/
1.1),,, !Maus)
Tragantlischlcim (Kontrolle) |
2-Nitrilomcthylcn-3-melh\l-5-phcnyl- j
oxa/olidon-(4) i 1900 mg kg i. g.
3.5.?-Trimelhyl-2.4-oxazolidindion j
(Tridion) . . .' j 2000 mg kg i. g.
Dosis
250 mg, kg
Tiere
Tiere mil
Strcckkrampfcn
Strcckkrampfcn
12
0
0
250 mg kg
2-NitnloiTicthylcn-3-äth>l-5-phenyl-oxazolidon-(4)
Die Substanz besitzt zentral anlitussivc Aktivität am Meerschweinchen (10% Zitronensäurespray).
Die Substanz besitzt zentral anlitussivc Aktivität am Meerschweinchen (10% Zitronensäurespray).
| Substanz | I Maus) | Dosis | Tiere | Hustenstößc pro 8 Minuten (durchschnittlich) |
| Traganthschlcim (Kontrolle) 2-Nitrilomethylen-.1-äthyl-5-phenyl- oxa?olidon-(4) |
20(K) mg kg i. g. 477 mg/kg i. g. |
250 mg/kg 100 mg/kg |
5 5 5 |
I5 5 8 |
| Beispiel 2 Codein |
I 916715
Die nachstehenden Beispiele sollen zur Erläuterung der Erfindung dienen.
Beispiel 1
a) 2-Carbäthoxymcihylen-5-phenyl-oxazolidon-(4)
a) 2-Carbäthoxymcihylen-5-phenyl-oxazolidon-(4)
Eine Mischung aus 56,5 g (0,5 Mol) Cyanessigsäureäthylester und 90 g (0,5 Mol) Mandelsäureäthylester
wird bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren zu einer Lösung von 19,5 g (0,5 Mol) Kalium
in 500 ml wasserfreiem Äthanol getropft. Der Ansatz wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten und danach
durch Abdestillieren von der Hauptmenge des Äthanols befreit. Der Rückstand wird in 1 1 überschüssige
Essigsäure enthaltendes Wasser eingetragen. Das ausfallende kristalline Produkt (111g, entsprechend
90% der Theorie) ist praktisch rein, es kann bei Bedarf aus Äthanol umkristallisiert werden. Farblose
Kristalle, Schmp. 143 bis 144 C.
Analyse: C13H13NO4 (247.24).
Berechnet ... C 63,15, H 5,30, N 5,66, O 25.89;
uefunden ... C 63,19, H 5,13, N 5,69, O 25,91.
uefunden ... C 63,19, H 5,13, N 5,69, O 25,91.
b) 2-Carbäthoxymethylen-3-Tiethyl-5-phenyloxazolidop.-(4)
25
24.7 g (0.1 Mol) 2-Carbäthoxymethylen-5-phenyloxazolidon-(4)
werden in 500 ml trockenem Äthanol gelöst, mit 31,8 ? (0,3 Mol) wasserfreier Soda versetzt
und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 5 Minuten tropft man 12,6 g (0,1 Mol) Dimethyltulfat
zu und kocht weitere IO Minuten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und eier Rückstand mit
Wasser digeriert; man stellt auf pH 4 mittels 10% Essigsäure, extrahiert 2mal mit je 500 ml CHCI3,
wäscht die organische Phase mit ßicarbonatlösung und bringt sie zur Trockne. Der Rückstand erstarrt
und wird aus Äthanol umkristallisiert. Farblose Kristalle. Schmp. 136 C. Ausbeute 30% der Theorie.
Analyse: C14H15NO4 (261,72).
Berechnet ... C 64,36, H 5,78, N 5,36;
gefunden ... C 64.26. H 5.83, N 5,76.
45
Beispiel 2
a) 2-Nitrilomcthylen-5-phcnyl-oxazolidon-(4)
a) 2-Nitrilomcthylen-5-phcnyl-oxazolidon-(4)
33 g (0.5 Mol) Malonsäuredinitril und 90 g (0.5 Mol) Mandelsägreäthylcster werden mit Kaliumäthylat
analog Beispiel 1 a) umgesetzt. Reaktionszeit: 15 Minuten unter Rückfluß erhitzen. Ausbeute
77 g. entsprechend 76.5% der Theorie. Farblose Kristalle. Schmp. 176 C (aus n-Butanol).
Analyse: C11H8N2O2 (200.19).
Berechnet ... C 66.00. H 4,02, N 14,00. O 15.98: „
gefunden ... C 65.95, H 4.11, N 13,97. O 16.10. "
b) Z-Nitrilomethylen^-äthyl-S-phenyloxazolidon-(4)
Zu 2-Nitrilomethylen-5-phenyl-oxazolidon-(4) in äthanolischer Lösung tropft man in der Siedehitze
eine äquivalente Menge Diäthylsulfat zu. Man hält noch 10 Minuten am Kochen und arbeitet dann auf
wie beschrieben. Farblose Kristalle, Schmp. 129 bis 130° C aus Isopropanol. Ausbeute 35% der Theorie.
