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Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4 -Tetrahydro -1-naphthoesäure
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-l
-naphthoesäure, die als Zwischenprodukt für die Herstellung von 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-l
-naphthyl)-imidazolin der Strukturformel
einem wertvollen blutdruckerhöhenden Mittel, von Nutzen ist.
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Zur Herstellung des 2 (1,2,3 ,4-Tetrahydro-1 -naphthyl) -imidazolins
erwärmt man z. B. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naph thoesäure oder einen ihrer Ester zusammen
mit Äthylendiamin nach in der Technik für die Herstellung von 2substituierten Imidazolinen
bekannten Verfahren. Die dazu erforderliche 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthoesäure wurde
bisher durch Reduktion von a-Naphthoesäure mit Natrium und Alkohol hergestellt.
Diese Art der Reduktion ist jedoch selbst in großem Laboratoriumsmaßstab ziemlich
gefährlich und kommt für eine großtechnische Herstellung nicht in Betracht. Man
hat bisher die katalytische Reduktion von a-Naphthoesäure nicht mit ausreichender
Genauigkeit zu beherrschen vermocht, so daß dieses Verfahren keine praktische Bedeutung
zur Herstellung der hydrierten Verbindung erlangt hat.
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Ein anderer in der Technik bekannter Weg zur Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthoesäure
besteht in der Ringschließung von a-Phenylglutarsäure unter Bildung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1
-naphthoesäure und anschließende Reduktion der Ketogruppe. Dieses Verfahren wird
nachstehend schematisch dargestellt:
Bisher haben zwei Faktoren die technische Anwendung dieses Verfahrens beeinträchtigt:
Einerseits die Umständlichkeit und die hohen Kosten der bekannten Verfahren zur
Reduktion von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthoesäure und zweitens das Fehlen
eines einfachen und wirk-
samen Verfahrens zur Herstellung der a-Phenylglutarsäure.
Brauchbare Verfahren zur Ringschließung sind in der Technik wohlbekannt. Das Ziel
der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Schaffung eines wirtschaftlichen und
zweckmäßigen Verfahrens für die Herstellung der 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthoesäure.
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Das Verfahren nach vorliegender Erfindung umfaßt die Herstellung
von 1,2,3,4- Tetrahydro -1- naphthoesäure durch Hydrierung von 1,2,3,4 Tetrahydro-4oxol-naphthoesäure
zu 1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthoesäure unter Überdruck und bei erhöhter Temperatur
in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators und eines Lösungsmittels, wobei die
1,2,3,4-Tetrahydro -4-oxol-naphthoesäure in üblicher Weise durch Ringschließung
von a-Phenylglutarsäure hergestellt worden ist.
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Die bisherigen Verfahren zur Reduktion von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthoesäure
umfassen chemische Reduktionen von der Art derjenigen nach Clemmensen, bei denen
man Zinkamalgam und Salzsäure verwendet.
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Die Reduktion nach Clemmensen hat aber eine Reihe von Nachteilen,
insbesondere im Hinblick auf ihre großtechnische Durchführbarkeit. Die angestrebte
Reduktion der Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe ist gewöhnlich von einer bimolekularen
Reaktion begleitet, bei der hochmolekulare Nebenprodukte entstehen, deren Beseitigung
mit Schwierigkeiten verbunden ist. Die Umsetzung dauert im allgemeinen länger und
erfordert große Mengen korrodierend wirkender Säuren, wodurch
sich
die Herstellungskosten bedeutend erhöhen. Darüber hinaus sind das zu reduzierende
Gut und die Reaktionsprodukte gewöhnlich in dem aus wäßriger Salzsäure bestehenden
Reaktionsmedium unlöslich. Dies macht die Anwendung eines Zweiphasensystems erforderlich,
für das ein mit Wasser nichtmischbares Lösungsmittel, wie Toluoyl, erforderlich
ist. Daraus wieder entsteht die Aufgabe, das Rohprodukt aus der organischen Schicht
abzurennen. Dabei verjagt man das Lösungsmittel häufig bis zur Trockne, was sich
in größerem Maßstab nicht so einfach durchführen läßt. Ein weiterer Nachteil liegt
darin, daß man große Mengen von Zinkamalgam verwenden muß, gewöhnlich etwa in der
fünffachen Menge des Ausgangsstoffes. Zur Herstellung dieses Amalgams behandelt
man Zink mit Mercurichlorid; dies ist wegen der hohen Kosten ein kostspieliger Arbeitsgang
und überdies auch gefährlich, denn Quecksilber und seine Salze sind bekanntlich
giftige Stoffe.
