DE1121052B

DE1121052B - Process for the preparation of 4, 5-substituted 2-amino-oxazoles

Info

Publication number: DE1121052B
Application number: DEN17821A
Authority: DE
Inventors: Dr Viktor Wolf; Dr Werner Loop
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1960-02-01
Filing date: 1960-02-01
Publication date: 1962-01-04
Also published as: BR6125669D0

Description

Verfahren zur Herstellung von 4,5-substituierten 2-Amino-oxazolen 2-Amino-oxazole haben in letzter Zeit an Interesse gewonnen. R. Gompper und F. Effenberger (Chem. Ber., 92, 1928 (l9591) stellten die erwähnten Produkte aus 2-Chlor-oxazolen mit primären und sekundären Aminen her, jedoch gelang ihnen der Umsatz mit Ammoniak zu den 2-Amino-oxazolen nur in sehr untergeordnetem Maße, so daß die gesuchte Verbindung nur als Acetylverbindung isoliert werden konnte. Ein Fortschritt bedeutet der Umsatz von a-Halogenketonen mit Harnstoff in Dimethylformamid (R. Gompper und O. Christmann, Chem. Ber., 92, 1944 [1959]). 4,5-substituierte 2-Aminooxazole konnten auf diesem Wege allerdings nur aus des n-Bromketonen gewonnen werden. Ein weiterer Nachteil des Verfahrens liegt in den außerordentlich stark streuenden Ausbeuten. So wird das 4-Phenyl-2-amino-oxazol nur mit 16,4°/o und das 4,5-Dimethyl-2-amino-oxazol nur mit 27 °/o der Theorie gewonnen. Gerade das letzte Derivat ist aber als Ausgangsmaterial für das Bakteriostaticum 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyl-oxazol von Bedeutung. Es liegt auf der Hand, daß die Verwendung des zur Gewinnung von 4,5 - Dimethyl - 2 - amino - oxazol notwendigen a-Brombutanons wegen der Unbeständigkeit dieser Substanz und ihrer unangenehmen physiologischen Wirkungen für ein technisches Verfahren ein großes Hindernis bedeutet. Der Stand der Technik, wie er von Gompper und Christmann im übrigen beschrieben ist, läßt erkennen, daß demgegenüber alle weiteren bisher bekannten Verfahren von untergeordneter Bedeutung waren.Processes for the preparation of 4,5-substituted 2-amino-oxazoles 2-amino-oxazoles have recently gained interest. R. Gompper and F. Effenberger (Chem. Ber., 92, 1928 ( 19591) prepared the mentioned products from 2-chloro-oxazoles with primary and secondary amines, but they succeeded in conversion with ammonia to give the 2-amino-oxazoles only to a very subordinate extent, so that the compound sought could only be isolated as an acetyl compound. The conversion of α-haloketones with urea in dimethylformamide (R. Gompper and O. Christmann, Chem. Ber., 92, 1944 [1959 However, 4,5-substituted 2-aminooxazoles could only be obtained from n-bromoketones in this way.Another disadvantage of the process is the extremely wide range of yields only obtained with 16.4% and 4,5-dimethyl-2-aminoxazole with only 27% of the theory. However, it is precisely the last derivative that is used as the starting material for the bacteriostatic 2- (p-aminobenzene sulfonylamino) - 4,5-dimethyl-oxazole is of importance.It is obvious that the Ve The use of the α-bromobutanone necessary to obtain 4,5-dimethyl-2-amino-oxazole is a major obstacle for a technical process because of the instability of this substance and its unpleasant physiological effects. The state of the art, as otherwise described by Gompper and Christmann, shows that all other previously known methods were of secondary importance.

