CN104529869B - 一种 (s)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑甲磺酰基乙基]‑4‑乙酰基氨基异吲哚啉‑1,3‑二酮异构体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(S)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑甲磺酰基乙基]‑4‑乙酰基氨基异吲哚啉‑1,3‑二酮异构体的制备方法，采用混合溶剂反应制备1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑苯基)‑2‑甲磺酰基‑乙胺手性氨基酸盐，再与N‑（1,3‑二氧代‑1,3‑二氢‑异苯并呋喃‑4‑基）‑乙酰胺在足以生成终产物的条件下反应，按照该方法得到的一种(S)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑甲磺酰基乙基]‑4‑乙酰基氨基异吲哚啉‑1,3‑二酮异构体，纯度至少为99%，基本不含其他异构体，从而保证药物制剂的有效性。

Description

一种 (S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙 基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮异构体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮异构体的制备方法。
背景技术
(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，是美国细胞基因公司研发的首个PDE-4抑制剂，适用于有活动性银屑病关节炎的成年患者。化学结构式如下：
中国专利CN100427085C中公开了(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，在2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基-胺的拆分过程中，与拆分试剂反应，然后用甲醇加热回流打浆，得到(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，ee值达到98.4%；最终得到的(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，ee值为98%。
但在实际操作过程中，(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的ee值只有94.6%，最终制备的异构体纯度94.7%；而异构体纯度偏低会影响到药物的有效性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮高纯度异构体的制备方法，通过该方法得到的一种(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮异构体，基本不含其他异构体；
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮异构体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
将1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性氨基酸在足以生成1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺手性氨基酸盐的条件下反应；将1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺手性氨基酸盐与N-（1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基）-乙酰胺在足以生成终产物的条件下反应；
其中1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺手性氨基酸盐的反应条件包括：
（1）将1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺、手性氨基酸，先与有机溶剂反应得固体粗品；
（2）再将固体粗品与步骤（1）中有机溶剂水溶液反应得1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺手性氨基酸盐。
所述步骤（1）1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性氨基酸的摩尔比为1:0.40-0.58，优选为1:0.55；
所述步骤（1）中1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺和手性氨基酸与有机溶剂的比例为1:5-10，优选为1:7；
所述步骤（2）中固体粗品与有机溶剂水溶液的比例为1:14-25，优选为1：16；
所述步骤（2）中有机溶剂水溶液的浓度为30%-90%，优选为50%。
步骤（1）和（2）中所述有机溶剂选自醇类、酮类、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种，优选低碳链醇类中的一种或几种，进一步优选甲醇。
其中所述手性氨基酸为以下各氨基酸的L异构体：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、3-氨基丙酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、磺基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸或N-乙酰基-亮氨酸。
其中所述手性氨基酸为N-乙酰基-L-亮氨酸。
所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺、N-（1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基）-乙酰胺均按照现有技术方法制备。
本发明方法得到的一种(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮异构体，基本不含其他异构体，和药学上可接受的稀释剂或载体按照常规工艺，制备成药学上可接受的片剂、胶囊、口服液、气雾剂等各种剂型。
通过以上方法，1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺手性氨基酸盐反应步骤（1）中得到的固体粗品ee值达到至少为83%，经过步骤（2）的精制，1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺手性氨基酸盐的ee值为至少为99%，最终得到的(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮ee值为至少为99%，从而保证药物制剂的有效性。
具体实施方式
下述实施例用于进一步证明但不限于本发明。
实施例1：专利CN100427085C方法
1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的拆分
向装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺（137.0g，500毫摩尔），N-乙酰基-L-亮氨酸（52g，300毫摩尔）和甲醇（1.0L）。搅拌下浆状物加热回流1小时，然后在搅拌下，将浆状物冷却至环境温度，并在环境温度下继续搅拌3小时。过滤浆状物并用甲醇（250ml）洗涤。将固体晾干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到100.5g粗品（80.9%ee）。
