CN108383694A - 一种环丁烷衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，更具体地，涉及一种环丁烷衍生物的制备方法。通过选择具有特定分子结构的两种不同的苯乙烯衍生物，在合适的有机溶剂中，在三价铁离子或二价铜离子的催化作用下，发生交叉耦合反应获得环丁烷衍生物，该反应在特定温度和大气条件下反应，反应结束后通过柱层析法分离得到环丁烷衍生物。本发明提供了一种选择性好、收率高、反应条件温和，操作简便的通过烯烃分子间交叉[2+2]环加成反应制备环丁烷衍生物的方法。由此解决现有技术环丁烷衍生物的制备方法存在的原料成本昂贵、制备步骤复杂、产物产率低、试剂危害大的技术问题。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，更具体地，涉及一种环丁烷衍生物的制备方法。
背景技术
环丁烷衍生物是广泛存在于各类药物分子中的基本结构骨架，这类衍生物大都具有良好的药性及其它生物活性，因此，环丁烷衍生物的合成受到了越来越多研究者的关注。目前制备环丁烷衍生物的方法主要有：(1)Ledwith and co-workers提出了Fe(III)和Ce(IV)催化的NVC自偶合反应；(2)Michelle Riener等人提出了用光催化的方法来合成环丁烷衍生物；(3)Timothy J.Donohoe*等人提出用高价碘试剂作为催化剂，合成出了交叉偶合的环丁烷衍生物。以上三种路径，存在不足：原料在自然界中并非广泛存在，需要事先制备，成本昂贵；反应步骤冗长，操作步骤复杂；原子利用率低，产物产率低，且有些试剂对人体伤害较大。因此迫切需要开发一种简洁且绿色的方法。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种环丁烷衍生物的制备方法，其目的在于通过选择具有特定分子结构的两种不同的苯乙烯衍生物，在合适的有机溶剂中，在三价铁离子或二价铜离子的催化作用下，发生交叉耦合反应获得环丁烷衍生物，由此解决现有技术环丁烷衍生物的制备方法存在的原料成本昂贵、制备步骤复杂、产物产率低、试剂危害大的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种环丁烷衍生物的制备方法，将第一苯乙烯衍生物溶解在有机溶剂中，加入催化剂，混合后向其中滴加第二苯乙烯衍生物的有机溶液，发生交叉耦合反应，分离提纯后获得环丁烷衍生物；其中：
所述第一苯乙烯衍生物的结构式如式(I)所示：
式(I)中，R1为氢或甲基；R2为氢或溴；
所述催化剂为三价铁离子或二价铜离子；
所述第二苯乙烯衍生物与所述第一苯乙烯衍生物取代基位置和种类不完全相同，且在所述第一苯乙烯衍生物的乙烯基的对位上含有取代基。
优选地，所述第二苯乙烯衍生物的结构式如式(II)所示：
其中，R3为甲氧基或羟基；R4为甲氧基、甲基、氟、溴或氯；R5为甲基、正丙基或异丙基。
优选地，所述催化剂为Fe(ClO4)3.6H2O、FeCl3.6H2O、Fe(NO3)3.9H2O或Cu(ClO4)2.6H2O中的一种或多种。
优选地，所述催化剂为Fe(ClO4)3.6H2O。
优选地，所述有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种或多种。
优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
优选地，所述第一苯乙烯衍生物和所述第二苯乙烯衍生物的摩尔比为1:1-6。
优选地，所述有机溶剂的浓度为0.1M-0.25M。
优选地，所述第一苯乙烯衍生物和所述第二苯乙烯衍生物的摩尔比为1:5。
优选地，所述有机溶剂的浓度为0.25M。
优选地，所述第二苯乙烯衍生物通过微量注射泵滴加至溶液中，滴加速度为每mmol第一苯乙烯衍生物中每小时滴加1-4mL第二苯乙烯衍生物。
优选地，所述第二苯乙烯衍生物通过微量注射泵滴加至溶液中，滴加速度为每mmol第一苯乙烯衍生物中每小时滴加2mL第二苯乙烯衍生物
优选地，所述催化剂的用量为所述第二苯乙烯衍生物摩尔量的5％-10％，优选为10％。
优选地，所述催化剂的用量为所述第二苯乙烯衍生物摩尔量的10％。
优选地，所述反应温度为25℃-60℃。
优选地，所述反应温度为40℃。
优选地，所述反应是在大气条件下进行，反应时间为5-48小时。
优选地，所述反应时间为24小时。
优选地，所述分离提纯包括浓缩和柱层析分离，所述浓缩是采用旋转蒸发方法将溶剂蒸干，所述柱层析以200-300目硅胶为分离树脂，所述柱层析的洗脱剂为石油醚。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
(1)本发明提出了一种在廉价易得的金属离子催化剂作用下，通过两种不同的苯乙烯衍生物通过交叉耦合反应制备环丁烷衍生物的制备方法，金属离子催化剂比如三价铁催化剂，廉价易得，对环境没有危害。反应操作非常简单，反应条件温和，产率较高，适合大规模的工业化生产。
(2)本发明通过选择特定的有机溶剂，并通过配合特定的反应原料以及催化剂，使得最终得到的环丁烷衍生物的产率得到大大提高，其中本发明的模型反应环丁烷衍生物产率高达88％。
(3)本发明提出的环丁烷衍生物的制备方法，提出了不同于现有技术的反应原料底物，拓宽了通过交叉耦合制备环丁烷衍生物的苯乙烯衍生物的种类的选择范围。
(4)本发明提供了一种选择性好、收率高、反应条件温和，操作简便的通过烯烃分子间交叉[2+2]环加成反应制备环丁烷衍生物的方法。本发明合成发法所使用的各原料都非常简单易得，来源广泛。本发明所使用的催化剂价格低廉，均为常用的商品化试剂，非常稳定，而且具有产率高、工艺简、污染少的特色，完全可适用于大规模生产。
