DE19832027A1 - New alkali metal salts useful as storage-stable forms of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine, useful as a pharmaceutical intermediate - Google Patents
New alkali metal salts useful as storage-stable forms of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine, useful as a pharmaceutical intermediateInfo
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- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
Abstract
Description
2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin stellt einen wertvollen Synthesebaustein zur Herstellung kondensierter Pyrimidinderivate dar, die vor allem in Arzneimitteln Anwendung finden. Das 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin bzw. dessen tautomere Formen ist in bekannter Weise aus 2-Amino-4-chlor-6-hydroxypyrimidin durch Nitrierung herstellbar (vgl. W.Pfleiderer et al., Lieb. Ann 677 (1964), 113 und D.T.Browne, J.Am.Chem. Soc. 90 (1968), 7302). Diese Verbindung ist jedoch nicht in ausreichendem Maße lagerstabil, sondern zersetzt sich innerhalb weniger Tage bei Raumtemperatur (vgl. R. Brown et.al. (J.Chem.Soc. Perkin 1(1977)1003)).2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine represents a valuable Synthesis building block for the production of condensed pyrimidine derivatives, which mainly used in pharmaceuticals. The 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine or its tautomeric Forming is known from 2-amino-4-chloro-6-hydroxypyrimidine can be prepared by nitriding (cf. W.Pfleiderer et al., Lieb. Ann 677 (1964), 113 and D.T. Browne, J.Am. Chem. Soc. 90: 7302 (1968). This connection However, it is not sufficiently stable in storage, but decomposes within a few days at room temperature (see R. Brown et.al. (J. Chem. Soc. Perkin 1 (1977) 1003)).
Zur Lösung dieses Problems wurde von seiten R. Brown et al. vorgeschlagen, das 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin durch Salzbildung mit Triethylamin zu stabilisieren. Nachteilig hierbei ist jedoch die Tatsache, daß das Triethylaminsalz des 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5- nitropyrimidins nicht in zufriedenstellender Ausbeute herstellbar ist. Darüber hinaus ist es wegen seiner schlechten Kristallisationsfähigkeit nur schwer zu isolieren bzw. zu reinigen. Desweiteren kann Triethylamin in Folgereaktionen zu unerwünschten Nebenprodukten führen. Schließlich sind die entstehenden Salze des Triethylamins sehr oft nur schwer vom Zielprodukt der Folgestufen abzutrennen. Aus diesem Grunde ist eine Stabilisierung von 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin in Form des Triethylaminsalzes nicht optimal.To solve this problem, R. Brown et al. suggested the 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine by Stabilize salt formation with triethylamine. However, this is disadvantageous the fact that the triethylamine salt of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5- nitropyrimidins can not be produced in a satisfactory yield. Furthermore, it is only because of its poor crystallizability difficult to isolate or clean. Furthermore, triethylamine in Subsequent reactions lead to undesirable by-products. Finally The resulting triethylamine salts are very often very difficult Separate the target product of the subsequent stages. For this reason, it is one Stabilization of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine in the form of Triethylamine salt not optimal.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine stabilisierte Form von 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin zu entwickeln, welches die genannten Nachteile entsprechend dem Stand der Technik nicht aufweist, sondern in einfacher Weise und ohne störende Nebenprodukte hergestellt und gleichzeitig in hoher Ausbeute wieder zum freien 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin umgesetzt werden kann. The present invention was therefore based on the object stabilized form of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine develop, which the disadvantages mentioned according to the state of the Technology does not have, but in a simple manner and without disruptive By-products produced and at the same time in high yield again free 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine are reacted can.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß durch die Bereitstellung von Alkalisalzen des 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidins entsprechend Anspruch 1 gelöst. Es hat sich nämlich überraschenderweise gezeigt, daß die Alkalisalze von 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5- nitropyrimidin in einfacher Weise herstellbar sind, eine extrem hohe Lagerstabilität aufweisen und sich gleichzeitig in einfacher Weise in das freie 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin umsetzen lassen.This object was achieved by the provision of Alkali salts of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine solved according to claim 1. Surprisingly, it has demonstrated that the alkali salts of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5- nitropyrimidine are easy to produce, an extremely high Have storage stability and at the same time in a simple manner in the Allow free 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine to react.
Die vorliegende Erfindung umfaßt somit die Alkalisalze des 2-Amino-4-
chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidins gemäß der vorliegenden Erfindung
entsprechen der allgemeinen Formel I
The present invention thus includes the alkali salts of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine according to the present invention corresponding to the general formula I.
bzw. dessen tautomere Formen, wobei M = ein Alkalimetall und x = 0 bis 3 bedeuten. Als besonders bevorzugt sind hierbei das Natrium-, das Kalium- und das Lithiumsalz des 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidins anzusehen. Diese Salze können ggf. noch bis zu 3 Mol Kristallwasser enthalten.or its tautomeric forms, where M = an alkali metal and x = 0 to 3 mean. Sodium, potassium and sodium are particularly preferred the lithium salt of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine to watch. These salts can possibly contain up to 3 moles of water of crystallization contain.
