CN108264495A - 布瓦西坦手性中间体及其制备方法 - Google Patents

布瓦西坦手性中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗癫痫药布瓦西坦手性中间体及其制备方法，本发明所述布瓦西坦手性中间体式1所示化合物的制备方法为：以S‑环氧氯丙烷（式7化合物）为起始原料与乙基金属试剂在路易斯酸作用下开环制备得到式6化合物；式6化合物在金属催化剂存在下通过取代反应制备得到式5化合物；式5化合物在酸作用下氰基醇解为式4化合物；式4化合物经羟基活化试剂作用制备得到式3化合物；式3化合物与硝基甲烷经SN2亲核取代反应制备得到式2化合物；式2化合物在浓硫酸作用上通过Nef反应、环合制备得到布瓦西坦手性中间体式1化合物。本发明的制备方法可以制备高光学纯度式1化合物，而通过此方法制备高光学纯度式1化合物解决了目前生产布瓦西坦需要柱色谱、手性制备柱等复杂、成本较高的单元操作。

Description

布瓦西坦手性中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗癫痫药物布瓦西坦的手性中间体及其制备方法。
背景技术
布瓦西坦（Brivaracetam）是由比利时UCB公司开发的第3代癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白2A（SV2A）高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用，显著提高了抗癫痫活性，具有良好的安全性和药动学性质，特别是中枢神经系统的良好耐受性方面明显优于其他抗癫痫药物。2016年2月，美国FDA批准布瓦西坦（Brivaracetam）作为其他药物的添加治疗用药，用于16岁以上癫痫患者的部分性发作。
从已经报道的文献来看，布瓦西坦有以下几种合成方法：
方法一，文献Benoit M.(J.Med.Chem.2004,47,530~549)报道了通过2（5H）-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-二氢呋喃-2-酮，三甲基碘硅烷与呋喃酮开环反应及酰氯化得到3-（碘甲基）己酰氯，再与（S）-2-氨基丁酰胺关环过硅胶柱分离纯化得到（S）-2-（3-丙基吡咯烷-1-基）丁酰胺，通过手性制备设备分离得到布瓦西坦（S）-2-（（R）-3-丙基吡咯烷-1-基）丁酰胺的方法，反应路线如下：
方法二，专利WO2007031263公开了以2-己烯基酸乙酯为起始原料，通过Macheal加成得到3-硝甲基己酸甲酯，氢化还原关环得到4-丙基吡咯烷酮，手性制备色谱得到（R）-4-丙基吡咯烷酮，再与2-溴丁酸甲酯反应得到2-（（R）-3-丙基吡咯烷-1-基）丁酸甲酯，然后氨解得到2-（（R）-3-丙基吡咯烷-1-基）丁酰胺，最后通过制备色谱分离得到布瓦西坦的方法，反应路线如下：
方法三，专利WO2007065634公开了一条以正戊烯为起始原料，通过不对称二羟基反应得到（R）-2-羟基戊醇，然后与二氯亚砜反应得到（4R）-4-丙基-亚硫酸亚乙酯，经过氧化得到（4R）-4-丙基-硫酸亚乙酯，与丙二酸二甲酯发生亲和取代关环并通过柱色谱分离得到（S）-2-丙基环丙-1，1-二甲酸甲酯，水解后与丙酮反应并通过柱色谱分离得到（S）-6，6-二甲基-1-丙基-5，7-二噁螺旋2.5辛烷-4，8-二酮，然后与（S）-2-氨基丁酰胺反应得到（4R）-1-（（S）-1-氨基-1-氧丁-2-基）-2-氧-4-吡咯烷-3-甲酸，最后脱羧并柱色谱分离得到布瓦西坦的方法，反应路线如下：
方法四，专利CN201511028929.6公开了一条以（R）-环氧氯丙烷与丙二酸二酯为原料反应得到内酯中间体二，再与乙基金属试剂反应得到中间体三，而后脱羧得到（R）-4-二氢呋喃-2-酮，之后在卤代开环试剂作用下开环反应得到（R）-3-卤代甲基己酯，其与（S）-2-氨基丁酰胺反应得到布瓦西坦的方法，反应路线如下：
方法一、方法二及方法三均要使用硅胶柱分离纯化，最终产品还需要采用手性制备柱分离纯化，步骤繁琐，生产成本高，工业可行性差。方法四以（R）-环氧氯丙烷为起始原料经过一系列反应制得了光学纯度较高的中间体（R）-3-卤代甲基己酯，实现了不需要柱色谱分离从而制备布瓦西坦，但在实际应用时，该方法仍有一些局限性，所以迫切需要开发一些新的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种用于合成布瓦西坦的手性中间体及其制备方法，该方法无需采用柱色谱分离或手性制备色谱分离步骤，原料更易得，通过化学常规反应就可以直接得到高化学纯度和高光学纯度的布瓦西坦手性中间体，更适合于工业生产，降低制备布瓦西坦的成本。本发明采用以下技术方案：