Es wurde nun gefunden, daß 4,5-substituierte 2-Amino-oxazole der allgemeinen Formel worin die beiden R für gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste stehen, die gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, und X für Wasserstoff oder einen Benzolsulfonylrest steht, in technisch einfacher Weise und mit überraschend guter Ausbeute erhalten werden können, wenn man Cyanamid oder ein Mono- oder Di-alkali- oder Erdalkalisalz des Cyanamids in alkalischem, neutralem oder saurem Medium oder ein N-Benzolsulfonylderivat des Cyanamids in saurem Medium mit einem a-Oxyketon der allgemeinen Formel worin die beiden R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt und das erhaltene 4,5-disubstituierte 2-Amino-oxazol als solches oder in Form eines Säure- oder Basensalzes isoliert.It has now been found that 4,5-substituted 2-amino-oxazoles of the general formula in which the two Rs stand for identical or different alkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl radicals, which can optionally be substituted by hydroxyl or alkoxy groups, and X stands for hydrogen or a benzenesulfonyl radical, obtained in a technically simple manner and with surprisingly good yield can be when cyanamide or a mono- or di-alkali or alkaline earth metal salt of cyanamide in an alkaline, neutral or acidic medium or an N-benzenesulfonyl derivative of cyanamide in an acidic medium with an α-oxyketone of the general formula in which the two Rs have the same meaning as in formula I, and the 4,5-disubstituted 2-amino-oxazole obtained is isolated as such or in the form of an acid or base salt.

Als Benzolsulfonylreste werden vorzugsweise solche Benzolsulfonylreste verwendet, die in der p-Stellung zur Sulfogruppe die Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Rest tragen. Als Alkylreste werden zweckmäßig solche Alkylreste verwendet, die 1 bis 6 C-Atome im Molekül enthalten. Als Aralkylrest wird zweckmäßig der Benzylrest und als Arylrest der Phenylrest verwendet.Such benzenesulfonyl radicals are preferably used as benzenesulfonyl radicals used, the amino group in the p-position to the sulfo group or one in the Carry amino group convertible radical. Such alkyl radicals are expedient as alkyl radicals used, which contain 1 to 6 carbon atoms in the molecule. As an aralkyl radical is appropriate the benzyl radical and the phenyl radical used as the aryl radical.