Die erfindungsgemäßen Alkalisalze des 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5- nitropyrimidins lassen sich in technisch einfacher Weise durch Umsetzung von 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin mit einer basischen Alkali- Verbindung in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 30°C, herstellen, wobei Alkohole mit C1-4-Atomen bevorzugt verwendet werden. Als basische Alkali-Verbindungen werden aus Kostengründen vorzugsweise Alkalilauge, wie z. B. Natron- oder Kalilauge, eingesetzt. Darüber hinaus können ohne weiteres auch andere basische Alkaliverbindungen, wie z. B. das Carbonat oder das Hydrogencarbonat des jeweiligen Alkalimetalls, verwendet werden. Die Isolierung der erfindungsgemäßen Salze erfolgt nach bekannten Methoden, wie z. B. Abfiltrieren aus der wäßriger Suspension, gegebenenfalls nach Einengen der wäßrigen Lösung. The alkali salts of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine according to the invention can be obtained in a technically simple manner by reacting 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine with a basic alkali compound in Prepare aqueous or aqueous-alcoholic solution at a temperature of 0 to 100 ° C, preferably 10 to 30 ° C, alcohols with C 1-4 atoms are preferably used. As a basic alkali compounds are preferably alkali lye, such as. B. sodium or potassium hydroxide solution. In addition, other basic alkali compounds, such as. B. the carbonate or the hydrogen carbonate of the respective alkali metal can be used. The salts according to the invention are isolated by known methods, such as, for. B. Filtering out of the aqueous suspension, optionally after concentrating the aqueous solution.
Die erfindungsgemäßen Salze zeigen eine ausgezeichnete Lagerstabilität und eignen sich somit in hervorragender Weise für den Transport bzw. die Lagerung von 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin.The salts according to the invention show excellent storage stability and are therefore ideal for transport or Storage of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine.
Die erfindungsgemäßen Salze können darüber hinaus zur Herstellung des freien 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidins verwendet werden, wobei diese Freisetzung vorzugsweise aus wäßriger Lösung bzw. Suspension durch Zugabe einer Säure, insbesondere Salzsäure, erfolgen kann. Das freie 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin kann hierbei problemlos von der Lösung des Alkalichlorids abgetrennt werden. Zudem kann durch die erfindungsgemäß vorgeschlagene Stabilisierung ein Reinigungseffekt bewirkt werden, so daß unerwünschte Nebenprodukte, die im 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin enthalten sind, problemlos entfernt werden können.The salts of the invention can also be used to prepare the free 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine can be used, this release preferably from aqueous solution or Suspension by adding an acid, especially hydrochloric acid can. The free 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine can be used here can be easily separated from the solution of the alkali chloride. In addition can be a stabilization proposed by the invention Cleaning effect can be effected so that unwanted by-products, which are contained in the 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine, can be easily removed.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.The following examples are intended to illustrate the invention in more detail.
36,4 g (0,25 mol) 2-Amino-4-chlor-6-hydroxypyrimidin wurden in 300 g
96%iger Schwefelsäure gelöst. Bei 20°C wurden über einen Zeitraum von
30 Minuten 17,3 g (0,275 mol) 100%ige Salpetersäure zugetropft und 4
Stunden bei 20°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf
Eiswasser gegossen, wobei die Temperatur durch Zugabe weiteren Eises
unter 10°C gehalten wurde. Die erhaltene Suspension wurde abfiltriert, der
Filtrierrückstand 5 mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung bei
90°C im Vakuum wurden 43,7 g (92%) 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-
nitropyrimidin erhalten.
Analysen:
gefunden: C 25,17, H 1,86, N 29,98%;
berechnet: C 25,21, H 1,59, N 29,40%.
Wassergehalt: 0,7 Gew.-%
Substanz zersetzt sich bei 270°C ohne zu schmelzen.36.4 g (0.25 mol) of 2-amino-4-chloro-6-hydroxypyrimidine were dissolved in 300 g of 96% sulfuric acid. 17.3 g (0.275 mol) of 100% nitric acid were added dropwise at 20 ° C. over a period of 30 minutes and the mixture was stirred at 20 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was poured onto ice water, the temperature being kept below 10 ° C. by adding more ice. The suspension obtained was filtered off, the filter residue was washed 5 times with 50 ml of water each time. After drying at 90 ° C. in vacuo, 43.7 g (92%) of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine were obtained.