1、一种布瓦西坦手性中间体的制备方法，所述方法包括以下步骤：
（1）以S-环氧氯丙烷（式7化合物）为起始原料与乙基金属试剂在路易斯酸作用下开环制备得到式6化合物，
其中，X为氯、溴、碘中的任意一种，
（2）式6化合物与氰化物经过取代反应制备得到式5化合物，
其中，M为钠、钾的任意一种，
（3）式5化合物在酸作用下氰基醇解为式4化合物，
其中，R2为1～6个碳原子的直链或支链烷基，
（4）式4化合物在羟基活化试剂作用下制备得到式3化合物，
其中，羟基活化试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、硝基苯磺酰氯等; R2选自包含1～6个碳原子的直链或支链烷基，
（5）式3化合物与硝基甲烷SN2亲核取代制备得到式2化合物，
其中，R2选自包含1～6个碳原子的直链或支链烷基，
（6）式2化合物在浓硫酸作用上经过Nef反应、环合反应制备得到式1化合物，
其中，R1为H、1～6个碳原子的直链或支链烷基。
、式1所示布瓦西坦手性中间体，
其中，R1为H、1～6个碳原子的直链或支链烷基。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，以下将通过具体实例进行详细阐述，应该说明的是，以下实例并非是对本发明的限制，显然，本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围。
实例1（式6化合物（S）-1-氯甲基-1-丁醇的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入S-环氧氯丙烷350.0g（3.78mol），溴化亚铜5.4g(37.8mmol)，甲叔醚3.5L，降温至内温-78～-80℃，控制内温-78～-80℃滴入5.0 mol/L的乙基氯化镁四氢呋喃溶液756mL(3.78mol)，滴毕维持内温-78～-80℃保温反应20～24小时，反应结束后将反应液升温至-30～-35℃，将反应液倒入5.0L水中，用3.0L甲叔醚萃取三次，有机层用1.0L水洗一次，加入无水硫酸钠300g干燥5小时，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体394.0g（式6化合物），收率85.0%，ee>99.0%。1H-NMR(400MHz,CDCl3) ppm: δ4.81(1H,s), δ3.41～3.46(1H,m), δ3.53～3.58(1H, m), δ3.66～3.72 (1H, m), δ1.44～1.50(2H, m), δ1.33～1.38(2H, m), δ0.90～0.95(3H,m)；m/z123.59(M+H)+。
实例2（式5化合物（S）-3-羟基-己氰的制备）
反应瓶中，氩气保护下依次加入式6化合物390g（3.18mol），氯化亚铜25g，氰化钠202g（4.13mol），二甲基亚砜3.0L，然后升温至120～130℃，搅拌反应24小时，减压浓缩，向残留物中加入3.0正庚烷，升温至50～60℃搅拌30分钟，趁热过滤，并用适量正庚烷洗涤滤饼，合并滤液，用1L饱和食盐水洗涤，分液，有机层减压浓缩，将粗品溶于1.2L热的正庚烷中，结晶得到类白色固体(式5化合物)324g,收率90%, ee>99.0%。1H-NMR (400MHz,CDCl3) ppm:δ4.81(1H,s), δ3.20～3.25(1H,m), δ2.69～2.73(1H, m), δ2.44～2.30(1H, m), δ1.44～1.50(2H, m), δ1.33～1.38(2H, m), δ0.90～0.95(3H,m) ；m/z 114.16(M+H)+。
实例3（式4-1化合物（S）-3-羟基-己酸甲酯的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式5化合物320.0g（2.83mol），无水甲醇3.0L，降温至内温0℃，维持该温度通入干燥氯化氢气体至饱和，控制内温-2～0℃搅拌反应8~10小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至6～7，减压浓缩，加入乙酸乙酯3.0L分三次萃取，合并有机层并用1.2L水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体368.0g (式4-1化合物) ，收率89.0%, ee>99.0%。1H-NMR (400MHz,CDCl3) ppm:δ4.81(1H,s), δ3.85～3.90(1H,m), δ3.70(3H, s), δ2.54～2.30(1H, m),δ2.28～2.32(1H, m), δ1.43～1.48(2H, m), δ1.33～1.35(2H, m),δ0.90～0.95(3H,m)；m/z 147.18(M+H)+。