Will man in saurem Milieu arbeiten, ist es zuweilen zweckmäßig, einen Oberschuß an Säure einzusetzen. Der Säurezusatz kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Man kann z. B. die dem eingesetzten Calciumsalz des substituierten Cyanamid-Derivates stöchiometrisch entsprechende Menge Säure verwenden, so daß das freie substituierte Cyanamid-Derivat, z. B. das p-Acetylaminobenzolsulfonylcyanamid, mit dem Eigen-p$ von 1,6 vorliegt. Man kann aber auch mit einem beträchtlichen Säureüberschuß arbeiten, so daß z. B. am Ende der Reaktion eine 6 n-Säure, die z. B. einer etwa 20 °/oigen Salzsäure entspricht, vorliegt. Zweckmäßig führt man die Umsetzung in einem Verdünnungsmittel durch, wobei als Verdünnungsmittel mit gutem Erfolg sowohl Wasser also auch mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel eingesetzt werden können. Die Umsetzung wird bei mittleren Temperaturen, vorzugsweise zwischen 0 und 100°C, durchgeführt. Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung bei etwa 35 bis 80°C. Das Molverhältnis beträgt zweckmäßig etwa 1:1; jedoch werden die gewünschten Endprodukte auch erhalten, wenn man ein Ausgangsprodukt im Überschuß verwendet. Die Aufarbeitung wird nach üblichen Methoden vorgenommen. Dabei läßt es die Unbeständigkeit einiger der so gewonnenen 2-Amino-oxazole als ratsam erscheinen, nicht die freien Basen, sondern die durchaus beständigen Salze mit Säuren zu isolieren. Die Substanzen der obigen allgemeinen Formel sind entweder selbst Heilmittel oder dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln. Beispiel 1 Eine Lösung von 51,1 g Cyanamid in 150 ccm Wasser wird mit 71,4 g Acetoin versetzt. Man erwärmt unter Rühren, bis das Acetoin gelöst ist. Die nach dem Auflösen des Acetoins bei etwa 40°C einsetzende Reaktion ist exotherm. Man hält die Temperatur bis zum Abklingen der Reaktion durch gelegentliche Kühlung zwischen 40 und 45°C und bewahrt die Lösung anschließend über Nacht bei Zimmertemperatur auf. Man versetzt mit dem gleichen Volumen 10 °/jger Natronlauge und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden filtriert und mit etwas Magnesiumsulfat geschüttelt. Nach dem Verdampfen des Methylenchlorids hinterbleibt das 2-Amino-4,5-dimethyloxazol in schwachgelblichen Kristallen mit unscharfem Schmelzpunkt zwischen 78 und 91'C in einer Ausbeute von 78,9 g. Man kann die Substanz durch Vakuum-Sublimation oder durch Umkristallisieren aus Benzol reinigen und erhält sie dann in farblosen Kristallen. Die Substanz ist unbeständig. Beispiel 2 Die gemäß dem Beispiel 1 erhaltene Methylenchloridlösung des 4,5-Dimethyl-2-amino-oxazols wird nach Filtration und Trocknung mit Magnesiumsulfat auf 300 bis 500 ccm eingeengt. Dann leitet man unter Kühlung und Rühren trocknenen Chlorwasserstoff in die Lösung. Das Hydrochlorid der Base kristallisiert in farblosen Kristallen. Ausbeute: 102,5 g = 85,10/" berechnet auf Acetoin.If you want to work in an acidic environment, it is sometimes advisable to use an excess of acid. The addition of acid can be varied within wide limits. You can z. B. the used calcium salt of the substituted cyanamide derivative stoichiometrically corresponding amount of acid, so that the free substituted cyanamide derivative, for. B. the p-Acetylaminobenzenesulfonylcyanamid, with the intrinsic p $ 1.6 is present. But you can also work with a considerable excess of acid, so that, for. B. at the end of the reaction a 6 n-acid which z. B. corresponds to an approximately 20% hydrochloric acid is present. The reaction is expediently carried out in a diluent, it being possible to use both water and water-miscible organic solvents as diluents. The reaction is carried out at medium temperatures, preferably between 0 and 100.degree. The reaction is expediently carried out at about 35 to 80.degree. The molar ratio is expediently about 1: 1; however, the desired end products are also obtained when using an excess of a starting product. Working up is carried out by customary methods. The instability of some of the 2-amino-oxazoles obtained in this way makes it advisable not to isolate the free bases but rather the stable salts with acids. The substances of the above general formula are either medicinal products themselves or are used as intermediates in the manufacture of medicinal products. Example 1 71.4 g of acetoin are added to a solution of 51.1 g of cyanamide in 150 cc of water. The mixture is heated with stirring until the acetoin is dissolved. The reaction that begins after the acetoin has dissolved at around 40 ° C. is exothermic. The temperature is maintained between 40 and 45 ° C. by occasional cooling until the reaction has subsided and the solution is then kept overnight at room temperature. The same volume of 10% sodium hydroxide solution is added and the mixture is extracted exhaustively with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are filtered and shaken with a little magnesium sulfate. After evaporation of the methylene chloride, the 2-amino-4,5-dimethyloxazole remains in pale yellowish crystals with an indistinct melting point between 78 and 91 ° C. in a yield of 78.9 g. The substance can be purified by vacuum sublimation or by recrystallization from benzene and then obtained in colorless crystals. The substance is impermanent. Example 2 The methylene chloride solution of 4,5-dimethyl-2-aminoxazole obtained according to Example 1 is concentrated to 300 to 500 cc after filtration and drying with magnesium sulfate. Then, while cooling and stirring, dry hydrogen chloride is passed into the solution. The hydrochloride of the base crystallizes in colorless crystals. Yield: 102.5 g = 85.10 / " calculated on acetoin.

Die Substanz ist für die Weiterverarbeitung, z. B. auf 2-Sulfa-4,5-dimethyl-oxazol, rein genug. Man kann sie aus Isopropanol umkristallisieren. Fp. unscharf gegen 250°C unter Zersetzung. Pikrat: Fp. 216 bis 219°C unter Zersetzung. Im Gegensatz zu der freien Base sind die Salze des 4,5-Dimethyl-2-amino-oxazols sowie deren Lösungen in Wasser oder Alkoholen beständig.The substance is for further processing, e.g. B. to 2-sulfa-4,5-dimethyl-oxazole, pure enough. They can be recrystallized from isopropanol. Fp. Indistinct against 250 ° C with decomposition. Picrate: Mp. 216 to 219 ° C with decomposition. In contrast to the The free base are the salts of 4,5-dimethyl-2-amino-oxazole and their solutions Resistant in water or alcohol.

