DE2113742A1 - Verfahren zur Herstellung von o-(2-Dialkylaminoaethoxy)-alpha-alkylbenzylalkoholen - Google Patents

Description

DR. STEPHAN G. BESZiDES
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P 309

Beschreibung

zur Patentanmeldung

EECOEDATI S.A. CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL COMPANY

Lugano, Schweiz

betreffend

Verfahren zur Herstellung von o-(2-Dialkylaminoäthoxy)-o(-alkylbenzylalkoholen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von o-(2-Dialkylaminoäthoxy)-c<-alkylbenzylalkoholen der allgemeinen Formel

E¹

2 —

209808/1985

worin R und R¹ unabhängig voneinander für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen. Die Produkte der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze haben eine pharmakologische Wirksamkeit gegen das Fibrillieren beziehungsweise Flimmern.

^Einige von diesen Produkten sind aus dem Schrifttum P., Verlicchi L. und Setnikar I. - J. Med. Chem. ^VO [1967], 266) bereits bekannt. Das Herstellungsverfahren bestand in der Reduktion eines Ketones der Formel

.R¹

R'

II

worin R und R^f wie oben festgelegt sind, durch Hydrieren unter Druck in methanolischer beziehungsweise äthanolischer Lösung und in Gegenwart eines Katalysators (PtO^) zum sekundären Alkohol. Es konnte jedoch beobachtet werden, daß unter den beschriebenen Bedingungen die Hydrierung derartiger Ketone nicht allein zum erwünschten Produkt führte, sondern eine Mischung von verschiedenen Substanzen erhalten wurde. Die Dünnschichtchromatographie zeigte in der Tat auch die Gegenwart des Ausgangsmate riales II und des Produktes der vollständigen Reduktion der Ketogruppe der Formel

R¹

ο - c - σ - ν.

„.

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III

worin R und R¹ wie oben festgelegt sind, in solchen Mengen, daß in der nach der katalytischen Reduktion erhaltenen Mischung das Produkt der Formel I nicht mehr als etwa ¹VQ⁰Zo darstellte, an. Dazu kommt noch, daß sich die Isolierung dieses letzteren Produktes von den beiden anderen als sehr schwierig erwies. Selbst Änderungen der verwendeten Wasserstoffmenge lieferten keine besseren Ergebnisse.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden als Reduktionsmittel Alkalimetallborhydride, vorzugsweise Natriumborhydrid, welche neben anderen Vorteilen (Möglichkeit der Verwendung in zahlreichen Lösungsmitteln einschließlich Wasser) weniger reaktionsfähig sind als andere Metallhydride und demzufolge eine selektivere und leichter steuerbare Reduktion gestatten, verwendet.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von o-(2-Dialkylaminoäthoxy)-c<-alkylbenzylalkoholen der allgemeinen Formel

ο - σ - c - ν.

.R¹

R¹

worin R und R¹ unabhängig voneinander für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen, durch Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel

209808/198B

II , ,R¹

ο - c - σ - ν,

worin R und R' wie oben festgelegt sind, welches dadurch, gekennzeichnet ist, daß als Reduktionsmittel ein Alkalimetallborhydrid verwendet wird, wobei die Umsetzung in Lösung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

Als Alkalimetallborhydrid wird vorzugsweise Natriumborhydrid verwendet.

Vorzugsweise wird die Umsetzung bei O⁰C durch anteilsweise erfolgende Zugabe des in einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Äthylalkohol, gelösten Hydrochlorides des Ketones der Formel II zu einer mit Hilfe von Natriumhydroxyd alkalisch ge-, machten alkoholischen Natriumborhydridlösung durchgeführt. Sobald die Reaktion beendet ist, wobei immer noch in der Kälte gearbeitet wird, wird das überschüssige Reduktionsmittel beseitigt, indem eine schwache Säure vorzugsweise Essigsäure, an Stelle der üblicherweise verwendeten Salzsäure zugesetzt wird. Die Verwendung einer starken Säure, wie von Salzsäure, begünstigt in Wirklichkeit die Entfernung von 1 Wassermolekül zwischen der Hydroxygruppe des gebildeten sekundären Alkoholes und einem Wasserstoffatom der angrenzenden Gruppe der Formel

- C - (oder - CH_x) unter Bildung eines ungesättigten Produktes, H₂ 5

wie es auf chromatographischem Wege festgestellt werden konnte.

Die Zugabe von Essigsäure zur alkalischen Lösung verhindert

- 5 - " 209808/1985

durch die Bildung eines Puffers mit Natriumacetat, daß der pH-Wert auf Werte (unterhalb eines pH-Wertes von 5»8)» welche die Entfernung von Wasser und die daraus sich ergebende Bildung einer ungesättigten Verbindung hervorzurufen vermögen, sinkt.