实例4（式4-2化合物（S）-3-羟基-己酸异丙酯的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式5化合物320.0g（2.83mol），无水异丙醇3.5L，降温至内温0℃，维持该温度通入干燥氯化氢气体至饱和，控制内温-2～1℃搅拌反应8~10小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至6～7，减压浓缩，加入乙酸乙酯3.0L，分三次萃取，合并有机层并用2.0L水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体429.0g (式4-2化合物) ，收率87.0%，ee>99.0%。1H-NMR(400MHz,CDCl3) ppm:δ4..90~4.93(1H, m),δ4.81(1H,s), δ3.85～3.90(1H,m), δ2.54～2.30(1H, m), δ2.28～2.32(1H, m), δ1.43～1.48(2H, m), δ1.33～1.35(2H, m), δ1.30～1.32(6H, m),δ0.90～0.95(3H,m) ； m/z 175.24(M+H)+。
实例5（式4-3化合物（S）-3-羟基-己酸叔丁酯的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式5化合物320.0g（2.83mol），无水叔丁醇4.0L，降温至内温0℃，维持该温度通入干燥氯化氢气体至饱和，控制内温-3～0℃搅拌反应8~10小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至6～7，减压浓缩，加入乙酸乙酯4.0L，分三次萃取，合并有机层并用2.0L水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体468.8g (式4-3化合物) ，收率88.0%，ee>99.0%。1H-NMR(400MHz,CDCl3) ppm:δ4.81(1H,s), δ3.85～3.90(1H,m), δ2.54～2.30(1H, m), δ2.28～2.32(1H, m), δ1.43～1.48(2H, m), δ1.38～1.40(9H, m)δ1.33～1.35(2H, m), ,δ0.90～0.95(3H,m) ； m/z 189.26(M+H)+。
实例6（式4-4化合物（S）-3-羟基-己酸丁酯的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式5化合物320.0g（2.83mol），无水丁醇4.0L，降温至内温0℃，维持该温度通入干燥氯化氢气体至饱和，控制内温-3～0℃搅拌反应8~10小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至6～7，减压浓缩，加入乙酸乙酯4.0L，分三次萃取，合并有机层并用2.0L水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体474.2g (式4-4化合物) ，收率89.0%，ee>99.0%。1H-NMR(400MHz,CDCl3) ppm:δ4.81(1H,s), δ4.13~4.16(2H,m), δ3.85～3.90(1H,m), δ2.54～2.30(1H, m), δ2.28～2.32(1H, m), δ1.62～1..65(2H, m),δ1.43～1.48(4H, m),δ1.33～1.35(2H, m), δ0.90～0.95(6H,m) ； m/z 189.26(M+H)+。
实例7（式3-1化合物（S）-3-甲基磺酸酯-己酸甲酯的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式4-1化合物360g（2.46mol），乙酸异丙酯3.0L，三乙胺298g，降温至内温0℃，控制内温-2~0℃滴入甲基磺酰氯366.0g（3.20mol），滴毕维持该内温-2~0℃保温10小时，反应结束后，向反应中滴入1.5L水，分液，水层加入乙酸异丙酯2.0L萃取二次，合并有机层并用1.2L水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体469.0g (式3-1化合物)，收率85.0%，ee>99.0%。1H-NMR (400MHz,CDCl3)ppm:δ5.42～5.46(1H,m), δ3.70(3H,s), δ3.18(3H,s), δ2.54～2.60(1H, m), δ2.28～2.30(1H, m), δ1.44～1.48(2H, m), δ1.33～1.38(2H, m), δ0.90～0.95(3H,m) ；m/z 225.27(M+H)+。