Setzt man wie im Beispiel 1 42 g Cyanamid mit 88 g Acetoin um und gewinnt das Hydrochlorid der Base, so erhält man 131,2 g = 88,5 °/a der Theorie 2-Amino-4,5-dimethyl-oxazol-hydrochlorid.If, as in Example 1, 42 g of cyanamide are reacted with 88 g of acetoin and if the hydrochloride of the base wins, 131.2 g = 88.5% of theory are obtained 2-amino-4,5-dimethyl-oxazole hydrochloride.

Beispiel 3 8,8 g Acetoin und 4,2 g Cyanamid werden in 40 ccm Methanol 61/2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Verdampfen des Methanols kristallisiert das 4,5-Dimethyl-2-amino-oxazol in schwachgelblichen Kristallen. Man kann daraus durch Lösung in Methylenchlorid nach Beispiel 2 das Hydrochlorid gewinnen. Ausbeute 7,7 g.Example 3 8.8 g of acetoin and 4.2 g of cyanamide are dissolved in 40 cc of methanol Boiled under reflux for 61/2 hours. After evaporation of the methanol crystallized 4,5-dimethyl-2-aminoxazole in pale yellowish crystals. You can get out of it win the hydrochloride by dissolving in methylene chloride according to Example 2. yield 7.7 g.

