JP2013014594A - Ｃｅｔｐ阻害剤を合成するための方法 - Google Patents

Ｃｅｔｐ阻害剤を合成するための方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ＣＥＴＰ（コレステロールエステル転移タンパク質）の阻害剤である化合物を調製するための効率的な方法の提供。
【解決手段】該方法の最終段階は、式（Ｉ）の化合物を提供するための解決手段、オキサゾリジノン誘導体とビフェニル部分とのカップリングである。この合成の具体的な実施形態において、非溶媒和結晶性多形体を特徴とする結晶性生成物が製造される。
Figure 2013014594

【選択図】図１

Description

本発明は、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害する化合物を合成するための方法、およびこの方法により作成された特定の化合物の結晶性多形に関する。該方法の生成物は、哺乳動物におけるＨＤＬコレステロールを上昇させ、アテローム性動脈硬化の治療および／または予防における、ならびにアテローム性動脈硬化の進行を遅延させることにおける有用性を有すると考えられる。
アテローム性動脈硬化および臨床的結果である冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、卒中および末梢血管疾患は、産業化世界の保健医療制度にとって非常に大きな負担になっている。米国単独において、約１３００万人の患者がＣＨＤと診断されており、毎年５０万人を超える死亡は、ＣＨＤが原因である。更に、人口の平均年齢が増加し、肥満および糖尿病における流行が広がり続けているので、この犠牲は、次の２５年にわたって増えると予想される。
ＣＥＴＰの阻害は、アテローム性動脈硬化の罹患率を減少させる、有望な新しいアプローチである。スタチンは、ＬＤＬコレステロール（「悪玉コレステロール」）を減少させることによるＣＨＤの罹患率を減少させることにおいて重要であったが、ＨＤＬコレステロール（「善玉コレステロール」）を増加させることでは、比較的効果がない。ＣＥＴＰ阻害剤は、ＨＤＬコレステロールを増加させ、および一般集団におけるＣＨＤおよびアテローム性動脈硬化を減少させる、効力のある新たなツールを提供する可能性がある。ＣＥＴＰ阻害剤およびスタチンの両方の投与は、アテローム性動脈硬化を治療するおよび予防するために、特に価値がある可能性がある。ＣＥＴＰ阻害剤を含む医薬は、現在利用可能でない。Ｐｆｉｚｅｒのトルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）は、現在、臨床試験の第ＩＩＩ相中のＣＥＴＰ阻害剤である。
（発明の概要）
本発明は、式Ｉを有する化合物を調製するための方法を提供する。これらの新規の化合物は、効力のあるＣＥＴＰ阻害剤：
Figure 2013014594
 である。
該方法は、化合物Ｉの収束的合成を提供する。完全な方法には、２つの重要な中間体ＩＩおよびＩＩＩの合成が含まれる。該重要な中間体は、次いで方法の最終段階において結合され、このことは、以下に示される。
Figure 2013014594
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩを有する化合物において、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、このＣ１〜４アルキルは、１から５個のＦ基で場合により置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜４アルキルおよび−ＯＣ１〜４アルキルは、１から５個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ１〜４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜４アルキルおよび−ＯＣ１〜４アルキルは、１から５個のハロゲンで場合により置換されており、
ａおよびｂは、それぞれ独立して、１〜４からの整数から選択され、
ｃは、０〜２からの整数であり、
Ｘは、ＨまたはＩ族金属カチオン（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、またはＣｓ）であり、ならびに
Ｙは、脱離基（すなわち、容易に置換される基）である。脱離基の例は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルカノアート（例えば、アセテート）、トリフルオロアセテート、およびトリフレートを含む。
ＸがＨである場合、塩基もまた、該反応において含まれ、ここで、該塩基は、強塩基のアルカリ金属塩である。該アルカリ金属は、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、またはＣｓであり得、およびサブグループにおいて、該アルカリ金属は、ＮａまたはＫであり得、他のサブグループにおいて、該アルカリ金属は、Ｎａであり得、他のサブグループにおいて、該アルカリ金属は、Ｋであり得る。強塩基のアルカリ金属塩の例は、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ｎ−ブチルリチウム、およびｔ−ブチルリチウムを含む。該塩基の使用は、ＸがＮａ、Ｋ、Ｌｉ、またはＣｓである中間化合物ＩＩをもたらす。
上記の反応の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、または１から５個のＦで場合により置換されているＣ１〜３アルキルである。他の実施形態におけるＲ１は、１から３個のＦで場合により置換されているＣ１〜２アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３である。
該反応の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｆ、１から５個のＦで場合により置換されているＣ１〜３アルキル、または１から５個のＦで場合により置換されている−ＯＣ１〜３アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｆ、１から５個のＦで場合により置換されているＣ１〜３アルキル、または１から５個のＦで場合により置換されている−ＯＣ１〜２アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、およびＦから選択される。
他の実施形態において、それぞれのＲ２は、ＣＨ３またはＣＦ３である。
他の実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３である。
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、またはＦであり、ここで、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルは、１から５個のＦで場合により置換されている。
他の実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３またはＦである。
他の実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、ａは、１または２であり、および他の実施形態において、ａは、２である。
いくつかの実施形態において、ｂは、１〜３である。他の実施形態において、ｂは、２または３である。他の実施形態において、ｂは、３である。
いくつかの実施形態において、ｃは、０または１である。他の実施形態において、ｃは、０である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈ、Ｎａ、またはＫである。他の実施形態において、Ｘは、Ｎａ、またはＫである。
いくつかの実施形態において、Ｙは、ハロゲンである。他の実施形態において、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。他の実施形態において、Ｙは、ＣｌまたはＢｒである。他の実施形態において、Ｙは、Ｃｌである。
別の様に示していない限り、アルキル基は、直鎖または分枝鎖状のいずれでもよい。
