DE884195C - Verfahren zur Abtrennung bzw. Reinigung von Polysaccharidschwefelsaeureestern - Google Patents

Description

• Verfahren zur Abtrennung bzw. Reinigung von Polysaccliaridschwefelsäureestern Nachdem man einen ausreichenden Einblick in den Aufbau des Heparins gewonnen hatte, haben bekanntlich strukturell mit diesem verwandte Polysaccharidschwefelsäureester, im besonderen Xylanschwefelsäureester, eine erhebliche Bedeutung als Anticoagulantia an Stelle des teuren Naturstoffes gewonnen. Die Möglichkeit der Anwendung solcher Präparate, sei es in prophylaktischer oder in therapeutischer Hinsicht, ist auf das engste von ihrem Reinheitsgrad abhängig; die Eigenart der in Betracht kommenden Indikationen mit der Forderung nach genauestens kontrollierbarer Dosierung bringt es nämlich mit sich, daß sich hier das Vorhandensein von Ballaststoffen, pyrogenen Substanzen usw. besonders verhängnisvoll für den behandelten Organismus auswirken muß. Die Natur der für die Herstellung der Ester dienenden Ausgangsmaterialien (Holzmehl usw.) und die komplexen Vorgänge bei der Veresternug bedingen aber ein reichliches Vorhandensein unerwünschter und hartnäckig anhaftender Begleitsubstanzen und Nebenprodukte in den Umsetzungsgemischen. Berücksichtigt man andererseits die große Wasserlöslichkeit sowohl der Polysaccharidschwefelsäureester als auch der Verunreinigungen sowie auch. die Veränderlichkeit der ersteren gegenüber der Anwendung gebräuchlicher Abtrennungsmethoden, z. B.
• Fällung als Schwer- oder Erdalkalimetallsalze, so ist die Tatsache erklärlich, daß es bislang kaum gelungen ist, Polysaccharidschwefewlsäureester von ausreichendem Reinheitsgrad in technisch brauchbarer Weise zu gewinnen.
• Die Salze bzw. Additionsverbindungen von Polysaccharidschwefelsäureestern der für eine antithrombotischie Wirkung zu fördernden Molekülgröße mit den gebräuchlichen orgamscben Basen sind in Einklang mit den Erfahrungen auf ähnlichen Gebieten wasserlöslich, so Idaß zunächst die zur Lösung Ider gestellten Aufgabe, nämlich selektiv die zu reinigenden Polysaccharidschwefelsäureester mittels organischer Basen abzuscheiden, durchgeführten eigenen Versuche aussichtslos erscheinen.
• Es wurde nun aber überraschenderweise gefunden, daß Basen der Cinchonagruppe mit Polysaccharidschwefelsäureestern schwerlösliche und gut abtrennbare Verbindungen ergeben, während die Verunreinigungen gelöst bleiben, wie Idi,e bisherigen Versuche ergeben haben. Nach Zerlegung der erhaltenen Fällungen und Abtrennung der in Freiheit gesetzten Cinchonabasen unter Verwendung der üblichen Arbeitsmethoden gelingt es, die Polysaccharidschwefelsäureester bzw. ihre. Salze gegenüber den bislang erforderlichen mühseligen Operationen in einfacher Weise in einem Reinheitsgrad zu gewinnen, welcher allen ärztlichen Ansprüchen genügt.
• Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist anwendbar sowohl auf genuinle als auch auf synthetische Polysaccharidswefelsäureester, z. B.
• Heparin, Xylanschwefelsäureester, Stärkeschwefelsäureester verschiedenen Abbaugrades usw.