将粗品固体（55.0g）和甲醇（440ml）一起回流1小时，然后冷却至室温，并在环境温度下搅拌3小时，过滤浆状物，用甲醇（200ml）洗涤滤饼。将固体晾干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到49.6g的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。（94.6%ee）
(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的制备
向装有机械搅拌器、温度计和冷凝器的500ml三颈圆底烧瓶加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（25g，56毫摩尔，94.6%ee）、N-（1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基）-乙酰胺（12.1g，58.8毫摩尔）和冰醋酸（250ml）。将反应混合物回流过夜，然后冷却至50℃以下。真空下除去溶剂，然后将残余物溶于乙酸乙酯。用水（250ml*2），饱和碳酸氢钠水溶液（250ml*2），盐水（250ml*2）洗涤得到的溶液，并用无水硫酸钠干燥，真空下蒸发除去溶剂，残余物用含有乙醇（150ml）和丙酮（75ml）二元溶剂重结晶。真空过滤分离出固体，并用乙醇（100ml*2）洗涤。60℃下将产品真空干燥至恒重，得到17.6g的(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮（94.7%ee）。
实施例2
向装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺（137.0g，500毫摩尔），分别加入不同摩尔比的N-乙酰基-L-亮氨酸,和甲醇（1.0L）。搅拌下浆状物加热回流1小时，然后在搅拌下，将浆状物冷却至环境温度，并在环境温度下继续搅拌3小时。过滤浆状物并用甲醇（250ml）洗涤。将固体晾干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到粗品，具体结果见表1。
表1 不同摩尔比制备的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐ee值比较
序号 N-乙酰基-L-亮氨酸:3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺 ee值%
1 0.40:1 89.8
2 0.45:1 89.6
3 0.50:1 89.4
4 0.55:1 88.3
5 0.58:1 81.9
实施例3
向装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺（137.0g，500毫摩尔），加入N-乙酰基-L-亮氨酸（48g，275毫摩尔）,和表2中不同体积的甲醇。搅拌下浆状物加热回流1小时，然后在搅拌下，将浆状物冷却至环境温度，并在环境温度下继续搅拌3小时。过滤浆状物并用甲醇（250ml）洗涤。将固体晾干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到粗品，具体结果见表2：
表2 不同体积甲醇制备的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐ee值比较
序号 甲醇体积 ee值%
1 925ml 83.8
2 1110ml 83.5
3 1295ml 89.4
4 1480ml 89.2
5 1665ml 88.9
6 1850ml 89.5
实施例4
向装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺（137.0g，500毫摩尔），加入N-乙酰基-L-亮氨酸（48g，275毫摩尔）,和甲醇（1295ml）。搅拌下浆状物加热回流1小时，然后在搅拌下，将浆状物冷却至环境温度，并在环境温度下继续搅拌3小时。过滤浆状物并用甲醇（250ml）洗涤。将固体晾干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到粗品。
将粗品固体（15.0g）和表3中不同体积90%甲醇水溶液一起回流溶解，然后冷却至室温，并在环境温度下搅拌3小时，过滤浆状物，用甲醇（20ml）洗涤滤饼。将固体晾干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到 (S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，结果见表3：
表3不同体积的甲醇水溶液制备的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐ee值比较
序号 90%甲醇水溶液 ee值% 收率%
1 210ml 95.1 90.2
2 240ml 99.1 90.1
3 270ml 99.3 85.3
4 300ml 99.5 82.1
5 330ml 99.5 78.3
6 375ml 99.7 75.2
实施例5:
向装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺（137.0g，500毫摩尔），加入N-乙酰基-L-亮氨酸（48g，275毫摩尔）,和甲醇（1295ml）。搅拌下浆状物加热回流1小时，然后在搅拌下，将浆状物冷却至环境温度，并在环境温度下继续搅拌3小时。过滤浆状物并用甲醇（250ml）洗涤。将固体晾干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到粗品。
将粗品固体（15.0g）和表4中不同浓度甲醇水溶液（240ml）一起回流溶解，然后冷却至室温，并在环境温度下搅拌3小时，过滤浆状物，用甲醇（20ml）洗涤滤饼。将固体晾干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到 (S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，结果见表4。
表4 不同浓度甲醇水溶液制备的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐ee值比较
序号 甲醇水溶液 ee值% 收率%
1 30% 99.9 72.6
2 40% 99.9 80.1
3 50% 99.9 88.7
4 60% 99.7 89.6
5 70% 99.4 89.8
6 80% 99.3 90.1
7 90% 99.1 90.2
实施例6:
向装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺（137.0g，500毫摩尔），加入N-乙酰基-L-亮氨酸（48g，275毫摩尔）,和甲醇（1295ml）。搅拌下浆状物加热回流1小时，然后在搅拌下，将浆状物冷却至环境温度，并在环境温度下继续搅拌3小时。过滤浆状物并用甲醇（250ml）洗涤。将固体晾干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到粗品103.6g （89.4% ee）。
将粗品固体（55.0g）和50%甲醇水溶液（880ml）一起回流溶解，然后冷却至室温，并在环境温度下搅拌3小时，过滤浆状物，用甲醇（75ml）洗涤滤饼。将固体晾干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到 (S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（99.9% ee）。
(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的制备