Ebenfalls erhält man das 4,5-Dimethyl-2-aminooxazol, wenn man 8,8 g Acetoin und 6,4 g Mononatriumcyanamid 1 Stunde mit 40 ccm Methanol bzw. 8,8 g Acetoin und 8,6 g Dinatriumcyanamid in 40 ccm Methanol 30 Minuten am Rückfluß kocht, die Mischung anschließend mit Salzsäure ansäuert, das Methanol abdampft, den Rückstand in Wasser löst, die Lösung alkalisch macht und, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Methylenchlorid extrahiert. Beispiel 4 450 ccm eines wäßrigen Auszuges von Kalkstickstoff, enthaltend 38,1 g Calciurncyanamid(Ca(NH-C-N)2), werden bei einer Temperatur zwischen 40 und 50°C 2 Stunden mit 55,0 g Acetoin verrührt. Anschließend bewahrt man über Nacht bei 25°C auf, saugt vom Calciumhydroxyd ab und fällt aus dem Filtrat das Calcium mit Natriumcarbonat aus. Man bringt mit Säure auf p$ 5, engt im Vakuum auf etwa 50 ccm ein, versetzt mit 30 g Natriumhydroxyd, gelöst in 100 ccm Wasser, und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Aus der Methylenchloridlösung erhält man nach Beispiel 2 81,2 g 4,5-Dimethyl-2-amino-oxazolhydrochlorid. Beispiel 5 100 ccm wäßrige Lösung von 26,2g Cyanamid werden mit 55,0 g Acetoin versetzt. Anschließend gibt man unter Rühren 60 ccm einer 36°/oigen Salzsäure hinzu. Das Acetoin löst sich unter starker Erwärmung auf. Man hält durch Kühlung die Temperatur zwischen 50 und 60°C und läßt nach dem Abklingen der Reaktion über Nacht bei 25'C stehen. Man gibt dann zu der Lösung 110 g einer 50°/jgen Natronlauge. Die sich kristallin abscheidende Base wird in Methylenchlorid aufgenommen, die abgetrennte wäßrige Lösung mit Kochsalz gesättigt und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Aus den vereinigten Methylenchloridextrakten erhält man nach Beispiel 2 84,8 g vom Hydrochlorid des 4,5-Dimethyl-2-amino-oxazols. Beispiel 6 67g p-Aminobenzolsulfonylcyanamid und 30g Acetoin werden unter Rühren mit 350 ccm 10°/jger Salzsäure auf 60°C erwärmt. Nach etwa 20 Minuten erhält man eine klare Lösung. Nach etwa weiteren 20 Minuten beginnt bei 60°C eine Kristallabscheidung. Man kühlt unter Rühren ab. Das farblose kristalline Hydrochlorid des 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyl-oxazols wird abgesaugt und zuerst mit 10°/,iger Salzsäure, anschließend mit 20°/,iger Kochsalzlösung gewaschen.4,5-Dimethyl-2-aminooxazole is also obtained if 8.8 g of acetoin and 6.4 g of monosodium cyanamide are mixed for 1 hour with 40 cc of methanol or 8.8 g of acetoin and 8.6 g of disodium cyanamide in 40 cc of methanol Boils under reflux for 30 minutes, the mixture is then acidified with hydrochloric acid, the methanol is evaporated off, the residue is dissolved in water, the solution is made alkaline and, as described in Example 1, extracted with methylene chloride. Example 4 450 cc of an aqueous extract of calcium cyanamide containing 38.1 g of calcium cyanamide (Ca (NH-CN) 2) are stirred with 55.0 g of acetoin at a temperature between 40 and 50 ° C. for 2 hours. It is then stored overnight at 25 ° C., the calcium hydroxide is filtered off with suction and the calcium is precipitated from the filtrate with sodium carbonate. It is brought to p $ 5 with acid, concentrated in vacuo to about 50 cc, treated with 30 g of sodium hydroxide, dissolved in 100 cc of water, and extracted exhaustively with methylene chloride. According to Example 2, 81.2 g of 4,5-dimethyl-2-aminoxazole hydrochloride are obtained from the methylene chloride solution. Example 5 100 cc aqueous solution of 26.2 g of cyanamide are mixed with 55.0 g of acetoin. Then 60 cc of 36% hydrochloric acid are added with stirring. The acetoin dissolves when heated strongly. The temperature is kept between 50 and 60 ° C. by cooling and, after the reaction has subsided, left to stand at 25 ° C. overnight. 110 g of a 50% sodium hydroxide solution are then added to the solution. The base which separates out in crystalline form is taken up in methylene chloride, the separated aqueous solution is saturated with sodium chloride and extracted exhaustively with methylene chloride. According to Example 2, 84.8 g of the hydrochloride of 4,5-dimethyl-2-aminoxazole are obtained from the combined methylene chloride extracts. Example 6 67 g of p-aminobenzenesulfonylcyanamide and 30 g of acetoin are heated to 60 ° C. with 350 ccm of 10 ° / jger hydrochloric acid while stirring. A clear solution is obtained after about 20 minutes. After about a further 20 minutes, crystals begin to separate out at 60 ° C. It is cooled while stirring. The colorless crystalline hydrochloride of 2- (p-aminobenzenesulfonylamino) -4,5-dimethyl-oxazole is filtered off with suction and washed first with 10% hydrochloric acid and then with 20% sodium chloride solution.

Das erhaltene Hydrochlorid wird in 600 ccm Wasser angeschlämmt und unter Rühren tropfenweise mit 10°/oiger Natronlauge bis zum pg 4 bis 5 versetzt. Das 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyl-oxazol scheidet sich in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 197 bis 199°C ab. Ausbeute 67,2 g. Das aus Wasser gut kristallisierende Diäthanolaminsalz schmilzt bei 144 bis 145°C.The hydrochloride obtained is suspended in 600 cc of water and 10% sodium hydroxide solution was added dropwise to pg 4 to 5 while stirring. The 2- (p-aminobenzenesulfonylamino) -4,5-dimethyl-oxazole separates into colorless ones Crystals with a melting point of 197 to 199 ° C. Yield 67.2g. That made of water well crystallizing diethanolamine salt melts at 144 to 145 ° C.