Analyse: C13H12N2O2 (228,2).
Berechnet ... C 68,40, H 5,30, N 12,28;
gefunden ... C 68.62, H 5,41, N 12,02.
a) 2-Nitrilomethylen-5-p-to|yl-oxazolidon-(4)
33 g (0,5 MoI) Malonsäuredinitril und 97 g (0,5 Mol) 4'-Methylmandelsäureäthylester werden mit
Natriumäthylat (11,5 g [0,5 Mol] Natrium in 500 ml
wasserfreiem Äthanol) analog Beispiel 1 a) umgesetzt. Reaktionszeit: 2 Stunden unter Rückfluß erhitzen.
Ausbeute: 47 g, entsprechend 44% der Theorie. Farblose Kristalle, Schmp. 179 bis 180;C (aus Isopropanol).
Analyse: C12H10N2O2 (214,22).
Berechnet ... C 67,28, H 4,70, N 13,08, O 14,94; gerunden ... C 67,31, H 4,76, N 13,24, O 14,52.
b) 2-Nitrilomethylen-3-methyl-5-p-loly]-oxazolidon-(4)
In der Siedehitze tropft man zu der äthanolischen Lösung eine äquivalente Menge Dimethylsulfat zu.
Man erhitzt noch 10 Minuten unter Rückfluß und arbeitet dann auf wie angegeben. Gelbliche Kristalle,
Schmp. 151 bis 152° C (aus Isopropanol. Ausbeute 59% der Theorie.
Analyse: C13H12N2O2 (228,2).
Analyse: C13H12N2O2 (228,2).
Berechnet ... C 68,41, H 5,30, N 12,28;
gefunden ... C 68,42, H 5,16, N 12,51.
Beispiel 4
a) 2-Carbäthoxymethylen-5-p-tolyl-oxazolidon-(4)
a) 2-Carbäthoxymethylen-5-p-tolyl-oxazolidon-(4)
56,5 g (0,5 Mol) Cyanessigsäurcäthylester und 97 g (0,5 Mol) 4'- Methyl -mandelsäureäthylester
werden mit Natriumäthylat (11.5g [0,5 Mol] Natrium in 500 ml wasserfreiem Äthanol) analog Beispiel
1 a) umgesetzt. Reaktionszeit: 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzen. Ausbeute: 37,5 g entsprechend
28% der Theorie. Farblose Kristalle. Schmp. 162 bis 163°C (aus Isopropanol).
Analyse: C14H15NO4 (261,27).
Berechnet ... C 64,36, H 5.78. N 5.36. 0 24,50:
gefunden ... C 64.34, H 5.89. N 5.44, O 24.26.
b) 2-Carbäthoxymcthylen-3-methyl-5-p-tolyl-
oxazolidon-(4)
Ohne Isolierung des Zwischenproduktes wird die äthanolische Lösung mit 63 g (0.5 Mol) Dimethylsulfat
in der Siedehitze methylicrt. Anschließend wird das Solvens entfernt, der Rückstand in Wasser
eingegeben, das feste Produkt auf einer Nutsche gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert. Farblose
Kristalle, Schmp. 128 bis 129 C. Ausbeute 25% der Theorie.
Analyse: C15HnNO4 (278.3).
Analyse: C15HnNO4 (278.3).
Berechnet ... C 65.44, H 6,22. N 5,09;
gefunden ... C 65,05, H 6,13, N 5,21.
Beispiel 5
2-Nitrilomethylen-3-methyl-5-phenyl-oxazolidon-(4)
2-Nitrilomethylen-3-methyl-5-phenyl-oxazolidon-(4)
33 g (0,5 Mol) Malonsäuredinitril und 90 g (0,5 Mol) Mandelsäureäthylester werden mit Kaliumäthylat
analog Beispiel 1 a) umgesetzt. Nach 15minütigcm Erhitzen unter Rückfluß werden in der Siedehitze
63 g (0,5 Mol) Dimethylsulfat eingetropft, und anschließend wird noch 10 Minuten gekocht. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und
der Rückstand mit Wasser behandelt. Das abgcnutschte Produkt kristallisiert aus Isopropanol farblose
Kristalle, Schmp. 132 bis 134'0C Ausbeute 46%
der Theorie,
Analyse: C12H10N2O2 (214,2).
Analyse: C12H10N2O2 (214,2).
Berechnet ... C 67,25, H 4,71, N 13,09;
gefunden ... C 67,33, H 4,84, N 13,38.