(5)已报道的合成环丁烷衍生物的方法一般原料复杂难得，并且条件苛刻难操作，对工业化应用造成很大的限制。本发明合成的环丁烷衍生物广泛存在于各类药物分子中的基本结构骨架，这类衍生物大都具有良好的药性及其它生物活性，本发明创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了了一个简便的制备方法。
附图说明
图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR Spectrum of1(400MHz,CDCl3))。
图2为实施例7所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR Spectrum of7(400MHz,CDCl3))。
图3为实施例7所得目标产物的核磁共振碳谱图(13C NMR Spectrum of7(101MHz,CDCl3))。
图4为实施例8所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR Spectrum of7(400MHz,CDCl3))。
图5为实施例8所得目标产物的核磁共振碳谱图(13C NMR Spectrum of8(101MHz,CDCl3))。
图6为实施例9所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR Spectrum of9(400MHz,CDCl3))。
图7为实施例9所得目标产物的核磁共振碳谱图(13C NMR Spectrum of9(101MHz,CDCl3))。
图8为实施例10所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR Spectrum of10(400MHz,CDCl3))。
图9为实施例10所得目标产物的核磁共振碳谱图(13C NMR Spectrum of 10(101MHz,CDCl3))。
图10为实施例11所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR Spectrum of 11(400MHz,CDCl3))。
图11为实施例11所得目标产物的核磁共振碳谱图(13C NMR Spectrum of 11(101MHz,CDCl3))。
图12为实施例12所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR Spectrum of 12(400MHz,CDCl3))。
图13为实施例12所得目标产物的核磁共振碳谱图(13C NMR Spectrum of 12(101MHz,CDCl3))。
图14为实施例13所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR Spectrum of 13(400MHz,CDCl3))。
图15为实施例13所得目标产物的核磁共振碳谱图(13C NMR Spectrum of 13(101MHz,CDCl3))。
图16为实施例14所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR Spectrum of 14(400MHz,CDCl3))。
图17为实施例15所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR Spectrum of 15(400MHz,CDCl3))。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提出了一种采用三价铁离子或二价铜离子为催化剂的，通过不同的苯乙烯衍生物之间发生交叉耦合制备环丁烷衍生物的方法，通过合适的有机溶剂的选用，可以实现反应的高效转化。反应通式如下：
其中，式1为第一苯乙烯衍生物，式2为第二苯乙烯衍生物，式3为环丁烷衍生物。本发明利用第一苯乙烯衍生物和第二苯乙烯衍生物为起始原料，在金属催化剂的作用下，在反应溶剂中进行反应，合成环丁烷衍生物。
本发明提供的一种环丁烷衍生物的制备方法，将第一苯乙烯衍生物溶解在有机溶剂中，加入催化剂，混合后向其中滴加溶解在有机溶剂中的第二苯乙烯衍生物的有机溶液，发生交叉耦合反应，分离提纯后获得环丁烷衍生物；其中：第一苯乙烯衍生物的结构式如式(I)所示：
式(I)中,R1为氢或甲基；R2为氢或溴
催化剂为三价铁离子或二价铜离子；
第二苯乙烯衍生物与第一苯乙烯衍生物取代基位置和种类不完全相同，且在第一苯乙烯衍生物的乙烯基的对位上含有取代基。
优选的第二苯乙烯衍生物的结构式如式(II)所示：
其中，R3为甲氧基或羟基；R4为甲氧基、甲基、氟、溴或氯；R5为甲基、正丙基或异丙基。
由于环丁烷衍生物合成过程中对于底物的特殊要求，第一苯乙烯衍生物和第二苯乙烯衍生物中取代基的选择非常关键，比如将第二苯乙烯衍生物中的R3替换为OTBS或OAc，或者将R4中的甲基替换为卤代甲基，或者将R2的溴替换为氯取代基，均不能得到本发明的环丁烷衍生物，说明在本发明的环丁烷的制备方法中，两种不同的苯乙烯衍生物的取代基的相互配合非常关键。另外，本发明环丁烷的制备方法也拓宽了苯乙烯衍生物的范围，比如第二苯乙烯衍生物的R3基团不仅可以为甲氧基，还可以为羟基。
