Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von b-Aminolävulinsäurehydrochlorid durch a Acylierung eines Glycidinderivates mit einem Bernsteinsäurechloridmonoester in y-Picolin als Medium mit nachfolgender Hydrolyse und Decarboxylierung des erhaltenen C-Acylderivates und Isolierung des Endproduktes.
d-Aminolävulinsäure ist ein Vorgänger von Vitamin B12, Häm bzw. Chlorophyll. Sie bewirkt eine 2-3fache Stimulation der Biosynthese von Vitamin B12 und Porphyrinen durch Propionbakteriensuspensionen. b-Aminolävulin- säurehydrochlorid kann in der Biosynthese von Vitamin B12 verwendet werden.
Ein Verfahren zur Herstellung von 6 -Aminolävulinsäurehydrochlorid aus 2-Phenyloxazolinon-5 durch Acylierung desselben mit Bernsteinsäurechlorid-Monomethylester in ss - Picolin ist bekannt. Die Ausbeute des Endproduktes beträgt etwa 2,6 Gew. % der Theorie, bezogen auf das Ausgangs-2phenyloxazolinon-5.
Nachteil des genannten Verfahrens ist eine niedrige Ausbeute am Endprodukt sowie die Verwendung von 2-Phenyloxazolinon-5 als Ausgangsprodukt, das eine unbeständige, sich schnell zersetzende Verbindung darstellt; infolgedessen sollte es in die Reaktion in frischbereiteter Form eingeführt werden.
Ebenfalls ist auch ein Verfahren zur Herstellung von - Aminolävulinsäurehydrochlorid durch Acylierung von 2 Phenyloxazolinon mit B ernsteinsäurechloridmonoethylester im Medium von y-Picolin unter nachfolgender Hydrolyse des erhaltenen c-Acylderivates bekannt.
Die nach der Hydrolyse erhaltene Reaktionslösung wird hier eingedampft und die sich gebildeten Kristalle werden mit Aceton gewaschen. Man erhält ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 138-143" C. Dann wird das kristalline Produkt mit siedendem Isopropanol gewaschen. Man erhält ein Endprodukt vom Schmp. 147-149" C.
Die Ausbeute am Endprodukt beträgt etwa 28-29 Gew. %.
Nachteil des genannten Verfahrens besteht in einer niedrigen Ausbeute am Endprodukt, in der Notwendigkeit, das sich schnell zersetzende Produkt 2-Phenyloxazolinon-5 als Ausgangsrohstoff zu verwenden, sowie in der komplizierten Technologie der Isolierung des Endproduktes.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist Beseitigung der genannten Nachteile.
In Übereinstimmung mit diesem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch Veränderung des Ausgangsproduktes und der technologischen Operationen die Ausbeute am Endprodukt zu erhöhen und die Technologie der Isolierung desselben zu vereinfachen.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass man im Verfahren zur Herstellung von °3-Aminolävulinsäurehydrochlorid durch Acylierung eines Glyzerinderivates mit einem Bernsteinsäurechloridmonoester in y-Pikolin als Medium mit nachfolgender Hydrolyse und Decarboxylierung des erhaltenen C-Acylderivates und Isolierung des Endproduktes erfindungsgemäss Hippursäure als Glyzinderivat verwendet.
Zur Erhöhung der Ausbeute am Endprodukt und zur Verbesserung der Qualität desselben ist es zweckmässig, den Acylierungsprozess bei einer Temperatur von -5 bis + 0 C durchzuführen.
Die Ausscheidung des Endproduktes führt man vorzugsweise durch Lösen des nach der Hydrolyse erhaltenen Produktes in konzentrierter Salzsäure unter nachfolgender Fällung des Endproduktes mit Aceton durch.
Das vorgeschlagene Verfahren kann auf folgende Weise venvirklicht werden:
Hippursäure wird in y-Pikolin als Medium mit Bernsteinsäurechloridmonomethylester acyliert. Man führt den Prozess vorzugsweise bei einer Temperatur von -5 bis + 0 C durch.
