DE4444606A1 - Verfahren zur Herstellung der Sennoside A und B - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Sennoside A und B, in welchem Rheinanthron-8-glucosid mit Sauerstoff oder einer Sauerstoffquelle oxidiert wird, um die Sennoside A und B zu erzeugen.

Die Sennoside sind Wirkstoffe mit leicht abführenden Eigen­ schaften, welche z. B. in den Sennespflanzen Cassia angustifolia und Cassia acutifolia vorhanden sind und die aus Teilen von diesen, wie etwa aus Blättern oder Schoten, durch Extraktion in der Form eines Rohgemisches isoliert werden können. Die wichtigsten Sennoside sind die Sennoside A und B der Formel

Die Sennoside A und B sind Stereoisomere und unterscheiden sich voneinander im Hinblick auf die Konfiguration an den Positionen 10 und 10′. Ihre Reduktionsprodukte sind z. B. Rheinantron-8-glucosid der Formel

und Rhein-8-glucosid (A. Stolle et al., Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe, Bd. 599 (1950), S. 248-269).
Das Sennosidrohgemisch enthält neben den gewünschten Senno­ siden auch Nebenprodukte, z. B. Sennidine (die entsprechenden Aglykone), ebenso wie Sennosidabbauprodukte, wobei die Ne­ benprodukte unerwünschte Nebenwirkungen verursachen. Die Ge­ samtmenge der Sennosidverbindungen im Rohgemisch beträgt etwa 68%, wobei der restliche Teil aus anderen Stoffen pflanzlichen Ursprungs besteht.

Aus der Patent- und anderer Literatur sind eine Anzahl von Verfahren und Verfahrensvarianten zur Gewinnung von Sennosi­ den aus Sennespflanzen bekannt. So sind z. B. verschiedene Extraktionsverfahren und kombinierte Extraktions-Kristalli­ sationsverfahren zur Gewinnung von Sennosiden bekannt, siehe z. B. FI-Patent 75992 und den darin aufgeführten Literatur­ hinweis.

Es ist ebenso bekannt (u. a. WO 93/00350), Sennesschoten und -blätter mit einem Methanol-Wasser-Gemisch bei Raumtempera­ tur zu extrahieren und das Methanol abzudampfen, um ein Sen­ nosidrohgemisch herzustellen. Außerdem kann das erhaltene Konzentrat, falls erwünscht, z. B. mit einem Alkohol, wie etwa 2-Butanol, gewaschen werden. Danach kann das so erhal­ tene Sennosidrohgemisch reduziert werden, um Rheinanthron-8- glucoside zu erzeugen. Verschiedene Reduktionsmittel, wie etwa Zinn(II) -chlorid, Schwefeldioxid, Alkalimetallbor­ hydrid, und speziell Alkalimetalldithionit sind zur Verwen­ dung als Reduktionsmittel vorgeschlagen worden.