实例8（式3-2化合物（S）-3-甲基磺酸酯-己酸异丙酯的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式4-2化合物438.2g（2.51mol），乙酸异丙酯5.0L，三乙胺350g，降温至内温0℃，控制内温-2~0℃滴入甲基磺酰氯366.0g（3.20mol），滴毕维持该内温-2~0℃保温10小时，反应结束后，向反应中滴入1.5L水，分液，水层加入乙酸异丙酯3.0L萃取二次，合并有机层并用1.2L水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体537.6g (式3-2化合物)，收率84.8%，ee>99.0%。1H-NMR (400MHz,CDCl3)ppm:δ5.42～5.46(1H,m), δ4.93～4.96(1H,m), δ3.18(3H,s), δ2.54～2.60(1H, m), δ2.28～2.30(1H, m), δ1.44～1.48(2H, m), δ1.33～1.38(2H,m), δ1.30～1.32(6H, m),δ0.90～0.95(3H,m) ；m/z 253.33(M+H)+。
实例9（式3-3化合物（S）-3-甲基磺酸酯-己酸叔丁酯的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式4-3化合物477.4g（2.54mol），乙酸异丙酯5.0L，三乙胺320g，降温至内温0℃，控制内温-2~0℃滴入甲基磺酰氯366.0g（3.20mol），滴毕维持该内温-2~0℃保温10小时，反应结束后，向反应中滴入2L水，分液，水层加入乙酸异丙酯3.0L萃取二次，合并有机层并用1.2L水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体567.0g (式3-3化合物)，收率83.8%，ee>99.0%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)ppm:δ5.42～5.46(1H,m), δ3.18(3H,s), δ2.54～2.60(1H, m), δ2.28～2.30(1H, m), δ1.44～1.48(2H, m), δ1.38～1.40(9H, m),δ1.33～1.38(2H, m), δ0.90～0.95(3H,m) ；m/z 267.35(M+H)+。
实例10（式2-1化合物（R）-3-硝基甲基-己酸甲酯的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入硝基甲烷150g(2.46mol)，DBU 374g(2.46mol)，二氯甲烷3.0L，降温至内温-2~0℃，控制内温-2~0℃滴入式3-1化合物460g(2.05mol)，滴毕维持内温-2~0℃搅拌反应8～10小时，反应结束后加入5%盐酸将pH值调到6~7，加入二氯甲烷3.0L分三次萃取，合并有机层并用1.5L水洗一次，加入无水硫酸钠150g干燥5小时，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体271g, (式2-1化合物)，收率70.0%，ee>99.0%。1H-NMR (400MHz,CDCl3) ppm:δ4.50～4.55(1H,m),4.24～4.30 (1H,s), δ3.68(3H,s), δ2.27～2.32(1H, m), δ2.10～2.15(1H, m), δ2.01～2.06(1H, m), δ1.33～1.38(2H, m), δ1.25～1.30(2H, m), δ0.90～0.95(3H,m) ；m/z 190.21(M+H)+。
实例11（式2-2化合物（R）-3-硝基甲基-己酸异丙酯的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入硝基甲烷150g(2.46mol)，DBU 374g(2.46mol)，二氯甲烷3.0L，降温至内温-2~0℃，控制内温-2~0℃滴入式3-2化合物517g(2.05mol)，滴毕维持内温-2~0℃搅拌反应8～10小时，反应结束后加入5%盐酸将pH值调到6~7，加入二氯甲烷3.0L分三次萃取，合并有机层并用1.5L水洗一次，加入无水硫酸钠150g干燥5小时，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体352g（式2-2化合物），收率66.0%，ee>99.0%。1H-NMR (400MHz,CDCl3) ppm: δ4.93～4.95(1H,m),δ4.50～4.55(1H,m),4.24～4.30 (1H,s), δ2.27～2.32(1H, m), δ2.10～2.15(1H, m), δ2.01～2.06(1H, m), δ1.33～1.38(2H, m), δ1.31～1.33(6H, m), δ1.25～1.30(2H, m), δ0.90～0.95(3H,m)；m/z 218.26(M+H)+。