化合物１２の結晶性非溶媒和形態の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。 化合物１２の結晶性非溶媒和形態の通常のＤＳＣ曲線を示す図である。 化合物１２の結晶性非溶媒和形態の通常の炭素−１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。 化合物１２の結晶性非溶媒和形態の通常のフッ素−１９交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。 化合物１２の結晶性ヘプタン溶媒和形態の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。 化合物１２の結晶性ヘプタン溶媒和形態の通常の炭素−１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。 化合物１２の結晶性ヘプタン溶媒和形態の通常のフッ素−１９交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。 化合物１２の非晶質形態の通常の炭素−１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。 化合物１２の非晶質形態の通常のフッ素−１９交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。 化合物１２の非晶質形態の通常の調節されたＤＳＣ（ＭＤＳＣ）曲線を示す図である。
（発明の詳細な説明）
更なる実施形態が、以下に記載される。
中間体ＩＩにおいて、Ｘは、ＨまたはＩ族アルカリ金属（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、またはＣｓ）である。該Ｉ族金属カチオンは、ＴＭＥＤＡなどのリガンドと、またはエーテルもしくはポリエーテル（ＩＩのオキサゾリジノン群の負に荷電されたＮの反応性を増加させる、クラウンエーテルなど）と錯体を形成され得る。Ｘはまた、Ｈであってよい。Ｘが金属カチオン（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、またはＣｓ）である場合、中間体ＩＩは、オキサゾリジノン（Ｘは、Ｈである。）と、金属ヒドリド、アルキル金属化合物、または反応性アルカリ金属アミドとの反応により作成され得る。実施例は、オキサゾリジノン（Ｘ＝Ｈ）と、塩基（ナトリウムアミド、カリウムアミド、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ｎ−ブチルリチウム、およびｔ−ブチルリチウムなど）との反応を含む。ＸがＨである場合、塩基もまた反応において含まれ、ここで、該塩基は、オキサゾリジノンを反応性化合物（ここで、Ｘは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、またはＣｓである。）に変換するために使用される塩基の１つである。Ｘ基は、多くの実施形態において、ＫおよびＮａから選択される。実施例１においてＸ基は、Ｎａである。
中間体ＩＩＩにおいて、Ｙは、脱離基（すなわち、容易に置換される基）である。該脱離基が置換された後、該脱離基は、通常陰イオンである。最も一般的な脱離基は、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦなど）である。脱離は、有機酸（トリフレートまたはトリフルオロアセテートなど）の脱プロトン化された形態であってもよい。多くの実施形態において、脱離基Ｙは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選択される。多くの実施形態において、脱離基Ｙは、ＢｒおよびＣｌから選択される。Ｙ基は、実施例１における化合物１２の合成に関し、Ｃｌである。
上記の反応において、中間体ＩＩは、しばしば、中性のオキサゾリジノン（Ｘ＝Ｈ）として反応槽に充填され、次いで、アルカリ金属塩に変換され（ここで、Ｘは、アルカリ金属である。）、および次いで単離されることなく、中間体ＩＩＩと反応する。この適用の目的のために、オキサゾリジノン（ＸはＨである。）は、反応槽に充填される開始物質であるが、これは、オキサゾリジノン（Ｘは、アルカリ金属である。）のアルカリ金属塩と、中間体ＩＩＩとの反応である。あるいは、中間体ＩＩおよびＩＩＩは、最初に反応槽に充填され得、およびＸがＨである場合、次いで十分な塩基が加えられ、カップリング反応を引き起こす。これはまた、オキサゾリジノン（ここで、Ｘは、アルカリ金属である。）と中間体ＩＩＩとの反応である。
該反応は、極性非プロトン性溶媒（ＨＭＰＡ、ＤＭＦ、またはＤＭＡＣなど）中で一般に実施される。多くの実施形態において、ＤＭＦは、溶媒として使用される。該反応は、温度の穏やかな条件下で進行する。代表的な穏やかな条件は、−２０℃、−１０℃、０℃、１０℃、２０℃、３０℃、および４０℃である。該反応、および特にオキサゾリジノンと塩基との脱プロトン化は、しばしば、引き下げた温度（例えば、−２０℃、−１０℃、または０℃）で該塩基を加えることおよび次いで該混合物を室温まで温めることにより開始する。
好ましい実施形態において、化合物Ｉは、式１２の構造：
Figure 2013014594
 を有し、および以下に示されるように、化合物１１および７の反応により作成される。
Figure 2013014594
１２の完全な合成を、実施例１に示す。実施例１中の化合物１１において、ＸはＮａであり、これは、中性オキサゾリジノン（Ｘ＝Ｈ）からの単離せずに作成され、および単離せずに、中間体７（ここで、Ｙは、Ｃｌである。）と反応される。実施例は、本発明を更に説明するために提供され、いずれかの方法において本発明を限定するものとして扱われるべきではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲により定義される。
化合物１２（式Ｉ）を合成するための完全な方法は、図式Ｉにおいて要約され、および続いて、段階的に、詳細に開示される。以下に示されるこの方法において、Ｘ基はＨであり、Ｈは、単離されない中間体においてナトリウムに変換され、これは、カップリング反応を経て、およびＹ基はＣｌである。
Figure 2013014594
定義
この適用を通して、および特に実施例において使用される用語は、製法研究の分野において作業する化学者に対して一般に周知である。これらのいくつかはまた、以下に定義される。
「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンである。
「ＤＭＡＣ」は、ジメチルアセトアミドである。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドである。
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドである。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
「ＨＭＰＡ」は、ヘキサメチルリン酸トリアミドである。
「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
「ＩＰＡＣ」は、イソプロピルアセテートである。
「Ｍｅ」は、メチルを表す。
「ＮａＨＭＤＳ」は、ヘキサメチルジシラジド（ｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）ナトリウムである。
「ＴＭＥＤＡ」は、テトラメチルエチレンジアミンである。
「ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミン」は、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンである。
中間体７の合成
中間体７は、容易に入手可能な物質から、６段階において作成される。該合成は、ボロン酸中間体５の４段階合成として以下に要約され、このボロン酸中間体５は、固体物質として単離される。ボロン酸は、次いで、２つの更なる段階を経て、重要な中間体７（これはまた、固体生成物として単離される。）になる。
ボロン酸中間体は、以下に示される、および図式２において要約される４段階において合成される。
Figure 2013014594
２への１の変換
ＴＨＦ（２４Ｌ）を、室温で１００Ｌの円筒形槽に加えた。これに、２．７５ｋｇのＣｅＣｌ３を加えた。得られたスラリーを、１．５時間、室温で熟成した。試料を、次いで顕微鏡下で検査し、所望の形態変化が起こったことを確かめた。該スラリーを、９℃に冷却し、およびＭｅＭｇＣｌを加えた。添加の速さを調整して、内部温度を１９℃未満に維持した。混合物を−１１℃に冷却し、内部温度を０℃未満に維持しながらアセトフェノン１の溶液（４．０ｋｇ、ＴＨＦで１０Ｌに希釈された）を滴下した。該反応混合物を、次いで、１時間、０℃未満の温度で熟成した。該反応を、５．７Ｌの３Ｎ ＨＣｌを、滴下して停止し、内部温度は１５℃未満に維持した。該停止された反応混合物を、次いで１．５時間、５〜１０℃で熟成し、Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃのプラグを通して濾過した。