Um die Sennoside zu gewinnen, ist es bekannt, Rheinanthron- 8-glucosid wieder zu oxidieren, um die entsprechenden Senno­ sidverbindungen zu erzeugen. Als geeignete Reagenzien sind u. a. Wasserstoffperoxid und Mangandioxid vorgeschlagen wor­ den, jedoch auch Sauerstoff, wie etwa Luftsauerstoff. Es ist ebenso vorgeschlagen worden, die Oxidation durch Zugabe eines Katalysators zu erleichtern, wobei Palladiumschwarz oder Eisen(III)-salze für diesen Zweck vorgeschlagen worden sind.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist eine Verbesse­ rung des vorstehend erwähnten, bekannten Verfahrens, welche es möglich macht, die Sennoside A und B mit verbesserten Ausbeuten und Reinheit herzustellen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Oxidation von Rheinanthron-8-glucosid unter Verwendung von Aktivkohle als Katalysator durchgeführt wird, und, falls er­ wünscht, die so erhaltenen Sennoside A und B durch Ausfäl­ lung mit Methanol aus einer wäßrigen, Calciumionen enthal­ tenden Lösung in ihre Calciumsalze umgewandelt werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein geeignetes Ausgangsmaterial bereitgestellt, wie etwa die Schoten oder Blätter der Sennespflanze, und ein Sennosidroh­ gemisch wird aus diesen durch Extraktion mit wäßrigem Metha­ nol, wie etwa mit einer 45 bis 70%igen, z. B. mit einer 50%igen Methanollösung, bei Raumtemperatur, geeigneterweise bei 20 bis 30°C, hergestellt. Ein beispielhaftes Verhältnis der Extraktionslösung zum Ausgangsgemisch beträgt 1:1 bis 2 : 1. Danach wird das Methanol durch Abdampfen, vorzugsweise im Vakuum und bei einer Temperatur von weniger als 40°C, entfernt, wodurch eine wäßrige, das Sennosidgemisch enthal­ tende Phase zurückbleibt. Gemäß einer bevorzugten Ausfüh­ rungsform kann die wäßrige Phase mit einem Lösungsmittel, welches in Wasser nur teilweise löslich ist, z. B. einem Al­ kohol, wie etwa 2-Butanol, gewaschen werden. Nach dem Wa­ schen werden die Schichten getrennt und die organische Schicht, welche einen größeren Teil der Nebenprodukte des ursprünglichen Sennosidgemisches enthält, kann nach Reini­ gung, z. B. Destillation, für denselben Zweck wieder verwen­ det werden. Die so erhaltene wäßrige Phase enthält nach dem Waschen die gewünschten Sennoside.

Die Sennoside können vor der Reduktion isoliert werden, in­ dem eine Säure, z. B. starke Schwefelsäure, zugegeben wird, bis der pH-Wert einen Wert unter dem pKa-Wert der Sennoside, das ist unter etwa 4, erreicht.

Danach wird das Sennosidgemisch einer Reduktion in einer wäßrigen Lösung unterworfen. Zum Beispiel wird Alkalimetall­ dithionit, vorzugsweise Natriumdithionit, für die Reduktion verwendet. Der pH-Wert der Reduktion wird mit einem Alkali­ metallhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, auf einen Wert von 7 bis 10, geeigneterweise 8,3, eingestellt. Die Menge des verwendeten Reduktionsmittels beträgt entsprechend sei­ ner Masse das 0,5- bis 2-fache der in der Lösung enthaltenen Sennosidmenge. Die Temperatur wird geeigneterweise auf einem Wert von 15 bis 30°C gehalten. Die Reduktion dauert norma­ lerweise 2 bis 4 Stunden.

Nach der Reduktion wird das Rheinanthron-8-glucosid ausge­ fällt, indem eine Säure, wie etwa Schwefelsäure, bis zu einem pH-Wert von 4 bis 5, geeigneterweise 4,7, zugegeben wird. Bei diesem pH-Wert werden Impfkristalle und Säure langsam bis zu einem pH-Wert von 2 bis 3, geeigneterweise 2,9, zugegeben. Das Gemisch wird auf 10°C gekühlt und 1 bis 3 Stunden kristallisieren gelassen. Der Niederschlag wird unter Stickstoffschutz, z. B. durch Zentrifugieren, ab­ filtriert. Zur längeren Lagerung kann der Niederschlag, falls notwendig, ebenso in einem Heizraum getrocknet werden.

