CN104557758A - 一种cetp抑制剂的非晶型 - Google Patents

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雷正
李海德
平于雷
杨相海
刘瑞娟
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2

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Abstract

一种CETP抑制剂的非晶型。本发明涉及(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮的非晶型及其制备方法，所述制备方法包括：把任意形态的式(I)所示化合物溶解于醇类溶剂中形成溶液，将所得溶液滴加入水中。本发明所述式(I)所示化合物的非晶型，所得非晶型稳定，可以在制剂中使用；本发明提供的制备方法生产过程简单，具有可重复性且操作控制方便。

Description

一种CETP抑制剂的非晶型
技术领域
本发明涉及一种抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)化合物的非晶型，具体涉及(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮的非晶型及其制备方法。
背景技术
中国专利申请CN 200580022618.7公开一系列胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETP)，其中安塞曲匹，可以增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和载脂蛋白A1，并减少低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和载脂蛋白B，可以潜在治疗血脂异常并预防动脉粥样硬化。其化学名称为(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，其化学结构如式(I)所示：
一般而言，物质的无定形表现出高于相同物质的晶型的溶出速率。此外，高溶出速率可以导致溶液过饱和。较高的溶出速率和可能获得的过饱和溶液还可以导致物质的无定型形式的生物利用度优于其晶型。由此可以由获得较低剂量的指定药物的患者吸收相同量的药物，这降低了因未吸收的物质导致的患者的局部副作用的风险并且还具有节约成本的作用。药物的晶型形式一般通过构成额外的制备步骤的结晶方法获得。特别地，从母液中完全结晶通常为耗时的加工步骤，由此限制了生产能力。
发明内容
术语定义
术语“非晶型”，也称“无定形”描述无序的固体状态，特征在于漫射的具有很少峰或无峰的X射线粉末衍射图谱。
术语“式(I)所示化合物”是指(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。
术语“喷雾干燥”是用喷雾器将料液喷成雾滴分散于热气流中，使料液所含溶剂快速蒸发的一种干燥方法，干燥速度快，料液经雾化后，表面积大大增加，在热风气流中，瞬间就可蒸发溶剂，完成干燥时间仅需数秒钟。
这里提供一种式(I)所示化合物的非晶型形态。
在一些实施例中，式(I)所示化合物的非晶型，其X-射线粉末衍射图如附图1所示。
在一些实施例中，所述式(I)所示化合物的非晶型其差示扫描量热曲线(DSC)如附图2所示。
这里提供的式(I)所示化合物的非晶型在40摄氏度，相对湿度为75％的条件下放置三个月之后，固体形态不变，其X-射线粉末衍射图如附图3所示，表明式(I)所示化合物的非晶型是稳定的，适合在制剂中使用。
这里还提供一种制备式(I)所示化合物的非晶型的方法。
在一些实施例中，所述式(I)所示化合物的非晶型的制备方法，其包括：把任意形态的式(I)所示化合物溶解于溶剂中形成溶液，除去溶剂。
在一些实施例中，所述溶剂没有任何限制，只要在一定的条件下能溶解式(I)所示化合物即可，在一些实施例中，所述溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、水、醇类溶剂、醚溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂或腈类溶剂的一种或多种。其中，所述醇类溶剂选自诸如甲醇、乙醇或1,3-丙二醇、1，2-丙二醇或三氯叔丁醇或其组合，所述醚溶剂选自诸如四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环或其组合，所述酮类溶剂选自诸如丙酮、甲乙酮或4-甲基-2-戊酮或其组合，所述酯类溶剂选自诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯或其组合，所述烷烃类溶剂选自诸如二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷或正戊烷或正庚烷或其组合，所述芳烃类溶剂选自诸如苯、甲苯或其组合；所述腈类溶剂选自诸如乙腈、丙二腈或其组合。在一些实施例中为环己烷；在另一些实施例中为正戊烷。
在一些实施例中，所述除去溶剂的方法包括喷雾干燥、减压蒸馏或冷冻干燥，在一些实施例中为喷雾干燥；在某些实施例中为冷冻干燥。
在一些实施例中，所述式(I)所示化合物的非晶型形态的制备方法，其包括：把任意形态的式(I)所示化合物溶解于醇类溶剂中形成溶液，将所得溶液滴加入水中。
在一些实施例中，所述醇类溶剂选自诸如甲醇、乙醇或1,3-丙二醇、1，2-丙二醇或三氯叔丁醇、或其组合；在某些实施例中，所述的醇类溶剂为乙醇。
在一些实施例中，相对于1克的式(I)所示化合物，所述的醇类溶剂为4ml至10ml，所述的水为15ml至30ml。
在一些实施例中，所述式(I)所示化合物的非晶型形态的制备方法，其包括：22℃下，将0.2g式(I)所示化合物溶解在1.4ml乙醇中形成溶液，将所得溶液缓慢滴加到5.0ml含有少量式(I)所示化合物的无定形的水中，滴加完毕，析出固体，过滤。
本发明所述式(I)所示化合物的非晶型，所得非晶型稳定，可以在制剂中使用；本发明提供的制备方法生产过程简单，具有可重复性且操作控制方便。
附图说明
图1示由实施例1所制备的非晶型式(I)所示化合物的X-射线粉末衍射图。
图2示由实施例1所制备的非晶型式(I)所示化合物的差示扫描热曲线(DSC)。
图3示由实施例4所制备的非晶型式(I)所示化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。
本发明中，式(I)所示化合物按照PCT专利申请WO 2006/014413和WO2007/005572中公开的方法制备。
实施例1 喷雾干燥法制备式(I)所示化合物非晶型
7.0g式(I)所示化合物溶解在300ml正戊烷中，喷雾干燥机干燥(进风口45℃)喷雾干燥器进口温度设置为45℃后喷雾干燥器喷雾，得到产品，所得产品用X-射线粉末衍射法检测，其粉末X-射线衍射图如附图1所示。
表1：喷雾干燥仪器：德国BuchiB-290
序号 参数 设定值
1 进口温度 45℃
2 出口温度 75℃
3 泵转速能力 40％
4 氮气流量 40L/h
5 抽气速率 100％
6 喷嘴直径 0.7mm
实施例2 溶剂法制备式(I)所示化合物非晶型
22℃下，将0.2g式(I)所示化合物溶解在1.4ml乙醇中形成溶液，将所得溶液缓慢滴加到5.0ml含有少量式(I)所示化合物无定形的水中(无定形由实施例1制备)，滴毕，析出固体，过滤，所得固体用X-射线粉末衍射法检测，显示为无定形。
实施例3 溶剂法制备式(I)所示化合物非晶型
0.2g式(I)所示化合物溶解在4ml环己烷中，-78℃冷冻干燥，得到白色粉末状固体，所得固体用X-射线粉末衍射法检测，显示为无定形。
实施例4 非晶型式(I)所示化合物稳定性实验
将由实施例1制备得到的式(I)所示化合物的非晶型在40摄氏度，相对湿度为75％的条件下放置三个月之后的样品送X-射线粉末衍射法检测，其粉末X-射线衍射图如图3所示。
实施例5 粉末X射线衍射检测方法
型号：PANalytical Empyrean
软件：HighScore Plus
样品架：零背景样品架
X-射线光管：
电压/电流：45kV/40mA
发散狭缝：自动/辐射长度：10mm
防散射狭缝：发射1°/接收6.6mm
扫描模式：连续扫描
扫描范围：2θ：3°～40°
扫描步长：0.0167°
扫描速度：10s/步。
实施例6 差示扫描热曲线DSC检测方法
检测仪器：DSC Q2000；DSC检测条件：氮气氛下，升温速度10度/分钟，实验温度范围：从25℃到250℃。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (9)

