CN102603499A - 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法 - Google Patents

1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102603499A
CN102603499A CN201210050985XA CN201210050985A CN102603499A CN 102603499 A CN102603499 A CN 102603499A CN 201210050985X A CN201210050985X A CN 201210050985XA CN 201210050985 A CN201210050985 A CN 201210050985A CN 102603499 A CN102603499 A CN 102603499A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
preparation
bromo
reagent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201210050985XA
Other languages
English (en)
Inventor
李进
朱经纬
杨民民
吴希罕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Original Assignee
NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd filed Critical NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Priority to CN201210050985XA priority Critical patent/CN102603499A/zh
Publication of CN102603499A publication Critical patent/CN102603499A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法。其特征是：本发明制备方法以3-氟苯甲醚为原料，在AlCl3和Ac2O作用下反应得到化合物VI；第二步与格氏试剂反应，得到化合物VII；第三步经还原反应得到化合物VIII；第四步在NBS作用下，得到化合物I。本发明制备方法反应条件温和，产率高，并且适合工业化大生产。

Description

1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法。
背景技术
1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯是一种非常有用的临床研究药物Anacetrapib的关键中间体。Anacetrapib是一种胆固醇酯转移蛋白[CETP]抑制剂，可以提高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和减低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。CETP抑制剂可能是一种新的减少动脉粥样硬化发病率的有效途径。研究表明像力普妥、舒降之(Zocor)之类的降胆固醇药能降低三分之一病人的心脏病等心血管疾病的发病率，而默克的新药Anacetrapib有望帮助其他三分之二的患者降低发病率。新型胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂(anacetrapib)调脂治疗临床研究(DEFINE)显示，Anacetrapib降低血浆LDL-C水平，升高HDL-C水平，且无ILLUMINATE研究中辉瑞公司的临床研究药物CETP抑制剂torcetrapib存在的不良反应(醛固酮分泌增加、低血钾和高血压)。
Figure BDA0000139777760000011
对于1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的制备，文献报道相关合成方法如下：
方法由WO2007/136672和J.Org.Chem.Vol76，No.5，2011，1436-1439报道，如下：
Figure BDA0000139777760000012
试剂和条件：(a)MeOK，四氢呋喃(THF)，65℃；(b)AcCl，AlCl3，1，2-二氯乙烷(DCE)；(c)MeMgCl，四氢呋喃(THF)；(d)1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(HSiMe2)2O，三氟乙酸(TFA)。
该合成方法存在以下不足：有些原料/试剂比较贵，反应条件苛刻，步骤比较长，不具备大规模制备的可行性。
方法由WO2007/005572报道，如下：
Figure BDA0000139777760000021
试剂和条件：(e)MeMgCl，CeCl3，THF；(f)Pd/C，H2，HCl；(g)N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。
该合成方法存在以下不足：原料比较贵，可能有重金属残留，反应步骤f中可能有副产物产生导致中间体VIII不易纯化，不具备大规模制备的可行性。
Figure BDA0000139777760000022
试剂和条件：(h)LiClO4。该条件得到的产物VI∶X＝70∶30。
该合成方法存在以下不足：没有办法得到纯品，不具备大规模制备的可行性。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法。主要解决现有1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯制备路线中原料昂贵，收率低，中间体难以纯化，重金属污染，无法大规模生产等技术问题。
本发明制备方法以3-氟苯甲醚为原料，在AlCl3和Ac2O作用下反应得到化合物VI；第二步与格氏试剂反应，得到化合物VII；第三步经还原反应得到化合物VIII；第四步在NBS作用下，得到化合物I。
反应式如下：
Figure BDA0000139777760000023