Das so erhaltene Rheinanthron-8-glucosid wird danach der Oxidation unterworfen, indem dasselbe in einem Alkohol-Was­ ser-Gemisch, geeigneterweise in einer 80%igen Isopropanollö­ sung, welche geeigneterweise z. B. in 10-facher Menge im Ver­ gleich zur verwendeten Menge des Rheinanthron-8-glucosids vorliegt, bei einer Temperatur von 0 bis 15°C, geeigneter­ weise 5 bis 10°C, aufgeschlämmt wird und indem der pH-Wert durch Zugabe einer geeigneten Base, wie etwa Alkalimetall­ hydroxide oder Alkylamine, geeigneterweise Triethylamin oder Diethylamin, auf 7 bis 9 eingestellt wird. Während der Zugabe soll der pH-Wert nicht über 8,5 ansteigen, weil in diesem Fall die Gefahr besteht, daß während der Oxidation das Zuckermolekül vom Sennosid abgespalten wird, wodurch der pH-Wert um 0,5 bis 1 Einheiten ansteigt. Erfindungsgemäß wird dann Aktivkohle, geeigneterweise OH⁻-Aktivkohle, in einer 0,05- bis 0,20-fachen Menge, berechnet aus der Menge des Rheinanthron-8-glucosids, geeigneterweise in einer 0,1- fachen Menge dieser Menge, zugefügt. Erfindungsgemäß wirkt die Kohle als oberflächenaktiver Katalysator, wobei der an der Oberfläche der Kohle adsorbierte Sauerstoff das Rheinanthron-8-glucosid viel selektiver und effektiver zu den Sennosiden A und B oxidiert als bloßes Durchblasen von Luft oder Sauerstoff. Gleichzeitig adsorbiert die Aktivkohle unerwünschte Überoxidationsprodukte, wie etwa Rhein-8-gluco­ sid und Rhein, die möglicherweise in der Reaktion erzeugt werden. Danach wird Sauerstoff oder eine Sauerstoffquelle in das Gemisch eingeleitet, wie etwa durch Hindurchperlen von Luft durch einen Sinter bei der vorstehend erwähnten Tempe­ ratur.

Erfindungsgemäß ist festgestellt worden, daß durch Verwen­ dung speziell von Aktivkohle als Katalysator an Stelle der früher vorgeschlagenen Katalysatoren, z. B. Palladiumschwarz, oder einfach in Wasser gelöstem Sauerstoff, gute Ausbeuten und reine Produkte erhalten werden. Die Vorteile des effi­ zienten Katalysators zeigen sich speziell im Sennosidanteil des Endprodukts, welcher über 30% höher liegt im Vergleich zu einem Produkt, das mit einem Verfahren erhalten wird, in welchem die Oxidation durch Lösen von Rheinanthron-8-gluco­ sid in Wasser mit Calciumhydroxid und durch Hindurchperlen von Luft durch das Reaktionsgemisch ohne Aktivkohle durchge­ führt wird.

Der Fortgang der Reaktion kann unter Verwendung einer HPLC verfolgt werden, wodurch der korrekte Endpunkt leicht durch Überwachung der Konzentration des Ausgangsmaterials bestimmt werden kann. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird mit einer geeigneten Säure auf einen pH-Wert von 1 bis 4, geeigneterweise etwa 2, eingestellt, wodurch die Sennoside A und B nach Stehenlassen bei Raumtemperatur in Säureform aus­ fallen. Der so erhaltene Niederschlag kann z. B. mit Isopro­ panol gewaschen und z. B. in einer Vakuumkammer getrocknet werden, jedoch höchstens bei einer Temperatur von 40°C, um ein Zersetzen zu verhindern.

Erfindungsgemäß können die so erhaltenen Sennosidsäuren A und B in ihre Calciumsalze umgewandelt werden, welche viel leichter vom Gastrointestinaltrakt absorbiert werden. Zu diesem Zweck werden die Sennoside durch Erhöhen des pH-Wer­ tes, geeigneterweise durch Zugabe von Calciumhydroxid, ge­ löst. Calciumhydroxid wird in einer solchen Menge zugegeben, daß der pH-Wert auf einen Wert von 8,0 ± 0,5 ansteigt, ob­ wohl die Sennoside sich bereits bei einem pH-Wert von etwa 5 zu lösen beginnen. In einer anderen Ausführungsform kann Calciumchlorid in einem molaren Überschuß von 1,1 bis 2 ebenso wie Natriumhydroxid bis zum besagten pH-Wert zugege­ ben werden. Danach wird durch Zugabe verdünnter Säure, wie etwa verdünnte Salzsäure, während etwa 1 Stunde der pH-Wert auf 6,7 bis 6,9 eingestellt. Der pH-Wert kann ebenso auf einen Wert von 6,7 bis 8,5 eingestellt werden, falls ein Endprodukt mit einem höheren pH-Wert erwünscht wird. Der pH- Wert soll nicht unter 6,7 fallen, weil in diesem Falle die Sennoside als Säuren aus der wäßrigen Lösung auszufallen be­ ginnen.