３への２の水素化
２のＴＨＦ溶液は、エタノール（約１８Ｌの容量）に転換された溶媒であり、および１．９ＬのＨＣｌを加え、次いで１９０ｇｍの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水）を加えた。反応がＨＰＬＣ分析に基づいて完了するまで、該混合物を、４０℃で１５ｐｓｉ水素下に置いた。該混合物を、室温まで冷却した。フィルターの補助としてＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｋを用いて、濾過により、触媒を取り除いた。エタノール中のアニソール生成物を、次いで、次の段階のために溶媒をアセトニトリルに転換した。
４への３の臭素化
アニソール３を、アセトニトリル（１．７２Ｌ、４ｍＬ ＭｅＣＮ／ｍＭｏｌ ３）中に希釈する。この混合物を、３５℃に温め、およびＮＢＳ（１．１当量、８４ｇ）を、１回の固体添加において加える。該反応を、３５℃で維持し、および２から４時間内に完了する。該溶液を、４００ｍＬの総容量まで濃縮し、１Ｌのトルエンで希釈する。該溶液を、次いで、チオ硫酸ナトリウムおよび水で洗浄し、副産物であるスクシンイミドを取り除く。有機層を、次いで濃縮し、溶媒をトルエンに転換する。
ボロン酸５への臭化アリール４の変換
７５Ｌのガラス反応槽を、１．８７ｋｇの臭化アリール４（７．６Ｍｏｌ）で充填し、これは、６．４ｋｇの、トルエン中の４の２９．１重量％溶液として加えられた。この溶液を、５．６ＬのＴＨＦで希釈した。該槽に窒素を流し、トリイソプロピルホウ酸塩（１．３５当量、２．３５Ｌ、１０．３Ｍｏｌ）を加えた。該混合物を、―７０℃未満に冷却した。次いで、ヘキサン（９．５Ｍｏｌ）中の５．９Ｌの１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、４時間に亘ってゆっくり加え、温度を５５℃未満に維持した。ｎ−ＢｕＬｉ添加の完了後３０分に、該反応は、ＬＣ分析により完了した。該反応物を、−３５℃まで温め、３．０Ｍ Ｈ２ＳＯ４溶液（５．６Ｌ）中に反応停止した。該反応停止後の水相は、酸性であるべきである（ｐＨ約２）。ＭＴＢＥ（７．５Ｌ）を、該混合物に加え、有機層を希釈した。該混合物を攪拌し（１５分）、水層を取り出した。有機層を、もう１つの５．６Ｌの３．０Ｍ Ｈ２ＳＯ４溶液で洗浄した（１５分）。層を再び分けた後、有機ＭＴＢＥ／トルエン層を、１Ｍ ＫＯＨで２回抽出した（初めに１５．１Ｌおよび次いで７．６Ｌ）。２つのＫＯＨ抽出物を合わせ、２−プロパノール（６．４Ｌ）で希釈し、および１５℃に冷却した。次いで、温度を１５〜２０℃に維持しながら、該溶液を、３．０Ｍ硫酸（約７．６Ｌ）を用いてｐＨ約２にゆっくり酸性化した。得られたスラリーを、１時間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケークを水で洗浄し（２×６Ｌ）、気流下で１日間乾燥した。濾過した固体を、真空下５０℃で、２から３日間、炉中に置き、ジアーリル不純物を分解し、該固体を乾燥した。オフホワイト色の結晶性固体を単離して、ボロン酸５を得た。
ボロン酸５を、次いで２段階（この段階は、以下の図式３において要約されおよび続く手順において詳細に記載される。）においてビアリール中間体７に変換する。
Figure 2013014594
段階１：６を得るためのボロン酸５および塩化アリール１３のスズキカップリング反応
３Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液を、４．７１ｋｇの固体Ｋ２ＣＯ３を１０．３Ｌの水に加えることにより調製する。冷却を適用し、溶液を２０から２５℃に保つ。ＴＨＦ（１２Ｌ）、塩化アリール１３（２．６９ｋｇ）、およびボロン酸５（２．７４ｋｇ）を、Ｋ２ＣＯ３に加え、次いで１Ｌ ＴＨＦで濯ぐ。ＨＰＬＣ分析を使用して、５／１３の１．００／１．００比を確認する。窒素ガスで７０分間散布することにより、該溶液を、脱気する。触媒である、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４２ｇ）を、固体として加え、および次いで、脱気ＴＨＦ（１．５Ｌ）で濯ぐ。有機層は、すぐに暗褐色に変わる。２相の混合物を、活発に攪拌しながら３６°から４０℃で熟成する。ＨＰＬＣが変換の完了を明らかにした後（１５から１８時間）、該混合物を、室温に冷却し、および水層を取り除く。有機層にヘプタン（２５．６Ｌ）および水（２５．６Ｌ）を加え、該層を取り出す。該有機層を、水（１９Ｌ）で洗浄する。該有機層を、６８０ｇのＤａｒｃｏ ＫＢ−Ｂで、室温で６０分間処理し、１０％ＴＨＦ／ヘプタン（約１５Ｌ）で濯いでｓｏｌｃａ−ｆｌｏｃを通して濾過する。０．５ｖ％未満のＴＨＦが残るまで、約４５から５０℃で、該溶媒を、ヘプタン（約３５Ｌ）に転換する。更なるヘプタンを加えて、約４５から５０Ｌの総容量をもたらす。種晶ベッドが全く形成しない場合、より早い操作から得られる結晶を種晶として入れる。該スラリーをゆっくり室温に冷却し、次いで−１５℃に冷却する。−１５℃で、１〜２時間熟成させた後、上澄み液のＬＣ後のものは、上澄み液中の生成物の約２ｇ／ｌの損失が存在することを示し、該スラリーを濾過し、および生成物を冷ヘプタン（約２５Ｌ）で洗浄し、化合物６を提供する。
段階２：７への６の塩素化
１０℃で維持された、ＤＭＦ（１７Ｌ）中のビアリール化合物６（３．４ｋｇ）の溶液に、塩化チオニル（９４０ｍｌ）を加え、および次いで混合物を、室温まで温めた。９９．８％を超える変換がＨＰＬＣにより測定されるまで、該混合物を熟成した。水（３．４Ｌ）を次いで加えた。より早いバッチから得られた種結晶（１重量％）を加え、約１時間に亘って５．１Ｌの更なる水をゆっくり加える前に、該混合物を、更に３０分熟成した。該固体を濾過し、および初めに２０Ｌの１：１ＤＭＦ：水で洗浄し、次いで、３×２０Ｌの水で洗浄した。０．１重量％未満の水が残るまで、固体生成物７を、２０℃で乾燥した。
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１１）のキラル合成
オキサゾリジノン中間体１１を、以下に示される３段階の経路により、キラル開始物質ＣＢＺ−Ｌ−アラニン（８）から直接作成する。この化合物（４Ｒ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの鏡像異性体は、ＣＢＺ−Ｄ−アラニンから開始する類似した経路により作成され得る。
段階１：９への８の変換
Figure 2013014594
ＣＢＺ−Ｌ−アラニン（６．５ｋｇ、２８．５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−水和物（４．８ｋｇ、３４．８ｍｏｌ）、ワインレブアミンＨＣｌ塩（３．４ｋｇ、３６．２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（３２Ｌ）を、窒素下で清潔なフラスコに充填する。該混合物を、０〜１０℃に冷却し、および次いでＤＩＰＥＡ（１２．４Ｌ）を、２５℃未満の温度で、ゆっくりと加える。ＥＤＣ−ＨＣｌ（７Ｋｇ、３６．２ｍｏｌ）を、次いで、１５〜２５℃で冷却しながらゆっくりと加える。該スラリーを、２０°から２５℃で一晩熟成する。該混合物を、次いで、０°〜１０℃に冷却し、および３Ｎ ＨＣｌ（１２Ｌ）を、ゆっくり加える。次いで、ＩＰＡＣ（３２Ｌ）を加え、および該層を分離する。有機層を、ＨＣｌ（１３Ｌ）で一回洗浄し、８％ＮａＨＣＯ３（１３Ｌ）（注意：発泡）で２回洗浄する。該有機層を、次いで、真空下で、５０℃で約１５Ｌに濃縮する。清潔な溶液を、室温にゆっくり冷却し、該生成物を結晶化させる。ヘプタン（約７０Ｌ）を、次いでゆっくり加える。該スラリーを濾過し、ヘプタン（１８Ｌ）で洗浄し、および濾過ポット上で室温で乾燥する。生成物は、キラルＨＰＬＣにより測定して、９９．９％ｅｅを超えて得られる。
段階２：１０への９の変換
Figure 2013014594