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Die Reduktion nach Wolff-Kishner hat man schon für die Umsetzung
von Ketonen in Kohlenwasserstoffe angewandt. Auch dies ist aber ein Verfahren, das
sich für das Arbeiten in großtechnischem Maßstab nicht ohne weiteres eignet. Für
dieses Verfahren benutzt man Hydrazinhydrat und starkes Alkali bei einer Temperatur
von 180 bis 200° C, was in großem Maßstab nicht nur gefährlich, sondern auch umständlich
ist. Es fehlte jedoch bisher ein brauchbares Verfahren zur Reduktion von 1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthoesäure,
das von den erwähnten Nachteilen frei ist.
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Nach vorliegender Erfindung hydriert man nun die 1,2, 3,4-Tetrahydro-4-oxo-i
-naphthoesäure in hoher Ausbeute zu 1,2,3,4-Tetrahydronaphthoesäure nach folgendem
Verfahren, das sich einfach und in großtechnischem Maßstab durchführen läßt. Die
katalytische Hydrierung von Ketonen zu Kohlenwasserstoffen ist in der Technik bekannt
und wurde bisher bei einer ganzen Reihe von Verbindungen durchgeführt. Keines dieser
Verfahren ist jedoch für die vorliegende Umwandlung in technischem Maßstab geeignet.
Im allgemeinen werden bei diesen bekannten katalytischen Verfahren entweder Edelmetallkatalysatoren
oder verschiedene kupferhaltige Katalysatoren, z. B. Kupferchromit benutzt. Die
Edelmetallkatalysatoren sind natürlich sehr teuer, weshalb man ihre Verwendung im
großtechnischen Maßstab nach Möglich keit zu vermeiden sucht, weil dabei verwickelte
Rückgewinnungsarbeiten erforderlich sind. Kupferchromit wurde zwar schon in großtechnischem
Maßstab verwendet; seine Verwendung hat jedoch auch gewisse Nachteile.
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Die Herstellung des Katalysators wird von vielen -Faktoren beeinflußt,
und eine sorgfältige Überwachung dieser Herstellung ist unerläßlich. Die Hydrierungsverfahren,
bei denen dieser Katalysator verwendet wird, erfordern gewöhnlich die Anwendung
sehr hoher Temperaturen und Drücke, die beträchtlich höher sind, als beispielsweise
bei Gebrauch von Raney-Nickel oder anderen Nickelkatalysatoren. Leider haben sich
Raney-Nickel-Katalysatoren nicht als allgemein zufriedenstellend für die Hydrierung
von Ketonen zu Kohlenwasserstoffen erwiesen. Bestenfalls hat man damit nur mäßige
Ausbeuten erzielt, und oft entstehen dabei noch verschiedenartige Nebenprodukte,
die sich nur schwierig wieder abtrennen lassen.
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Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Raney-Nickel bei der
Hydrierung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxol-naphthoesäure zu 1,2,3 ,4-Tetrahydro-1
-naphthoesäure ausgezeichnete Ergebnisse liefert. Man erhält damit nahezu quantitative
Ausbeuten an leicht zu reinigendem Endprodukt unter Bedingungen, die in den üblichen
großtechnischen Hydrierungsanlagen leicht einzuhalten sind.
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Man hydriert die 1 ,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthoesäure vorzugsweise
in der Weise, daß man die Ketosäure in einem geeigneten Lösungsmittel löst oder
suspendiert und diese Lösung oder Suspension in einem Autoklav unter Rühren in Gegenwart
eines Raney-Nickel-Katalysators bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck hydriert.
Dabei kann man verschiedene Typen üblicher Hydrierungsanlagen anwenden. Geeignete
Lösungsmittel sind unter anderem solche, die ein ausreichendes Lösungsvermögen für
die Ketosäure und ebenso auch für das Reaktionsprodukt haben und unter den Betriebsbedingungen
nicht hydriert werden. Geeignete Lösungsmittel sind also unter anderem die beständigen
organischen Flüssigkeiten, wie die niederen Alkanole, d. h. solche mit weniger als
6 Kohlenstoffatomen, z. B. Äthanol, Butanol, Isopropanol und Methanol; die aliphatischen
Äther, wie Diäthyläther, Dibutyläther und Dipropyläther, sowie cyclische Äther,
z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran.
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Verschiedene Kohlenwasserstoffe sowohl aliphatischer wie auch aromatischer
Natur sind ebenfalls als Lösungsmittel verwendbar. Besonders geeignet sind Benzol,
Toluol, Xylol, Cyclohexan und Octan.
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Die niedrigste Temperatur für die Hydrierung hängt von der Aktivität
des jeweils verwendeten Katalysators ab. Mit einem mäßig aktiven Raney-Nickel-Katalysator
verläuft die Reaktion oberhalb etwa 1100 C. Bei dieser Temperatur ist die Hydrierung
innerhalb von etwa 5 Stunden abgeschlossen. Bei etwas niedrigeren Temperaturen,
bei etwa 100" C, und mit dem gleichen Katalysator ist die Umsetzung nach etwa 10
Stunden beendet.