Beispiel 7 Eine Mischung aus 129 g Calciumsalz des p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamids, 44 g Acetoin, 500 ccm Wasser und 50 g 36°/oige Salzsäure wird unter Rühren 4 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Aus der zunächst klaren Lösung scheiden sich bald farblose Kristalle des2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyloxazols ab. Nach 4 Stunden wird die kristalline Fällung heiß abgesaugt und mit heißem Wasser gut ausgewaschen. Man erhält das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyl-oxazol in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 240 bis 242°C unter Zersetzung. Ausbeute 80°/o. Beispiel 8 Eine Lösung von 51g Cyanamid in 165 ccm Wasser wird mit einer Lösung von 182 g Phenylacetylcarbinol in 200 ccm Methanol vermischt. Man erwärmt die Mischung auf 40 bis 45°C und gibt unter Rühren 103 ccm 36°/oige Salzsäure hinzu. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Man hält die Temperatur durch gelegentliches Kühlen zwischen 40 und 45°C und bewahrt die Mischung nach Beendigung der Reaktion über Nacht bei 25°C auf. Am nächsten Tag dampft man das Methanol ab und macht den Destillationsrückstand mit einer Lösung von 57 g Natriumhydroxyd in 100 ccm Wasser alkalisch. Die dick gewordene Masse wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man wäscht die Methylenchloridlösung einmal mit Wasser und trocknet mit Magnesiumsulfat. Nach dem Einengen erhält man im Eisschrank fast farblose Kristalle des 2-Amino-4-methyl-5-phenyl-oxazols vom Schmelzpunkt 156 bis 160°C. Ausbeute 45,2 g.Example 7 A mixture of 129 g of the calcium salt of p-acetaminobenzene sulfonyl cyanamide, 44 grams of acetoin, 500 cc Water and 50 g of 36% hydrochloric acid is under Stirring heated to 60 ° C for 4 hours. Separate from the initially clear solution Colorless crystals of 2- (p-acetaminobenzenesulfonylamino) -4,5-dimethyloxazole soon appeared away. After 4 hours, the crystalline precipitate is filtered off with suction while hot and washed with hot water well washed out. 2- (p-Acetaminobenzenesulfonylamino) -4,5-dimethyl-oxazole is obtained in colorless crystals with a melting point of 240 to 242 ° C with decomposition. yield 80 ° / o. Example 8 A solution of 51 g of cyanamide in 165 ccm of water is mixed with a Mixed solution of 182 g of phenylacetylcarbinol in 200 cc of methanol. One warms up the mixture to 40 to 45 ° C. and 103 cc of 36% hydrochloric acid are added with stirring. An exothermic reaction ensues. The temperature is kept by occasional Cool between 40 and 45 ° C and keep the mixture after the reaction is complete overnight at 25 ° C. The next day you evaporate the methanol and do the Distillation residue with a solution of 57 g of sodium hydroxide in 100 cc of water alkaline. The thick mass is extracted with methylene chloride. Man wash the methylene chloride solution once with water and dry with magnesium sulfate. After concentration, almost colorless crystals of 2-amino-4-methyl-5-phenyl-oxazole are obtained in the refrigerator from melting point 156 to 160 ° C. Yield 45.2g.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 238 bis 241'C unter Gasentwicklung. Beispiel 9 Eine Lösung von 129g Calciumsalz des p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamids in 500 ccm Wasser gibt man in eine Lösung von 75 g Phenylacetylcarbinol in 100 ccm Methanol. Man erwärmt die Mischung auf 60°C und fügt unter Rühren 43 ccm 36°/oige Salzsäure hinzu. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Man hält die Temperatur durch gelegentliches Kühlen zwischen 60 und 70°C. Das Reaktionsprodukt scheidet sich dabei zunächst als Öl ab, das allmählich kristallin erstarrt. Man erwärmt die Reaktionsmischung4 Stunden auf 60°C, saugt dann die ausgeschiedene Kristallmasse heiß ab und wäscht gut mit heißem Wasser aus. Ausbeute 146,3 g.Melting point of the hydrochloride: 238 to 241'C with evolution of gas. EXAMPLE 9 A solution of 129 g of the calcium salt of p-acetaminobenzenesulfonylcyanamide in 500 cc of water is added to a solution of 75 g of phenylacetylcarbinol in 100 cc of methanol. The mixture is heated to 60 ° C. and 43 cc of 36% hydrochloric acid is added with stirring. An exothermic reaction ensues. The temperature is kept between 60 and 70 ° C. by occasional cooling. The reaction product initially separates out as an oil , which gradually solidifies in crystalline form. The reaction mixture is heated to 60 ° C for 4 hours, then the precipitated crystal mass is filtered off with suction while hot and washed thoroughly with hot water. Yield 146.3g.