前述の段階からのワインレブアミン９（６ｋｇ、２２．５ｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（４．８５Ｌ、２８．１ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２４Ｌ）中に溶解する。該溶液を、窒素でパージし、酸素を取り除く。水含量は、この地点で５００ｐｐｍ未満であるべきである。常圧蒸留が、実施され得、必要であれば、水を共沸的に取り除く。該溶液を、−１０℃に冷却し、ＴＨＦ中のイソ−ＰｒＭｇＣｌ（５６．４ｍｏｌ）を、ゆっくり反応物に、添加漏斗を介して加え（２時間）、反応温度を−５℃以下に維持する。アミドが０．５ＬＣＡＰより小さくなるまで、該溶液を、２０℃に温め、２０℃で一晩熟成する。該反応物を、次いで窒素下で−１０℃に冷却して、０から５℃で維持される５Ｎ ＨＣｌ（１４Ｌ）中に、２時間に亘ってゆっくり反応を停止する。ＭＴＢＥ（１２Ｌ）を加えて、および２相性混合物を、５分間攪拌する。２０から２５℃に温めた後、３０分間落ち着かせ、次いで該層を分ける。該有機層を、水で２回（１２Ｌ）洗浄する。
有機層を、１−ミクロンインラインＰＴＦＥフィルターを通して蒸留フラスコ中に真空供給し、次いで真空化で約１２Ｌ（内部温度４０℃未満）から最小の攪拌された容量に濃縮する。次いで、溶液を、トルエンで共沸的に乾燥し、再び最小の攪拌された容量にする。ケトン１０を含む溶液を、次の段階において直接使用する。
段階３：キラルオキサゾリジノン１１へのケトン１０の還元
Figure 2013014594
ケトン１０（６ｋｇ）を、５０℃で、１２Ｌ ＩＰＡ中の０．３当量のＡｌ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３（７９０ｇ）および１８Ｌのトルエンと１５．５時間加熱する。該溶液を、周囲温度に冷却し、温度を２５℃未満に保ったまま、激しく攪拌した状態で、固体ＫＯＨペレット（１３．５ｋｇ）をゆっくり加える。約２時間後、ＨＰＬＣが９９．５％より大きい環化を示す場合、３３Ｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて反応を停止し、これを、２５℃未満に保つ。固体の断片層が形成する場合、それを、濾過するべきである。該断片層は、ラセミオキサゾリジノンであり、除去は、鏡像体過剰率を増加させる。有機層を、次いで３６Ｌの０．５Ｎ ＨＣｌで初めに洗浄し、次いで４５Ｌの水を合わせた６ＬのＩＰＡで洗浄し、最後に３６Ｌの水を合わせた６ＬのＩＰＡで洗浄する。該有機層を、インラインフィルターを介して移す。２ｖ％未満のトルエンが残るまで、該溶媒を、約４０℃でヘプタン（標的容量は、約４２Ｌである。）に転換する。室温で２時間熟成させ、固体生成物１１を得る。
７とのオキサゾリジノン１１のアルキル化
オキサゾリジノン１１を７とアルキル化し、所望の生成物である、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジノン−２−オン（１２）を得る。
Figure 2013014594
上述で作成された、キラル中間体（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジノン−２−オン（１１）を、ＤＭＦ（３２．７Ｌ中２．８ｋｇ）中に溶解し、−１５℃に冷却する。２．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（３９．２Ｌ、１．０５当量）を、次いで１．５時間に亘って加え、次いでＤＭＦ中の塩化ビアリール７（２．８ｋｇ）を加えた。該混合物を、＋１２℃に温め、および完全な変換が起こるまで、熟成した。次いで、５Ｎ ＨＣｌ（３．４Ｌ）を加え、次いで１６Ｌの１０％ＩＰＡＣ／ヘプタンおよび３４Ｌの水を加え、温度を１０℃から２０℃の間の全体にわたって保った。該層を取り出し、有機層を、１４Ｌの１：１ＤＭＦ：水で２回洗浄し、次いで１４Ｌの水で２回洗浄した。有機層を、生成のために分析し、次いで２．４ｋｇのシリカゲルを通して濾過し、０．５％未満までの過剰のオキサゾリジノンを取り除いた。シリカゲルを、５％ＩＰＡＣ／ヘプタンで洗浄した。合わせた有機溶液を蒸留し、１％未満までのＩＰＡＣを取り除いた。温めたヘプタン溶液を、次いで、１０重量％種晶を含む２０℃ヘプタン溶液にゆっくり移した。該種結晶を、同じ反応のより早いバッチから最初に得た。該スラリーを次いで−２０℃に冷却し、濾過した。濾過ケークを、冷ヘプタンで洗浄し、次いで乾燥し、４．４ｋｇ（８８％）の所望の生成物１２を得た。
化合物１２の多形
ヘプタンから濾過により上記のように単離される濾過ケークは、初めは結晶性ヘプタン溶媒和物である。濾過および乾燥の間、ヘプタンは蒸発し、無水非溶媒和結晶性生成物を生じる。ヘプタンは、窒素もしくは大気の流れの下または真空下で、室温で脱溶媒する（ｄｅｓｏｌｖａｔｅｓ）。結晶性生成物は、約６９℃で融解する（図２）。化合物１２の結晶性非溶媒和形態は、含水せず、湿ったまたは乾燥した大気において水和物に変換しない。化合物１２の結晶性非溶媒和形態は、室温で、継続的に他の結晶性形態に変換しないが、長時間、継続的に非晶質形態にゆっくり変換し、および高温で非晶質形態に、より急速に変換する。化合物１２の非晶質形態はまた、粉砕により結晶性形態から、およびスプレー乾燥によりまたは貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）として水を使用する析出により、有機溶媒中の溶液から得られ得る。
上述の方法により得られる該結晶性生成物１２は、医薬調合物を作成するために使用され得る。化合物１２は水中にほとんど溶解しないので、生物学的利用能を増やす形態において化合物１２を調合することは、一般に有益である。結晶性生成物１２が使用され、もう１つの形態（例えば溶液として、ポリマー中の非晶質懸濁液として、またはプレコンセントレート（ｐｒｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）が嚥下されまたは水と混合された後にマイクロエマルジョンを生じるプレコンセントレートの一部として）に有効成分が変化する、医薬調合物を作成することが出来る。化合物１２の結晶性非溶媒和形態は、これらの調合物を作成するのに有用な中間体であるが、なぜなら、この形態は、精製しやすくおよび取り扱い易く、含水ではなく、および非晶質形態に対する変化に対して適度な期間、室温で安定であるからである。
化合物１２を含む医薬調合物は、検出可能な量における化合物１２の結晶性非溶媒和形態を含み得る。固体における化合物１２の結晶性非溶媒和形態の量は、物理的方法（Ｘ線粉末回析法（ＸＲＰＤ）、固体フッ素−１９交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴分光学、固体炭素−１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴分光学、固体フーリエ変換赤外分光法、およびラマン分光法など）の使用により定量化することが出来る。化合物１２を含む医薬調合物は、約５重量％から約１００重量％の、化合物１２の結晶性非溶媒和形態を含み得る（調合物中の化合物１２の量の％として）。化合物１２を含む医薬調合物は、約１０重量％から約１００重量％の、化合物１２の結晶性非溶媒和形態を含み得る。化合物１２を含む医薬調合物は、約２５重量％から約１００重量％の、化合物１２の結晶性非溶媒和形態を含み得る。化合物１２を含む医薬調合物は、約５０重量％から約１００重量％の、化合物１２の結晶性非溶媒和形態を含み得る。化合物１２を含む医薬調合物は、約７５重量％から約１００重量％の、化合物１２の結晶性非溶媒和形態を含み得る。調合物中の固体化合物１２が、実質的に相純粋結晶性非溶媒和形態であるように、化合物１２を含む医薬調合物は、約１００重量％の、化合物１２の結晶性非溶媒和形態を含み得る。
該調合物が、非晶質（例えば、非晶質化合物１２の調合物、水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリジノンコポリマー、またはＨＰＭＣＡＳなどの水溶性セルロースポリマー）中の化合物１２の非晶質懸濁液を含む調合物、またはマイクロエマルジョンプレコンセントレートなどの溶液中の化合物１２を含む調合物など）になるために作成される場合でさえ、化合物１２を含む医薬調合物は、検出可能な量における結晶性非溶媒和形態中の化合物１２を含み得る。結晶性化合物が完全に非結晶性形態に変化しないまたは完全に溶解しないゆえ、または化合物１２が長期間継続的に、結晶性非溶媒和形態に段階的に変換するゆえなどの、多くの理由のために、結晶性化合物１２は、これらの調合物中に少量において存在し得る。化合物１２を含む、このような医薬調合物において、該医薬調合物は、測定可能な量において結晶性非溶媒和形態中の化合物１２を含み得、これは、調合物中の化合物１２の総量の少なくとも０．１％を表す可能性があり、または調合物中の化合物１２の総量の少なくとも０．５％を表す可能性があり、または調合物中の化合物１２の総量の少なくとも１％を表す可能性があり、または調合物中の化合物１２の総量の少なくとも５％を表す可能性があり、または調合物中の化合物１２の総量の少なくとも１０％を表す可能性があり、または調合物中の化合物１２の総量の少なくとも２５％を表す可能性があり、または調合物中の化合物１２の総量の少なくとも５０％を表す可能性がある。