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Natürlich genügen bei aktiveren Raney-Nickel-Katalysatoren schon niedrigere
Temperaturen. Die mit diesen Katalysatoren anwendbare Höchsttemperaturen liegen
etwa bei 150 bis 175° C. Bei diesen Temperaturen beginnt die Hydrierung des aromatischen
Ringes, und an Stelle der Tetrahydronaphthoesäure erhält man stärker hydrierte Produkte,
z. B. die Octahydronaphthoesäure.
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Im allgemeinen läßt sich der in Frage kommende Temperaturbereich
für einen gegebenen Katalysator leicht durch Versuche ermitteln. Die günstigste
Temperatur hängt von dem im Einzelfall angewandten Katalysator ab.
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Der Hydrierungsdruck scheint nicht kritisch zu sein, solange ein
gewisser Mindestwert nicht unterschritten wird. Man hat ziemlich ähnliche Hydrierungsgeschwindigkeiten
bei verschiedenen Versuchen festgestellt, bei denen der Druck zwischen 35 und 140
kglcm2 abgewandelt wurde. Auch höhere Drücke sind anwendbar, jedoch wird hierdurch
kein weiterer Vorteil mehr erzielt.
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Bei Verwendung eines Lösungsmittels, einer bevorzugten Ausführungsform
der Hydrierungsstufe, trennt man zur Gewinnung des Produktes gewöhnlich zuerst den
Katalysator ab, entweder durch Filtration oder durch Zentrifugieren, wäscht dann
den abgetrennten Katalysator und isoliert das Reaktionsprodukt aus der auf diese
Weise erhaltenen Lösung entweder durch Verdampfung des Lösungsmittels, nach verschiedenen
Lösungsmittel-Extraktionsverfahren oder durch Fällungsverfahren. Als Fällungsverfahren
kommt entweder die Fällung eines unlöslichen Salzes der Säure oder die Zugabe eines
Nichtlösungsmittels für die Tetrahydronaphthoesäure zu der Lösung in Frage. Vorzugsweise
verwendet man einen niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel. Dies hat sich
als zweckmäßig erwiesen, da es bei der Verwendung dieses Zwischenproduktes für die
Herstellung von Tetrahydrozolin vorteilhaft ist, zuerst die Tetrahydronaphthoesäure
in einen Ester umzuwandeln. Man kann also die bei der Hydrierungsstufe gebildete
Säure auf diese Weise unmittelbar ohne Isolierung aus der alkoholischen Lösung in
einen Ester
umwandeln. Wenn man jedoch die Säure isolieren will,
kann dies einfach durch Verdampfung des Lösungsmittels geschehen. In diesem Fall
fällt das Produkt gewöhnlich als Sirup an, der leicht dadurch zu reinigen ist, daß
man ihn in verdünntem wäßrigem All:ali löst, von unlöslichen Rückständen abfiltriert
und das gereinigte Produkt dann durch Behandlung des alkalischen Filtrats mit einer
Mineralsäure ausfällt.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 In einen 11 fassenden Autoklav brachte man unter Rühren
eine Mischung von 120 g (0,63 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1 -naphthoesäure, die
nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhalten -worden war, 6 g Raney-Nickel als Katalysator
und 410 cm3 wasserfreies Äthanol ein.
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Um die Säure in Lösung zu bringen, mußte die Mischung erwärmt werden.
Der Autoklav wurde mit Stickstoff und anschließend mit Wasserstoff ausgeblasen,
dann auf einen Wasserstoffdruck von 113 atü gebracht und 5 Stunden unter Rühren
bei 1200 C gehalten. Während dieser Zeit hielt man den Druck durch Zuführung weiterer
Wasserstoffmengen auf 98 bis 113 atü, ließ dann den Autoklav auf Zimmertemperatur
abkühlen, ließ den Wasserstoff entweichen, filtrierte den Inhalt nach Zusatz von
Diatomeenerde als Filtrierhllfsmittel und wusch ihn.
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Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und im Vakuum
zu einem dicken Sirup eingedampft, den man dann 30 Minuten bei 1000 C mit etwa 200
cm3 5 n-Natronlauge behandelte. Eine kleine Menge des Lösungsmittels destillierte
man im Vakuum ab, um mit Sicherheit die letzten Äthanolspuren auszutreiben. Die
erhaltene wäßrige Lösung wurde abgekühlt und nochmals filtriert, um Fasern und eine
kleine Menge unlöslicher Rückstände zu entfernen. Die gekühlte Lösung säuert man
dann langsam mit einer Lösung von 300 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in etwa 1,3
1 Wasser an, wobei die 1,2, 3,4-Tetrahydro-1 -naphthoesäure ausfiel. Sie wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz bei 50 bis 600 C getrocknet. Sie
wog 104 g (94 0J0 der Theorie) und hatte einen Schmelzpunkt von 79,8 bis 81,2° C
sowie eine Neutralisationszahl von 178, was gut mit dem berechneten Wert von 176
überein stimmt.