Um die Calciumsalze auszufällen, wird dem Gemisch Methanol, vorzugsweise zuerst eine wäßrige, wie etwa eine 50 bis 90%ige, z. B. eine 90%ige Methanollösung im Verlauf von 15 Minuten bis 2 Stunden, geeigneterweise innerhalb einer hal­ ben Stunde, und danach reines Methanol im Verlauf von 1 bis 4, geeigneterweise etwa 2 Stunden, zugegeben, das Gemisch wird gerührt und filtriert. Der Niederschlag wird bei einer Temperatur von nicht mehr als 40°C getrocknet, um die Senno­ side vor dem Zersetzen zu schützen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne die­ selbe in irgendeiner Weise einzuschränken.

Beispiel 1 A. Extraktion, Abdampfen und Waschen

16 kg Sennesschoten werden 3 Tage in einem Gemisch aus 10 Liter Methanol und 10 Liter Leitungswasser aufgeschlossen. Die Lösung wird mit einer Pumpe umgewälzt, um die Extraktion effektiver zu machen. Die Temperatur wird bei 20 bis 30°C gelassen. Nach der angegebenen Zeit wird die Lösung abgelas­ sen, und die Schoten werden mit 4 l 50%iger Methanollösung gewaschen. Die so erhaltene Methanol-Wasser-Lösung wird unter Vakuum bei 40°C destilliert. Die Destillation wird ge­ stoppt, wenn die Dichte des Destillationsrückstandes 1,25 kg/l beträgt. Der Destillationsrückstand wird mit 8 l n-Bu­ tanol extrahiert. Die Extraktion wird in einem geeigneten Reaktionsgefäß durch 1,5-stündiges Vermischen der Lösung durchgeführt. Das Rühren wird unterbrochen und die Schichten können sich über Nacht trennen. Nach der Trennung wird die wäßrige Phase in ein Reduktionsgefäß gegossen.

B. Reduktion

Zu der wäßrigen Sennosidrohlösung in einem Reduktionsgefäß wird bei einer Temperatur von 25°C eine 50%ige Natriumhydro­ xidlösung zugegeben, bis der pH-Wert 8,3 beträgt. Es werden 120 bis 150 g der Lauge verbraucht. Zur Lösung werden 500 g Natriumdithionit zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Es werden 3 l Wasser zugefügt, worauf der pH-Wert mit Schwefelsäure auf einen Wert von 4,7 eingestellt wird. 1 g Rheinanthron-8-glucosidkristalle werden zugegeben, und mit Schwefelsäure wird ein pH-Wert von 2,9 eingestellt. Das Ge­ misch wird auf 10°C gekühlt und 2 Stunden bei dieser Tempe­ ratur gehalten. Das kristallisierte Rheinanthron-8-glucosid wird auf ein Filter filtriert und mit 1500 ml heißem Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird getrocknet, indem unter Va­ kuum Stickstoff durch den Filter gesaugt wird, wodurch etwa 560 g Rheinanthron-8-glucosid erhalten werden, welche 20% Feuchtigkeit enthalten.

C. Oxidation des Rheinanthron-8-glucosids

560 g Rheinanthron-8-glucosid mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 15 bis 20% werden bei +5 bis +10°C in 6000 ml 80%igem (Vol./Vol.) Isopropanol aufgeschlämmt. Das Rheinanthron-8- glucosid wird durch Zugabe von Triethylamin bis zu einem pH- Wert von etwa 8 gelöst. Der pH-Wert soll nicht über 8,5 an­ steigen. Es werden etwa 200 ml Triethylamin verbraucht. Da­ nach werden 50 g OH⁻-Aktivkohle zugegeben und die Einleitung von Preßluft in das Gemisch wird durch Hindurchperlen durch einen Sinter bei einer Rate von etwa 3 Liter pro Minute be­ gonnen. Luft wird etwa 2 ½ Stunden hindurchgeperlt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches 5 bis 10°C beträgt.

Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Gemisch durch Fil­ terpappe gefiltert und mit konzentrierter Salzsäure (etwa 200 ml) auf einen pH-Wert von 1,5 bis 2,0 eingestellt. Das Gemisch läßt man über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren kristallisieren. Der so erhaltene Niederschlag wird durch Pappe filtriert, mit 500 ml Isopropanol gewaschen und in einer Vakuumkammer bei einer Temperatur von nicht mehr als etwa 40°C getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 310 g (etwa 62,2%, berechnet aus dem Rheinanthron-8-glucosid).

D. Herstellung des Calciumsalzes

300 g der Sennosidsäuren A + B werden in 1800 ml Wasser auf­ geschlämmt und durch Zugabe einer Calciumhydroxid-Wasserauf­ schlämmung (30 g Ca(OH)₂ + 150 ml Wasser) gelöst. Die Zugabe wird bis zu einem pH-Wert von 8 ± 0,5 fortgesetzt, und es werden etwa 110 ml der Kalkaufschlämmung verbraucht, um die Säure zu lösen. Danach wird der pH-Wert mit verdünnter Salz­ säure (40 ml; 1:10-Verdünnung) im Verlauf einer Stunde auf einen pH-Wert von 6,7 eingestellt, wobei man sich überzeugt, daß der pH-Wert im Bereich von 6,7 bis 6,9 bleibt. Innerhalb 1/2 Stunde werden 1000 ml einer 90%igen Methanollösung und danach, während etwa 2 Stunden, 4400 ml reines (100%) Me­ thanol zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde ge­ rührt und durch Pappe gefiltert. Der Niederschlag wird mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen.

Der Niederschlag wird bei einer Temperatur von höchstens 40°C über Nacht getrocknet und gewogen. Die Ausbeute beträgt luftgetrocknet etwa 317 g (100%) und vakuumgetrocknet 285 g (etwa 91%), berechnet aus den Sennosidsäuren A + B, wobei der Sennosidanteil etwa 82% beträgt.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung der Sennoside A und B, in wel­ chem Rheinanthron-8-glucosid mit Sauerstoff oder einer Sauerstoffquelle zu den Sennosiden A und B oxidiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation unter Verwendung von Aktivkohle als Katalysator durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Sennoside A und B durch Behandlung mit einer Calciumionen enthaltenden, wäßrigen Lösung in ihre Calciumsalze umgewandelt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß die Oxidation in einer wäßrigen Lösung und bei einem alkalischen pH-Wert, besonders bei einem pH-Wert von 8 bis 8,5, durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß für die Oxidation ein Sauerstoff ent­ haltendes Gas, wie etwa Luft, verwendet wird.

5. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß das Rheinanthron-8-glucosid durch Reduktion eines Sennosidgemisches, das durch Ex­ traktion von Sennespflanzen oder Teilen davon erhalten wird, hergestellt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in einer wäßrigen Lösung unter Verwendung von Alkalimetalldithionit, wie etwa Natriumdithionit, durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeich­ net, daß die Extraktion unter Verwendung eines Wasser- Methanol-Gemisches, unter Abdampfen des Methanols und durch Waschen der wäßrigen Phase mit einem Alkohol, wie etwa 2 -Butanol, durchgeführt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß nach der Oxidation die Sennoside A und B durch Kristallisation, wobei das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 1,5 bis 2 angesäuert wird, gewonnen werden.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Sennoside A und B in ihre Calcium­ salze umgewandelt werden, indem die Sennoside in einer wäßrigen Lösung durch Zugabe von Calciumhydroxid gelöst und durch Zugabe von Methanol als Calciumsalze gefällt werden.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß für die Fällung der pH-Wert auf einen Wert von 6,7 bis 6,9 eingestellt wird.