Zur Reinigung kristallisiert man aus einer Mischung Dimethylformamid und Wasser 5 : 1 um. Das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4-methyl-5-phenyl-oxazol wird so in farblosen Kristallen erhalten, die zwischen 260 bis 264°C unter Gasentwicklung schmelzen. Beispiel 10 50,0g Benzoin werden in 300 ccm Athanol verrührt. Zu der Mischung gibt man 63,0 g p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamid-Ca, gelöst in 340 ccm heißem Wasser. Man heizt die Mischung unter Rühren auf 60°C und versetzt mit 150 g 36°/oiger Salzsäure. Nach dem Abklingen der Wärmetönung heizt man unter Rühren 1 Stunde am Rückfiuß, filtriert vom Ungelösten und stellt das Filtrat zur Kristallisation in den Eisschrank. Die ausgeschiedene Kristallmasse wird abgesaugt und mit einer Mischung Äthanol-Wasser 1 : 1 gewaschen.For purification, dimethylformamide is crystallized from a mixture and water 5: 1 µm. 2- (p-Acetaminobenzenesulfonylamino) -4-methyl-5-phenyl-oxazole is thus obtained in colorless crystals, which between 260 to 264 ° C with evolution of gas melt. Example 10 50.0 g of benzoin are stirred in 300 cc of ethanol. To the 63.0 g of p-acetaminobenzenesulfonylcyanamide-Ca, dissolved in 340 ccm, are added to the mixture hot water. The mixture is heated to 60.degree. C. while stirring, and 150 is added g of 36% hydrochloric acid. After the exothermicity has subsided, the mixture is heated with stirring At reflux for 1 hour, the undissolved material is filtered off and the filtrate is allowed to crystallize in the freezer. The precipitated crystal mass is suctioned off and with a Mixture of ethanol-water 1: 1 washed.