实例12（式1-1化合物（R）-5-羟基-4-丙基二氢呋喃-2-酮的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式2-1化合物320g(1.69mol)，水2.0L，降温至内温0℃，控制内温-5～0℃滴入5 mol/L的氢氧钠水溶液340mL，滴毕，维持内温-5～0℃搅拌反应30分钟；控温-5～0℃滴入50%硫酸水溶液994 g (5.07mol)，滴毕维持内温-5～0℃搅拌反应8小时，反应结束后，向反应瓶中加入1.0L水，加入二氯甲烷3.0L，分三次萃取，合并有机层并用饱和碳酸氢钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体146g (式1-1化合物)，收率60.0%，ee>99.0%。1H-NMR (400MHz,CDCl3) ppm:δ6.02～6.05 (1H,d), δ2.39～2.40(1H,m), δ2.17～2.20(1H, m), δ2.13～2.15(1H,m), δ2.0 (1H, s), δ1.33～1.38(2H, m), δ1.25～1.30(2H, m), δ0.90～0.95(3H,m) ；m/z 145.18(M+H)+。
实例13（式1-1化合物（R）-5-羟基-4-丙基二氢呋喃-2-酮的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式2-2化合物367g(1.69mol)，水2.0L，降温至内温0℃，控制内温-5～0℃滴入5 mol/L的氢氧钠水溶液340mL，滴毕，维持内温-5～0℃搅拌反应30分钟；控温-5～0℃滴入50%硫酸水溶液994 g (5.07mol)，滴毕维持内温-5～0℃搅拌反应8小时，反应结束后，向反应瓶中加入1.0L水，加入二氯甲烷3.0L分三次萃取，合并有机层并用饱和碳酸氢钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体147g (式1-1化合物)，ee>99.0%。1H-NMR (400MHz,CDCl3) ppm:δ6.02～6.05(1H,d), δ2.39～2.40(1H,m), δ2.17～2.20(1H, m), δ2.13～2.15(1H, m), δ2.0 (1H,s), δ1.33～1.38(2H, m), δ1.25～1.30(2H, m), δ0.90～0.95(3H,m) ；m/z 145.18(M+H)+。
实例14（式1-2化合物（R）-5-甲氧基-4-丙基二氢呋喃-2-酮的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式2-1化合物320g(1.69mol)，甲醇2.0L，降温至内温0℃，控制内温-5～0℃滴入5 mol/L的甲醇钠甲醇溶液340mL，滴毕，维持内温-5～0℃搅拌反应30分钟；控温-5～0℃滴入50%硫酸甲醇溶液994 g (5.07mol)，滴毕维持内温-5～0℃搅拌反应8小时，反应结束后，向反应瓶中加入1.0L水，加入二氯甲烷3.0L分三次萃取，合并有机层并用饱和碳酸氢钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体169g (式1-2化合物)，收率63%，ee>99.0%。1H-NMR (400MHz,CDCl3)ppm:δ5.64～5.69 (1H,d), δ3.50～3.55(3H,m)，δ2.39～2.40(1H,m), δ2.17～2.20(1H,m), δ2.13～2.15(1H, m), δ1.33～1.38(2H, m), δ1.25～1.30(2H, m), δ0.90～0.95(3H,m) ；m/z 159.19(M+H)+。