Nach Beendigung der Säurechloridzugabe wird die Reaktionsmasse bei dieser Temperatur während 5 Stunden gehalten, dann in Eis mit konzentrierter Salzsäure ausgegossen, und die gebildeten Kristalle von 2-Phenyl4-(ss -carbalkoxypropionyl) - oxazolinon-5 werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Die Probe wird getrocknet. Wenn das Produkt bei einer Temperatur über 165" C schmilzt, so wird es der Hydrolyse durch Aufkochen mit verdünnter (1: 1) Salzsäure unterworfen. Wenn der Schmelzpunkt unter 165 C liegt, so wird das Produkt mit Äthylacetat gewaschen und danach wird der Schmelzpunkt bestimmt (nach den Fachliteraturangaben 178-180" C). Je reiner das Zwischenprodukt, nämlich das Oxazolinon ist, desto höher ist die Qualität des Endproduktes.
Die Isolierung des Endproduktes kann man nach bekannten Methoden durehführen. Es ist zweckmässig, die Isolierung des Endproduktes auf folgende Weise durchzuführen:
Die nach der Hydrolyse ausgefallene Benzoesäure wird abfiltriert, die Mutterlösung mit aktivierter Kohle gekocht, danach filtriert, das Filtrat und das Wasser bis zur Trockne abgedampft, der Rückstand wird unter Erwärmen in konzentrierter Salzsäure gelöst und das o-Aminolävulinsäurehydro- chlorid mit Aceton gefällt.
Die Ausbeute am Endprodukt beträgt 55-57 Gew. %.
Das vorgeschlagene Verfahren ermöglicht es, die Ausbeute am Endprodukt im Vergleich zu dem bekannten Verfahren um das 3fache zu vergrössern. Ausserdem ermöglicht das vorgeschlagene Verfahrent die Anwendung des unbeständigen Ausgangsproduktes, des 2-Phenyloxazolinons-5, das nur in frischbereiteter Form verwendet werden kann und dessen Synthese eine Reihe von arbeitsaufwendigen Operationen verlangt, auszuschliessen. Nach dem vorgeschlagenen, erfindungsgemässen Verfahren ist dieses Produkt durch die billige Hippursäure ersetzt worden.
Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele der Verwirklichung des Verfahrens zur Herstellung von 6 -Aminolävulinsäurehydrochlorid angeführt.
Beispiel 1
Der Lösung von 40 g Hippursäure in 200 ml y-Pikolin, die in einen mit Thermometer, Rührwerk und Tropftrichter versehenen und durch Eis und Salz abgekühlten Dreihalskolben von 0,5 1 Inhalt eingetragen worden ist, werden 56 ml Bernsteinsäurechlorid-Monomethylester unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur der Reaktionsmasse im Bereich von -5 bis + 0 C ( 2 St.) liegt.
Nach Beendigung der Säurechloridzugabe rührt man die Reaktionsmasse weitere 5 Stunden bei dieser Temperatur, dann giesst man dieselbe in ein Gemisch aus 1 kg Eis und 160 ml konzentrierter Salzsäure unter Rühren.
Die ausgefallenen starkkarmesinroten Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Eine kleine Probe von Oxazolinon wird sorgfältig getrocknet und man bestimmt den Schmelzpunkt desselben. Wenn das Produkt bei einer Temperatur unter 165" C schmilzt, so wird der gesamte erhaltene Niederschlag ohne Trocknung gewaschen. Dazu trägt man ihn in einen mit Rührwerk versehenen Kolben von 250 ml Inhalt ein, setzt 110 ml Äthylacetat zu und rührt bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten, filtriert auf einem Büchner-Trichter, den ausgepressten Rückstand wäscht man am Filter noch mit 50 ml Äthylacetat und trocknet die Probe, um den Schmelzpunkt zu bestimmen.
Das gewaschene Produkt schmilzt bei einer Temperatur von 176-178" C.
Die Ausbeute an ungewaschenem, an der Luft getrocknetem Oxazolinon macht 52,5 g (85 Gew. %), die an gewaschenem 41 g (65 Gew. %) aus. Die erhaltene Paste von 2-Phenyl-4-6B-carbomethoxypropionyl)-oxazolinon-5 wird in einen Einhalskolben von 1,5 1 Inhalt eingetragen und während 10 Stunden mit 11 verdünnter (1/1) HCI unter Rück flusskühlung gekocht. Nach Abkühlung auf 20 C wird die ausgefallene Benzoesäure abfiltriert, die Mutterlösung mit 20 g feinzerkleinerter Aktivkohle während 20 Min. gekocht, die Kohle abfiltriert und Wasser mit Salzsäure im Vakuum abdestilliert.