Die gewünschte Verbindung wird in zufriedenstellender Reinheit und ausgezeichneter Ausbeute (mindestens etwa 80%, meistens etwa 90% der Theorie), die ohne Zweifel derjenigen, welche durch das katalytisch^ Hydrierverfahren erzielt werden konnte (mit Sicherheit nicht über 35 bis 40% der Theorie), überlegen ist, erhalten, wozu noch hinzukommt, daß die beim Verfahren des Standes der Technik bezüglich der Isolierung des Produktes aufgetretenen Schwierigkeiten beim erfindungsgemäßen Verfahren fortfallen.

Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter Vakuum wird der Rückstand mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung behandelt und die gebildete Base wird mit Äther extrahiert worauf der Ätherauszug getrocknet wird. Aus der ätherischen Lösung können die verschiedenen Salze (wie Hydrochloride beziehungsweise Sulfate) durch übliche Verfahrensweisen erhalten werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

ο- (2-Diisopropylaminoäthoxy)-oC-methy !benzylalkohol (Formel I mit R=- CH₅ und R¹ = - iso - C₅H₁-,)

Es wurde eine Lösung von 2,99 6 o-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-acetophenonhydrochlorid in 10 cnr 95%-igem CpHcOH langsam zu einer auf 0 bis 5°C gehaltenen Lösung von 0,250 g

- 6

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— O —

NaBIL, und 1 cur 10 η NaOH-Lösung in 10 cm^ 95%-igem

H-

H- d. p -z

zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurden 8 cur Wasser zugesetzt und die Mischung wurde insgesamt 48 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei von Zeit zu Zeit gerührt beziehungsweise geschüttelt wurde. Die Mischung wurde in der Kälte (Eisbad) mit 10 cm-⁵ verdünnter (1 : 5) CH₅COOH behandelt. Nach dem Entfernen des Alkoholes unter Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 35°C (Temperatur des Bades) wurde die wäßrige Lösung in Eis gekühlt und mit einem Überschuß von festem Na₀COz alkalisch gemacht, bis sich ein öl ausschied, welches mehrere Male mit Äthyläther extrahiert wurde. Die ätherische Lösung wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₀SO^ getrocknet und in Eis gekühlt und es wurde ihr eine Lösung von HCl in Äthanol/Ather zugesetzt. Unmittelbar danach wurde der ausgefallene feste Stoff gesammelt, mit wasserfreiem Äther gewaschen, mit ein wenig Methyläthylketon zerrieben, gesammelt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und unter Vakuum über Silicagel bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 2,7 S (89,7% der Theorie). Das Produkt kristallisierte aus Methyläthylketon mit einem Schmelzpunkt von 169⁰C.

Analyse:
* Pur C₁₆H₂₇NO₂.HCl

berechnet: C = 63,67%, H = 9,35%, N = 4,64%, Cl =11,74%; gefunden: C = 63,80%, H = 9,43%, N = 4,62%, Cl = 11,44%.

Beispiel 2

o-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-o(-äthylbenzylalkohol (Formel I mit R=- C₂H₅ und R¹ = - iso - C-Hr;)

Es wurden zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von

- 7

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0,9 g NaBHL in 5 cur 10 η NaOH-Lösung und 50 cur 95%-igem CpHt-OH in kleinen Anteilen und unter Rühren beziehungsweise Schütteln 15,6 g in 50 cnr⁵ 95%-igem C₂H₅OH und 10 cnr⁵ Wasser gelöstes o-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-propiophenonhydrochlorid zugegeben und das Ganze wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Eis gekühlt und das überschüssige NaBH^, wurde mit verdünnter (1:5) CH₃-COOH zersetzt, das Lösungsmittel wurde ohne Überschreiten

der Temperatur von 35 C unter Vakuum abgedampft, es wurde in der Kälte mit einer gesättigten Na₂CO,-Losung alkalisch gemacht, das ausgeschiedene Öl wurde mit Äther extrahiert und der Auszug wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Na₂SO^ getrocknet. Der Auszug wurde filtriert, in Eis gekühlt und vorsichtig mit alkoholischer HCl bis zur vollständigen Fällung des Salzes behandelt. Unmittelbar danach wurde der gebildete feste Stoff gesammelt, in einem Mörser sorgfältig mit wasserfreiem Methyläthylketon zerrieben (zwecks Entfernung der letzten Spuren von HCl), auf einem Filter gesammelt, mit Äther gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 15,2 g (96,5% der Theorie). Das Produkt kristallisierte aus wasserfreiem Methyläthylketon (mit Kohle) mit einem Schmelzpunkt von 134- "bis 136°C.