实例15（式1-2化合物（R）-5-甲氧基-4-丙基二氢呋喃-2-酮的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式2-2化合物367g(1.69mol)，甲醇2.0L，降温至内温0℃，控制内温-5～0℃滴入5 mol/L的甲醇钠甲醇溶液340mL，滴毕，维持内温-5～0℃搅拌反应30分钟；控温-5～0℃滴入50%硫酸甲醇溶液994 g (5.07mol)，滴毕维持内温-5～0℃搅拌反应8小时，反应结束后，向反应瓶中加入1.0L水，加入二氯甲烷3.0L分三次萃取，合并有机层并用饱和碳酸氢钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体166g (式1-2化合物)，ee>99.0%。1H-NMR (400MHz,CDCl3) ppm:δ5.64～5.69 (1H,d), δ3.50～3.55(3H,m)，δ2.39～2.40(1H,m), δ2.17～2.20(1H, m), δ2.13～2.15(1H, m), δ1.33～1.38(2H, m), δ1.25～1.30(2H, m), δ0.90～0.95(3H,m)；m/z 159.19(M+H)+。
实例16（式1-3化合物（R）-5-异丙氧基-4-丙基二氢呋喃-2-酮的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式2-1化合物320g(1.69mol)，异丙醇2.0L，降温至内温0℃，控制内温-5～0℃滴入5 mol/L的异丙醇钠异丙醇溶液340mL，滴毕，维持内温-5～0℃搅拌反应30分钟；控温-5～0℃滴入50%硫酸异丙醇溶液994 g (5.07mol)，滴毕维持内温-5～0℃搅拌反应8小时，反应结束后，向反应瓶中加入1.0L水，加入二氯甲烷3.0L分三次萃取，合并有机层并用饱和碳酸氢钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体189.8g (式1-3化合物)，收率60.0%，ee>99.0%。1H-NMR(400MHz,CDCl3) ppm:δ5.64～5.70(1H,d), δ3.19～3.20(1H,m)，δ2.39～2.40(1H,m), δ2.17～2.20(1H, m), δ2.13～2.15(1H, m), δ1.33～1.38(2H, m), δ1.25～1.30(2H,m), δ1.11～1.13(6H, m)δ0.90～0.95(3H,m) ；m/z 187.25(M+H)+。
实例17（式1-3化合物（R）-5-异丙氧基-4-丙基二氢呋喃-2-酮的制备）
反应瓶中，氩气保护下加入式2-2化合物367g (1.69mol)，异丙醇2.0L，降温至内温0℃，控制内温-5～0℃滴入5 mol/L的异丙醇钠异丙醇溶液340mL，滴毕，维持内温-5～0℃搅拌反应30分钟；控温-5～0℃滴入50%硫酸异丙醇溶液994 g (5.07mol)，滴毕维持内温-5～0℃搅拌反应8小时，反应结束后，向反应瓶中加入1.0L水，加入二氯甲烷3.0L分三次萃取，合并有机层并用饱和碳酸氢钠洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体189.3g (式1-3化合物)，ee>99.0%。1H-NMR (400MHz,CDCl3) ppm:δ5.64～5.70(1H,d), δ3.19～3.20(1H,m)，δ2.39～2.40(1H,m), δ2.17～2.20(1H, m), δ2.13～2.15(1H, m), δ1.33～1.38(2H, m), δ1.25～1.30(2H, m), δ1.11～1.13(6H, m)δ0.90～0.95(3H,m) ；m/z 187.25(M+H)+。
。

Claims (2)

1.一种布瓦西坦手性中间体的制备方法，所述方法包括以下步骤：
（1）以S-环氧氯丙烷（式7化合物）为起始原料与乙基金属试剂在路易斯酸作用下开环制备得到式6化合物，
其中，X为氯、溴、碘中的任意一种，
（2）式6化合物与氰化物经过取代反应制备得到式5化合物，
其中，M为钠、钾的任意一种，
（3）式5化合物在酸作用下氰基醇解为式4化合物，
其中，R2为1～6个碳原子的直链或支链烷基，
（4）式4化合物在羟基活化试剂作用下制备得到式3化合物，
其中，羟基活化试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、硝基苯磺酰氯等; R2选自包含1～6个碳原子的直链或支链烷基，
（5）式3化合物与硝基甲烷SN2亲核取代制备得到式2化合物，
其中，R2选自包含1～6个碳原子的直链或支链烷基，
（6）式2化合物在浓硫酸作用上经过Nef反应、环合反应制备得到式1化合物，
其中，R1为H、1～6个碳原子的直链或支链烷基。
2.式1所示布瓦西坦手性中间体，
其中，R1为H、1～6个碳原子的直链或支链烷基。
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