結晶性生成物は、以下で特徴付けられる。
特徴付け方法
Ｘ線粉末回析検査は、分子の構造、結晶性、および多形性を特徴付けるために、広く使用される。該Ｘ線粉末回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソールを備えるＰｈｉｌｉｐｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折システム上で得られる。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ ＬＥＦ Ｘ線管Ｋ−アルファ放射を、源として使用する。
上記のＸ線粉末回折パターンに加えて、化合物の結晶性形態は、固体炭素−１３およびフッ素−１９核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによりさらに特徴付けられ得る。固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４ｍｍ二重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを使用するＢｒｕｋｅｒＤＳＸ４００ＷＢ上で得られる。該炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、可変振幅交差分極を有する、プロトン／炭素−１３交差分極マジック角回転を利用する。該試料を、１５．０ｋＨｚで回転させ、１０２４スキャンの全てを、５秒の再循環遅延で収集する。ＦＴを行う前に、４０Ｈｚの線幅拡大を該スペクトルに適用する。第２の基準としてグリシンのカルボニル炭素を用いるＴＭＳスケール（１７６．０３ｐ．ｐ．ｍ）上で、化学シフトを報告する。
該固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルをまた、Ｂｒｕｋｅｒ４ｍｍＨ／Ｘ／ＹＣＰＭＡＳプローブを用いるＢｒｕｋｅｒＤＳＸ５００ＷＢ ＮＭＲシステム上で得る。該炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、可変振幅交差分極、総側波帯抑制、および１００ｋＨｚで分断するＳＰＩＮＡＬを利用する。該試料を、１０．０ｋＨｚで回転させ、１０２４スキャンの全てを、５秒の再循環遅延で収集する。ＦＴを行う前に、１０Ｈｚの線幅拡大を該スペクトルに適用する。第２の基準としてグリシンのカルボニル炭素を用いるＴＭＳスケール（１７６．０３ｐ．ｐ．ｍ）上で、化学シフトを報告する。
該固体フッ素−１９ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ４ｍｍＣＲＡＭＰＳプローブを用いるＢｒｕｋｅｒＤＳＸ４００ＷＢ ＮＭＲシステム上で得る。該ＮＭＲスペクトルは、単純なパルス獲得パルスプログラムを利用する。該試料を、１５．０ｋＨｚで回転させ、１２８スキャンの全てを、５秒の再循環遅延で収集する。べスペル（ｖｅｓｐｅｌ）エンドキャップを利用して、フッ素バックグラウンドを最小限にする。ＦＴを行う前に、１００Ｈｚの線幅拡大を該スペクトルに適用する。−１２２ｐｐｍの化学シフトに割り当てられる外部の第２の基準としてポリ（テトラフルオロエチレン）（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））を用いて、化学シフトを報告する。
該固体フッ素−１９ＮＭＲスペクトルをまた、Ｂｒｕｋｅｒ４ｍｍＨ／Ｆ／Ｘ ＣＰＭＡＳプローブを用いるＢｒｕｋｅｒＤＳＸ５００ＷＢ ＮＭＲシステム上で得る。該フッ素−１９ＮＭＲスペクトルは、可変振幅交差分極を有する、プロトン／フッ素−１９交差分極マジック角回転、および６２．５ｋＨｚで分断するＴＰＰＭを利用する。該試料を、１５．０ｋＨｚで回転させ、２５６スキャンの全てを、５秒の再循環遅延で収集する。ＦＴを行う前に、１０Ｈｚの線幅拡大を該スペクトルに適用する。−１２２ｐｐｍの化学シフトに割り当てられる外部の第２の基準としてポリ（テトラフルオロエチレン）（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））を用いて、化学シフトを報告する。
ＤＳＣデータをまた、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＤＳＣ２９１０または同等の計測手段を用いて得る。２から６ｍｇの間の重量を有する試料を、開いているはかり皿に量り分ける。このはかり皿を、次いで圧着し、熱量計セル中の試料位置中に置く。空のはかり皿を、基準位置に置く。熱量計セルを閉じ、窒素の流れを、セル中に通過させる。該加熱プログラムを設定し、約１００℃の温度に１０℃／分の加熱割合で、試料を加熱する。操作が完了する場合、システムソフトウェアにおけるＤＳＣ分析プログラムを用いて、データを分析する。吸熱が観察される温度範囲より上およびより下である基線温度点の間で、融解吸熱を、積分する。報告されたデータは、開始温度、ピーク温度およびエンタルピーである。
化合物１２の非晶質形態が、いくつかの試料において表される可能性があるので、更なる吸熱が、非晶質相存在のエンタルピー（ｅｎｔｈａｌｐｉｃ）緩和のゆえであり得るＤＳＣ曲線において観察される場合、調節されたＤＳＣ（ＭＤＳＣ）を使用し、この余分な吸熱が不純物の融解のゆえでないことを確かめる。ＭＤＳＣは、単線的加熱割合の代わりの加熱割合における正弦のまたは調節された変化を使用する。これは、熱流量を可逆および非可逆成分に分けることを可能にする。非晶質物質のガラス転移は、試料の熱容量の変化のゆえに、基線における変化としての可逆熱流量曲線において検出される。
ＤＳＣデータを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＤＳＣＱ１０００を用いて得る。２から６ｍｇの間の試料を、開いているはかり皿に量り分ける。このはかり皿を、次いで圧着し、熱量計セル中の試料位置中に置く。空のはかり皿を、基準位置に置く。熱量計セルを閉じ、窒素の流れを、セル中に通過させる。該加熱プログラムを設定し、６０秒の調節期間および±１℃の振幅変調での３℃／分の加熱割合で、試料を加熱する。１００℃になるように、最終温度を選択する。操作が完了する場合、システムソフトウェアにおけるＤＳＣ分析プログラムを用いて、データを分析する。吸熱が観察される温度範囲より上およびより下である基線温度点の間で、全熱流量曲線における融解吸熱を、積分する。報告されたデータは、開始温度、ピーク温度およびエンタルピーである。ガラス転移のゆえに可逆熱流量曲線の基線の変化が観察される場合、報告されたデータは、開始温度、中間点温度、終了温度および熱容量変化である。
特徴付けデータ
図１は、結晶性非溶媒和形態の通常のＸ線粉末回折パターンを示す。結晶性非溶媒和形態は、４．６６、４．５９および４．３６オングストロームの格子面間隔に相当する特徴的な回折ピークを示す。結晶性非溶媒和形態は、１１．８９、４．０２および３．７６オングストロームの格子面間隔により更に特徴付けられる。結晶性非溶媒和形態は、１２．９５、７．４１および６．５１オングストロームの格子面間隔により、なお更に特徴付けられる。
図２は、化合物１２の結晶性非溶媒和形態の通常のＤＳＣ曲線である。図２における６９．６２℃の外挿開始温度を有する吸熱は、融解（または結晶性非晶質相転移）のゆえである。
図３は、化合物１２の結晶性非溶媒和形態の通常の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。結晶性非溶媒和形態は、１２３．４、５５．８および２３．１ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有する特徴的なシグナルを示す。結晶性非溶媒和形態の更なる特徴は、１２４．５、１５５．３および１３７．７ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有するシグナルである。結晶性非溶媒和形態は、２４．８、１３．１および１３２．３ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有するシグナルにより、なお更に特徴付けられる。