催化剂为Fe(ClO4)3.6H2O、FeCl3.6H2O、Fe(NO3)3.9H2O或Cu(ClO4)2.6H2O中的一种或多种，优选为Fe(ClO4)3.6H2O。有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种或多种，优选为乙酸乙酯。乙酸乙酯的采用，使得相同条件下环丁烷衍生物的产率提高了10％以上，分析其原因，可能是由于乙酸乙酯本身的极性以及其对第一苯乙烯衍生物和第二苯乙烯衍生物的溶解度的影响。第一苯乙烯衍生物和所述第二苯乙烯衍生物的摩尔比为1:1-6，优选为1:5；催化剂的用量为第二苯乙烯衍生物摩尔量的5-10％，优选为10％，有机溶剂的浓度为0.1M-0.25M，优选为0.25M。第二苯乙烯衍生物通过微量注射泵滴加至溶液中，滴加速度为每5mmol第一苯乙烯衍生物中每小时滴加1-4mL第二苯乙烯衍生物,优选为每小时滴加2mL第二苯乙烯衍生物。反应温度为25℃-60℃，优选为40℃。上述反应在大气条件下进行，反应时间为5-48h，优选为24h。分离提纯步骤包括浓缩和柱层析分离，所述浓缩是采用旋转蒸发方法将溶剂蒸干，所述柱层析以200-300目硅胶为分离树脂，所述柱层析的洗脱剂为石油醚。
本发明环丁烷衍生物的制备方法，通过选择合适的反应原料，控制反应步骤，选择合适的催化剂和有机溶剂，最终获得了一种原料廉价易得、产率高的环丁烷衍生物的制备方法
以下为实施例：
实施例1
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将反式茴香脑(162mg，1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以2mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物1-甲氧基-4–[(1RS，2SR，4RS)-2-甲基-4-苯基环丁基)]苯222mg，收率88％。(附图1为其1HNMR谱图，根据鉴定确实为该化合物结构)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.40–7.33(m,2H),7.31–7.25(m,5H),6.95(d,J＝6.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.54–3.43(m,1H),3.05(t,J＝9.5Hz,1H),2.66–2.55(m,1H),2.44(d,J＝7.3Hz,1H),1.80(q,J＝10.1Hz,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)
实施例2：
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙腈中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将反式茴香脑(162mg，1.0mmol)溶解在1mL乙腈中通过微量注射泵以2mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物1-甲氧基-4–[(1RS，2SR，4RS)-2-甲基-4-苯基环丁基)]苯176mg，收率70％。
实施例3：
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL二氯甲烷中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将反式茴香脑(162mg，1.0mmol)溶解在1mL二氯甲烷中通过微量注射泵以2mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物1-甲氧基-4–[(1RS，2SR，4RS)-2-甲基-4-苯基环丁基)]苯100mg，收率40％。
以上三个实施例主要是体现溶剂对反应的影响，我们可以看到同样的条件下，用乙酸乙酯作为反应溶剂(实施例1)时，产率显著提高，而用乙腈和二氯甲烷作为反应溶剂时，产率就稍差一些，这大概是由于溶剂的极性大小以及对反应原料的溶解度不同所造成的。
实施例4：
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(233μL,2.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将反式茴香脑(162mg，1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以2mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物1-甲氧基-4–[(1RS，2SR，4RS)-2-甲基-4-苯基环丁基)]苯156mg，收率62％。
实施例5：
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(17.7mg，5mol％)，最后将反式茴香脑(162mg，1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以2mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物1-甲氧基-4–[(1RS，2SR，4RS)-2-甲基-4-苯基环丁基)]苯189mg，收率75％。
实施例6：