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Beispiel 2 Zur Hydrierung wurde wieder nach dem Verfahren des Beispiels
1 vorgegangen. Nachdem der Katalysator abfiltriert und ausgewaschen worden war,
hatten das vereinigte äthanolische Filtrat und die Waschflüssigkeiten ein Volumen
von 630 cm3. Zu dieser Lösung gab man 18 cm3 konzentrierte Schwefelsäure, kochte
die Mischung 16 Stunden am Rückflußkühler und verdampfte dann das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck bei einer Höchsttemperatur von 700 C. Den Rückstand löste
man in etwa 600 cm3 Chloroform, wusch die erhaltene Chloroformlösung nacheinander
mit 60 cm3 Wasser, 60 cm3 gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich
mit weiteren 60 cm3 Wasser, trocknete dann die Chloroformlösung, engte sie ein und
destillierte den Rückstand im Vakuum. Die erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthoesäure
wog 0,25 g und hatte einen Siedepunkt Kp. 4.6-6,o = 128 bis 1350 C und den Brechungsexponenten
nf5 = 1,5208. Die Ausbeute betrug demnach 89 ozon bezogen auf die Ausgangsmenge
an
1 ,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1 -naphthoesäure. Durch Ansäuern der Natriumbicarbonat-Waschflüssigkeiten
erhielt man noch 2,9 g 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthoesäure, die durch Zugabe zu einem
nachfolgenden Veresterungsansatz verestert wurden, wodurch sich die Gesamtausbeute
auf 91 01o weiter erhöhte.
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Die als Ausgangsmaterial benötigte 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthoesäure
kann z. B. nach dem in J. Chem.
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Soc., Bd. 1950, S. 2874 bis 2881 beschriebenen Verfahren wie folgt
hergestellt werden: a-Phenylglutarsäure wurde mit 1,2 1 konzentrierter Schwefelsäure
mit einer solchen Zugabegeschwindigkeit versetzt, daß die Innentemperatur oberhalb
von 900 C blieb. Hierfür waren 15 Minuten erforderlich. Man hielt das Reaktionsgemisch
noch 15 Minuten lang auf 98 bis 100" C, ließ es dann auf Zimmertemperatur abkühlen
und gab die Lösung innerhalb von 45 Minuten unter kräftigem Rühren zu 5 1 kaltem
Wasser, die sich in einem 12-1-Kolben befanden. Nachdem etwa 100 cm3 der erwähnten
Schwefelsäurelösung zugesetzt worden waren, impfte man die wäßrige Suspension mit
Kristallkeimen einer authentischen Probe von 1,2,3,4-Tetrahydro4-oxo-1-naphthoesäure
und hielt gleichzeitig die Temperatur durch Außenkühlung auf 25 bis 30° C. Das entstehende
Produkt filtrierte man dann nach einer Digerierzeit von einer Stunde ab und wusch
die Ketosäure mit Wasser aus, bis der pH-Wert der Waschflüssigkeit über 1,5 stieg.
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Hierfür waren acht Waschungen mit jeweils 100 cm3 kaltem Wasser erforderlich.
Das Produkt wurde an der Luft bei 55 bis 60° C getrocknet; es wog 271 g und hatte
einen Schmelzpunkt von 94 bis 95,5° C. Seine Neutralisationszahl betrug 191, was
in Anbetracht eines berechneten Wertes von 190 für 4-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoesäure
sehr günstig ist. Eine zweite Ausbeute an der Ketonaphthoesäure konnte man aus dem
Filtrat durch Lösungsmittelextraktion mit Chloroform und Umkristallisation der so
gewonnenen Säure aus Toluol erhalten. Hierdurch steigt die Gesamtausbeute bis auf
etwa 300 g an.
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Für die Herstellung des Ausgangsmaterials wird Schutz im Rahmen der
vorliegenden Erfindung nicht beansprucht.
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PATENTANSPROCRE: 1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-1
-naphthoesäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-l-naphthoesäure
in bekannter Weise unter Überdruck und bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines
Raney-Nickel-Katalysators hydriert und gewünschtenfalls die gebildete 1,2,3 ,4-Tetrahydro-1
-naphthoesäure in üblicher Weise über ihre Alkalisalze isoliert.