図４は、化合物１２の結晶性非溶媒和形態の通常の固体フッ素−１９ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。結晶性非溶媒和形態は、−６２．１、−６３．９および−６６．０ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有する特徴的なシグナルを示す。結晶性非溶媒和形態は、−１１５．２、−１１６．９および−１１８．３ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有するシグナルにより、なお更に特徴付けられる。
図５は、結晶性ヘプタン溶媒和形態の通常のＸ線粉末回折パターンを示す。ヘプタン溶媒和形態は、４．７９、４．６２および４．４３オングストロームの格子面間隔に相当する特徴的な回折ピークを示す。結晶性ヘプタン溶媒和形態は、４．２０、４．０５および３．８４オングストロームにより更に特徴付けられる。結晶性ヘプタン溶媒和形態は、１３．１２、１１．９９および５．５２オングストロームにより、なお更に特徴付けられる。
図６は、化合物１２の結晶性ヘプタン溶媒和形態の通常の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。結晶性ヘプタン溶媒和形態は、１２３．６、５５．９および７７．１ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有する特徴的なシグナルを示す。結晶性ヘプタン溶媒和形態の更なる特徴は、２４．６、１３．６および１２６．８ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有するシグナルである。結晶性ヘプタン溶媒和形態は、５２．３、１３０．５および２３．２ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有するシグナルにより、なお更に特徴付けられる。
図７は、化合物１２の結晶性ヘプタン溶媒和形態の通常の固体フッ素−１９ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。結晶性ヘプタン溶媒和形態は、−６１．８、−６２．９および−６５．２ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有する特徴的なシグナルを示す。結晶性ヘプタン溶媒和形態は、−１１４．８、−１１７．９および−１１６．７ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有するシグナルにより、更に特徴付けられる。
図８は、化合物１２の非晶質形態の通常の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。非晶質形態は、５４．３、１２３．５および１５５．１ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有する特徴的なシグナルを示す。非晶質形態の更なる特徴は、２２．３、７６．６および１３８．１ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有するシグナルである。非晶質形態は、１５９．８、１２．３および９８．９ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有するシグナルにより、なお更に特徴付けられる。
図９は、化合物１２の非晶質形態の通常の固体フッ素−１９ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。非晶質形態は、−６３．３ｐ．ｐ．ｍの化学シフト値を有する特徴的なシグナルを示す。
図１０は、化合物１２の非晶質形態の通常のＭＤＳＣ曲線である。４７．９６℃の中間点温度を有する可逆熱流量曲線において観察される熱容量変化は、非晶質化合物１２のガラス転移に相当する。
有用性
本明細書に開示される方法により作られる化合物および結晶性多形体は、ＣＥＴＰの阻害剤であり、ＨＤＬ−コレステロールの量を増加させる、および患者、好ましくはヒト患者におけるＬＤＬ−コレステロールの量を減少させることにおける有用性を有する。ＨＤＬの増加およびＬＤＬの減少は、アテローム性動脈硬化および伴う疾患において有益な医薬の分野における医師に公知である。
本明細書の方法により合成された化合物は、水性の環境において非常に低い可溶性を有し、錠剤を作成するための固体有効成分および賦形剤を用いて従来作られている調合物と比較して、経口の生物学的利用能を増加させる調合物に作成されると可能性がある。これらの調製方法において得られる結晶性生成物は、容易に精製され、およびそれらを油中およびまたは界面活性剤中に溶解させるまたはポリ（ビニルピロリジノン）などの水溶性ポリマー中の非結晶性懸濁液としてそれらを分散させることにより調合され得る。
化合物１２の結晶性非溶媒和物の典型的な調合物は、ゼラチンカプセルにおける使用のための５６５ｍｇの溶液を作成するために、十分な油または油および表面活性剤との混合物中に溶解された５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇの用量を含む。このような用量は、１日に１度または２度投与されるであろう。このような調合物は、医薬調合物の当業者に周知である。

Claims (30)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2013014594
     の化合物を合成するための方法であり、
    式ＩＩと式ＩＩＩとの反応を含み、
    Figure 2013014594
     ［式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、このＣ１〜４アルキルは、１から５個のＦ基で場合により置換されており、
    Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜４アルキルおよび−ＯＣ１〜４アルキルは、１から５個のハロゲンで場合により置換されており、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ１〜４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１〜４アルキルおよび−ＯＣ１〜４アルキルは、１から５個のハロゲンで場合により置換されており、
    Ｘは、Ｈ、またはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、およびＣｓから選択されるＩ族アルカリ金属カチオンであり、
    Ｙは、オキサゾリジノン環ＩＩの−ＮＸ−基により置換され得る脱離基であり、
    ａおよびｂは、それぞれ独立して、１から４の整数から選択され、ならびに
    ｃは、０から２の整数である。］
    ここで、ＩＩおよびＩＩＩの反応が、溶媒中で、およびＩＩのオキサゾリジノン環の−ＮＸ−基によるＹの置換のために適した温度で実施され、
    ならびにＸがＨである場合、反応が、塩基を更に含む、
    方法。
  2. Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、このＣ１〜３アルキルは、１から５個のＦ基で場合により置換されており、
    Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｆ、１から５個のＦで場合により置換されているＣ１〜３アルキル、および１から５個のＦで場合により置換されている−ＯＣ１〜３アルキルから選択され、
    Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、およびＦから成る群から選択され、ここで、
    Ｃ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３アルキルが、１から５個のＦで場合により置換されており、
    Ｘが、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、およびＣｓからなる群から選択され、
    Ｙが、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され、
    ａが、１から２の整数であり、
    ｂが、１から３の整数であり、ならびに