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Cu(ClO4)3.6H2O(37.1mg，10mol％)，最后将反式茴香脑(162mg，1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以2mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物1-甲氧基-4–[(1RS，2SR，4RS)-2-甲基-4-苯基环丁基)]苯136mg，收率54％。
实施例7：
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将(E)-1-(丁-1-烯-1-基)-4-甲氧基苯(162mg，1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以1mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物1–[(1RS，2SR，4RS)-2-乙基-4-苯基环丁基]-4-甲氧基苯165mg，收率62％。(附图2为其1HNMR谱图，附图3为其13CNMR谱图，根据鉴定确实为该化合物结构)
IR(KBr):2960,2905,1512,1247,1039,825cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),5.57–5.38(m,1H),3.83(s,3H),2.51–2.36(m,1H),2.18(dt,J＝21.0,7.9Hz,3H),1.79(d,J＝9.0Hz,2H),1.74(s,3H),1.34–1.25(m,1H),1.03–0.89(m,1H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.72,138.22,133.68,128.56,120.72,113.68,55.20,45.23,40.03,35.91,35.28,26.61,23.58,10.82.
HRMS(APCI):C16H23O[M+H]+:计算值为:231.1743；实际值为:231.1744.
实施例8：
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将(E)-1-甲氧基-4-(3-甲基-丁-1-烯-1-基)苯(176mg，1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以1mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物1–[(1RS，2RS，4RS)-2-异丙基-4-苯基环丁基]-4-甲氧基苯162mg，收率为58％。(附图4为其1HNMR谱图，附图5为其13CNMR谱图，根据鉴定确实为该化合物结构)
IR(KBr):2956,2899,1512,1245,1177,1040,828cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.57–5.39(m,1H),3.82(s,3H),2.57(td,J＝10.7,5.4Hz,1H),2.18(d,J＝26.2Hz,2H),1.94(d,J＝10.1Hz,2H),1.75(s,3H),1.57(tq,J＝6.9,3.5,3.1Hz,1H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H),0.70(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.65,137.91,133.94,128.65,120.53,113.68,55.18,43.51,43.16,36.25,29.13,27.12,23.70,21.28,14.85.
HRMS(APCI):C17H25O[M+H]+:计算值为:245.1900；实际值为:245.1896.
实施例9：
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将(E)-2-溴-4-甲氧基-1-(丙-1-烯-1-基)苯(226mg,1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以2mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物2-溴-4-甲氧基-1–[(1RS，2SR，4RS)-2-甲基-4-苯基环丁基]苯165mg，收率为50％。(附图6为其1HNMR谱图，附图7为其13CNMR谱图，根据鉴定确实为该化合物结构)
IR(KBr):2955.5,1602.7,1492.4,1286.8,1247.9,1039.1,846.6,698.2cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.32–7.25(m,3H),7.19(d,J＝7.4Hz,3H),7.11(d,J＝2.6Hz,1H),6.93(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.55(dt,J＝27.4,9.4Hz,2H),2.54(dd,J＝10.2,7.5Hz,1H),2.33–2.24(m,1H),1.75(q,J＝10.0Hz,1H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.26,134.39,128.59,128.18,126.55,125.96,117.65,114.02,55.51,53.41,43.72,37.30,33.66,20.54.