Analyse:
Für C

berechnet: C = 64,64%, H = 9,57%, N = 4,43%, Cl = 11,22%; gefunden: C = 64,74%, H = 9,83%, N = 4,58%, Cl « 11,32%.

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- 8 Beispiel 3

o-C2-Diisopropylaminoäthoxy)-g(-propylbenzylalkohol (Formel I mit R- - η - C₅H₇ und R¹ = - iso -

aO Erfindungsgemäße Herstellung

Es wurden zu einer in Eis gekühlten Lösung von 0,5 S ^ in 30 Ci^ 95%-igem CpHcOH und 2,34 cnr⁵ 10 η NaOH-Lösung in kleinen Anteilen 7»65 g in 4-0 cm^ 95%-igem C₂HcOH gelöstes

fe o-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-butyrop]aenonliydroclilorid zugegeben. Das Ganze wurde 24· Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt, mit verdünnter (1 : 5) CHzCOOH angesäuert, das Lösungsmittel wurde ohne Überschreiten der Temperatur von 40⁰C unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit einem Überschuß einer gesättigten wäßrigen Nsu^CO^-Lösung behandelt. Das ausgeschiedene öl wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₇, getrocknet. Der Auszug wurde filtriert, in Eis gekühlt und mit alkoholischer HCl bis zur vollständigen Fällung des Salzes behandelt. Der Niederschlag wurde gesammelt, in einem Mörser sorgfältig mit wasserfreiem Methyläthylketon

) zwecks Entfernung etwaiger überschüssiger Acidität zerrieben, der feste Stoff wurde erneut gesammelt, auf dem Filter mit wasserfreiem Äther gewaschen und unter Vakuum über PpOt- getrocknet. Ausbeute: 6,9 g (89,7% der Theorie). Das Produkt kristallisierte aus wasserfreiem Methyläthylketon (mit Kohle) mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144⁰C.

Analyse:
Für C₁3H₅₁NO₂.HCl ■ '

berechnet: C = 65,55%, H = 9,78%, N = 4,24%, Cl = 10,74%; gefunden: C = 65,62%, H = 9,90%, N = 4,28%, Cl = 10,96%.

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b.) Vergleichsversuch

Es wurden 65,5 g ο-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-butyrophenonhydrochlorid in 350 cnr absolutem Äthanol gelöst und auf 1,8 g PtOp und 1,8 g Kohle (eisenfrei) bei Raumtemperatur und unter einem Druck von 4 Atm abs. katalytisch hydriert.

Nach Vollendung der berechneten Absorption wurde die

Hydrierung unterbrochen, die Lösung filtriert und mittels Dünn-

ffiJjtr Schichtchromatographie mit Silipagel untersucht (nach deniAfe-¹' mim iii ι !TIL äer Substanzen auf -^e* Schicht wurde diese Ammoniakdämpfen ausgesetzt und es wurde dann mit einer Mischung aus Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis von 9 : 1 oder 8 : 2 eluiert; die Substanzen wurden durch Einwirkung von Joddämpfen oder durch Behandlung mit Dragendorffs Reagenz sichtbar gemacht ).

In der entstandenen Reaktionsmischung waren außer dem gewünscht ten Produkt o-( 2-Diisopropylaminoäthoxy)-o<-propy !benzylalkohol der Formel

C-C-C-CH,

iso -

0 - C -= C - N

^H2 ^H2 \

iso -

das Ausgangsmaterial o-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-butyrophenon der Formel .' .

- 10 -

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- 10 -

C-C-CH, Ho H^

_ c - C - N,

HTT
ο -Π-ο

ISO -

iso -

'3

C₃H₇

und das Produkt der weitergehenden Reduktion, nämlich o-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-butylbenzol der Formel

C - C - C - CH-

-C-C-N

ISO -

^H2 ^H2 \

iso -

(jeweils in Form der Hydrochloride) zugegen.

Die R--Werte nahmen in der folgenden Reihenfolge ab: Verbindung C, Verbindung B, Verbindung A.

Es konnte quantitativ festgestellt werden, daß diese 3 Verbindungen in nahezu äquivalenten Mengen zugegen waren.

Daraus ergibt sich, daß die Ausbeute an o-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-«-propylbenzylalkohol nicht einmal 35 bis 4-0% der Theorie übersteigt, wozu noch die Schwierigkeiten bei der Trennung der 3 Produkte hinzukommen.