其中乙酰化反应条件优选为：在AlCl3存在下，化合物IX与醋酐反应。
乙酰化反应溶剂优选为：1，2-二氯乙烷、四氯化碳、二硫化碳、硝基苯或二氯甲烷。
格氏反应中格氏试剂优选为MeMgI。
格氏反应中格氏试剂的滴加温度优选为-30℃～0℃。
还原反应中还原试剂优选为Et3SiH或1，1，3，3-四甲基二硅氧烷。
当还原试剂为Et3SiH时，滴加温度优选为-78℃～-5℃。
还原反应中溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚。
其中溴化反应的溴化剂优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。
其中溴化反应中溶剂优选为四氢呋喃、乙腈、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明没有使用MeMgCl格氏试剂，CeCl3为催化剂，而是采用MeMgI格氏试剂进行反应，结果格氏反应收率可达96.0％。并且整个反应条件温和。另外，对比文献中还原反应选用Pd/C加氢的方法，这在大规模生产的时候，可能会有聚合的副产物生成。本发明的还原试剂优选为Et3SiH或1，1，3，3-四甲基二硅氧烷，反应后处理简单，产品纯度高，纯度达98.0％以上。所以本发明方法更适合工业化大生产。
具体实施方式
实施例1
化合物VI的合成：
Figure BDA0000139777760000031
将AlCl3(1000g，7.500mol，1.5eq)加入到1，2-二氯乙烷(DCE)(5000mL)中，在冰水浴下，化合物IX(630.0g，5.000mol，1.0eq)慢慢加入。加完后，在0～5℃下Ac2O(510.5g，5.000mol，1.0eq)。然后混合物在室温下反应3h。反应液倒入5000g冰中，分出有机相，然后有机相用8％NaOH水溶液(5000mL)洗涤，再用5000mL饱和食盐水洗涤。无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产品用石油醚(PE)重结晶得到化合物VI类白色固体708.1g，收率：85％。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)7.90(t，J＝8.80Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.36，8.84Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.36，13.08Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.61(d，J＝5.20Hz，1H)。
化合物VII的合成：
Figure BDA0000139777760000041
向10L的四口瓶中加入镁屑(112.4g，4.625mol，2.0eq)的四氢呋喃(THF)中(4500mL)，向其中滴加MeI(652.3g，4.625mol，2.0eq)，滴加速度控制在保持反应体系温和回流的状态。加完后回流30min。冷却至-5℃，化合物VI(388.5g，2.313mol，1.0eq)的THF溶液滴加入反应液中。加完后在室温下反应1h。然后将反应物缓慢倒入5000g冰中。分出有机相，用2000mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩得到化合物VII黄色液体407.0g，收率：97％。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)7.44(t，J＝9.12Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.48，8.64Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.48，13.80Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.09(d，J＝3.44Hz，1H)，1.63(s，6H)。
化合物VIII的合成：
在N2气氛中，-10℃下，向化合物VII(406.0g，2.204mol，1.0eq)的二氯甲烷(DCM)(3000mL)溶液中，滴加Et3SiH(358.8g，3.085mol，1.4eq)，然后滴加TFA(502.6g，4.408mol，2.0eq)加完后，自然升到室温，搅拌过夜。反应液倒入饱和5000mLNa2CO3水溶液中，分出有机相。有机相用5000mL饱和食盐水洗涤。无水Na2SO4干燥，浓缩得到化合物VIII浅黄色液体356g，收率：96.0％。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)7.44(t，J＝9.12Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.48，8.64Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.48，13.80Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.09(d，J＝3.44Hz，1H)，1.63(s，6H)。
化合物I的合成：
向5L四口瓶中加入化合物VIII(356g，2.116mol，1.0eq.)，THF(3500mL)，加热到30℃，分批加入NBS(521.8g，2.936mol，1.38eq.)然后继续反应1h。浓缩后，向其中加入饱和Na2S2O3水溶液(2000mL)和EA(3000mL)。分出有机相，再用饱和NaHCO3(2000mL)，饱和食盐水(2000mL)依次洗涤，无水Na2SO4干燥后，浓缩后得到化合物I无色液体502g，收率：98％，纯度：98％，1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)7.39(d，J＝7.96Hz，1H)，6.63(d，J＝11.72Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.16(m，J＝6.92Hz，1H)，1.23(d，J＝6.92Hz，6H)。

Claims (5)