HRMS(APCI):C18H20 79BrO[M+H]+:计算值为:331.0692；实际值为:331.0696.C18H20 81BrO[M+H]+:计算值为:333.0677；实际值为:333.0676.
实施例10：
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将(E)-2-氟-4-甲氧基-1-(丙-1-烯-1-基)苯(166mg，1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以1mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物2-氟-4-甲氧基-1–[(1RS，2SR，4RS)-2-甲基-4-苯基环丁基]苯165mg，收率为61％。(附图8为其1HNMR谱图，附图9为其13CNMR谱图，根据鉴定确实为该化合物结构)
IR(KBr):2955.6,2926.1,1624.5,1508.1,1154.4,833.9,744.9,698.1cm-1.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,3H),7.24–7.17(m,3H),6.73–6.68(m,1H),6.60(d,J＝12.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.57–3.49(m,1H),3.26(t,J＝9.7Hz,1H),2.60–2.53(m,1H),2.45–2.34(m,1H),1.72(q,J＝10.1Hz,1H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.4(d,J＝224.5Hz),159.1(d,J＝10.7Hz),144.4,128.7(d,J＝7.2Hz),122.0(d,J＝16.2Hz),128.2,126.4,125.9,109.7(d,J＝3.7Hz),101.5(d,J＝26.5Hz),55.5,48.7,42.6,35.3,34.2,20.4.
HRMS(APCI):C18H20FO[M+H]+:计算值为:271.1493；实际值为：271.1492.
实施例11：
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将(E)-1,2-二甲氧基-4-(丙-1-烯-1-基)苯(178mg，1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以2mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物(1,2-二甲氧基-4–[(1RS，2SR，4RS)-2-甲基-4-苯基环丁基]苯183mg，收率为65％。(附图10为其1HNMR谱图，附图11为其13CNMR谱图，根据鉴定确实为该化合物结构)
IR(KBr):2952,2931,1515,1453,1263,1030,762,699cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.29(m,2H),7.26–7.18(m,3H),6.84(d,J＝2.2Hz,2H),6.79(s,1H),3.89(d,J＝2.9Hz,6H),3.50–3.36(m,1H),2.97(t,J＝9.5Hz,1H),2.55(dt,J＝10.3,7.8Hz,1H),2.41–2.34(m,1H),1.75(q,J＝10.1Hz,1H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.59,136.46,128.24,126.61,125.95,118.68,111.31,110.29,56.09,55.96,55.85,44.12,35.46,33.74,20.50.
HRMS(APCI):C19H23O2[M+H]+:计算值为:283.1693；实际值为:283.1693.
实施例12：
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将(E)-2-甲基-4-甲氧基-1-(丙-1-烯-1-基)苯(162mg，1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以2mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物4-甲氧基-2-甲基-1–[(1RS，2SR，4RS)-2-甲基-4-苯基环丁基]苯138mg，收率为52％。(附图12为其1HNMR谱图，附图13为其13CNMR谱图，根据鉴定确实为该化合物结构)
IR(KBr):2924,1609,1502,1251,1052,846cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.30–7.26(m,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,3H),6.85–6.78(m,1H),6.70(s,1H),3.82(s,3H),3.46–3.37(m,1H),3.20(t,J＝9.5Hz,1H),2.59–2.49(m,1H),2.39(tt,J＝11.9,5.4Hz,1H),2.15(s,3H),1.80–1.71(m,1H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.75,137.44,133.71,128.21,127.25,126.55,125.92,115.61,111.26,55.16,52.43,44.60,36.00,33.37,20.67,20.37.
HRMS(APCI):C19H23O[M+H]+:计算值为:267.1743；实际值为:267.1745.
实施例13：
在10mL圆底烧瓶中，将苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将(E)-4-(丙-1-烯-1-基)苯酚(134mg，1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以2mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物4–[1RS，2SR，4RS)-2-甲基-4-苯基环丁基]苯酚238mg，收率为60％。(附图14为其1HNMR谱图，附图15为其13CNMR谱图，根据鉴定确实为该化合物结构)
IR(KBr):3300,2957,2752,1257,648,876cm-1.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,3H),7.21(d,J＝7.4Hz,2H),7.15(d,J＝6.3Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),4.67(s,1H),3.41(q,J＝9.5Hz,1H),2.96(t,J＝9.5Hz,1H),2.57–2.50(m,1H),2.40–2.27(m,1H),1.73(q,J＝10.1Hz,1H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ153.89,128.24,127.99,126.63,125.94,115.16,55.50,44.14,35.48,33.96,20.47.