Analyzes:
found: C 25.17, H 1.86, N 29.98%;
calculated: C 25.21, H 1.59, N 29.40%.
Water content: 0.7% by weight
Substance decomposes at 270 ° C without melting.
3,0 g (16 mmol) 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin gemäß
Beispiel 1 wurden in 35 ml Wasser suspendiert. Bei 20°C wurden 1,28 g
(16 mmol) 50%ige Natronlauge zugegeben, wobei ein pH von 12,2 erreicht
wurde, und 90 Minuten nachgerührt. Die erhaltene zitronengelbe
Suspension wurde abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen und bei 60°C
getrocknet. Es wurden 3,2 g (87%) Natriumsalz von 2-Amino-4-chlor-6-
hydroxy-5-nitropyrimidin (Monohydrat) erhalten. Aus der Mutterlauge
konnte eine weitere Fraktion von 0,4 g durch Eindampfen gewonnen
werden.
Analysen:
gefunden: C 20,62, H 1,75, N 24,23, Cl 15,0%;
berechnet: C 20,84, H 1,75, N 24,30, Cl 15,38%.
Wassergehalt: 8,3 Gew.-% (berechnet 7,8 Gew.-%)
Schmelzpunkt zersetzt sich ohne zu schmelzen bei 245,8°C3.0 g (16 mmol) of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine according to Example 1 were suspended in 35 ml of water. At 20 ° C., 1.28 g (16 mmol) of 50% sodium hydroxide solution were added, a pH of 12.2 being reached, and stirring was continued for 90 minutes. The lemon-yellow suspension obtained was filtered off, washed with 10 ml of water and dried at 60.degree. 3.2 g (87%) of sodium salt of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine (monohydrate) were obtained. A further fraction of 0.4 g could be obtained from the mother liquor by evaporation.
Analyzes:
found: C 20.62, H 1.75, N 24.23, Cl 15.0%;
calculated: C 20.84, H 1.75, N 24.30, Cl 15.38%.
Water content: 8.3% by weight (calculated 7.8% by weight)
Melting point decomposes at 245.8 ° C without melting
3,0 g (16 mmol) 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin gemäß
Beispiel 1 wurden in 70 ml Wasser suspendiert. Bei 20°C wurden 0,9 g
(16 mmol) festes KOH gelöst in 5 ml Wasser zugegeben, wobei ein pH von
12,2 erreicht wurde, und 90 Minuten nachgerührt. Die erhaltene intensiv
gelbe Suspension wurde abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen und bei
60°C getrocknet. Es wurden 3,3 g (90%) Kaliumsalz von 2-Amino-4-chlor-6-
hydroxy-5-nitropyrimidin erhalten.
Analysen:
gefunden: C 21,07, H 1,16, N 24,65%;
berechnet: C 21,01, H 0,88, N 24,51%.
Wassergehalt: 0,5 Gew.-%
Schmelzpunkt: zersetzt sich ohne zu schmelzen bei 244,5°C.3.0 g (16 mmol) of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine according to Example 1 were suspended in 70 ml of water. At 20 ° C., 0.9 g (16 mmol) of solid KOH dissolved in 5 ml of water were added, whereupon a pH of 12.2 was reached, and the mixture was stirred for 90 minutes. The intense yellow suspension obtained was filtered off, washed with 10 ml of water and dried at 60.degree. 3.3 g (90%) of the potassium salt of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine were obtained.
Analyzes:
found: C 21.07, H 1.16, N 24.65%;
calculated: C 21.01, H 0.88, N 24.51%.
Water content: 0.5% by weight
Melting point: decomposes at 244.5 ° C without melting.
3,0 g 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin gemäß Beispiel 1
wurden in 25 ml Isopropanol suspendiert, 2,8 g Triethylamin zugesetzt und
die Mischung 1 Stunde unter leichtem Sieden erhitzt. Die resultierende
trübe Lösung wurde heiß filtriert und auf 20°C abgekühlt. Es fiel eine gelbe
klebrige, gummiartige Masse aus, die sich erst nach mehrtägigem
Kristallisieren bei -18°C in eine halbfeste Kristallmasse umwandelte. Nach
Filtration und Trocknung bei 60°C wurden 3,28 g (70%) eines gelben,
leicht klebrigen Pulvers erhalten.
Analysen:
gefunden: C 40,31, H 6,31, N 24,60%;
berechnet: C 41,17, H 6,22, N 24,01%.