Beispiel 6
2-Nitrilomethyien-3-äthyI-5-p-tolyl-oxazolidon-(4)
21,4 g (0,1 Mol) 2-1
oxazolidon-(4) (Beispiel 3 a) werden in 500 ml trockenem Äthanol gelöst, mit 31,8g (0,3 Mol) wasserfreier Soda versetzt und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Innerhalb einiger Minuten tropft man 15.4 g (0,1 MoI) Diäthylsulfat zu und hält weitere 15 Minuten am Sieden. Der Alkohol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser digeriert. Das Rohprodukt kristallisiert aus Isopropanol in farblosen Kristallen. Schmp. 150 bis 152° C. Ausbeute 32% der Theorie.
oxazolidon-(4) (Beispiel 3 a) werden in 500 ml trockenem Äthanol gelöst, mit 31,8g (0,3 Mol) wasserfreier Soda versetzt und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Innerhalb einiger Minuten tropft man 15.4 g (0,1 MoI) Diäthylsulfat zu und hält weitere 15 Minuten am Sieden. Der Alkohol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser digeriert. Das Rohprodukt kristallisiert aus Isopropanol in farblosen Kristallen. Schmp. 150 bis 152° C. Ausbeute 32% der Theorie.
Analyse: C14. H
Berechnet
gefunden
Berechnet
gefunden
14N2O2 (242,3).
. C 69,40, H 5,82, . C 69,72, H 5,82,
. C 69,40, H 5,82, . C 69,72, H 5,82,
11,57; 11,71.
O 24,66; O 24,27.
35
40
45
2-Nitrilomethylen-3-diäthylaminoäthyl-5-phenyloxazolidon-(4)
20 g (1Z10 Mol) 2 - Nitrilomethylen - 5 - pheriyloxazolidon-(4)
(Beispiel 2 a) werden in die Lösung von 2.3 g (V10 Mol) Natrium in 300 ml trockenem
Äthanol eingetragen. Man fügt 13,6 g (Vi0 Mol) frisch
bereitetes Diäthylaminoäthylchlorid tropfenweise innerhalb von 15 Minuten bei Raumtemperatur zu
und erhitzt anschließend 30 Minuten unter Rückfluß. Der Rückstand der Äthanolphase wird zwischen
Wasser und CHCI3 verteilt. Die organische Phase trocknet man, engt sie ein und nimmt den Rückstand
in Äther auf. Nach dem Filtrieren wird mit Oxalsäure das saure Oxalat der Verbindung ausgefällt.
Farblose Kristalle aus Methanol, Schmp. 162 bis 16.VC. Ausbeute 30% der Theorie.
Analyse: C,9H23N3O(, (389.4).
Berechnet ... C 58,60, H 5,95, N 10,79, gefunden ... C 58,65, H 6.26. N 10,59,
2-Nitrilomcthylcn-3-dimethylaminoäthyl-5-phenyl-
oxazolidon-(4)
Analog Beispiel 7 läßt man Nitrilomethylcn-5-phenyl-oxazolidon-(4)
in trockenem Äthanol mit Dimethylaminoäthylchlorid reagieren. Die Base kristallisiert
aus Isopropanol in Form farbloser Kristalle, Schmp. 165 bis 167° C. Ausbeute 35% der Theorie.
Analyse: C15H17N3O2 (271,3).
Berechnet ... C 66,40, H 6,31, N 15,49; Befunden ... C 66.38. H 6.58. N 15.45.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfuhren zur Herstellung von Oxazolidnn-(4}-derivaten der allgemeinen Formel IN-R1CH-R1in der R, eine Nitrilgruppe oder den RestO
— C—O—Alkworin AIk eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppc bleutet, R2 einen niedermolekularen Alkylresi oder einen niedermolekularen Dialkylaminoäthyirest und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Nitril der allgemeinen Formel IIR1 — CH2 — CNmit einem Mandclsäurcester der allgemeinen Formel IIICH-CO —AIk IIIworin Alk und R, und R3 die obon angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem wasserfreien Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart eines Alkalimetalls bei erhöhter Temperatur reagieren läßt und das so erhaltene OxazoIidon-(4)-derivat der allgemeinen Forme! IVN-HCH — R,in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X — R2, wobei R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Chlor-, Brom-, oder Jodatom, eine Bcnzolsulfonyloxy- oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet oder mit einem niedermolekularen Dialkylsulfat in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder falls die Oxazolidone-(4) der allgemeinen Formel IV ohne Isolierung unmittelbar in dem Alkohol, welcher ab Reaktionsmedium der Ringschlußreaktion diente, weiter verarbeitet werden, ohne weiteren Zusatz eines basischen Kondensationsmittels durch Erhitzen unter Rückfluß umsetzt.
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