    ｃが、０または１であり、
    ここで、溶媒が、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳＯ、またはこの混合物を含み、および反応が、４０℃未満で実施される、請求項１の方法。
  3. Ｒ１が、１から３個のＦ基で場合により置換されているＣ１〜２アルキルであり、
    Ｒ２およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、およびＦから選択され、
    Ｒ３が、ＣＨ３、ＣＦ３またはＦであり、
    Ｘが、Ｎａ、Ｋ、およびＬｉからなる群から選択され、
    Ｙが、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択され、
    ａが、２であり、
    ｂが、２から３の整数であり、ならびに
    ｃが、０であり、
    ここで、溶媒が、ＤＭＦを含み、および反応が、３０℃未満で実施される、請求項１の方法。
  4. Ｒ１が、ＣＨ３であり、
    Ｒ２が、ＣＦ３であり、
    Ｒ３が、ＣＦ３であり、
    Ｒ４が、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣＨ３、およびＦからなる群から選択され、
    Ｘが、ＮａまたはＫであり、
    Ｙが、ＣｌまたはＢｒであり、
    ａが、２であり、
    ｂが、２または３であり、ならびに
    ｃが、０であり、
    ここで、溶媒が、ＤＭＦを含み、および反応が、３０℃未満で実施される、請求項１の方法。
  5. Ｘが、Ｈであり、ならびに塩基が、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ｎ−ブチルリチウム、およびｔ−ブチルリチウムからなる群から選択される、請求項１の方法。
  6. 式１２：
    Figure 2013014594
     の化合物を合成するための方法であり、
    化合物１１および化合物７との反応を含み、
    Figure 2013014594
     ［式中、Ｘは、Ｈ、Ｃｓ、Ｎａ、Ｋ、およびＬｉからなる群から選択され、
    ならびにＹは、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択される。］
    ここで、１１および７との反応が、溶媒中で、および１１のオキサゾリジノン環の−ＮＸ−基によるＹの置換のために適した温度で実施され、
    ならびにＸがＨである場合、反応が、塩基を更に含む、
    方法。
  7. 溶媒がＤＭＦを含み、および反応が３０℃未満の温度で実施される、請求項６の方法。
  8. Ｘが、Ｎａであり、およびＹが、ＢｒまたはＣｌである、請求項７の方法。
  9. 結晶性非溶媒和物または結晶性ヘプタン溶媒和物であることを特徴とする、式１２を有する化合物。
    Figure 2013014594
  10. 結晶性非溶媒和物であることを特徴とする、式１２を有する、請求項９の化合物。
  11. ４．６６、４．５９および４．３６オングストロームの格子面間隔に相当するＸＲＰＤ回折ピークにより特徴付けられる、式１２を有する請求項１０の化合物。
  12. １１．８９、４．０２および３．７６オングストロームの格子面間隔に相当するＸＲＰＤ回折ピークにより特徴付けられる、式１２を有する請求項１０の化合物。
  13. １２．９５、７．４１および６．５１オングストロームの格子面間隔に相当するＸＲＰＤ回折ピークにより特徴付けられる、式１２を有する請求項１０の化合物。
  14. ４．６６、４．５９、４．３６、１１．８９、４．０２、３．７６、１２．９５、７．４１および６．５１オングストロームの格子面間隔に相当するＸＲＰＤ回折ピークにより特徴付けられる、式１２を有する請求項１０の化合物。
  15. １２３．４、５５．８、２３．１、１２４．５、１５５．３、１３７．７、２４．８、１３．１、および１３２．３ｐｐｍの化学シフト値を有する固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルにおけるピークにより特徴付けられる、式１２を有する請求項１０の化合物。
  16. −６２．１、−６３．９、−６６．０、−１１５．２、−１１６．９および−１１８．３ｐｐｍの化学シフト値を有する固体フッ素−１９ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルにおけるピークにより特徴付けられる、式１２を有する請求項１０の化合物。
  17. ６９．９２℃の外挿開始温度を有する吸熱を有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる、式１２を有する請求項１０の化合物。
  18. 結晶性ヘプタン溶媒和物であることを特徴とする、式１２を有する請求項９の化合物。
  19. ４．７９、４．６２および４．４３オングストロームの格子面間隔に相当するＸＲＰＤ回折ピークにより特徴付けられる、式１２を有する請求項１８の化合物。
  20. ４．２０、４．０５および３．８４オングストロームの格子面間隔に相当するＸＲＰＤ回折ピークにより特徴付けられる、式１２を有する請求項１８の化合物。
  21. １３．１２、１１．９９および５．５２オングストロームの格子面間隔に相当するＸＲＰＤ回折ピークにより特徴付けられる、式１２を有する請求項１８の化合物。
  22. ４．７９、４．６２、４．４３、４．２０、４．０５、３．８４、１３．１２、１１．９９および５．５２オングストロームの格子面間隔に相当するＸＲＰＤ回折ピークにより特徴付けられる、式１２を有する請求項１８の化合物。
  23. １２３．６、５５．９、７７．１、２４．６、１３．６、１２６．８、５２．３、１３０．５、および２３．２ｐｐｍの化学シフト値を有する固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルにおけるピークにより特徴付けられる、式１２を有する請求項１８の化合物。
  24. −６１．８．−６２．９、−６５．２、−１１４．８、−１１７．９および−１１６．７ｐｐｍの化学シフト値を有する固体フッ素−１９ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルにおけるピークにより特徴付けられる、式１２を有する請求項１８の化合物。
  25. 式１２を有する請求項９の化合物の結晶性非溶媒和形態を含む、医薬組成物。
  26. 結晶性非溶媒和形態を特徴とする、式１２を有する請求項９の化合物の検出可能な量を含む、請求項２５の医薬組成物。
  27. 結晶性非溶媒和形態を特徴とする、式１２を有する請求項９の化合物の測定可能な量を含む、請求項２５の医薬組成物。
  28. 結晶性非溶媒和物を特徴とする、式１２を有する請求項９の化合物の治療有効量を投与することを含む、治療の必要な患者におけるアテローム性動脈硬化を治療または予防する方法。
  29. アテローム性動脈硬化を治療または予防するための医薬の製造における、結晶性非溶媒和物であることを特徴とする、式１２を有する請求項９の化合物の使用。
  30. （ａ）式１２を有する請求項９の化合物の結晶性非溶媒和形態、および（ｂ）スタチン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、選択性ＰＰＡＲ−ガンマ部分アゴニスト、およびＣＢ−１逆アゴニストからなる群から選択される第２の有効医薬成分を含む、医薬組成物。
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007005572A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
US8486983B2 (en) 2005-12-05 2013-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Self-emulsifying formulations of CETP inhibitors
WO2007081569A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
NZ569700A (en) * 2006-02-09 2011-09-30 Merck Sharp & Dohme Polymer formulations of CETP inhibitors
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
