CN104402684A - 制备安塞曲匹中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备氟-4-甲氧基-1-异丙基苯，式(II)所示化合物的方法，其包括：将2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇，式(III)所示化合物溶解于氯仿、质子溶剂或其混合溶剂中，加入Pd/C，通入氢气进行还原反应

Description

制备安塞曲匹中间体的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备安塞曲匹中间体的方法。
背景技术
默克正在研发的安塞曲匹(Anacetrapib)，研发代码为c-6100,MK-0859,MK-859；CAS号为875446-37-0，其化学结构如式(I)所示，安塞曲匹是一种胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，可以增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和载脂蛋白A1，并减少低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和载脂蛋白B，可以潜在治疗血脂异常并预防动脉粥样硬化，
PCT申请WO 20070055722报道了安塞曲匹的制备方法，其中2-氟-4-甲氧基-1-异丙基苯，式(II)所示化合物是安塞曲匹的合成工艺中一个关键中间体，
现已报导的合成方法基本都是将式(III)所示化合物苄位的羟基在还原条件下还原为烷烃而得到2-氟-4-甲氧基-1-异丙基苯，
还原条件主要有：方法1.浓盐酸和醇类溶剂，Pd/C氢化还原，如WO 20120851332报道的方法；方法2.在三氟乙酸强酸存在条件下，用二甲基硅醚还原如US7863307的方法；方法3.三乙胺，甲磺酰氯条件下先脱掉羟基成烯后，再用钯碳还原，如Smith,等Journal of Medicinal Chemistry,54(13),4880-4895；2011所报道；方法4.甲醇为溶剂，Pd/C催化氢化，如WO2013066768的方法。
方法1用到的浓盐酸会腐蚀高压反应釜，不利于大生产；方法2同样用到了强腐蚀性的三氟乙酸，不适合用于大生产；方法3虽然条件温和，但是反应必须分两步进行，操作繁琐。
发明内容
现有技术报道的方法4：以甲醇为溶剂，Pd/C催化氢化，但是经过我们验证，工艺不稳定，会出现反应物反应不完全的现象，且补加催化剂升高反应温度都没有改善。
本发明目的之一为避免强酸等腐蚀性试剂如采用HCl、三氟乙酸。
本发明的目的之二为简化反应操作、缩短反应步骤。
本发明的目的之三为提高工艺稳定性，使反应物料彻底反应，提高收率。
总之，本申请的最终目的是开发了一种条件温和，操作简单，工艺稳定的制备氟-4-甲氧基-1-异丙基苯，式(II)所示化合物的工艺。
一种制备氟-4-甲氧基-1-异丙基苯，式(II)所示化合物的方法，
其包括：将2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇，式(III)所示化合物溶解于氯仿、质子溶剂或其混合溶剂中，加入Pd/C，通入氢气进行还原反应，
所述的质子溶剂为乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或几种，在一些实施例中为乙酸，在另一个实施例中为甲醇。所述混合溶剂中氯仿与质子溶剂体积比为1:4至2:1，在某些实施例中，氯仿与质子溶剂的体积比为1:2。所述氯仿、质子溶剂或其混合溶剂的体积与2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇的重量之比(ml/g)为3ml/g至1ml/g,在某些实施例中为1.5ml/g。
所述还原反应的反应温度为40-80℃，在某些实施例中为50℃。
在一些实施例中，22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇溶解在33ml甲醇和氯仿(V/V 2:1)的混合溶剂中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3～5次，充入1-3MPa H2，升温至40-80℃，搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩后即得2-氟-4-甲氧基-1-异丙基苯。
在一些实施例中，室温下，将22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-异丙醇溶解在33ml氯仿中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3～5次，充入1-3MPa H2，升温至40℃搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩后即得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷。
在一些实施例中，室温下，将22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-异丙醇溶解在33ml乙酸中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3～5次，充入1-3MPa H2，升温至80℃搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩脱溶后即得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷。
发明有益效果：
本发明苄醇的催化氢化还原方法避免了强酸等腐蚀性试剂如采用HCl、三氟乙酸，简化了反应操作、缩短了反应步骤，提高了工艺稳定性，使反应物料彻底反应，提高了收率；反应条件温和，操作简单，工艺稳定。本发明方法制备得到的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷的收率和纯度在95％以上。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1制备2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷
室温，将22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-异丙醇溶解在33ml甲醇和氯仿的混合溶剂中(2:1)中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3～5次，充入1-3MPa H2，升温至50℃搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩后即得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷21.2g，HPLC纯度96.5％。
实施例2制备2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷
室温，将22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-异丙醇溶解在33ml氯仿中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3～5次，充入1-3MPa H2，升温至40℃搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩后即得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷20.2g，HPLC纯度98.5％。
实施例3制备2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷
室温，将22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-异丙醇溶解在33ml乙酸中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3～5次，充入1-3MPa H2，升温至80℃搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩后即得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷20.8g，HPLC纯度98.2％。
实施例4HPLC纯度的检测条件
1.仪器用具
高效液相色谱仪(紫外检测器)、电子天平、色谱柱
试剂试液
水、乙腈(HPLC)
2.溶液配制
稀释液/空白溶液：甲醇；
供试品溶液：取供试品约50mg，精密称定，置50ml容量瓶中，用稀释液适量使溶解并稀释至刻
度，摇匀，即得；
3.色谱条件
色谱柱SB C8，4.6×150mm，3.5μm
柱温：30℃
检测波长：220nm
流速：1.0ml/min
进样体积：2μl
流动相配制：流动相A：取水900mL，加乙腈100ml混合，过滤，脱气，即得；流动相B：乙腈。
洗脱程序：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65 35
3 49 51
6 49 51
9 25 75
17 22 78
17.1 65 35
21 65 35
。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备氟-4-甲氧基-1-异丙基苯，式(II)所示化合物的方法，
其包括：将2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇，式(III)所示化合物溶解于氯仿、质子溶剂或其混合溶剂中，加入Pd/C，通入氢气进行还原反应，
2.如权利要求1所述的方法，所述的质子溶剂为乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的方法，所述的质子溶剂为乙酸。
4.如权利要求2所述的方法，所述的质子溶剂为甲醇。
5.如权利要求1所述的方法，所述混合溶剂中氯仿与质子溶剂体积比为1:2。
6.如权利要求1所述的方法，所述氯仿、质子溶剂或其混合溶剂的体积与2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇的重量之比(ml/g)为3ml/g至1ml/g,或者为1.5ml/g。
7.如权利要求1所述的方法，所述还原反应的反应温度为40-80℃。
8.如权利要求1所述的方法，其包括：22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇溶解在33ml甲醇和氯仿(V/V 2:1)的混合溶剂中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3～5次，充入1-3MPa H2，升温至40-80℃，搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩后即得2-氟-4-甲氧基-1-异丙基苯。
9.如权利要求1所述的方法，其包括：室温下，将22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-异丙醇溶解在33ml氯仿中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3～5次，充入1-3MPa H2，升温至40℃搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩后即得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷。
10.如权利要求1所述的方法，其包括：室温下，将22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-异丙醇溶解在33ml乙酸中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3～5次，充入1-3MPa H2，升温至80℃搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩后即得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷。
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