Schmelzpunkt: beginnt ab einer Temperatur von 125°C zu
erweichen, kein scharfer Schmelz- oder
Zersetzungspunkt feststellbar.3.0 g of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine according to Example 1 were suspended in 25 ml of isopropanol, 2.8 g of triethylamine were added and the mixture was heated under gentle boiling for 1 hour. The resulting cloudy solution was filtered hot and cooled to 20 ° C. A yellow sticky, rubbery mass precipitated, which only turned into a semi-solid crystal mass after crystallizing for several days at -18 ° C. After filtration and drying at 60 ° C., 3.28 g (70%) of a yellow, slightly sticky powder were obtained.
Analyzes:
found: C 40.31, H 6.31, N 24.60%;
calculated: C 41.17, H 6.22, N 24.01%.
Melting point: begins to soften from a temperature of 125 ° C, no sharp melting or decomposition point can be determined.
Je 1 g der Salze von 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin aus
Beispiel 2 bis 4 wurden 72 Stunden bei 60°C gelagert. Nach dieser Zeit
wurde der Schmelz- bzw. Zersetzungspunkt mittels Differential Scanning
Calorimetry (DSC) erneut vermessen.
1 g each of the salts of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine from Examples 2 to 4 were stored at 60 ° C. for 72 hours. After this time, the melting or decomposition point was measured again using differential scanning calorimetry (DSC).
Der Versuch zeigt deutlich, daß das Triethylammoniumsalz von 2-Amino-4- chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin sich während der Lagerung verändert bzw. zersetzt, während die Alkalisalze gemäß Beispiel 2 und 3 unverändert erhalten bleiben. The experiment clearly shows that the triethylammonium salt of 2-amino-4- chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine changes during storage or decomposes while the alkali salts according to Examples 2 and 3 unchanged remain.
Die Salze gemäß Beispiel 2 bis 4 wurden nach Lagerung gemäß Beispiel 5
(72 Stunden bei 60°C) auf folgende Weise wieder zum freien 2-Amino-4-
chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin umgesetzt:
Ca. 1 g des jeweiligen Salzes wurde in 25 ml Wasser suspendiert und mit
Salzsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt. Nach 20 Minuten Rühren bei
20°C wurde das ausgefallene2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin
abfiltriert und mit 2 mal 5 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen bei 60°C
im Vakuum wurden die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen
Ausbeuten erhalten. Zur weiteren Erläuterung sind die Gesamtausbeuten
für Salzbildung und Freisetzung ebenfalls angegeben.
After storage according to Example 5 (72 hours at 60 ° C.), the salts according to Examples 2 to 4 were reacted again in the following manner to free 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine:
Approx. 1 g of the respective salt was suspended in 25 ml of water and adjusted to a pH of 2.0 with hydrochloric acid. After stirring for 20 minutes at 20 ° C., the precipitated 2- amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine was filtered off and washed with 2 × 5 ml of water. After drying at 60 ° C. in vacuo, the yields given in the table below were obtained. For further explanation, the overall yields for salt formation and release are also given.
In allen drei Fällen wurde zum Ausgangsprodukt identisches 2-Amino-4- chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin erhalten.In all three cases identical 2-amino-4- chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine obtained.
Das Beispiel zeigt klar, daß die Alkalisalze als stabilisierte Form von 2- Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin zu bevorzugen sind, da sie das wertvolle Produkt gut stabilisieren und eine Rückgewinnung des freien Pyrimidins in hoher Ausbeute ermöglichen.The example clearly shows that the alkali salts as a stabilized form of 2- Amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine are preferable because they are stabilize valuable product well and recover the free Enable pyrimidins in high yield.
Claims (6)
bzw. dessen tautomere Formen, wobei M = ein Alkalimetall und x = 0 bis 3 bedeuten.1. Alkali salts of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine of the general formula I
or its tautomeric forms, where M = an alkali metal and x = 0 to 3.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1998132027 DE19832027A1 (en) | 1998-07-16 | 1998-07-16 | New alkali metal salts useful as storage-stable forms of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine, useful as a pharmaceutical intermediate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1998132027 DE19832027A1 (en) | 1998-07-16 | 1998-07-16 | New alkali metal salts useful as storage-stable forms of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine, useful as a pharmaceutical intermediate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19832027A1 true DE19832027A1 (en) | 2000-01-20 |
Family
ID=7874310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1998132027 Withdrawn DE19832027A1 (en) | 1998-07-16 | 1998-07-16 | New alkali metal salts useful as storage-stable forms of 2-amino-4-chloro-6-hydroxy-5-nitropyrimidine, useful as a pharmaceutical intermediate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19832027A1 (en) |
-
1998
- 1998-07-16 DE DE1998132027 patent/DE19832027A1/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BROWN,Roger, et.al.: Synthesis and Reactions of 7,8-Dihydro-8-methylpterin and 9-Methylguanine 7-Oxide. In: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1977, S.1003-1009 * |
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