Der zurückgebliebenen halbkristallinen Masse setzt man 20 ml konzentrierter HCI zu, erwärmt sie auf dem Wasserbad, bis sie sich vollständig aufgelöst hat, und setzt 200 ml Aceton unter Rühren zu. Die ausgefallenen Kristalle werden nach 30 Minuten abfiltriert, auf dem Filter mit 10-20 ml Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an o- Aminolävulinsäurehydrochlorid macht 19 g aus (51 Gew. %, auf Hippursäure berechnet), Schmelzpunkt ist 152-153" C.
Beispiel 2
Das Verfahren, einschliesslich Hydrolysestufe, wird analog Beispiel 1 durchgeführt. Die nach der Hydrolyse erhaltene Reaktionslösung wird bis zur Trockne eingedampft, dem Rückstand wird Isopropanol zugesetzt, Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropanol, dann mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an Produkt mit einem Schmelzpunkt von 139-145" C beträgt 59 Gew.%, auf Hippursäure berechnet.
Dieses Produkt wird in Alkohol gelöst und Kristalle werden mit Ester ausgefällt. Die Ausbeute am Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 143-146" C beträgt 48 Gew.%, auf Hippursäure berechnet.
The present invention relates to a process for the preparation of β-aminolevulinic acid hydrochloride by acylation of a glycidine derivative with a succinic acid chloride monoester in γ-picoline as the medium with subsequent hydrolysis and decarboxylation of the C-acyl derivative obtained and isolation of the end product.
d-aminolevulinic acid is a predecessor of vitamin B12, heme and chlorophyll. It causes a 2-3-fold stimulation of the biosynthesis of vitamin B12 and porphyrins by propionic bacterial suspensions. β-aminolevulinic acid hydrochloride can be used in the biosynthesis of vitamin B12.
A process for the preparation of 6-aminolevulinic acid hydrochloride from 2-phenyloxazolinone-5 by acylating the same with succinic acid chloride monomethyl ester in ss-picoline is known. The yield of the end product is about 2.6% by weight of theory, based on the starting 2-phenyloxazolinone-5.
The disadvantage of the process mentioned is a low yield of the end product and the use of 2-phenyloxazolinone-5 as the starting product, which is an unstable, rapidly decomposing compound; consequently, it should be introduced into the reaction in freshly prepared form.
Also known is a process for the preparation of aminolevulinic acid hydrochloride by acylating 2-phenyloxazolinone with γ-picolinic acid chloride monoethyl ester in the medium of γ-picoline with subsequent hydrolysis of the γ-acyl derivative obtained.
The reaction solution obtained after the hydrolysis is evaporated here and the crystals that have formed are washed with acetone. A product is obtained with a melting point of 138-143 "C. The crystalline product is then washed with boiling isopropanol. An end product with a melting point of 147-149" C. is obtained.
The yield of the end product is about 28-29% by weight.
Disadvantages of the process mentioned are the low yield of the end product, the need to use the rapidly decomposing product 2-phenyloxazolinone-5 as the starting material, and the complicated technology involved in isolating the end product.
The aim of the present invention is to eliminate the disadvantages mentioned.
In accordance with this goal, the task was set to increase the yield of the end product by changing the starting product and the technological operations and to simplify the technology of its isolation.
The object was achieved by using hippuric acid as the glycine derivative according to the invention in the process for the preparation of ° 3-aminolevulinic acid hydrochloride by acylation of a glycerine derivative with a succinic acid chloride monoester in γ-picoline with subsequent hydrolysis and decarboxylation of the C-acyl derivative obtained and isolation of the end product.
To increase the yield of the end product and to improve the quality of the same, it is advantageous to carry out the acylation process at a temperature of -5 to + 0C.
The end product is separated out preferably by dissolving the product obtained after the hydrolysis in concentrated hydrochloric acid with subsequent precipitation of the end product with acetone.
The proposed method can be implemented in the following ways:
Hippuric acid is acylated in γ-picoline as the medium with succinic acid chloride monomethyl ester. The process is preferably carried out at a temperature of -5 to + 0 C.