1.一种化合物I的制备方法，包括：
Figure FDA0000139777750000011
其中乙酰化反应条件为：在AlCl3存在下，化合物IX与醋酐反应；
格氏反应中格氏试剂为MeMgI；
还原反应中还原试剂为Et3SiH或1，1，3，3-四甲基二硅氧烷。
2.权利要求1的制备方法，其中格氏反应中格氏试剂的滴加温度为-30℃～0℃。
3.权利要求1的制备方法，其中Et3SiH的滴加温度为-78℃～-5℃。
4.权利要求1的制备方法，其中还原反应中溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚。
5.权利要求1的制备方法，其中溴化反应的溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺。
CN201210050985XA 2012-03-01 2012-03-01 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法 Pending CN102603499A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210050985XA CN102603499A (zh) 2012-03-01 2012-03-01 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210050985XA CN102603499A (zh) 2012-03-01 2012-03-01 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102603499A true CN102603499A (zh) 2012-07-25

Family

ID=46521351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210050985XA Pending CN102603499A (zh) 2012-03-01 2012-03-01 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102603499A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104402684A (zh) * 2014-11-27 2015-03-11 广东东阳光药业有限公司 制备安塞曲匹中间体的方法
CN110105193A (zh) * 2019-05-31 2019-08-09 杭州科耀医药科技有限公司 一种2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007005572A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
CN1980904A (zh) * 2004-07-02 2007-06-13 默克公司 Cetp抑制剂
WO2007136672A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Synthesis of a biaryl synthetic intermediate
CN101516819A (zh) * 2006-09-12 2009-08-26 吉里德科学公司 制备整合酶抑制剂的方法和中间体
CN102304035A (zh) * 2011-08-02 2012-01-04 安徽东健化工科技有限公司 一种2-氟-4-甲氧基苯乙酮的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1980904A (zh) * 2004-07-02 2007-06-13 默克公司 Cetp抑制剂
WO2007005572A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
WO2007136672A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Synthesis of a biaryl synthetic intermediate
CN101516819A (zh) * 2006-09-12 2009-08-26 吉里德科学公司 制备整合酶抑制剂的方法和中间体
CN102304035A (zh) * 2011-08-02 2012-01-04 安徽东健化工科技有限公司 一种2-氟-4-甲氧基苯乙酮的制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104402684A (zh) * 2014-11-27 2015-03-11 广东东阳光药业有限公司 制备安塞曲匹中间体的方法
CN104402684B (zh) * 2014-11-27 2016-09-14 广东东阳光药业有限公司 制备安塞曲匹中间体的方法
CN110105193A (zh) * 2019-05-31 2019-08-09 杭州科耀医药科技有限公司 一种2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法
CN110105193B (zh) * 2019-05-31 2022-03-22 杭州科耀医药科技有限公司 一种2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104086379B (zh) 达格列净中间体的合成方法
CN102875440B (zh) 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法
CN103922936A (zh) 咖啡酸酯类衍生物的制备方法
CN108264495A (zh) 布瓦西坦手性中间体及其制备方法
CN103664606B (zh) 一种氟比洛芬酯类化合物的制备方法
CN102603499A (zh) 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法
CN103923030B (zh) 一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法
CN1230194A (zh) 3－取代－d－高－1,3,5(10)－雌三烯衍生物
CN102391128A (zh) 一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法
CN106831397A (zh) 一种蒽醌类化合物及其制备方法和医用用途
CN103172499B (zh) 氧化芪三酚的合成方法
CN107235853B (zh) 一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法
CN104945458B (zh) 一种黄体酮的合成方法
Urgoitia et al. Efficient copper-free aerobic alkyne homocoupling in polyethylene glycol
CN105085267A (zh) 丹酚酸a的合成方法
CN101891569B (zh) α-芳基酮化合物的制备方法
CN108276464B (zh) 一种3α-羟基-5α,14β-雄甾-15-烯-17-酮的制备方法
NO156200B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktiv ester av diflunisal.
CN102079691A (zh) 采用一种组合羟基保护基法合成反式白藜芦醇
CN101525310B (zh) 1-苯甲酰基-3-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲的合成方法
CN103709092B (zh) 米格列奈钙的制备方法
CN105461634A (zh) 恩杂鲁胺的制备方法
CN103848756B (zh) 特立氟胺及其中间体的制备方法
CN110590619B (zh) 一种二芳基砜类化合物的合成方法
CN105418436A (zh) 一种高纯度美利曲辛的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20120725