1.式(I)所示化合物的非晶型形态
其特征在于：其X-射线粉末衍射图如附图1所示，其差示扫描量热曲线如附图2所示。
2.制备权利要求1所述式(I)所示化合物的非晶型形态的方法，其包括：把任意形态的式(I)所示化合物溶解于醇类溶剂中形成溶液，将所得溶液滴加入水中。
3.根据权利要求2所述的方法，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或1,3-丙二醇、1，2-丙二醇或三氯叔丁醇、或其组合。
4.根据权利要求2所述的方法，所述的醇类溶剂为乙醇。
5.根据权利要求2所述的方法，相对于1克的式(I)所示化合物，所述的醇类溶剂为4ml至10ml，所述的水为15ml至30ml。
6.根据权利要求2所述的方法，其包括：22℃下，将0.2g的式(I)所示化合物溶解在1.4ml乙醇中，形成溶液，将所得溶液缓慢滴加到5.0ml含有少量式(I)所示化合物的无定形的水中，滴加完毕，析出固体，过滤。
7.制备权利要求1所述的式(I)所示化合物的非晶型的方法，其包括：把任意形态的式(I)所示化合物溶解于溶剂中形成溶液，除去溶剂。
8.根据权利要求7所述的方法，所述除去溶剂的方法包括喷雾干燥、减压蒸馏或冷冻干燥，或者为喷雾干燥；或者为冷冻干燥。
9.根据权利要求7所述的方法，所述的溶剂为环己烷或正戊烷。
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梁芳等: "CETP、CETP抑制剂与动脉粥样硬化", 《中国心血管病研究杂志》 *

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