After the addition of acid chloride is complete, the reaction mass is kept at this temperature for 5 hours, then poured into ice with concentrated hydrochloric acid, and the crystals of 2-phenyl4- (ss -carbalkoxypropionyl) -oxazolinone-5 that have formed are filtered off and washed with water.
The sample is dried. If the product melts at a temperature above 165 "C, it is subjected to hydrolysis by boiling with dilute (1: 1) hydrochloric acid. If the melting point is below 165 ° C, the product is washed with ethyl acetate and then the melting point is determined (according to the technical literature 178-180 "C). The purer the intermediate product, namely the oxazolinone, the higher the quality of the end product.
The end product can be isolated by known methods. It is advisable to isolate the end product in the following way:
The benzoic acid precipitated after the hydrolysis is filtered off, the mother solution boiled with activated charcoal, then filtered, the filtrate and the water evaporated to dryness, the residue is dissolved in concentrated hydrochloric acid while warming and the o-aminolevulinic acid hydrochloride is precipitated with acetone.
The yield of the end product is 55-57% by weight.
The proposed method makes it possible to increase the yield of the end product by 3 times compared to the known method. In addition, the proposed method enables the use of the unstable starting product, 2-phenyloxazolinone-5, which can only be used in freshly prepared form and whose synthesis requires a number of labor-intensive operations, to be excluded. According to the proposed method according to the invention, this product has been replaced by the cheap hippuric acid.
In order to better understand the present invention, the following examples of the implementation of the process for producing 6-aminolevulinic acid hydrochloride are given.
example 1
The solution of 40 g of hippuric acid in 200 ml of γ-picoline, which has been introduced into a three-necked flask with a capacity of 0.5 l, which is provided with a thermometer, stirrer and dropping funnel and cooled by ice and salt, is added to 56 ml of succinic acid chloride monomethyl ester with stirring added at such a rate that the temperature of the reaction mass is in the range from -5 to + 0 C (2 hours).
After the addition of acid chloride is complete, the reaction mass is stirred for a further 5 hours at this temperature, then it is poured into a mixture of 1 kg of ice and 160 ml of concentrated hydrochloric acid with stirring.
The precipitated crimson-red crystals are filtered off and washed with water. A small sample of oxazolinone is carefully dried and its melting point is determined. When the product melts at a temperature below 165 ° C., the entire precipitate obtained is washed without drying. To this end, it is placed in a 250 ml flask equipped with a stirrer, 110 ml of ethyl acetate are added and the mixture is stirred at room temperature for 30% Minutes, filtered on a Buchner funnel, the pressed residue is washed on the filter with 50 ml of ethyl acetate and the sample is dried to determine the melting point.
The washed product melts at a temperature of 176-178 "C.
The yield of unwashed, air-dried oxazolinone is 52.5 g (85% by weight), that of washed 41 g (65% by weight). The resulting paste of 2-phenyl-4-6B-carbomethoxypropionyl) -oxazolinone-5 is introduced into a one-necked flask with a volume of 1.5 liters and refluxed for 10 hours with 11 diluted (1/1) HCl. After cooling to 20 ° C., the precipitated benzoic acid is filtered off, the mother solution is boiled with 20 g of finely ground activated charcoal for 20 minutes, the charcoal is filtered off and water is distilled off with hydrochloric acid in vacuo.
The remaining semi-crystalline mass is added to 20 ml of concentrated HCl, warmed on a water bath until it has completely dissolved, and 200 ml of acetone are added with stirring. The precipitated crystals are filtered off after 30 minutes, washed on the filter with 10-20 ml of acetone and dried in the air. The yield of o-aminolevulinic acid hydrochloride is 19 g (51% by weight, calculated on hippuric acid), melting point is 152-153 "C.
Example 2
The process, including the hydrolysis stage, is carried out analogously to Example 1. The reaction solution obtained after the hydrolysis is evaporated to dryness, isopropanol is added to the residue, crystals are filtered off, washed with isopropanol, then with acetone and air-dried. The yield of product with a melting point of 139-145 "C is 59% by weight, calculated on hippuric acid.
This product is dissolved in alcohol and crystals are precipitated with ester. The yield of the end product with a melting point of 143-146 "C is 48% by weight, calculated on hippuric acid.