HRMS(APCI):C17H19O[M+H]+:计算值为:239.1430；实际值为:239.1426.
实施例14：
在10mL圆底烧瓶中，将β-甲基苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将反式茴香脑(148mg，1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以2mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物1–[(1RS，2SR，3SR，4RS)-2,3-二甲基-4-苯基环丁基]-4-甲氧基苯146mg，收率为55％。(附图16为其1HNMR谱图根据鉴定确实为该化合物结构)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝7.6Hz,3H),7.23(d,J＝7.3Hz,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),3.81(s,3H),2.90(dd,J＝8.6,4.4Hz,2H),2.00–1.79(m,2H),1.22(dd,J＝7.8,6.1Hz,6H).
实施例15：
在10mL圆底烧瓶中，将β-甲基苯乙烯(583μL,5.0mmol)溶在3mL乙酸乙酯中，然后再加入Fe(ClO4)3.6H2O(35.4mg，10mol％)，最后将反式茴香脑(148mg，1.0mmol)溶解在1mL乙酸乙酯中通过微量注射泵以1mL/h的速率滴加到上述溶液中,反应在40℃大气条件下搅拌24小时，反应完成后，在旋转蒸发仪上将溶剂蒸干，然后利用硅胶柱分离法，用氯仿上样，石油醚做洗脱剂，分离得到无色油状产物1-溴-4–[(1RS，2RS，3SR，4SR)-2-(4-甲氧基苯基)-3,4-二甲基环丁基]苯144mg，收率为42％。(附图17为其1HNMR谱图根据鉴定确实为该化合物结构)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(dd,J＝17.3,8.2Hz,4H),6.86(d,J＝8.3Hz,2H),3.81(s,3H),2.88–2.77(m,2H),1.87(h,J＝6.9Hz,2H),1.26–1.17(m,6H).
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种环丁烷衍生物的制备方法，其特征在于，将第一苯乙烯衍生物溶解在有机溶剂中，加入催化剂，混合后向其中滴加第二苯乙烯衍生物的有机溶液，发生交叉耦合反应，分离提纯后获得环丁烷衍生物；其中：
所述第一苯乙烯衍生物的结构式如式(I)所示：
式(I)中，R1为氢或甲基；R2为氢或溴；
所述催化剂为三价铁离子或二价铜离子；
所述第二苯乙烯衍生物与所述第一苯乙烯衍生物取代基位置和种类不完全相同，且在所述第一苯乙烯衍生物的乙烯基的对位上含有取代基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二苯乙烯衍生物的结构式如式(II)所示：
其中，R3为甲氧基或羟基；R4为甲氧基、甲基、氟、溴或氯；R5为甲基、正丙基或异丙基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Fe(ClO4)3·6H2O、FeCl3·6H2O、Fe(NO3)3·9H2O或Cu(ClO4)2·6H2O中的一种或多种，优选为Fe(ClO4)3·6H2O。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种或多种，优选为乙酸乙酯。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一苯乙烯衍生物和所述第二苯乙烯衍生物的摩尔比为1:1-6；所述有机溶剂的浓度为0.1M-0.25M。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第二苯乙烯衍生物通过微量注射泵滴加至溶液中，滴加速度为每mmol第一苯乙烯衍生物中每小时滴加1mL-4mL第二苯乙烯衍生物。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为所述第二苯乙烯衍生物摩尔量的5％-10％。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为25℃-60℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应是在大气条件下进行，反应时间为5-48小时。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述分离提纯包括浓缩和柱层析分离，所述浓缩是采用旋转蒸发方法将溶剂蒸干，所述柱层析以200-300目硅胶为分离树脂，所述柱层析的洗脱剂为石油醚。
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| CN111056915A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-24 | 扬州大学 | 一种1,2-二烷基-1,2-二芳基乙炔基环丁烷的合成方法 |
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