向装有机械搅拌器、温度计和冷凝器的500ml三颈圆底烧瓶加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（25g，56毫摩尔，99.9%ee）、N-（1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基）-乙酰胺（12.1g，58.8毫摩尔）和冰醋酸（250ml）。将反应混合物回流过夜，然后冷却至50℃以下。真空下除去溶剂，然后将残余物溶于乙酸乙酯。用水（250ml*2），饱和碳酸氢钠水溶液（250ml*2），盐水（250ml*2）洗涤得到的溶液，并用无水硫酸钠干燥，真空下蒸发除去溶剂，残余物用含有乙醇（150ml）和丙酮（75ml）二元溶剂重结晶。真空过滤分离出固体，并用乙醇（100ml*2）洗涤。60℃下将产品真空干燥至恒重，得到17.8g的(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮（99.9%ee）。
实施例7
向装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺（137.0g，500毫摩尔），加入N-乙酰基-L-亮氨酸（48g，200毫摩尔）,和乙醇（1850ml）。搅拌下浆状物加热回流1小时，然后在搅拌下，将浆状物冷却至环境温度，并在环境温度下继续搅拌3小时。过滤浆状物并用乙醇（250ml）洗涤。将固体晾干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到粗品102.7g（ee值88.5%）。
将粗品固体（55.0g）和30%乙醇水溶液（1375ml）一起回流溶解，然后冷却至室温，并在环境温度下搅拌3小时，过滤浆状物，用乙醇（75ml）洗涤滤饼。将固体晾干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到 (S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（99.2%ee）。
按照实施例6的方法制备(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮（99.2%ee）。
实施例8
向装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺（137.0g，500毫摩尔），加入N-乙酰基-L-亮氨酸（48g，290毫摩尔）,和丙酮（925ml）。搅拌下浆状物加热回流1小时，然后在搅拌下，将浆状物冷却至环境温度，并在环境温度下继续搅拌3小时。过滤浆状物并用丙酮（250ml）洗涤。将固体晾干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到粗品101.3g（ee值85.8%）。
将粗品固体（55.0g）和90%丙酮水溶液（770ml）一起回流溶解，然后冷却至室温，并在环境温度下搅拌3小时，过滤浆状物，用丙酮（75ml）洗涤滤饼。将固体晾干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到 (S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（99.5%ee）。
按照实施例6的方法制备(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮（99.5%ee）。
实施例9
向装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺（137.0g，500毫摩尔），加入N-乙酰基-L-亮氨酸（48g，250毫摩尔）,和乙腈（1480ml）。搅拌下浆状物加热回流1小时，然后在搅拌下，将浆状物冷却至环境温度，并在环境温度下继续搅拌3小时。过滤浆状物并用乙腈（250ml）洗涤。将固体晾干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到粗品101.5g（ee值88.1%）。
将粗品固体（55.0g）和70%乙腈水溶液（1100ml）一起回流溶解，然后冷却至室温，并在环境温度下搅拌3小时，过滤浆状物，用乙腈（75ml）洗涤滤饼。将固体晾干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到 (S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（99.7%ee）。
按照实施例6的方法制备(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮（99.7%ee）。

Claims (6)

1.一种(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮异构体的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
将1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性氨基酸在足以生成1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺手性氨基酸盐的条件下反应；将1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺手性氨基酸盐与N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在足以生成终产物的条件下反应；
其中1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺手性氨基酸盐的反应条件包括：
(1)将1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺、手性氨基酸，先与有机溶剂反应得固体粗品，其中1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性氨基酸的摩尔比为1:0.55，1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺和手性氨基酸与有机溶剂的比例为1:7；
(2)再将固体粗品与步骤(1)中有机溶剂水溶液反应得1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺手性氨基酸盐，其中，所述固体粗品与有机溶剂水溶液的比例为1：16，所述有机溶剂为甲醇，甲醇水溶液的浓度为50％。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述手性氨基酸为以下各氨基酸的L异构体：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、3-氨基丙酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、磺基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸或N-乙酰基-亮氨酸。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于其中所述手性氨基酸为N-乙酰基-L-亮氨酸。
4.如权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述有机溶剂选自醇类、酮类、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述有机溶剂优选低碳链醇类中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述有机溶剂进一步优选甲醇。
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