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-11 Beispiel 4

O- (2-Diäthylaminoäthoxy)-o(-ppopy !benzylalkohol (Formel I mit R= - η - 0,Hr₇ und R¹ = - GpH₁-)

Es wurden zu einer in Eis gehaltenen Lösung von 0,5 g NaBH₄ in 30 cm⁵ 95%-igem C₂H₅OH und 2,34 cm⁵ 10 η NaOH-Lösung in kleinen Anteilen 7,0 g in 40 cm^ 95%-igem O₂HcOH gelöstes o-(2-Diäthylaminoäthoxy)-butyrophenonhydrochlorid zugegeben. Nach 24 Stunden langem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eis gekühlt, mit verdünnter (1 : 5) CH7COOH angesäuert, das Lösungsmittel wurde ohne Überschreiten der Temperatur von 40⁰G unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit einem Überschuß einer gesättigten wäßrigen Na₂G0,-Lösung behandelt.

Das ausgeschiedene öl wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Dem in Eis gekühlten Filtrat wurde alkoholische HCl bis zur vollständigen Fällung des Hydrochlorides zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt, in einem Mörser sorgfältig mit wasserfreiem Methyläthylketon zwecks Entfernung etwaiger überschüssiger Acidität zerrieben, es wurde erneut filtriert, der feste Stoff wurde mit wasserfreiem Äther gewaschen und unter Vakuum über Ρ£°5 getrocknet. Ausbeute: 5,9 g (83,7% der Theorie). Das Produkt kristallisierte aus wasserfreiem Methyläthylketon (mit Kohle) mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 101⁰C.

Analyse:
Für

berechnet: C = 63,66%, H = 9,35%, N = 4,63%, Cl = 11,74%·

gefunden: C = 63,53%, H = 9,44·%, N = 4,57%, Cl = 11,83%.

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Beispiel 5

o-(2~Dimethylaminoäthoxy)-c<--äthylbenzylalkohol (Formel I mit E = - C₂H₅ und R· = - CH₅)

Es wurden zu einer in Eis gekühlten Lösung von 0,9 g ₄ in 5 cm⁵ 10 η NaOH-Lösung und 50 cnr⁵ 95%-igem C₂H^OH in kleinen Anteilen 12,9 g in 50 cnr⁵ 95%-igem CpHt-OH und 10 cm⁹ Wasser gelöstes o-(2-Dimethylaminoäthoxy)-propiophenonhydrochlorid zugegeben und das Ganze wurde 24 Stunden lang bei

L· Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Eis gekühlt, das überschüssige NaBH₄ wurde mittels verdünnter (1 : 5) CH^COOH zersetzt und das Lösungsmittel wurde unter Vermeidung des Überschreitens der Temperatur von 35°C unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in der Kälte mit einer gesättigten wäßrigen Na₂CO,-Lösung alkalisch gemacht und die in Form eines Öles ausgeschiedene Base wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Es wurde filtriert, der Auszug wurde in Eis gekühlt und vorsichtig mit alkoholischer HCl bis zur vollständigen Fällung des Hydrochlorides behandelt. Der Niederschlag wurde gesammelt, in einem Mörser sorgfältig mit wasserfreiem Methyläthylketon zwecks Ent-

P fernung der letzten Spuren von HCl zerrieben, es wurde erneut filtriert, der feste Stoff wurde mit Äther gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 10,4 g (80,0% der Theorie). Das Produkt kristallisierte aus Aceton mit einem Schmelzpunkt von 123 his 124°C.

Analyse
Für C₁₅H₂

berechnet: C = 60,11%, H = 8,54%, N = 5,39%, Cl = 13,65%; gefunden: C = 60,19%, H = 8_S79%, N « 5,69%, Cl = 13,63%.

Patentansprüche 209808/1985

Claims (1)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von o-(2-Dialkylaminoäthoxy)- -οί-alkylbenzylalkoholen der allgemeinen Formel

   O - C - G - N

   R¹ R⁽

   worin R und R¹ unabhängig voneinander für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen, durch Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel

   O - C - C - N.

   R¹

   II

   worin R und R' wie oben festgelegt'sind, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein Alkalimet al lborhydr id verwendet, wobei man die Umsetzung in Lösung in einem Lösungsmittel durchführt.

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ^kennzeichne; t;, daß man als Alkalimetallborhydrid Natriumborhydrid verwendet.

   2098 0 3/198h

   3·) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein solches mit einem Gehalt an Äthanol verwendet.

   4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis J, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von etwa 0 C arbeitet.

   5·) Verfahren nach Anspruch Λ bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in basischer Lösung arbeitet.

   6.) 'Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Beendigung der Reduktion die Lösung durch Zugabe einer schwachen organischen Säure auf einen pH-Wert von nicht unterhalb 5»8 ansäuert.

   7·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure zum Ansäuern Essigsäure verwendet.

   808/198b