Das erhaltene Produkt wird in 41 Wasser angeschlämmt und unter Rühren mit Natronlauge bis zum PH 10 bis 11 versetzt. Man saugt das ungelöste, nicht umgesetzte Benzoin ab und bringt das Filtrat unter Rühren mit verdünnter Essigsäure auf pH 5. Dabei fällt das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4,5-diphenyl-oxazol als sehr feine, schwer filtrierbare Masse aus. Nach Zusatz einer kleinen Menge Eisessig ballt sich die Fällung zusammen und ist nunmehr gut filtrierbar. Beispiel 11 15,5 kg (0,03 Mol) p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamid-Ca, techn., werden in siedendem Wasser gelöst, mit 0,2 kg Entfärbungskohle gereinigt und bei 50°C mit 4,4 kg (0,05 Mol) Acetoin versetzt. Anschließend werden bei 50°C langsam 6,1 kg (0,06 Mol) konzentrierte Salzsäure eingerührt. Nach einigen Stunden wird filtriert, gewaschen und getrocknet. 13,84 kg = 89,6 %. Beispiel 12 22,6 g (0,1 Mol) Phenylphenacetylcarbinol (1,3-Diphenyl-1-oxypropanon) werden in 500 ccm siedendem Äthanol gelöst. Zu der auf 60°C abgekühlten Lösung gibt man eine Lösung von 25,8 g (0,05 Mol) p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamid-Ca in 100 ccm Wasser von 60°C, fügt unter Rühren 25 ccm 36°/oige Salzsäure hinzu und rührt 1 Stunde bei 60°C. Man kühlt die Lösung ab, wobei sich eine geringe Menge einer Verunreinigung abscheidet, die man durch Filtration abtrennt. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Dabei scheidet sich das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4-benzyl-5-phenyl-oxazol, vermischt mit etwas sirupöser Verunreinigung, ab. Man läßt über Nacht im Eisschrank stehen, filtriert, wäscht mit Wasser und extrahiert den Filterkuchen mit Methanol, in dem der Sirup leicht, das Reaktionsprodukt wenig löslich ist. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig erhält man das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4-benzyl-5-phenyl-oxazol in farblosen Kristallen, die zwischen 237 und 239°C unter Gasentwicklung schmelzen. Beispiel 13 Wenn man 26,2 g Pentanol-(2)-on-(3) und 66,2 g des Calciumsalzes des p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamids, gelöst in 240 ccm Wasser, unter Zusatz von 80 ccm konzentrierter Salzsäure gemäß den Angaben des Beispiels 7 umsetzt, erhält man das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4-äthyl-5-methyl-oxazol. Das Produkt bildet farblose Kristalle, Fp. 243 bis 245'C unter Gasentwicklung. Die Ausbeute beträgt 68,6g, entsprechend 82,7 °/o.The product obtained is suspended in water and stirring mixed with sodium hydroxide solution up to pH 10 to 11. You suck up the undissolved, unreacted Benzoin and the filtrate is brought to pH while stirring with dilute acetic acid 5. The 2- (p-acetaminobenzenesulfonylamino) -4,5-diphenyl-oxazole falls as very much fine, difficult to filter mass. After adding a small amount of glacial acetic acid, it becomes balled the precipitate collapses and can now be easily filtered. Example 11 15.5 kg (0.03 Mol) p-Acetaminobenzenesulfonylcyanamid-Ca, techn., Are dissolved in boiling water, Purified with 0.2 kg of decolorizing charcoal and at 50 ° C with 4.4 kg (0.05 mol) of acetoin offset. Then 6.1 kg (0.06 mol) of concentrated hydrochloric acid are slowly added at 50.degree stirred in. After a few hours it is filtered, washed and dried. 13.84 kg = 89.6%. Example 12 22.6 g (0.1 mol) of phenylphenacetylcarbinol (1,3-diphenyl-1-oxypropanone) are dissolved in 500 cc of boiling ethanol. To the solution, which has cooled to 60 ° C., is added a solution of 25.8 g (0.05 mol) of p-acetaminobenzenesulfonylcyanamide-Ca in 100 ccm of water at 60 ° C, add 25 ccm of 36% hydrochloric acid with stirring and stir 1 hour at 60 ° C. The solution is cooled, with a small amount of a Separates impurities, which are separated off by filtration. The filtrate is with Treated activated carbon and the ethanol was distilled off in vacuo. This divorces the 2- (p-acetaminobenzenesulfonylamino) -4-benzyl-5-phenyl-oxazole, mixed with something syrupy contamination. It is left to stand in the refrigerator overnight, filtered, washes with water and extracted the filter cake with methanol, in which the syrup easily, the reaction product is sparingly soluble. After recrystallization from glacial acetic acid the 2- (p-acetaminobenzenesulfonylamino) -4-benzyl-5-phenyl-oxazole is obtained in colorless form Crystals that melt between 237 and 239 ° C with evolution of gas. example 13 If you add 26.2 g of pentanol- (2) -one- (3) and 66.2 g of the calcium salt of p-acetaminobenzenesulfonylcyanamide, dissolved in 240 cc of water, with the addition of 80 cc of concentrated hydrochloric acid according to converts the information in Example 7 to obtain 2- (p-acetaminobenzenesulfonylamino) -4-ethyl-5-methyl-oxazole. The product forms colorless crystals, melting point 243 to 245 ° C. with evolution of gas. the The yield is 68.6 g, corresponding to 82.7%.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 4,5-substituted 2-amino-oxazoles of the general formula wherein the two R are identical or different alkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl radicals, which may optionally be substituted by hydroxyl or alkoxy groups, and X is hydrogen or a benzenesulfonyl radical, characterized in that cyanamide or a mono- or di Alkali or an alkaline earth salt of cyanamide in an alkaline, neutral or acidic medium or an N-benzenesulfonyl derivative of cyanamide in an acidic medium with an α-oxyketone of the general formula in which R has the meaning given above, is reacted and the 4,5-disubstituted 2-amino-oxazole obtained is isolated as such or in the form of an acid or base salt.

2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is in the presence of water, a water-miscible solvent, or a mixture of water and such a solvent at temperatures between about 0 to 100 ° C, expedient about 35 to 80 ° C.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized characterized in that the starting products are reacted in a molar ratio of about 1: 1 will.