ES2559838T3 (es) 2007-03-16 2016-02-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol
US8497381B2 (en) 2008-02-25 2013-07-30 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
NZ594044A (en) 2009-02-13 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
US8637449B2 (en) * 2009-08-27 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis C virus
CN102596191B (zh) 2009-10-02 2016-12-21 勃林格殷格翰国际有限公司 包含bi‑1356和二甲双胍的药物组合物
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
US10501817B2 (en) 2010-03-16 2019-12-10 Imperial Sugar Company Process for the manufacture of co-crystallized sucrose natural sweeteners and the products thereof
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP2397473A1 (en) 2010-06-14 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. A stable highly crystalline anacetrapib
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2468736A1 (en) 2010-12-23 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof
EP2468735A1 (en) 2010-12-23 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9145348B2 (en) 2011-10-31 2015-09-29 Merck Sharpe & Dohme Corp. Process for synthesizing a CETP inhibitor
WO2013064188A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Lek Pharmaceuticals D.D. A stable highly crystalline anacetrapib
CN102516237B (zh) * 2011-12-05 2014-02-26 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮类化合物
WO2013091696A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivatives thereof
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
CN102603499A (zh) * 2012-03-01 2012-07-25 南京药石药物研发有限公司 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
CN103958484B (zh) * 2012-07-19 2015-11-25 上海恒瑞医药有限公司 噁唑烷酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014111953A1 (en) * 2013-01-17 2014-07-24 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of anacetrapib and intermediates thereof
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CN103113193A (zh) * 2013-03-05 2013-05-22 华东师范大学 一种2-氯-5-三氟甲基苄醇的合成方法
CN110075098A (zh) 2013-03-15 2019-08-02 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途
CN103265413A (zh) * 2013-05-15 2013-08-28 华东师范大学 一种4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1,1’-联苯-2-甲醇的合成方法
CN104955816B (zh) * 2014-01-14 2016-08-31 杭州普晒医药科技有限公司 一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
CN104557758A (zh) * 2014-05-04 2015-04-29 广东东阳光药业有限公司 一种cetp抑制剂的非晶型
ES2825675T3 (es) 2014-07-30 2021-05-17 Hoffmann La Roche Marcadores genéticos para predecir la reactividad al tratamiento con un agente que aumenta las HDL o que imita las HDL
WO2016067194A1 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of anacetrapib and an intermediate thereof
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CN106749075A (zh) * 2016-11-24 2017-05-31 山东新华制药股份有限公司 阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型及其制备方法
AU2019306036A1 (en) 2018-07-17 2020-12-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cardio- and renosafe antidiabetic therapy
KR20210032468A (ko) 2018-07-17 2021-03-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 심장에 안전한 항당뇨병 요법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006014413A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
JP5112307B2 (ja) * 2005-07-01 2013-01-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｅｔｐ阻害剤を合成するための方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
HN2005000340A (es) * 2004-07-02 2009-11-06 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006014413A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
JP4491062B1 (ja) * 2004-07-02 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｅｔｐ阻害薬
JP5112307B2 (ja) * 2005-07-01 2013-01-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｅｔｐ阻害剤を合成するための方法

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