• Beispiele I. Eine etwa 5%ige wäßrigeLösung des Natriumsalzes eines durch Abbau von Holzmehl mit anschließender Sulfurierung gewonnenen Xylan-Schwefelsäureesters wird mit einer wäßrigen Lösung von Chinin- oder Chinidin-hydrochlorid vermischt. Man erhält eine fast unlösliche Fällung, welche abgesaugt wird, während die Verunreinigungen in Lösung bleiben. Die gut abgesaugte Verbindung wird in einem Wasser-Benzol-Gemisch mit der berechneten Menge Natronlauge geschüttelt, wobei die frei werdende Chinibase in die benzolische Phase übergeht. Die wäßrige Lösung des Natriumsalzes des Xylanschwefelsäureesters wird mit Alkohol versetzt, worauf schließlich das Natriumsalz des Xyl-anschwefelsäureesters ausfällt. Es ist nunmehr frei von den ursprünglich hartnäckig anhadtenden Verunreinigungen.
• 2. Durch 5- bis 10minutiges Kochen mit der 10fachen menge 1n-Salzsäure abgebaute und mittels Chlorsulfonsäure in Pyridin sulfurierte Weizenstärke, welche nach dieser Behandlung samt den dabei entstehenden $Nebenprodukten außerordentlich leicht in Wasser löslich geworden ist, wird mit einer wäßrigen Lösung von Cinchonin-hydrochlorid behandelt. Es fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der sich gut absaugen und so von unsulfurier tem Ausgangsmaterial und' beigemengten Salzen befreien läßt. Durch Behandeln mit der berechneten Menge Natron- oder Kalilauge wird der Niederschlag zersetzt, das wiedergewonnene Cinchonin abgetrennt und die wäßrige Lösung mittels Methanol gefällt. Der so erhaltene Schwefelsäureester der abgebauten Stärke stellt ein in Wasser leichtlöslichtes, weißes Pulver dar.
• 3. 3 g Chitin werden mittels eines Gemisches von 40 ccm Pyridin und 10 ccm Chlorsulfonsäure in den Schwefelsäureester übergeführt, welcher eine in Wasser und Alkalien sehr leicht lösliche Substanz darstellt. Die vom Pyridin befreite wäßrige Lösung des Esters wird in eine 10%ige Lösung von Chininkohlensäureester in 3 n-Salzsäure gegossen; ;dieEndlösung muß noch stark sauer reagieren. Das. Salz des Chitinschwegfelsäureesters fällt als eine' bald fest und krümelig werdende Masse aus, die sich gut abfiltnieren und waschen läßt, während alle Verunreineigungen im Filtrat verbleiben. Das Salz wird durch Behandlung mit Ider berechneten Menge Alkali in seine Bestandteile gespalten, das Chininderivat aus dem Gemisch mit Äther extrahiert und das Alkalisalz des Chitinschfwefelsä!ureesters aus der nicht zu verdünnten wäßrigen Schicht mittels Methanol gefällt. Es stellt, so gereinigt, ein rein weißes Pulver dar, das sich sehr leicht in Wasser löst.
• 4. Eine wäßrige Lösung von Heparin wird mit 1 n-Salzsäure schwach angesäuert und so lange mit einer konzentrierten Chininchlorhydratlösung versetzt, bis ein weiterer Zusatz keine Fällung mehr hervorruft. Durch eine passende Einstellung !der Wasserstoffionenkonzentration kann man erreichen, daß ein völlig reines Heparin-Chinin-Salz ausfällt.
• Man läßt die Fällung 24 Stunden stehen, trennt von der Mutterlauge, in der die Ballaststoffe gelöst sind. ab und zerlegt das noch feuchte Salz mittels Alkalien in seine Bestandteile; weitere Aufarbeitung wie in den vorhergehenden Beispielen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Abtrennung bzw. Reinigung von Polysaccharidschwefelsäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß man wäßrige Lösungen der rohen Polysaccharidschwefelsäureester mit wasserlöslichen Salzen von Basen der Conchonareihe umsetzt, die erhaltenen Niederschläge abtrennt und in üblicher Weise auf die reinen Polysaccharidester bzw. ihre Salze aufarbeitet.